FI96307B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-imino)sykloheksaanikarboksyylihapon ja sen johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-imino)sykloheksaanikarboksyylihapon ja sen johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96307B FI96307B FI903181A FI903181A FI96307B FI 96307 B FI96307 B FI 96307B FI 903181 A FI903181 A FI 903181A FI 903181 A FI903181 A FI 903181A FI 96307 B FI96307 B FI 96307B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lower alkyl
- tetrahydro
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
96307
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (1,2,3,4-tetra-hydro-9-akridiini-imino)sykloheksaanikarboksyylihapon ja sen johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 10 2 M° ’ 111
R . -N
jossa 15 R ollessaan läsnä on vety, alempialkyyli tai fenyy- lialempialkyyli,
Ri on vety, alempialkyyli tai fenyylialempialkyyli ja R2 ollessaan läsnä on vety tai alempialkyyli, 20 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia erilaisten muistin toimintahäiriöiden hoitamiseksi, joissa on tyypillistä alentunut kolinerginen toiminta, kuten 25 Alzheimer’in taudissa.
Tässä patenttijulkaisussa vaatimuksineen esitetyn kemiallisen kaavan tai nimen piiriin sisältyvät kaikki stereoisomeeriset, optiset, tautomeeriset ja geometriset isomeerit milloin sellaisia isomeerejä on olemassa.
30 Kaavassa I olevat pilkkuviivat tarkoittavat että R2:n ollessa läsnä, R ei ole läsnä ja sidos, joka on amino-typen ja sykloheksaanirenkaan välissä, on kaksoissidos, ja että R2:n puuttuessa, R on läsnä ja amino-typen ja sykloheksaanirenkaan välillä on yksinkertainen sidos. Täten 35 kaavan I piiriin sisältyvät alla esitetyt kaavat Ia ja Ib.
2 96307
Qcu Φν··
i° JL
060 0^0 (U) <lb)
Seuraavia yleisiä terminologiasääntöj ä käytetään 10 kauttaaltaan tässä patenttijulkaisussa patenttivaatimuksi-neen.
Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, termi alempialkyyli merkitsee suora- tai haaraketjuista alkyyli-ryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkkejä mainitusta 15 alempialkyylistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, sek-butyyli ja suora- tai haaraketjuinen pentyyli ja heksyyli.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat rakenteeltaan oleellisesti FI-patenttijulkaisusta 89478 ja jul-20 kaisusta Journal of Medicinal Chemistry If} (1975) 1 056 -1 061 tunnetuista yhdisteistä. FI-patenttijulkaisussa 89478 kuvataan yhdisteitä, joilla on alla esitetty kaava A.
•air (A) 30
Uusissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä akri-diinirenkaassa oleva 9-aminoryhmä on aina liittynyt syklo-heksyyli- tai sykloheksenyyliryhmän renkaan hiiliatomiin ilman välittävää hiiliatomia, kuten metyleeniryhmän hii-35 liatomia. Sen sijaan tunnetuissa yhdisteissä (kaava A) 9- 3 96307 aminoryhmä on aina liittynyt metyleeniryhmän hiiliatomiin, joka puolestaan on kiinnittynyt ryhmään Rx. Sykloheksyyliä tai sykloheksenyyliä ei ole annettu ryhmän Rx merkityksiksi.
5 Lisäksi uusissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä sykloheksyyli- tai sykloheksenyyliryhmässä on aina funktionaalinen ryhmä, ryhmä -C(0 JOR^ 2-asemaan liittyneenä. Siten uusissa yhdisteissä oleva sykloheksyyli- tai syk-loehksenyyliryhmä on erityinen, funktionaalisen ryhmän 10 sisältävä rengas, eikä yksinkertainen sykloheksyyliryhmä, kuten julkaisusta Journal of Medicinal Chemistry 18 (1975) 1 056 - 1 061 tunnetuissa yhdisteissä (vrt. julkaisun yhdiste 8).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-15 ten yhdisteiden valmistamiseksi on siten tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava nh2 20 <II3:) saatetaan reagoimaan etyylisykloheksanoni-2-karboksylaatin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 25
Vr2
Ti-"i (Ia) 30 Li nLL ^ jossa Rj ja R2 ovat vetyjä, b) vaiheessa a) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoimaan alempialkyylibromidin 4 96307 kanssa, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja R2 on alempialkyyli, c) vaiheessa a) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoimaan noin yhden ekvivalentin 5 kanssa kaavan R-Br mukaista yhdistettä, jossa R on edellä määritelty, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
Q
I ff-ORi
R-N I
(Ib) 15 jossa R on edellä määritelty ja R2 on vety, d) vaiheessa a) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoimaan noin kahden tai useamman ekvivalentin kanssa kaavan R-Br mukaista bromidiyhdis-tettä, jossa R on edellä määritelty, jolloin saadaan kaa- 20 van Ib mukainen yhdiste, jossa R on edellä määritelty ja R2:llä on sama merkitys kuin R:llä, e) vaiheessa a) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoimaan kaavan R2I mukaisen alempialkyylijodidin kanssa, jossa R2 on alempialkyyli, 25 jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa Rx on vety ja R2 on alempialkyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten syntetisoida noudattamalla tai yhdistelemällä yhtä tai useampia alla selostettuja synteesivaiheita. Kauttaaltaan synteet- 30 tisten vaiheiden kuvauksessa R:n, Rx:n ja R2:n määritelmät ovat edellä mainittuja ellei toisin ole mainittu tai osoitettu ja muilla alla esiintyvillä nimityksillä on samat merkitykset, jotka on määritelty niiden ensimmäisen kerran esiintyessä ellei toisin ole mainittu tai osoitettu.
96307 5
Vaihe A
Kaavan III mukaisen yhdisteen annetaan reagoida etyylisykloheksanoni-2-karboksylaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan IV mukaista yhdistettä.
cv
ΝΗ2 o o n COOH
„ C£X><Y*~- oio ( III ) < 1V > Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimesssa kuten tolueenissa, joka mahdollistaa veden 15 poistumisen aseotrooppisesti palautusjäähdyttäessä noin 80 - 140 °C:n lämpötilassa.
Vaihe B
Yhdisteen IV annetaan reagoida kaavan V mukaisen alempialkyylibromidin kanssa, jossa R3 on alempialkyyli, 20 jolloin saadaan kaavan VI mukaista yhdistettä.
Qv, 0Ö0 ( VI ) Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti hapon sito-30 Jan kuten K2C03:n läsnä ollessa ja sopivassa liuottimessa ·- kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa noin 0 - 50 eC:n lämpöti lassa.
Vaihe C
Yhdisteen IV annetaan reagoida ensisijaisesti noin 35 yhden ekvivalentin kanssa kaavan R-Br mukaista bromidiyh- 96307 6 distettä, jolloin saadaan kaavan VII mukaista yhdistettä.
Qk
1 COOH
' OQO
( VII ) Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti hapon sito-10 jän kuten K2C03:n läsnä ollessa ja sopivassa liuottimessa kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa 0 - 50 °C:n lämpötilassa.
Vaihe D
yhdisteen IV annetaan reagoida ensisijaisesti noin kahden ekvivalentin (tai useamman) kanssa kaavan R-Br mu-15 kaista bromidiyhdistettä, jolloin saadaan kaavan VIII mukaista yhdistettä.
^^V-OR
20 R -N B
( VIII ) 25 Tämä reaktio suoritetaan pääasiallisesti samalla tavalla kuin vaiheessa C.
Vaihe E
Yhdisteen IV annetaan reagoida kaavan R4I mukaisen almepialkyylijodidin kanssa, josa R4 on alempialkyyli, 30 CsF:n läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan IX mukaista yhdistettä.
( IX ) i ju i a.iu i t i iu . .
96307 7 Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa väliaineessa kuten metanolissa 25 - 100 °C:n lämpötilassa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia erilaisten muistin toimintahäiriöiden hoitamiseksi, joissa 5 on tyypillistä alentunut kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin taudissa.
Tämä käyttökelpoisuus on osoitettavissa näiden yhdisteiden kyvyn avulla palauttaa kolinergisesti vajavaista muistia Dark Avoidance Assay -kokeessa, jossa ne ovat 10 yleensä aktiivisia laajemmissa annosrajoissa kuin aikaisemmin tunnetut yhdisteet, merkiten ilmeistä terapeuttista etua. Tässä kokeessa kokeillaan hiirien kykyä muistaa epämiellyttävä ärsyke 24 tunnin ajan. Hiiri pannaan kammioon, jossa on pimeä osasto; voimakas valkohehkuinen valo ajaa 15 sen pimeään osastoon, jossa annetaan sähköisku lattiassa olevien metallilevyjen läpi. Eläin poistetaan koelaitteesta ja testataan jälleen 24 tunnin kuluttua sen kyky muistaa sähköisku.
Jos skopolamiinia, antikolinergistä ainetta, jonka 20 tiedetään aiheuttavan muistin huonontumista, annetaan ennen eläimen alkualtistusta koekammiossa, eläin palaa takaisin pimeään osastoon lyhyen ajan kuluttua sen jälkeen kun se on pantu koekammioon 24 tuntia myöhemmin. Tätä sko-polamiinin vaikutusta ehkäisee aktiivinen koeyhdiste, ai-25 heuttaen pitemmän aikavälin ennen paluuta takaisin pimeään osastoon.
Tulokset aktiivisen yhdisteen osalta ilmoitetaan prosenttina eläinten ryhmästä, joilla skopolamiinin vaikutus ehkäistyy, mikä todetaan pidentyneenä koekammioon 30 panemisen ja pimeään osastoon palaamisen aikavälinä.
Skopolamiinilla aiheutetun Dark Avoidance Assay -kokeen koetulokset tyypillisten kaavan I mukaisten yhdisteiden osalta on esitetty taulukossa 1 vertailuyhdisteellä saatujen tulosten kera.
96307 8
Taulukko 1
Dark Avoidance Assay
Annos Eläinten %, joil- (mg/kg kehon la todettu skopo-5 paino,s.c.) lamiinilla aiheu tetun muistin vajauksen palautumista 2-(1,2,3,4-tetrahydro-9-10 akridiini-imino)syklohek- saanikarboksyylihappo 0,63 53 % 2-(1,2,3,4-tetrahydro-9- 9-akridiini-imino)syklo-15 heksaanikarboksyylihap- poetyyliesteri 0,16 29 % 2-[N-(fenyylimetyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-9-20 akridiiniamino]syklo- heks-1-eeni-karboksyy-1ihappo-fenyylimetyy1i- esteri 0,63 29 % 25 l-metyyli-2-(1,2,3,4- tetrahydroakridiini-imino)sykloheksaani- karboksyylihappo 2,5 20 % 30 (Vertailuyhdiste) fysostigmiini 0,31 20 %
Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus voidaan myös todeta määrittämällä niiden kyky ehkäistä :1 iti;· il il I ) i Hl 96307 9 asetyylikoliiniesteraasientsyymin aktiivisuutta ja lisätä siten asetyylikoliinitasoa aivoissa.
Koliiniesteraasin inhibitiokoe
Kyky inhiboida asetyylikoliiniesteraasia määri-5 tettiin Elimen'in ym. fotometrisellä menetelmällä,
Biochem. Pharmacol. 7 (1961) 88. Tyypillisellä kaavan I mukaisella yhdisteellä saatu tulos on esitetty alla olevassa taulukossa 2 muutamilla vertailuyhdisteillä saatujen tulosten kera.
10 Taulukko 2
Asetyylikoliiniesteraasin inhibitio
Yhdiste IC50 (moolikon. ) 2-(1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-imino)-15 sykloheksaanikarboksyylihappo-etyyliesteri 1,52 x 10'5 (Vertailuyhdisteitä) 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 3,1 x 10*7 fysostigmiini 6,0 x 10~9 20
Tehoavia määriä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tavalla tahansa erilaisista menetelmistä, esimerkiksi suun kautta kapselissa tai tableteissa, parenteraalisesti steriilien liuosten tai sus-25 pensioiden muodossa ja eräissä tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa.
Kaavan I mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa tai ne voidaan sulkea 30 gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta • tapahtuvaa terapeuttista antoa varten aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumin ja näiden kaltaisten vai- 10 96307 misteiden muodossa. Näissä valmisteissa on oltava ainakin 0,5 % aktiivisia yhdisteitä, mutta määrää voidaan vaihdella riippuen erityisestä muodosta ja se voi olla tarkoituksenmukaisesti välillä 4 % - noin 70 % yksikön painosta.
5 Aktiivisen yhdisteen määrä yhdistelmissä on sellainen, että saadaan sopiva annos. Ensisijaiset kaavan I mukaista yhdistettä sisältävät yhdistelmät ja valmisteet valmistetaan siten, että suun kautta annettava annosyksikkömuoto sisältää 1,0 - 300 milligrammaa aktiivista yhdistettä.
10 Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia, täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajottavaa ainetta, kuten algiini-15 happoa, maissitärkkelystä ja näiden kaltaista ainetta; luistoainetta, kuten magnesiumstearaattia; liukuainetta kuten kolloidaalista piidioksidia, ja voidaan lisätä ma-keutusainetta, kuten ruokosokeria tai sakariinia, tai mausteainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia 20 tai appelsiinimaustetta. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa kuten rasvaöljyä. Muut annosyk-sikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön muotoa, esimerkiksi pinnoitteina. 25 Täten tabletit tai pillerit voivat olla pinnoitettuja sokerilla, sellakalla, tai muilla syötäväksi kelpaavilla pinnoiteaineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilytysaineita, väriaineita, värjääviä ja mausteaineita. 30 Näiden erilaisten yhdistelmien valmistuksessa käytettävien aineiden on oltava farmaseuttisesti puhtaita ja käytettävin määrin toksittomia.
Parenteraalista terapeuttista antoa varten kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseksi 11 96307 tai suspensioksi. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella välillä 0,5 ja noin 30 % sen painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä yhdistelmissä on sellainen, että saa-5 daan sopiva annos. Kaavan I mukaista yhdistettä sisältäviä ensisijaisia yhdistelmiä ja valmisteita valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää välillä 0,5 - 100 milligrammaa aktiivista yhdistettä.
Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: 10 2-(1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-imino)sykloheksaanikar- boksyylihappo, 2-(1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-imino)sykloheksaanikar-boksyylihappoetyyliesteri, 2-(1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-imino)sykloheksaanikar-15 boksyylihappo-n-butyyliesteri, 2-[N-( fenyylimetyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniami-no]sykloheks-l-eeni-karboksyylihappo, 2- [N-( fenyylimetyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniami-no] sykloheks-l-eeni-karboksyylihappo-f enyylimetyyliesteri, 20 l-metyyli-2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridiini-imino )syklohek- saani-karboksyylihappo, 2- [N-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamino] sykloheks- 1- eenikarboksyy1ihappo, 2- [N-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamino] sykloheks- 25 1-eeni-karboksyylihappo-etyyliesteri,
Seuraavat esimerkit on esitetty tämän keksinnön valaisemiseksi.
Esimerkki 1 2-(1.2.3.4-tetrahvdro-9-akridiini-imino )svklohek-30 saanikarboksvvlihappo
Liuosta, joka oli valmistettu 9-amino-l,2,3,4-tet-rahydroakridiinista (5,0 g), etyylisykloheksanoni-2-kar-boksylaatista (25,2 g) ja tolueenista (75 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin palautusjäähdyttäen poistamalla aseo- 12 96307 trooppisesti vettä 12 tuntia. Muodostunut kiteinen sakka suodatettiin erilleen, pestiin heksaanilla (500 ml) ja eetterillä (300 ml) ja kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 2-(l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-imino)-5 sykloheksaanikarboksyy1ihappoa.
Analyysi;
Laskettu yhdisteelle C20H2aN2Oas 74,50 % C, 6,88 % H, 8,69 % N Saatu: 74,49 % C, 6,87 % H, 8,69 % N.
10 Esimerkki 2 2-( 1.2.3.4-tetrahvdro-9-akridiini-imino)svklohek-saanikarbokswlihappo-etwliesterl
Sekoitettuun seokseen, joka oli valmistettu 2-(1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-imino) -sykloheksaanikar-15 boksyylihaposta (10,0 g), vedettömästä kaliumkarbonaatista (6,43 g) ja N,N-dimetyyliformamidista (200 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa liuos, jossa oli etyylibromidia (4,05 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (50 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan ja sitten suodatet-20 tiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin hartsimais-ta kiinteätä ainetta. Kiinteä aine liuotettiin dikloorime-taaniin (50 ml), suodatettiin ja puhdistettiin preparatii-visen HPLC:n avulla. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,45 g 2-(1,2,3,4-25 tetrahydro-9-akridiini-imino) -sykloheksaanikarboksyylihap- po-etyyliesteriä, sp. 121,5 - 123,5 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C22H26N202: 75,39 % C, 7,48 % H, 8,00 % N 30 Saatu: 74,97 % C, 7,44 % H, 7,87 % N.
Esimerkki 3 2- ΓN- ( fenvvlimetvvli)-1,2.3.4-tetrahvdro-9-akri-d1iniamino1 svkloheks-1-eeni-karboksvvlihappo
Seosta, joka oli valmistettu 2-(1,2,3,4-tetrahydro-35 9-akridiini-imino)sykloheksaani-karboksyylihaposta 13 96307 (1,50 g), kaliumkarbonaatista (1,0 g), bentsyylibromidista (0,80 g) ja dimetyyliformamidista (25 ml), sekoitettiin yön ajan. Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin di-kloorimetaaniin (40 mp), yhdistettiin toisen erän kanssa 5 (valmistettu samalla tavalla) ja suodatettiin liukenemattomien osien poistamiseksi. Suodos puhdistettiin prepara-tiivisen HPLC:n avulla. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,6 g 2-[N-(fenyy-limetyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamino]sykloheks-10 1-eenikarboksyylihappoa, sp. 76 - 78 °C.
Analyysi;
Laskettu yhdisteelle C27H28N202 ! 78,61 % C, 6,84 % H, 6,79 % N Saatu: 78,25 % C, 6,95 % H, 6,57 % N.
15 Esimerkki 4 2- ΓΝ-( fenwlimetwli )-1,2.3.4-tetrahvdro-9-akri-dliniaminol svkloheks-1-eeni-karbokswlihappo-fenwlimetw-liesterl
Seosta, jossa oli (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-20 imino)sykloheksaanikarboksyylihappoa (4,00 g), bentsyyli- bromidia (4,52 g), kaliumkarbonaattia (5,14 g) ja N,N-di-metyyliformamidia (75 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä päivää. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, ja muodostunut öljy puhdistettiin preparatiivisen HPLC:n 25 avulla. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,94 g tuotetta jauheena.
Toinen erä, joka oli valmistettu kuten edellä, yhdistettiin jauheen kanssa ja kiteytettiin uudelleen etyy-liasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 2,10 g 2-30 [N-(fenyylimetyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamino]- sykloheks-l-eeni-karboksyylihappo-fenyylimetyyliesteriä, sp. 144 - 145 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C34H34N202:
35 81,24 % C, 6,82 % H, 5,57 % N
Saatu: 81,15 % C, 7,02 % H, 5,47 % N.
96307 14
Esimerkki 5 1-metwll-2-(1.2.3.4-tetrahvdroakridiini-imino)-svkloheksaanikarboksvvlihappo
Sekoitettua liuosta, jossa oli 2-(1,2,3,4-tetrahyd-5 roakridiini-imino)sykloheksaani-karboksyylihappoa (3,5 g), jodimetaania (1,54 g), cesiumfluoridia (8,24 g) ja me-tanolia (45 ml), lämmitettiin juuri kiehumislämpötilan alapuolella 48 tuntia. Seos jäähdytettiin, lisättiin 100 ml vettä, ja metanoli haihdutettiin pois. Vesifaasi 10 uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 75 ml) ja yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin 30 ml:n lopputilavuuteen. Tämä liuos puhdistettiin preparatiivisen HPLC:n avulla. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 15 1,75 g kiteitä, sp. 198 - 200 °C. Tämä erä yhdistettiin samalla tavalla valmistetun aine-erän kanssa, ja kromato-grafioitiin huolellisesti uudelleen edellä selostetulla tavalla, jolloin saatiin 1,60 g 1-metyyli-2-(1,2,3,4-tet-rahydroakridiiniamiini)sykloheksaanikarboksyylihappoa, 20 sp. 198 - 200 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C21H24N202: 74,97 % C, 7,19 % H, 8,33 % N Saatu: 74,24 % C, 7,15 % H, 8,18 % N.
il IM 1 iilii I I I H
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava a-· •I C-O-Rj (I) U . .N ^ jossa R ollessaan läsnä on vety, alempialkyyli tai fenyy-lialempialkyyli,
15 Rx on vety, alempialkyyli tai fenyylialempialkyyli ja R2 ollessaan läsnä on vety tai alempialkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) yhdiste, jolla on kaava nh2 (III) 25 saatetaan reagoimaan etyylisykloheksanoni-2-karboksylaatin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Qh 30. ii C-R, (la) 35 jossa Rx ja R2 ovat vetyjä, 96307 b) vaiheessa a) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoimaan alempialkyylibromidin kanssa, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja Rx on alempialkyyli, 5 c) vaiheessa a) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoimaan noin yhden ekvivalentin kanssa kaavan R-Br mukaista yhdistettä, jossa R on edellä määritelty, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
10 O j 5-°Ri R | 0 (Ib) jossa R on edellä määritelty ja Rx on vety, d) vaiheessa a) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoimaan noin kahden tai useam- 20 man ekvivalentin kanssa kaavan R-Br mukaista bromidiyhdis-tettä, jossa R on edellä määritelty, jolloin saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa R on edellä määritelty ja R^llä on sama merkitys kuin R:llä, e) vaiheessa a) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste 25 saatetaan mahdollisesti reagoimaan kaavan R2I mukaisen alempialkyylijodidin kanssa, jossa R2 on alempialkyyli, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa Rx on vety ja R2 on alempialkyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(1,2,3,4-tet- .· rahydro-9-akridiini-imino)sykloheksaanikarboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(1,2,3,4-tet- 35 rahydro-9-akridiini-imino )sykloheksaanikarboksyylihappo- 96307 etyyliesteri tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[N—(fenyylime- 5 tyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamino]sykloheks-1- eeni-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[N-(fenyylime- 10 tyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamino]sykloheks-1- eeni-karboksyylihappo-fenyylimetyyliesteri tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-metyyli-2- 15 (1,2,3,4-tetrahydroakridiini-imino) sykloheksaanikarboksyy- lihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. « * « 96307
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/371,228 US4999358A (en) | 1989-06-26 | 1989-06-26 | (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds |
| US37122889 | 1989-06-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903181A0 FI903181A0 (fi) | 1990-06-25 |
| FI96307B true FI96307B (fi) | 1996-02-29 |
| FI96307C FI96307C (fi) | 1996-06-10 |
Family
ID=23463058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903181A FI96307C (fi) | 1989-06-26 | 1990-06-25 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-imino)sykloheksaanikarboksyylihapon ja sen johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999358A (fi) |
| EP (1) | EP0405342B1 (fi) |
| JP (1) | JP2600013B2 (fi) |
| KR (1) | KR0163186B1 (fi) |
| AT (1) | ATE115133T1 (fi) |
| AU (1) | AU625221B2 (fi) |
| CA (1) | CA2019717C (fi) |
| DE (1) | DE69014730T2 (fi) |
| DK (1) | DK0405342T3 (fi) |
| ES (1) | ES2064533T3 (fi) |
| FI (1) | FI96307C (fi) |
| IE (1) | IE65462B1 (fi) |
| IL (3) | IL94854A (fi) |
| NO (1) | NO177053C (fi) |
| NZ (1) | NZ234199A (fi) |
| PT (1) | PT94472B (fi) |
| ZA (1) | ZA904914B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640508B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1994-07-01 | Dietlin Francois | Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire |
| US5149813A (en) * | 1989-06-26 | 1992-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds |
| US6100276A (en) * | 1996-04-12 | 2000-08-08 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics |
| AU727283B2 (en) * | 1996-05-23 | 2000-12-07 | Enzo Nutraceuticals Limited | Process for extraction of proanthocyanidins from botanical material |
| KR100639543B1 (ko) | 1998-09-30 | 2006-10-31 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
| US8328939B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-12-11 | Applied Materials, Inc. | Diffuser plate with slit valve compensation |
| WO2012154879A2 (en) * | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Van Andel Research Institute | Autophagy inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB595603A (en) * | 1944-08-21 | 1947-12-10 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | Process for the production of arylamino acridine derivatives |
| EP0268871A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Quinoline derivatives |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| EP0306826A1 (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-(substituted alkylidene)fused bicycloalkylidene and hetero-alkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
-
1989
- 1989-06-26 US US07/371,228 patent/US4999358A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-22 AT AT90111814T patent/ATE115133T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-22 DE DE69014730T patent/DE69014730T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-22 EP EP90111814A patent/EP0405342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-22 ES ES90111814T patent/ES2064533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-22 NZ NZ234199A patent/NZ234199A/en unknown
- 1990-06-22 DK DK90111814.1T patent/DK0405342T3/da active
- 1990-06-24 IL IL9485490A patent/IL94854A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-24 IL IL10700190A patent/IL107001A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 PT PT94472A patent/PT94472B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 IE IE229090A patent/IE65462B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 FI FI903181A patent/FI96307C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-25 JP JP2164371A patent/JP2600013B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-25 ZA ZA904914A patent/ZA904914B/xx unknown
- 1990-06-25 KR KR1019900009374A patent/KR0163186B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 CA CA002019717A patent/CA2019717C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-25 AU AU57753/90A patent/AU625221B2/en not_active Ceased
- 1990-06-25 NO NO902813A patent/NO177053C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-14 IL IL107001A patent/IL107001A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE902290L (en) | 1990-12-26 |
| DE69014730D1 (de) | 1995-01-19 |
| IL107001A0 (en) | 1993-12-28 |
| DK0405342T3 (da) | 1995-05-15 |
| FI96307C (fi) | 1996-06-10 |
| NO902813L (no) | 1990-12-27 |
| AU5775390A (en) | 1991-01-03 |
| KR0163186B1 (ko) | 1998-12-01 |
| ZA904914B (en) | 1992-02-26 |
| JPH0395161A (ja) | 1991-04-19 |
| KR910000652A (ko) | 1991-01-29 |
| EP0405342B1 (en) | 1994-12-07 |
| US4999358A (en) | 1991-03-12 |
| PT94472A (pt) | 1991-02-08 |
| DE69014730T2 (de) | 1995-05-11 |
| PT94472B (pt) | 1997-05-28 |
| ES2064533T3 (es) | 1995-02-01 |
| CA2019717A1 (en) | 1990-12-26 |
| JP2600013B2 (ja) | 1997-04-16 |
| IE65462B1 (en) | 1995-11-01 |
| IL107001A (en) | 1994-10-21 |
| NO902813D0 (no) | 1990-06-25 |
| NO177053B (no) | 1995-04-03 |
| IL94854A0 (en) | 1991-04-15 |
| ATE115133T1 (de) | 1994-12-15 |
| AU625221B2 (en) | 1992-07-02 |
| FI903181A0 (fi) | 1990-06-25 |
| IE902290A1 (en) | 1991-01-16 |
| IL94854A (en) | 1994-08-26 |
| EP0405342A1 (en) | 1991-01-02 |
| NO177053C (no) | 1995-07-12 |
| NZ234199A (en) | 1992-05-26 |
| CA2019717C (en) | 2001-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91401C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| LU84011A1 (fr) | 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| FI96307B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-imino)sykloheksaanikarboksyylihapon ja sen johdannaisten valmistamiseksi | |
| HUT74678A (en) | Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same | |
| AU646784B2 (en) | {(Arylalkylpiperdin-4-YL)methyl}-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)- acenaphthylen-1-ones and related compounds | |
| HU203233B (en) | Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| PL167465B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 1, 2, 3, 4-tetrahydrocyklopenta[b]-indolu PL PL PL | |
| LU85434A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| AU2009309575B2 (en) | Choline and tromethamine salt of Licofelone | |
| US5110815A (en) | 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and pharmaceutical use | |
| FI89801C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| US4840972A (en) | Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds | |
| FR2567886A1 (fr) | Derives 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyliques de 1-pyrrolidine-2-ones et leur application psychogeriatrique | |
| US5149813A (en) | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| US5126449A (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5089615A (en) | Compound, 5,6,7,8-tetrahydro-1-(1,2,3,4-acridin-9-yl)-2H-3,1-benzoxazine-2,4-(1H)dione | |
| US4908361A (en) | Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines | |
| FR2601364A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| IE61413B1 (en) | Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl] butyl bridged bicyclic imides | |
| US4904684A (en) | 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,2,4,5-tetrahydropyrrolo[3,2,1-hi]indole derivatives useful as antidiabetic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |