DE3435745A1 - 2-(3-(4-(3-phenyl)-1-piperazinyl)propyl)-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-on verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

2-(3-(4-(3-phenyl)-1-piperazinyl)propyl)-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-on verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

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DE3435745A1 DE19843435745 DE3435745A DE3435745A1 DE 3435745 A1 DE3435745 A1 DE 3435745A1 DE 19843435745 DE19843435745 DE 19843435745 DE 3435745 A DE3435745 A DE 3435745A DE 3435745 A1 DE3435745 A1 DE 3435745A1
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Description

Die Erfindung betrifft 2-[3-[4-(3-Phenyl)-1-piperazinyl] propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on~Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel. Die Erfindung betrifft insbesondere 2-[3-[4-(3-Halophenyl)-1-piperazinyl] propyl]-5-(1-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-4-phenoxyalkyl-3H-1 ,2,4-triazol-3~on-Verbindungen, die zur Behandlung von Depressionen nützlich sind.
Die tranquilisierende Wirkung von Etoperidon (2-[3-[4-(3-Chlorpheny1)-1-piperazinyl]propyl]-4,5-diethy1-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on) ist in der US-PS 3 857 845 beschrieben. Etoperidon besitzt folgende Strukturformel
(1)
Cl
Diese Verbindung ist klinisch untersucht worden, siehe La Selva, et al, Riv. Neuropsichiat, Sei. Affini, 25/2, 57 - 68, 1979.
In der US-PS 3 381 009 sind dem Etoperidon ähnliche Verbindungen, nämlich 1,2,4-Triazolo-[4,3-a]pyridine der allgemeinen Formel (2) beschrieben:
r\
3^35745
Dabei bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine Niedrig (C^-C4) alkyl- oder Niedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom.
Zu diesen Verbindungen zählt auch Trazodon (2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]1,2,4-triazol [4,3-a]-pyridin-3(2H)-on). Die pharmakologisehen Eigenschaften von Trazodon sind beschrieben von Silvestrini, et al. International Journal of Neuropharmacology, 7, 587 - 599 (1968).
Trazodon wurde intensiv am Menschen untersucht und wird derzeit als Antipressivumvertrieben. Trazodon besitzt eine etwa gleiche Wirksamkeit wie Imipramin, hat jedoch weniger Nebenwirkungen, siehe Fabre et al, Current Therapeutic Research, 25, 827 - 834 (1979). In der US-PS 4 338 317 sind ebenfalls ähnliche Verbindungen der allgemeinen Formel (3) beschrieben.
(3)
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (3) bedeutet R ein Halogenatom. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen steht R für m-Chlor. Diese Verbindung ist unter dem Namen Nefazodon bekannt und wird auch als MJ 13754 bezeichnet. Nefazodon wird derzeit klinisch als Antipressivum getestet.
M/25 192 %
Im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen ist es von Interesse, daß der Metabolismus sowohl von Etoperidon als auch von Nefazodon hauptsächlich über die Hydroxylierung des α-Kohlenstoffatoms der Ethylgruppe läuft, die sich in der 5-Stellung des Triazolonringes befindet. Dies wurde beispielsweise durch Vergleich der Stoffwechselprodukte von Nefazodon und den synthetisch zugänglichen entsprechenden 5-Hydroxyethyl-Analoga der erfindungsgemäßen Verbindung bestätigt.
In der US-Patentanmeldung, Ser.No. 06/509 266 (die eine Fortsetzungsanmeldung der US-PS 4 338 317 darstellt) sind unter anderem auch Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (4) beschrieben
O0
Dabei steht η für 2 - 4, R bedeutet ein Halogenatom und R1 steht für Wa
Trifluormethyl.
R steht für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder
Gegenstand der Erfindung sind j
2-[3-[4-(3-Phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-dihydro-3-H-1,2,4 triazol-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig(C1-C4)-alkyl-, Niedrigacyl-, Phenylniedrigalkyl- oder Phenyiniedrigacylgruppe bedeutet,
η für 2 bis 4 steht, 15
Υ ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet und
Z ein Wasserstoffatom bedeutet oder für steht, worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niedrigalkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Eine Phenylniedrigalkylgruppe ist beispielsweise eine Benzylgruppe und eine Phenylniedrxgacylgruppe ist beispielsweise eine Phenacylgruppe.
Υ bedeutet vorzugsweise ein Chloratom. Der Ausdruck
"niedrig" steht für 1-8, vorzugsweise 1 - 6 und insbesondere bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind psychotrope Wirkstoffe, die derart selektiv auf das zentrale Nervensystem einwirken, das sie als Antidepressiva
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J*
so
nützlich sind. Die am meisten bevorzugte erfindungsgemäße -Verbindung besitzt die Formel (Ia) und ist als MJ 14808 bezeichnet.
(Ia)
Als pharmazeutisch verträgliches Saureadditionssalz setzt man für medizinische Zwecke vorzugsweise solche ein, bei denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder pharmakologischen Wirksamkeit des organischen Kations beiträgt. Die Säureadditionssalze erhält man entweder durch Umsetzen einer organischen Base der allgemeinen Formel (I) mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise indem man sie in Lösung in Kontakt bringt, oder durch irgendein in der Literatur beschriebenes und dem Fachmann bekanntes Verfahren. Zu den einsetzbaren organischen Säuren zählen Carbonsäure, beispielsweise Malein-, Essig-, Wein-, Propion-, Fumar-, Isethion-, Bernstein-, Pamo-, Cyclamin- und Gerbsäure. Einsetzbare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise HCl, HBr, HI, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Das a-Kohlenstoffatom der 5-Ethylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist asymmetrisch. Im Rahmen der
vorliegenden Erfindung werden daher alle optischen Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen beansprucht. Dazu zählen Mischungen der Enantiomere, Racemate und die einzelnen Enantiomere. Diese einzelnen Enantiomere sind gemäß der durch sie hervorgerufenen optischen Drehung/! + ) und (-) , (1) und (d) oder durch Kombinationen dieser Symbole bezeichnet. Die einzelnen optischen Isomere kann man im allgemeinen nach einen der folgenden vier Grundverfahren erhalten. Dies sind:
1) fraktionierte Umkristallisation der chiralen 1^ Säuresalzderivate
2) Derivatisierung mit einem chiralen organischen Reagenz, Auftrennung und Wiedergewinnung der ursprünglichen Verbindung in optisch aktiver Form
3) Synthese einzelner optischer Isomere unter Verwendung chiraler Zwischenverbindungen und
4) Säurechromatographie unter Verwendung chiraler stationärer Phasen.
Diese Verfahren sind dem Fachmann gut bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nützliche on pharmakologische Wirkstoffe mit psychotropen Eigenschaften. Sie wirken selektiv auf das Zentralnervensystem und stellen Antidepressiva dar. Dies kann anhand der unten aufgeführten, üblichen in vivo Tests untersucht werden.
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5 Verhaltenstests
Literatlirstelle
Unterdrückung des bedingten Fluchtreflexes (Suppression of Conditioned Avoidance 10 Response, CAR)
Verhinderung der durch Reserpin hervorgerufenen Ptose bei Mäusen (anti-15 depressiver Test)
Albert et al, Pharmacologist, 4, 152, (1962)
Niemegeers, Industrial Pharmacology, VbI 2 - Antidepressants, edit, by S. Fielding und H. LaI, pp. 73 - 98, Futura,New York, N.Y. (1975) .
Bei diesen Test unterdrückte MJ 14808 den bedingten Fluchtreflex bei Mäusen und verhinderte die durch Reserpin hervorgerufene Ptose bei Mäusen, kehrte sie jedoch nicht um. Eine derartige Aktivität ist für die meisten klinisch nützlichen Antidepressiva charakteristisch.
Zur weiteren Untersuchung der psychotropen Aktivität und Spezifizität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die bekannte in vitro Rezeptorbindungsmethodologie für das Zentralnervensystem eingesetzt werden. Man hat festgestellt, daß sich bestimmte Verbindungen, die im allgemeinen als Liganden bezeichnet sind, vorzugsweise an spezifische Stellen hoher Affinität im Hirngewebe binden, welche eine psychotrope Wirksamkeit oder mögliche Nebenwirkungen beeinflußen. Die Inhibierung der Bindung radioaktiv markierter Liganden an derartige spezifische Stellen hoher Affinität wird als Maß dafür angesehen, wie groß die Fähigkeit einer Verbindung ist, die ent-
sprechende^Funktionen des Zentralnervensystems zu be-
M/25
einflußen oder Nebenwirkungen in vivo hervorzurufen.
Die folgenden Tests und auch andere können zur Aufstellung eines Profils für die psychotrope Wirksamkeit der erfindungsgeinäßen Verbindungen eingesetzt werden.
Rezeptor-Bindungs-Assay Dqpamin
Cholinergisch
α-Rezeptor
Serotonin Typ
Literaturstelle
Burt et al, Molecular Pharmacology, 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese et al, Science, 192, 481 (1976).
Yamamura et al, Proceedings National Academy of Science, USA 71, 1725 (1974),
Crews et al, Science, 202: 302 (1978); Rosenblatt et al, Brain Research, 160: 186 (1979); U'Pritchard et al, Science 199:197 (1978); U'Pritchard et al, Molecular Pharmacology, 13:454 (1977).
Peroutka und Snyder, Molecular Pharmacology, 16:687 (1979).
30 in den oben genannten Tests inhiberte MJ 14808 die Serotoninbindung und war verhältnismäßig inaktiv hinsichtlich der Dopaminrezeptorbindung, der cholinergischen Rezeptorbindung und der oc-Rezeptorbindung. Letzteres ist insbesondere deshalb signifikant, da
35 Arzneimittel mit einer hohen Affinität für α-Rezeptoren verglichen mit der Affinität für Serotonin Typ 2 dazu
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neigen, Nebenwirkungen hervorzurufen, beispielsweise Sedierung und Blutdruckerniedrigung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher nützliche Antxdepressiva
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach den Verfahren erhalten, die ir nachstehenden Schema 1 wiedergegeben sind»
M/25 192
Schema
MeOH 0°
OP
ir
TMSN-
ti
Z-(CH0) -N=C-O -e- 2. η
Z-(CH2)n-C-Cl
VIII
OP
P=N1 KOH
III
IV
i. c
2. H
RX
I (R - H)
M/25 192 'b
° Im obigen Schema besitzen Y, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen und P bedeutet eine säureempfindliche Schutzgruppe, vorzugsweise eine Methoxymethylgruppe. Falls man einen entsprechenden Ether der Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten möchte, dann kann P auch eine Niedrig(C--C.)alkyl- oder Niedrigalkylphenylgruppe bedeuten. TMSN- ist eine Abkürzung für Trimethylsilylazid. R bedeutet eine Niedrig(C--C4) alkyl-, Niedrigalkylphenyl-, Niedrigacyl- oder Niedrigacylphenylgruppe. X bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder iodatom, oder eine geeignete austretende Gruppe, beispielsweise Sulfat, Phosphat, Tosylat und Mesylat.
Bei dem oben gezeigten Herstellungsverfahren ersetzt man einen in geeigneter Weise geschützten Milchsäureester (VI) in kaltem Methanol mit Hydrazin zu einer Hydrazidzwischenverbindung (V) um- Ein reaktives Isocyanat (VII) erhält man in situ durch Umsetzen eines geeigneten Alkansäurechlorides (VIII) mit Trimethylsilylazid. Die Herstellung der erforderlichen Isocyanate ist in der zuvor genannten Anmeldung, Ser.No. 06/509 266 beschrieben.
Nach der in situ Erzeugung von (VII) gibt man (V) zu und erhält die Semicarbazidzwischenverbindung (IV) . Durch am Rückfluß kochen in einer 5%-igen KOH-Lösung cyclisiert die Verbindung (IV) zu der Verbindung (III). Die Alkylierung der Verbindung (III) mit 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin (II) und die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe durch eine verdünnte Säure
ergibt die Verbindung der Formel I. Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herzustellen, die verethert ist,(d.h. R bedeutet eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkylphenylgruppe), dann kann man diese Verbindung
herstellen, indem man 2-Chlorpropionsäure mit 2 Moläquivalenten des gewünschten Alkoxids in einem geeigneten Lösungsmittel (gewöhnlich dem Alkohol, von dem das Alkoxid stammt) umsetzt, anschließend verestert und mit wasserfreiem Hydrazin zu einer Verbindung (V) umsetzt, bei der der Rest P je nach dem eingesetzten Alkoxid die Bedeutung von R besitzt. Man fährt dann fort, wie im Schema 1 gezeigt, spaltet jedoch in der letzten Stufe nicht mit verdünnter Säure. Man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet. In alternativer Weise kann man die sekundäre Alkoholgruppe der Verbindung (I) in die gewünschte OR-Gruppe überführen, indem man eine O-Alkylierung oder Acylierung mit geeigneten, dem Fachmann gut bekannten Agentien durchführt.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Lactate (VI) kann man erhalten, indem man entweder einen geeigneten Lactatester mit einem Schutzgruppenreagenz, z.B. Dimethoxymethan umsetzt oder indem man ein 2-Halopropionat mit einem Natriumalkoxidreagenz umsetzt. Die Zwischenverbindung (II) stellt man nach dem in der US-PS 4 338 317 beschriebenen Verfahren her, auf das hiermit Bezug genommen wird.
Es sei noch darauf hingewiesen, daß MJ 14808 (Ia) eingesetzt wurde, die Identität des Hauptmetaboliten von MJ 13754 zu bestätigen. Die Massenspektren und die gaschromatographischen Retentionszeiten dieser beiden gc Verbindungen waren die gleichen. Die Erfindung umfaßt in dieser Hinsicht somit 2-[3-[4-(Chlorphenyl)-1-piperazinyl] propyl]-5-(1-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (MJ 14808) und
3A35745
2-[3-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-4-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)~2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on in gereinigter, pharmazeutisch verträglicher Form.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen zur Behandlung von Depressionen bei Säugetieren (Mensch und Tier). Dazu verabreicht man eine therapeutische wirksame antidepressive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. Die Verwendung und Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt auf die gleiche Weise wie bei Trazodon. Eine wirksame Dosis beträgt 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung hängt dabei davon ab, welche Wirkungen man erzielen . , möchte, auf welche Weise die Verbindung verabreicht/und welche Verbindung man einsetzt. Vorzugsweise verabreicht man 0,5 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden systemisch verabreicht, d.h. oral, rektal und parenteral (d.h. intramuskulär, intravenös und subcutan). Um dieselbe Wirkung zu erzielen, ist bei oraler Verabreichung im allgemeinen eine größere Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I erforderlich als bei parenteraler Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in solchen Konzentrationen verabreicht, daß eine gute
OQ antidepressive Wirkung erzielt wird, ohne dabei schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für antidepressive Zwecke entweder als einzelne therapeutische O5 Wirkstoffe oder in Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen werden für therapeutische Zwecke im allgemeinen als pharmazeutische Mittel verabreicht, die eine antidepressive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Pharmazeutische Mittel, die etwa 1 bis 500 mg - des Wirkstoffes pro Dosiseinheit aufweisen, sind bevorzugt. Derartige Mittel liegen im allgemeinen als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wässrigen oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elexiere und wässrige Lösungen vor.
Die Art des eingesetzten pharmazeutischen Mittels hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel liegen beispielsweise.in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Excipienten, beispielsweise Bindemittel (z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke,. Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel. (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silika), disintegrierende Mittel (z.B. Stärke) und Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern setzt man für parenterale
ο« Mittel ein. So verwendet man beispielsweise eine wässrige Lösung für eine intravenöse Injektion oder eine ölige Suspension für eine intramuskuläre Injektion.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Dabei sind die Temperaturen in C ausgedrückt.
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Verschiebungen (S) in den NMR-Spektren sind ausgedrückt als parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die für die verschiedenen Verschiebungen in den H-NMR-Spektraldaten angegebene relative Fläche entspricht der Anzahl an Wasserstoffatomen eines bestimmten Typs im Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der Multiplizität ist angegeben.als breit (bs), singulet (s) , multiplet (m) oder doublett(d). Deuterodimethylsulfoxid ist mit DMSO-dg und Deuterochloroform mit CDCl-, abgekürzt, Bei der Beschreibung der IR-Spektren sind nur solche Wellenzahlen (cm ) aufgeführt, anhand derer funktioneile Gruppen identifiziert werden können. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent angegeben.
Beispiel 1
2-[3-[4-(3~Chlorphenyl) -1-piperazinyl]propyl]-5-(1-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-λ ,2,4-triazol-on (Ia)
a) Verfahren zur Herstellung von Milchsäureestern, deren Hydroxygruppe geschützt ist, sind dem Fachmann gut bekannt. Bei einem geeigneten Verfahren verwendet man Dimethoxymethan (Methai) zur Herstellung einer Hydroxygruppe, die als Methoxymethylether geschützt ist. Es wird diesbezüglich verwiesen auf Yardley und
Fletcher, Synthesis, 1975, 244. Im allgemeinen erhitzt man ein Äquivalent Methyllactat, 5 Äquivalente Methai und eine katalytische Menge (0,1 g) p-Toluolsulfonsäure mehrere Tage in Methylenchlorid am Rückfluß und entfernt gebildetes Methanol durch azeotrope Destillation. Nach Beendigung der Reaktion gibt man eine kleine Menge Triethylamin zu, wäscht die Reaktionsmischung mit Kochsalzlösung, trocknet die organische Phase über K3CO3 und engt im Vakuum zu einem Rückstand ein, den man destilliert, wobei man ein Rohprodukt erhält, Sp. 95 - 1050C bei 20 - 30 Torr. Dieses Rohmaterial verwendet man ohne weitere Reinigung.
b) Das Methoxymethyletherderivat des Methyllactats (6,3 g;
hergestellt in a)) gibt man tropfenweise zu einer ge-2Q rührten, kalten (O ) Lösung von Hydrazin (1,36 g; 1,35 ml) in 10 ml Methanol, gibt die Reaktionsmischung nach Beendigung der Zugabe 18 Stunden in eine Kühlvorrichtung ( etwa -10 C), entfernt Methanol bei vermindertem
Hydrazidprodukt (V) als klares öl erhält, Sp. 90 - 115°C
Druck und destilliert den Rückstand, wobei man das Hydr a ζ idprodu]
bei 0,8 Torr.
Analyse für C
CHN
berechnet: 40 ,52 8 ,18 18 ,91
gefunden: 39 ,96 8 ,06 18 ,57
Die IR-, NMR- und Massenspektren stimmen mit der Struktur überein.
M/25 192 TK
c) eine Lösung von Trimethylsilylazid (2,05 g; 2,36 ml; 1 ,1 äquivalent) in 1 ml Toluol gibt man tropfenweise zu einer heißen (in etwa 100°) Lösung von 3-Phenoxypropionylchlorid in 2 ml Toluol, erhitzt die Mischung 3,5 Stunden nach Zugabe des Azidreagenz auf 95 - 1000C, destilliert Toluol und als Nebenprodukt gebildetes Trimethylsilylchlorid ab, gibt die Isocyanatzwischenverbindung zu einer kalten (0°) Lösung der Verbindung (V) (2,4 g; 16,2 mmol; 1,0 Äquivalente) in etwa 5 ml Methylenchlorid und bewahrt diese Reaktionsmischung in einer Kühlvorrichtung 16 Stunden auf, wobei das Semicarbazid (IV) aus der Lösung kristallisiert. Nach Umkristallisation aus 1,2-Dichlorethan erhält man einen weißen Feststoff, Pp. 88 - 900C.
Analyse für C. 40OI11S0S1
C 00 6 H N 50
berechnet: 54, 66 6 ,81 31, 10
gefunden: 53, ,79 31,
Die IR-, NMR- und Massenspektren sind in Übereinstimmung mit der Struktur.
Semicarbazid (IV) cyclisiert man zu einer Verbindung (III) ,indem man es/5%-igerKOH-Lösung am Rückfluß erhitzt. Dieses Semicarbazid (IV; 3,1 g) löst man in etwa 35 ml einer 5%-igen KOH-Lösung, erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff 5 Stunden am Rückfluß, kühlt die Reaktionsmischung und stellt den pH mit Eisessig auf etwa 8 ein. Diese wässrige
M/ / D I y 2. λ <7
^ Lösung extrahiert man dann mit 3 χ 40 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Extrakte über MgSO4 und engt im Vakuum ein, wobei man ein klares öl erhält, das beim Stehen kristallisiert. Umkristallisation aus Ethanol-Wasser ergibt einen weißen Feststoff, Fp. 87 - 89°C.
Analyse fur C1 4H19H 3°4: 6 H N ,33
C 6 ,54 14 ,19
berechnet: 57 /32 ,60 14
gefunden: 57 ,66
Die IR-, NMR- und Massenspektren stimmen mit der angenommenen Struktur überein.
e) Die Triazolonetherzwischenverbindung (III, 2,5 g), 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin (II, 2,45 g), Kaliumcarbonat (4,7 g), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAHS, 0,18 g), und Kaliumiodid (0,02 g) erhitzt man 18 Stunden in 20 ml Acetonitril am Rückfluß, filtriert die Reaktionsmischung und engt das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand ein, den man in 10 ml 6N HCl 15 Minuten auf 6O0C erhitzt. Diese saure Mischung kühlt man dann auf 00C, macht durch tropfenweise Zugabe einer 5%-igen Natriumhydroxidlösung basisch, extrahiert die basische Mischung (pH ca. 10) mit Methylenchlorid (4 χ 25 ml), trocknet über K3CO3 und engt im.Vakuum ein. Nach Flash-Chromatographie (4 % Methanol/Methylenchlorid) erhält man 2,95 g (71 %) eines.viskosen Öls. Die IR-, NMR- und
Massenspektren dieses Öls (Ia) sind in Übereinstimmung mit der Struktur.
Die als Base vorliegende Verbindung (Ia) kann man in das Hydrochlorid überführen, indem man die Verbindung (Ia) in ethanolischer Lösung mit ethanolischer HCl behandelt. Das Hydrochloridsalz kristallisiert beim Stehen und ergibt ein weißes Pulver, Fp. 163°C (Zers.).
Analyse für C25H32ClN5O3-HCl-O^ C3H6O: 15
CHN Cl
berechnet: gefunden:
NMR (DMS0-d6): 1,47 (3,d [6,1 Hz]); 2,18 (2,m); 3,18 (8,
m); 3,77 (4,m); 4,18 (4, m) ; 4,81 (1,q . . [6,.1 Ha]); 6,60 (1, bs) ; 6,95 (6, m) ;
7,27 (3, m) ; 11 ,50 (1, bs) 25
IR (KBr): 690, 760, 1105, 1245, 1445, 1490, 1600, 1700, 2500, 2930 und 3410 cm"1.
57 ,57 6 ,37 13 ,40 13 ,57
57 ,44 6 ,38 13 ,19 13 ,35
Beispiel 2
Allgemeines Verfahren zur Alkylierung oder Acylierung der Verbindung I (R=H)
A. Alkylierung
Das Natriumsalz der Verbindung I mit R=H stellt man her, indem man mit Natriumhydrid in Dimethylformamid oder einem anderen polaren aprotischen Lösungsmittel umsetzt und anschließend das Salz mit einem Alkyliodid oder einem anderen geeigneten Alkylierungsmittel (RX mit X = Cl, Br, I, Tosylat
usw.) umsetzt.
20
B. Acylierung
Eine Acylierung kann man durch direkte Kondensation
ausgehend von einer geeigneten Verbindung I mit 25
R=H durchführen. Bei einem Verfahren setzt man die
, Verbindung I in Form des Alkohols mit einem geeigneten Säurechlorid in Gegenwart eines Katalysators (z.B. 4-Dimethylamxnopyridin) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid um.
In alternativer Weise kann man die Verbindung I in Form des Alkohols mit einer geeigneten Carbonsäure in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, beispielsweise Dicyclohexocarbodiimid, umsetzen.
_ '
M/25 192
Die Alkylierung und Acylierung sekundärer Alkohole kann man gemäß einer Vielzahl von Syntheseverfahren durchführen, die dem Fachmann gut bekannt sind. Durch Auswahl geeigneter Reagentien und Anwendung der oben beschriebenen Verfahren kann man weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. "
Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I
Z-(CH.)
Beispiel Nr. n r
10 2 -CH(CH3)CH2
11 3 O
12 2 O
13 2 O
Il
14 2 H
15 3 H
16 4 H
17 3 H
18 2 H
3 2 -H H 5
4 3 -CH(CH,), PhO-
5 2 -CH-CH-CH-CH- 4-F-PhO-
6 4 -CH3 H
10 ti
7 2 ~CCH3 Ph0~
8 3 -C-CH2CH3 4-MeO-PhO-
15 3 . . «t -ui„vn«-\i j/ 3-CF3-PhO-
3-CF -PhO-
20 ~~^
2-MeO-PhO-
PhO-
25 14 2 H 3-CF -PhO-
3-CF3-PhO-PhO-
PhO-30
4-MeO-PhO-
Beispiel 19
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-5-[1-(phenylmethoxy)-ethyl] -3(H)-1 ,2,4-triazo;l-3-on (I, R=Benzyl; Z=OPh)
Nachstehend wird ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Ether der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I (R=Alkyl, Phenylalkyl) beschrieben. Etwa 12g Natriummetall gibt man vorsichtig zu 250 ml gerührtem, kaltem (Eisbad) Benzylalkohol und erhitzt, nachdem sich fast das gesamte Natriummetall gelöst hat, auf 1500C. Anschließend tropft man 2-Chlorpropionsäure (27,2 g; 0,25 mmol) in 35 ml Benzylalkohol zu und erhitzt die erhaltene Mischung weitere 3 Stunden. Nach Einengen im Vakuum erhält man rohe 2-Benzyloxypropionsäure, die man ohne weitere Reinigung verwendet.
Etwa 44 g der 2-Benzyloxypropionsäure löst man in 200 ml Methanol, kühlt auf O0C und behandelt tropfenweise mit Thionylchlorid (29 g; 17,8 ml). Nach Ende der Zugabe hält man die Umsetzung eine weitere Stunden unter heftigem Rühren bei O0C und stellt die Reaktionsmischung dann über Nacht in einen Kühlschrank. Nach Destillation erhält man 40 g des entsprechenden Methylesters, Sp. 64°C bei 0,1 Torr.
Den Ester überführt man in das entsprechende Hydrazid, indem man den Ester zu einer kalten (0°) Methanollösunc tropft, die wasserfreies Hydrazin enthält. Nach
Ίο* ** " 34357A5
192 λλ
Destillation erhält man das Hydrazid in 80%-iger Ausbeute, Fp. 120 - 150°C bei 0,2 Torr.
Dieses Hydrazid setzt man in dem oben im Schema 1 gezeigten und im Beispiel 1 beschriebenen Herstellungsverfahren ein.
Zum Schluß erhitzt man die Triazolonetherzwischenverbindung (III, P=Benzyl; Z= OPh; 1,5 g; 4,42 mmol) , 1-(3-Chlorpropyl) <-4^(3-chlorphenyl)piperazin (II; 1,27 g; 4,65 mmol), Kaliumcarbonat (1,83 g; 13,27 mmol) und etwa 0,01 g Kaliumiodid und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 15 ml Acetonitril unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß, unlösliche Bestandteile filtriert man ab, engt das Filtrat im Vakuum zu einem gelben öl ein, das man flashchromatographiert (4 % Methanol/Methylenchlorid) und erhält 2,5 g (98 %) des Rohprodukts in Form der Base. Diese Base überführt man in das Hydrochloridsalz durch Behandlung mit etherischer HCl und Ethanol. Man erhält 1,8 g eines weißen Feststoffs, Fp. 163°C (Zers.).

Claims (1)

  1. M/25 192
    Patentansprüche
    1· 2-[3-[4-(3-Phenyl) -1-piperazinyl] propylj-2 ,4-dihydro 3-H-1,2,4 triazol-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Z-(CH-) N
    J. η
    worin
    R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig(C1-C.)-alkyl-, Niedrigacyl-, Phenylniedrigalkyl- oder Phenylniedrigacylgruppe bedeutet,
    η für 2 bis 4 steht,
    Y ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe
    bedeutet und
    Z ein Wasserstoffatom bedeutet oder für
    .1
    steht, worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niedrigalkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
    oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
    2
    M/25 192
    ^ 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet.
    3. Verbindungennach Anspruch 1, worin Y für 3-Chlor steht.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Benzylgruppe bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z eine Phenyloxygruppe bedeutet.
    6. Verbindungen nach Anspruch 2, worin Y für 3-Chlor steht.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-(1-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1 ,2,4-triazol-3-on und 2- [3- [4- (3-Chlorphenyl) -1-piperazinyl]propyl]-4-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-2H- 1,2,4-triazol-3(4H)-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Hydrazin mit einem in geeigneter Weise geschützten Milchsäureester der allgemeinen Formel VI OP
    0 (VI)
    worin P eine säureempfindliche Schutzgruppe, vorzugsweise eine Methoxymethylgruppe, oder eine Niedrig (C1-C4) alkyl- oder Niedrigalkylphenylgruppe bedeutet,
    zu einer Hydrazidzwischenverbindung der allgemeinen Formel V
    OP
    NHNH2
    (V)
    umsetzt,
    b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen
    Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen
    Formel VII
    Z-(CH2) -N=C=O
    (VII)
    worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel iv
    Z-(CH0) -1 ζ η
    0 0
    oc umsetzt,
    c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    IV am Rückfluß erhitzt und so zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    OP
    "Nw_
    Z-(CH2)n-N NH
    cyclisiert,
    d) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin alkyliert und dann die Schutzgruppe P mit verdünnter Säure abspaltet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,
    e) dann, falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten möchte, worin R kein Wasserstoff atom bedeutet,
    die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung RX, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I alkyliert, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt,
    ^5 und dann
    f) gewünschtenfalls die in Stufe (d) oder in
    Stufe (e) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt. 10
    9. Pharmazeutisches Mittel enthaltend! mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel. 15
    10. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I pro Dosiseinheit enthält.
    11. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 als psychotropes Mittel in einer Menge von 0701 bis 40 mg pro kg Körpergewicht des Wirts.
    12. Verwendung nach Anspruch 11 in einer Menge von 0,5 bis 1,5 mg pro kg Körpergewicht des Wirts.
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