FI83310B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-substituerade 2-/3-/4-(halogenfenyl)-1- piperazinyl/propyl/-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-onderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-substituerade 2-/3-/4-(halogenfenyl)-1- piperazinyl/propyl/-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-onderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83310B FI83310B FI843779A FI843779A FI83310B FI 83310 B FI83310 B FI 83310B FI 843779 A FI843779 A FI 843779A FI 843779 A FI843779 A FI 843779A FI 83310 B FI83310 B FI 83310B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- piperazinyl
- propyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 83310
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4,5-substituoitujen 2-[3-[4-( halogeeni f enyyli) -1 -piperat s inyy 1 i ] propyy 1 i ] - 2,4 -dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee 1,2,4-triatsoliyhdisteiden valmistusmenetelmää. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää depression hoidossa. Tarkemmin sanoen menetelmää 4, 5-substituoidun 2-[3- [4-( 3-halogeenifenyyli )-l-piperatsinyyli] propyy li]-2,4- 10 dihydro-4-fenoksialkyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onijohdan naisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I)
O I
20 jossa R on vety tai fenyylillä substituoitu alempi alkyy-li, ja Y on halogeeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Rauhoittava yhdiste, joka tunnetaan etoperidonina, kemialliselta nimeltään 2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-pipe- 25 ratsinyyli]propyyli-4,5-dietyyli-2H-l,2,4-triatsol-3(4H)- onina, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 857 845 (Palazzo; julkaistu 12/1974). Etoperidonille on seuraava kaava (I) 30 ^ C1 35 (1) ecoperidoni 2 83310 ja sitä on tutkittu kliinisesti; vrt. ; La Selva et ai., Riv. Neuropsichiat. Sei. Affini, 25/2 (1979) s. 57 - 68 (italian kielellä; englannin kielinen tiivistelmä).
Etoperidoni vuorostaan on rakenteeltaan läheinen 5 1,2,4-triatsolo-[4,3-a]pyridiineille, joilla on seuraava kaava (2) ΌΦ-ο-ό R 0 (2) joilla US-patenttijulkaisun 3 381 009 (Palazzo et ai.) 15 mukaan on rauhoittava vaikutus.
Edellä esitetyssä (2) R on vety tai metyyli ja R' on vety, alempi ()-alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni. Erään tämän sarjan yhdisteen, nimittäin tratsodonin (kemialliselta nimeltään 2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-pipe-20 ratsinyyli]propyyli] -1,2,4-triatsolo[4,3a]pyridin-3( 2H )-oni) farmakologisia ominaisuuksia on käsitelty yksityiskohtaisemmin julkaisussa Silvastrini et ai.. International Journal of Neuropharmacology, 7 (1968) s. 587 - 599. Tratsodonia on laajasti tutkittu ihmisellä, ja sitä myy-25 dään nykyään depressiolääkkeenä, joka tehokkuudeltaan on täysin vastaava imipramiinin kanssa, mutta jolla on vähemmän sivuvaikutuksia [Fabre et ai., Current Therapeutic Research, 25 (1979) s. 827 - 834], Näille yhdisteille läheisiä ovat myös yhdisteet, 30 joita on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 338 317 (Temple, Jr, et ai.; julkaistu 6.7.1982) ja joilla on kaava (3) o-ö o
II
(3) 3 83310
Edellä esitetyssä rakennekaavassa (3) R merkitsee halogeenia. Näistä yhdisteistä edullisin on kaavan (3) mukainen yhdiste, jossa R on meta-kloori; tämä yhdiste tunnetaan yleisesti nefatsodonina ja siitä käytetään myös 5 merkintää MJ 13754. Tällä hetkellä nefatsodonia tutkitaan kliinisesti masennuslääkkeenä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden suhteen on mielenkiintoista, että sekä etoperidonin että nefatsodonin metabolian päätiehen liittyy triat- 10 solonirenkaan 5-asemassa sijaitsevan etyyliryhmän a-hiilen hydroksylointi. Tämä seikka on varmistettu esimerkiksi vertaamalla nefatsodonin metabolisia eristystuotteita keksinnön mukaisesti synteettisesti valmistetun vastaavan 5-hydroksietyylianalogin kanssa.
15 Kiinnitetään huomiota myös vireillä olevaan US-pa- tenttihakemukseen nro 06/509 266, joka on US-patentin 4 338 317 asiasisältöön (nefadotsoni) liittyvä c;ont. i nun t i on-i n-part-hakemus ja jossa kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava (4) 20 <0>- °-<avQ—<>o o 25 (4)
Edellä esitetyssä kaavassa (4) n on 2 - 4, R on halogeeni ja R1 on vety, halogeeni, alkoksi tai trifluori-metyyli.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden happoadditiosuolat ovat psykotrooppisia aineita, joilla on selektiivisiä keskushermostovaikutuksia, jotka liittyvät käyttökelpoiseen depression vastaiseen aktiivisuuteen. Tämän sarjan edullisimmalla yhdis- 35 teellä on kaava (Ia) 4 83310 . ο~ό ο (Ia) ja siitä käytetään myös nimitystä MJ 14808.
10 Lääkinnällistä käyttöä varten ovat edullisia farma seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat eli suolat, joiden anioni ei vaikuta merkittävästi orgaanisen kationin myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen. Happoadditiosuolat saadaan kaavan I mukaisen orgaanisen emäksen 15 reaktiolla epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, edullisesti liuoksessa tai jollakin standardi menetelmistä, joita on esitetty yksityiskohtaisesti kirjallisuudessa ja jotka ovat alan ammattimiehen käytettävissä. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat kar-20 boksyylihapot, kuten esimerkiksi maleiinihappo, etikkahap-po, viinihappo, propionihappo, fumaarihappo, isetionihap-po, meripihkahappo, pamoiinihappo, syklaamihappo, tan-niinihappo yms.; käyttökelpoisia epäorgaanisia happoja ovat halogeenivetyhapot kuten esimerkiksi HC1, HBr, HI; 25 rikkihappo, fosforihappo yms.
Koska 5-etyyliryhmän α-hiiliatomi on asymmetrinen, on selvää, että kyseessä olevan keksinnön piiriin kuuluvat kaikki optiset isomeerimuodot, toisin sanoen enantiomee-rien seokset, esimerkiksi raseemiset muunnokset sekä yksi-30 tyiset enantiomeerit. Näitä yksityisiä enantiomeerejä merkitään yleisesti niiden aikaan saaman optisen rotaation mukaan (+):lla ja (-):lla, (l):llä ja (d):llä tai näiden symbolien yhdistelmillä. Yksityiset optiset isomeerit voidaan tavallisesti saada yhdellä neljästä perusmenetelmäs-35 tä. Nämä ovat: 1) kiraalisten happojen, suolojen jakoki-
K
5 83310 teytys; 2) johdannaisten muodostaminen orgaanisella kiraa-lisella reagenssilla, optisten isomeerien erottaminen ja alkuperäisen yhdisteen regeneraatio optisesti aktiivisessa muodossa; 3) yksittäisen optisen isomeerin synteesi käyt-5 täen kiraalisia välituotteita sekä 4) pylväskromatografia, jossa käytetään kiraalisia stationäärifaaseja. Näiden erilaisten menetelmien sovellutukset ovat alalla hyvin tunnettuja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 10 farmakologisia aineita psykotrooppisin ominaisuuksin. Tässä suhteessa niillä on selektiivisiä vaikutuksia keskushermosto järjestelmään masennuksen vastaiseen aktiivisuuteen liittyneenä. Nämä vaikutukset on osoitettu tavanomaisin, alla luetelluin koejärjestelmin in vivo.
15 Käyttäytyrni skoe Viite
Ehdollisen välttämisreaktion Albert, et ai., Pharmacologist, tukahduttaminen (CAR) 4 (1962) s. 152
Reserpiini-laskeuman esty- Niemegers, Industrial 20 minen hiirellä Pharmacology, osa 2 - Masen nuslääkkeet, toim. S. Fielging ja H. Lal, Futura, New York, N.Y., 1975, s. 73 - 98 25 Näissä kokeissa MJ 14808 tukahdutti CAR:n rotalla sekä esti reserpiini-laskeumaa mutta ei muuttanut sen suuntaa hiirellä. Sellainen aktiivisuus on ominaista useimmille kliinisesti käyttökelpoisille masennuslääkkeille.
30 Näiden yhdisteiden spesifisyyden sekä psykotroop pisen aktiivisuuden lisäosoituksena voidaan käyttää keskushermosto järjestelmän reseptorisitoutumismetodiikkaa in vitro. On identifioitu tiettyjä yhdisteitä (yleensä ligan-deiksi mainittuja), jotka ensisijaisesti sitoutuvat spesi-35 fisiin aivokudoksen kohtiin, joissa on korkea affiniteetti 6 83310 ja joiden toiminta liittyy psykotrooppiseen aktivisuuteen sekä mahdollisiin sivuvaikutuksiin. Tällaisiin suuren affiniteetin omaaviin spesifisiin kohtiin tapahtuvan sitoutumisen inhiboitumista pidetään mittana yhdisteen kyvylle 5 vaikuttaa vastaavasti keskushermostojärjestelmän toimintaan tai aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo.
Mm. seuraavia testejä voidaan käyttää tutkittaessa kyseessä olevien yhdisteiden psykotrooppisen aktiivisuuden laatua.
10
Reseptoriin sitoutumisen Viite määritys
Dopamiini Burt, et ai., Molecular Pharmaco 15 logy, 12, (1976) s. 800; Science, 196,(1977) s 326; Creese, et. ai., Science, 192, (1976) s. 481.
Kolinerginen Yamamura, et ai., Proceedings
20 National Academy of Science, USA
71, (1974) s. 1 725.
a-reseptori Crews, et ai., Science, 202 (1978) s. 322; Rosenblatt, et ai., Brain 25 Research, 160 (1979) s. 186; U'Pritchard, et ai.. Science, 199 (1978) s. 197; U'Pritchard, et ai., Molecular Pharmacology, 13 (1977) s. 454.
30
Serotiini tyyppi 2 Peroutka ja Snyder, Molecular
Pharmacology, lii (1979) s. 687.
Edellä esitettyjen määritysten mukaisesti MJ 14808 35 inhiboi serotoniini sitoutumisen ja se oli suhteellisen inaktiivinen dopaamiinireseptoriin sitoutumisen, koliner-giseen reseptoriin sitoutumisen sekä α-reseptoriin sitoutumisen suhteen. Viimeksi mainittu on erityisen merkittävä siinä suhteessa, että lääkkeet, joilla on suuri affini-40 teetti a-reseptoreihin nähden suhteessa serotoniini tyyppi 2 reseptoreihin, todennäköisesti aiheuttavat sivuvaikutuksia, kuten sedaatiota sekä verenpaineen alenemista. Täten keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, jois- 7 83310 ta valitut edustajat antavat samankaltaisia sitoutumis- ja biologisten kokeiden tuloksia, pidetään käyttökelpoisina masennuslääkkeinä.
Edellä kuvatuissa käyttäytymis- ja reseptoriin si-5 toutumiskokeissa, joissa käytettiin keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä MJ 14808 sekä tratsodonia, joka on kaupallisesti saatavissa oleva depressiolääke, saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste 10 Tratsodoni MJ14808 Käyttäytymlskoe CAR (mg/kg) 41 50
Sitoutumiskoe 15 Dopamiini (IC50, nM) >1 000 1 300
Kolinerginen (IC50, nM) >1 000 >1 000 c^-reseptorit (IC50, nM) 150 170
Serotoniini, tyyppi 2 (IC50, nM) 30 45 20 Kuten yllä esitetyistä tuloksista ilmenee tratso doni 11a ja MJ 14808:11a saadut tulokset ovat samankaltaiset lukuunottamatta a-reseptorien sitoutumiskoetta, jossa keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on vähemmän aktiivinen ja aiheuttaa sen vuoksi oletettavasti vähemmän 25 sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia piperat-sinyyli-1,2,4-triatsol-3-oneja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan siten että a) hydrat-siini saatetaan reagoimaan sopivasti suojatun maitohappo-30 esterin kanssa, jolla on kaava VI
OP
0CH3 35 °
db VI
β 83310
jossa P on fenyylillä substituoitu alempi alkyyli tai happolabiili suojaryhmä (edullisesti metoksimetyyliryh-mä), C^^-alkyyli tai alempi alkyylifenyyli, olosuhteissa, joissa muodostuu hydratsidivälituote, jolla on kaava V
5
OP
NHNH2 o V
10
b) mainittu kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII
15 /O}-0-(CH2)2-N=C=0 v—j
VII
reaktio-olosuhteissa, joissa muodostuu yhdiste, jolla on kaava IV
20
<OVo-(CH2)2-, NHNH I
YV
o o 25
c) mainittua kaavan IV mukaista yhdistettä kuumennetaan palautusjäähdyttäen syklisointiolosuhteissa, niin että muodostuu yhdiste, jolla on kaava III
30 PP
> ...... - m
/q\-o-(ch2)2-n ,NH III
Y
o 35 9 83310 ja d) mainittu kaavan III mukainen yhdiste alkyloidaan 1-( 3-klooripropyyli )-4-( halogeeni f enyyli )piperatsiinilla ja mikäli P kaavassa VI on happolabiili suojaryhmä, tämä 5 lohkaistaan käsittelemällä saatua yhdistettä laimealla hapolla, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, ja e) haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen saat- 10 tamalla se reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa edullisesti liuoksessa.
Tätä menetelmää havainnollistaa seuraava reak-tiokaavio I
10 8331 0
Reaktiokaavio I OP--
Λ OP
OCH H NH i I -—» ^ιγνηνη2 5 o MeOH π 0°
VI V
10 TMSN, ?, Z-(CH0) -N=C=0 <--- Z-(CH ),-C-Cl Z n ^-2.
VII VIII
15
OP
20 , Γ=ί KOH Z-(CH ) -N ΜΗΝΗ JP
yin <- 22 V
o 0
IV
III
25
1. C1^Q^Y
2. H ® 30 <y
OH
y=· N _ _ γ 35 Z-<™2>2-Ns^/^'^(3^C^ 0 I (R = H) 11 8331 0
Edellä esitetyssä kaaviossa R, Y ja P ovat edellä määritellyt ja Z on fenoksiryhmä TMSN3 on lyhennys trime-tyylisilyyliatsidille ja X on halogeeni, edullisesti bromi tai jodi, tai se merkitsee sopivaa poistuvaa ryhmää, kuten 5 esimerkiksi sulfaattia, fosfaattia, tosylaattia, mesylaat-tia yms.
Tämä menetelmä käsittää kaavan VI mukaisen sopivasti suojatun maitohappoesterin reaktion hydratsiinin kanssa kylmässä metanolissa kaavan V mukaisen hydratsidivälituot-10 teen saamiseksi. Kaavan VII mukainen reagoiva isosyanaatti tuotetaan in situ käsittelemällä sopivasti valittua kaavan VIII mukaisilta alkaanikarboksyylihappokloridia trimetyy-lisilyyliatsidilla. Tarvittavien isosyanaattien valmistus on kuvattu edellä mainitussa, vireillä olevassa US-patent-15 tihakemuksessa nro 06/509 266. Kun kaavan VII mukainen yhdiste on muodostettu in situ, reaktioseokseen tuodaan kaavan V mukainen yhdiste, ja sitä seuraava reaktio tuottaa kaavan IV mukaisen semikarbatsidivälivaihetuotteen. Tämä välituote syklisoidaan kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi 20 kuumentamalla palautusjäähdyttäen 5 %:isessa KOH-liuokses- sa. Kaavan III mukainen yhdiste alkyloidaan l-(3-kloori-propyyli)-4-(3-halogeenifenyylipiperatsiinilla, mitä seuraa suojaryhmän lohkaisu laimean hapon avulla, jolloin saadaan kaavan I mukainen tuote, jossa R on vety. Jos ha-25 luttu kaavan I mukainen tuote on eetteri, jossa R on fe-nyylillä substituoitu alempi alkyyli, tällainen tuote voidaan valmistaa siten, että 2-klooripropionihappo saatetaan reagoimaan 2 mooliekvivalentin kanssa haluttua fenyylial-koksidia sopivassa liuottimessa (tavallisesti alkoholissa, 30 josta fenyylialkoksidi oli johdettu), mitä seuraa este-röinti sekä reaktio vedettömän hydratsiinin kanssa, jotta saadaan kaavan V mukainen yhdiste, jossa P on fenyylillä substituoitu alempi alkyyli. Reaktiokaaviossa I esitetyn synteettisen menetelmän toteuttaminen ilman loppuvaiheessa 35 suoritettavaa lohkaisua laimealla hapolla tulokseksi kaa- 12 8331 0 van I mukaisen yhdisteen I, jossa R on fenyylillä substi-tuoitu alempi alkyyli.
Lähtöaineina käytetyt kaavan VI mukaiset laktaatti-välituotteet voidaan saada mukavasti joko kuumentamalla 5 sopivaa laktaattiesteriä suojaryhmän muodostavan reagens- sin, kuten esimerkiksi dimetoksimetaanin kanssa; tai käsittelemällä 2-halogeenipropionaattia natriumalkoksidirea-genssilla. Alkyloinnissa käytetty 1-(3-klooripropyyli)-4-(halogeenifenyyli)piperatsiini valmistetaan menetelmällä, 10 joka on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 338 317, (Temple, Jr., et ai.).
On myös mielenkiintoista, että yhdistettä MJ 14808 (Ia) käytettiin varmistamaan MJ 13754:n päämetaboliitin identtisyys osoittamalla, että massaspektri- ja kaasukro-15 matografiset retentioajat olivat samat.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää depressiota potevien nisäkkäiden hoitamiseen, jolloin nisäkkäälle annetaan systeemisesti terapeuttisesti tehokas, depressiota estävä määrä kaavan I mukaista 20 yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoad-ditiosuolaa. Näiden yhdisteiden käyttö sekä annostelu on harkittu tehtäväksi samalla tavalla kuin vertailulääkkeel-lä tratsodonilla. Tehokas annos vaihtelee 0,01 - 40 mg/kg kehon painoa annostuksen riippuessa tavoitelluista vaiku-25 tuksista, annostelutavasta sekä jossain määrin kulloinkin käytettävästä yhdisteestä. Edullinen annosalue on 0,5 - 1,5 mg/kg kehon painoa. Systeeminen annostelu tarkoittaa suun kautta, peräsuolen kautta sekä parenteraalisesti (se on lihakseen, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti) suori-30 tettua annostelua. Yleensä havaitaan, että kun yhdistettä annetaan suun kautta, tarvitaan suurempi määrä aktiivista ainetta samaan aikaan sama vaikutus kuin pienemmällä, parenteraalisesti annetulla määrällä. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti on edullista antaa kyseessä olevia yh-35 disteitä konsentraatiotasolla, joka saa aikaan tehokkaita 13 8331 0 masennuksenvastalsia vaikutuksia aiheuttamatta mitään vaarallisia tai ikäviä sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa masennuslääketarkoituksessa joko yksityisinä 5 terapeuttisina aineita tai seoksina muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Hoitotarkoituksessa niitä yleensä annetaan farmaseuttisina koostumuksina, jotka käsittävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa masennuslääkkeenä tarvittavan määrän 10 sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Farmaseuttiset koostumukset, jotka antavat käyttöön noin 1 - 500 mg aktiivista ainetta yksikköannosta kohti, ovat edullisia, ja ne valmistetaan tavanomaisesti tabletteina, pastilleina, kapseleina, jauheina, vesi- tai öljysuspensi-15 oina, siirappeina, eliksiireinä sekä vesiliuoksina.
Käytetyn farmaseuttisen koostumuksen luonne riippuu tietenkin halutusta annostelutiestä. Esimerkiksi suun kautta annettavat koostumukset saattavat olla tablettien tai kapseleiden muodossa ja ne saattavat sisältää tavan-20 omaisia täyteaineita, kuten esimerkiksi sideaineita (esim. siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, tragenttia tai polyvinyylipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, talkkia, polyetyleeniglukolia tai piidioksidia), hajot-25 tavia aineita (esim. tärkkelystä) sekä kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavanomaisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa käytetään parenteraalisiin koostumuksiin, kuten esimerkiksi vesiliuoksena laskimoruis-30 keeseen tai öljysuspensiona lihakseen annettavaan injektioon.
Seuraavassa esimerkeissä, jotka valaisevat keksintöä menetelmää, annetut sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettisen resonanssispektrin (NMR) ominai-35 suuksien tarkoittavat kemiallisia siirtymiä (6), jotka 14 8331 0 ilmaistaan miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaania (TMS) vastaan, joka on vertailustandardina. Suhteellinen alue, joka on esitetty erilaisille siirtymille H-NMR-spektrin mittaustuloksissa, vastaa molekyylissä sijaitsevan tietyn 5 reaktiokykyisen ryhmän vetyatomien lukumäärää. Siirtymien luonne mitä tulee kerrannaisuuteen, ilmoitetaan laajana (bs), singlettinä (s), multiplettinä (m) tai duplettina (d). Käytetyt lyhenteet ovat DMSO-d6 (deuterodimetyylisul-foksidi ), CDC13 (deuterokloroformi) ja ne ovat muuten ta-10 vanomaisia lyhenteitä. Infrapunaspektriä (1R) koskeviin kuvauksiin sisältyvät ainoastaan aaltoluvut (cm'1), joilla on toiminnallisen ryhmän identifiointiarvoa. IR-määrityk-set suoritettiin käyttämällä kaliumbromidia (KBr) laimen-timena. Alkuaineanalyysit esitetään painoprosentteina.
15 Esimerkki 1 2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]propyy-li]-5-(1-hydroksietyyli)-2,4-dihydro-4-(2-fenoksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni (Ia) a. Hydroksiryhmän suhteen suojattujen maitohappo-20 estereiden (VI) valmistusmenetelmät ovat kemistien hyvin tuntemia. Yhteen sopivaan menetelmään sisältyy dimetoksi-metaanin (metaalin) käyttö metoksimetyylieetterisuojatun hydroksiryhmän valmistamiseksi. Yleistä metodiikkaa vrt.: Yardley ja Fletcher, Synthesis, 1975, s. 244. Esimerkiksi 25 yksi ekvivalentti metyylilaktaattia, 5 ekvivalenttia me- taalia sekä katalyytistä määrää (0,1 g) p-tolueenisul-fonihappoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen metyleeni-kloridissa useiden päivien ajan ja muodostunut metanoli poistetaan atseotrooppisen tislauksen avulla. Reaktion 30 päätyttyä lisätään pieni määrä trietyyliamiinia ja reak- tioseos pestään natriumkloridin vesiliuoksella, orgaaninen faasi kuivataan (K2C03) sekä väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka tislataan, jolloin saadaan raakatuote (kp.
95 - 105 °C 2 660 - 3 990 Pa:ssa). Tätä raakatuotetta käy-35 tettiin ilman lisäpuhdistusta.
15 8331 0 b. Metyylilaktaatin metoksimetyylieettirijohdannainen (6,3 g, valmistettu kohdassa a edellä) lisättiin tipoittain hydratsiinin (1,36 g, 1,35 ml) kylmään (0 °C) liuokseen 10 ml:ssa metanolia. Lisäyksen päätyttyä reak- 5 tioseos asetettiin pakastimeen (noin -10 °C) 18 tunnin ajaksi. Sitten metanoli poistettiin alipaineessa ja jäännös tislattiin hydratsidituotteen (V) saamiseksi kirkkaana öljynä kp. 90 - 115 °C 106,4 Pa:ssa.
Analyysi, laskettu C5H12N203:lie: C 40,52; H 8,18; N 18,91.
10 Määritetty: C 39,96; H 8,06; N 18,57.
Spektroskopia (IR, NMR sekä massaspektri) oli yhdenmukainen annetun rakenteen kanssa.
c. Trimetyylisilyyliatsidin (2,05 g, 2,36 ml, 1,1 ekvivalenttia) liuos 1 ml:ssa tolueenia lisättiin tipoit- 15 tain kuumaan (noin 100 °C) 3-fenoksipropionyylikloridin liuokseen, 2 ml:ssa tolueenia. tätä reaktioseosta kuumennettiin 95 - 100 °C:ssa 3 - % tunnin ajan atsidireagenssin lisäämisen jälkeen. Tolueeni sekä sivutuotteena muodostunut trimetyylisilyylikloridi poistettiin tislaamalla.
20 Jäljelle jäänyt isosyanaattivälituote lisättiin kylmään (0 °C) yhdisteen V (2,4 g, 16,2 mmoolia, 1,0 ekvivalentti) liuokseen noin 5 ml:ssa metyleenikloridia. Tätä reaktioseosta säilytettiin pakastimessa 16 tunnin ajan, jona aikana semikarbatsidituote (IV) kiteytyi liuoksesta.
25 Uudelleenkiteyttämällä 1,2-dikloorietaanista saatiin valkoinen kiinteä aine , sp. 88 - 90 °C.
Analyysi, laskettu Cu, H21N305: lie: C 54,00; H 6,81; N 31,50. Määritetty: C 53,66; H 6,79; N 31,10.
Spektroskopia (IR, NMR sekä massaspektri) olivat 30 yhtäpitävät annetun rakenteen kanssa.
d. Semikarbatsidi (IV) syklisoitiin yhdisteeksi III kuumentamalla palautusjäähdyttäen 5 %:isessa KOH-liuokses-sa. Tämä semikarbatsidi (IV, 3,1 g) liuotettiin noin 35 ml: aan 5 %:ista KOH-liuosta. Reaktioseosta kuumennettiin 35 palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 5 tunnin ajan. Täs- i6 83310 sä vaiheessa reaktioseos jäähdytettiin ja pH säädettiin arvoon noin 8 käyttämällä jääetikkaa. Sitten tätä vesiliuosta uutettiin metyleenikloridilla (3 x 40 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSo4) sekä väkevöi-5 tiin tyhjössä, jolloin saatiin kirkas öljy, joka kiteytyi seisoessaan. Uudelleenkiteytettiin, etanoli-vesi-seokses-ta, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 87 - 89 °C.
Analyysi, laskettu C14H19H304: lie: C 57,32; H 6,54; N 14,33. 10 Määritetty: C 57,66; H 6,60; N 14,19.
Spektroskopia (IR, NMR sekä massaspektri) oli yhdenmukainen annetun rakenteen kanssa.
e. Triatsolonieetterivälituotetta (III, 2,5 g), 1-(3-klooripropyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinia (II, 15 2,45 g), kaliumkarbonaattia (4,7 g), tetrabutyyliammonium- vetysulfaattia (TBAHS, 0,18 g) sekä kaliumjodidia (0,02 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 ml:ssa asetonitriiliä 18 tunnin ajan. Sitten reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä jäännökseksi, jota kuumennettiin 10 20 ml:ssa 6N HCl:a 60 °C:ssa 15 minuutin ajan. Tämä hapan seos jäähdytettiin sitten 0 °C:seen sekä tehtiin emäksiseksi lisäämällä tipoittain 50 %:ista natriumhydroksidi-liuosta. Tämä emäksistä seosta (pH noin 10) uutettiin metyleenikloridilla (4 x 25 ml), kuivattiin (K2C03) sekä vä-25 kevöitiin tyhjössä. "Flash"-kromatografia (4 % matano- li/metyleenikloridi) antoi 2,95 g (71 %) tahmeaa öljyä. Öljyn (Ia) todettiin spektroskopian (IR, NME, massaspektri) perusteella olevan yhdenmukaisen annetun rakenteen kanssa.
30 Yhdisteen Ia emäsmuoto voidaan muuttaa hydroklori- disuolaksi käsittelemällä sen etanoliliuosta etanolisella HCl:llä. Hydrokloridisuola kiteytyy liuoksen seisoessa, jolloin saadaan valkoinen jauhe, sp. 163 °C (haj.). Analyysi, laskettu C25H32C1N503.HC1.0,2 C2H60:lle: C 57,57; 35 H 6,37; N 13,40; Cl 13,57.
Il i7 8331 0 Määritetty: C 57,44; H 6,38; N 13,19; C 13,35.
NMR (DMSO-d6): 1,47 (3, d, [6,1 Hz]); 2,18 (2, m); 3,18 (8, m); 3,77 (4, m); 4,18 (4, m); 4,81 (1, q [6,1 Hz]); 6,60 (1, bs); 6,95 (6, m); 7,27 (3, m); 11,50 (1, bs).
5 IR (KBr): 690, 760, 1 105, 1 245, 1 445, 1 490, 1 600, 1 700 , 2 500, 2 930 sekä 3 410 cm'1.
Esimerkki 2 2-[3-[4—(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli[propyy-li]-2,4-dihydro-4-(2-fenoksietyyli )—5—[1 — ( fenyylimetoksi )-10 etyyli]-3(H)-1,2,4-triatsol-3-oni (I, R = bentsyyli).
Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan I mukaisten eette-riyhdisteiden valmistamiseksi. Natriummetallia (noin 12 g) lisättiin varovaisesti sekoitettuun kylmään (jäähaude) bentsyylialkoholierään (250 ml). Sen jälkeen kun suurin 15 osa natriummetallista oli liuennut, reaktioseos kuumennettiin 150 °C:seen. 2-klooripropionihappoa (27,2 g, 0,25 moolia) liuotettuna 35 ml:aan bentsyylialkoholia lisättiin tipoittain ja syntynyttä seosta kuumennettiin vielä 3 tunnin ajan.
20 Väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuot- teena 2-bentsyylioksipropionihappo, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Noin 44 g 2-bentsyylioksipropionihappoa liuotettiin 200 ml:aan metanolia, jäähdytettiin 0 eC:seen ja siihen 25 lisättiin tipoittain tionyylikloridia (29 g, 17,8 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta pidettiin 0 °C:ssa vielä tunnin ajan sekoittaen samalla nopeasti minkä jälkeen se asetettiin jääkaappiin yön ajaksi. Tislaamalla saatiin 40 g vastaavaa metyyliesteriä, kp. 64 °C 13,3 Pa:ssa.
30 Esteri muutettiin vastaavaksi hydratsidiksi lisää mällä se tipoittain kylmään (0 °C) metanoliliuokseen, joka sisälsi vedetöntä hydratsiinia. Tislaamalla saatiin 80 %:n saanto hydratsidituotetta, sp. 120 - 150 eC 26,6 Pa:ssa.
Tätä hydratsidivälituotetta käytettiin edellä kaa-35 viossa I esitetyssä menetelmässä, jota on kuvattu yksityiskohtaisemmin esimerkissä 1.
ie 83310
Lopuksi triatsolonieetterivälituotetta (III, P = bentsyyli; 1,5 g, 4,42 millimoolia), l-(3-kloorifenyyli)- 4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinia (II, 1,27 g, 4,65 mil-limoolia), kaliumkarbonaattia (1,83 g, 13,27 millimoolia) 5 sekä noin 0,01 g:n suuruisia määriä kaliumjodidia ja tet-rabutyyliammoniumvetysulfaattia asetonitriilissä (15 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 24 tunnin ajan. Liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen 10 öljy, joka "flash"-kromatografoitiin (4 % metanoli/mety- leenikloridi), jolloin saatiin 2,5 g (98 %) raakatuotetta emäksenä. Emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä sitä HCl:n eetteriliuoksella ja etanolilla, jolloin saatiin 1,8 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 163 °C 15 (haj.).
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 4,5-subs-tituoidun 2-[3-[4-(halogeenifenyyli)-l-piperatsinyyli]- 5 propyyli]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-onijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I R° /-\ y 10 <0>o-(CH2)2-
0 I 15 jossa R on vety tai fenyylillä substituoitu alempi alkyy-li, ja Y on halogeeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) hydratsiini saatetaan reagoimaan sopivasti suojatun maitohappoesterin kanssa, jolla on kaava VI 20 OP '^γ' 0CH3 0 VI 25 jossa P on fenyylillä substituoitu alempi alkyyli tai happolabiili suojaryhmä (edullisesti metoksimetyyliryh-mä), C1_^-alkyyli tai alempi alkyylifenyyli, olosuhteissa, joissa muodostuu hydratsidivälituote, jolla on kaava V 30 OP - NHNH0 Γ 2
0 V 35 20 8331 0 b) mainittu kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII /0\-0-(CH2)2-N=C=0 5 VII reaktio-olosuhteissa, joissa muodostuu yhdiste, jolla on kaava IV
10. H OP ^^-0- (CH2 ) ,-N^^NHNH^^J^ 0 0 15 c) mainittua kaavan IV mukaista yhdistettä kuumen netaan palautusjäähdyttäen syklisointiolosuhteissa, niin että muodostuu yhdiste, jolla on kaava III OP
20. N 0-(CH2)2-N ,NH III o o 25 ja d) mainittu kaavan III mukainen yhdiste alkyloidaan 1-( 3-klooripropyyli )-4-( halogeeni f enyy li )piperatsiinilla ja mikäli P kaavassa VI on happolabiili suojaryhmä, tämä lohkaistaan käsittelemällä saatua yhdistettä laimealla 30 hapolla, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jos sa R on vety, ja e) haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen saattamalla se reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen 35 hapon kanssa edullisesti liuoksessa. 2i 8331 0
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]propyyli]-5-(1-hyd-roksietyyli )-2,4-dihydro-4-( 2-fenoksietyyli )-3H-l, 2,4-tri-atsol-3-onin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-5 poadditiosuolojen valmistamiseksi. 22 83 31 0
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/538,027 US4613600A (en) | 1983-09-30 | 1983-09-30 | Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds |
US53802783 | 1983-09-30 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI843779A0 FI843779A0 (fi) | 1984-09-26 |
FI843779L FI843779L (fi) | 1985-03-31 |
FI83310B true FI83310B (fi) | 1991-03-15 |
FI83310C FI83310C (fi) | 1991-06-25 |
Family
ID=24145128
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI843779A FI83310C (fi) | 1983-09-30 | 1984-09-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-substituerade 2-/3-/4-(halogenfenyl)-1- piperazinyl/propyl/-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-onderivat. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4613600A (fi) |
JP (1) | JPS60100560A (fi) |
KR (1) | KR880002624B1 (fi) |
AT (1) | AT387963B (fi) |
AU (1) | AU561460B2 (fi) |
BE (1) | BE900714A (fi) |
CA (1) | CA1237723A (fi) |
CH (1) | CH661924A5 (fi) |
CY (1) | CY1541A (fi) |
DE (1) | DE3435745C2 (fi) |
DK (1) | DK169546B1 (fi) |
ES (1) | ES8601966A1 (fi) |
FI (1) | FI83310C (fi) |
FR (1) | FR2552759B1 (fi) |
GB (1) | GB2147297B (fi) |
GR (1) | GR80475B (fi) |
HK (1) | HK37391A (fi) |
IE (1) | IE58084B1 (fi) |
IT (1) | IT1178522B (fi) |
LU (1) | LU85561A1 (fi) |
MY (1) | MY102123A (fi) |
NL (1) | NL8402946A (fi) |
SE (1) | SE465928B (fi) |
YU (1) | YU45667B (fi) |
ZA (1) | ZA847589B (fi) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4487773A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-11 | Mead Johnson & Company | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants |
YU44721B (en) * | 1983-11-30 | 1990-12-31 | Bristol Myers Co | Process for obtaining 4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-triazolone |
CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
US5504086A (en) * | 1989-10-17 | 1996-04-02 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Intraoral dosing method of administering trifluorobenzodiazepines, propoxyphene, and nefazodone |
US5256664A (en) * | 1992-04-28 | 1993-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones |
DE4425144A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
US6403593B1 (en) | 1995-07-14 | 2002-06-11 | Abbott Laboratories | Triazole compounds and the use thereof |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
US6469008B2 (en) | 1999-04-09 | 2002-10-22 | Sepracor Inc. | (R)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
EP1189616A2 (en) * | 1999-04-09 | 2002-03-27 | Sepracor Inc. | S-hydroxynefazodone |
JP2002541191A (ja) * | 1999-04-09 | 2002-12-03 | セプラコール, インク. | R−ヒドロキシネファゾドン |
US6586437B2 (en) | 1999-04-09 | 2003-07-01 | Sepracor Inc. | (S)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
US20050233010A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Satow Philip M | Lithium combinations, and uses related thereto |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
WO2012072665A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmaneuroboost N.V. | Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors |
EP2753179A4 (en) * | 2011-09-09 | 2015-03-04 | Univ Leland Stanford Junior | TOPICAL FORMULATIONS OF ITRACONAZOLE AND USES THEREOF |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
IT1052119B (it) * | 1972-10-16 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
US4338317A (en) * | 1981-03-16 | 1982-07-06 | Mead Johnson & Company | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants |
-
1983
- 1983-09-30 US US06/538,027 patent/US4613600A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-26 FI FI843779A patent/FI83310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 ZA ZA847589A patent/ZA847589B/xx unknown
- 1984-09-26 GR GR80475A patent/GR80475B/el unknown
- 1984-09-27 ES ES536286A patent/ES8601966A1/es not_active Expired
- 1984-09-27 NL NL8402946A patent/NL8402946A/xx active Search and Examination
- 1984-09-28 CA CA000464230A patent/CA1237723A/en not_active Expired
- 1984-09-28 IE IE247684A patent/IE58084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 BE BE0/213750A patent/BE900714A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 JP JP59202142A patent/JPS60100560A/ja active Granted
- 1984-09-28 AU AU33648/84A patent/AU561460B2/en not_active Expired
- 1984-09-28 CH CH4675/84A patent/CH661924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 DK DK468284A patent/DK169546B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 LU LU85561A patent/LU85561A1/fr unknown
- 1984-09-28 FR FR8414932A patent/FR2552759B1/fr not_active Expired
- 1984-09-28 GB GB08424535A patent/GB2147297B/en not_active Expired
- 1984-09-28 DE DE3435745A patent/DE3435745C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-28 SE SE8404869A patent/SE465928B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 IT IT22922/84A patent/IT1178522B/it active
- 1984-09-29 KR KR1019840006041A patent/KR880002624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-01 AT AT0310884A patent/AT387963B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 YU YU172184A patent/YU45667B/sh unknown
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002743A patent/MY102123A/en unknown
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1541A patent/CY1541A/xx unknown
- 1991-05-16 HK HK373/91A patent/HK37391A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI83310B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-substituerade 2-/3-/4-(halogenfenyl)-1- piperazinyl/propyl/-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-onderivat. | |
US4487773A (en) | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants | |
FR2501690A1 (fr) | Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique | |
HU224197B1 (hu) | Alfa2-receptorokra ható imidazolszármazékok | |
NZ582520A (en) | Novel 1,2,3-triazole derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors | |
EP0568437B1 (en) | Antidepressant 3-Halophenylpiperazinyl-propyl Derivatives of Substituted Triazolones and Triazoldiones | |
US4576957A (en) | N-(Substituted phenyl)-N'-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]ureas | |
JP2840288B2 (ja) | 置換1―(1h―イミダゾール―4―イル)アルキル―ベンズアミド | |
MX2011001070A (es) | Nuevos derivados de difenil 1,2,3-triazol utiles como moduladores de los receptores de acetilcolina nicotinicos. | |
EP1242389B1 (fr) | Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP1710240B1 (fr) | Dérives de pipérazine et leur utilisation comme inhibiteurs de recapture de la sérotonine ou comme antagonistes de neurokinine | |
HU185647B (en) | Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives | |
HU206684B (en) | Process for producing substituted 1h-imidazols and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
US4575555A (en) | 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative | |
KR100254690B1 (ko) | 트라조돈의 알킬 유도체 | |
US6121264A (en) | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives | |
HUT54125A (en) | Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0821676B1 (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
FR2578842A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrrolo(1,2-a) azepinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CA2134251A1 (en) | N-substituted imidazole derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
MA | Patent expired |