SE447256B

SE447256B - 2-fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-oner, deras framstellning och farmaceutisk komposition derav

Info

Publication number: SE447256B
Application number: SE8201631A
Authority: SE
Inventors: Jr D L Temple; Jr W G Lobeck
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-03-16
Filing date: 1982-03-15
Publication date: 1986-11-03
Also published as: NL8201021A; FR2501690A1; ATA104582A; SE8201631L; IT8247978A0; AT384022B; CY1373A; ES8305756A1; LU84011A1; GB2096137B; DE3209557C2; ZA821359B; AU8117082A; DK158728C; NL970014I2; NL970014I1; KE3711A; AU555888B2; FI73670C; IE52788B1

Description

447 256 vari R är väte eller metyl och R' är väte, alkyl med l-4 kol- atomer, alkoxi med l-4 kolatomer eller halogen. Föreningarna anges uppvisa psykosedativ verkan, hypotensiv verkan och anal- getisk verkan vid olika djurförsök. Beträffande den psykoseda- tiva verkan innefattar den farmakologiska profilen sådana be- teendeeffekter som sedation, minskning i motorisk aktivitet, hypotoni, högdosinducerad muskulär icke-koordination och ataxi samt inhibering av konditionerade reflexer hos rätta. Enligt nämnda amerikanska patentskrift antyder data med avseende på beteendeeffekt, adrenolytisk verkan och antiserotoninverkan att föreningarna liknar tunga psykosedativa, såsom klorproma- zin, snarare än lättare sådana, såsom meprobamat. De farmako- logiska egenskaperna hos en förening i synnerhet, nämligen 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-l,2,4-triazolo- (4,3-a)pyridin-3(2§)-on, har beskrivits i detalj av Silves- trini et al. i International Journal of Neuropharmacology 1 (1968) 587-599. Nyssnämnda förening, som vanligen benämns trazodon, har studerats intensivt på människa och anses vara ett antidepressivum, som är ekvivalent med avseende på effek- ten med imipramin men med färre biverkningar (Fabre, et al.: Current Therapeutic Research gå (1979) 827-834).

Föreliggande uppfinning avser piperazinylalkyl-l,2,4-triazol- 3-oner med formeln (I) C235 -X§:::::::-ÉTN i \ N ZN 0 A vari A är en grupp med formeln (1) R -(çﬂ2)3-N®\_ (1) i vilket fall B är en grupp med formeln (2) n; 0- (CHZ) n' (2) 447 256 eller A är en grupp med formeln 2, i vilket fall B är en grupp med formeln 1, i vilka formler R1 är väte, halogen eller alkoxi med 1-4 kolatomer, n är 2-4 och R är halogen, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

Uttrycket "halogen" eller "halo" avser i föreliggande sam- manhang fluor, jod och i synnerhet brom och klor. Med "al- koxi" avses i föreliggande sammanhang sådana grupper med l-4 kolatomer, såsom metoxi, etoxi, tert-butoxi och liknande.

De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna är sådana vari anjonen icke signifikant bidrar till saltets toxicitet eller farmakologiska verkan och är såsom sådana de farmako- logiska ekvivalenterna till baserna med formeln I. De före- dras i allmänhet för medicinskt bruk. I vissa fall uppvisar de fysikaliska egenskaper, som gör dem mera önskvärda i far- maceutiskt beredningssyfte, såsom löslighet, frånvaro av hygroskopicitet, komprimerbarhet med avseende på tablettbe- redning och kompatibilitet med andra bestånddelar med vilka substansen ifråga kan användas för farmaceutiskt bruk. Sal- terna framställs genom omsättning av en bas med formeln I med den utvalda syran, företrädesvis genom omsättning i lösning. De kan även framställas genom behandling med ett jonbytarharts under sådana betingelser att anjonen i ett salt av en förening med formeln I ersätts med en annan anjon under betingelser, som medger separation av det önskade saltet, såsom genom utfällning ur lösning eller extraktion med ett lösningsmedel eller eluering från eller retention på ett jonbytarharts. Farmaceutiskt godtagbara syror i syfte att framställa salter av föreningarna med formeln I innefattar klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, citronsyra, ättik- syra, bensoesyra, mandelsyra, fosforsyra, salpetersyra, slem- syra, isetionsyra, palmitinsyra, heptansyra och andra.

Den mest föredragna föreningen enligt uppfinningen är en sådan med formeln I, där R är meta-klor, Rl är väte och n är hel- talet 2. 447 256 Föreningarna med formeln I är användbara farmakologiska medel med psykotropa egenskaper. I detta avseende uppvisar de sådana selektiva verkningar på det centrala nervsystemet som är för- knippade med antidepressiv verkan enligt konventionella test- system in vivo, såsom nedan angivna.

Beteendetest Referens Undertryckande av konditio- Albert et al.: Pharmacologist nerat undvikandesvar (CAR) 5 (.962) 152.

Förhindrande av reserpin- Niemegeers: Industrial Pharma- ptos hos möss (antidepres- cology, Vol. 2 - Antidepressants, siv verkan) red. av S. Fielding och H. Lal, sid. 73-98, Futura, New York, N.Y., (1975).

Potentiering av alkohol- hypnos hos möss (sedativ ------ -- verkan) Vid dessa försök undertryckta föreningen 2-(3-(4-(3-klorfenyl)- l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-4-(2-fenoxietyl)-2§-l,2,4-triazol- 3(4§)-on (Ia) CAR hos råtta och förhindrade men reverserade ej reserpin-ptos hos möss. En sådan aktivitet är karakteristisk för de flesta kliniskt användbara antidepressiva medlen. Seda- tion är en vanlig biverkan hos antidepressiva. I detta avseen- de uppvisade nämnda förening endast minimal aktivitet vad gäller potentiering av alkoholhypnos hos möss, vilket antyder en relativ frånvaro av denna biverkan. _ Som en ytterligare indikation på den psykotropa aktiviteten och specificiteten hos föreningarna enligt föreliggande upp- finning kan man utnyttja den inom tekniken använda metodiken att utvärdera receptorbindningsförmågan in viux)med avseende på det centrala nervsystemet. Vissa föreningar (vanligen be- nämnda ligander) har identifierats, vilka selektivt binds till specifika högaffinitetscentra i den hjärnvävnad som har att göra med psykotrop aktivitet eller har potential för biverk- ningar. Inhibering av bindningen av radiomärkt ligand till dylika specifika högaffinitetscentra anses utgöra ett mätt på 447 256 en förenings förmåga att utöva motsvarande funktion i det cen- trala nervsystemet eller orsaka biverkningar in vivo.

Följande tester, liksom andra, kan utnyttjas för att faststäl- la den psykotropa aktivitetsprofilen hos föreningarna enligt uppfinningen.

Receptorbindníngstest Referens Dopamin-receptor Burt et a1.: Mo1ec. Pharmacol., 12 (1976) 800; Science 196 (1977) 326; Creëše et a1: Science låg (T976) 481.

Ko1ínergísk receptor Yanamura et a1.: Proc. Natn. Acad. Scí.

USA Zl (.974) 1725.

A1fa-receptor Crews et a1.: Science 202 (1978) 322.

Rosenb1att et a1.: Bráïﬁ_res. 160 (1979) 186 U'Prichard et a1.: Scíence_T99 (1978) 197. U'Pr1chard et a1.: Mo1ec. ïEírmaco1. lä (1977) 454.

Serotonin typ 2 Peroutka och Snyder: Mo1ec. Pharmaco1. lá (1979) 687; Enligt ovan angivna tester inhiberar föreningar med formeln I, vari R är meta-klor och Rl är väte, serotoninbindning men är relativt inaktiva med avseende på dopaminreceptorbindning, kolinergisk receptorbindning och alfa-receptorbindning. Det sistnämnda är speciellt signifikant genom att det är sannolikt att läkemedel med hög affinitet med avseende på alfa-recepto- rer relativt serotonin-receptorer typ 2 orsakar biverkningar, såsom sedation och blodtryckssänkning. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning och i synnerhet ovannämnda föredragna föreningar kan således anses vara förbättrade antidepressiva med minimal biverkningspotential.

Enligt föreliggande uppfinning erhålls 2-piperazinylalkyl- l,2,4-triazol-3-onerna med formeln I genom att man behandlar en 2-piperazinylalkyltriazolon med formeln II c2H5~f R _ zcﬁzcﬁz *Q (II) 447 256 vari R är halogen i fenylringens 2-, 3- eller 4-ställning, med en lämplig alkalimetallbas, såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, för bildning av ett alkalimetallsalt därav och därefter alkylerar alkali- metallsaltet av föreningen med formeln II med en fenoxialkyl- halid med formeln VII 31 ' . Üo-(cxßn-x (VII) där Rl har ovan angivna betydelse, n är ett heltal 2-4 coh X är halogen, företrädesvis klor eller brom, eller en lämplig utträdande grupp, såsom sulfat, fosfat, tosylat, mesylat el- ler liknande.

Det torde inses att formeln II åskådliggör en tautomer av en förening med en alternerande tautomer form med formeln II'. ---mx °2“s || f'\ u N ï/N-cgætzcazcaz-N 1 u-Ü _ o” "32 \ I _ (IP) 4-piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-onerna med formeln I er- hålls genom att man omsätter en 4-pigerazinylalkyltriazolon med formeln IIa Czus ÜN®N'(°“2)s'¥ __. ÅR I (na) R vari R är halogen i fenylringens 2-, 3- eller 4-ställning, med en fenoxialkylhalid med formeln VII 447 256 o- (C112) n-x (VII) vari Rl har ovan angivna betydelse, n är ett heltal 2-4 och X är halogen, företrädesvis klor eller brom, eller en lämplig utträdande grupp, såsom sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknande, i närvaro av en lämplig alkalimetallbas, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat eller kalium- karbonat, i ett reaktionsinert lösningsmedel, såsom xylen, acetonitril eller liknande.

Standardlaboratoriemetodik utnyttjas vid utförande av ovan angivna reaktioner, såsom den metodik som beskrivs för alky- leringssteget i Gabriel-syntesen (S.Gabriel, Ber. gg (1887) 2224). I föreliggande fall kombineras reaktanterna i ett inert reaktionslösningsmedel vid en temperatur som varierar från ca 50°C till 200°C. Acetonitril och xylen är speciellt föredragna lösningsmedel för utförande av reaktionen men andra lösnings- medel kan användas, vilka icke ogynnsamt påverkar reaktionen eller reaktanterna. I detta avseende är lösningsmedel såsom bensen, toluen, dimetylformamid, n-butanol och liknande lämp- liga. Reaktionstiden varierar i viss utsträckning beroende på det valda lösningsmedlet och den valda temperaturen. Så exem- pelvis krävs längre reaktionstider vid lägre temperaturer me- dan vid högre temperaturer alkyleringen fullbordas på kortare tid. När det gäller acetonitril eller xylen uppnås optimala utbyten med en reaktionstid av 8-68 timmar.

Ett föredraget förfarande för framställning av föreningarna med formeln I innebär att man omsätter en piperazinylalkyl- triazolon med formeln II eller IIa med en fenoxialkylhalid med formeln VII i närvaro av ett alkalimetallkarbonat, såsom kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, i acetonitril. 2-piperazinylalkyltriazolon-mellanprodukterna med formeln II erhålls företrädesvis genom alkylering av hydrazin med en 447 256 1-(halofenyl)-4-(3-halopropyl)-piperazin för erhållande av en l-(halofenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)piperazin med formeln III / \ R ua2Nn-ca2ca2cu2-- y-<<::š§/ (III) som därefter kondenseras med N-etoxikarbonyltiopropionamid S O CH3CH2ë-NH-EOCZHS) i ett reaktionsinert lösningsmedel vid förhöjd temperatur. Alkanoler, såsom etanol, är speciellt föredragna som lösningsmedel, varvid reaktionen bekvämt ut- förs vid återflödestemperatur. Andra lämpliga lösningsmedel innefattar aceton, acetonitril, etylacetat, dimetylformamid, etrar såsom tetrahydrofuran och liknande. 4-piperazinylalkyltriazolon-mellanprodukterna med formeln IIa framställs genom att man upphettar N-etoxikarbonyltiopro- pionamid med hydrazin i etanol för erhållande av triazolon- föreningen med formeln IV S E \\n,/ 3 av) ° l ”g-a som därefter alkyleras med en l-(halofenyl)-4-(3-halopropyl)~ piperazin med formeln V x'<°“273'.. / "<:3íR (än vari R är halogen och X är halogen företrädesvis klor eller brom, eller en lämplig utträdande grupp, såsom sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknande, i närvaro av en lämplig al- kalimetallbas, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalium- hydroxid, natriumhydroxid eller liknande, i ett reaktionsinert lösningsmedel. Den laboratorieteknik och de lösningsmedel 447 256 (företrädesvis acetonitril) som ovan har angivits såsom an- vändbara för alkylering av mellanprodukterna med formeln IIa med fenoxialkylhalider med formeln VII utnyttjas.

Ett annat tekniskt genomförbart förfarande för framställning av mellanprodukterna med formeln II och IIa innebär att man upphettar N-etoxikarbonyltiopropionamid med hydrazin i etanol för erhållande av triazolonföreningen med formeln IV S l “N NH _\\“/' , f! 0 (IV) som därefter alkyleras med en l-(halofenyl)-4-(3~halopropyl)- piperazin-förening i xylen vid âterflödestemperatur. Jämfört med den tidigare beskrivna framställningen av mellanprodukter- na med formeln II är denna metod icke helt tillfredsställande genom att triazolonen med formeln IV alkyleras oselektivt i 2- och A-ställningarna, vilket ger lägre utbyten av den önska- de piperazinylalkyltriazolonen med formeln II. Så exempelvis ger omsättning av triazolonen IV med 1-(3-fenyl)-4-(3-klor- propyl)piperazin i återloppskokande xylen följande föreningar (isolerade som hydrokloridsalterna) som biprodukter förutom den önskade piperazinylalkyltriazolon-mellanprodukten med for- meln II, vari R är meta-klor.

Bigrodukter Cl A - -cazcﬂzcuz-N N-<:::; . Hcl C H_l______N 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)- 2 5 I propyl)-5-etyl-2,4-dihydro-3§fl,2,4- ¿,N H triazol-3-on-hydroklorid; *sä/' smp. 210-212°c (söna.). 447 256 2,4-bis-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)~ ¿. Å_A propyl)-5-etyl-2§fl,2,4-tšiazol-3(4§)-on- w hydroklorid; smp. 206-208 c. (söna).

Ett alternativt förfarande för framställning av en förening med formeln a 1 _" ca ca c-s a 2. °'(°“z)n'“\ c/“zﬂs .Sa- (V) innebär att man kondenserar en l-(halofenyl)-4-(3-hydrazino- propyl)piperazin med formeln III med en N-fenoxietyl-N-etoxi- karbonyltiopropionamid med formeln V /' \ B 1, A 0 vari Rl har ovan angivna betydelse och n är 2-4.

Kondensationen utförs i ett lämpligt reaktionsinert lösnings- medel, såsom etanol, sâsom tidigare har angivits för framställ- ningen av piperazinylalkyltriazolonerna med formeln II. Mel- lanprodukten med formeln V kan erhållas medelst standardmeto- der, såsom kondensation av metylditiopropionat med ett N-(fe- noxialkyl)etylkarbonat under basiska betingelser eller alky- lering av N-etoxikarbonyltiopropionamid med en fenoxialkyl- halid med formeln VII i närvaro av en alkalimetallbas.

Ovan angivna förfaranden för framställning av föreningarna En 0 med formeln utgör ett enhetligt förfarande, som innebär att man kondense- rar en amid med formeln VI 447 256 ll S 0 II II CH3CH2C-Y-COCZHS RI (VI) vari R' är väte eller Rl-fenoxialkyl med 2-4 kolatomer, med en l-(halofenyl)-4-(3-hydrazonopropyl)piperazin med formeln III / \ R NH NH-CH CH CH -N 2 z z z \ ÅPC; (m) vari R är halogen, i ett reaktionsinert lösningsmedel vid förhöjd temperatur för erhållande av föreningen med formeln I, vari R' är Rl-fenoxialkyl, och föreningar med formeln II, vari R' är väte, och därefter alkylerar en förening med for- meln II med en fenoxialkylhalid med formeln VII i närvaro av en alkalimetallbas.

Ett ytterligare föredraget förfarande för framställning av en förening med formeln CZH5 ___ B” ¿ innebär att man alkylerar en fenoxialkyltriazolon med formeln VIII Rl Czﬂš-1-==:=r1 Ü-o- (cnz) n-N u C \\n// Û (VIII) vari Rl är väte, halogen eller alkoxi och n är ett heltal 2-4, med en 1-(halofenyl)-4-(3-haloprodpyl)piperazin med formeln IX 447 256 12 R r H3 (xx) vari R är halogen och X är halogen, företrädesvis klor eller brom, eller en lämplig utträdande grupp, såsom sulfat, fos- fat, tosylat, mesylat eller liknande, i närvaro av en lämplig alkalimetallbas, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, ka- liumhydroxid och företrädesvis natriumhydroxid, i ett reak- tionsinert lösningsmedel. Med uttrycket "reaktionsinert lös- ningsmedel" avses varje protiskt eller aprotiskt lösningsmedel eller utspädningsmedel som icke deltar i reaktionen i någon väsentlig utsträckning. Den laboratoriemetodik och de lösnings- medel som ovan har angetts som lämpliga för alkylering av mel- lanprodukterna med formeln II med fenoxialkylhalider med for- meln VII utnyttjas. I föreliggande fall föredras alkanoler, i synnerhet isopropanol. I Ovan angivna föredragna förfaranden för framställning av före- ningarna med formeln I utgående från triazolon-mellanproduk- terna med formeln II och VIII kan betraktas som utföringsfor- mer av ett enhetligt förfarande, som innebär att man alkyle~ rar en förening med formeln (X) CIIISÉ bl BI-N N-Ål Y O (X) vari A' är väte eller en 1-(halofenyl)-4-(3-halopropyl)- piperazin-grupp med formeln (1) (1 ) \./ i vilket fall B' är väte eller en fenoxialkylgrupp med formeln (2) ø-renzan- <2* 447 256 13 eller A' är väte eller en grupp med formeln (2), i vilket fall B' är väte eller en grupp med formeln (1), i vilka formler R1 har ovan angivna betydelse, n är ett heltal 2-4 och någon av A' eller B' måste vara väte, med ett alkyleringsmedel med formeln (IX) f \ R 3'<°É*z)a' -, (IX) vari R är halogen och X är halogen eller en lämplig ut- trädande grupp, eller med ett alkyleringsmedel med formeln (VII) vari R1 och n har ovan angivna betydelser och X är halo- gen eller en lämplig utträdande grupp. 447 256 14 Med föreningarna enligt uppfinningen kan man behandla ett däggdjur med depression, varvid man systemiskt administrerar till nämnda däggdjur en terapeutiskt effektiv antidepressiv mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. En effektiv dos varierar från 0,01 till 40 mg/kg kroppsvikt, varvid doseringen är beroende av den eftersträvade effekten, administreringssättet och i viss utsträckning av den valda speciella föreningen ifråga. Systemisk administrering avser oral, rektal och parenteral (d v s intramuskulär, intravenös och subkutan) administrering. I allmänhet har det visat sig att vid oral administrering av en förening enligt föreliggande uppfinning en större mängd av det aktiva medlet krävs för att åstadkomma samma verkan som en mindre parenteralt administrerad mängd.

I enlighet med god klinisk praxis är det föredraget att administrera föreliggande föreningar vid en koncentrations- nivâ, som ger effektiv antidepressiv verkan utan att ge nâgra skadliga eller oönskade biverkningar.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administreras för antidepressivt bruk antingen som separata terapeutiska medel eller som blandningar med andra terapeutiska medel.

Terapeutiskt administreras de i allmänhet som farmaceutiska kompositioner, som innefattar en antidepressiv mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav och en farmaceutiskt godtagbar bärare. Farma- ceutiska kompositioner, som tillhandahåller 1-500 mg av den aktiva bestândsdelen per enhetsdos, föredras och framställs konventionellt som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, vattenhaltiga eller oljehaltiga suspensioner, tinkturer, mixturer, siraper eller vattenlösningar. 447 256 Beskaffenheten av den använda farmaceutiska kompositionen är naturligtvis beroende av det önskade administreringssättet.

Så exempelvis kan orala kompositioner föreligga i form av tab- letter eller kapslar och kan innehålla konventionella excipi- enter, såsom bindemedel (exempelvis sirap, akaciagummi, gela- tin, sorbitol, dragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (exempelvis laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (exempelvis magnesium- stearat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid), desinte- greringsmedel (exempelvis stärkelse) och vätmedel (exempelvis natriumlaurylsulfat). Lösningar eller suspensioner av en före- ning med formeln I med konventionella farmaceutiska bärare används för parenterala kompositioner, såsom en vattenlösning för intravenös injektion eller en oljehaltig suspension för intramuskulär injektion.

Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. Kärn- magnetresonans (NMR)-spektraldata avser de kemiska förskjut- ningarna nedfälts ( ) uttryckta som delar per miljon (ppm) relativt tetrametylsilan som referensstandard. Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna motsvarar anta- let väteatomer i den individuella substituenten och förskjut- ningarnas beskaffenhet vad gäller multipliciteten anges som bred singlett (bs), multiplett (m), triplett (t) eller kva- druplett (q) med kopplingskonstanten angiven i förekommande fall. NMR-data anges såsom NMR (lösningsmedel): (relativ yt- area, multiplicitet, J-värde). Använda förkortningar är DMSO-d (deuterodimetylsulfoxid), IR (infraröd) och KBr (ka- 6 liumbromid).

Exempel l 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-lH-l,2,4- triazol-3(2n)-0¿*(1xa) 447 256 16 c2H§fT:====N /r_f“\ Cl ß wtL-CHZCHZCHZ- i (a) 1-(3-klorfenyl)-4-(3-klorfenyl)pinerazin-hydroklorid. - 430,6 g (5,333 mol) natriumhydroxid i form av en 50%-ig lös- ning sattes droppvis till en omrörd lösning av 502,0 g (2,l53 mol) 1-(3~klorfenyl)piperazin-hydroklorid och 339,0 g (2,l53 mol) l-brom-3-klorpropan i 435 ml vatten och 535 ml aceton under det att temperaturen hölls vid 0-l0°C. Omröring- en fortsattes under 16 timmar vid rumstemperatur och den övre organiska fasen avskildes därefter och koncentrerades under reducerat tryck. Den kvarvarande resterande oljan upp- togs i 500 ml aceton och filtrerades och filtratet koncentre- rades under reducerat tryck till en oljig återstod, som upp- löstes i kokande utspädd klorvätesyra (l,67 liter vatten plus 280 ml koncentrerad HCl, 3,36 mol). Den olja som från början separerade från den kylda syralösningen stelnade då den fick stå och tillvaratogs,sköljdes med kallt vatten och lufttorka- des. Kristallisation av detta material ur vatten under utnytt- jande av aktivt kol gav 438,4 g (66%) l-(3-klorpropyl)-4- (3-klorfenyl)piperazin-hydroklorid med smältpunkten 196,5- 19s,s°c. (b) 1-(3-klorfenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)piperazin. - 10,7 g (0,l84 mol) hydrazinhydrat i 20 ml etanol sattes långsamt till 9,29 g (0,03 mol) 1-(3-klorfenyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin- hydroklorid i 20 ml etanol. Efter âterloppskokning av bland- ningen under 3 timmar avlägsnades lösningsmedlet under redu- cerat tryck och 20 ml vatten sattes till återstoden. 50 ml tetrahydrofuran sattes till den vattenhaltiga blandningen i en portion, vilken blandning därefter mättades med kalium- hydroxidpelleter utnyttjande isbadskylning. Tetrahydrofuran- fasen separerades, torkades över magnesiumsulfat och koncen- trerades under reducerat trcyk, varvid man erhöll 7,4 g (92%) l-(3-klorfenyl)-4-3-hydrazinopropyl)piperazin, som användes _utan ytterligare rening i efterföljande steg. .".. 447 256 17 (c) 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)propy1)-5-ety1-1H- l,2,4-triazo1-3(2H)-on.- En lösning av 19,6 (0,073 mol) 1-(3- klorfenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)piperazin i 90 ml etanol sattes till 12,13 g (0,073 mol) N-etoxikarbonyltiopropionamid i 30 ml etanol. Blandningen âterloppskokades 16 timmar under utveckling av vätesulfid och koncentrerades därefter under reducerat tryck. Kristallisation av det resterande materialet ur etanol gav 18,3 g (72%) 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)- propyl)-5-etyl-lg-l,2,4-triazol-3(2§)-on; smp. 79-810.

Tillsats av etanolisk väteklorid till ett prov av basen i etanol med utfällning av saltet med eter gav 2-(3-(4-(3-klor- fenyl)-1-piperazinyl)propyl)-5-etyl-lH-1,2,4-triazol-3(2§)-on- hyaroklorid; smp. 165-167°.

Analys beräknat för Cl7H24C1N50:HC1: C 52,86 H 6,53 N l8,13% Funnet: C 52,72 H 6,44 N 17,96% NMR (DMSO-d6): 1,15 (3H,t, 7,3 Hz), 2,16 (2H,m), 2,43 (2H,q, 7,3 Hz), 3,18 (8H,m) 3,68 (4H,m), 6,89 (3H,m), 7,24 (1H,m), 11,49 (lH,bs). ' IR (0,5% KBr, cm-1): 770, 940, 1255, 1440, 1485, 1595, 1690, 2570, 2980. x Alternativt benämnd 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)- propyl)-5-etyl-2,4-dihydro-3§-1,2,4-triazol-3-on.

Exemgel 2 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-Piperazinyl)-pn3yD-5-etyl-4-(2- fenoxietyl)-2H-l,2,4~triazo1-3(4H)-on c H _____N Cl - 2 5 I ""' /-“'\ cs ca -N Å-ca ca en - 2 2 \\_,/ 2 2 2 \ Y H o (a) Omsättning i xylen, - 2,08 g (0,052 mol) natriumhydroxid i 10 ml vatten sattes långsamt till 18,2 g (0,052 mol) 2-(3- (4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-5-etyl-lg-1,2,4-triazol- 3(2§)-on i 150 ml varm etanol under omröring. Efter fullbordad blandning avlägsnades destillerbart material under reducerat 447 256 18 tryck. Etanol sattes till det resterande materialet och avlägs- nadet under reducerat tryck och förfarandet upprepades till dess natriumsaltet av 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)- propyl)-5-etyl-lg-l,2,4-triazol-3(2§)-on erhölls som ett hårt fast material.

Natriumsaltet pulvriserades, suspenderades i 200 ml xylen och blandades med 10,4 g (0,052 mol) fenoxietylbromid i 20 ml xylen. Den resulterande blandningen âterloppskokades 4 tim- mar under omröring och den varma reaktionsblandningen filtre- rades. Filtratet koncentrerades under reducerat tryck och resterande material upptogs i eter. Olösligt material till- varatogs och eterfiltratet koncentrerades, varvid man erhöll 2,9 9 (94%) 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)propy1)-5- etyl-4-(2-fenyoxietyl)-Zg-l,2,4-triazol-3(4§)-on som den fria basen. Rening av produkten utfördes genom surgöring av en lösning av den fria basen i etanol med etanoliskt väteklorid och kristallisation gav hydratiserad (0,25 mol) 2-(3-(4-(3- klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-4-(2-fenoxietyl)-2§- l,2,4-triazol-3(4§)-on-hydroklorid, smp. 175-1770. (30% ut- byte).

Analys beräknat för C25H32ClN5O2.HCl.l/4H20: C 58,77 H 6,61 N 13,71 Funnet: C 58,61 H 6,48 N 13,68.

NMR (DMSO-d6): 1,20 (3H,7, 7,5 Hz), 2,16 (2H,m), 2,66 (2H,q, 7,5 Hz), 3,27 (§ﬁ,m), 3,74 (4H,m), 3,96 (2H,t), 4,17 (2H,t), 6,96 (6H,m), 7,29 (3H,m), 11,50 (lH,bs). 1 IR (0,5% KBr, cm- ): 755, 940, 1235, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.

Ett prov av icke-hysratiserad 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l- piperazinyl)propyl)-5-etyl-4-(2-fenoxietyl)-2§-l,2,4-triazol- 3(4§)-on-hydroklorid erhâllen enligt ovan angivna förfarande smälte vid 17s-177°. '447 256 19 Analys beräknat för C25H32ClN5O2.HCl: C 59,29 H 6,57 N 13,83 Funnet: C 58,98 H 6,44 N 13,58.

NMR (DMSO-d6): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz), 2,14 (2H,m), 2,65 (2H,q, 7,5 Hz), 3,25 (8H,m), 3,72 (4H,m), 3,95 (2H,t), 4,16 (2H,t), 6,91 (6H,m), 72,5 (2H,m), 11,61 (1H,bs).

Cl3NMR (DMSO-d6): 9,65, 18,40, 22,90, 40,57, 41,89, 44,73, 50,31, 52,92, 64,95, 114,06, 114,30, 115,21, 119,12, 120,93, 129,53, 130,55, 133,94, 147,92, 150,78, 153,15, 157,87.

IR (0,5% KBr, cm_l): 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, 1710, 2570, 2930. (b) Omsättning i acetonitril med kaliumkarbonat. - En bland- ning av 15 g (0,043 mol) 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)- propyl)-5-etyl-lg-1,2,4-triazol-3(2§)-on, 8,62 g (0,043 mol) fenoxietylbromid, ll,9 g (0,086 mol) kaliumkarbonat och spår av kaliumjodid i 100 ml acetonitril âterloppskokades 64 tim- mar. Reaktionsblandningen filtrerades, filtratet koncentrera~ des under reducerat tryck och det resterande materialet upp- togs i eter och filtrerades. Koncentrering av eterfiltratet gav 18,35 g (91%) av den fria basen 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l- piperazinyl)propyl)-5-etyl-4-(2-fenoxietyl)-2§-l,2,4-triazol- 3(4§)-on. Den fria basen omvandlades till hydrokloriden 1 etanol under utnyttjande av etanolisk väteklorid och kristal- liserade ur etanol, varvid man erhöll 53% analytisk ren 2-(3- (4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-4-(2-fenoxietyl)- 2§-l,2,4-triazol-3(4§)-on-hydroklorid, smp. 175-l77°.

Analys beräknat för C25H32ClN5O2-HCl: C 59,29 H 6,57 N 13,83 Funnet: C 59,42 H 6,68 N 13,52.

NMR (DMSO-d6): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz), 2,15 (2H,m), 2,65 (2H,q, 7,5 Hz), 3,25 (8H,m), 3,72 (4H,m), 3,95 (2H,t), 4,16 (2H,t), 6,93 (6H,m), 7,27 (3H,m), 11,61 (1H,bs). 1 IR (0,5% KBr, cmf ): 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940. 447 256 .ExemEel 3 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-pioerazinyllpropyl)-5-etyl-2,4-dihydro- 4-(3-fenoxipropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on C H ¿___N ' Cl oo K I' f ﬂo - 2 3 - N-(cnzh-N N g \__/ i En blandning av 3,86 g (0,0l mol) 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l- piperazinyl)propyl)-5-etyl-lg-1,2,4-triazol-3(ZE)-on, 2,15 g (0,0l mol) 3-fenoxipropylbromid, 4,15 g (0,0l mol) kalium- karbonat och spår av kaliumjodid i 50 ml acetonitril åter- loppskokades under 16 timmar. Reaktionsblandningen filtrera- des, filtratet koncentrerades under reducerat tryck och det resterande materialet upptogs i eter och filtrerades. Lös- ningsmedlet avlägsnades och ytterligare rening utfördes genom att man i tur och ordning omvandlade den fria basen till hydrokloridsaltet och därefter till den fria basen, som be- handlades kromatografiskt under utnyttjande av en kiseldioxid- kolonn med metanol/kløroform som elueringsmedel. Den genom den kromatografiska separationen erhållna fria basen omvand- lades till hydrokloridsaltet i etanol under utnyttjande av etanolisk väteklorid, varvid man erhöll l,l7 g (22% utbyte) av analytiskt ren 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)- -etyl-2,4-dihydro-4-(3-fenoxipropyl)-3§-l,2,4-triazol-3-on- hydroklorid, smp. 145-1470.

Analys beräknat för C26H34ClN5O2.HCl: C 60,00 H 6,78 N 13,46.

Funnet: C 60,27 H 6,82 N 13,67.

NMR (DMSO-d6): 1,15 (3H,t, 7,2 Hz), 2,10 (4H,m), 2,55 (2H,q, 7,2 Hz), 3,18 (6H,m), 3,75 (8H,m), 3,99 (2H,t, 6,0 Hz), 6,94 (6H,m), 7,27 (3H,m), 11,70 (lH, bs). 447 256 21 Exemgel 4 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-dihydro- 4,(4-fenoxíbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on Cl C H f, f-N Q'°'<ê':;A'NYNI' o En blandning av 3,86 9 (0,0l mol) 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l- piperazinyl)propyl)-5-etyl-lg-1,2,4-triazol-3-(2H)-on, 2,29 g (0,0l mol) 4-fenoxibutylbromid, 4,15 g (0,0l mol) kaliumkar- bonat och spår av kaliumjodid i 50 ml acetonitril återlopps- kokades under 65 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades, filtratet koncentrerades under reducerat tryck och det res- terande materialet upptogs i eter och filtrerades. Koncen- trering av eterfiltratet gav den fria basen. Omvandling av den fria basen till hydrokloridsaltet i etanol med etanolisk väteklorid och kristallisation av saltet ur etanol gav analy- tisk ren 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl-5-etyl- 2,4-dihydro-4-(4-fenoxíbutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydro- klofia, smp= 1s2-1s4°.

Analys beräknat för C27H36C1N5O2.HCl: C 60,68 H 6,98 N 13,11.

Funnet: c 60,70 H 6,86 N 13,25.

NMR (DMSO-d6): 1,19 (3H,t, 7,4 Hz), 1,74 (4H,m), 2,19 (2H,m), 2,58 (2H,q, 7,4 Hz), 3,19 (6H,m), 3,70 (6H,m), 3,99 (4H,m), 6,92 (6H,m), 7,26 (3H,m), 11,70 (lH,bs).

Exemgel 5 -etyl-4-(2-fenoxietyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on (VIIIa, n=2) Czus Qllmâhﬂça 0 ---Z (a) 3-fenoxipropionylhydrazid-hydroklorid. - 1481,0 g (7,62 mol) 447 256 22 etyl-3-fenoxipropionat erhållet enligt R. Hall et al. J. Chem.

Soc. (1949) 2035 omrördes i isbad under tillsats av 308,3 g (9,l4 mol) 95%-ig hydrazin. En fällning erhölls och bland- ningen fick stå vid rumstemperatur under 5 timmar, kyldes därefter under 16 timmar och filtrerades för erhållande av ll28,0 g (82,l% utbyte) av vit fast 3-fenoxipropionylhydrazid.

Framställning av hydrokloridsaltet utfördes genom upplösning av 2000,6 g (ll,l mol) 3-fenoxipropionylhydrazid i S liter metylenklorid. Lösningen omrördes och kyldes i isbad under det att vattenfri väteklorid fick bubbla genom blandningen till pH 3. Det fasta materialet tillvaratogs, sköljdes med metylenklorid och lufttorkades för erhållande av 2l00,0 g (87,l% utbyte) av 3-fenoxipropionylhydrazid-hydroklorid med smäitpunkten 145-15s°. (b) l-propionyl-4-(2-fenoxietyl)semikarbazid. - En blandning av 938,9 g (4,333 mol) 3-fenoxipropionylhydrazid-hydrokloríd, 6,8 kg isvatten och 3,4 liter toluen omrördes i isbad under det att en lösning av 328,6 g (4,763 mol) natriumnitrit i 1,4 liter vatten tillsattes under 10 minuter. Blandningen om- rördes 0,5 timmaryvid 20, Celite tillsattes och blandningen filtrerades genom en Celite-bädd. Filtratskikten separerades och det vattenhaltiga skiktet separerades med 2 portioner toluen om vardera 400 ml. De kombinerade toluenextrakten tor- kades över magnesiumsulfat och filtrerades och toluenlösningen av 3-fenoxipropionylazid tillsattes under 1,5 timmar till en kolv, som upphettades på ângbad under kväveatmosfär och under omröring. Efter fullbordad tillsats fullbordades sönderdel- ningen av aziden till fenoxietylisocyanat-mellanprodukten ge- nom upphettning och omröring till dess gasutvecklingen upp- hörde. Den klara gula lösningen kyldes till 200 och 381,8 h (4,333 mol) propionylhydrazid erhållen enligt T. Rabini et al.: J. Org. Chem. 32 (1965) 2486 tillsattes i en portion under omröring. Omröringen fortsattes och reaktionsblandningen kyl- des till l0°, varefter filtrering gav 792,2 g (72,8% utbyte) l-propionyl-4-(2-fenoxietyl)-semikarbazid med smältpunkten 178-1s3°. g, 447 256 23 (c) 5-etyl-4-(2-fenoxietyl)-2H-1,2,4-triazol-3-(4H)-on. - En lösning av 88,4 g (l,576 mol) kaliumhydroxid i 10 liter vatten omrördes och upphettades till 95°; därefter tillsattes 396,1 g (l,576 mol) l-propionyl-4-(2-fenoxietyl)-semikarbazid och blandningen omrördes under 40 minuter vid 95-960. Olös- ligt material tillvaratogs och filtratet omrördes i isbad un- der det att 145 ml (l,74 mol) 37%-ig klorvätesyra tillsattes.

Omröringen fortsattes under kylning, varvid man erhöll ett vitt fast material, som tillvaratogs, sköljdes med vatten och lufttorkades för erhållande av 233,5 g (63,5% utbyte) -etyl-4-(2-fenoxietyl)-2§-l,2,4-triazol-3(4H)-on, smp. 136- 139°.

Analys beräknat för Cl2Hl5N302: C 61,79 H 6,48 H 18,01.

Funnet: C 61,77 H 6,50 N 17,91.

Exemgel 6 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-oíperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-dihydro- 4-(2-fenoxietyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on C H ---xn1-N - ,.__., Cl Üo-cæâcïxz-L IL cﬂzcazcl-xz-N NÖ *f \_/ Omsättning i isopropanol med natriumhydroxid. - En blandning av 60,0 g (0,257 mol) 5-etyl-4-(2-fenoxietyl)-2g~l,2,4-tria- zol-3(4§)-on, 79,7 g (0,257 mol) l-(3-klorfenyl)-4-(3-klor- propyl)piperazin-hydroklorid, 26,7 g (0,669 mol) natrium- hydroxid och 400 liter isopropanol omrördes och återloppsko- kades under 10-l8 timmar. Blandningen surgjordes med 35 ml (0,42 mol) 37%-ig klorvätesyra och lösningsmedlet koncentre- rades under reducerat tryck. Resterande material omrördes med 400 ml metylenklorid och filtrerades och filtratet kon- centrerades under reducerat tryck. Kristallisation av åter- _ y stoden ur 600 ml isopropanol gav 81,5 g (62,5% utbyte) pro- I =»- dukt, som ytterligare kristalliserades ur vatten och därefter ur isopropanol, varvid man erhöll 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l- piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-dihydro-4-(2-fenoxietyl)-3§- 447 256 24 1,2,4-triazol-3-on-hydroklorid med smältpunkten 180-l82,5°.

Spektraldata (NMR, 13 i överensstämmelse med de som erhölls för den identiska pro- C NMR, IR) och elementaranalysdata var dukten enligt exempel 2.

Exemgel 7 Ytterligare produkter enligt formel I Genom att ersätta den i exempel 2 angivna fenoxietylbromiden med nedan uppräknade fenoxialkylhalider utfördes alkylering av 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-l§- l,2,4,-triazol-3(2§)-on för erhållande av nedan angivna före- ningar. ____ ' cl. nl CZHS I ï / \ ' \®-o- (caQn-N YN-(cazh-N N, O Förening Fenoxialkylhalid __§L__. n 4-Cl 2 4-klorfenoxietylklorid 3-Cl 2 3-klorfenoxietylklorid 4-F 2 4-fluorfenoxietylbromid 4-F 3 4-fluorfenoxipropylklorid 3-CH3O 2 3-metoxifenoxietylklorid 4-CH3O 2 4-metoxifenoxietylklorid Exemgel 8 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (IIa) gå CZHS i NI N -(C ) -L <3 \ f* H2 3 w (a) l-(3-klorfenyl)-4-(3-klorfenyl)piperazin-hydroklorid. - 430,6 g (5,333 mol) natriumhydroxid i form av en 50%-ig lös- 447 256 ning sattes droppvis till en omrörd lösning av 502,0 g (2,l53 mol) 1-(3-klorfenyl)piperazin-hydroklorid och 339,0 g (2,l53 mol) l-brom-3-klorpropan i 435 ml vatten och 535 ml aceton under det att man höll temperaturen vid 0-100. Omröringen fortsattes under 16 timmar vid rumstemperatur och den övre organiska fasen avskildes därefter och koncentrerades under reducerat tryck. Den kvarvarande)resterande oljan upptogs i 500 ml aceton och filtrerades och filtratet koncentrerades under reducerat tryck till en oljig återstod, som upplöstes i kokande utspädd klorvätesyra (l,67 liter vatten plus 280 ml koncentrerad HCl, 3,36 mol). Den olja som från början separe- rade från den kylda syralösningen stelnade då den fick stå, tillvaratogs, sköljdes i kallt vatten och lufttorkades. Kris- tallisation av detta material ur vatten under utnyttjande av aktivt träkol gav 438,4 g (66%) l-(3-klorpropyl)-4~(3-klor- fenyl)piperazin-hydroklorid med smältpunkten 196,5-198,50.

Hydrokloridsaltet omvandlades till den fria basen med en 10%- ig vattenlösning av natriumhydroxid och utvanns genom extrak- tion med eter (torkades över magnesiumsulfat). Koncentrering av eterextraktet gav l-(3-klorpropyl)-4-(3-klorfenyl)-hydra- zin som fri bas i form av en oljig återstod. (b) Omsättning i xylen. 4,2 g (0,l05 mol) natriumhydroxid i ml vatten sattes till 11,96 g (0,l05 mol) 5-etyl-2,4-di- hydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, som hade erhållits enligt det I förfarande som anges i J. Org. Chem. gl (1976) 3233-3237, i l20 ml etanol. Efter fullbordad tillsats avlägsnades destil- lerbart material under reducerat tryck, etanol sattes till det resterande materialet och avlägsnades under reducerat tryck och förfarandet upprepades till dess natriumsaltet av -etyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on erhölls som ett torrt fast material.

Natriumsaltet pulvriserades, suspenderades i 600 ml xylen och blandades med 28,6 g (0,l05 mol) l-(3-klorpropyl)-4-(3-klor- fenyl)piperazin som fri bas. Den resulterande blandningen âterloppskokades 60 timmar under omröring och reaktionsbland- 447 256 26 ningen filtrerades och koncentrerades under reducerat tryck.

Resterande material upptogs i 40 ml etanol och surgjordes med etanolisk väteklorid, varvid blandningen, då den fick stâ, gav 8,7 g fast material, som ytterligare renades genom kris- tallisation ur etanol för erhållande av 6,3 g (15,5% utbyte) 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propy1)-5-ety1-2,4-di- hydro-3§-1,2,4-triazol-3-on-hydroklorid med smältpunkten 213-215°.

Ett analytiskt prov framställt på liknande sätt smälte vid 210-212°.

Analys beräknat för Cl7H24C1N5QTHC1: C 52,85 H 6,52 N 18,13.

Funnet: C 53,03 H 6,47 N 18,16.

NMR (DMSO-d6): 1,17 (3H,t, 7,3 Hz), 2,09 (2H,m), 2,57 (2H,q, 7,3 Hz), 3,19 (8H,m), 3,62 (4H,m), 6,92 (3H,m), 7,23 (lH,t, 7,7 Hz), 11,40 (lH, bs). l3C NMR (ppm): 9,56, 18,36, 23,36, 37,43, 45,07, 50,51, 52,92, 113,98, 115,07, 118,91, 130,48, 133,87, 148,07, 150,90, 155,15. (c) Omsättning i acetonitril med kaliumkarbonat. - En blandning av 11,3 g (0,1 mol) S-etyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on, 27,32 g (0,1 mol) 1-(3-klorpropyl)-4-(3-klorfenyl)-piperazin, 27,64 g (0,2 mol) pulvriserat kaliumkarbonat och spår av kaliumjodid i 230 liter acetonitril âterloppskokades 18 timmar och filtrerades. Koncentrering av filtratet under reducerat tryck och surgöring av det resterande materialet i etanol med etanolisk väteklorid gav hydrokloridsaltet, som renades genom kristallisation ur etanol, varvid man erhöll 11,0 g (8,6% ut- byte) 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4- dihydro-3§-1,2,4-triazol-3-on-hydroklorid med smältpunkten 209-211°. 447 256 27 Exemgel 9 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-di- hydro-2-(2-fenoxietyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on Cl 02135 .__-N N “N-(cﬂ > lå u-(cu > -o-Q 2 3 2 2 *J T (a) Omsättning i xylen. - 1,2 g (0,03 mol) natriumhydroxid i 5-l0 ml vatten sattes till 5,8 g (0,0l5 mol) 4-(3-(4-(3- klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-dihydro-3§-triazOl- 3~on-hydroklorid i 100 ml etanol. Efter blandning avlägsnades destillerbart material under reducerat tryck och det resteran- de materialet upptogs upprepade gånger i etanol och koncentre- rades till dess det torra natriumsaltet av 4-(3-(4-(3-klor- fenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4- triazol-3-on erhölls som ett hårt fast material.

Natriumsaltet pulvriserades, suspenderades i 100 ml xylen och blandades med 3,02 g (0,0l5 mol) fenoxietylbromid. Den resul- terande blandningen återloppskokades under omröring 60-70 timmar och den varma reaktionsblandningen filtrerades och kon- centrerades under reducerat tryck, varvid_man erhöll 7,46 g av den fria basen i form av en oljig råprodukt. Rening av den basen utfördes kromatografiskt under utnyttjande av en kisel- dioxidkolonn med etanol/kloroform som elueringsmedel. Den ge- nom den kromatografiska separationen erhållna fria basen om- vandlades till hydrokloridsaltet och kristalliserades ur eta- nol, varvid man erhöll 2,8 g (37% utbyte) av analytiskt ren 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-di- hydro-2-(2-fenoxietyl)-3§-1,2,4-triazol-3-on-hydroklorid med smältpunkten 1a2-1s4°.

Analys beräknat för C25H32ClN502.HCl: C 59,29 H 6,57 N 13,83. _ "* Funnet: C 59,37 H 6,74 N 13,53.

NMR (DMSO-d6): 1,18 (3H,t, 7,2 Hz), 2,15 (2H,m), 2,62 (2H,q, 447 256 28 7,2 Hz), 3,18 (6H,m), 3,68 (6H,m), 4,01 (2H,t, 6,0 Hz), 4,25 (2H,t, 6,0 Hz), 6,95 (6H,m), 7,28 (3H,m), 11,70 (lH,bs). (b) Omsättning i acetonitril med kaliumkarbonat. - En bland- ning av 10,8 g (0,028 mol) 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)- propyl)-5-etyl-2,4-dihydro-3§-l,2,4-triazol-3-on-hydroklorid, ,83 g (0,028 mol) fenoxietylbromid, 11,6 g (0,084 mol) kalium- karbonat och spår av kaliumjodid i 100 ml acetonitril åter- loppskokades 66 timmar. Den varma reaktionsblandningen filtre- rades, filtratet koncentrerades under reducerat tryck och det resterande materialet upptogs i kloroform. Kloroformlösningen tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och kon- centrerades under reducerat tryck för erhållande av 13,2 g av den fria basen 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5- etyl-2,4-dihydro-2-(2-fenoxietyl)-3§-l,2,4-triazol-3-on. Den fria basen omvandlades till hydrokloridsaltet i etanol med etanolisk väteklorid och kristalliserades ur etanol för erhål- lande i 71%-igt utbyte av analytiskt ren 4-(3-(4-(3-klorfenyl)- l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-dihydro-2-(2-fenoxietyl)-3H~ 1,2,4-triazol-s-on-hyarokloria med smältpunkten 175-177°.

Analys beräknat för C25H32ClN5O2.HCl: C 59,29 H 6,57 N 13,83.

Funnet: “ ' C 59,04 H 6,61 N 13,98.

NMR (DMSO-d6): l,l8 (3H,t, 7,2 Hz), 2,16 (2H,m), 2,62 (2H,q, 7,2 Hz), 3,18 (6H,m), 3,68 (6H,m), 4,01 (2H,t, 6,0 Hz), 4,25 (2H,t, 6,0 Hz), 6,95 (6H,m), 7,28 (3H,m), ll,70 (lH, bs).

Exemgel 10 4-(3-(4-(3-klorfenyl-l-Qiperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-dihydro- 2-(3-fenoxipropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on Cl CZHS .à l - / \ | O-N N-(cﬂzg-N -(ca2)2-o-@ 447 256 29 En blandning av 3,01 g (0,0l4 mol) 3-fenoxipropylbromid, 5,4 g (0,0l4 mol) 4-(3-(4~(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-S- etyl-2,4-dihydro-Qﬁ-l,2,4-triazo1-3-on-hydroklorid, 5,8 g (0,042 mol) pulvriserad kaliumkarbonat och spår av kaliumjodid i 50 ml acetonitril återloppskokades under 20 timmar. Den var- ma reaktionsblandningen filtrerades, filtratet koncentrerades under reducerat tryck och det resterande materialet upptogs i kloroform och filtrerades. Lösningsmedlet avlägsnades och ytterligare rening utfördes kromatografiskt under utnyttjande av en silikagelkolonn med etanol/kloroform som elueringsmedel.

Det kromatografiskt renade materialet upptogs i eter och sur- gjordes med etanolisk väteklorid för erhållande av ett fast material, som triturerades med etanol, varvid man erhöll 1,6 g (20% utbyte) 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)- -etyl-2,4-dihydro-2-(3-fenoxipropyl)-3§-l,2,4-triazol-3-on- dihydrokloridhydrat med smältpunkten 146-1480.

Analys beräknat för C26H34ClN5O2.2HCl.0,75 H20: C 54,75 H 6,63 N 12,28.

Funnet: C 55,03 H 6,54 N 12,49.

NMR (DMS0-d6): l,l9 (2H,t, 7,3 Hz), 2,15 (4H,m), 2,62 (2H,q, 7,3 Hz), 3,20 (6H,m), 3,80 (8H,m), 4,01 (2H,t, 6,0 H2), 6,96 (6H,m), 7,29 (3H,m), 7,78 (3H, bs), 11,80 (lH, bs).

Exemgel ll 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)-5-etyl-2,4-dihydro-2- (4-fenoxibutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on c1\ czns ___.

Q-N N-(cﬂz) 3-N\1/\W-(CH¿),,-0 \__J 1 0 11 En blandning av 2,29 g (0,0l mol) 4-fenoxibutylklorid, 3,86 g (0,0l mol) 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-5-etyl- 2,4-dihydro-3§-l,2,4-triazol-3-on-hydroklorid, 4,15 g (0,03 447 256 mol) pulvriserat kaliumkarbonat och spår av kaliumjodid 1 50 ml acetonitril återloppskokades under 65 timmar. Den varma reaktionsblandningen filtrerades, filtratet koncentrerades under reducerat tryck och det resterande materialet upptogs i eter och filtrerades. Lösningsmedlet avlägsnades och ytterli- gare rening utfördes kromatografiskt under utnyttjande av en silikagelkolonn med etanol/kloroform som elueringsmedel. Det kromatografiskt renade materialet upptogs i etanol och sur- gjordes med etanolisk väteklorid, varvid man erhöll 2,17 g 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-dihydro- 2-(4-fenoxibutyl)-3§-1,2,4-triazol-3-on-hydrokloridhydrat med smältpunkten 12s-127° .

Analys beräknat för C27H36ClN5O2.HCl.l/4 H20: C 60,17 H 7,02 N 13,00.

Funnet: _ C 60,19 H 7,11 N 12,89.

NMR (DMSO-d6): 1,18 (3H,t, 7,4 Hz), 1,75 (4H,m), 2,16 (2H,m), 2,61 (2H,q, 7,4 Hz), 3,18 (6H,m), 3,80 (6H,m), 3,96 (4H,m), 6,92 (6H,m), 7,25 (3H,m), 11,75 (lH, bs).

Exempel 12 Ytterligare produkter Genom att ersätta fenoxietylbromiden i exempel 9 med nedan uppräknade fenoxialkylhalider utfördes alkylering av 4-(3- (4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl)propyl)-5-etyl-2,4-dihydro-3§- l,2,4-triazol-3-on för erhållande av nedan angivna föreningar.

Cl C2H5-¶-=====¶ R ÖÄF\_ (CHZ) 34, y-(cuæn-o C! 1 \_J ¿ Förening Fenoxialkylhalid __§L__ n 4-Cl 2 - 4-Élorfenoxietylklorid 3-Cl 4-F 3-CHBO 4-CH3O NNUJNN 31 447 256 B-klorfenoxietylklorid Ll-fluorfenoxietylbromid 4-fluorfenoxipropylklorid íl-metoxifenoxietylklorid 4-metoxifenoxietylklorid

Claims

ï0 15 20 25 30 35 32 447 256 PATENTKRAV

1. Föreningar med formeln (I) N \ m4 zur B I/ “\\\\äI/f \\\ 0 A vari A är en grupp med formeln (1) R -««H2~«@-©f i vlket fall B är en grupp med formeln (2) C2HS s -1 Bl u-(cayn- (z) eller A är en grupp med formeln 2, i vilket fall B är en grupp med formeln 1, i vilka formler R1 är väte, halogen eller alkoxi med 1-4 kolatomer, n är 2-4 och R är halogen, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R är väte, n är 2 och R är meta-kloro. 1

3. Föreningen 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-.piperaziny)propyl)- 5-etyl-2,4-dihydro-4-(2~fenoxietyl)-3§-1,2,4-triazol-3-on enligt krav 2.

4. Föreningen 2-(3-(4-(3-klorfenyl)-1~piperaziny1)propyl)- 5-etyl-2,4-dihydro-4-(2-fenoxietyl)-3§-1,2,4-triazol-3-on- hydroklorid enligt krav 2. 10 15 20 25 30 35 LN 'JJ 447 256

5. Föreningen 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-1- piperazinyl)propy1)- 5-etyl-2,4-dihydro-2-(2-fenoxietyl)-3§~1,2,4-triazol-3-on enligt krav 2.

6. Föreningen 4-(3-(4-(3-klorfenyl)-1- piperazinyl)propyl)- 5-etyl-2,4-dihydro-2-(2-fenoxietyl)-3§-1,2,4-triazol-3-on- hydroklorid enligt krav 2.

7. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en antidepressiv mängd av en förening enligt något av kraven 1-6 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och en farmaceutiskt god- tagbar bärare.

8. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man alkylerar en förening med formeln (X) C!! 2 SÉN r (X) vari A' är väte eller en 1-(halofenyl)-4-(3-halopropyl)- piperazin -grupp med formeln (1) __- (1) -(Cu2)3-N i vilket fall B' är väte eller en fenoxialkylgrupp med formeln (2) R 1 o-(cH2)n- (2) eller A' är väte eller en grupp med formeln (2), i vilket fall B' är väte eller en grupp med formeln (1), i vilka formler R1 har ovan angivna betydelse, n är ett 447 256 34 heltal 2-4 och någon av A' eller B' måste vara väte, med ett alkyleringsmedel med formeln (IX) ' / \ x - _ // 5 X (°§2)a 3 §-<ê:l> (Ix) vari R är halogen och X är halogen eller en lämplig utträ- 10 dande grupp, eller med ett alkyleringsmedel med formeln (VII) 0- _ (CH2)n x 15 (v11) vari R1 och n har ovan angivna betydelser och X är halo- gen eller en lämplig utträdande grupp. -