DK158728B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazolon-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazolon-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK158728B
DK158728B DK112582A DK112582A DK158728B DK 158728 B DK158728 B DK 158728B DK 112582 A DK112582 A DK 112582A DK 112582 A DK112582 A DK 112582A DK 158728 B DK158728 B DK 158728B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
chlorophenyl
ethyl
propyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
DK112582A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158728C (da
DK112582A (da
Inventor
Jr Davis L Temple
Jr Walter G Lobeck
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22922879&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK158728(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK112582A publication Critical patent/DK112582A/da
Publication of DK158728B publication Critical patent/DK158728B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158728C publication Critical patent/DK158728C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 158728 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af triazolon-derivater. Mere specielt fremstilles ifølge op-fi ndel sen 2-[3-[4-(halo-phenyl)-1-piperazinylIpropyl]-5-ethyl-4-(phen-oxyalkyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-oner, 4-[3-[4-(halo-phenyl)-1- 5 pi perazi nylJ propyl]-5-ethyl-2,4-di hydro-2-(phenoxyalkyl)-3H-1,2,4- triazol-3-oner, som kan anvendes til behandling af depressioner.
U.S.A. Patentskrift nr. 3,857,845 tilhørende G, Palazzo beskriver forbi ndel sen 1-[3-(4-meta-chlorphenyl-1-pi perazi nyl)propyl]-3,4-di ethyl - 2-l,2,4-triazolin-5-on med den nedenfor viste struktur.
10 C9H ___N Cl Ί I / \_τί
C2H5-V^N-CH2CH2CH2-\ /-W
15 || \-/
O
20 Alternativt kan forbindelsen betegnes 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)--1-piperazi nyl]propyl]-4,5-di ethyl-2H-1,2,4,-tri azol-3(4H)-on, og den kaldes almindeligt etoperidon.
Det nævnte U.S.A. Patentskrift omhandler vedrørende anvendelsen, at etoperidon har farmakologiske egenskaber, som er typiske for psychose- 25 dativa, herunder sedation, reduceret aktivitet over for den eksperimen-toriske og lavere motoriske aktivitet. Endvidere anføres hypotensiv og analgesisk aktivitet med mulig anvendelse som et antianxietetsmiddel og psychosedativt middel i human terapi.
U.S.A. Patentskrift nr. 3,381,009 i navnet G. Palazzo, et al.
30 omhandler l,2,4-triazol[4,3-a]pyridiner med følgende almene formel
R O
DK 158728B
2 hvori R er hydrogen eller methyl og R' er hydrogen, al kyl (1-4C), alkoxy (1-4C), eller halogen. Forbindelserne anføres at udvise psychosedativ virkning, hypotensiv virkning og analgesisk virkning ifølge forskellige dyreforsøg. Med hensyn til psychosedativ virkning omfatter den farmako-5 logiske profil opførselseffekter, såsom sedation, formindskelse i motorisk aktivitet, hypotoni, højdosis-induceret muskulær non-koordination og ataxi, samt inhibering af konditionerede reflekser i rotten. Ifølge dette patentskrift antyder data med hensyn til opførsels-mæssige, adrenolytiske og anti-serotonin virkninger, at forbindelserne 10 ligner neuroleptika (major tranquilizers), såsom chlorpromazin mere end anxiolytika (minor tranquilizers), såsom meprobamat. De farmakologiske egenskaber af især én forbindelse, 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on er blevet beskrevet mere detaljeret af Sylvestrini, et al., International Journal 15 of Neuropharmacology, 7, 587-599 (1968). Den førnævnte forbindelse, der almindeligt kendes som trazodon, er blevet studeret indgående i mennesker og anses at være en antidepressiv ækvivalent i effektivitet til imipramin men med færre bivirkninger (Fabre, et al., Current Therapeutic Research, 25, 827-834 (1979)).
20 I bredeste forstand vedrører den foreliggende opfindelse en analogi fremgangsmåde til fremstilling af piperazinylalkyl-l,2,4-triazol-
3-oner med formlen I
C2n5 |5 ------TN
25 N v. 2,1 / \ 3/'\ (A)B 0 A(B) hvori A er en gruppe med formlen -""λ-ΌΚΤ 35 og B er en gruppe med formlen
DK 158728B
3 . O- og hvori n er et helt tal 2-4, R er halogen, Rj er hydrogen, halogen eller 10 alkoxy og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Udtrykket "halogen" eller halo som her anvendt omfatter fluor, i od og mest fore-trukkent brom og ehlor. Udtrykket alkoxy omfatter som her anvendt fra 1 til 4 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy, tert-butoxy og lignende.
15 De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er sådanne, hvori anionen ikke væsentligt bidrager til saltets toksicitet eller farmakologiske aktivitet, og som sådanne er de farmakologiske ækvivalenter til baserne med formel I. De foretrækkes i almindelighed til medicinsk brug. I visse tilfælde har de fysiske egenskaber, som gør dem mere 20 ønskelige til farmaceutiske formuleringsformål, såsom opløselighed, mangel på hygroskopicitet, kompressibilitet med hensyn til tabletdannelse og forenelighed med andre bestanddele, hvormed stoffet kan anvendes til farmaceutiske formål. Saltene fremstilles ved omsætning af basen med formel I med den udvalgte syre, fortrinsvis ved kontakt i 25 opløsning. De kan også fremstilles ved metathesis eller behandling med en ionbytterharpiks under betingelser, hvor anionen af ét salt af forbindelsen med formel I erstattes af en anden anion under betingelser, som tillader adskillelse af de ønskede forbindelser, såsom ved fældning fra opløsning eller ekstraktion i et opløsningsmiddel, eller eluering 30 fra eller retention på en ionbytterharpiks. Farmaceutisk acceptable syrer til saltdannelse med forbindelserne med formel I omfatter saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, citronsyre, eddikesyre, benzosyre, mandelsyre, phosphorsyre, salpetersyre, slimsyre, isethionin-syre, palmitinsyre, heptansyre og andre.
35 I den mest foretrukne udførelsesform tilvejebringer den fore liggende opfindelse forbindelser med formlen I, hvori R er meta-chlor, R* er hydrogen og n er det hele tal 2.
Forbindelserne med formlen I er værdifulde farmakologiske midler
DK 158728B
4 med psychotrope egenskaber. I denne henseende udviser de selektive virkninger på centralnervesystemet, ledsaget af antidepressiv virkning i henhold til konventionelle in vivo testsystemer, såsom de nedenfor anførte.
5
Opførselstest Reference
Suppression af konditioneret Albert et al., Pharmacologist, undgåelsesreaktion (CAR) 4, 152 (1962).
10
Hindring af reserpin Niemeegers, Industrial -ptosis i mus Pharmacology, Vol. 2 - Anti- (antidepressiv) depressants, Ed. by S. Fiel ding and H. Lal, pp. 73-98, 15 Futura, New York, N.Y., (1975).
Potentiering af alkohol- ----------- hypnose i mus (sedativ) 20 I disse tests undertrykkede 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]- propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on CAR i rotten og hindrede men reverserede ikke reserpin-ptosis i mus. En sådan aktivitet er karakteristisk for de fleste klinisk anvendelige anti-depressive midler. Sedation er en almindelig bivirkning for antidepres-25 siva. I denne henseende udviste forbindelse la kun minimal aktivitet ved potentiering af al kohol hypnose i mus, hvilket antyder en relativ mangel på denne uønskede reaktion.
Som yderligere indikation for den psychotropiske aktivitet og specificitet af de omhandlede forbindelser kan anvendes kendt in vitro 30 centralnervesystem-receptorbindende metodik. Visse forbindelser (der normalt omtales som ligander) er blevet identificeret som fortrinsvis binder til specifikke høj-affinitive punkter i hjernevæv vedrørende psychotropisk aktivitet eller potentiel for bivirkninger. Inhibering af radiomærket ligand-binding til sådanne specifikke høj-affinitive punkter 35 betragtes som et mål for en forbindelses evne til at bevirke tilsvarende centralnervesystemfunktion eller forårsage bivirkninger in vivo.
De følgende tests samt andre kan anvendes til udvikling af en profil for den psychotropiske aktivitet af de foreliggende forbindelser.
DK 158728 B
5
Receptorbindingsprøve Reference
Dopamin
Burt, et al., Molec, Pharmacol, 12, 5 800 (1976); Science, 196, 326 (1977);
Creese, et al., Science, 192, 481 (1976).
Cholinergisk Yamamure, et al., Proc. Natn. Acad.
10 Sci. USA 71 1725 (1974).
Alpha-receptor Crews, et al., Science 202: 322 (1978).
Rosenblatt, et al., Brain Res. 160: 15 186 (1979).
U'Prichard, et al., Science 199: 197 (1978).
U'Prichard, et al., Molec. Pharmacol.
13: 454 (1977).
20
Serotonin Type 2 Peroutka and Snyder, Molec. Pharma col. 16: 687 (1979).
I henhold til de foregående prøver inhiberer forbindelser med 25 formel I, hvori R er meta-chlor og R' er hydrogen serotoninbinding og var relativt inaktive med hensyn til dopamin-receptorbinding, cholinergisk receptorbinding og alpha-receptorbinding. Den sidstnævnte er især signifikant ved at lægemidler med høj affinitet for alpha-receptorer i forhold til serotonin type 2 receptorer sandsynligvis 30 bevirker bivirkninger, såsom sedation og blodtrykssænkning. De foreliggende forbindelser og især de ovennævnte mest foretrukne udførelsesformer betragtes derfor som forbedrede antidepressiva med minimalt potentiel for bivirkninger.
Den biologiske aktivitet af et repræsentativt udvalg af forbinde!-35 serne med formel I er anført nedenfor
DK 158728 B
6 _____ |
Cb ω <u 0 a ω >i u eh 0 •η β Ό ·Η cd ·Ρ . ^ 54 O S S 2 - 54 C «· C 2 44 CD c ιί ra o M 1/1 i LO r- - - ^ tn tn M O ^ ^ β C H m 10 ^ Η ·Η 54 HCi —.
(D β 04, Λ Ή E4 > •Η Λ S S β I β O in H 4-1 ·—'
O β "Η O 4-> ·γ4 H +J
'O M β β O O) — W β · v, 44 3 °· _ ^ S S < £ β <D ^ >· 2* ε o »to o ^ S' c „ •ri on in a c ® m 'δ cr ° '
Μ β H ™ ^ ° S
β 4-1 —. F- -¾1 ad) Pi ^ ro Λ ftn < β φ u ω β —
Cr= go <? ό o „ Φ w jzcj i s. <n <o H o ro O ro E —
i—I I i 04 — tN — JN
m 2 cm S 04 m S
4 tar-« »-*« - r > I S vU ^ w μι' u in O O w 0---.- w V — 1
11 i 04 O ! O I · -"Z
tc * 2 ,S rH 2 V-, r4 g ! α· ϋ f >° S f >= g Λ/y g I s Λζ' E /-27 · os) i jS 04 I cm i 2 ro β !z\_rO S 04 S 04 O ~
3 ' X /=° O ~ O ~ jn OJ
rn /2 ro OJ ro 04 S S
Η 'i SE SS O O
(1)04 04 O «3 O O w
I7-J E »—. '— —· I
C O ~oi I I O
-β Ό S C O V.
0 rJ ? P° 0 fS " ^
* 7 ο V kAs A
(TY s __·? __
7 DK 158728 B
I CM
ft <D Q)
O ft <D >1 U En O
•H β Ό ·Η id -μ ^ UU = "ξ 5 «SCO o g u> tPfta ·» £ * β C H ^ ^ •Η ’ri J-f Π3 —.
0 ΰ n •η λ a Λ Μ I β Ο in Η -Ρ ^
•Η I
Ό Μ β 0) S “ s s tu γ ^ <Η °id 7^ tn id Cn Cd !? ?
Td rij ^ " β β O · (—> o O β ~ O g o Η · IX — 0) +J β ft t n Q) o · . Λ Φ U -Η ^ Λ Λ U 0) +>
ft β M O
ft 0 id m
β ·Η Φ Q
[Q-P MW
_ g_ V v Q ? H S S*.
M ro t>
m ^ T <H
i « 2-5. y p Β II Vo r 0 . ]Lg'
d II V? - _T
S !U' g o n e / T ro *
u n « SO
ω a - u T
cq o nc i o) ΐ υ )—v •d o y /\ β \\ // .
•Η <3_ Y_7 1
]3 S
“ ϋ __-_—-X ...,-,., .=—=—=—i
DK 158728 B
8
Ifølge opfindelsen fremstilles 2-piperazinylalkyl-l,2,4-triazol--3-onerne med formlen I ved følgende anal ogifremgangsmåde, som omfatter behandling af en 2-piperazinylalkyltriazolon med formlen II
c2hs n /=)(8 Ύ 0 (II) 10 hvori R er halogen bundet i 2-, 3- eller 4-stillingen af phenylringen, med en passende al kalimetal base, såsom natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat til dannelse af et al kalimetal salt 15 deraf og dernæst alkylering af alkalimetalsaltet af forbindelsen med formlen II med et phenoxyalkyl halogenid med formlen VII, hvori Rj har den ovenfor anførte betydning, n er et helt tal 2-4 og "X" omfatter halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller en passende fraspaltelig gruppe, såsom sulfat, phosphat, tosyl at, mesylat og lignende 20 (VII) 25
Det skal forstås, at formlen II viser en tautomer af en forbindelse med en alternativ tautomer form med formlen ΙΓ ^TT ’ ,v 30 s _,'!-ch,ch,ch2-n P\j il “ ** >-i o (II'> 4-piperazinylakyl-l,2,4-triazol-3-onerne med formlen I fremstil -35 les ved hjælp af følgende fremgangsmåde, som omfatter omsætning af en 4-piperazinylalkyltriazolon med formlen Ila
DK 158728 B
9 C2H5 I ' —*j 'ThCjrla,*<*'Ym 5 '-/ 0 (Ha) hvori R betegner halogen bundet i phenylringens 2-, 3- eller 4-stilling, med et phenoxyalkylhalogenid med formlen (VII) 10 ο-ίαν,,-χ (VII) 15 hvori Rj har den ovenfor anførte betydning, n er et helt tal 2-4 og "X" omfatter halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller en passende fraspaltelig gruppe, såsom sulfat, phosphat, tosylat, mesylat og lignende, i nærværelse af en passende al kalimetal base, såsom natrium-20 hydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat i et for reaktionen inert opløsningsmiddel, såsom xylen eller acetonitril og lignende.
Standard!aboratorieprocedurer anvendes til udførelse af den foregående reaktion, såsom de, der er beskrevet for alkyleringstrinnet i 25 Gabriel-syntesen - S. Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887). I det foreliggende tilfælde kombineres reaktanterne i et for reaktionen inert opløsningsmiddel ved temperaturer varierende fra ca. 50°C til 200°C. Acetonitril og xylen er særligt foretrukne opløsningsmidler til udførelse af reaktionen, men andre opløsningsmidler, som ikke ugunstigt indvirker på 30 reaktionen eller reaktanterne, kan anvendes. I denne henseende er opløsningsmidler, såsom benzen, toluen, dimethyl formamid, n-butanol og lignende egnede. Reaktionstiden varierer i nogen grad, afhængig af valgt opløsningsmiddel og temperatur. For eksempel er ved lavere temperaturer længere reaktionstider nødvendige, mens al kylering afsluttes på kortere 35 tid ved højere temperatur. I tilfælde af acetonitril eller xylen opnås optimale udbytter i en reaktionstid på 8 til 68 timer.
En foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I omfatter omsætning af en piperazinylalkyltriazolon med formlen 10
DK 158 72 8 B
II eller Ila med et phenoxyalkyl halogenid med formlen (VII) i nærværelse af et al kalimetalcarbonat, såsom kaliumcarbonat eller natriumcarbonat i acetonitril.
2-piperazinylalkyltriazolon-mellemprodukterne med formlen (II) 5 opnås fortrinsvis ved alkylering af hydrazin med en 1-(halophenyl)-4-(3-halopropyl)piperazin til dannelse af en l-(halophenyl)-4-(3-hydrazin-propyl)piperazin med formlen (III) / \ *
10 NH9VH-CH,CH,Clt,-W U—f ~K
222 \_j^ (III) 15 som dernæst kondenseres med N-ethoxycarbonylthiopropionamid 0 0 II il (CHjCHgC-NH-COCgHg) i et for reaktionen inert opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur. Al kanoler, såsom ethanol, er særligt foretrukne som opløsningsmidler, hvor reaktionen hensigtsmæssigt udføres ved tilbage-20 svalingstemperatur. Andre egnede opløsningsmidler omfatter acetone, acetonitril, ethylacetat, dimethyl formamid, ethere, såsom tetrahydro-furan og lignende.
4-piperazinylal kyl triazolon-mellemprodukterne med formlen (Ila) fremstilles ved opvarmning af N-ethoxycarbonylthiopropionamid med 25 hydrazin i ethanol til dannelse af triazolonforbindel sen med formlen (IV)
C2H5 I
HU. /NH
‘V 1
30 O
(IV)
som dernæst alkyleres med en l-(halophenyl)-4-(3-halopropyl)-piperazin med formlen V
- /—\
35 *—Q
(V)
DK 158728 B
n hvori R er halogen og X omfatter halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller en passende fraspaltelig gruppe, såsom sulfat, phosphat, tosyl at, mesylat og lignende, i nærværelse af en passende al kalimetal base, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, kaliumhydroxyd, natriumhydroxyd og 5 lignende i et for reaktionen inert opløsningsmiddel. Laboratorieproce-durer og opløsningsmidler (fortrinsvis acetonitril), der tidligere er beskrevet som anvendelige til al kyleringen af mellemprodukterne med formlen Ila med phenoxyalkylhalogeniderne med formlen VII anvendes.
En anden anvendelig fremgangsmåde til fremstilling af mellem-10 produkter med formlen II og Ila omfatter opvarmning af N-ethoxy-
carbonylthiopropionamid med hydrazin i ethanol til dannelse af triazo-lonforbindel sen med formlen IV
15 h': NH
‘V 2 o (IV) 20 som dernæst alkyleres med en l-(halophenyl)-4-(3-halopropyl)piperazin-forbindelse i xylen ved tilbagesvalingstemperatur. I forhold til den tidligere beskrevne fremstilling af mellemprodukter med formel II er denne fremgangsmåde ikke så tilfredsstillende, idet triazolonen (IV) alkyleres tilfældigt i 2- og 4-stillingerne, hvilket fører til lavere 25 udbytter af den ønskede piperazinylakyltriazolon (II). For eksempel tilvejebringer omsætningen af triazolon (IV) med 1-(3-phenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazin i xylen under tilbagesvaling følgende forbindelser (isolerede som hydrochloridsalte) som sekundære produkter foruden det ønskede piperazinylal kyl triazolon-mel lemprodukt med formlen (II), hvori 30 R er meta-chlor.
DK 158728B
12
Sekundære produkter n /1 s A = -CH2CH2CH2-N^ ' HC1 c u N 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l- 2 5 I I piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4- 10 A_Nv^im -dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, (} hydrochlorid; smeltepunkt 210-212°C.
(dek.) c h d 2,4-bis-[3-[4-(3-chlorphenyl)- 15 2 5 I I -l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl- -2H-1,2,4-tri azol -3 (4H) -on, o hydrochlorid; smeltepunkt 206-208°C.
(dek.) 20 En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen ~ „
C2H5T=N
I I
25 O
omfatter kondensation af en l-(halophenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin med formlen III med et N-phenoxyethyl-N-ethoxycarbonyl-30 thiopropionamid med formlen V, hvori Rj har den ovenfor anførte betydning og n er 2-4.
R1 ai3cu2c=s ^ \__0-(CUo)n-N-c^C2H5 \ I “ 35 (V)
Kondensationen udføres i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel, såsom ethanol, som tidligere beskrevet for fremstillingen af
DK 158728 B
13 piperazinylal kyl triazolonerne med formlen (II). Mellemproduktet med formlen V kan opnås ved standardmetoder, såsom kondensation af methyldi-thiopropionat med et N-(phenoxyalkyl)ethylcarbonat under basiske betingelser eller alkylering af N-ethoxycarbonylthiopropionamid med et 5 phenoxyalkylhalogenid med formlen VII i nærværelse af en alkalimetalbase.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen C2H5T=?
10 I I
b/BYVa o
15 udgør en enhedsproces, som omfatter kondensation af et amid med formlen VI
s o
Il 'i
CH - CH „ C-N-COC nH
3 2 i 2 b R1 20 (VI)
hvori R' betegner hydrogen eller Rj-phenoxyalkyl med 2 til 4 carbon-25 atomer med en l-(halophenyl)-4-(3-hydrazinpropyl)piperazin med formlen III
/ \ /=vR
iw2W-ch2ch2ch2-n ?\J
30 \-' (III) hvori R betegner halogen i et for reaktionen inert opløsningsmiddel ved 35 forhøjede temperaturer til dannelse af forbindelser med formlen I, hvori R' betegner Rj-phenoxyalkyl og forbindelsen med formlen II, hvori R' betegner hydrogen, samt påfølgende alkylering af en forbindelse med formlen II med et phenoxyalkylhalogenid med formlen VII i nærværelse af
DK 158728 B
14 en al kalimetal base.
En endnu mere foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen
C2H5“l ' ......~N
ja
O
omfatter alkylering af en phenoxyalkyltriazolon med formlen VIII
10
Rx _ C2H5-|=^ T)-0-(CH2)n-N\/Ml ‘ v._y j[ ϋ 15 (VIII) i
hvori Rj betegner hydrogen, halogen eller alkoxy og n er et helt tal 2-4 med en l-(halophenyl)-4-(3-halopropyl)piperazin med formlen IX
20
/~λ R
25 (IX) hvori R betegner halogen og. X omfatter halogen, fortrinsvis chlor el Ter brom eller en passende fraspaltelig gruppe, såsom sulfat, phosphat, 30 tosyl at, mesylat og lignende, i nærværelse af en egnet al kalimetal base, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, kaliumhydroxyd og fortrinsvis natriumhydroxyd i et for reaktionen inert opløsningsmiddel. Udtrykket "et for reaktionen inert opløsningsmiddel" henviser til ethvert protisk eller aprotisk opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, som ikke i 35 nogen væsentlig grad indgår i nogen reaktion. De laboratorieprocedurer og opløsningsmidler, som tidligere er beskrevet som anvendelige til alkylering af mellemprodukter med formlen II med phenoxyalkylhalogenider med formlen VII anvendes. I det foreliggende tilfælde foretrækkes
DK 158728B
15 al kanoler, især isopropanol.
Den førnævnte foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I ud fra triazolon-mel!emprodukter med formlen II og VIII kan betragtes som udførelsesformer af en enhedsproces, som omfatter 5 al kyl ering af en forbindelse med formlen X
C2"5-J—- *| _
(A1) (B'J
10 T
(X) hvori A' er hydrogen eller ovennævnte gruppe A 15 20 B' er hydrogen eller phenoxyalkyl gruppen
Ri .
25 hvori "Rj" har den ovenfor anførte betydning, "n" er et helt tal 2 til 4 og den ene af A' eller B' skal være hydrogen, med et alkyleringsmiddel 30 med formlen VII eller IX.
De ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser kan anvendes til behandling af et af depression plaget pattedyr ved, at man systemisk til dyret administrerer en terapeutisk effektiv antidepressiv mængde af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreaddi-35 tionssalt deraf. En effektiv dosis varierer fra 0,01 til 40 mg/kg legemsvægt, idet doseringen afhænger af søgte virkninger, administreringsmåder og til en.vis grad af den særlige valgte forbindelse.
Systemisk administrering refererer til oral, rektal og parenteral (dvs.
DK 158728B
16 intramuskulær, intravenøs og subkutan). I almindelighed vil det vise sig, at der ved oral administrering af en af de omhandlede forbindelser kræves en større mængde af den aktive bestanddel for at bevirke samme effekt som en mindre, parenteralt indgivet mængde. I overensstemmelse 5 med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere de ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser ved et koncentrationsniveau, som vil bevirke effektive antidepressive virkninger uden at forårsage nogen skadelige eller uønskede bivirkninger.
De ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser kan til antidepres-10 sive formål administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. Terapeutisk indgives de i almindelighed som farmaceutiske præparater, omfattende en anti-depressiv mængde af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farmaceu-15 tiske præparater, som giver fra ca. 1 til 500 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis foretrækkes og fremstilles konventionelt som tabletter, sugetabletter, kapsler, pulvere, vandige eller olieagtige suspensioner, sirupper, eliksirer og vandige opløsninger.
Arten af det farmaceutiske præparat vil naturligvis afhænge af den 20 ønskede administreringsvej. For eksempel kan orale præparater være i form af tabletter eller kapsler, og de kan indeholde konventionelle excipienser, såsom bindemidler (f.eks. sirup, akacia, gelatine, sorbitol, tragakant eller polyvinylpyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. laktose, sukker, majsstivelse, kalciumphosphat, sorbitol eller glycin), 25 smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumdi oxyd), desintegreringsmidler (f.eks. stivelse) og fugtnings-midler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formlen I med konventionelle, farmaceutiske vehikler anvendes til parenterale præparater, såsom en vandig opløsning til 30 intravenøs injektion eller en olieagtig suspension til intramuskulær injektion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og de fremstillede forbindelser belyses nærmere i de følgende eksempler. Kernemagnetiske resonansspektre (NMR) refererer til kemiske skifte-værdier down field (δ), udtrykt som 35 dele pr. million (ppm) i forhold til tetramethylsilan som referencestandard. Det relative areal, som er rapporteret for de forskellige skifte-værdier, svarer til antallet af hydrogenatomer i den individuelle substituent, og arten af skifterne med hensyn til multiplicitet er
DK 158728 B
17 rapporteret som bred singlet (bs), multiplet (m), triplet (t) eller kvadroplet (q) med koblingskonstant rapporteret hvor det er relevant.
Formatet er NMR (opløsningsmiddel): 6(relativt areal, multiplicitet, J-værdi). De anvendte forkortelser er DMS0-dg (deuterodimethyl sul foxyd), 5 IR (infrarød), og KBr (kaliumbromid).
Eksempel 1 2-[3-[4-(3-chl orphenyl) -1 -pi perazi n.yl 1 propyl ]-5-ethyl - IH-1,2,4-tri azol -3(2H)-on* (Ila) 10
Cl C2U5“]-=‘j /-\ HNx^^.N-CH?CH7CH2-N^_J \ ) 15 0 (a) 1 -(3-chlorprop.yl)-4-(3-chl orphenyl)piperazin,hydrochlorid.
En 50% natriumhydroxyd-opløsning (430,6 g, 5,333 mol) sættes dråbevis til en omrørt opløsning af l-(3-chlorophenyl)piperazin,hydrochlorid 20 (502,0 g, 2,153 mol) og l-brom-3-chlorpropan (339,0 g, 2,153 mol) i 435 ml vand samt 535 ml acetone mens der holdes en temperatur på 0-10°C.
Omrøringen fortsættes i et tidsrum af 16 timer ved stuetemperatur, og den øvre organiske fase adskilles dernæst og koncentreres under reduceret tryk. Den tilbageblevne residualolie opsamles i 500 ml 25 acetone, filtreres, og filtratet koncentreres under reduceret tryk til en olieagtig remanens, der opløses i kogende, fortyndet saltsyre (1,67 liter vand plus 280 ml koncentreret HC1, 3,36 mol). Olien, som initialt skiller fra den afkølede sure opløsning, størkner ved henstand og opsamles, skylles med koldt vand og lufttørres. Krystallisation af dette 30 materiale fra vand under anvendelse af aktiveret trækul giver 438,4 g (66%) l-(3-chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin, hydrochlorid, smeltepunkt 196,5-198,5°C.
Alternativt kaldet 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-35 -5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on.
DK 158728 B
is (b) l-(3-chlorpheny1)-4-(3-hydrazinpropyljpiperazin.
Hydrazinhydrat (10,7 g, 0,184 mol) i 20 ml ethanol sættes langsomt til l-(3-chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazin,hydrochlorid (9,29 g, 0,03 mol) i 20 ml ethanol. Efter tilbagesvaling af blandingen i et 5 tidsrum af 3 timer fjernes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og 20 ml vand sættes til remanensen. En 50 ml portion tetrahydrofuran sættes til den vandige blanding, som dernæst mættes med kaliumhydroxydtabletter under anvendelse af afkøling på isbad. Tetrahydrofuranfasen adskilles, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk til 10 frembringelse af 7,4 g (92%) l-(3-chlorphenyl)-4-(3-hydrazinpropyl)-piperazin, som anvendes uden yderligere rensning i det følgende trin.
(c) 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazin.ynpropyll-5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on.
15 En opløsning af l-(3-chlorphenyl)-4-(3-hydrazinpropyl)piperazin (19,6 g, 0,073 mol) i 90 ml ethanol sættes til N-ethoxycarbonyl-thiopropionamid (12,13 g, 0,073 mol) i 30 ml ethanol. Blandingen tilbagesvales i et tidsrum af 16 timer under udvikling af hydrogensulfid øg koncentreres dernæst under reduceret tryk. Krystallisation af 20 residualmateri ale fra ethanol giver 18,3 g (72%) 2-[3-[4-(3-chlor-phenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on, smeltepunkt 79-81°C.
Tilsætning af ethanolisk hydrogenchlorid til en prøve af basen i ethanol med fældning af saltet med ether giver 2-[3-[4-(3-chlor-25 phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-IH-1,2,4-tri azol-3(2H)-on,hy-drochlorid, smeltepunkt 165-167°C.
Analyse beregnet for CjyH24ClNg0.HCl: C, 52,86; H, 6,53; N, 18,13. Fundet; C, 52,72; H, 6,44; N, 17,96.
NMR (DMS0-d6): 1,15 (3H,t, 7,3 Hz), 2,16 (2H,m), 2,43 (2H,q, 7,3 30 Hz), 3,18 (8H,m), 3,68 (4H,m), 6,89 (3H,m), 7,24 (lH,m), 11,49 (lH,bs).
IR (0,5% KBr, cm-1); 770, 940, 1255, 1440, 1485, 1595, 1690, 2570,. 2980.
35
DK 158728 B
19
Eksempel 2 2-[3-[4-(3-ch1orpheny1)-l-piperazlnyl1PropYn-5-ethvl-4-(2-phenoxy- ethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on* 5
c*l=t ΛΛ /-T
II " “ “ \_/ 10 0 (a) Omsætning i xylen.
Natriumhydroxyd (2,08 g, 0,052 mol) i 10 ml vand sættes langsomt til 2-15 [3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on (18,2 g, 0,052 mol) i 150 ml varm ethanol under omrøring. Når blandingen er komplet, fjernes destillerbart materiale under reduceret tryk. Ethanol sættes til residual materi ale og fjernes under reduceret tryk, og processen gentages, indtil natriumsaltet af 2-[3-[4-(3-20 chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on opnås som et hårdt, fast stof.
Natriumsaltet pulveriseres, suspenderes i 200 ml xylen og blandes med phenoxyethylbromid (10,4 g, 0,052 mol) i 20 ml xylen. Den resulterende blanding tilbagesvales under omrøring i et tidsrum af 25 64 timer, og den varme reaktionsblanding filtreres. Filtratet koncentreres under reduceret tryk, og residualmateri al et opsamles i ether. Uopløselige stoffer opsamles, og etherfiltratet koncentreres til dannelse af 22,9 g (94%) 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]--5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on som den frie 30 base. Rensning af produktet udføres ved at gøre en opløsning af den frie base sur i ethanol med ethanol i sk hydrogenchlorid og krystallisation til dannelse af hydratiseret (0,25 mol) 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on, hydrochlorid, smeltepunkt 175-1'77°C (30,7% udbytte).
35 Analyse beregnet for ^^ClNgOg.HCl.1/4^0: C, 58,77; H, 6,61; N, 13,71. Fundet: C, 58,61; H, 6,48; N, 13,68.
NMR (DMSO-dg): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz), 2,16 (2H,m), 2,66 (2H,q, 7,5 Hz), 3,27 (8H,m), 3,74 (4H,m), 3,96 (2H,t), 4,17 (2H,t), 6,96 (6H,m),
DK 158728B
20 7,29 (3H,m), 11,50 (lH,bs).
IR (0,5% KBr, cm"1): 755, 940, 1235, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.
5 Alternativt kaldet 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]--5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on.
En prøve af ikke-hydratiseret 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-pi-perazinyl]propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-10 -on, hydrochlorid opnået i henhold til ovennævnte fremgangsmåde smeltede ved 175-177°C.
Analyse beregnet for C25H32C1N5°2*HC1: C, 59,29; H, 6,57; N, 13,83. Fundet: C, 58,98; H, 6,44; N, 13,58.
NMR (DMS0-d6): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz), 2,14 (2H,m), 2,65 (2H,q, 7,5 15 Hz), 3,25 (8H»m), 3,72 (4H,m), 3,95 (2H,t), 4,16 (2H,t), 6,91 (6H,m), 7,25 (3H,m), 11,61 (lH,bs).
C13NMR (DMSO-dg): 9,65, 18,40, 22,90, 40,57, 41,89, 44,73, 50,31, 52,92, 64,95, 114,06, 114,30, 115,21, 119,12, 120,93, 129,53, 130,55, 133,94, 147,92, 150,78, 153,15, 157,87.
20 Ir (0,5% KBr, cm'1): 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, 1710, 2570, 2930.
(b) Omsætning i acetonitril med kaliumcarbonat.
En blanding af 2-[3-[4-(3-ehlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-1H-25 l,2,4-triazol-3(2H)-on (15 g, 0,043 mol), phenoxyethylbromid (8,62 g, 0,043 mol), kaliumcarbonat (11,9 g, 0,086 mol) og spor af kaliumiodid i 100 ml acetonitril tilbagesvales i et tidsrum af 64 timer. Reaktionsblandingen filtreres, filtratet koncentreres under reduceret tryk og residualmateri ale opsamles i ether og filtreres. Koncentrering af det 30 etheriske filtrat giver 18,35 g (91%) af den frie base 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-pi perazi nyl]propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on. Den frie base omdannes til hydrochloridet i ethanol under anvendelse af ethanol i sk hydrogenchlorid og krystalliseres fra ethanol til dannelse af et udbytte på 53% af analytisk ren 2-[3-[4-(3-35 chlorphenyl)-1-piperazinylIpropyl.]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl-2H-1,2,4-triazol-3(4H)on, hydrochlorid, smeltepunkt 175-177°C.
Analyse beregnet for CggH^gClNgOg.HCl: C, 59,29; H, 6,57; N, 13,83. Fundet: C, 59,42; H, 6,68; N, 13,52.
DK 158728 B
21 NMR (DMSO-dg): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz), 2,15 (2H,m), 2,65 (2H,q, 7,5 Hz), 3,25 (8H,m), 3,72 (4H,m), 3,95 (2H,t), 4,16 (2H,t), 6,93 (6H,m), 7,27 (3H,m), 11,61 (lH,bs).
IR (0,5% KBr, cm"1): 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 5 2580, 2940,
Eksempel 3 2-r3-r4-(3-chlorphenyT)-l-piperazinyT1propyl1-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(3-phenoxypropyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on 10 c2h5-=ij /ci ^-0-(Cll2)3 -ilv^/N-(Cll2)3-N N-^_j> II \-/
O
15
En blanding af 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]--5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on (3,86 g, 0,01 mol), 3-phenoxy-propylbromid (2,15 g,.0,01 mol) kaliumcarbonat (4,15 g, 0,01 mol) og 20 spor af kaliumiodid i 50 ml acetonitril tilbagesvales i et tidsrum af 65 timer. Reaktionsblandingen filtreres, filtratet koncentreres under reduceret tryk og residualmateriale opsamlet i ether og filtreres. Opløsningsmiddel fjernes og yderligere rensning udføres ved sekventiel omdannelse af den frie base til hydrochloridsaltet og dernæst til den 25 frie base, som kromatografisk behandles under anvendelse af en siliciumdi oxyd-kolonne med methanol/chloroform som elueringsmiddel. Fri base, opnået ved den kromatografiske separering, omdannes til hydrochloridsaltet i ethanol under anvendelse af ethanolisk hydrogenchlorid til dannelse af 1,17 g (22% udbytte) analytisk ren 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-30 l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(3-phenoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on,hydrochlorid, smeltepunkt 145-147°C.
Analyse beregnet for ^26^34^1 ^5*V : C, 60,00; H, 6,78; N, 13,46. Fundet: 60,27; H, 6,82; N, 13,67.
NMR (DMSO-dg): 1,15 (3H,t, 7,2 Hz); 2,10 (4H,m); 2,55 (2H,q, 7,2 35 Hz); 3,18 (6H,m); 3,75 (8H,m); 3,99 (2H,t, 6,0 Hz); 6,94 (6H,m); 7,27 (3H,m); 11,70 (lH,bs).
DK 158728B
22
Eksempel 4 2-r3-r4-(3-chlorphenylM-PiperazinynpropyTl~5-ethyl-2,4-dihydro-4-(4-phenoxybutyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on
/=u εΛΊ^1 /"Λ _A
Q-0-(CH2)4-» Μ-(αι2)3-Ν^_J -\J
o 10
En blanding af 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-IH-1,2,4-triazol-3-(2H)-on (3,86 g, 0,01 mol) 4-phenoxybutylbromid (2,29 g, 0,01 mol) kaliumcarbonat (4,15 g, 0,01 mol) og spor af kalium-iodid i 50 ml acetonitril tilbagesvales i et tidsrum af 65 timer.
15 Reaktionsblandingen filtreres, filtratet koncentreres under reduceret tryk, og residualmateriale opsamles i ether og filtreres. Koncentrering af etherisk filtrat giver den frie base. Omdannelse af den frie base til hydrochloridsaltet i ethanol med ethanolisk hydrogenchlorid og krystallisation af saltet fra ethanol giver analytisk ren 2-[3-[4-(3-chlor-20 phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(4-phenoxybutyl)-3H- l,2,4-triazol-3-on, hydrochlorid, smeltepunkt 152-154°C.
Analyse beregnet for C27H36C1N5°2*HC1: C, 60,68; H, 6,98; N, 13,11. Fundet: C, 60,70; H, 6,86; N, 13,25.
NMR (DMSO-dg): 1,19 (3H,t, 7,4 Hz); 1,74 (4H,m); 2,19 (2H,m); 2,58 25 (2H,q, 7,4 Hz); 3,19 (6H,m); 3,70 (6H,m); 3,99 (4H,m); 6,92 (6H,m); 7,26 (3H,m); 11,70 (lH,bs).
Eksempel 5 5-ethyl-4-(2-phenox.yethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on (Villa, n = 2) 30
C2H5 -=*J
Q-o-(w2)24 j"' 35 υ
DK 158728 B
23 (a) 3-phenoxypropionylhydrazid, hydrochloric!.
Ethyl-3-phenoxypropionat (1481,0 g, 7,62 mol) opnået i henhold til R.
Hall, et al., J. Chem. Soc., 2035 .(1949) omrøres i et isbad under tilsætning af 95% hydrazin (308,3 g, 9,14 mol). Et bundfald dannes, og 5 blandingen henstår ved stuetemperatur i 5 timer, afkøles dernæst i 16 timer og filtreres til dannelse af 1128,0 g hvidt, fast stof (82,1% udbytte) af 3-phenoxypropionylhydrazid. Fældning af hydrochloridsaltet udføres ved opløsning af 3-phenoxypropionylhydrazid (2000,6 g, 11,1 mol) i 5 liter methylenchlorid. Opløsningen omrøres og afkøles i et isbad, 10 mens vandfri hydrogenchlorid opløses i blandingen til pH-værdi 3. Fast stof opsamles, skylles med methylenchlorid og lufttøres til dannelse af 2100,0 g (87,1% udbytte) af 3-phenoxypropionylhydrazid, hydrochlorid, smeltepunkt 145-156°C.
15 (b) 1-propi onyl-4-(2-phenoxyethyl)semicarbazid.
En blanding af 3-phenoxypropionylhydrazid, hydrochlorid (938,9 g, 4,333 mol), 6,8 kg isvand og 3,4 liter toluen omrøres i et isbad, mens en opløsning af natriumnitrit (328,6 g, 4,763 mol) i 1,4 liter vand tilsættes over et tidsrum af 10 min. Blandingen omrøres i 0,5 time ved 20 2°C, CELITE tilsættes, og blandingen filtreres gennem et CELITE-leje. Filtratlagene adskilles og det vandige lag ekstraheres med to 400 ml portioner toluen. De forenede toluenekstrakter tørres over magnesiumsulfat, filtreres og toluenopløsningen af 3-phenoxypropionylazid tilsættes over et tidsrum af 1,5 time til en på et dampbad opvarmet kolbe 25 under en nitrogenatmosfære med omrøring. Efter tilsætningen fuldendes dekomponering af azidet til phenoxyethylisocyanat-mellemproduktet ved opvarmning og omrøring indtil gasudvikling standser. Den klare, gule opløsning afkøles til 20°C og propionylhydrazid (381,8 g, 4,333 mol) opnået ifølge T. Rabini, et al., J. Org. Chem., 30, 2486 (1965) til sæt-30 tes i en portion under omrøring. Omrøring fortsættes og afkøling af reaktionsblandingen til 10°C og filtrering giver 792,2 g (72,8% udbytte) af l-propionyl-4-(2-phenoxyethyl)-semicarbazid, smeltepunkt 178-183°C.
(c) 5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on.
35 En opløsning af kaliumhydroxyd (88,4 g, 1,576 mol) i 10 liter vand omrøres og opvarmes til 95°C. Dernæst tilsættes l-propionyl-4-(2-phenoxy-ethyl)-semicarbazid (396,1 g, 1,576 mol), og blandingen omrøres ved 95-96°C i et tidsrum af 40 min. Uopløselige stoffer opsamles, og filtratet
DK 158728B
24 omrøres på et isbad, mens 145 ml (1,74 mol) 37% saltsyre tilsættes.
Omrøring fortsættes under afkøling til dannelse af et hvidt, fast stof, som opsamles, skylles med vand og luftttørres til dannelse af 233,5 g (63,5% udbytte) af 5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on, 5 smeltepunkt 136-139°C.
Analyse beregnet for ci2H15N3°2: C’ 61,79; Η» M8; N> 18,01.
Fundet: C, 61,77; H, 6,50; N, 17,91.
Eksempel 6 10 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinynprop,vn-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on CA Π—f /-\ /C1
15 CH2CH2C»2-N^_y-Q
O
Omsætning i isopropanol med natriumhydroxyd.
20 En blanding af 5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on (60,0 g, 0,257 mol) l-(3-chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazin, hydrochlorid (79,7 g, 0,257 mol) natriumhydroxyd (26,7 g, 0,669 mol) og 400 ml isopropanol omrøres og opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum af 10 til 18 timer. Blandingen gøres sur med 35 ml (0,42 mol) 37% salt-25 syre, og opløsningsmidlet koncentreres under reduceret tryk. Residual -materiale omrøres med 400 ml methylenchlorid, filtreres, og filtratet koncentreres under reduceret tryk. Krystallisation af remanensen fra 600 ml isopropanol giver 81,5 g (62,5% udbytte) produkt, som yderligere krystalliseres fra vand og dernæst isopropanol til dannelse af 2-[3-[4-(3-30 chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxy- ethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, hydrochlorid, smeltepunkt 180-182,5°C.
13
Spektralanalytiske (NMR, C NMR, IR) og elementæranalytiske data er konsistente og i overensstemmelse med de for det identiske produkt i eksempel 2 opnåede.
35 25
DK 158728 B
Eksempel 7
Yderligere forbindelser med formel I
Ved at anvende det angivne phenoxyalkyl halogenid i stedet for phen-oxyethylbromid i eksempel 2 udføres alkylering af 2-[3-[4-(3-chlor-5 phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on til frembringelse af de angivne forbindelser.
C, Hr-/-V ;C1
2 J I Γ \ M
10 \JT <C1V 3"N^_J
O
Forbindelser Phenoxyalkyl halogenid 15 ..............-.............................................- —.......
Rj n 4-C1 2 4-chlorphenoxyethylchlorid 3- C1 2 3-chlorphenoxyethylchlorid 20 4-F 2 4-fluorphenoxyethylbromid 4- F 3 4-fluorphenoxypropylchlorid 3- CHjO 2 3-methoxyphenoxyethylchlorid 4- CHgO 2 4-methoxyphenoxyethylchlorid 25
Eksempel 8 4-Γ3-[4-(3-chlorphenyl)-1-pi perazi nyl]propyl]-5-ethyl-2,4-di hydro-3H- l,2,4-triazol-3-on (Ila) 30 CS_ /—\ 0_^-(α,2,3-Ιγ«' (a) l-(3-chlorpropvl)-4-(3-ch1orphenyl)piperazin, hydrochlorid.
En 50% natriumhydroxyd-opløsning (430,6 g, 5,333 mol) sættes dråbevis til en omrørt opløsning af i-(3-chlorphenyl)piperazin,hydrochlorid 35
DK 158728B
26 (502,0 g, 2,153 mol) og l-brom-3-chlorpropan (339,0 g, 2,153 mol) i 435 ml vand og 535 ml acetone, mens der holdes en temperatur på 0-10°C.
Omrøringen fortsættes i et tidsrum af 16 timer ved stuetemperatur, og den øvre organiske fase adskilles dernæst og koncentreres under redu-5 ceret tryk. Den tilbageblevne residualolie opsamles i 500 ml acetone, . filtreres, og filtratet koncentreres under reduceret tryk til en olie agtig remanens, der opløses i kogende, fortyndet saltsyre (1,67 liter vand plus 280 ml koncentreret HC1, 3,36 mol). Olien, som initialt skiller fra den afkølede sure opløsning, størkner ved henstand og op-10 samles, skylles med koldt vand og lufttørres. Krystallisation af dette materiale fra vand under anvendelse af aktiveret trækul giver 438,4 g (66%) l-(3-chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin, hydrochlorid, smeltepunkt 196,5-198,5°C. Hydrochloridsaltet omdannes til den frie base med vandig 10% natriumhydroxyd og genvindes ved ekstraktion med ether 15 (tørret over magnesiumsulfat). Koncentrering af etherekstrakten giver 1-(3-chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin fri base som en olieagtig remanens.
(b) Omsætning i xylen.
20 Natriumhydroxyd (4,2 g, 0,105 mol) i 20 ml vand sættes til 5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (11,96 g, 0,105 mol), opnået i henhold til fremgangsmåden af 0. Org. Chem., 41, 3233-3237 (1976) i 120 ml ethanol.
Efter tilsætningen fjernes desti 1lerbart materiale under reduceret tryk, ethanol sættes til residualmateri al et og fjernes under reduceret tryk, 25 og processen gentages, indtil natriumsaltet af 5-ethyl-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on opnås som et tørt, fast stof.
Natriumsaltet pulveriseres, suspenderes i 600 ml xylen og blandes med l-(3-chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin fri base (28,6 g, 0,105 mol). Den resulterende blanding tilbagesvales under omrøring i 60 timer, 30 og reaktionsblandingen filtreres og koncentreres under reduceret tryk. Residualmateriale opsamles i 40 ml ethanol, gøres surt med ethanolisk hydrogenchlorid og giver, efter henstand, 8,7 g fast stof, som yderligere renses ved krystallisation fra ethanol til dannelse af 6,3 g (15,5% udbytte) af 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-35 ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazo.l-3-on, hydrochlorid, smeltepunkt 213-215°C.
En analytisk prøve, fremstillet på lignende vis, smeltede ved 210-212°C.
DK 158728 B
27
Analyse beregnet for Cj^^ClNgO.HCl: C, 52,85; H, 6,52; N, 18,13. Fundet: C, 53,03; H, 6,47; N, 18,16.
NMR (DMSO-dg): 1,17 (3H, t, 7,3 Hz); 2,09 (2H,m); 2,57 (2H, q, 7,3 Hz); 3,19 (8H, m); 3,62 (4H, m); 6,92 (3H, m); 7,23 (IH, t, 7,7 Hz); 5 11,40 (IH, bs).
13C NMR (ppm): 9,56, 18,36, 23,36, 37,43, 45,07, 50,51, 52,92, 113,98, 115,07, 118,91, 130,48, 133,87, 148,07, 150,90, 155,15.
(c) Omsætning i acetonitril med kaliumcarbonat.
10 En blanding af 5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (11,3 g, 0,1 mol) l-(3-chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin (27,32 g, 0,1 mol) pulveriseret kaliumcarbonat (27,64 g, 0,2 mol) og et spor af kaliumiodid i 230 ml acetonitril tilbagesvales i et tidsrum af 18 timer og filtre res. Koncentrering af filtratet under reduceret tryk og residualmate-15 rialets omdannelse til syre i ethanol med ethanol i sk hydrogenchlorid danner hydrochloridsaltet, der renses ved krystallisation fra ethanol til dannelse af 11,0 g (28,6% udbytte) af 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, hydrochlorid, smeltepunkt 209-211°C.
20
Eksempel 9 4-r3-r4-(3-chlorphen.yl)-l-piperazinyllpropyll-5-ethyl-2,4-dih.ydro-2-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on 25 ci -^ C2H5 -p=t|
O
30 (a) Omsætning i xylen.
Natriumhydroxyd (1,2 g, 0,03 mol) i 5-10 ml vand sættes til 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol- 3-on, hydrochlorid (5,8 g, 0,015 mol) i 100 ml ethanol. Efter blanding 35 fjernes desti 11erbart materiale under reduceret tryk og residualmate-riale opsamles gentagne gange i ethanol og koncentreres, indtil tørt natri umsalt af 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl- 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on opnås som et hård, fast stof.
DK 158728 B
28
Natriumsaltet pulveriseres, suspenderes i 100 ml xylen og blandes med phenoxyethylbromid (3,02 g, 0,015 mol). Den resulterende blanding tilbagesvales under omrøring i et tidsrum af 60-70 timer, og den varme reaktionsblanding filtreres og koncentreres under reduceret tryk til 5 dannelse af 7,46 g af den rå frie base som en olie. Rensning af den frie base udføres kromatografisk under anvendelse af en siliciumdioxyd-kolonne med ethanol/chloroform som elueringsmiddel. Fri base, opnået ved den kromatografiske separering, omdannes til hydrochloridsaltet og krystalliseres fra ethanol til dannelse af 2,8 g (37% udbytte) analytisk 10 ren 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-2-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, hydrochlorid, smeltepunkt 182-184°C.
Analyse beregnet for NgOg.HC1: C, 59,29; H, 6,57; N, 13,83. Fundet: C, 59,37; H, 6,74; N, 13,53.
15 NMR (DMSO-dg): 1,18 (3H, t, 7,2 Hz); 2,15 (2H, m); 2,62 (2H, q, 7,2 Hz); 3,18 (6H, m); 3,68 (6H, m); 4,01 (2H, t, 6,0 Hz); 4,25 (2H, t, 6,0 Hz); 6,95 (6H, m); 7,28 (3H, m); 11,70 (IH, bs).
(b) Omsætning i acetonitril med kaliumcarbonat.
20 En blanding af 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl- 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, hydrochlorid (10,8 g, 0,028 mol) phenoxyethylbromid (5,83 g, 0,028 mol) kaliumcarbonat (11,6 g, 0,084 mol) og spor af kaliumiodid i 100 ml acetonitril tilbagesvales i et tidsrum af 66 timer. Den varme reaktionsblanding filtreres, filtratet 25 koncentreres under reduceret tryk og residualmateri ale opsamles i chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk til dannelse af 13,2 g af den frie base 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-2-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on. Den frie 30 base omdannes til hydrochloridsaltet i ethanol med ethanol i sk hydrogen-chlorid og krystalliseres fra ethanol til dannelse af et udbytte på 71% analytisk ren 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-di hydro-2-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on, hydrochlorid, smelte-punkt 175-177°C.
35 Analyse beregnet for C25^32C1N5°2*^; C, 59,29; H, 6,57; N, 13,83. Fundet: C, 59,04; H, 6,61; N, 13,98.
NMR (DMS0-d6): 1,18 (3H, t, 7,2 Hz); 2,16 (2H, m); 2,62 (2H, q, 7,2 Hz); 3,18 (6H, m); 3,68 (6H, m); 4,01 (2H, t, 6,0 Hz); 4,25 (2H, t, 6,0
DK 158728B
29
Hz); 6,95 (6H, m); 7,28 (3H, m); 11,70 (IH, bs).
Eksempel 10 4-[3-[4-(3-chlorphenyl-l-piperazinyllpropyn-5-ethyl-2,4-dihydro-2-(3-5 phenoxypropyl)-3H-l,2,4-triazo1-3-on C1 !-y C2H5 I -—i
\j)—N. N'(C,4^"N\^‘(CH2)2"0—O
10 \_/ Π 0
En blanding af 3-phenoxypropylbromid (3,01 g, 0,014 mol) 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-pi perazi nyl]propyl]-5-ethyl-2,4-di hydro-3H-1,2,4-15 triazol-3-on, hydrochlorid (5,4 g, 0,014 mol) pulveriseret kalium-carbonat (5,8 g, 0,042 mol) og spor af kaliumiodid i 50 ml acetonitril tilbagesvales i et tidsrum af 20 timer. Den varme reaktionsblanding filtreres, filtratet koncentreres under reduceret tryk og residualmate-riale opsamles i chloroform og filtreres. Opløsningsmiddel fjernes og 20 yderligere rensning udføres kromatografisk under anvendelse af en sil icage!-kolonne med ethanol/chloroform som elueringsmiddel. Det kromatografisk rensede materiale opsamles i ether og gøres surt med ethano-lisk hydrogenchlorid til dannelse af et fast stof, der tritureres med ethanol til dannelse af 1,6 g (20% udbytte) af 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-25 1-piperazinylIpropyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-2-(3-phenoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, dihydrochloridhydrat, smeltepunkt 146-148°C.
Analyse beregnet for CgøH^^ClNgOg.2HC1.0,75 Η£θ: C, 54,75; H, 6,63; N, 12,28. Fundet: C, 55,03; H, 6,54; N, 12,49.
NMR (DMSO-dg): 1,19 (3H, t, 7,3 Hz); 2,15 (4H, m); 2,62 (2H, q, 7,3 30 Hz); 3,20 (6H, m); 3,80 (8H, m); 4,01 (2H, t, 6,0 Hz); 6,96 (6H, m); 7,29 (3H, m); 7,78 (3H, bs); 11,80 (IH, bs).
35
DK 158728 B
30
Eksempel 11 4-[3-Γ4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinvllpropyl1-5-ethyl-2, 4-di hydro-2-(4-phenoxybutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on c\_ ΓΛ _/-\
C\-H N-(CH,)--1^ ^"^V0\J
0 10
En blanding af 4-phenoxybutylchlorid (2,29 g, 0,01 mol) 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-pi perazinyllpropyl]-5-ethyl-2,4-di hydro-3H-1,2,4-tri azol- 3-on, hydrochlorid (3,86 g, 0,01 mol) pulveriseret kaliumcarbonat (4,15 g, 0,03 mol) og spor af kaliumiodid i 50 ml acetonitril tilbagesvales i 15 et tidsrum af 65 timer. Den varme reaktionsblanding filtreres, filtratet koncentreres under reduceret tryk og residualmateri ale opsamles i ether og filtreres. Opløsningsmiddel fjernes og yderligere rensning udføres kromatografisk under anvendelse af en sil icagel-kolonne med ethanol/-chloroform som elueringsmiddel. Det kromatografisk rensede materiale 20 opsamles i ethanol og gøres surt med ethanolisk hydrogenchlorid til dannelse af 2,17 g af 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-di hydro-2-(4-phenoxybutyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on,hydrochlorid-hydrat, smeltepunkt 125-127°C.
Analyse beregnet for ^HggClNgOg.HCl .1/4 H^O: 25 C, 60,17; H, 7,02; N, 13,00. Fundet: C, 60,19; H, 7,11; N, 12,89.
NMR (DMSO-dg): 1,18 (3H, t; 7,4 Hz); 1,75 (4H, m); 2,16 (2H, m); 2,61 (2H, q, 7,4 Hz); 3,18 (6H, m); 3,80 (6H, m), 3,96 (4H, m); 6,92 (6H, m); 7,25 (3H, m); 11,75 (IH, bs).
30 Eksempel 12
Yderi i gere forbi ndel ser
Ved at anvende det angivne phenoxyalkylhalogenid i stedet for phenoxyethylbromid i eksempel 9 udføres alkylering af 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-pi perazi nyl]propyl]-5-ethyl-2,4-di hydro-3H-1,2,4-tri azol-35 3-on til frembringelse af de angivne forbindelser.
DK 158728 B
31 c\ /-v C2ll5——η
\=\ / \ I
\J-\ /-((:ii2>3-n n ^'-(cvn-0-\/ \_/ li 5 o
Forbi ndel ser Phenoxyalkyl halogenid 10 Rx n 4-C1 2 4-chlorphenoxyethylchlorid 3- C1 2 3-chlorphenoxyethylchlorid 4- F 2 4-fluorphenoxyethylbromid 15 4-F 3 4-fluorphenoxypropylchlorid 3- CH30 2 3-methoxyphenoxyethylchlorid 4- CH30 2 4-methoxyphenoxyethylchlorid

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I 5 C2U5 15 ----ΓΝ ,4 2 » b/N\3/»X
10 WB S A(B) (I) 15 hvori A er en gruppe med formlen '“-'•CKy 20 og B er en gruppe med formlen R1 o-(cs2)n- 25 \J/ og hvori Rj betegner hydrogen, halogen eller alkoxy med 1-4 carbon-atomer, n er 2-4, R er halogen, eller et farmaceutisk acceptabelt 30 syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, AT man al kyl erer en forbindelse med formlen Vrr—*J (A') (B,) (X) 35 DK 158728B 33 hvori A' betegner hydrogen eller den ovenfor definerede gruppe A og B' er hydrogen eller den ovenfor definerede gruppe B 10 o-(ai2)n- 15 hvori Rj har en ovenfor anførte betydning, n er et helt tal 2 til 4 og den ene af A' eller B' er hydrogen, med et alkyleringsmiddel med formlen 20 y——y R (IX) 25 hvori R betegner halogen, og X betegner halogen eller en passende fraspaltelig gruppe, når A' i formel X er hydrogen, eller et al kyle-ririgsmiddel med formlen 30 ^ -°“ ^CH2) 35 (VII) 34 DK 158728B hvori R1 og n har de ovenfor anførte betydninger og X betegner halogen eller en passende fraspaltelig gruppe, når B' i formel X er hydrogen, hvorefter en fremstillet forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 5
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT Rj betegner hydrogen, n betegner 2 og R er meta-chlor.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, AT man ud fra de passende udgangsmaterialer fremstiller 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-pi perazi nyl]propyl]-5-ethyl-2,4-di hydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4- 10 triazol-3-on.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, AT man ud fra de passende udgangsmaterialer fremstiller 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl}-3H-1,2,4- triazol-3-on,hydrochlorid. 15
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, AT man ud fra de passende udgangsmaterialer fremstiller 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-pi perazi nyl3propyl]-5-ethyl-2,4-di hydro-2-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 2, KENDETEGNET ved, AT man ud fra 20 de passende udgangsmaterialer fremstiller 4-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinylJpropyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-2-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, hydrochlorid. 25 30 35
DK112582A 1981-03-16 1982-03-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazolon-derivater DK158728C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24446481 1981-03-16
US06/244,464 US4338317A (en) 1981-03-16 1981-03-16 Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK112582A DK112582A (da) 1982-09-17
DK158728B true DK158728B (da) 1990-07-09
DK158728C DK158728C (da) 1990-12-03

Family

ID=22922879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK112582A DK158728C (da) 1981-03-16 1982-03-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazolon-derivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4338317A (da)
JP (1) JPS57159774A (da)
KR (1) KR880001374B1 (da)
AT (1) AT384022B (da)
BE (1) BE892503A (da)
CA (1) CA1198436A (da)
CH (1) CH649539A5 (da)
CY (1) CY1373A (da)
DE (1) DE3209557A1 (da)
DK (1) DK158728C (da)
ES (1) ES8305756A1 (da)
FI (1) FI73670C (da)
FR (1) FR2501690B1 (da)
GB (1) GB2096137B (da)
GR (1) GR76076B (da)
HK (1) HK4788A (da)
IE (1) IE52788B1 (da)
IT (1) IT1148137B (da)
KE (1) KE3711A (da)
LU (1) LU84011A1 (da)
MX (1) MX9203176A (da)
NL (2) NL190757C (da)
SE (1) SE447256B (da)
SG (1) SG30287G (da)
YU (1) YU43256B (da)
ZA (1) ZA821359B (da)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487773A (en) * 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4386091A (en) * 1982-02-24 1983-05-31 Mead Johnson & Company 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants
US4575555A (en) * 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
AT388555B (de) * 1983-06-29 1989-07-25 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,4-triazol-3-on-derivaten
US4613600A (en) * 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
YU44721B (en) * 1983-11-30 1990-12-31 Bristol Myers Co Process for obtaining 4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-triazolone
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
US4784998A (en) * 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
US5116852A (en) * 1990-12-03 1992-05-26 Bristol-Myers Squibb Co. Treatment of sleep disorders
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
US5256664A (en) * 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
IT1256387B (it) * 1992-11-13 1995-12-04 Acraf Procedimento per preparare triazoloni
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
CA2160423A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-03 Hemant N. Joshi Salts of nefazodone having improved dissolution rates
CA2187989A1 (en) 1995-10-17 1997-04-18 Ronald N. Marcus Nefazodone: treatment of panic attack
CA2182241C (en) * 1996-07-29 2002-09-17 Bo Lei Methods for the manufacture of nefazodone
US5854248A (en) * 1996-07-31 1998-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Nefazodone: use in migraine prophylaxis
US5852020A (en) * 1996-11-22 1998-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Nefazodone: use in treating post traumatic stress disorder
US5735873A (en) * 1996-12-19 1998-04-07 Maclean; David S. Surgical tool handle
US5917050A (en) * 1998-02-11 1999-06-29 Bayer Corporation Process for preparing alkoxytriazolinones
ES2152860B1 (es) 1998-10-23 2001-08-16 Finaf 92 Sa Forma cristalina de la nefazodona y procedimiento para su preparacion.
US6706282B1 (en) 1998-11-02 2004-03-16 Evangeline Cruz Controlled delivery of phenoxyethyl-substituted 1,2,4-triazolones
AU4215400A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Sepracor, Inc. S-hydroxynefazodone
JP2002541191A (ja) 1999-04-09 2002-12-03 セプラコール， インク． Ｒ−ヒドロキシネファゾドン
US6469008B2 (en) 1999-04-09 2002-10-22 Sepracor Inc. (R)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy
US6586437B2 (en) 1999-04-09 2003-07-01 Sepracor Inc. (S)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy
AU144901S (en) 2001-03-02 2001-08-15 Nokia Mobile Phones Ltd A handset
AU144902S (en) 2001-03-02 2001-08-15 Nokia Mobile Phones Ltd A handset
CA97021S (en) 2001-03-02 2003-06-25 Nokia Mobile Phones Ltd Handset
AU144906S (en) 2001-03-02 2001-08-15 Nokia Mobile Phones Ltd A handset
CA2356450C (en) 2001-09-10 2003-11-25 Brantford Chemicals Inc. An improved process for the preparation of nefazodone hydrochloride
DE50312523D1 (de) * 2002-05-24 2010-04-29 Carl-Fr Coester Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
CA2523085A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Fmc Corporation Insecticidal (dihalopropenyl) phenylalkyl substituted dihydrobenzofuran and dihydrobenzopyran derivatives
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
TW200612961A (en) * 2004-05-18 2006-05-01 Fmc Corp Substituted cyclic urea derivatives
AU2006269231A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
EP2125017A2 (en) * 2007-01-11 2009-12-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
WO2009019472A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Prosarix Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as serotonergic modulators
US9339500B2 (en) 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
TWI368512B (en) * 2009-04-30 2012-07-21 Univ Kaohsiung Medical Pharmaceutical compositions comprising chlorophenyl piperazine derived compounds and use of the compounds in producing medicaments
WO2012072665A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmaneuroboost N.V. Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors
CN104402842A (zh) * 2014-11-19 2015-03-11 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种哌嗪类药物中间体的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
IT1052119B (it) * 1972-10-16 1981-06-20 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
YU43256B (en) 1989-06-30
SE447256B (sv) 1986-11-03
AT384022B (de) 1987-09-25
KR880001374B1 (ko) 1988-07-29
JPH0237353B2 (da) 1990-08-23
GR76076B (da) 1984-08-03
IE52788B1 (en) 1988-03-02
GB2096137A (en) 1982-10-13
SE8201631L (sv) 1982-09-17
LU84011A1 (fr) 1983-02-22
DK158728C (da) 1990-12-03
MX9203176A (es) 1992-07-01
NL970014I2 (nl) 1997-09-01
NL190757B (nl) 1994-03-01
FI820856L (fi) 1982-09-17
YU52582A (en) 1985-06-30
FR2501690B1 (fr) 1985-07-05
BE892503A (fr) 1982-09-15
KE3711A (en) 1987-04-30
KR830009089A (ko) 1983-12-17
US4338317A (en) 1982-07-06
FI73670C (fi) 1987-11-09
NL8201021A (nl) 1982-10-18
AU555888B2 (en) 1986-10-16
FR2501690A1 (fr) 1982-09-17
SG30287G (en) 1987-07-17
CY1373A (en) 1987-08-07
DE3209557A1 (de) 1982-12-09
IT1148137B (it) 1986-11-26
AU8117082A (en) 1982-09-23
IE820589L (en) 1982-09-16
JPS57159774A (en) 1982-10-01
ZA821359B (en) 1983-01-26
DE3209557C2 (da) 1993-07-15
NL970014I1 (nl) 1997-06-02
FI73670B (fi) 1987-07-31
HK4788A (en) 1988-01-29
GB2096137B (en) 1985-01-03
NL190757C (nl) 1994-08-01
ES510449A0 (es) 1983-04-16
ES8305756A1 (es) 1983-04-16
ATA104582A (de) 1987-02-15
IT8247978A0 (it) 1982-03-12
CA1198436A (en) 1985-12-24
DK112582A (da) 1982-09-17
CH649539A5 (de) 1985-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158728B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazolon-derivater
US4487773A (en) 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
FI78697B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat.
CZ280532B6 (cs) Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující
DK169546B1 (da) 1,2,4-triazolonderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
US4575555A (en) 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4386091A (en) 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants
EP0027002B1 (en) 1,2,4-triazolo (4,3-a) quinolin-1 (2h)-ones and the compounds for use as pharmaceuticals
CZ173294A3 (en) Alkyl derivatives of trazodone, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof and its use
CA1153376A (en) Antidepressant agent
SK281688B6 (sk) Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu
US4465683A (en) Anti-psychotic agents
KR880001375B1 (ko) 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법
JPS61137871A (ja) １，４‐ベンゾチアジン誘導体，その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1997 00025, 970708

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1997 00025, 970708, EXPIRES: 20070312

PUP Patent expired