LU84011A1

LU84011A1 - 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives

Info

Publication number: LU84011A1
Application number: LU84011A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-03-16
Filing date: 1982-03-15
Publication date: 1983-02-22
Also published as: FR2501690A1; NL8201021A; NL970014I2; SE447256B; ES510449A0; DE3209557A1; AU8117082A; DE3209557C2; CA1198436A; JPH0237353B2; ES8305756A1; YU43256B; CY1373A; AT384022B; CH649539A5; AU555888B2; BE892503A; ZA821359B; GB2096137A; NL190757B

Description

’. ' ; Λ -· ' * - I · .. , , • · *·* J ' ·, V · .. ·» ,f . .

' * · V.-'v'·, ....

v./>-/. v* ' ii·' ; .

’Ty · '.-;T

MÉMOIRE DESCRIPTIF

DÉPOSÉ A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE

BREVET D’INVENTION

FORMÉE PAR

BRISTOL-MYERS COMPANY pour 2-Phénoxyalkyl-l,2,4-triazol-3-ones antidépressives.

Demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique n° 244.464 du 16 mars 1981 en faveur de D.L. TEMPLE, Jr et W.G. LUBECK, Jr.

La présente invention concerne des 1,2,4-triazoles, de même que leur préparation et leur utilisation. Plus particulièrement, elle se rapporte à des 2-[3-[4-(halophényl)-1-pipérazinylüpropyl]-5-éthyl-4-(phénoxyalkyl)-2H-1,2,4-tri-azol-3 ( 4H ) -ones et 4-[ 3-[4-(halophényl )-1-pipérazinyl ]propyl ]- 5-éthyl-2,4-dihydro-2-(phénoxyalkyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ones et à leur application' thérapeutique pour le traitement des états dépressifs.

; * v * ,

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.857.845 (G. Palazzo) décrit la 1-C 3-(4-méta-chlorophényl-l-pipérazi-nyl)propyl]3,4-diéthyl-2-l,2,4-triazoline-5-one répondant à la formule suivante: r h _„ „ Cl

25T=i r^jTA

2 5 2 2 2 χ_/ \_/ li

O

En variante, ce composé peut être appelé 2—C3—[4—(3— chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl]-4,5-diéthyl-2H-l,2,4-tri-azol-3(4H)-one et est couramment connue sous le nom d'étopéri-done.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.857.845 indique que 1'étopéridone manifeste des propriétés pharmacologiques typiques des tranquillisants, notamment la sédation, la réduction de l'activité investigatrice et la réduction de l'activité motrice. De plus, ce brevet mentionne .un effet hypotenseur et analgésique et une application possible comme agent anxiolytique et tranquillisant en médecine humaine.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.381.009 (G.Palazzo et collaborateurs) décrit des 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines de la formule générale suivante:

—N

^^n^n-ch2ch2ch2-n X jj R 0 où R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle (Cl-4) ou alkoxy’ (Cl-4). Ces composés sont décrits comme ayant un effet tranquillisant, hypotenseur et analgési- I ' Ί , ‘ .

est de l’effet tranquillisant, le profil pharmacologique comprend des effets comportementaux comme la sédation, la réduction de l’activité motrice, l’hypotonie, l’ataxie avec perte de coordination musculaire induite par les doses élevées, outre l’inhibition des réflexes conditionnés chez le rat. Suivant le brevet des Etats-Unis d’Amérique n°3.381.009, les données relatives aux effets comportementaux, adrénoly-tiques et antisérotonine indiquent que ces composés ressemblent aux tranquillisants majeurs, comme la chlorpromazine, davantage qu’aux tranquillisants mineurs, comme le méprobamate. Les propriétés pharmacologiques d’un composé particulier en l’occurrence la 2—[3—[4—(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]pro-pyl]-l,2,4-triazolo[4,3-£]pyridine-3(2h)-one ont été décrites plus en détail par Silvestrini et collaborateurs dans International Journal of Neuropharmacology, _7, 587-599 (1968). Le composé ci-dessus,couramment appelé trazodone, a fait l’objet d’une étude détaillée chez l’être humain et est considéré comme étant un antidépressif aussi efficace que l’imipramine, mais avec moins d’effets secondaires [Fabre, et al., Current Therapeutic Research, 25^, 827-834 (1979)]

De façon générale, l’invention a pour objet les pipérazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-ones de formule I

. ' C2H5|==i" (I)

J X

( A )B A(B) 0 où A représente un radical de formule: /“V rx* -(CH2)3-n N—sv h « ·'· · * et B représente un radical de formule: dans lesquelles n représente 2, 3 ou 4, R représente un atome d'halogène, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

' Par "atomes d'halogène", il convient d'entendre les atomes de fluor et d'iode, mais de préférence de brome et de chlore. Par radicaux "alkoxy", il convient d'entendre des radicaux de 1 à 4 atomes de carbone comme méthoxy, éthoxy, t-butoxy etc.

Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont ceux dont 1'anion ne contribue pas de manière significative à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et,à ce titre, ils sont les équivalents pharmacologiques des bases de formule I. Ces sels sont généralement préférés pour une application médicale. Parfois, ces sels ont des propriétés physiques qui les rendent plus intéressants pour la préparation des compositions pharmaceutiques, par exemple la solubilité, l'absence d1hygroscopicité, la compressibilité pour le façonnage en comprimés et la compatibilité avec d'autres constituants avec lesquels le principe actif peut être utilisé à des fins pharmaceutiques.

Les sels sont obtenus par réaction de la base de formule I avec l'acide approprié, de préférence en solution. Ils peuvent être obtenus aussi par double décomposition ou bien par traitement à l'aide d'une résine échangeuse d'ions dans des conditions où l'anion.d'un sel de la substance de formule I est remplacé par un autre anion , dans une situation qui per- . «· V · . ‘ .

* *' · ..

·**,·»»»·'.* ·.·'· Λ ^ " \t ;*·/'- .- * *,. · * · / V ’ ' '· pitation à partir d'une solution ou extraction dans un solvant ou bien élution à partir d'une résine échangeuse d'ions ou rétension sur cette résine. Des acides pharmaceutiquement acceptables pour la formation des sels des composés de formule I sont notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-drique, l'acide iodhydrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide mandélique, l'acide phos-phorique, l'acide nitrique, l'acide mucique, l'acide iséthio-nique, l'acide palmitique, l’acide heptanoïque etc.

Dans sa forme de réalisation spécialement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où R représente un radical méta-chloro. représente un atome d'hydrogène et n représente 2.

Les composés de formule I sont d'utiles agents pharmacologiques psychotropes. Sous ce rapport, ils exercent sur le système nerveux central des effets sélectifs associés à une activité antidépressive,qui sont observables au cours des essais in vivo classiques tels que ceux indiqués ci-après.

Epreuve comportementale_ Référence

Suppression de la réponse Albert, et al., Pharmacolo- d'évitement conditionnée gist, _4, 152 (1962).

Prévention de la ptose indui- Niemegeers, Industrial Phar-te par la réserpine chez la macology, Vol. 2 - Antide- souris (antidépressif) pressants, Ed. by S. Fielding and H. Lal, pp. 73-98, Futura, New York, N.Y. , (1975).

Potentialisation de l'hypnose - - - induite par l'alcool chez la souris (sédatif)

Lors de ces épreuves, la 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl ]-propyl ]-5-éthyl-4- ( 2-phénoxyéthyl ) — 2J1—1,2,4-triazol-3(4H)-one supprime la réponse d'évitement conditionnée chez le rat et prévient,sans 1'inverser<la ptose induite par la réserpine chez la souris. Une telle activité est caracté- V \ ♦ . Μ . w f . , ;'.··,·4»τ «·>»»f·''· i ,·.··»· V ».-#v .*

La sédation est un effet secondaire courant des antidépressifs. Sous ce rapport, le composé la ne manifeste qu’une activité minime de potentialisation de l'hypnose alcoolique chez la souris,ce qui traduit l'absence relative de cette réaction défavorable.

Les techniques connues pour observer in vitro la fixation sur les récepteurs du système nerveux central permettent d'acquérir de plus amples indications sur l'activité psychotrope et la spécificité des composés de l'invention.

On connaît certains composés (couramment appelés ligandes) qui se fixent préférentiellement sur des sites à haute affinité spécifique des tissus du cerveau et exercent ainsi une activité psychotrope ou un effet secondaire possible. L'inhibition de la fixation d'un ligande radio-actif sur de tels sites à haute affinité spécifique est reconnue comme étant une mesure de la capacité d'un composé à influencer la fonction correspondante du système nerveux central ou à provoquer des effets secondaires in vivo.

Les épreuves ci-après, parmi d'autres, permettent de tracer le profil de l'activité psychotrope des composés de l'invention.

Fixation sur le récepteur Référence_

Dopamine Burt, et al., Molec. Pharma- col., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al, Science, 192, 481 (1976).

Cholinergique Yamamura, et al., Proc. Natn.

Acad. Sei. USA 71 1725 (1974).

Récepteur alpha Crews, et al., Science 202: 322 (1978). Rosenblatt, et al., Brain Res. 160: 186 (1979) U'Prichard, et al., Science 199: 197 (1978). U'Prichard, et al., Molec. Pharmacol. 13: 454 (1977).

Sérotonine type 2 Peroutka and Snyder, Molec.

m_____A Ί TC- CQ1 ( Ί O *70 \ •jl· · *./" t· · WM i.M*.

Ί ' ·'*,· 1 /

Lors des épreuves ci-dessus, les composés de formule I où R représente un radical méta-chloro et R représente un atome d’hydrogène inhibent la fixation de la sérotonine et sont relativement inertes à l’égard de la fixation sur les récepteurs de la dopamine, de la fixation sur les récepteurs cholinergiques et de la fixation sur les récepteurs alpha. Ce dernier point est spécialement important du fait que les médicaments ayant une forte affinité pour les récepteurs alpha plutôt que pour les récepteurs de la sérotonine type 2, sont susceptibles d’induire des réactions défavorables comme une sédation et une baisse de la pression artérielle. Par conséquent, les composés de l’invention et en particulier ceux mentionnés ci-dessus dans la forme de réalisation spécialement préférée sont considérés comme étant des antidépressifs améliorés ne devant induire qu’un minimum d’effets secondaires.

Suivant l’invention, les 2-pipérazinylalkyl-l,2,4-triazol-3-ones de formule I sont obtenues par réaction d’une 2-pipérazinylalkyltriazolone de formule II

c2h5 -,—f H N M-CH_CH„CH„-N N—(v "/) , .

^ 2 2 2 \_/ \_y (ii) 0 où R représente un atome d’halogène en position 2, 3 ou 4 du radical phényle, avec une base de métal alcalin appropriée, comme 11 hydroxyde de sodium ou de potassium ou le carbonate de sodium ou de potassium, pour la formation d’un sel de métal alcalin correspondant, puis par alkylation du sel de métal alcalin du composé de formule II avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule VII où est tel que défini ci-dessus, n représente 2, 3 ou 4 et "X" représente un atome * *' ;; ·."· 1 ’ • Η ; ., 5* -* *·» ί » - , * · ΪΛ » ni. η' Λ , • ·· -·,'···;.: - ·' .;.Γ· y.·', . ' ·' brome,ou un radical labile approprié,comme un radical sulfate, phosphate, tosylate, mésylate, etc.

R1 _ V-0-(CH_) -X (VII) V_/ 2"

Il convient de noter que la formule II représente un tautomere d'un composé.dont une autre forme tautomère est représentée par la formule II'.

C2"5T Γ / \ /=V»

2 2 2 \_V \_J

0

Les 4-pipérazinylalkyl-l,2,4-triazol-3-ones de formule I sont obtenues par réaction d'une 4-pipérazinylalkyl-triazolone de formule lia

C?Hq—--N

Ί i

\\ />—N N- ( CH_ ) 0-N NH

\JT v_y 2 3

O

où R représente un atome d'halogène en position 2, 3 ou 4 du radical phényle, avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule (VII) Y^V-°-<cv„-x IVI11 où R*· est tel que défini ci-dessus, n représente 2, 3 ou 4 et “X" représente un atome d'halogène, qui est de préférence un atome de chlore ou de brome, ou un radical labile approprié, comme un radical sulfate, phosphate, tosylate, mésylate etc., en présence d'une base de métal alcalin convenable.

‘ » t · · / V , I ·|· .. * ·*'*'.

·' V - t .· • ’* I „ < * I \ ' >,ν . *, · · .

* .»>·. s.. .U i I , .. . ι de sodium ou de potassium,dans un solvant inerte à l'égard de la réaction,comme le xylène ou 11acétonitrile , etc.

Les techniques habituelles de laboratoire sont appliquées à l'exécution de la réaction ci-dessus,par exemple celles décrites pour l'alkylation dans la synthèse de Gabriel -S. Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887). Dans le cas présent, les réactifs sont mélangés avec un solvant inerte à l'égard de la réaction à une température d'environ 50 à 200°C. ’L'acétonitrile et le xylène sont des solvants parti culièrement préférés pour la conduite de la réaction, mais d'autres solvants sans effet défavorable sur la réaction ou les réactifs conviennent aussi. Sous ce rapport, les solvants tels que le benzène, le toluène, le diméthylformamide, le n-butanol etc. conviennent. La durée de réaction varie quelque peu avec la nature du solvant et la température.

Par exemple, aux températures inférieures, une longue durée de réaction est nécessaire,tandis qu'aux températures supérieures, l'alkylation est achevée plus rapidement. Dans le cas de 1'acétonitrile ou du xylène, le rendement optimal est atteint en 8 à 68 heures de réaction.

Un procédé préféré de préparation des composés de formule I consiste à faire réagir une pipérazinylalkyltria-zolone de formule II ou lia avec un halogénure de phénoxyal-kyle de formule VII en présence d'un carbonate de métal alcalin,comme le carbonate de sodium ou de potassium,dans 1'acétonitrile .

Les 2-pipérazinylalkyltriazolones intermédiaires de formule II sont obtenues de préférence par alkylation de l'hy-drazine au moyen d'une l-(halophényl)-4-(3-halopropyl)pipéra-zine conduisant à une l-(halophényl)-4-(3-hydrazinopropyl)-pipérazine de formule III

» · ' ν' ' · . , , , t { Ιι 4.

/ \ /^ν* NH_NH-CH0CH0CH_-N £Ί-(\ /> (III) 2 2 2 2 \_/ \_/ qui est alors condensée avec le N-éthoxycarbonylthiopropio- namide de formule: S 0

Il II

(CH3CH2C-NH-COC2H5) dans un solvant inerte à l'égard de la réaction à une température élevée. Les alcanols comme l'éthanol sont des solvants particulièrement préférés pour la réaction exécutée avantageusement au reflux. D'autres solvants appropriés sont notamment l'acétone, 1'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide et les éthers comme le tétrahydrofu-ranne, entre autres.

Les 4-pipérazinylalkyltriazolones intermédiaires de formule lia s'obtiennent par chauffage du N-éthoxycarbonyl-thiopropionamide avec l'hydrazine dans l'éthanol pour la formation de la triazolone de formule IV

C2H5 5| Y

ni Jm (IVI

4 V2

O

qui est alors alkylée au moyen d'une l-(halophényl)-4-(3-halo-propyl)-pipérazine de formule V

r~\ πχ x-(ch2'3-nn_/~~\ / <V) où R représente un atome d'halogène et X représente un atome d'halogène,de préférence de chlore ou de brome, ou un radical labile approprié, comme un radical sulfate, phosphate, tosy-late, mésylate etc.,en présence d'une base de métal alcalin f t- .

i *! I . · ’ ' » IT.

. . „ * convenable,comme le carbonate de sodium ou de potassium ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium,entre autres,dans un solvant inerte à l’égard de la réaction. Les techniques de laboratoire et solvants (de préférence 11acétonitrile) indiquées ci-dessus comme convenant pour l'alkylation des intermédiaires de formule lia au moyen des halogénures de phénoxy-alkyle de formule VII conviennent.

Un autre procédé applicable à la préparation des intermédiaires de formule II et lia consiste à chauffer le N-éthoxycarbonylthiopropionamide avec l'hydrazine dans l'éthanol pour former la triazolone de formule IV

5 1

Ch pi—— N

Il (IV)

HN NH

4V2 o qui est alors halogénéeà l'aide d'une l-(halophényl)-4-(3-ha-lopropyl)pipérazine dans le xylène à la température de reflux. Par comparaison avec la préparation décrite ci-dessus des intermédiaires de formule II, ce dernier procédé n'est pas aussi satisfaisant, du fait que la triazolone (IV) est alkylée indifféremment aux positions "deux et quatre", ce qui fait baisser le rendement en la pipérazinylalkyltriazolone (II) recherchée. Par exemple, la réaction de la triazolone (IV) avec la 1-(3-phényl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine dans le xylène au reflux donne les composés suivants (isolés sous forme de leurs chlorhydrates) comme produits secondaires en plus de la pipérazinylalkyltriazolone intermédiaire recherchée de formule (II) où R représente un radical méta-chloro.

· :· V t '

Produits secondaires A = -CHoCH0CH9-N N—(v /> . HCl 2 2 2 \_/ C_H,.—...........--"N Chlorhydrate de 4-[3-[4-(3-chlorophényl)- | 1-pipérazinyl]-propyl]-5-éthyl-2,4-dihy- A-N NH dro-3H-l,2,4-triazol-3-one; P.F. 210-212°C (décomposition)

O

C H5— — N Chlorhydrate de 2,4-bis-[3-[4-(3-chloro- I phényl)-1-pipérazinyl]-propyl]-5-éthyl- 1 μ_δ 2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one; P.F. 206-208°C (décomposition) 0

Un autre procédé pour préparer un composé de formule C2H5^=|

B-N^^^3-A

consiste à condenser une 1-(halophényl)-4-(3-hydrazinopropyl)-pipérazine de formule III avec un N-phénoxyéthyl-N-éthoxycar-bonylthiopropionamide de formule (V) où R"*" a la signification ci-dessus et n représente 2, 3 ou 4.

R^W=====\ CH3CH2C=S

C" —0- ( CH - ) -N <3C9H, (V) V_/ 2 n y 2 5

Cette condensation est exécutée dans un solvant approprié inerte à l'égard de la réaction tel que l'éthanol, comme déjà décrit à propos de la préparation des pipérazinylalkyl-triazolones de formule (II). L'intermédiaire de formule V peut être obtenu suivant des techniques classiques comme la condensation du dithiopropionate de méthyle avec un N-(phé-noxyalkyl ) éthylcarbonat-e en milieu basique ou bien par alkylation du N-éthoxycarbonylthiopropionamide au moyen d'un ha- »·.**-

- -¾ , V

/ .*--*%· *·.♦ .· '? .»,.*· logénure de phénoxyalkyle de formule VII en présence d'une base de métal alcalin.

Les procédés décrits ci-desssus pour la préparation des composés de formule:

C0Hc-|ai =-N

Ί i

N N

b'^Sa 0

constituent un procédé général, suivant lequel on condense un amide de formule VI

J î CH_CH„C-N-COC0HI- (VI) 3 z | Z b R'

où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical R^-phé-noxyalkyle de 2 à 4 atomes de carbone, avec une l-(halophé-nyl)-4-(3-hydrazinopropyl)pipérazine de formule III

/ \ /^y* NH-NH-CH-CH-CH--N N—ί (III) 2 2 2 2 où R représente un atome d'halogène,dans un solvant inerte à 1'égard de la réaction,à une température élevée pour former des composés de formule I lorsque R' représente un radical R1-phénoxyalkyle et des composés de formule II lorsque R' représente un atome d'hydrogène, puis on alkyle un composé de formule II avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule VII en présence d'une base de métal alcalin.

Un autre procédé préféré de préparation d’un composé de formule

C2H5—|=N

JJ N

o „4-*, X _____,.ιι,.,η.;___1___-ι _ j=_____i „ wttt

D1,__ C-H,--····· -N

yC \ Π I (vin)

V7 V

0

où R"*“ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy et n représente 2, 3 ou 4, avec une l-(halo-phényl )-44 3-halopropyl)pipérazine de formule IX

x-(ch2)3.^_/~c~y îixi où R représente un atome d'halogène et X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, ou un radical labile approprié,comme un radical sulfate, phosphate, tosylate, mésylate etc.,en présence d’une base de métal alcalin convenable,comme le carbonate de sodium ou de potassium ou bien 1'hydroxyde de potassium ou de préférence 1'hydroxyde de sodium,dans un solvant inerte à l'égard de la réaction.

Par "solvant inerte à l'égard de la réaction", il convient d’entendre tout solvant ou diluant protique ou aprotique qui ne participe pas dans une mesure sensible à la réaction.

Les techniques de laboratoire et solvants mentionnés ci-dessus comme convenant pour l'alkylation des intermédiaires de formule II au moyen des halogénures de phénoxyalkyle de formule VII conviennent aussi. En l'occurrence, les alcanols et en particulier 1'isopropanol sont préférés.

Les procédés préférés décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule I à partir des triazolones intermédiaires de formules II et VIII peuvent être envisagés comme étant des formes de réalisation d'un procédé général qui consiste à alkyler un composé de formule X

:V; • * .* '**«.··' " * ί * *?· y ’v « , ι .

·., *·- · „ , . i ^ . -ι Ί ι (A1 )B1-Ν N-A'(B') (X) où A' représente un atome d'hydrogène ou un radical l-(halo-phényl)-4-(3-halopropylJpipérazine —OO* et B' représente un atome d'hydrogène ou un radical phénoxy-alkyle: où "R " est tel que défini ci-dessus, "n" représente 2, 3 ou 4 et l'un de "A" et "B" doit représenter un atome d'hydrogène, au moyen d'un agent d'alkylation de formule VII ou IX.

Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de traitement d'un mammifère en état de dépression, suivant lequel on administre par voie systémique à celui-ci une quantité antidépressive thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Une dose efficace s'échelonne de C,01 à 40 mg/kg de poids du corps, la dose dépendant de l'effet recherché, du mode d'administration et, dans une certaine mesure,de la nature du composé envisagé. Par administration systémique, il convient d'entendre l'administration par voie orale, rectale ou parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée). De façon générale, lorsqu'un composé de l'invention est administré par voie orale, la quantité de constituant actif qui est nécessaire est plus grande pour arriver au même effet . t - _ -« . . ....

» .· » / · ' V * s ' » I £ v ·>··* ' ' .

traditionnelle, il est préférable d'administrer les composés de l’invention en quantité faible exerçant un effet antidépressif utile sans provoquer de réaction secondaire nuisible ou désagréable.

Les composés de l'invention peuvent être administrés à des fins antidépressives soit à l'état d'agent thérapeutique unique, soit à l'état de mélanges avec d'autres agents thérapeutiques. A des fins thérapeutiques, ils sont généralement administrés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité antidépressive d'un composé de formule I eu d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques qui contiennent environ 1 à 500 mg de constituant actif par unité de dose sont préférées et sont normalement présentées sous forme de comprimés, de pastilles à sucer, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'élixirs et de solutions aqueuses.

La nature de la composition pharmaceutique à administrer varie évidemment avec le mode d'administration désiré.

Par exemple, les compositions à usage oral peuvent être présentées sous forme de comprimés ou de capsules et peuvent contenir des excipients classiques»comme des liants (par exemple du sirop, de la gomme arabique, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinylpyrroli-done), des charges (par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon de maïs, du phosphate de calcium,- du sorbitol ou de la glycine), des lubrifiants(par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol ou de la silice), des agents de désagrégation (par exemple de l'amidon) et des agents mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium) . Les solutions ou suspensions d’un composé de formule . i t." compositions a usage parentéral, comme il en est d'une solution aqueuse pour injection intraveineuse ou d'une suspension huileuse pour injection intramusculaire.

Le procédé et les produits de l'invention sont illustrés par les exemples non limitatifs ci-après. Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont les déplacements chimiques à champ décroissant ) exprimés en millionnièmes (ppm) par rapport au tétraméthylsilane comme étalon. L'aire relative mentionnée pour les différents déplacements correspond au nombre des atomes d'hydrogène dans le substituant envisagé et la multiplicité des déplacements est exprimée sous la forme singulet large (si), multiplet (m), triplet (t) ou quadru-plet (q) avec la mention éventuellement nécessaire de la constante de couplage. La présentation est la suivante: RMN (solvant): 6(aire relative, multiplicité, valeur de J).

Les abréviations utilisées sont DMSO-dg (deutérodiméthyl-sulfoxyde), IR (infrarouge) et KBr (bromure de potassium). EXEMPLE 1 - 2—[3—[4—(3-Chlorophényl)-l-pipérazinyl]-propyl]-5-éthyl-lH-1,2,4-triazol-3(2H)-one (lia) dite aussi 2— C 3—C 4—(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-one C,H_—_—N ,-V /=^01 Π I /\J \ Ύ 222 \_/

O

(a) Chlorhydrate de l-(3-chloropropyl)-4-(3-chloroPhénvl)-pipérazine

On ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde I ' de chlorhydrate de l-(3-chlorophényl)pipérazine (502,0 g, 2,153 moles) et de l-bromo-3-chloropropane (339,0 g, 2,153 moles) dans 435 ml d’eau et 535 ml d’acétone,tandis qu’on entretient une température de 0-10°C. On poursuit l’agitation pendant 15 heures à la température ambiante, puis on sépare la phase organique supérieure et on la concentre sous pression réduite. On reprend l’huile résiduelle dans 500 ml d’acétone, on filtre la solution et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux qu’on dissout dans l’acide chlorhydrique dilué bouillant (1670 ml d’eau plus 280 ml d’acide chlorhydrique concentré, 3,36 moles). L’huile qui se sépare initialement de la solution acide refroidie se solidifie au repos et on la recueille alors, puis on rince les solides à l’eau froide et on les sèche à l’air.

Par cristallisation des solides dans de l’eau avec addition de charbon activé, on obtient 438,4 g (66%) de chlorhydrate de l-(3-chloropropyl)-4-(3-chlorophényl)pipérazine, P.F. 196,5-198,5°C.

(b) 1—(3-Chlorophénvl)-4-( 3-hvdrazinopropvl)pipérazine

On ajoute de l’hydrate d’hydrazine (10,7 g, 0,184 mole) dans 20 ml d’éthanol lentement à du chlorhydrate de l-(3-chlorophényl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine (9,29 g, 0,03 mole) dans 20 ml d’éthanol. Après 3 heures de chauffage au reflux, on chasse le solvant sous pression réduite et on ajoute 20 ml d’eau au résidu. On ajoute 50 ml de tétrahy-drofuranne au mélange aqueux qu’on sature alors d’hydroxyde de potassium en pastilles,sous refroidissement au bain de glace. On sépare la phase formée par le tétrahydrofuranne, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 7,4 g (92%) de l-(3-chlo-rophényl)-4-(3-hydrazinopropyl)pipérazine qu’on utilise sans r * 1 , . t

« * ’ «J* . I

- r* * • * Y»,· A ! . ‘ i, 1 * \* ' r (c) 2-L3-[4-(3-Chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl ]-5-éthyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-one

On ajoute une solution de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-hydrazinopropyl)pipérazine (19,6 g, 0,073 mole) dans 90 ml d'éthanol à du N-éthoxycarbonylthiopropionamide (12,13 g, O, 073 mole) dans 30 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures au cours desquelles il se dégage du sulfure d'hydrogène, après quoi on le concentre sous pression réduite. Par cristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient 18,3 g (72%) de 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]-propyl]-5-éthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-one, P. F. 79-81“C.

Par addition de chlorure d'hydrogène éthanolique à un échantillon de la base dans l'éthanol et par précipitation du sel au moyen d'éther, on obtient le chlorhydrate de 2—[3— C 4—(3-chlorophényl)-1-pipérazinylIpropyl]-5-éthyl-lJ-l,2, 4-triazol-3(2H)-one, P.F. 165-167°C.

Analyse pour Ο-^^^ΟΙΝ,-Ο.HCl calculé C, 52,86; H, 6,53; N, 18,13% trouvé C, 52,72; H, 6,44; N, 17,96% RMN (DMSO-dg): 1,15 (3H,t, 7,3 Hz), 2,16 (2H,m), 2,43 (2H,q, 7,3 Hz), 3,18 (8H,m), 3,68 (4H,m), 6,89 (3H,m), 7,24 (lH,m)r 11,49 (lH,sl).

IR (0,5%, KBr, cm-1): 770, 940, 1255, 1440, 1485, 1595, 1690, 2570, 2980.

RXEMPLE 2 - 2—[3—[4— ( 3-Chlorophénvl )-l-pipérazinvl]propvl!l-5-éthvl-4-( 2-phénoxvéthvl ) -2H-l_r2,4-triazol-3 ( 4H ) -one dite aussi ?-Γ3-Γ4-(3-chlorophénvl)-l-pipérazinvlHpropvll-5-éthvl-2.4-di-hydro-4-(2-phénoxvéthvl)-3H-I.2.4-triazol-3-one »( . '11- • * ' Λ . .

t .· * V . 1 - • » t ' ,* I . , * (v /)—OCH,CH„-N _«-CH,CH,CH,-N N-(v /> \_y Y v_v \_/ (a) Réaction dans le xylène

On ajoute lentement de 1’hydroxyde de sodium (2,08 g, 0,052 mole) dans 10 ml d’eau à de la 2— C3 — C4—(3-chlorophényl)-1-pipérazinylIpropyl]-5-éthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-one (18,2 g, 0,052 mole) dans 150 ml d’éthanol tiède, sous agitation. Au terme de l’incorporation, on chasse les constituants * volatils sous pression réduite. On ajoute de l’éthanol au résidu, puis on le chasse sous pression réduite et on répète l’opération jusqu'à obtenir le sel de sodium de la 2—[3—[4—(3— chlorophényl)-1-pipérazinylüpropyl]-5-éthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-one sous forme d’un solide dur.

On pulvérise le sel de sodium, on le met en suspension dans 200 ml de xylène et on mélange la suspension avec du bromure de phénoxyéthyle (10,4 g, 0,052 mole) dans 20 ml de xylène. On chauffe le mélange résultant au reflux sous agitation pendant 64 heures au terme desquelles on filtre le mélange de réaction à chaud. On concentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu dans de l'éther.

On collecte les insolubles et on concentre le filtrat pour obtenir 22,9 g (94%) de 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazi-nyl]propyl]-5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one sous forme de base libre. On purifie le produit par acidification d'une solution de la base libre dans de l'éthanol au moyen de chlorure d'hydrogène éthanolique et par cristallisation pour obtenir le chlorhydrate de 2-C3-[4-(3-chlorophényl )-1-pipérazinyljpropyl]-5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-2H-i tà t:ar t oh vdr a t é (soit 30.7%).

'* - ’ '·' ·"» » ·* .

ϊλγ"** λ * - - » I . » P.F. 175-177°C.

Analyse pour C25H32C1N502.HCl.1/4H20: calculé c, 58,77; H, 6,61; N, 13,71% trouvé C, 58,61; H, 6,48; N, 13,68% RMN (DMSO-dg): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz), 2,16 (2H,m), 2,66 (2H,q, 7,5 Hz), 3,27 (8H,m), 3,74 (4H,m), 3,96 (2H,t), 4,17 (2H,t), 6,96 (6H,m), 7,29 (3H,m), 11,50 (lH,sl).

IR (0,5%,KBr, cm-1): 755, 940, 1235, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.

Un échantillon non hydraté de chlorhydrate de 2— C3—[4— (3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl3-5-éthyl-4-(2-phénoxy-éthyl-2fl-l, 2,4-triazol-3 ( 4H)-one obtenu par le procédé ci-dessus fond à 175-177eC.

Analyse pour C25H32ClN5°2‘HC1 calculé C, 59,29; H, 6,57; N, 13,83% trouvé C, 58,98; H, 6,44; N, 13,58% RMN (DMSO-dg): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz), 2,14 (2H,ra), 2,65 (2H,q, 7,5 Hz), 3,25 (8H,m), 3,72 (4H,m), 3,95 (2H,t), 4,16 (2H,t), 6,91 (6H,m), 7,25 (3H,m), 11,61 (lH,sl).

RMN 13C (DMSO-dg): 9,65, 18,40, 22,90, 40,57, 41,89, 44,73, 50,31, 52,92, 64,95, 114,06, 114,30, 115,21, 119,12, 120,93 129,53, 130,55, 133,94, 147,92, 150,78, 153,15, 157,87.

IR (0,5%,KBr, cm-1): 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, 1710, 2570, 2930.

(b) Réaction dans 11acétonitrile avec le carbonate de potassium On chauffe au reflux pendant 64 heures un mélange de 2— C 3—C 4—(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-lH-l,2, 4-triazol-3( 2ll)-one (15 g, 0,043 mole), de bromure de phénoxy-éthyle (8,62 g, 0,043 mole), de carbonate de potassium (11,9 g, 0,086 mole) et d'une trace d'iodure de potassium dans 100 ml d'acétonitrile. On filtre le mélange de réaction, on concentre le filtrat· snns nrp.qsinn réduite Pt nn rpnrenri le résidu

• .* * V

I * dans de l'éther, puis on filtre le tout. Par concentration du filtrat éthéré, on obtient 18,35 g (91%) de 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-2fl-l, 2,4-triazol-3( 4j|)-one sous forme de base libre. On convertit celle-ci en son chlorhydrate dans l'éthanol au moyen de chlorure d'hydrogène éthanolique et on cristallise le chlorhydrate dans l'éthanol pour obtenir, avec un rendement de 53% ,1e chlorhydrate de 2-[3— C4 — (3-chlorophényl)-l-pipéra-zinyl]propyl]-5-éthyl-4-( 2-phénoxyéthyl.)-2H-l, 2,4-triazol-3( 4H.) — one analytiquement pur , P.P. 175-177°C.

Analyse pour ^25^32^^5^ *HC·*" calculé C, 59,29; H, 6,57; N, 13,83% trouvé C, 59,42; H, 6,68; N, 13,52% RMN (DMSO-dg): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz), 2,15 (2H,m), 2,65 (2H,q, 7,5 Hz), 3,25 (8H,m), 3,72 (4H,m), 3,95 (2H,t), 4,16 (2H,t), 6,93 (6H,m), 7,27 (3H,m), 11,61 (lH,sl).

IR (0,5%,KBr, cm"1): 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.

EXEMPLE 3 - 2-[3-[4-(3-Chlorophényl)-1-pipérazinylüproovl]-5-éthvl-2,4-dihydro-4-(3-phénoxypropyl)-3H-1.2.4-triazol-3~one /=% f^r\

\ //-^c"2'i-"v»-'^)^_f~\_J

b

On chauffe au reflux pendant 65 heures un mélange de 2- [3-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2jl)-one (3,86 g, 0,01 mole),de bromure de 3- phénoxypropyle (2,15 g, 0,01 mole), de carbonate de potassium (4,15 g, 0,01 mole) et d'une trace d'iodure de potassium dans 50 ml d'acétonitrile. On filtre le mélange de réaction, . . t , . *»·» résidu dans de l'éther, puis on filtre le tout. On chasse le solvant et on poursuit la purification en convertissant successivement la base libre en son chlorhydrate, puis celui-ci a nouveau en base libre qu'on chromatographie sur une colonne de silice pour laquelle l'éluant est un mélange méthanol/ chloroforme. On convertit la base libre,obtenue au terme de la séparation chromatographiqueten son chlorhydrate dans l'éthanol au moyen de chlorure d'hydrogène éthanolique pour recueillir 1,17 g (rendement de 22%) de chlorhydrate de 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 3-phénoxypropyl ) -3JH-1,2,4-triazol-3-one analytiquement pur , P.P. 145-147°C.

Analyse pour C26H 34C1N5°2’HC1 calculé C, 60,00; H, 6,78; N, 13,46% trouvé C, 60,27; H, 6,82; N, 13,67% RMN (DMSO-dg): 1,15 (3H,t, 7,2 Hz); 2,10 (4H,m); 2,55 (2H,q, 7,2 Hz); 3,18 (6H,m); 3,75 (8H,m); 3,99 (2H,t, 6,0 Hz); 6,94 (6H,m); 7,27 (3H,m); 11,70 (lH,sl).

EXEMPLE 4 - 2—C 3—[4—(3-Chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-2.4-di- hvdro-4-(4-phénoxvbutvl)-3H-1,2.4-triazol-3-one „ „ Cl ^2^5 |==| j^ J :=<\.

0

On chauffe au reflux pendant 65 heures un mélange de 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-1H-1,2,4-triazol-3-( 2_H)-one (3,86 g, 0,01 mole), de bromure de 4-phénoxybutyle (2,29 g, 0,01 mole), de carbonate de potassium (4,15 g, 0,01 mole) et d'une trace d'iodure de potassium dans 50 ml d'acétonitrile . On filtre le mélange de

v X ·« /t 4« ·! nn MM 1 Λ ·Ρ 4 T 4- *“ 4* ο Λ11 Π K v Λ ^ (1 ·! n VN 4. a a iU

' " Λ Γ on reprend le résidu dans de l'éther, puis on filtre le tout.

Par concentration du filtrat éthéré, on obtient la base libre. Par conversion de la base libre en son chlorhydrate dans l'éthanol au moyen de chlorure d'hydrogène éthanolique et par cristallisation de ce sel dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate de 2-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]pro-pyl 3-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 4-phénoxybutyl ) -3_H-1,2 ,4-triazol- 3-one analytiquement pur, P.F. 152-154°C.

Analyse pour calculé C, 60,68; H, 6,98; N, 13,11% trouvé C, 60,70; H, 6,86; N, 13,25% RMN (DMSO-dg): 1,19 (3H,t, 7,4 Hz); 1,74 (4H,m); 2,19 (2H,m); 2,58 (2H,q,.7,4 Hz); 3,19 (6H,m); 3,70 (6H,m); 3,99 - ’ (4H,m); 6,92 (6H,m); 7,26 (3H,m); 11,70 (lH,sl).

JüXEMPbF , 5. - 5-Ethvl-4-(2-phénoxvéthvl)-2H-1.2,4-triazol-3(4H)-one (Villa. n = 2)

/=V ^ I

VJ 22 v o (a) Chlorhydrate de 3-phénoxypropionvlhydrazide

On agite du 3-phénoxypropionate d'éthyle (1481,0 g, 7,62 moles),obtenu comme décrit par R. Hall, et al., J. Chem. Soc., 2035 (1949),au bain de glace tandis qu'on y ajoute de l'hydrazine à 95% (308,3 g, 9,14 moles). Il se forme un précipité et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 5 heures au terme desquelles on le met à 1'armoire frigorifique pour une durée de 16 heures, après quoi on le filtre pour recueillir 1128,0 g d'un solide blanc (rendement de 00 1 V \ rtiiî ä c· + 1 ä O_λΚλπ /-> vit r\v a r» A Λ« Ta ) 1 chlorhydrate en dissolvant le 3-phénoxypropionylhydrazide (2000,6 g, 11,1 moles) dans 5 litres de chlorure de méthylène. On agite la solution et on la refroidit au bain de glace tandis qu'on y fait barboter du chlorure d'hydrogène anhydre jusqu'à pH 3. On recueille le solide, on le rince au chlorure de méthylène et on le sèche a l’air pour obtenir 2100,0 g (rendement de 87,1%) de chlorhydrate de 3-phénoxypropionylhydrazide , P.F.145-156°C.

(b) j-Propiony1-4-(2-phénoxyéthyl)semicarbazide

On agite un mélange de chlorhydrate de 3-phénoxypropionylhydrazide (938,9 g, 4,333 moles), de 6,8 kg d'eau glacée et de 3400 ml de toluène au bain de glace tandis qu'on y ajoute en 10 minutes une solution de nitrite de sodium (328,6 g, 4,763 moles) dans 1400 ml d'eau. On agite le mélange pendant 30 minutes à 2eC, puis on y ajoute de la Celite et on filtre le tout sur un lit de Celite. On sépare les couches du filtrat et on extrait la couche aqueuse à deux reprises avec 400 ml de toluène. On sèche les extraits toluéniques combinés sur du sulfate de magnésium, on filtre le tout et on introduit la solution toluénique de 3-phénoxy-propionylazide en 90 minutes dans un ballon chauffé au bain de vapeur,en atmosphère d'azote, en opérant sous agitation.

Au terme de l'addition, on achève la décomposition de l’azide en isocyanate de phénoxyéthyle par chauffage et agitation jusqu’à fin du dégagement de gaz. On refroidit la solution limpide jaune jusqu'à 20°C et on y ajoute en une fois,sous agitation,du propionylhydrazide (381,8 g, 4,333 moles) obtenu comme décrit par T. Rabini et al., J, Org. Chem. , 30, 2486 (1965). On poursuit l'agitation et on refroidit le mélange de réaction à 10°C, puis on le filtre pour recueillir 792,2 g (rendement de 72,8%) de l-propionyl-4-(2-phénoxyéthyl)-semicar- 1 *t » - '* - · I ' · 1 U * | » · · ··,’ · .

- . . ' · i ! , I · ’ | 1 · ». · " »' ' ' . ‘ (c ) 5-Ethyl-4-( 2-phénoxyéthyl )-2H-l f 2 r 4-triazol-3( 4H)-one

On agite et on chauffe à 95°C une solution d'hydroxyde de potassium (88,4 g, 1,576 mole) dans 10 litres d'eau, puis on y ajoute du l-propionyl-4-(2-phénoxyéthyl)-semicarbazide (396,1 g, 1,576 mole) et on agite le mélange à 95-96°C pendant 40 minutes. On sépare les insolubles et on agite le filtrat au bain de glace tandis qu'on y ajoute 145 ml (1,74 mole) d'acide chlorhydrique à 37%. On poursuit l'agitation sous refroidissement pour former un solide blanc qu'on recueille, qu’on rince à l'eau et qu'on sèche à l'air pour obtenir 233,5 g (rendement de 63,5%) de 5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl ) -2(1-1 , 2 , 4-triazol-3( 4H)-one , P.F. 136-139°C.

Analyse pour ci2H15N3°2 calculé C, 61,79; H, 6,48; N, 18,01% trouvé C, 61,77; H, 6,50; N, 17,91% EXEMPT, E 6 - 2-Γ 3 — Γ 4— ( 3-Chlorophényl ) -1-p.ipérazinyl 1-propvl ~l-5-éthvl-2·. 4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H-l,2 f4-triazbl-3-one /“V. ca^î V_/ 2 2 ύ 2 2 2 \_/ \_/ o Réaction avec 1'hydroxyde de sodium dans 1'isopropanol

On agite et on chauffe au reflux pendant 10 à 18 heures un mélange de 5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one (60,0 g, 0,257 mole), de chlorhydrate de l-(3-chlo-rophényl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine (79,7 g, 0,257 mole), d'hydroxyde de sodium (26,7 g, 0,669 mole) et de 400 ml d'isopropanol. On acidifie le mélange avec 35 ml (0,42 mole) d 1 ariHp rhl nrhvdri miP à 3 7rm pUnc-eû 1 ä cnl uanf crmc *, i'f %··*-·’..

'/* t.;: ·’’ * ** * ··’·. f...

• I *’ « :V ' · . *,

, P

de méthylène, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par cristallisation du résidu dans 600 ml d1isopropanol, on obtient 81,5 g (rendement de 62,5¾) d'un produit qu’on cristallise une nouvelle fois dans l'eau, puis dans 1'isopropanol pour recueillir le chlorhydrate de 2- C3— C 4—(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl] pr o pyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3^-1,2,4-triazol-3-one, P.F. 180-182,5°C.

13 L'analyse spectroscopique (RMN, RMN C et IR) et l'analyse élémentaire sont compatibles et concordent avec les analyses du produit identique de l'exemple 2.

EXEMPLE 7 -

Autres composés de formule I

En remplaçant le bromure de phénoxyéthyle de l'exemple 2 par l'halogénure de phénoxyalkyle indiqué ci-après, on exécute l'alkylation de la 2-[3— C4—(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-one pour obtenir les composés indiqués.

χ C2H5-1 -—-N _ .Cl 0

Composé Haloaénure de phénoxyalkyle R1 n.

4-Cl 2 chlorure de 4-chlorophénoxyéthyle 3- C1 2 chlorure de 3-chlorophénoxyéthyle 4- F 2 bromure de 4-fluorophénoxyéthyle 4- F 3 chlorure de 4-fluorophénoxypropyle 5- CH^O 2 chlorure de 3-méthoxyphénoxyéthyle 4-CHgO 2 chlorure de 4-méthoxyphénoxyéthyle ' - ν' > ·. » · EXEMPLE 8 - 4-[3—Γ 4—(3-Chlorophényl)-1-pipérazinyljpropyl]-5-éthyl-2.4-dihvdro-3H-l.2.4-triazol-3-one (lia)

Cl

\ C,H—p=N

/\/ \ I

V_yW(cH2>rVH

0 (a) Chlorhydrate de l-(3-chloropropyl)-4-(3-chlorophényl)pi-pérazine·

On ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium à 50% (430 g, 5,333 moles) à une solution agitée de chlorhydrate de l-(3-chlorophénylJpipérazine (502,0 g, 2,153 moles) et de l-bromo-3-chloropropane (339,0 g, 2,153 moles) dans 435 ml d'eau et 535 ml d'acétone tandis qu'on entretient une température de 0-10°C. On poursuit l'agitation pendant 16 heures à la température ambiante, puis on sépare la phase organique supérieure et on la concentre sous pression réduite. On reprend l'huile résiduelle dans 500 ml d'acétone, on filtre la solution et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux qu’on dissout dans de l'acide chlorhydrique dilué bouillant (1670 ml) d'eau plus 280 ml d'acide chlorhydrique concentré, 3,36 moles). L'huile qui se sépare initialement.de la solution acide se solidifie au repos et on recueille les solides qu'on rince à l'eau froide et qu'on sèche à l'air. Par cristallisation des solides dans l'eau avec addition de charbon activé, on obtient 438,4 g (66%) de chlorhydrate de l-(3-chloropropyl)-4-(3-chlorophénylJpipérazine, P.F. 196,5-198,5°C. On convertit le chlorhydrate en la base libre au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et on recueille la base libre par extraction dans l'éther (séchage sur sulfate de magnésium). Par concentration

• I

chlorophény 1 ) pipérazine à l'état de base libre sous forme d'un résidu huileux.

(b) Réaction dans le xvlène

On ajoute de 1'hydroxyde de sodium (4,2 g, 0,105 mole) dans 20 ml d'eau à de la 5-éthyl-2,4-dihydro-3J)-l, 2,4-triazol-3-one (11,95 g, 0,105 mole) gu'on obtient suivant le procédé décrit dans J_. Org. Chem., 41, 3233-3237 (1976), dans 120 ml d'éthanol. Au terme de l'addition, on chasse les constituants volatils sous pression réduite, on ajoute de l'éthanol au résidu et on le chasse sous pression réduite, puis on répète l'opération jusqu'à obtenir le sel de sodium de 5-éthyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-one sous la forme d'un solide sec.

On pulvérise le sel de sodium, on le met en suspension dans 600 ml de xylène et on mélange la suspension avec de la l-(3-chloropropyl)-4-(3-chlorophényl)pipérazine sous forme de base libre (28,6 g, 0,105 mole). On chauffe le mélange résultant au reflux sous agitation pendant 60 heures, puis on le filtre et on le concentre sous pression réduite.

On reprend le résidu dans 40 ml d'éthanol et on acidifie la solution avec du chlorure d'hydrogène éthanolique pour obtenir après repos 8,7 g d'un solide qu’on purifie davantage par cristallisation dans l'éthanol afin d'isoler 6,3 g (rendement de 15,5%) de chlorhydrate de 4—[3—[4—{3-chlorophényl)-1-pipérazinylIpropyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol- 3-one , P.F. 213-215°C.

Un échantillon analytique préparé de manière analogue fond à 210-212°C.

Analyse pour C^H2^11^0.HCl calculé C, 52,85; H, 6,52; N, 18,13% trouvé C, 53,03; H, 6,47; N, 18,16% ♦«·»·»· 2,57 (2H, q, 7,3 Hz); 3,19 (8H, m); 3,62 (4H, m); 6,92 (3H, m); 7,23 (1H, t, 7,7 Hz); 11,40 (1H, si).

RMN 13C (ppm): 9,56, 18,36, 23,36, 37,43, 45,07, 50,51, 52,92, 113,98, 115,07, 118,91, 130,48, 133,87, 148,07, 150,90, 155,15.

(c ) Réaction avec le carbonate de potassium dans 11acétonitrile On chauffe au reflux pendant 18 heures, puis on filtre un mélange de 5-éthyl-2,4-dihydro-3ü-l,2,4-triazol-3-one (11,3 g,'0,1 mole), de 1-(3-chloropropyl)-4-(3-chlorophényl)-pipérazine (27,32 g, 0,1 mole), de carbonate de potassium pulvérisé (27,64 g, 0,2 mole) et d'une trace d1iodure de potassium dans 230 ml d1acétonitrile . Par concentration du filtrat sous pression et acidification du résidu dans l'étha- -nol au moyen de chlorure d ' hydrogène éthanolique, on obt ient le chlorhydrate qu'on purifie par cristallisation dans l'éthanol afin d'isoler 11,0 g (rendement de 28,6%) de chlorhydrate de 4—C3—C4—{3-chlorophényl)-l-pipérazinyl3propyl3-5-éthyl- 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-one, P.F. 209-211°C.

EXEMPLE 9 - 4—C 3— C 4—<3-Chlorophényl)-l-pipérazinvlÜpropyl3-5-éthvl-2.4-dihvdro-2-(2-phénoxyéthyl)-3H-l,2.4-triazol-3-one C1\, _ C2H5—1=| ^ /—\ ^-<εΗ2>3-ΝΝ-1<:Η2>2-0-γ β ö (a) Réaction dans le xvlène

On ajoute de 1’hydroxyde de sodium (1,2 g, C,03 mole) dans 5-10 ml d'eau à du chlorhydrate de 4-[3-[4-(3-chlorophényl )-l-pipérazinyl 3propyl 3-5-éthyl-2,4-dihydro-3_H-l, 2,4-tri-azol-3-one (5,8 g, 0,015 mole) dans 100 ml d'éthanol. Au terme de l'incorporation, on chasse les constituants volatils .* .1 ! ' * ·Υ·*- * * *,·» ..· * ,· . · .·, ’.j», ; · · VVï" ” , ,1,; .·!.

( i’ ' t ' . · ; ' - » - > I · . 1 - V · t prises dans l'éthanol qu'on chasse par concentration jusqu'à obtenir le sel de sodium sec de la 4—[3—[4—(3-chloro-phényl)-1-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-one sous la forme d'un solide dur.

On pulvérise le sel de sodium, on le met en suspension dans 100 ml de xylène et on mélange la suspension avec du bromure de phénoxyéthyle (3,02 g, 0,015 mole). On chauffe le mélange résultant au reflux sous agitation pendant 60-70 heures, puis on filtre le mélange de réaction à chaud et on concentre le filtrat sous pression réduite pour recueillir 7,46 g de la base libre brute,qui est une huile. On purifie la base brute par chromatographie sur une colonne de silice qu'on élue avec un mélange éthanol/chloroforme. On convertit la base libre obtenue au terme de la séparation chromatogra-phique en son chlorhydrate qu'on recristallise dans l'éthanol pour recueillir 2,8 g (rendement de 37%) de chlorhydrate de 4— [3—[4—{3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-2-( 2-phénoxyéthyl )-3_H-l, 2,4-triazol-3-one analytiquement pur , P.F. 182-184 °C.

Analyse pour c calculé C, 59,29; H, 6,57; N, 13,83% trouvé C, 59,37; H, 6,74; N, 13,53% RMN (DMSO-dg): 1,18 (3H, t, 7,2 Hz); 2,15 (2H, m); 2,62 (2H, q, 7,2 Hz); 3,18 (6H, m); 3,68 (6H, m); 4,01 (2H, t, 6,0 Hz); 4,25 (2H, t, 6,0 Hz); 6,95 (6H, m); 7,28 (3H, m); 11,70 (1H, si) .

(b) Réaction avec le carbonate de potassium dans 11acétonitrile On chauffe au reflux pendant 66 heures un mélange de chlorhydrate de 4~[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl]- 5- éthyl-2,4-dihydro-3jH-l, 2,4-triazol-3-one (10,8 g, 0,028 mole), de bromure de phénoxyéthyle (5,83 g, 0,028 mole), de carbonate potassium dans 100 ml d1acétonitrile. On filtre le mélange de réaction à chaud, on concentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu dans du chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 13,2 g de la base libre, à savoir la 4 — [3 — C4—(3— chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-2,4-dihydro~2-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one. On convertit la base libre en son chlorhydrate dans l'éthanol et au moyen de chlorure d'hydrogène éthanolique et on cristallise le chlorhydrate dans l'éthanol pour obtenir, avec un rendement de 71$,le chlorhydrate de 4-[3—C4—(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl ]propyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one analytiquement pur , P.F. 175-177°C.

Analyse pour ^25^201^502-HCl calculé C, 59,29; H, 6,57; N, 13,83$ trouvé C, 59,04; H, 6,61; N, 13,98$ RMN (DMSO-dg): 1,18 (3H, t, 7,2 Hz); 2,16 (2H, m); 2,62 (2H, q, 7,2 Hz); 3,18 (6H, m); 3,68 (6H, m); 4,01 (2H, t, 6,0 Hz); 4,25 (2H, t, 6,0 Hz); 6,95 (6H, m); 7,28 (3H, m); 11,70 (1H, si).

EXEMPLE 10 - 4-Γ 3— Γ 4 — (3-Chlorophényl)-l-pipérazinylIpropyl1-5-éthvl-2.4-di-hydro-2-(3-phénoxypropyl)-3H-1f2,4-triazol-3-one C\_ C2H5-r=il 0

On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de bromure de 3-phénoxypropyle (3,01 g, 0,014 mole), de chlorhydrate de 4-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl]-5-éthvl-2.4-dihvdro-3H-l.2.4-triazol-3-one (5.4 q. 0.014 mole), r * · ( ,., · /λ ν'Γ; ·,:*/; ' · » ' ''V' · , "V · ·· \\·; tS;··/;. -* de carbonate de potassium pulvérisé (5,8 g, 0,042 mole) et d’une trace d’iodure de potassium dans 50 ml d’acétonitrile.

On filtre le mélange de réaction à chaud, on concentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu dans du chloroforme, puis on filtre la solution. On chasse le solvant du filtrat et on poursuit la purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu’on élue avec un mélange éthanol/chloroforme. On reprend dans de l’éther le produit purifié par chromatographie et on acidifie la solution au chlorure d’hydrogène éthanolique pour obtenir un solide qu’on triture dans l’éthanol afin d’isoler 1,6 g (rendement de 20%) de dichlorhydrate de 4—[3— C4—(3-chloro-phényl)-1-pipérazinylüpropyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-2-(3-phé-noxypropyl)— 3H—1,2,4-triazol-3-one tritétartohydraté, P.F.146-148°C. Analyse pour C2gH34ClN502.2HC1.0,75 H20 calculé C, 54,75; H, 6,63; N, 12,28% trouvé C, 55,03; H, 6,54; N, 12,49% RMN (DMSO-dg): 1,19 (3H, t, 7,3 Hz); 2,15 (4H, m); 2,62 ( 2H, q, 7,3 Hz); 3,20 (6H, m); 3,80 (-8H, m); 4,01 (2H, t, 6,0 Hz); 6,96 (6H, m); 7,29 (3H, m); 7,78 (3H, si); 11,80 (1H, si).

EXEMPLE 11 4-Γ 3-Γ4-(3-Chlorophénvl)-1-pipérazinvljpropyl]-5-éthyl-2,4-dihvdro-2-(4-ohénoxvbutvl)-3H-1.2,4-triazol-3-one C2H5~n /=\

\_r v_y Y

On chauffe au reflux pendant 65 heures un mélange de chlorure de 4-phénoxybutyle (2,29 g, 0,01 mole), de chlorhydrate de 4—[3—14—(3-chlorophényl)-1-pipérazinylIpropyl]-5- I . .

. . i ·♦· ·'· '·'· ~ *.··· 1 t - ' , .

** .»· * .U » r ·, t • * ' * de carbonate de potassium pulvérisé (4,15 g, 0,03 mole) et d'une trace d'iodure de potassium dans 50 ml d'acétonitrile.

On filtre le mélange de réaction à chaud, on concentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu dans de l'éther, puis on filtre la solution. On chasse le solvant et on poursuit la purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mélange éthanol/chloroforme. On reprend dans l'éthanol le produit purifié par chromatographie et on acidifie la solution au chlorure d'hydrogène éthanolique pour obtenir 2,17 g de chlorhydrate de 4-[3-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]pro-pyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-2-(4-phénoxybutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one tétartohydraté, P.F. 125-127°C.

Analyse pour ^ClNj-O^HCl .1/4 F^O

calculé C, 60,17; H, 7,02; N, 13,00% trouvé C, 60,19; H, 7,11; N, 12,89% RMN (DMSO-dg): 1,18 (3H, t; 7,4 Hz); 1,75 (4H, m); 2,16 (2H, m); 2,61 (2H, q, 7,4 Hz); 3,18 (6H, m); 3,80 (6H, m); 3,96 (4H, m); 6,92 (6H, m); 7,25 (3H, m); 11,75 (1H, si).

EXEMPLE—1-2 Autres composés

En remplaçant le bromure de phénoxyéthyle dans l'exemple 9 par l'halogénure de phénoxyalkyle indiqué, on exécute l'alkylation de la 4-[3-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl ]propyl]-5-éthyl-2 ,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3~one pour obtenir les composés indiqués.

Cl

\_ C^—1-N

r\ ο I I

(v /)—N N-(CH ) -N N-( CH, )-0-/ \_y w v Λ_/ 0 Γ ‘ · . ,,.

: 1 «·

Composé Haloqénure de phénoxyalkyle R1. n 4-C1 2 chlorure de 4-chlorophénoxyéthyle 3- C1 2 chlorure de 3-chlorophénoxyéthyle 4- F 2 bromure de 4-fluorophénoxyéthyle 4- F 3 chlorure de 4-fluorophénoxypropyle 5- CH^O 2 chlorure de 3-méthoxyphénoxyéthyle 4-0Η^0 2 chlorure de 4-méthoxyphénoxyéthyle

Claims

1. Composé de formule I C2H5 5““lj1 4 2I (I) ( A ) B ^A(B) O où A représente un radical de formule: ΓΛ /=VS et B représente un radical de formule : : “O-- . formules dans lesquelles représente un atome d’hydrogène ou d’halogène ou un radical alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, n représente 2, 3 ou 4 et R représente un atome d’halogène* et ses sels d’addition d’acides pharmaceutiquement acceptables.

2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R1 représente un atome d’hydrogène, n représente 2 et R représente un radical méta-chloro.

3. Composé suivant la revendication 1 ou 2 qui est la 2— C 3—[4—(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-4-( 2-phénoxyéthyl )-3jl-l, 2,4-triazol-3-one .

4. Composé suivant la revendication 1 ou 2 qui est le chlorhÿdrate de 2-[3-[4-(chlorophényl)-l-pipérazinyl]pro-Pyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one.

5. Composé suivant la revendication 1 ou 2 qui est la 4—[3—[4—(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]propyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one .

6. ComDosé suivant la revendication 1 ou 2 oui est le chlorhydrate de 4-[3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]- propyl]-5-éthyl-2,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-tri - azol-3-one.

7. Procédé de traitement d'un mammifère en état de dépression, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité antidépressive thérapeutiquement efficace d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 a 6 ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité antidépressive d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou d'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.

9. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu’on alkyle un composé de formule C^H--r.——N

25 I I I (x> (A')B’-N N-A'(B') Y o où A’ représente un atome d'hydrogène ou un radical l-(halo-phényl)-4-(3-halopropyl)pipérazine / \ /=γ -( CH„ ) _-N N—u /)

23. Y_/ et B* représente un atome d'hydrogène ou un radical phénoxy-alkyle E'^~V°-(CH2ln- ··*—·%· «Wf·** . ’ ’· · . -« . <Γ . ' dessus, "η" représente 2, 3 ou 4 et l'un de "A" et "B" doit représenter un atome d'hydrogène^ au moyen d'un agent d'alkylation de formule: ΓΛ /=VB X-(CH„),-.N N—A Λ (IX) 2. w V_/ où R représente un atome d'halogène et X représente un atome d'halogène ou un radical labile approprié^ ou bien au moyen d'un agent d'alkylation de formule: R /)—0- ( CH_ ) -X (VII) \_j où R·*- et n sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome d'halogène ou un radical labile approprié. \