HU224197B1 - Alfa2-receptorokra ható imidazolszármazékok - Google Patents

Alfa2-receptorokra ható imidazolszármazékok Download PDF

Info

Publication number
HU224197B1
HU224197B1 HU9802927A HUP9802927A HU224197B1 HU 224197 B1 HU224197 B1 HU 224197B1 HU 9802927 A HU9802927 A HU 9802927A HU P9802927 A HUP9802927 A HU P9802927A HU 224197 B1 HU224197 B1 HU 224197B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
hydroxy
compound
ylmethyl
Prior art date
Application number
HU9802927A
Other languages
English (en)
Inventor
Paavo Huhtala
Juha-Matti Savola
Siegfried Wurster
Maarit Hillilä
Raimo Saxlund
Victor Cockcroft
Arja Karjalainen
Arto Karjalainen
Maire Eloranta
Original Assignee
Orion Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corp. filed Critical Orion Corp.
Publication of HUP9802927A2 publication Critical patent/HUP9802927A2/hu
Publication of HUP9802927A3 publication Critical patent/HUP9802927A3/hu
Publication of HU224197B1 publication Critical patent/HU224197B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány az új (I) általános képletű imidazolszármazékokra,valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, például magas vérnyomás,glaukóma, krónikus és akut fájdalom, migrén, hasmenés, közönségesmegfázás, ischaemia, kémiai anyagokhoz való hozzászokás, szorongás,különösen operációt megelőző szorongás, továbbá különböző neurológiai,muszkuloszkeletális, pszichiátriai és kognitív rendellenességekkezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az (I)általános képletben n értéke 1; R1 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy R2 és R3 együtt kettőskötést alkot; R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy R2 ésR3 együtt kettős kötést alkot; R4 jelentése hidrogénatom vagy alkil-,hidroxi- vagy alkoxicsoport; R5 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport vagy R4 és R5 együtt karbonilcsoportot alkot azzal aszénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R6, R7 és R8 azonos vagy eltérőjelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkil-, alkenil-,cikloalkil-, hidroxi-, alkoxi-, hidroxi- alkil-, tiol-, alkil-tio-,alkil-tiol-, trifluor-metil-, nitro-, amino- vagy 1–4 szénatomottartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot jelent; és Xjelentése –CHR9–(CHR10)m– általános képletű csoport, és az utóbbiban mértéke 0 vagy 1, míg R9 és R10 azonos vagy eltérő jelentésselhidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent.

Description

A találmány új, szubsztituált 4(5)-(1-indanil- és 1-indanil-metil- és 1-indanil-metilén)-imidazol-származékokra, 4(5)-(1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil- és 1,2,3,4-tetrahidronaftil)-metil- és 1,2,3,4-tetrahidronaftil-metilénj-imidazol-származékokra, ezek izomereire, gyógyászatilag elfogadható sóira és észtereire vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás ezeknek a vegyületeknek az előállítására, alkalmazására. Továbbá ilyen vegyieteket tartalmazó gyógyászati készítmények is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti vegyületek affinitást mutatnak az a2-receptorok vonatkozásában, így legtöbbjük igen szelektív a2-agonista. Ezért a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók magas vérnyomás, glaukóma, migrén, hasmenés, ischaemia, kémiai anyagokhoz (például dohány és narkotikumok) való hozzászokás, továbbá különböző neurológiai, izomzati, pszichiátriai és kognitív rendellenességek kezelésére mint szedatív és fájdalomcsillapító hatású ágensek, nazális pangáscsökkentők és altatásnál járulékos anyagok.
Gregory, G. B. és munkatársai a J. Org. Chem., 55, 1479-1483 (1990) szakirodalmi helyen új eljárási módszert ismertetnek 1 -(fenil-alkil)-l -(4-imidazolil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok előállítására, mely vegyületek angiotenzin II receptorok vonatkozásában nem peptid típusú antagonistaként hasznosíthatók.
Hong, S. S. és munkatársai a J. Med. Chem., 37, 2328-2333 (1994) szakirodalmi helyen ismertetik a szerkezet-aktivitás összefüggést benzilcsoporttal módosított 4-[1 -(1 -naftil )-eti I]-1 H-imidazol-származékok ar és a2-adrenerg receptorokra kifejtett hatása vonatkozásában.
Az EP-A-0 183 492 számú európai közzétételi iratban olyan tetralin- és indánszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben imidazolil-molekularészt tartalmazó csoporttal szubsztituáltak.
Az EP-A-0 717 037 számú európai közzétételi iratban szubsztituált 4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-1 H-imidazol-származékokat és 4-(2,3-dihidro-1 H-indenil)-1 H-imidazol-származékokat, illetve ezeknek a vegyületeknek az antiischaemiás és magas vérnyomást csökkentő hatását ismertetik.
A találmány szerinti imidazolszármazékok tehát az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható észterei és sói. Az (I) általános képletben n értéke 1;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy R2 és R3 együtt kettős kötést alkot;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt kettős kötést alkot;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R4 és R5 együtt karbonilcsoportot alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak;
Re, R7 és R8 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénvagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-,
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)-alkil-, tiol-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiol-, trifluor-metil-, nitro-, amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot jelent; és
X jelentése -CHR9-(CHRio)m- általános képletű csoport, és az utóbbiban m értéke 0 vagy 1, míg Rg és R10 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
A helyettesítő jelentések definíciójánál „halogénatom” kifejezés alatt például klór-, bróm- vagy fluoratomot, előnyösen klór- vagy fluoratomot értünk. Az 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- és 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek, hasonlóan a többi ilyen típusú szénláncot tartalmazó csoportokhoz. A 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport előnyösen 3-5 szénatomot tartalmazó telített gyűrűs szénhidrogéncsoport. Az adott esetben szubsztituált aminocsoport olyan aminocsoport, amely helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített.
Ha n értéke 1 és m értéke 0, akkor a találmány szerinti vegyületek főgyűrűje a (II) képlettel jellemezhető. Ilyen esetben a helyettesítők jelentése a következő:
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilvagy etilcsoport.
R2, R3 és Rg előnyösen hidrogénatomot jelent.
R4 és R5 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
R6 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (például metilvagy terc-butil-csoport), hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport (például metoxicsoport) vagy 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoport (például hidroxi-metil-csoport), vagy pedig halogénatom. így például Rg jelenthet a 4- vagy 5-helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például 4vagy 5-metil- vagy 4- vagy 5-(terc-butil)-, 4-, 5-, 6- vagy 7-hidroxi-, az 5-, 6- vagy 7-helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, így például 5-, 6- vagy 7-metoxivagy az 5-helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, például 5-(hidroxi-metil)-csoportot. Rg jelenthet továbbá az 5- vagy 6-helyzetben halogénatomot, például 5- vagy 6-fluor- vagy 5- vagy 6-brómatomot.
Előnyösebben Rg jelentése 4-, 5- vagy 6-hidroxilcsoport.
R7 jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoport. így például R7 lehet az 5-, 6- vagy 7-helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó
HU 224 197 Β1 alkilcsoport, például 5- vagy 7-metil- vagy 5- vagy
6- (terc-butil)-, 5- vagy 6-hidroxi-, vagy a 6-helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, például 6-metoxivagy a 6-helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, például 6-(hidroxi-metil)-csoport vagy az 5-helyzetben halogénatom, például 5-brómatom.
Előnyösebben R7 jelentése hidrogénatom vagy 6(terc-butil)-, 6-hidroxi- vagy 6-(hidroxi-metil)-csoport.
R8 jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxivagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például a 7-helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, így például 7-metil- vagy 7-(terc-butil)-csoport, vagy pedig 6- vagy 7-hidroxi- vagy a 6-helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, például 6-metoxicsoport vagy a 7-helyzetben halogénatom, például
7- brómatom.
Különösen előnyösen R6 jelentése az indángyűrű
4- vagy 6-helyzetében hidroxilcsoport, R7 és Rg jelentése hidrogénatom vagy Rg jelentése az indángyűrű
5- helyzetében hidroxilcsoport és R7 jelentése az indángyűrű 6-helyzetében hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoport, például 6-(terc-butil)- vagy 6-(hidroxi-metil)-csoport és Rg jelentése hidrogénatom.
Ha n és m értéke egyaránt 1, akkor a találmány szerinti vegyületek főgyűrűje a (III) képlettel jellemezhető. Ilyen esetben a helyettesítők jelentése a következő:
R^ R2, R3, R5, Rg és R10 jelentése előnyösen hidrogénatom.
R4 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metilcsoport.
R6 előnyösen az 5-, 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik.
Rg jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például metoxicsoport. így például Rg jelenthet 5-, 6- vagy 7-metoxi- vagy 6- vagy 7-hidroxilcsoportot vagy a 6-helyzetben halogénatomot, például
6- brómatomot.
R7 előnyösen a 7-helyzetben kapcsolódik.
R7 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például
7- (terc-butil)- vagy 7-hidroxilcsoport.
R8 előnyösen a 8-helyzetben kapcsolódik.
R8 jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom, például 8-brómatom.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes lehetséges izomert és sztereoizomert, közelebbről a Z- és E-izomereket (cisz- és transz-izomereket) és enantiomereket.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek mind szerves, mind szervetlen savakkal. Jellegzetes savaddíciós sók a kloridok, bromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, szulfonátok, formiátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok és aszkorbátok. Továbbá az R4-R8 helyettesítők közül egy vagy több helyén hidroxilcsoportot hordozó találmány szerinti vegyületek észtereket és sókat képezhetnek, az utóbbiak alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel állíthatók elő. Jellegzetes észterek a rövid szénláncú alkil-észterek, például a metil-, etil- és propil-észterek.
A találmány szerinti vegyületek a következőkben ismertetett módszerekkel állíthatók elő. (Megjegyezzük, hogy a következőkben hivatkozott képletek esetében ha az imidazolgyűrű védett, akkor az R’ védőcsoport, például benzil- vagy tritilcsoport az imidazolgyűrű két nitrogénatomja közül bármelyikhez kapcsolódhat. így tehát kiindulási anyagként 1-benzil-5-imidazolkarbaldehid alkalmazása esetén 1,5-szubsztituált származékokat, míg tritilcsoport alkalmazása esetén főleg 1,4-szubsztituált származékokat kapunk.)
Ha R' jelentése tritilcsoport, akkor ez eltávolítható egy savat használva, míg ha R’ jelentése benzilcsoport, akkor ez eltávolítható katalitikus hidrogénezéssel.
4(5)-(1 -lndán-1-il-metil)-imidazol-származékok és 4(5)-(indán-1-//-metilén)-imidazol-származékok, továbbá a megfelelő tetrahidronaftilszármazékok előállítása
a) módszer
4(5)-(1-lndán-1-il-metil- és indán-1-il-metilén)-imidazol-származékok és a megfelelő tetrahidronaftilszármazékok előállítását végrehajthatjuk az úgynevezett McMurry-reakcióban, amelynek során egy imidazolkarbaldehidet vagy -ketont egy 1-indanonszármazékkal reagáltatunk. A reagáltatást alacsony vegyértékű titánvegyületekkel katalizálhatjuk. A kondenzálást a kettős kötés hidrogénezése, illetve ezzel egyidejűleg az imidazolgyűrű védőcsoportjának eltávolítása követheti. Ezt a reakciósorozatot az A) reakcióvázlatban mutatjuk be.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók enterálisan, topikálisan vagy parenterálisan. Parenterális beadást alkalmazunk például akkor, ha a találmány szerinti vegyületeket szedatívumként vagy anxiolitikus ágensként hasznosítjuk a klinikai gyakorlatban, illetve fájdalomcsillapítóként vagy érzéstelenítésnél hatásnövelő anyagként hasznosítjuk ezeket a vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy más hatóanyagokkal kombinációban a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával különböző gyógyászati készítményekké, így például tablettákká, kapszulákká, oldatokká, emulziókká és porokká alakíthatjuk a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel. A konkrét esetben alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok megválasztását a tervbe vett beadási módtól tehetjük függővé. így például hasznosíthatunk szilárd halmazállapotú hordozóanyagokat, például laktózt, szacharózt, zselatin és agaragart, illetve folyékony halmazállapotú hordozóanyagokat, jellegzetesen vizet, cukorszirupot, földimogyoró-olajat és olívaolajat. A dózisforma típusától függően ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyisége 0,01 tömeg% és 70 tömeg% között változhat.
A találmány szerinti vegyületek megfelelő orális dózisa számos tényezőtől, így például a beadandó vegyület típusától, a kezelendő beteg fajától, korától és
HU 224 197 Β1 nemétől, a kezelendő betegségtől és a beadás módjától függhet. így tehát parenterális beadás esetén a jellegzetes dózis napi 0,5 pg/testtömeg-kg és 10 mg/testtömeg-kg, illetve orális beadás esetén napi 5 pg/testtömeg-kg és 100 mg/testtömeg-kg közötti felnőtt férfi esetében.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhetők emberek vagy állatok, például magas vérnyomás, glaukóma, krónikus és akut fájdalom, migrén, hasmenés, közönséges megfázás, ischaemia, kémiai anyagokhoz való hozzászokás, szorongás, különösen operációt megelőző szorongás, továbbá különböző neurológiai, muszkuloszkeletális, pszichiátriai és kognitív rendellenességek esetén, vagy pedig érzéstelenítésnél segédanyagként hasznosíthatjuk a találmány szerinti vegyületeket.
Kísérleti eredmények
1. a.2-agonizmus patkánynál az úgynevezett vas deferens modellen vizsgálva
Virtanen és munkatársai által az Arch. Int. Pharmacodyn et Ther., 297, 190-204 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módon meghatározzuk az a2-agonizmust izolált, elektromosan stimulált prosztatikus részeken, patkányból vas deferens készítményt használva. Ennél a modellnél egy a2-agonista képes gátolni elektromosan kiváltott izom-összehúzódásokat azáltal, hogy aktiválja a preszinaptikus a2-adrenoceptorokat, és így megakadályozza a motoros transzmitterek kiválasztását. Összehasonlító anyagként az ismert a2-agonista dexmedetomidine-t használtuk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. Az a2-agonista hatást pD2-értékben adjuk meg. Ez az érték a kísérleti vegyület azon moláris koncentrációjának negatív logaritmusa, amely a maximális gátláshoz képest 50%-os gátlást eredményez.
A következő vegyületeket vizsgáltuk:
1. 4-(4-metil-indán-1 -il)-1 H-imidazol-hidroklorid (összehasonlító vegyület)
2. 3-( 1 H-imidazol-4-il-metil)-indán-5-ol-hidroklorid
3. 4-[1 -(indán-1 -il)-etil]-1 H-imidazol-hidroklorid
4. 8-(1 H-imidazol-4-il-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol-hidroklorid
5. dexmedetomidine (összehasonlító vegyület)
1. táblázat in vitro a2-agonizmus
Kísérleti vegyület sorszáma pD2-érték
1. 8,1 ±0,2
2. 8,5+0,1
3. 8,9±0,3
4. 7,0±0,1
5. 8,4±0,1
2. Megkötési vizsgálatok
Az a2-adrenoceptorok és aradrenoceptorok vonatkozásában jelentkező affinitásokat meghatározhatjuk úgy, hogy patkány neokortikális membránjaiban az α-adrenoceptorokhoz kötődő 1 nM 2 3H-RX821002 (a2) vagy 0,1 nM 3H-prazosín (o^) helyettesítését meghatározzuk. E célból a membránokat a kiindulási vegyületek különböző koncentrációival inkubáljuk, mimellett ez a koncentrációtartomány öt nagyságrendet fog át. A nemspecifikus kötést 10 pM fentol-aminnal határozzuk meg. 250 pl össztérfogatban a membránokat 2 mg fehérje/ml koncentrációban hasznosítjuk. Az inkubációs puffer 50 mM TRIS-HCI, amelynek pH-értéke 7,7. 25 °C hőmérsékleten 30 percen át végzett inkubálást követően üvegrost szűrővel szűrést végzünk, majd a szűrőt 4-4 ml jéghideg mosópufferrel háromszor átmossuk. A mosópuffer 7,7 pH-értékű 10 mM TRIS-HCI. A szűrőket azután megszárítjuk, szcintillációs koktéllal impregnáljuk, és szcintillációs számlálóban számlálásnak vetjük alá. A kísérleti eredményeket a LIGAND nevű, kereskedelmi forgalomban kapható nemlineáris, a legkisebb négyzetek elvén alapuló számítógépprogrammal értékeljük ki.
Mindegyik kiindulási vegyületet legalább háromféle, egymástól független kísérletben vizsgáljuk abból a célból, hogy megállapíthassuk patkány neokortikális a2vagy aradrenoceptoraihoz való affinitásukat. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Patkány neokortikális a2- vagy aradrenoceptoraihoz való affinitás
Kísérleti vegyület sorszáma pKi a2 pKi a1 a2 versus , a1 szelekti- vitás
1. 8,44 7,31 14
2. 8,70 6,61 126
3. 8,35 6,21 142
4. 7,39 6,85 3
5. 8,42 6,48 90
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
4-[6-(terc-Butil)-indán-1-il]-1H-imidazol (összehasonlító vegyület)
a) 3-[4-(terc-Butil)-fenil]-1-( 1H-imidazol-4-il)-propán-1-ol
5,7 g 4-(terc-butil)-benzaldehid, 7,0 g 1-(3-benzil3H-imidazol-4-il)-etanon és 2,0 ml 48%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat 60 ml metanollal készült elegyét 60-65 °C hőmérsékleten 11 órán át melegítjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd az így kapott, szilárd halmazállapotú 1-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-3-[4-(terc-butil)-fenil]-propén-1 -ont metanollal átöblítjük. így 10,0 g mennyiségben kapjuk ezt a köztitermékként hasznosított vegyületet.
A köztiterméket feloldjuk 170 ml etanol és 3 ml tömény sósavoldat elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet 50-60 °C hőmérsékleten katalizátorként 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort használva hidrogénezzük mindaddig, míg már több hidrogéngáz
HU 224 197 Β1 nem fogy. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ezután metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket végül hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetátban száraz gáz alakú hidrogén-kloridot használva. Így 6,8 g mennyiségben az előállítani kívánt vegyületet kapjuk.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,29 (s, 9H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H), 4,77 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
b) 4-[6-(terc-Butil)-indán-1-il]-1 H-imidazol
2,0 g 3-[4-(terc-butil)-fenil]-1-(1 H-imidazol-4-il)-propán-1-ol és 30 ml metánszulfonsav keverékét 60 °C hőmérsékleten 5 percen át melegítjük, majd a reakciót megszakítjuk úgy, hogy jeges vízbe öntjük a reakcióelegyet. Az ekkor kapott savas oldatot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal többször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használva. Végül a terméket etil-acetátból kristályosítjuk. így 220 mg mennyiségű terméket kapunk. 1H-NMR (MeOH-d4): 1,24 (s, 9H), 2,07-2,20 (m, 1H),
2,43-2,54 (m, 1H), 2,81-3,01 (m, 2H), 4,35 (t, 1H),
6,74 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,60 (s,1H).
Ugyanezzel a módszerrel a következő vegyület állítható elő:
4-(4-Metil-indán-1-il)-1 H-imidazol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 153-156 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 2,08-2,20 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,87-3,10 (m, 2H), 4,59 (t, 1H), 6,89 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
2. példa
4-(lndán-1 -il-metil)-1 H-imidazol
Keverés és jeges hűtés közben nitrogéngáz-atmoszférában 11,9 g cinkpor 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 17,2 g titán-tetrakioridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre való visszahűtést követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk 2,0 g 1-indanon és 4,2 g 3-benzil-3H-imidazol-4-karbaldehid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A képződött szuszpenziót szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot - amely köztitermékként nyers 1-benzil-5-(indán-1-ilidén-metil)-1H-imidazolt tartalmaz - flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá.
Az így tisztított köztitermékből 0,8 g 30 ml etanol, ml víz és 0,5 ml tömény sósavoldat elegyével készült oldatát 50-60 °C hőmérsékleten 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében addig hidrogénezzük, míg már több hidrogéngáz nem fogy. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ezután metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetátban száraz gáz alakú hidrokloridot használva. így 0,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 182-183 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapjuk.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,74-1,81 (m, 1H),
2,22-2,29 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 3H), 3,17 (dd, J=15,1 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H),
7,12-7,23 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 8,79 (s, 1H). Ugyanilyen módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő:
4-( 6-Metoxi-indán-1-il-metil)-1 H-imidazol A hidrokloridsó olvadáspontja: 197-200 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m, 1H),
2,19-2,31 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J=14,9 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,42-3,51 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,2 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H),
8,82 (s, 1H).
4-(5-Metoxi-indán-1-il-metil)-1 H-imidazol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 204-206 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m, 1H),
2.19- 2,31 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 3,13 (dd, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,70 (dd, J=8,3 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H),
8,82 (s, 1H).
4-(5,6-Dimetoxi-indán-1-il-metil)-1 H-imidazol A hidrokloridsó olvadáspontja: 193-197 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m, 1H),
2.20- 2,32 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 3H), 3,15 (dd, J=15,1 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
4-(6-Metoxi-4,5-dimetil-indán-1 -il-metil)-1 H-imidazol A hidrokloridsó olvadáspontja: 194-197 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,69-2,89 (m, 3H), 3,14 (dd, J=15,1 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
4-(6-Metoxi-4,7-dimetil-indán-1-il-metil)-1 H-imidazol A hidrokloridsó olvadáspontja: 168-175 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,88-1,94 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J=15,2 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
4-(6-Metoxi-5-metil-indán-1-il-metil)-1 H-imidazol A hidrokloridsó olvadáspontja: 183-186 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,71-1,82 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 3H), 3,16
HU 224 197 Β1 (dd, J=15,0 Hz, J=5,4 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,76 (S, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,26 (s, 1H),
8.82 (s, 1H).
4-(6-Fluor-indán-1-il-metil)-1 H-imidazol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 215-222 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,76-1,88 (m, 1H),
2,23-2,35 (m, 1H), 2,76-2,92 (m, 3H), 3,18 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,31 (s, 1H),
8.83 (s, 1H).
4-(5-Fluor-indán-1 -il-metil)-1 H-imidazol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 185-189 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,76-1,88 (m, 1H),
2,23-2,35 (m, 1H), 2,79-2,98 (m, 3H), 3,16 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 6,83-6,96 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
4-(4-Metoxi-indán-1 -il-metil)-1 H-imidazol A hidrokloridsó olvadáspontja: 202-210 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,73-1,82 (m, 1H),
2.18- 2,30 (m, 1H), 2,72-2,89 (m, 3H), 3,14 (dd, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
4-(6-Metoxi-7-metil-indán-1-il-metil)-1 H-imidazol A hidrokloridsó olvadáspontja: 152-158 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,86-1,93 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,68-2,96 (m, 4H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
4-(7-Metoxi-indán-1-il-metil)-1 H-imidazol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,82-1,90 (m, 1H),
2,09-2,19 (m, 1H), 2,72-2,91 (m, 3H), 3,14 (dd, J=14,9 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 3,59-3,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,72-6,80 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,38 (s, 1H).
4-(5,6-Dimetoxi-3,3-dimetil-indán-1-il-metil)-1H-imidazol 1H-NMR (CDCI3): 1,12 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,63 (dd, J=12,5 Hz, J=8,3 Hz, 1H), 2,09 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=14,6 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=14,6 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
4-(5-terc-Butil-indán-1-íl-metil)-1 H-imidazol 1H-NMR (CDCI3): 1,32 (s, 9H), 1,71-1,83 (m, 1H),
2.19- 2,30 (m, 1H), 2,73-2,87 (m, 3H), 3,08 (dd, J=14,7 Hz, J=5,6 Hz, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,09 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=7,8 Hz, J=1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H).
4-(6-Metoxi-3,3-dimetil-indán-1 -il-metil)-1 H-imidazol 1H-NMR (CDCI3): 1,11 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,63 (dd,
J=12,5 Hz, J=8,9 Hz, 1H), 2,06 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=14,7 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=14,7 Hz, J=5,4 Hz, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,67 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,2 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H).
3. példa
4-[1-(lndán-1-il)-etil]-1 H-imidazol
A 2. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-benzil-3H-imidazol-4-karbaldehid helyett 1-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-etanont használunk. A termék az ad és be diasztereomereket (78% ad-t és 22% bc-t) tartalmaz.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,23 (d, J=7,1 Hz, -CH3, be diasztereomer), 1,38 (d, J=7,1 Hz, -CH3, ad diasztereomer), 1,81-2,32 (m, 2H), 2,70-2,87 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 1H), 6,98-7,30 (m, 5H), 8,77 (s, 1H, ad diasztereomer),
8,84 (s, 1H, be diasztereomer).
Ugyanilyen módon eljárva a következő szubsztituált származék állítható elő:
4-[1-(6-Metoxi-indán-1-il)-etil]-1 H-imidazol
A termék az ad és be diasztereomereket tartalmazza, amelyek elválaszthatók flash-kromatografálással, eluálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használva.
1H-NMR (ad diasztereomer HCI-só formájában,
MeOH-d4): 1,37 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,83-1,94 (m,
1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,58-2,77 (m, 2H),
3,30-3,39 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,74 (s, 3H),
6,63 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,2 Hz,
J=2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H),
8,74 (s, 1H).
1H-NMR (be diasztereomer HCI-só formájában,
MeOH-d4): 1,23 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,90-2,01 (m,
1H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,70-81 (m, 2H),
3,29-3,39 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),
6,54 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,2 Hz,
J=2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H),
8,84 (s, 1H).
4. példa
4-[5-(terc-Butil)-6-metoxi-indán-1 -il-metil]-1 H-imidazol mg 4-(6-metoxi-indán-1-il-metil)-1H-imidazol-hidroklorid és 2 ml terc-butanol keverékéhez hozzáadunk 0,5 ml kénsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 35-40 °C hőmérsékleten 10 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék a nyerstermék, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk etil-acetátban. így 23 mg mennyiségben a 174-184 °C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,33 (s, 9H), 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,73-2,89 (m, 3H),
3,15 (dd, J=15,0 Hz, J=5,1 Hz, 1H), 3,40-3,50 (m,
1H), 3,77 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,27 (s,
1H), 8,81 (s, 1H).
Ugyanilyen módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő:
4-[6-(terc-Butil)-5-metoxi-indán-1-il-metil]-1 H-imidazol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,30 (s, 9H), 1,73-1,84 (m, 1H), 2,21-2,33 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H),
3,05 (dd, J=14,9 Hz, J=6,3 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m,
HU 224 197 Β1
1H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
5.7- Di(terc-butil)-1-( 1H-imidazol-4-il-metil)-indán-4-ol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,39 (s, 9H), 1,41 (s,
9H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,66-2,75 (m, 3H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
6-(terc-Butil)-1-(1H-imidazol-4-il)-indán-5-ol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,82-3,02 (m, 2H), 4,46 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
4-[6-(terc-Butil)-4-metil-indán-1-il]-1H-imidazol A hidrokloridsó olvadáspontja: 235-242 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,25 (s, 9H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,84-3,07 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,25 (s, 1H),
8,74 (s, 1H).
5.7- Di(terc-butil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)-indán-4-ol A hidrokloridsó olvadáspontja: 216-222 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 3,06-3,16 (m, 2H), 4,59-4,63 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
5, példa
3-(1H-lmidazol-4-il-metil)-indán-5-ol
140 mg 4-(6-metoxi-indán-1-il-metil)-1H-imidazol-hidroklorid és 7 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetátban. Az utóbbi olvadáspontja 206-208 °C. 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m, 1H),
2,18-2,29 (m, 1H), 2,70-2,88 (m, 3H), 3,12 (dd, J=15,3 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 6,53 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=8,1 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Ugyanilyen módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő:
1-(1H-lmidazol-4-il-metil)-indán-5-ol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 159-161 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,69-1,80 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,71-2,89 (m, 3H), 3,11 (dd, J=14,8 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 6,57 (dd, J=8,1 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
1-(1 H-lmidazol-4-il-metil)-indán-5,6-diol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,67-1,78 (m, 1H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 3H), 3,05 (dd, J=15,1 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
6-(terc-Butil)-3-( 1 H-imidazol-4-il-metil)-indán-5-ol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H), 1,69-1,79 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,69-2,86 (m, 3H),
3,08 (dd, J=15,0 Hz, J=6,0 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
6-(terc-Butil)-1-(1H-imidazol-4-il-metil)-indán-5-ol A hidrokloridsó olvadáspontja: 229-230 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H), 1,72-1,81 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,72-2,87 (m, 3H), 3,03 (dd, J=15,1 Hz, J=6,5 Hz, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
3-(1 H-lmidazol-4-il-metil)-6,7-dimetil-indán-5-ol A hidrokloridsó olvadáspontja: 229-238 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,66-1,78 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,66-2,85 (m, 3H), 3,06 (dd, J=15,1 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,79 (s,1H).
3-(1 H-lmidazol-4-il-metil)-4,7-dimetil-indán-5-ol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,85-1,93 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,11-2,20 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J=15,1 Hz, J=4,6 Hz, 1H),
3,49-3,57 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
3-[1-(1H-lmidazol-4-il)-etil]-indán-5-ol (ad és be diasztereomerek elegye) 1H-NMR (bázis, CDCI3+MeOH-d4): 1,12 (d, J=7,0 Hz, —CH3, ad diasztereomer), 1,22 (d, J=7,1 Hz, -CH3, be diasztereomer).
3-(1H-lmidazol-4-il-metil)-6-metil-indán-5-ol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,68-1,79 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,68-2,86 (m, 3H), 3,08 (dd, J=15,3 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
1-(1H-lmidazol-4-il-metil)-indán-4-ol
Olvadáspontja: 199-205 °C.
1H-NMR (MeOH-d4): 1,68-1,80 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,60-2,86 (m, 3H), 3,00 (dd, J=14,6 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 6,56 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H).
3-(1H-lmidazol-4-il-metil)-indán-4-ol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,78-1,87 (m, 1H),
2,12-2,22 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 3H), 3,24 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,56 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
3-(1H-lmidazol-4-il-metil)-1,1-dimetil-indán-5,6-diol 1H-NMR (MeOH-d4): 1,09 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,54 (dd, J=12,4 Hz, J=8,5 Hz 1H), 1,98 (dd, J=12,4 Hz, J=7,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J=14,5 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 3,07 (dd, J=14,5 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
3-(1 H-lmidazol-4-il-metil)-1,1-dimetil-indán-5-ol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,14 (s, 3H), 1,29 (s,
3H), 1,59 (dd, J=12,5 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 2,06 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=15,1 Hz, J=9,3 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=15,1 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 6,56 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=8,1 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
HU 224 197 Β1
6. példa
4-(1,2,3,4- Tetrahidronaftalin-1 -il-metil)-1 H-imidazol
A 2. példában ismertetett módon járunk el, 1-indanon helyett azonban 1-tetralont használunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridsójának olvadáspontja 185-188 °C.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,59-1,93 (m, 4H),
2.70- 2,80 (m, 2H), 2,96 (dd, J=14,8 Hz, J=9,5 Hz,
1H), 3,08-3,22 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 4H), 7,25 (s,
1H), 8,81 (s, 1H).
Ugyanilyen módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő:
4-(5-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronafíalin-1 -il-metil)-1 H-imidazol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 210-218 °C. 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,58-1,64 (m, 1H),
1.71- 1,86 (m, 3H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,96 (dd, J=14,8 Hz, J=9,5 Hz, 1H),
3,05-3,18 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,73-6,77 (m, 2H),
7,09 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
4-(6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1 -il-metil)-1 H-imidazol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 184-191 °C. 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,58-1,88 (m, 4H),
2,70-2,76 (m, 2H), 2,93 (dd, J=14,5 Hz, J=9,2 Hz,
1H), 3,04-3,32 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (d,
J=2,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, 8,4 Hz, J=2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). 4-(7-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il-metil)-1 H-imidazol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 180-183 °C. 1H-NMR (bázis, CDCI3): 1,59-1,82 (m, 4H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,85 (dd, J=14,6 Hz, J=9,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J=14,6 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H),
3,72 (s, 3H), 6,68-6,71 (m, 2H), 6,78 (s, 1H),
6,97-7,00 (m, 1H), 7,56 (s, 1H).
4-(4-Metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il-metil)-1 H-imidazol
A termék az ad és be diasztereomereket (85% ad-t és 15% bc-t) tartalmaz.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,25 (d, J=7,0 Hz, -CH3, be izomer), 1,30 (d, J=7,0 Hz, -CH3, ad izomer),
1,50-2,10 (m, 4H), 2,80-3,04 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H), 8,83 (s, 1H).
7. példa
4-[7-(terc-Butil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin- 1 -il-metil]-1 H-imidazol mg 4-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-ilmetil)-1H-imidazol-hidroklorid és 3 ml terc-butanol elegyéhez hozzáadunk 0,75 ml kénsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 35-40 °C hőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot amely a nyersterméket tartalmazza - hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetátban. így 40 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,28 (s, 9H), 1,65-1,95 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,87-3,10 (m, 3H),
3,78 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,22 (s, 1H),
8,81 (s, 1H).
8. példa
5- (1H-lmidazol-4-il-metil)-5,6,7,8-tetrahidronafíalin-2-ol
Keverés közben 220 mg 4-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il-metil)-1 H-imidazol és 11 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetátban. így 130 mg mennyiségben a 200-205 °C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,54-1,90 (m, 4H),
2,62-2,72 (m, 2H), 2,88-3,11 (m, 3H), 6,51 (d,
J=2,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=8,3 Hz, J=2,5 Hz, 1H),
6,94 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Ugyanilyen módon állítható elő a következő vegyület: 8-( 1 H-lmidazol-4-il-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 245-251 °C. 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,53-1,89 (m, 4H),
2,60-2,70 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,0 Hz, 1H),
7,24 (S, 1H), 8,80 (s, 1H).
9. példa
6- Bróm-3-(1H-imidazol-4-il-metil)-indán-5-ol
Keverés közben 130 mg 3-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-indán-5-ol-hidroklorid 6 ml ecetsavval készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 130 mg (1 mólekvivalens) elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet 20-23 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá metilén-klorid és metanol elegyét használva eluálószerként, majd a tiszta terméket hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetát és etanol elegyében.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m, 1H),
2,18-2,30 (m, 1H), 2,72-2,89 (m, 3H), 3,10 (dd,
J=14,9 Hz, J=5,9 Hz, 1H), 3,36-3,46 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 8,81 (s, 1H).
10. példa
1,3-Dibróm-8-(1 H-imidazol-4-il-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol
Keverés közben 150 mg 8-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol-hidroklorid 5 ml ecetsavval készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 190 mg (2 mólekvivalens) elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet 20-23 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe
HU 224 197 Β1 öntjük, majd a vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használva. A tiszta terméket végül hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetát és etanol elegyében. 1H-NMR (MeOH-d4): 1,51-1,93 (m, 4H), 2,56-2,75 (m,
3H), 2,99 (dd, J=14,8 Hz, J=3,2 Hz, 1H), 3,30-3,33 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
Ugyanilyen módon állíthatók elő a következő vegyületek:
4.6- Dibróm-3-( 1H-imidazol-4-il-metil)-indán-5-ol 1H-NMR (MeOH-d4): 1,95-2,16 (m, 2H), 2,58-2,89 (m,
3H), 3,02 (dd, J=14,6 Hz, J=3,5 Hz, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
5.7- Dibróm-1-( 1H-imidazol-4-il-metil)-indán-4-ol 1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 1,93-2,01 (m, 1H),
2,19-2,33 (m, 1H), 2,80-3,07 (m, 3H), 3,12 (dd,
J=15,2 Hz, J=4,9 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
11. példa
6-(Hidroxi-metil)-3-( 1 H-imidazol-4-il-metil)-indán-5-ol
a) 1-(1 H-lmidazol-4-il-metil)-6-metoxi-indán-5karbaldehid
Keverés és jeges hűtés közben nitrogéngáz-atmoszférában 0,68 g diklór-metil-metil-éter 12 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,60 g ón(IV)-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, és ezután hozzáadjuk 0,60 g 4-(6-metoxi-indán-1-il-metil)-1 H-imidazol 4 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk keverés közben 4 óra leforgása alatt, majd jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használva.
1H-NMR (CDCI3): 1,78-1,90 (m, 1H), 2,21-2,31 (m,
1H), 2,72-2,86 (m, 3H), 3,04 (dd, J=14,5 Hz,
J=6,0 Hz, 1H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),
6,75 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (s, 1H),
10,40 (s, 1H).
b) 6-Hidroxi-1-(1H-imidazol-4-il-metil)-indán-5karbaldehid
-70 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 144 mg 1-(1H-imidazol-4-il-metil)-6-metoxi-indán-5karbaldehid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk cseppenként 2 ml 1,0 M, metilén-kloriddal készült bór-tribromid-oldatot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, és ezután ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, majd a vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és ezután metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá metilén-klorid és metanol elegyét mint eluálószert használva, végül pedig etil-acetátból kristályosítjuk.
1H-NMR (CDCI3): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,20-2,32 (m,
1H), 2,71-2,91 (m, 3H), 3,02 (dd, J=14,7 Hz,
J=5,9 Hz, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 6,73 (s, 1H),
6,76 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
c) 6-(Hidroxi-metil)-3-(1H-imidazol-4-il-metil)-indán-5-ol mg 6-hidroxi-1-(1H-imidazol-4-il-metil)-indán-5karbaldehid 6 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 8 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, és ezután vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használva, végül a tiszta terméket etil-acetátból kristályosítjuk.
1H-NMR (CDCI3+MeOH-d4): 1,66-1,77 (m, 1H),
2,12-2,23 (m, 1H), 2,62-2,81 (m, 3H), 2,93 (dd,
J=14,7 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,49 (s,1H).
12. példa
6-(Hidroxi-metil)-1-( 1H-imidazol-4-il-metil)-indán-5-ol
a) 3-( 1H-lmidazol-4-il-metil)-6-metoxi-indán-5karbaldehid
Jeges hűtés és keverés közben nitrogéngáz-atmoszférában 343 mg diklór-metil-metil-éter 8 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 800 mg ón(IV)-kloridot, majd az így kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, és ezután hozzáadjuk 300 mg 4-(5-metoxi-indán-1-il-metil)-1 H-imidazol 4 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk keverés közben 4 óra leforgása alatt, majd jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak, majd etil-acetátból átkristályosításnak vetjük alá.
1H-NMR (CDCI3): 1,78-1,90 (m, 1H), 2,22-2,33 (m,
1H), 2,73-2,96 (m, 3H), 3,05 (dd, J=14,6 Hz,
J=5,5 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),
6,76 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (s, 1H),
10,39 (s, 1H).
b) 6-Hidroxi-3-( 1H-imidazol-4-il-metil)-indán-5karbaldehid
Keverés közben -70 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 318 mg 3-(1 H-imidazol-4-il-metil)-6-metoxi-indán-5-karbaldehid 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3,9 ml 1,0 M, metilén-kloriddal készült bór-tribromid-oldatot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékle9
HU 224 197 Β1 ten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, majd a vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióelegy feldolgozásakor kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak, majd etil-acetátbői átkristályosításnak vetjük alá.
1H-NMR (CDCI3): 1,77-1,89 (m, 1H), 2,22-2,34 (m,
1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,01 (dd, J=14,6 Hz,
J=6,2 Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 6,77 (s, 1H),
6,83 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 9,76 (s, 1H).
c) 6-(Hidroxi-metil)-1-(1 H-imidazol-4-il-metil)-indán-5-ol mg 6-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il-metil)-indán-5karbaldehid 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 10 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, és ezután vízbe öntjük. A reakcióelegy feldolgozásakor kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak, majd etil-acetátból átkristályosításnak vetjük alá. 1H-NMR (MeOH-d4): 1,62-1,72 (m, 1H), 2,08-2,19 (m,
1H), 2,59-2,76 (m, 3H), 2,99 (dd, J=14,4 Hz,
J=5,2 Hz, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 4,59 (s, 2H),
6,62 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
13. példa
3-[1-( 1H-lmidazol-4-il)-propil]-indán-5-ol
a) 4-[1-(6-Metoxi-indán-1-il)-propil]-1 H-imidazol
A 2. példában ismertetett módon járunk el, azonban 3-benzil-3H-imidazol-4-karbaldehid helyett 1-(3benzil-3H-imidazol-4-il)-propán-1-ont, illetve 1-indanon helyett 6-metoxi-indán-1-ont használunk. így a lépés címadó vegyületét a kétféle diasztereomer 1:1 tömegarányú keverékeként kapjuk.
1H-NMR (HCI-só, MeOH-d4): 0,86 (t, 3H), 0,92 (t, 3H),
1,65-1,95 (m, 4H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,50-2,73 (m, 4H), 2,96-3,04 (m, 1H),
3,10-3,18 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,69 (s, 3H),
3,78 (s, 3H), 6,38 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,68-6,73 (m,
2H), 6,85 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H),
7,06 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (s, 1H),
8,74 (s,1H), 8,85 (s, 1H).
b) 3-[1-( 1H-lmidazol-4-il)-propil]-indán-5-ol
Keverés közben 174 mg 4-[1-(6-metoxi-indán-1-il)-propil]-1 H-imidazol és 9 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 50 percen át forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használva. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk kétféle diasztereomer 1:1 tömegarányú elegyeként.
1H-NMR (MeOH-d4): 0,79 (t, 3H), 0,84 (t, 3H),
1,60-2,14 (m, 8H), 2,51-2,63 (m, 4H), 2,78-2,85 (m, 2H), 3,27-3,38 (m, 2H), 6,31 (d, J=2,2 Hz, 1H),
6,51-6,55 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,92 (d,
J=8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).

Claims (18)

1. Egy (I) általános képletű imidazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható észtere vagy sója az (I) általános képletben n értéke 1;
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy R2 és R3 együtt kettős kötést alkot;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt kettős kötést alkot;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R4 és R5 együtt karbonilcsoportot alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak;
Re, R7 és Rg azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénvagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, hidroxi-,
1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-(1-4 szénatomot tartalmazó) alkil-, tiol-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiol-, trifluor-metil-, nitro-, amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot jelent; és
X jelentése -CHRg-(CHR10)m- általános képletű csoport, és az utóbbiban m értéke 0 vagy 1, míg R9 és R-io azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R6, R7 és
R8 egyaránt hidrogénatomot jelent.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R6 az indángyűrű 4- vagy 6-helyzetében kapcsolódó, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, míg R7 és Rg jelentése hidrogénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R6 az indángyűrű 7-helyzetében kapcsolódó, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, míg R7 és Rg jelentése hidrogénatom.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol m értéke 0.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyület, ahol Rg, R7 és Rg egyaránt hidrogénatomot jelent.
8. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R6 az indángyűrű 4- vagy 6-helyzetében kapcsolódó hidroxilcsoportot jelent, míg R7 és Rg jelentése hidrogénatom.
9. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R6 az indángyűrű 5-helyzetében kapcsolódó hidroxilcsoportot jelent, R7 az indángyűrű 6-helyzetében kapcsolódó hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(1-4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot jelent, míg Rg jelentése hidrogénatom.
HU 224 197 Β1
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol m értéke 1.
11. A 10. igénypont szerinti vegyület, ahol R5-R8 egyaránt hidrogénatomot jelentenek.
12. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol R6 az 1,2,3,4-tetrahídronaftílgyűrű 7-helyzetében kapcsolódó hidroxilcsoportot jelent, míg R7 és R8 jelentése hidrogénatom.
13. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóanyagokkal együtt.
14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület emberi vagy állati test kezelésére történő alkalmazásra.
15. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület magas vérnyomás, glaukóma, krónikus és akut fájdalom, migrén, hasmenés, közönséges megfázás, ischaemia, kémiai anyagokhoz való hozzászokás, szorongás, különösen operációt megelőző szorongás, továbbá különböző neurológiai, muszkuloszkeletális, pszichiátriai és kognitív rendellenességek kezelésére, illetve érzéstelenítésnél segédanyagként történő alkalmazásra.
16. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása magas vérnyomás, glaukóma, krónikus és akut fájdalom, migrén, hasmenés, közönséges megfázás, ischaemia, kémiai anyagokhoz való hozzászokás, szorongás, különösen operációt megelőző szorongás, továbbá különböző neurológiai, muszkuloszkeletális, pszichiátriai és kognitív rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
17. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása érzéstelenítésnél segédanyagként érzéstelenítésre alkalmas gyógyszer előállítására.
18. Egy (I) általános képletű imidazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója - az (I) általános képletben n értéke 1;
R., jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy R2 és R3 együtt kettős kötést alkot;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt kettős kötést alkot;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R4 és R5 együtt karbonilcsoportot alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak;
Rg, R7 és R8 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénvagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkil-, tiol-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiol-, trifluor-metil-, nitro-, amino- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot jelent; és
X jelentése -CHRg-(CHR10)m- általános képletű csoport, és az utóbbiban m értéke 0 vagy 1, míg R9 és R10 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentalkalmazása magas vérnyomás, glaukóma, krónikus és akut fájdalom, migrén, hasmenés, közönséges megfázás, ischaemia, kémiai anyagokhoz való hozzászokás, szorongás, különösen operációt megelőző szorongás, továbbá különböző neurológiai, muszkuloszkeletális, pszichiátriai és kognitív rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, illetve érzéstelenítésnél segédanyagként érzéstelenítésre alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
HU9802927A 1995-10-03 1996-10-02 Alfa2-receptorokra ható imidazolszármazékok HU224197B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9520150.5A GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-10-03 New imidazole derivatives
PCT/FI1996/000518 WO1997012874A1 (en) 1995-10-03 1996-10-02 Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9802927A2 HUP9802927A2 (hu) 1999-10-28
HUP9802927A3 HUP9802927A3 (en) 2003-02-28
HU224197B1 true HU224197B1 (hu) 2005-06-28

Family

ID=10781676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802927A HU224197B1 (hu) 1995-10-03 1996-10-02 Alfa2-receptorokra ható imidazolszármazékok

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6313311B1 (hu)
EP (1) EP0888309B1 (hu)
JP (1) JP4129891B2 (hu)
KR (1) KR19990064013A (hu)
CN (1) CN1068592C (hu)
AT (1) ATE234819T1 (hu)
AU (1) AU708002B2 (hu)
BG (1) BG63916B1 (hu)
CA (1) CA2231535C (hu)
CZ (1) CZ291576B6 (hu)
DE (1) DE69626862T2 (hu)
DK (1) DK0888309T3 (hu)
EE (1) EE04436B1 (hu)
ES (1) ES2195013T3 (hu)
GB (1) GB9520150D0 (hu)
HK (1) HK1014951A1 (hu)
HU (1) HU224197B1 (hu)
IL (1) IL123721A (hu)
LT (1) LT4460B (hu)
LV (1) LV12108B (hu)
NO (1) NO311024B1 (hu)
NZ (1) NZ319169A (hu)
PL (1) PL189110B1 (hu)
PT (1) PT888309E (hu)
RO (1) RO120409B1 (hu)
RU (1) RU2188194C2 (hu)
SI (1) SI9620111B (hu)
SK (1) SK283542B6 (hu)
UA (1) UA49847C2 (hu)
WO (1) WO1997012874A1 (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA981080B (en) 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
BR9813381A (pt) * 1997-12-04 2000-10-03 Allergan Sales Inc "derivados de imidazol substituìdo possuindo atividade semelhante a agonista em receptores adrenérgicos alfa 2b ou 2b/2c"
AU2002254265B2 (en) * 1997-12-04 2008-05-15 Allergan, Inc. Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
ES2237205T3 (es) * 1998-09-28 2005-07-16 Orion Corporation Uso de 3-(1h-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol en la fabricacion de un medicamento para administracion intraespinal, intratecal o espidural.
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
AU5537800A (en) * 1999-06-25 2001-01-31 Orion Corporation Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia
WO2001030347A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-03 Orion Corporation Treatment or prevention of hypotension and shock
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
CA2408290A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 Orion Corporation New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
TW200930291A (en) 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
FR2839719B1 (fr) * 2002-05-16 2004-08-06 Pf Medicament Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FI20022159A0 (fi) * 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
DE102004035322A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Universität des Saarlandes Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
US7803828B2 (en) 2005-08-25 2010-09-28 Schering-Plough Corporation Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
AU2006283109A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pharmacopeia, Inc. Alpha2C adrenoreceptor agonists
AU2007209382A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 2-imidazoles for the treatment of CNS disorders
BRPI0717939A2 (pt) 2006-10-19 2013-12-03 Hoffmann La Roche Aminometil-4-imidazóis
ES2375578T3 (es) 2006-11-02 2012-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-imidazoles sustituidos como moduladores de receptores asociados a aminas trazas.
RU2456281C2 (ru) * 2006-11-16 2012-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение
JP2010513238A (ja) 2006-12-13 2010-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 微量アミン関連受容体（ｔａａｒ）に対するリガンドとしての新規２−イミダゾール
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
UA98951C2 (ru) 2007-02-02 2012-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминооксазолины и лекарственное средство, которое их содержит
MX2009008776A (es) * 2007-02-13 2009-08-25 Schering Corp Agonistas de los receptores alfa2c adrenergicos funcionalmente selectivos.
CL2008000429A1 (es) 2007-02-13 2008-08-18 Schering Corp Compuestos derivados de heterociclos condensados; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar afecciones asociadas con los receptores alfa2c adrenergicos, tales como congestion asociada a rinitis, polipos, resfrio
EP2125749A2 (en) 2007-02-13 2009-12-02 Schering Corporation Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
ES2525229T3 (es) 2007-02-15 2014-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolinas como ligandos de TAAR1
WO2009003868A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
WO2009003867A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
AU2008281918A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as TAAR-ligands
EP2185502A1 (en) 2007-08-03 2010-05-19 F. Hoffmann-Roche AG Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands
EP2257546B1 (en) 2008-02-21 2012-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
TW201026691A (en) 2008-10-07 2010-07-16 Schering Corp Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators
EP3305281A1 (en) 2009-05-15 2018-04-11 Recro Pharma, Inc. Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8673950B2 (en) 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
US8802673B2 (en) 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
SG11201403094TA (en) 2011-12-11 2014-10-30 Recro Pharma Inc Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
CA2856204A1 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic derivatives as trace amine associated receptors (taars)
MX363362B (es) 2012-09-14 2019-03-21 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol carboxamida como moduladores de los receptores asociados con las aminas traza (taar) para uso en el tratamiento de varios trastornos, tales como depresión, diabetes y enfermedades de parkinson.
JP6027244B2 (ja) 2012-09-17 2016-11-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ トリアゾールカルボキサミド誘導体
WO2015165085A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
CA2953040A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives for the treatment of cns disorders
CA2954098A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted azetidine derivatives as taar ligands
PT3430010T (pt) 2016-03-17 2020-09-10 Hoffmann La Roche Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida com atividade de agonista de taar

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636002A (en) * 1969-12-15 1972-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(2-halobenzyloxy-1-indanyl)-imidazoles
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
US4878940A (en) * 1987-04-02 1989-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1,5-substituted 1H-imidazoles
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
US6388090B2 (en) * 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK43998A3 (en) 1998-10-07
AU7132796A (en) 1997-04-28
HK1014951A1 (en) 1999-10-08
HUP9802927A3 (en) 2003-02-28
NO311024B1 (no) 2001-10-01
LT4460B (lt) 1999-02-25
DK0888309T3 (da) 2003-04-22
KR19990064013A (ko) 1999-07-26
EE04436B1 (et) 2005-02-15
IL123721A0 (en) 1998-10-30
PT888309E (pt) 2003-07-31
EP0888309B1 (en) 2003-03-19
RU2188194C2 (ru) 2002-08-27
NO981496D0 (no) 1998-04-02
SK283542B6 (sk) 2003-09-11
SI9620111B (en) 2001-12-31
IL123721A (en) 2004-07-25
CN1198741A (zh) 1998-11-11
US6479530B2 (en) 2002-11-12
LT98057A (en) 1998-09-25
ATE234819T1 (de) 2003-04-15
JP2000507914A (ja) 2000-06-27
RO120409B1 (ro) 2006-01-30
CA2231535C (en) 2005-09-20
BG63916B1 (bg) 2003-06-30
PL189110B1 (pl) 2005-06-30
JP4129891B2 (ja) 2008-08-06
CN1068592C (zh) 2001-07-18
LV12108A (lv) 1998-08-20
UA49847C2 (uk) 2002-10-15
CA2231535A1 (en) 1997-04-10
CZ291576B6 (cs) 2003-04-16
WO1997012874A1 (en) 1997-04-10
ES2195013T3 (es) 2003-12-01
DE69626862T2 (de) 2003-12-24
US6313311B1 (en) 2001-11-06
NZ319169A (en) 1999-07-29
GB9520150D0 (en) 1995-12-06
DE69626862D1 (de) 2003-04-24
EP0888309A1 (en) 1999-01-07
LV12108B (en) 1998-10-20
EE9800101A (et) 1998-10-15
CZ101898A3 (cs) 1998-09-16
HUP9802927A2 (hu) 1999-10-28
AU708002B2 (en) 1999-07-29
PL328167A1 (en) 1999-01-18
SI9620111A (sl) 1998-10-31
NO981496L (no) 1998-04-02
US20020007074A1 (en) 2002-01-17
BG102324A (en) 1999-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0888309B1 (en) Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity
EP1192165B1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US5015639A (en) Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
EP0285919B1 (en) Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2009524616A (ja) Ｃｎｓ疾患のための４−イミダゾール誘導体の使用
CA1237723A (en) Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
US4916148A (en) Naphtho(2,1-b) furan derivatives
Kaiser et al. Synthesis and antimuscarinic properties of some N-substituted 5-(aminomethyl)-3, 3-diphenyl-2 (3H)-furanones
HUT70051A (en) Novel tricyclic-cyclic amines as cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
HU207313B (en) Process for thianaphtene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives
JPH08509502A (ja) イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050420