DK169546B1 - 1,2,4-triazolonderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne - Google Patents
1,2,4-triazolonderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK169546B1 DK169546B1 DK468284A DK468284A DK169546B1 DK 169546 B1 DK169546 B1 DK 169546B1 DK 468284 A DK468284 A DK 468284A DK 468284 A DK468284 A DK 468284A DK 169546 B1 DK169546 B1 DK 169546B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 169546 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,2,4-triazolon-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne. Derivaterne har terapeutisk 5 anvendelse til behandling af depressioner.
Den beroligende forbindelse, der kendes som etoperidon og har det kemiske navn 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinylIpropyl]-4,5-diethyl-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on er beskrevet i US- patentskrift nr. 3.857.845. Etoperidon vises nedenfor som (1) 10
Cl 15 0 (1) etoperidon og er blevet klinisk undersøgt, se: La Selva, et al., Riv. Neuro-psichiat. Sci Affini, 25/2, 57-68, 1979 (på italiensk, engelsk resumé).
20 Etoperidon er beslægtet med en række l,2,4-triazol[4,3-a]pyridiner med den almene formel (2), beskrevet i US-patentskrift nr. 3.381.009, som udvisende beroligende virkning.
R 0 (2) 30 I den ovenfor angivne formel betegner R hydrogen eller methyl, og R' er hydrogen, lavere (Cj^Jalkyl, lavere alkoxy eller halogen. Farmakologiske egenskaber af en særlig forbindelse af denne række trazodon med det kemiske navn 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinylIpropyl]-35 l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on er beskrevet mere detaljeret af Silvestrini, et al., International Journal of Neuropharmacology, 7, 587-599 (1968). Trazodon er grundigt undersøgt i mennesker og markedsføres nu som et antidepressivt middel, der er ækvivalent med imipramin med DK 169546 B1 2 hensyn til effektivitet, men som har færre bivirkninger (Fabre, et al., Current Therapeutic Research, 25, 827-834 (1979)).
Ligeledes er en række forbindelser med formlen (3), der er omtalt i US-patentskrift nr. 4.338.317, beslægtet med etoperidon.
5
R
©-«—γ·^ io 0 (3) I den ovenfor angivne formel (3) er R halogen. Den mest foretrukne udførelsesform i denne række er forbindelsen med formlen (3), hvori R er 15 meta-chlor; denne forbindelse kendes sædvanligvis som nefazodon og omtales også som MJ 13754. Nefazodon bliver for tiden klinisk undersøgt som antidepressivt middel med status som nyt forsøgslægemiddel.
Med hensyn til forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er det Interessant, at en hovedmetabolisk vej for både etoperidon og 20 nefazodon omfatter ft-carbon hydroxylering af ethylgruppen placeret i triazolri ngens 5-stilling. Dette er f.eks. bekræftet ved sammenligning af metaboliske isol ater af nefazodon med den syntetisk disponible tilsvarende 5-hydroxyethylanalog ifølge den foreliggende opfindelse.
Opmærksomheden henledes ligeledes på DK-patentansøgning nr.
25 3167/84, som beskriver en række forbindelser, inklusive forbindelserne med formel (4)
Alk χ R
O
(4) I ovennævnte formel er n 2-4, R er halogen, og R* er hydrogen, halogen, alkoxy eller trifluormethyl, og Alk er lavere al kyl.
35 Fra DK-patentansøgning nr. 3167/84 kendes eksempelvis forbindelsen 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-(1,1-dimethyl ethyl )-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-5-on, der er nært beslægtet med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Det har over- 3 DK 169546 B1 raskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en anden farmakologisk profil end denne kendte forbindelse, idet forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en signifikant kraftigere serotoninbindings-inhi berende aktivitet.
5 Den foreliggende opfindelse omfatter forbindelser med formlen (I) og syreadditionssalte af disse forbindelser.
10 ' o (I) 15 I den ovenfor angivne formel betegner symbolet R hydrogen eller phenyl -lavere al kyl, n er 2-4, og Y er halogen.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er psykofarmaka, der udviser selektive centralnervesystem-virkninger, som står i forbindelse med nyttig antidepressiv aktivitet. Den mest foretrukne forbin-20 del se i denne række har strukturen (la) og omtales også som MJ 14808.
o (la)
Til medicinsk brug foretrækkes de farmaceutisk acceptable syre-30 additionssal te, som er de salte, hvori anionen ikke bidrager signifikant til den organiske kations toksicitet eller farmakologiske aktivitet. Syreadditionssaltene opnås enten ved omsætning af en organisk base med formel (I), med en uorganisk eller organisk syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning eller ved en hvilken som helst af standardmetoderne 35 beskrevet detaljeret i litteraturen og tilgængelig for fagmanden.
Eksempler på nyttige organiske syrer er carboxylsyrer, såsom maleinsyre, eddikesyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isethionsyre, ravsyre, pamoinsyre, cyclaminsyre, garvesyre og lignende; nyttige uorganiske 4 DK 169546 B1 syrer er halogenbrintesyrer, såsom HC1, HBr og HI, svovlsyre, phosphorsyre og lignende.
Eftersom α-carbonatomet på 5-ethylgruppen er asymmetrisk, vil det være åbenbart, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 5 omfatter alle de optiske isomere former, dvs. blandinger af enantiome-rer, f.eks. racemiske modifikationer såvel som de enkelte enantiomere.
Disse individuelle enantiomerer betegnes sædvanligvis i overensstemmelse med den optiske rotation, de bevirker, med (+) og (-), (1) og (d), eller kombinationer af disse symboler. De individuelle optiske isomerer kan 10 generelt opnås på basis af en af fire fremgangsmåder. Disse er: 1) fraktioneret omkrystallisation af chiral syresaltderivater; 2) derivati sering med et chiralt organisk reagens, opløsning og regenerering af den oprindelige forbindelse i optisk aktiv form; 3) syntese af den enkelte optiske isomer under anvendelse af chirale mellemprodukter og 4) søjlekro-15 matografi under anvendelse af chirale stationære faser. Anvendelser af disse forskellige fremgangsmåder er velkendte for fagmanden.
Forbindelser med formel (I) er nyttige farmakologiske midler med psychotrope egenskaber. I så henseende udviser de selektive virkninger på centralnervesystemet forbundet med antidepressiv virkning ifølge 20 konventionelle in vivo test systemer, såsom de de nedenfor anførte.
Adfærdstest Reference
Undertrykkelse af betinget Albert, et al, Pharmacologist, 4, 25 undvigelsesreaktion (CAR) 152 (1962)
Hindring af reserpin- Niemegeers, Industrial Pharmacology ptosis hos mus (anti- Vol. 2 - Antidepressants, udgivet af depressiv test) S. Fielding og H. Lal, s. 73-98, 30 Futura, New York, N.Y. (1975) I disse forsøg undertrykte MJ 14808 CAR i rotter og hindrede, men reverserede ikke reserpinptosis hos mus. Sådan aktivitet er karakteristisk for de fleste klinisk nyttige antidepressive midler.
35 Som yderligere indikation på de omhandlede forbindelsers psychotrope aktivitet og specificitet kan in vitro centralnervesystem receptorbindingsmetodik anvendes. Visse forbindelser (sædvanligvis omtalt som ligander), som med præference binder til specifikke højaffinitetssteder 5 DK 169546 B1 i hjernevæv, der har at gøre med psychotrop aktivitet eller potentiel for bivirkninger, er blevet identificeret. Inhibering af radioaktivt mærkede liganders binding til sådanne specifikke højaffinitetssteder anses for at vise en forbindelses evne til at påvirke den tilsvarende 5 centralnervesystemfunktion eller forårsage bivirkninger in vivo.
De følgende tests så vel som andre kan anvendes til udvikling af en profil for de foreliggende forbindelsers psychotrope aktivitet.
Receptorbi ndi nganalyse Reference 10 ...................... ..............................-......—
Dop am 12, 800 (1976): Science, 196, 326 (1977) ; Creese, et al., Science, 192, 481 (1976).
15
Cholinerg Yamamura, et al., Proceedings National
Academy of Science, USA 71, 1725 (1974) 20 Alfa-receptor Crews, et. al., Science, 202:322 (1978) ; Rosenblatt, et al., Brain Research, 160; 186 (1979), U'Prit-chard, et al., Science. 199:197 (1978); U'Pritchard, et al., Molecular Pharma- 25 cology, 13:454 (1977)
Serotinin Type 2 Peroutka og Snyder, Molecular Phar macology, 16:687 (1979) 30 Ifølge de ovennævnte tests inhiberer MJ 14808 serotoninbinding og er relativt inaktiv med hensyn til dopaminreceptorbinding, cholinerg receptorbinding og alfa-receptorbinding. Sidstnævnte er særlig bemærkelsesværdig, da lægemidler med høj affinitet til al fa-receptorer i forhold til serotonin type 2 receptorer er tilbøjelige til at give bi-35 virkninger såsom beroligende virkning og sænkning af blodtrykket.
Således antages forbindelserne ifølge opfindelsen, hvoraf udvalgte repræsentanter giver lignende binding og biologiske testresultater at være nyttige antidepressive midler.
6 DK 169546 B1
Den farmakologiske virkning af ovennævnte forbindelse MJ 14808 (2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-pi perazinyl]propyl]-5-(1-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on) ved ovennævnte CAR-test og receptorbindingsanalyser fremgår af følgende tabel, hvor den fra 5 dansk patentansøgning nr. 3167/84 kendte, nært beslægtede forbindelse 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-pi perazinyl]propyl]-5-(1,1-dimethyl ethyl )-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (MJ 15006-1) er anvendt som referenceforbi ndel se.
10 Tabel
Farmakologisk profil
Forbindelse Adfardstest Receptorbindingstest 15 CAR Dopamin Cholinerg A-receptor Serotonin type 2 mg/kg (IC50 nH) <IC50 nH) (IC5(J nH) (IC5() nM) MJ 14080 50 1300 >1000 170 45 MJ 15006-1 51,2 I.T.* I.T.* I.T.* 321 20 ..........................................................................................
* Ikke testet
Som det fremgår af de farmakologiske data udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en virkningsprofil, der afviger væsentligt fra de 25 nærmest kendte forbindelsers virkningsprofil.
Ifølge den foreliggende opfindelse opnås piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-oner med formel (I) ved følgende synteseprocesser vist som skema 1 nedenfor.
30 7 DK 169546 B1
Skema 1 Γ op ^1^0CH3 H2NH2 ^ /^\j_NHNH2 o MeOH o 0°
VI V
B-~o VII VI11 J·'
OP
__J o, H OP
">=« K0H^"-(O>2)n-»v"xA
©°*(cH2>«-,,yH ^ s s o
IV
III
1.
2. H©
OH
ΐΜίΓ" • o I (R = H) DK 169546 Bl 8 I ovenstående skema er Y og n som ovenfor defineret, og P er en syre-labil beskyttelsesgruppe, idet en foretrukket gruppe er methoxy-methyl. P kan også være lavere (Cj_4) alkyl eller lavere alkylphenyl i sådanne tilfælde, hvor det tilsvarende etherprodukt med formel (I) 5 ønskes. TMSN3 er en forkortelse for trimethysilylazid, R er hydrogen eller alkyl-lavere phenyl, og X omfatter halogen, fortrinsvis brom eller iod eller en egnet fraspaltelig gruppe, såsom sulfat, phosphat, tosyl at, mesylat og lignende.
Den ovenfor viste synteseprocess omfatter omsætning af en passende 10 beskyttet mælkesyreester (VI) med hydrazin i kold methanol til dannelse af hydrazidmellemproduktet (V). Et reaktivt isocyanat (VII) frembringes in situ ved at behandle et passende valgt alkansyrechlorid (VIII) med trimethylsilylazid. Fremstilling af de fornødne isocyanater er beskrevet i den tidligere nævnte danske patentansøgning nr. 3167/84. Efter den in 15 situ dannede (VII) tilføres (V), og den efterfølgende omsætning giver semicarbazidmellemproduktet IV). Ringslutning af (IV) til dannelse af (III) udføres ved tilbagesvaling i 5% KOH opløsning. Alkylering (III) med l-(3-chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin (II) efterfulgt af spaltning af beskyttelsesgruppen med fortyndet syre tilvejebringer det 20 ønskede produkt med formel (I). Hvis det ønskede produkt med formel (I) er en ether (hvori R er phenyl-1avere al kyl), kan et sådant produkt fremstilles ved at omsætte 2-chlorpropionsyre med 2 mol ækvivalenter af det ønskede alkoxid i et egnet opløsningsmiddel (sædvanligvis den alkohol, hvoraf alkoxidet er afledt) efterfulgt af esterificering og 25 omsætning med vandfri hydrazin til dannelse af (V) med P svarende til R i overensstemmelse med det valgte alkoxid.
Udgangslaktatmellemprodukterne (VI) kan bekvemt opnås enten ved at opvarme en egnet laktatester med et beskyttelsesgruppereagens såsom dimethoxymethan, eller ved at behandle 2-halogenpropionat med et 30 natriumalkoxidreagens. Omsætningsmellemproduktet (II) fremstilles ifølge syntesen beskrevet i US-patentskrift nr 4.338.317.
Det er også af Interesse, at MJ 14808 (la) benyttedes til at bekræfte identiteten af en større metabolit af MJ 13754 ved at vise, at massespektra og gaskromatografiretentionstider var de samme. I så hen-35 seeende omfatter et andet aspekt af den foreliggende opfindelse 2-[3-[4-(3-chlorphenyl))-1-piperazinyl]propyl]-5 (1-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-trizol-3-on (MJ 14808).
Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til 9 DK 169546 B1 behandling af pattedyr, som lider af depression, ved en fremgangsmåde, der omfatter systemisk administrering til pattedyret af et terapeutisk effektiv antidepressivt middel, som indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5 Anvendelse og administrering af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse skal ske på samme måde som for referencelsgemidlet trazodon.
En effektiv dosis ligger mellem 0,01 og 40 mg/kg legemsvægt, og doseringen afhænger af de ønskede virkninger, administreringsmåden og i nogen grad med den særligt valgte forbindelse. Et foretrukket doseringsområde 10 er 0,5 til 1,5 mg/kg legemsvægt. Systemisk administrering betyder oral, rektal og parenteral (dvs. intramuskulær, intravenøs og subkutan) administrering. Det vil almindeligvis vise sig, at når en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse administreres oralt, er en større mængde af den aktive bestanddel nødvendig for at fremkalde samme virk-15 ning som en mindre mængde indgivet parenteralt. 1 overensstemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere forbindelserne ifølge opfindelsen i et koncentrationsniveau, som fremkalder effektiv antidepressive virkninger uden at forårsage nogen skadelige eller uheldige bivirkninger.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres med det formål at modvirke depression enten som et individuelt terapeutisk middel eller som blandinger med andre terapeutiske midler. Terapeutisk indgives de almindeligvis som et farmaceutiske præparat, der som antidepressivt middel indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk 25 acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farmaceutiske præparater, som tilvejebringer fra ca. 1-500 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis foretrækkes og fremstilles almindeligvis som tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, vand eller oliesuspensioner, sirupper, eliksirer og vandige opløsninger.
30 Arten af det anvendte farmaceutiske præparat vil selvfølgelig afhænge af den ønskede administreringsvej. Orale præparater kan f.eks. være i form af tabletter eller kapsler og kan indeholde konventionelle excipienter såsom bindemidler (f.eks. sirup, akacie, gelatine, sorbitol, tragant eller polyvinyl pyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. laktose, sukker, 35 majsstivelse, calciumphosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumoxid), desintegreringsmidler (f.eks. stivelse) og befugtningsmidler (f.eks. natriumlaurylsul fat). Opløsninger eller suspensioner af en forbindelse 10 DK 169546 B1 med formel (I) med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes til parenterale præparater, såsom en vandig opløsning til intravenøs injektion eller en oliesuspension til intramuskulær injektion.
De følgende eksempler belyser produkterne ifølge opfindelsen og 5 deres fremstilling samt de biologiske virkninger af de omhandlede forbindelser. I de efterfølgende eksempler udtrykkes temperaturerne i °C, og smeltepunkter er ikke korrigeret. De kernemagnetiske resonans spektraldata (NMR) henviser til kemiske skift (S) udtrykt som dele pr. million (ppm) over for tetramethylsilan (TMS) som referencestandard. Det 10 relative areal, som angives for de forskellige skift i H-NMR spektraldata svarer til antallet af hydrogenatomer af en bestemt funktionel type i molekylet. Skiftenes art med hensyn til multiplicitet angives som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m) eller dublet (d). Anvendte forkortelser er DMSO-dg (deuterodimethylsul foxid), CDClg (deuterochloro-15 form) og er ellers konventionelle. De infrarøde spektraldata (IR) omfatter kun absorptionsbølgeantal (cnf*) med funktionel gruppeidentifikationsværdi. IR bestemmelserne udføres under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som diluent. Elementæranalysedata angives i vægtprocent.
20 Eksempel 1 2-r3-r4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinynpropyll-5-(l-hydroxyethyl)-2,4-di h,ydro-4- (2-phenoxyethyl-3H-1,2,4-triazol-3-on (la) a. Fremgangsmåder til fremstilling af hydroxygruppe-beskyttede mælkesyreestere (VI) er velkendte for fagmanden. En bekvem fremgangsmåde 25 omfatter anvendelsen af dimethoxymethan (methal) til fremstilling af en methoxymethylether-beskyttet hydroxygruppe. Angående almindelig metodik se: Yardley and Fletcher, Synthesis, 1975, 244. Typisk tilbagesvales en ækvivalent methyllaktat, 5 ækvivalenter methal og en katalytisk mængde (0,1 g) p-toluensulfonsyre i methylenchlorid i flere dage, og den 30 dannede methanol fjernes ved azeotrop destillation. Efter fuldendelse af omsætningen tilsættes en lille mængde triethylamin, og reaktionsblandingen vaskes med saltvand, den organiske fase tørres (KgCOj) og koncentreres i vakuum til en remanens, som destilleres, hvilket giver et rå produkt (kogepunkt 95-105° ved 2,7-4,0 kPa (20-30 Torr)). Dette rå produkt 35 an-vendtes uden yderligere rensning.
b. Methoxymethyletherderivatet af methyllaktat (6,3 g, fremstillet ovenfor under a) sattes dråbevis til en omrørt, kold (0°) opløsning af hydrazin (1,36 g, 1,35 ml) i 10 ml methanol. Efter fuldført tilsætning, DK 169546 B1 π anbragtes reaktionsblandingen i en fryser (ca. -10°) i 18 timer.
Methanol en fjernedes derefter under reduceret tryk, og remanensen destilleredes, hvilket gav et hydrazid produkt (V) som en klar olie, kogepunkt: 90-115° ved 0,1 kPa (0,8 Torr).
5 Analyse for CgHjg^Os:
Beregnet: C, 40,52; H, 8,18; N, 18,91 Fundet: C, 39,96; H, 8,06; N, 18,57
Spektraldata (IR, NMR og massespektrum) var i overensstemmelse med den angivne struktur.
10 c. En opløsning af trimethyl si lylazid (2,05 g, 2,26 ml, 1,1 ækvivalent) i 1 ml toluen sattes dråbevis til en varm (ca. 100°) opløsning af 3-phenoxypropionylchlorid i 3 ml toluen. Denne reaktionsblanding opvarmedes til 95-100°C i 3½ time efter tilsætning af azidreagenset. Toluen og biproduktet trimethylsilylchlorid fjernedes ved destillation. Det 15 tilbageblevne isocyanatmellemprodukt sattes til en kold (0°C) opløsning af (V), (2,4 g, 16,2 mmol, 1,0 ækvivalent) i ca. 5 ml methylenchlorid.
Denne reaktionsblanding opbevaredes i fryser i 16 timer, og i løbet af dette tidsrum udkrystalli serede semicarbazideproduktet (IV) fra opløsningen. Omkrystallisering fra 1,2-dichlorethan gav et hvidt faststof, 20 smp. 88-90°.
Analyse for cj4H21N305:
Beregnet: C, 54,00; H, 6,81; N, 31,50 Fundet: C, 53,66; H, 6.79; N, 31,10
Spektraldata (IR, NMR og massespektrum) var i overensstemmelse 25 med den angivne struktur.
d. Semicarbazidet (IV) ringsluttedes til (III) ved tilbagesvaling i 5% KOH opløsning. Semicarbazidet (IV), (3,1 g) opløstes i ca. 35 ml 5% KOH opløsning. Reaktionsblandingen tilbagesvaledes under nitrogen i 5 timer. På dette tidspunkt afkøledes reaktionsblandingen, og pH 30 indstilledes til ca. 8 under anvendelse af iseddike. Denne vandige opløsning ekstraheredes derefter med methylenchlorid (3 x 40 ml), og det samlede organiske ekstrakt tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum, hvilket gav en klar olie, som krystalliserede ved henstand. Omkrystallisering fra ethanol-vand gav et hvidt faststof, smp. 87-89°C.
35 Analyse for Cj^HjgNgO^:
Beregnet: C, 57,32; H, 6,54; N, 14,33
Fundet: C, 57,66; H, 6,60; N, 14,19
Spektraldata (IR, NMR og massespektrum) var i overensstemmelse med 12 DK 169546 B1 den angivne struktur.
e. Triazolonethermellemproduktet (III), (2,5 g), l-(3-chlorpropyl)- 4-(3-chlorphenyl)piperazin (II), (2,45 g), kaliumcarbonat (4,7 g), tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAHS 0,18 g), og kaliumiodid (0,02 g) 5 til bagesvaledes i 20 ml acetonitril i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes derefter, og filtratet koncentreredes i vakuum til en remanens, som opvarmedes i 10 ml 6N HC1 til 60° i 15 minutter. Denne sure blanding afkøledes derefter til 0° og blev gjort basisk ved dråbevis tilsætning af 50% natriumhydroxidopløsning. Denne basiske blanding 10 (pH ca. 10) ekstraheredes med methylenchlorid (4 x 25 ml), tørredes (K2C03) og koncentreredes i vakuum. Flashkromatografi (4% methanol/-methylenchlorid) gav 2,95 g (71%) viskos olie. Olien (la) vistes ved spektroskopi (IR, NMR, massespektrum) at være i overensstemmelse med den angivne struktur.
15 Baseformen for (la) kan omdannes til hydrochloridsaltet ved behandling af (I)a i ethanol opløsning med ethanolisk HC1. Hydrochloridsaltet krystalliserer ved henstand, hvilket giver et hvidt pulver, smp. 163° (dek.)
Analyse for C25H32C1N5°3-0,2 CgHgO: 20 Beregnet: C, 57,57; H, 6,37; N, 13,40; Cl, 13,57 Fundet: C, 57,44; H, 6,38; N, 13,19; Cl, 13,35 NMR (DMSO-dg): 1,47 (3,d, 6,1 Hz); 2,18 (2,m); 3,18 (8,m); 3,77 (4,m); 4,18 (4,m); 4,81 (l,q,6,l Hz), 6,60 (l,bs); 6,95 (6,m); 7,27 (3,m); 11,50 (l,bs) 25 IR (KBr): 690, 760, 1105, 1245, 1445, 1490, 1600, 1700, 2500, 2930 og 3410 cm"*.
Eksempel 2 2-r3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperaziny11propyll-2,4-dihydro-4-(2-phenoxy-30 ethyl)-5-ri-(pheny1methoxy)ethyn-3(H)-l,2,4-triazol-3-on
En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af etherforbindel ser, som svarer til formel (I) (R = phenylalkyl) følger. Natriummetal (ca. 12 g) sattes forsigtigt til en omrørt kold (isbad) portion (250 ml) benzyl al kohol. Efter at det meste natriummetal var opløst, opvarmedes 35 reaktionsblandingen til 150°. 2-chlorpropionsyre (27,2 g, 0,25 mol) i 35 ml benzylal kohol tilsattes dråbevis, og den resulterende blanding opvarmedes yderligere 3 timer. Koncentrering i vakuum gav rå 2-benzyloxy-propionsyre, som anvendtes uden yderligere rensning.
13 DK 169546 B1
Ca. 44 g 2-benzyloxypropionsyre opløstes i 200 ml methanol, afkøledes til 0°, og thionylchlorid (29 g, 17,8 ml)tilsattes dråbevis. Efter fuldendt tilsætning holdtes blandingen ved 0° i endnu 1 time under hurtig omrøring og anbragtes derefter i køleskab natten over. Destillation 5 gav 40 g af den tilsvarende methylester, kogepunkt 64° ved 13,3 Pa (0,1 Torr).
Esteren omdannedes til det tilsvarende hydrazid ved dråbevis tilsætning af esteren til en kold (0°) methanol opløsning indeholdende vandfri hydrazin. Destillation gav ét 80% udbytte af hydrazidproduktet, 10 smp. 120-150° ved 26,6 Pa (0,2 Torr).
Dette hydrazidmellemprodukt anvendtes i den i skema 1 ovenfor viste synteseprocess, som er nærmere beskrevet i eksempel 1.
Endelig opvarmedes triazolonethermellemproduktet (III) (P - benzyl) (1,5 g, 4,42 mmol), l-(3-chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin (II) 15 (1,27 g, 4,65 mmol), kaliumkarbonat (1,83 g, 13,27 mmol) og ca. 0,01 g kali umiodid og tetrabutylammoniumhydrogensulfat i aceto-nitril (15 ml) under omrøring til tilbagesvaling i 24 timer. De uopløse-lige stoffer fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes i vakuum til en gul olie, som flashkromatograferedes (4% methanol/-methylenchlorid), 20 hvilket gav 2,5 g (98%) rå produkt som base. Basen omdannedes til hydrochloridsaltet ved behandling med etherisk HC1 og ethanol, hvorved der dannedes 1,8 g hvidt fast stof, smp. 163° (dek.)
Claims (10)
- 4. Farmaceutisk præparat på enhedsdosisform egnet til systemisk 25 administrering til mennesker eller dyr, KENDETEGNET ved, at det omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer og en antidepressivt effektiv, men ikke-toksisk dosis af en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1.
- 5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at forbin-30 delsen med formel (I) er 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]- 5-(1-hydroxyethyl)-2,4-di hydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
- 6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4 eller 5, KENDETEGNET ved, at 35 doseringsmængden af forbindelsen med formel (I) er inden for området 0,01-40 mg pr. kg legemsvægt for værten. DK 169546 B1
- 7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at doseringsmængden af forbindelsen med formel (I) er inden for området fra 0,5-1,5 mg pr. kg legemsvægt for værten.
- 8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4 eller 5, KENDETEGNET ved, at doseringsmængden af forbindelsen med formel (I) er fra 1-500 mg pr. enhedsdosis.
- 9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I) 10
- 15 O CD hvori R er hydrogen eller phenyl-lavere al kyl, n er 2-4, og 20 Y er halogen, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter hydrazin med en egnet beskyttet mælkesyreester med formlen (VI)
- 25 OP L OCH, Λτ O VI 30 hvori P er en syre-labil beskyttelsesgruppe (fortrinsvis methoxymethyl-delen), lavere (Cj_4)alkyl eller lavere alkylphenyl, under sådanne betingelser, at der frembringes et hydrazid mellemprodukt med formlen (V) ?P
- 35 I
- 09 NHNH ΙΓ o v DK 169546 B1 (b) omsætter forbindelsen med formel (V) med en forbindelse med formel (VII) <Q)-0-(CH2)n-N=!C=0 5 VII under sådanne betingelser, at der dannes en forbindelse med formel (IV) 10 o o IV (c) tilbagesvaler en forbindelse med formel (IV) under ringslut- 15 ningsbetingelser, således at der dannes en forbindelse med formel (III) OP 20 111 o (d) alkylerer en forbindelse med formel (III) med l-(3-chlorpro-pyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin og derefter fraspalter beskyttelsesgruppen P med fortyndet syre, således at en forbindelse med formlen (I) 25 dannes, og dernæst (e) eventuelt hvis et farmaceutisk acceptabelt salt af en forbindelse med formel (I) ønskes, omsætter en forbindelse med formel (I) med en egnet organisk eller uorganisk syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning, således at der dannes et farmaceutisk acceptabelt salt af en for- 30 bindel se med formlen (I). 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/538,027 US4613600A (en) | 1983-09-30 | 1983-09-30 | Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds |
| US53802783 | 1983-09-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK468284D0 DK468284D0 (da) | 1984-09-28 |
| DK468284A DK468284A (da) | 1985-03-31 |
| DK169546B1 true DK169546B1 (da) | 1994-11-28 |
Family
ID=24145128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK468284A DK169546B1 (da) | 1983-09-30 | 1984-09-28 | 1,2,4-triazolonderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4613600A (da) |
| JP (1) | JPS60100560A (da) |
| KR (1) | KR880002624B1 (da) |
| AT (1) | AT387963B (da) |
| AU (1) | AU561460B2 (da) |
| BE (1) | BE900714A (da) |
| CA (1) | CA1237723A (da) |
| CH (1) | CH661924A5 (da) |
| CY (1) | CY1541A (da) |
| DE (1) | DE3435745C2 (da) |
| DK (1) | DK169546B1 (da) |
| ES (1) | ES536286A0 (da) |
| FI (1) | FI83310C (da) |
| FR (1) | FR2552759B1 (da) |
| GB (1) | GB2147297B (da) |
| GR (1) | GR80475B (da) |
| HK (1) | HK37391A (da) |
| IE (1) | IE58084B1 (da) |
| IT (1) | IT1178522B (da) |
| LU (1) | LU85561A1 (da) |
| MY (1) | MY102123A (da) |
| NL (1) | NL8402946A (da) |
| SE (1) | SE465928B (da) |
| YU (1) | YU45667B (da) |
| ZA (1) | ZA847589B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487773A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-11 | Mead Johnson & Company | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants |
| YU44721B (en) * | 1983-11-30 | 1990-12-31 | Bristol Myers Co | Process for obtaining 4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-triazolone |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| US5504086A (en) * | 1989-10-17 | 1996-04-02 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Intraoral dosing method of administering trifluorobenzodiazepines, propoxyphene, and nefazodone |
| US5256664A (en) * | 1992-04-28 | 1993-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones |
| DE4425144A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| US6403593B1 (en) | 1995-07-14 | 2002-06-11 | Abbott Laboratories | Triazole compounds and the use thereof |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| ES2262515T3 (es) | 1999-04-09 | 2006-12-01 | Sepracor Inc. | R-hidroxinefazodona. |
| JP2002541192A (ja) | 1999-04-09 | 2002-12-03 | セプラコール， インク． | Ｓ−ヒドロキシネファゾドン |
| US6586437B2 (en) | 1999-04-09 | 2003-07-01 | Sepracor Inc. | (S)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
| US6469008B2 (en) | 1999-04-09 | 2002-10-22 | Sepracor Inc. | (R)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| CA2567249A1 (en) * | 2004-04-19 | 2006-10-05 | Jds Pharmaceuticals, Llc | Lithium combinations, and uses related thereto |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
| NZ616673A (en) | 2009-02-20 | 2014-08-29 | To Bbb Holding B V | Glutathione-based drug delivery system |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| WO2012072665A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmaneuroboost N.V. | Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors |
| US9072660B2 (en) | 2011-09-09 | 2015-07-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Topical itraconazole formulations and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
| IT1052119B (it) * | 1972-10-16 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
| US4338317A (en) * | 1981-03-16 | 1982-07-06 | Mead Johnson & Company | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants |
-
1983
- 1983-09-30 US US06/538,027 patent/US4613600A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-26 GR GR80475A patent/GR80475B/el unknown
- 1984-09-26 FI FI843779A patent/FI83310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 ZA ZA847589A patent/ZA847589B/xx unknown
- 1984-09-27 NL NL8402946A patent/NL8402946A/xx active Search and Examination
- 1984-09-27 ES ES536286A patent/ES536286A0/es active Granted
- 1984-09-28 DK DK468284A patent/DK169546B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 BE BE0/213750A patent/BE900714A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 DE DE3435745A patent/DE3435745C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-28 CA CA000464230A patent/CA1237723A/en not_active Expired
- 1984-09-28 JP JP59202142A patent/JPS60100560A/ja active Granted
- 1984-09-28 AU AU33648/84A patent/AU561460B2/en not_active Expired
- 1984-09-28 FR FR8414932A patent/FR2552759B1/fr not_active Expired
- 1984-09-28 LU LU85561A patent/LU85561A1/fr unknown
- 1984-09-28 SE SE8404869A patent/SE465928B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 IT IT22922/84A patent/IT1178522B/it active
- 1984-09-28 GB GB08424535A patent/GB2147297B/en not_active Expired
- 1984-09-28 CH CH4675/84A patent/CH661924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 IE IE247684A patent/IE58084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-29 KR KR1019840006041A patent/KR880002624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-01 AT AT0310884A patent/AT387963B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 YU YU172184A patent/YU45667B/sh unknown
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002743A patent/MY102123A/en unknown
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1541A patent/CY1541A/xx unknown
- 1991-05-16 HK HK373/91A patent/HK37391A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169546B1 (da) | 1,2,4-triazolonderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
| US4487773A (en) | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants | |
| TW201308B (da) | ||
| LU84011A1 (fr) | 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives | |
| CA2012628C (fr) | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EA002778B1 (ru) | СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ | |
| PL178546B1 (pl) | Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] piperazyny i sposób ich wytwarzania | |
| EP0568437B1 (en) | Antidepressant 3-Halophenylpiperazinyl-propyl Derivatives of Substituted Triazolones and Triazoldiones | |
| JP2840288B2 (ja) | 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド | |
| HU215125B (hu) | Eljárás 3-[aril-(tio)karbonil]-1-amino-alkil-1H-indol-származékokat tartalmazó, glaukóma-elleni gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EA005013B1 (ru) | Галогензамещённые производные 4-фенил-1-пиперазина, -пиперидина и -тетрагидропиридина | |
| US4337250A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| JPH0657693B2 (ja) | ムスカリン様レセプター拮抗薬 | |
| JPH10509165A (ja) | ５−ｈｔ▲下１▼受容体アゴニストとして有用なピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジン誘導体 | |
| EP0378468B1 (fr) | Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4432978A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole | |
| US4575555A (en) | 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative | |
| US4427679A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| US4431649A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| US4105768A (en) | Hypotensive substituted 1,2,4-triazoles | |
| JP3462234B2 (ja) | 異項環化合物、その製造法、用途および合成中間体 | |
| US4431646A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy | |
| JPH05239037A (ja) | セロトニン神経系関連疾患治療剤 | |
| JPH04210970A (ja) | ベンズアミド誘導体及びその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |