BG63916B1 - Имидазолови производни с афинитет към активносттана алфа 2 рецептори - Google Patents

Имидазолови производни с афинитет към активносттана алфа 2 рецептори Download PDF

Info

Publication number
BG63916B1
BG63916B1 BG102324A BG10232498A BG63916B1 BG 63916 B1 BG63916 B1 BG 63916B1 BG 102324 A BG102324 A BG 102324A BG 10232498 A BG10232498 A BG 10232498A BG 63916 B1 BG63916 B1 BG 63916B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
nmr
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
BG102324A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102324A (bg
Inventor
Arto Karjalainen
Paavo Huhtala
Juha-Matti Savola
Siegfried Wurster
Maire Eloranta
Maarit Hillilae
Raimo Saxlund
Victor Cockcroft
Arja Karjalainen
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of BG102324A publication Critical patent/BG102324A/bg
Publication of BG63916B1 publication Critical patent/BG63916B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до имидазолови производнис формула, в която n има стойност 0 или 1, R1 е водород или С1-С4 алкил, R2 - водород или R2 и R3 образуват заедно двойна връзка, R3 еводород или С1-С4 алкил или R2 и R3 образуват заедно двойна връзка, R4 означава водород, С1-С4 алкил, хидрокси или С1-С4 алкокси, R5 е водород или С1-С4 алкил или R4и R5 заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват карбонилна група, R6, R7 и R8 са еднакви или различни и поотделно означават водород,С1-С4 алкил или С2-С4 алкенил, С3-С7 циклоалкил, хидрокси, С1-С4 алкокси, С1-С4 хидроксиалкил, тиол, С1-С4 алкилтио, С1-С4 алкилтиол, халоген, трифлуорометил, нитро- или евентуално заместена аминогрупа, Х е -СНR9-(CHR10)m-, m има стойност 0 или 1 и R9 и R10 са еднакви или различни иозначават поотделно водород или С1-С4 алкил. Изобретението се отнася също до техен фармацевтично приемлив естер или сол, както и до получаването им, до използването на тези съединения и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Съединенията имат афинитет към 2 рецептори и са приложими за лечение на хипертензия,глаукома, хронична или остра болка, мигрена, диария, простуда, исхемия, пристрастяване към химически вещества, безпокойство, по-специално предоперативно, и на различни неврологични, мускулно-скелетнии психиатрични смущения и смущения в познавателната способност. Те могат да се използват и като спомагателно средство за анестезия.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до заместени (4(5) -(1-инданили 1-инданилметил и 1-инданилметилен)имидазоли и (4(5)-[1-1,2,3,4-тетрахидронафтил и 1,2,3,4-тетрахидронафтилметил и 1,2,3,4тетрахидронафтилметилен] имидазоли, до техните изомери, както и до фармацевтично приемливите им соли и естери. Изобретението се отнася и до получаването и използването на тези съединения, както и до фармацевтични състави, които ги съдържат.
Съединенията съгласно изобретението имат афинитет по отношение на а-2 рецептори, като повечето от тях са много селективни а-2 агонисти. Оттук, съединенията са полезни за лечение на хипертензия, глаукома, мигрена, диария, исхемия, пристрастяване към химически вещества (като тютюн и наркотици) и различни неврологични, мускуло-скелетни, психиатрични смущения, смущения в познавателната способност, както и като седативни и аналгетични средства, назални деконгестанти и спомагателни средства за анестезия.
Предшестващо състояние на техниката
Gregory G. В. и др. описват в J.Org. Chem. (1990), 55, 1479-1483 нов етап от синтеза на 1фенилалкил-1 - (4-имидазолил) -1,2,3,4-тетрахидронафталенови производни, които се използват като непептидни антагонисти на рецептора на ангиотензин II.
Същност на изобретението
Имидазоловите производни съгласно изобретението са съединения с формула
където η е 1;
R, е водород или С^С^алкил
Rj е водород или Rj и Rj, взети заедно, образуват двойна връзка;
R3 е водород или С,-С4-алкил или R, и R3, взети заедно, образуват двойна връзка;
R4 е водород, Cj-С^алкил, хидрокси или С,С4-алкокси;
Rs е водород или С^С^алкил или R4 и R, заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват карбонилна група;
R6, R, и Rj са еднакви или различни и са поотделно независимо водород, С,-С4-алкил или С2-С4-алкенил С3-С,-циклоалкил, хидрокси, С(С4-алкокси, С1-С4-хидроксиалкил, тиол, С,-С4-алкилтио, С]-С4-алкилтиол, халоген, трифлуорометил, нитро или амино, заместен с С,-С4-алкил;
X е CHR,-(CHR10)B-;
m е 0 или 1;
и R, и R,o са еднакви или различни и са поотделно независимо водород или С,-С4-алкил;
или техен фармацевтично приемлив естер или сол.
Термините, използвани тук, имат следните значения:
Халоген е например, хлор, бром или флуор, за предпочитане хлор или флуор. С,-С4-алкиловите, С2-С4-алкоксиловите и С2-С4-алкениловите и други групи могат да бъдат групи с разклонена или с права верига. С3-С7-циклоалкил е наситена циклична въглеводородна група, която има за предпочитане от 3 до 5 въглеродни атома. Евентуално заместена аминогрупа е аминогрупа, която е незаместена или заместена с С2-С4-алкилова група.
Когато m “ η “ 0
R3 е за предпочитане водород,
R4 е за предпочитане водород, хидрокси или С1-С4-алкокси, като например етокси,
Rs е за предпочитане водород, или R4 и R3 образуват заедно с въглеродния атом, към който са свързани, карбонилна група.
R6 е за предпочитане водород, СгС4-алкил, като метил, етил, терт.-бутил, хидрокси или С^ С4-алкокси, като метокси. Така например, R6 може да бъде Ц-Ц-алкил на 4-то, 5-то или 6-то място, като 4-метил, 4-трет.-бутил, 5-метил,6-метил,
6-етил, 6-трет.-бутил, 6-изо-бутил, хидрокси на
5- то или 7-мо място, или С1-С4-алкокси на 5-то,
6- то или 7-мо място, като 5-, 6- или 7-метокси.
За предпочитане, R6e водород, 4-метил, 6метил или 7-метокси.
R, е за предпочитане водород, С^С^алкил, като например метил или трет.-бутил, хидрокси или С[-С4 алкокси, като например метокси. Така например, R, може да бъде С^С^алкил на 5-то,
6-то или 7-мо място, като 5-метил, 7-метил, 6трет.-бутил, 7-хидрокси или 7-метокси.
За предпочитане R, е водород.
R, е за предпочитане водород, хидрокси или С1-С4-алкокси, като метокси. Така например, R, може да бъде 6-хидрокси или 7-хидрокси, С,С4-алкокси на 6-то място, като 6-метокси.
R, е за предпочитане водород или метил. Когато и - 1 и m - 0
R, е за предпочитане водород, метил или етил.
Rj, R3 и R, са за предпочитане водород.
R4 и R5 са за предпочитане водород или метил.
R6 е за предпочитане, водород, С,-С4-алкил, като метил или трет.-бутил, хидрокси, С,С^алкокси, като метокси, или С2-С4-хидроксиалкил, като хидроксиметил или халоген. Така например, R6 може да бъде С[-С4-алкил на 4-то или
5-то място, като 4- или 5-метил, или 4- или 5бутил, 4-,5-,6- или 7-хидрокси, С[-С4-алкокси на
5- то, 6-то или 7-място, като 5-, 6- или 7-метокси или С^-С^-хидроксиалкил на 5-то място, като 5хидроксиметил. R6 може да бъде халоген на 5-то или 6-то място, като 5-или 6-флуоро, или 5- или
6- бромо.
За предпочитане R6 е 4-, 5- или 6-хидрокси.
R, е за предпочитане водород, С^С^алкил, хидрокси,
С^-С^-алкокси, С(-С4-хидроксиалкил или халоген. Така например, R, може да бъде С,-С4алкил на 5-то, 6-то или 7-мо място, като 5-или 7метил или 5- или б-трет.-бутил, 5-или 6-хидрокси, или С]-С4алкокси на 6-то място, като 6-метокси, С^С^хидроксиалкил на 6-то място, като
6-хидроксиметил или халоген на 5-то място, като
5-бромо.
За предпочитане R, е водород, б-трет.-бутил, 6-хидрокси или 6-хидроксиметил.
Rj е за предпочитане водород, С2-С4-алкил, хидрокси, С,-С4-алкокси или халоген, като например С1-С4-алкил на 7-мо място, като 7-метил или 7-трет.-бутил, 6- или 7-хидрокси или C-Ctалкокси на 6-то място, като 6-метокси или халоген на 7-мо място, като 7-бромо.
Особено се предпочита, когато R6 е хидрокси на 4-то или 6-то място в индановия пръс тен и R, и Rj означават водород, или R6 е хидрокси на 5-то място в индановия пръстен и R, е хидрокси или С(-С4-алкил, или Ц-С^хидроксиалкил на 6-то място в индановия пръстен, като б-трет.бутил или 6-хидроксиметил и R, е водород.
Когато η = m - 1
4
Rp Rj, Rj, Rj, R, и Rl0 са за предпочитане водород.
R4 е за предпочитане водород или Cj-C4алкил, като например, метил.
Rj е за предпочитане на 5-то, 6-то или 7-мо място.
Rj е за предпочитане водород, хидрокси, С,С4-алкокси, като напрмер метокси, или халоген. Така например, R6 може да бъде 5-, 6- или 7-метокси, 6- или 7- хидрокси или халоген на 6-то място, като 6-бромо.
R, е за предпочитане на 7-мо място.
R, е за предпочитане водород или C^Cj алкил, като например 7-трет.-бутил или 7-хидрокси.
Rj е за предпочитане на 8-мо място.
R, е за предпочитане водород или халоген, като например 8-бромо.
Когато п- 0 и m “ 1
Rj, R4, Rs, R,, R,, R, и R10 са за предпочитане водород.
R6 е за предпочитане водород или халоген, като например хлор. R6 може да бъде халоген на
5-то място, като например 5-хлоро.
В обхвата на изобретението се включват всички възможни изомери и стереоизомери, поспециално Z и Е (цис- и трансизомери) и енантиомери.
Съединенията с формула I образуват присъединителни с киселина соли, както с органични, така и с неорганични киселини. Типичните присъединителни с киселина соли са хлориди, бромиди, сулфати, нитрати, фосфати, сулфонати, фромиати, тартарати, малеати, цитрати, бензоати, салицилати и аскорбати. Освен това, съединения, в които един или повече от заместителите от R4 до Rj е хидроксигрупа, образуват естери и соли с алкални метали и алкалоземни метали. Типичните естери са нисши алкилови естери, като метилов, етилов и пропилов естер.
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат, като се използват следващите методи. (Трябва да се отбележи, че във формулите по-долу, когато имидазоловата група е защитена, защитната група R' (бензилова и трифенилметилова) може да бъде свързана с който и да е от двата азотни атома в имидазоловия пръстен. Тук, използването на 1-бензил-5-имидазолкарбалдехид като изходно вещество води до 1.5 заместени производни, докато при използване на трифенилметилова група заместването е главно 1.4.
Получаване на 4 (5)-(1-инданил)имидазолил и на съответните 4(5)- [1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил) ] имидазоли
Метод а)
Съединения с формула I, в които η - 0 и ш-0 или 1, могат да се получат чрез катализирано с киселина циклизиране на защитени или незащитени (4(5)-(1-хидрокси-3-фенилпропил или 1хидрокси-4-фенилбутил) имидазоли с формули II и II’, съответно.
И така, 4(5)-(1-инданил)имидазолите могат да се получат чрез циклизиране на съединението с формула II
в която Rj до R, имат значенията, определени по-горе, a R’ е защитна група, в присъствието на киселина, при което се получават съединенията с формула III
в която заместителите имат дадените по-горе значения, след което се отстранява защитната група R’ и се получават съединенията с формула 1а
Съответните 4(5)-[1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил)] имидазоли могат да се получат чрез циклизиране на съединение с формула ΙΓ
в която Из до R10 имат значенията, определени по-горе, a R’ е защитна група, в присъствието на киселина, при което се получават съединенията с формула ПГ
в която заместителите имат дадените погоре значения, след което се отстранява защитната група R’ и се получават съединенията с фор-
в която значенията на заместителите са както по-горе.
Защитната група R’ може да бъде, например, бензилова или трифенилметилова. Когато R’ е трифенилметилова група, тя може да бъде отстранена с помощта на киселина, а когато е бензилова група - чрез каталитично хидрогениране. Киселината, използвана в циклизирането, може да бъде, например, полифосфорна киселина (РРА) или метансулфонова киселина.
Изходните вещества (съединения с формули II и ΙΓ, съответно) могат да се получат по различни методи. Един от тях е да се получат а, β-ненаситени кетони чрез алдолна кондензация, като имидазолилалкилкетон взаимодейства с подходящо заместен бензалдехид в присъствието на основа:
Съпътстващата редукция на карбонилната група и следващото каталитично хидрогениране дават алкохоли, които се използват в циклизирането. Редукцията на карбонилната група може да се осъществи, например с натриев борохидрид. Ако имидазоловият остатък е заместен с бензиновата група, последната може да се отстрани чрез каталитично хидрогениране.
За да се постигне заместване на първо място в индановия или в 1,2,3,4-тетрахидронафталиновия пръстен е възможно да се осъществи 1,2присъединителна реакция на междинния кетон с нуклеофил преди хидрогенирането. Това се осъ5 ществява лесно с Гринярдова реакция, при която към реакционната смес се добавя алкилмагнезиев халид, като например бромид, получен от алкилхалид и магнезий;
Друг метод за получаване на подходящи алкохоли, необходими като изходни продукти за циклизирането, е да се използва Гринярдовата реакция при получаването на (4(5)-(1-хидрокси-фенилалкил)имидазоли. В този случай 4 (5)-имидазоловият карбалдехид или кетон взаимодейства с реактив на Гринярд, получен от подходящо заместен фенилалкилхалид и магнезий:
R, R.
Метод Ь)
За да се получи заместване на 3-то място в 45 индановата група, може да се приложи следващата процедура: получава се междинно съединение с формула lb, което е, също, активно съединение, когато R4 и Rj заедно образуват карбонилна група.
Има различни методи за получаване на това междинно съединение.
Преди всичко, то може да се получи, като се използва катализирано с киселина циклизира не на 1-арил-3-[4(5)-имидазолил]- а, β-ненаситени-1 -пропанони:
а, β-ненаситеният кетон, използван като изходно съединение в горната реакция, може да се получи чрез катализирана с основа алдолна кондензация от заместен или незаместен 4(5)-имидазолов карбалдехид и от подходящо заместен фе15
Бензиновата защита се премахва чрез хидрогениране, както вече беше описано.
Кетоновата група може да бъде модифицирана по-нататък с помощта на различни методи.
нилалкилкетон.
Освен това, то може да се получи чрез кондензацията на уроканова киселина, защитена с бензил, с подходящо заместен бензен:
Тя може да се редуцира до съответния алкохол с натриев борохидрид или чрез каталитично хидрогениране, след което алкохолът може да се хидрогенира:
Възможно е, също, кетоновата група да се мо дифицира, като се използва Гринярдова реакция:
R.MgBr
Тези съединения могат по-нататък да се превърнат в съединения с формула I, в която п- ш-0 и R4 е алкил, a R3 е водород чрез каталитично хидрогениране, както е описано по-горе.
Съединенията с формула lb, в които R4 е алкокси група и R5 е водород, могат да се получат от съответния алкохол в концентрирана солна киселина.
Метод с)
При друг метод за получаване на 4(5)-(1инданил)имидазолите с формула I се използва литийраният имидазол в реакция с ароматно електрофилно заместване с 1-инданон(имидазолът е двойно защитен, съгласно метода, описан от 5 Kudzma et al. в Synthesis, (1991), стр. 1021). Защитата може да бъде отстранена чрез обработване с киселина, което предизвиква същевременно загуба на вода. Двойната връзка се редуцира чрез каталитично хидрогениране, както е описано по10 горе.
Получаване на 4(5)-(индан-1-илметил) имидазоли и 4(5)-(индан-1-илметилен)имидазоли и на съответните тетрахидронафтилови производни Метод d)
Получаването на 4(5)-(индан-1-илметил и ивдан-1-илметил-ен)имидазоли и на съответната тетрахидронафтилова структура може да се осъщест25 ви, като се използва така наречената реакция на McMurry, в която имидазолов карбалдехид или кетон взаимодейства с 1-инданон. Реакцията се катализира с нисковалентен титан. Кондензацията може да бъде последвана от хидрогенирането на двойната връзка и едновременно елиминиране на защитната група в имидазоловия пръстен.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат ентерално, локално или парентерално. Съединенията се прилагат парентерално, например, когато те се дават като седативни или анксиолитични средства във връзка с различни клинични операции и за да причинят аналгезия или да потенцират анестезия.
Съединенията съгласно изобретението могат да се формулират самостоятелно или заедно с друг активен ингредиент и/или фармацевтично приемлив разредител или носител в различни фармацевтични единични дозирани форми, т.е. таблетки, капсули, разтвори, емулсии, прахове и др., като се използват общоприети техники. Използваните фармацевтични носители се избират предварително в зависимост от начина на прилагане, който се има предвид. Така, твърдите носители могат да бъдат лактоза, захароза, желатин и агар, докато течните носители са, обикновено, вода, сироп, фъстъчено масло и зехтин. Количеството на активния ингредиент варира от 0.01 до 75% тегл. в зависимост от вида на дозираната форма.
Подходящата доза за приемане през устата (перорално) за съединенията съгласно изобретението зависи от няколко фактора, като конкретното съединение, което ще се приема, природата, възрастта и пола на пациента, който подлежи на лечение, състоянието, което ще се лекува и от метода на прилагане. Съответно, дневната доза за парентерално прилагане е обикновено от 0.5 pg/ kg до 10 pg/kg, а тази за перорално прилагане е от 5 pg/kg до 100 pg/kg за възрастен пациент от мъжки пол.
Изобретението се отнася и до използване на съединение съгласно изобретението или негов естер, или негова сол в метод за лечение на хора или животни.
Обект на изобретението е и използването на съединение съгласно изобретението, на негов естер или негова сол за лечение на хипертензия, глаукома, хронична или остра болка, мигрена, диария, простуда, исхемия, пристрастяване към химически вещества, безпокойство, и по-специално предоперативно безпокойство и различни неврологични, мускуло-скелетни, психиатрични смущения и смущения в познавателната способност или като спомагателно средство за анестезия.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на хипертензия, глаукома, хронична или остра болка, мигрена, диария, простуда, исхемия, пристрастяване към химически вещества, безпокойство и по-специално, предоперативно безпокой ство и различни неврологични, мускуло-скелетни, психиатрични смущения и смущения в познавателната способност чрез прилагане към нуждаещия се от такова лечение пациент на ефективно количество от съединението съгласно изобретението или на негов фармацевтично приемлив естер или на негова фармацевтично приемлива сол.
Опитни резултати
1. а-2 агонизъм в модел на семеотводен канал на плъх а-2 агонизъм се определя чрез изолирани, стимулирани с електричество участъци от простатата на препарат на семеотводен канал на плъх (Virtanen et al., ArchJnt Pharmacodyn et Ther. 297 (1989), стр. 190-204). В този модел, α-2 агонистът е способен да инхибира предизвиканите от електричество мускулни контракции (съкращения) чрез активиране на пресинаптични а-2 адреноцептори, като по този начин се намалява секрецията върху двигателния трансмитер. Като сравнително вещество се използва известният α2 агонист - дексмедетомидин. Резултатите са дадени в таблица 1, където действието на а-2 агониста е представено посредством стойността pD2 (отрицателен логаритьм на маларията концентрация на съединението, осигуряваща 50% максимално инхибиране).
Изследвани са следващите съединения:
4-(4-метилиндан-1-ил)-1Н-имидазол, хидрохлорид,
3-(1Н-имидазол-4-илметил)-индан-5-ол хидрохлорид
4-[1-(индан-1-ил)-етил]-1Н-имидазол, хидрохлорид
8(1Н-имидазол-4-илметил)5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол, хидрохлорид дексмедетомидин (сравнително съединение)
Таблица 1. а-2 агонизъм in vitro
Съединение Стойност за pD,
1 8.1+-0.2
2 8.5 + - 0.1
3 8.9 + -0.3
4 7.0 +-0.1
5 8.4 + -0.1
2. Изследване на свързване
Афинитетите по отношение на а2- адреноцептори и aj-адреноцептори се преценяват чрез определяне на заместването на InM 3H-RX821002 (a2) или 0.1 пМ ЗН-празосин (а,) от а-адреноцептори в неокортикални мембрани на плъх. За тази цел мембраните се инкубират с различни концентрации от опитни съединения, обхващащи концентрационен интервал от стойности на пета степен. Неспецифичното свързване се определя с 1 М фентоламин. Използват се мембрани с протеинова концентрация 2 mg/ml в общ обем 250 μΐ. Буферът, използван при инкубирането, представлява 50 μΜ TRIS-HC1, pH 7.7. След 30 минути инкубиране при 25°С пробите се филтруват през филтър от стъклено влакно и филтрите се промиват трикратно с 4 ml ледено-студен промивен буфер, представляващ TRIS-HCI, pH 7.7. След това, филтрите се сушат, импрегнират се със сцинтилационен разтвор и се отчита със сцинтилационен брояч. Опитните данни се анализрат с по5 мощта на търговската нелинейна компютърна програма на най-малките квадрати LIGAND.
Всяко съединение се изследва в най-малко три независими (успоредни) опити за афинитета му към неокортикални а,- или α,-адрено10 цептори у плъх. Резултатите са представени в таблица 2.
Таб^йца 2. Афинитет към неокортикални <х2- или агадреноцепториу плъх
съединение ρΚΙ а2 pKi а, алфа2 vs алфа1 селективност
1 8.44 7.31 14
2 В.70 6.61 126
3 8.35 . 6.21 142
4 7,39 6.85 3
5 8.42 6.48 90
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията съгласно изобретението:
Примерни изпълнения
Пример 1. 4-(6-трет.-бутилиндан-1-ил)1 Н-имидазол
а) 3- (4-трет.-бутилфенил) -1 - (1 Н-имидазол-4-ил)-пропан-1-ол
Разтвор на 4-трет.-бутилбензалдехид (5.7 g), 1-(3-бензил-ЗН-имидазол-4-ил)-етанон (7.0 g) и 48% натриев хидроксид (2.0 ml) в метанол (60 ml) се нагрява при 60-65°С в продължение на 11 h. След това, реакционната смес се охлажда с ледена баня. Получената утайка се филтрува и твърдото междинно съединение 1-(3-бензил-ЗН-имидазол-4-ил) -3- (4-трет.-бутилфенил) -пропей-1 -он се промива с метанол. Добив 10.0 g.
Междинното съединение се разтваря в смес от етанол (170 ml) и концентрирана солна киселина (3 ml). Реакционната смес се хидрогенира при 50-60°С с 10% катализатор паладий върху въглен, докато престане изразходването на водород. Сместа се филтрува и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря във вода и се алкализира с натриев хидроксид. След това, продуктът се екстрахира в метиленхлорид, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Продуктът се превръща в хидрохлоридната си сол в етилацетат, като се използва за целта безводна солна киселина.
Добивът е 6.8 g.
Н ЯМР (като НС1-сол, MeOH-d4): 1.29 (s, 9Н), 2.06-2.13 (m,2H), 2.62-2.78 (m, 2Н), 4.77 (t, 1 Η), 7.13 (m, 2Η), 7.30 (m,2H), 7.40 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
b) 4- (6-трет.-бутилиндан-1-ил)-1 Н-имидазол
Смес от 3-(4-трет.-бутилфенил)-1-(1 Нимидазол-4-ил) -пропан- 1-ол (2.0 g) иметансулфонова киселина (30 ml) се нагрява при 60°С 5 min. Реакцията се прекъсва, като сместа се излива в леденостудена вода. Киселият разтвор се алкализира с разтвор на амониев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с вода, сушат се с натриев сулфат, изпаряват се до сухо при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография при елуиране с метиленхлоридметанол. Продуктът кристализира от етилацетат. Добивът е 220 mg.
Ή ЯМР (MeOH-d4): 1.24 (s, 9Н), 2.07-
2.20 9m,1Н), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.81-3.01 9m,2H), 4.35 (t, 1H), 6.74 (s,lH), 7.09 (s.lH), 7.14-7.21 (m,2H), 7.60 (s,lH).
Като се работи по същия метод, се получават следващите съединения:
4-(индан-1 -ил)-1Н-имидазол
Ή ЯМР (CDC13): 2.08-2.19 (m, 1H), 2.41-
2.51 (m,lH), 2.80-2.95 (m,2H), 4.37 (t,lH), 6.65 (s,lH), 7.07-7.21 (m,4H), 7.25 (s,lH).
4-(4-метилиндан-1-ил)-1Н-имидазол. Т.т. на хидрохлорида 153-156°С
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 2.08-
2.20 (т,1Н), 2.30 (s,3H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.87-
3.10 (m, 2H), 4.59 (t, 1H), 6.89 (d, J- 7.0 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m,2H), 7.30 (s, 1H), 8.83 (s,lH).
4- (6-метилиндан-1 -ил) -1 Н-имидазол
H ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 2.07-
2.20 (m,lH), 2.28 (s, ЗН), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.89-3.08 (m, 2H), 4.53 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.06 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J -7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.79 (s,lH).
4- (6-етилиндан-1 -ил) -1 Н-имидазол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.17 (t,3H), 2.08-2.21 (ш,1Н), 2.55-2.67 (m, 3H), 2.90-
3.10 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.08 (d, J-7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.85 (s,lH).
4- (4,5-диметилиндан-1 -ил) -1 Н-имидазол. Т.т. на хидрохлорида 161-164°С
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 2.06-
2.18 (m, 1Н), 2.22 (s,3H), 2.26 (s, ЗН), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.87-3.11 (m,2H), 4.55 (t,lH), 6.78 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J- 7.6 Hz, 1H), 7.27 (S,1H), 8.80 (S,1H).
4- (5,7-диметилиндан-1 -ил) -1 Н-имидазол
Ή ЯМР (CDC13): 2.07 (s,3H), 2.07-2.22 (m,lH), 2.31 (s, 3H), 2.40-2.53 (ш, 1H), 2.77-
2.87 (m,lH), 2.94-3.05 (ш,1Н),4.44 (m, 1H), 6.55 (s,lH), 6.80 (s,lH), 6.94 (s,lH), 7.53 (s,lH).
4-(2,4-диметилиндан-1-ил)-1 Н-имидазол
Ή ЯМР (CDClj): 1.23 (d, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 2.46-2.55 (m, 2H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 6.95-7.09 (m, 2H),
7.56 (s, 1H).
4- (5-метоксииндан-1 -ил) -1 Н-имидазол. Т.т. 180-184°С •Н ЯМР (CDC13 + MeOH-d4): 2.09-2.19 (т,1Н), 2.48-2.59 (т,1Н), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.53 (t,lH), 6.69-6.73 (m, 2H), 6.82 (d, J- 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J - 8.2 Hz, 1H), 7.53 (s,lH).
4- (7-метоксииндан-1 -ил) -1 Н-имидазол
Ή ЯМР (CDC13): 2.20-2.50 (m, 2H), 2.83-
2.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.50-4.54 (m, 1H), 6.66-6.72 (m, 2H), 6.86 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J - 7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H).
4-(5,7-диметоксииндан-1-ил)-1Н-имидазол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 2.09-
2.20 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.87-3.11 (m,2H), 3.69 (s,lH), 3.78 (s,lH), 4.49-4.54 (m,lH), 6.37 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.08 (s,lH),
8.73 (s, 1H).
Пример 2.4-(1-метилиндан-1-ил)-1Н-имидазол
a) 2-(3-бензил-ЗН-имидазол-4-ил)-4-фенилбутан-2-ол
1.0 g магнезиеви стружки се покриват с 5 ml тетрахидрофуран. Към сместа се прибавят 7.8 g (2-бромоетил)-6ензен в 30 ml сух тетрахидрофуран с такава скорост, че да се поддържа плавна реакцията. След това, сместа се нагрява под обратен хладник 1 h. След охлаждане до стайна температура, към Гринярдовия реактив се прибавят на капки 3.0 g 1-(3-бензил-ЗН-имидазол-4-ил)етанон в 20 ml тетрахидрофуран и реакционната смес се нагрява под обратен хладник 1 h. Охладената реакционна смес се излива в студен разреден разтвор на солна киселина. Сместа се обработва и се получава суровият продукт, който прекристализира от етилацетат. Добивът е 3.3 g.
*Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.67 (s,3H), 2.01-2.08 (m,2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.57-2.71 (m,lH), 5.75 (dd, 2H), 6.97-7.42 (m, 10 H), 7.50 (s, 1H) 8.75 (s, 1H).
b) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-4-фенилбутан-2ал
3.3 g 2-(3-бензил-ЗН-имидазал-4-ил-4-фенилбутан-2-ол се разтварят в 100 ml етанол. Реакционният разтвор се хидрогенира при 50°С с 10% паладий върху въглен, като катализатор, 4.5 h. Реакционната смес се обработва и се получава суровият продукт, който прекристализира от етилацетат.
Добивът е 2.0 g.
Ή ЯМР (MeOH-d4): 1.56 (s, ЗН), 2.01-2.13 (m,2H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H),
6.96 (s, 1H), 7.07-7.13 (m,3H), 7.18-7.23 (m, 2H),
7.61 (s, 1H).
c) 4-(1-метилиндан-1-ил)-1 Н-имидазол
Смес от 2-(1Н-имидазол-2-ил)-4-фенилбутан-2-ол (0.5 g) и метансулфонова киселина (12 ml) се нагрява при 100°С 35 min. Охладената реакционна смес се излива във вода и се алкализира с разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира в етилацетат, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане. Продуктът се превръща в хидрохлоридната си сол в етилацетатя като се използва безводна солна киселина. Добивът е 387 mg, т.т. 164-171°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.67 (s,3H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.96-3.11 (m,2H), 7.06-7.33 (m, 5H), 8.84 (s, 1H).
Пример 3.
4- (5-хлоро-1,2,3,4-тетрахидронафтален-1 ил) -1 Н-имидазол
a) 4-(2-хлорофенил)-1-(1Н-имидазол-4ил) -бутан- 1-ол.
g магнезиеви стружки се покриват с 40 ml сух тетрахидрофуран. Към сместа се прибавят 32.0 g 1-(3-бромопропил)-2-хлоробензен (получен съгласно Baddar, F,G. et al., J. Chem. Soc., 1959,1027) в 100 ml сух тетрахидрофуран c такава скорост, че да се поддържа плавна реакцията. Когато магнезиевите стружки реагират, разтворът се охлажда до стайна температура. Към Гринярдовия реактив се прибавят на капки 4.3 g имидазол-4-карбалдехид в 40 ml сух тетрахидрофуран и реакционната смес се нагрява под обратен хладник 1 h. Охладената реакционна смес се излива в студен разреден разтвор на солна киселина. Тетрахидрофуранът се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се охлажда. Получената утайка се филтрува и промива с вода. Суровият продукт прекристализира от етанол. Добивът е 8.0 g Т.т. на хидрохлоридната сол 152-154°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.651.91 (m, 4Н), 2.80 (t,2H), 4.82 (t, 1Н), 7.14-7.35 (m,4H), 7.40 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
b) 4-(5-хлоро-1,2,3,4-тетрахидронафтален1-ил) -1 Н-имидазол
Смес от 4-(2-хлорофенил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)-бутан-1-ол, хидрохлорид (1.0 g) и метансулфонова киселина (15 ml) се нагрява при 100°С 2 h. Охладената реакционна смес се излива във вода и се алкализира с разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира в етилацетат, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт прекристализира от етилцетат.
Добив е 0.4 g, т.т. 165-169°С.
Ή ЯМР (CDC13): 1.74-1.83 (m, 2Н), 1.95-
2.15 (m, 2Н), 2.70-2.91 (m,2H), 4.19 (t,lH), 6.49 (s, 1H), 6.96-7.05 (m,2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.54 (s,lH).
Пример 4.4-(1,2,3,4-тетрахидронафтален1-ил) -1 Н-имидазол
4- (5-хлоро-1,2,3,4-тетрахидронафтален-1ил)-1 Н-имидазол (300 mg) се разтваря в етанол (15 ml). Реакционният разтвор се хидрогенира при 50°С с 10% паладй върху въглен, като катализатор, в продължение на 8 h. Сместа се филтрува, за да се отстрани катализаторът и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и се алкализира с разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира в метиленхлорид, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се прекристализира от етилацетат. Добивът е 169 mg, т.т. 105-1100.
Ή ЯМР (CDC1,): 1.70-1.85 (m, 2Н), 2.05-
2.11 (m, 2Н), 2.78-2.86 (m, 2Н), 4.21 (t, 1Н),
6.59 (s, 1H), 7.04-7.14 (m,4H), 7.52 (s, 1H).
Пример 5.3-(1Н-имидазол-4-ил)-5-изобутилиндан-1-ол
a) 3-(3-бензил-ЗН-имидазол-4-ил)-1-(4изобутилфенил) -пропен-1 -он
Разтвор на 4-изобутилацетофенон (2-0 g), З-бензил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид (2.1 g) и 48% натриев хидроксид (0.65 ml) в метанол (20 ml) се нагрява при 55-60°С 6 часа.След това, реакционната смес се охлажда с ледена баня. Получената утайка се филтрува и се изплаква с метанол. Добивът е 2.5 g.
Ή ЯМР (CDC13): 0.91 (D, 6h), 1.85-1.95 (M, lh), 2.54 (D, 2H), 5.28 (S, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.23 (d, J - 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.80 (d, J - 8.2 Hz, 2H).
b) 3-(3-бензил-ЗН-имидазол-4-ил)-5-изобутилиндан-1 -он
Смес от 3-(3-бензил-ЗН-имидазал-4-ил)1-(4-изобутилфенил) -пропен- 1-он (2.4 g) иметансулфонова киселина (40 ml) се нагрява при 120°С 40 min. След обработване на реакционната смес се получава суровият продукт, който се пречиства чрез флаш хроматография, елуиране с разтвор на метиленхлорид-метанол. Добивът е 0.5 g.
Ή ЯМР (CDClj): 0.89 (d, 6Н), 1.81-1.91 (m, 1Н), 2.34 (dd, J - 18.8 Hz, J - 4.0 Hz, 1H),
2.51 (d, 2H), 2.80 (dd, J - 18.8 Hz, J - 7.9 Hz, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 5.03-5.16 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.22 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (d, J - 7.8 Hz, 1H).
c) 3-(1 Н-имидазол-4-ил) -5-изобутилиндан-1-ол
3- (З-бензил-ЗН-имидазал-4-ил) -5-изобутилиндан-1-он (0.5 g) се разтваря в етанол (15 ml). Реакционният разтвор се хидрогенира при 50°С в 10% паладий върху въглен, като катализаторд докато престане изразходването на водород. Сместа се филтрува, за да се отстрани катализаторът и филтратът се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт съдържа цис- и транс-изоме ри. Изомерите се пречистват чрез флаш хроматография.
Ή ЯМР (цис-изомер, CDCy: 0.85 (d, 6Н), 1.74-1.84 (ш, 1Н), 2.15-2.20 (m, 1Н), 2.40 <d, 2Н), 2.69-2.79 (т,1Н), 4.33 (d,lH), 5.16 (d, 1Н), 6.91 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.02 (d, J- 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J - 7.7 Hz 1H), 7.42 (s, 1H).
1H ЯМР (транс-изомер, CDC13): 0.85 (d, 6H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.35-2.46 (ш, 4H), 4.60 (t, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H).
Пример 6.3-(1Н-имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1 -он
a) 3-(3-бензил-ЗН-имдазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1-он
Смес от 2,3-диметиланизол (2.0 g), 3-(3бензил-ЗН-имидазол-4-ил)-акрилова киселина и метансулфонова киселина (60 ml) се нагрява при 90-95“С 45 min. Охладената реакционна смес се излива във вода и се алкализира с разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира в етилацетат, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, елуиране с разтвор на метиленхлорид-метанол. Добивът е 1.1 g.
Ή ЯМР (CDC13): 2.13 (s, ЗН), 2.35 (dd, J “ 18.5 Hz, J - 4.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.81 (dd, J - 18.5 Hz, J- 8.2 Hz, 1H), 3.76 (s,3H), 4.34-
4.38 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.72 (s, 30 1H), 7.00-7.05 (m,2H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.56 (s, 1H).
b) 3- (1 Н-имидазол-4-ил) -5-метокси-6,7диметилиндан-1-он
3-(3-бензил-ЗН-имидазол-4-ил)-5-меток- 35 си-6,7-диметилиндан-1-он (1.1 g) се разтваря в етанол (90 ml). Реакционният разтвор се хидрогенира при 50-55°С с 10% паладий върху въглен, като катализатор, в продължение на 7 h. Сместа се филтрира, за да се отстрани катализаторът и филтратът се изпарява при понижено налягане. Продуктът се превръща в хидрхлоридната си сол в етилацетат, като се използва безводна солна киселина. Добивът е 0.6 g, т.т. 258-261°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 2.16 (s, ЗН), 2.62 (s, ЗН), 2.68 (dd, J - 18.7 Hz, J - 4.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J - 18.7 Hz, J - 8.3 Hz, 1H),
3.87 (s, 3H), 4.77-4.81 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
Като се работи по същия метод, се получава и следващото съединение:
3- (1 Н-имидазол-4-ил) -5-метокси-4,7-ди63916 метилиндан-1-ол
Ή ЯМР (CDC1,): 1.96 (s, ЗН), 2.64 (dd, J - 18.6 Hz, J - 2.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.13 (dd, J - 18.6 Hz, J - 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.575 4.61 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
Пример 7.3-(1Н-имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1-ол
3- (1Н-имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диме- тилиндан-1-απ (053 g) се разтваря в етанол (30 ml) и се прибавят 0.3 g натриев борохидрид. Сместа се разбърква при 35-404? 7 Ь. След това се отдестилират около 20 ml етанол и се добавят 30 ml вода. Разтворът се екстрахира с етилацетат. Съб15 раните етилацетатни екстракти се промиват с вода, сушат се с натриев сулфат и се изпаряват при понижено налягане. Продуктът представлява смес от цис- и транс-изомери (около 85:15). Кристализация на продукта от етилацетат дава цис-изо20 мер, т.т. 184-189°С.
Ή ЯМР (цис-изомер, CDCy: 2.09-2.14 (m, 1Н), 2.11 (s, ЗН), 2.38 (s,3H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.31 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.43 (s,lH).
Пример 8.
4- (6-метокси-4,5-диметилиндан-1 -ил) -1Hимидазол
3- (1 Н-имидазол-4-ил) -5-метокси-6,7-диметилиндан-1-ол (0.29 g) се разтваря в смес от етанол (30 ml) и концентрирана солна киселина (0.2 ml). Разтворът се хидрогенира при 50-55°С с 10% катализатор паладий върху въглен, докато престане изразходването на водород. Сместа се филтрува и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът кристализира от смес от етилацетат и етанол. Т.т. на хидрохлоридната сол е 174-177°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 2.052.17 (m, 1Н), 2.11 (s, ЗН), 2.21 (s, ЗН), 2.542.66 (m, 1H), 2.82-3.05 (m, 2H), 3.71 (s, 3H),
4.55 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
Като се работи по същия метод, се получава и следващото съединение:
4- (6-изобутилиндан-1 -ил) -1 Н-имидазол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 0.86 (d,
6Н), 1.73-1.83 (m, 1Н), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.42 (d, 2H), 2.58-2.65 (m,lH), 2.97-3.31 (m, 2H), 436 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.04 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.83 (s,
1H).
Пример 9. 3-(1Н-имидазол-4-ил)-6,7-диметилиндан-5-ол
Смес от 4-(6-метокси-4,5-диметилиндан-1ил)-1 Н-имидазол, хидрохлорид (0.29 g) и бромоводородна киселина (15 ml) се нагрява, при разбъркване, с обратен хладник в продължение на 40 min. Охладената реакционна смес се излива във вода и се алкализира с разтвор на амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира в етилацетат, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография и кристализира от етилацетат Т.т. 198-202’С.
Ή ЯМР (CDC13) + MeOH-d4): 2.02-2.13 (m, 1Н), 2.13 (s, ЗН), 2.18 (s,3H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 4.33 (t, 1H),
6.49 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
Като се работи по същия метод се получават следващите съединения:
5-хидрокси-З- (1Н-имидазол-4-ил) -6,7-диметилиндан-1-он
Ή ЯМР (MeOH-d4): 2.12 (s, ЗН), 2.58 (s, ЗН), 2.67 (dd, J - 18.4 Hz, J - 4.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, J - 18.4 Hz, J - 8.0 Hz, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).
1-(1 Н-имидазол-4-ил) -индан-5-ол. Т.т. 210-220°C.
•H ЯМР (MeOH-d4): 2.04-2.17 (m, 1H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.77-2.97 (m, 2H), 4.27 (t, 1H),
6.55 (dd, J - 8.1 Hz, J - 2.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J -
2.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.84 (d, J - 8.1 Hz, 1H),
7.57 (s, 1H).
3- (1Н-имидазол-4-ил) -индан-4-ол. Т.т. 142-145°C.
Ή ЯМР (CDCl3 + MeOH-d4): 2.13-2.26 (m, 1H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.89-3.08 (m, 2H), 4.54 (t, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 7.06 (t, J - 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H).
3-(1 Н-имидазол-4-ил) -индан-4,6-диол.
Ή ЯМР (MeOH-d4): 2.10 -2.21 (m, 1H), 2.39-2.51 (m, 1H), 2.71-2.95 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 1H),6.1O (d, J-1.9 Hz, 1H), 6.20 (d,J-1.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).
Пример 10. 4-(3-етокси-6-метокси-4,5-диметилиндан-1-ил) -1 Н-имидазол (цис-изомер)
3- (1 Н-имидазол-4-ил) -5-метокси-6,7-диметилиндан-1-ол (цис-изомер, 0.1 g) се разтваря в смес от етанол (20 ml) и концентрирана солна киселина (2 ml). Разтворът се разбърква при 25°С 1 h. Реакционната смес се обработва и се получава суровият продукт, който се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва метиленхлоридметанол като елуент.
Ή ЯМР (CDC13): 1.31 (t, J - 7.0 Hz, ЗН),
2.12 (s, ЗН), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, 1H), 3.72 (q, J - 7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.40 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.41 (s, 1H).
Пример 11.
4- (индан-1 -ил) -1 Н-имидазол
a) 4-(ЗН-инден-1-ил)-1Н-имидазол
Към разтвор на Ι-ίΝ,Ν-диметилсулфамоил)-1 Н-имидазол (1.9 g, получен съгласно Chadwick, DJ. и Ngochindo, R.I., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11984, 481) в сух тетрахидрофуран (90 ml), при разбъркване, под азот и при температура 70°С, се прибавя на капки 2.5 М бутиллитий в хексан (5.1 ml). След 30 min, се прибавя трет.бутилдиметилсилилхлорид (2.0 g) в сух тетрахидрофуран (5 ml) и сместа се оставя да се затопли до 25°С. След 1.5 h, сместа отново се охлажда до -70°С и се обработва с 2.5 М бутиллитий в хексан (5.3 ml). След 30 min се прибавя 1инданон (2,1 g) в сух тетрахидрофуран (5 ml) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се охлажда бързо с наситен разтвор на натриев карбонат (2 ml) и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо при понижено налягане. Двойно защитеното междинно съединение се нагрява с обратен хладник с 2 N солна киселина (200 ml) в продължение на 2 h. Охладеният разтвор се алкализира с разтвор на амониев хидроксид и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива с вода, суши се с натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва като елуент метиленхлорид-метанол. Продуктът се превръща в хидрохлоридната сол в разтвор на етилацетат-етанол, т.т. 232-240“С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 3.66 (d, 2Н), 7.07 (t, 1Н), 7.31-7.43 (m,2H), 7.59 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.06 (s,lH).
b) 4- (индан- 1-ил)-1 Н-имидазол
4-(ЗН-инден-1-ил)-1 Н-имидазол, хидрохлорид (80 mg) се разтваря в етанол (6 ml). Реакционният разтвор се хидрогенира при 40-50°С с 10% паладий върху въглен, като катализатор, докато престане изразходването на водород. След обработване на реакционната смес се получава суровият продукт, който се пречиства чрез флаш хроматография при елуиране с метиленхлоридметанол.
Ή ЯМР (CDC13): 2.08-2.19 (m, 1H), 2.41-
2.51 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 4.37 (t,lH), 6.65 (s, 1H), 7.07-7.21 (m,4H), 7.25 (s, 1H).
Като се използва същият методц се получава и следващото съединение:
4- (6-метоксииндан-1ил)-1 Н-имидазол *Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 2.08-
2.20 (m, 1Н), 2.56-2.67 (m, 1Н), 2.80-2.97 (т, 2Н), 3.72 (s, ЗН), 4.53 (t, 1Н), 6.71 (d, J - 1.9 Hz, 1Н), 6.75 (dd, J - 8.3 Hz, J-1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.15 (d, J - 8.3 Hz, 1H), 8.82 (s,lH).
Пример 12.4-(индан-1-илмегил)-1Н-имидазол
Титанов тетрахлорид (17.2 g) се прибавя на капки, при разбъркване, към суспензия на прахообразен цинк (11.9 g) в тетрахидрофуран (100 ml). Прибавянето е съпроводено с охлаждане с лед и се провежда под азотна атмосфера. Сместа се нагрява при температура на кипене 1 h. След охлаждане до стайна температура, към нея се прибавя
1-инданон (2.0 g) и З-бензил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид (4.2 g) втетрахидрофуран (30 ml). Сместа се нагрява с обратен хладник, при разбъркване, 3 h. Охладената реакционна смес се алкализира с разреден разтвор на натриев хидроксид. Суспензията се филтрува и филтратът се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът, който съдържа суровото междинно съединение-1-бензил-5-(индан-1-илиденметил)-1 Н-имидазол се пречиства чрез флаш хроматография.
Пречистеното междинно съединение (0.8 g) се разтваря в смес от етанол (30 ml), вода (2 ml) и концентрирана солна киселина (0.5 ml). Реакционната смес се хидрогенира при 50-60°С с 10% паладий върху въглен, като катализатор, докато престане изразходването на водород. Сместа се филтрува и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря във вода и се алкализира с натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира в метиленхлорид, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Продуктът се превръща в хидрохлоридната си сол в етилацетат, като се използва безводна солна киселина. Добивът е 0.5 g, т.т. 182-183°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.74-
1.81 (m, 1Н), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.80-2.95 (m,3H), 3.17 (dd, J-15.1 Hz, J-5.7 Hz, 1H), 3.48-
3.53 (m, 1H), 7.12-7.23 (m, 4H), 7.26 (s, 1H),
8.79 (s, 1H).
Следващите съединения се получават, като се използва същият метод.
4- (6-метоксииндан-1 -илметил) 1 Н-имида зол. Т.т. на хидрохлорида 197-200°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.72-
1.84 (m, 1Н), 2.19-2.31 (т,1Н), 2.70-2.89 (m, ЗН),
3.16 (dd, J - 14.9 Hz, J - 5.5 Hz, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 6.68 (d, J - 2.2 Hz, 1H),
6.74 (dd, J - 8.2 Hz, J - 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J -
8.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
4-(5-метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т.т. на хидрохлорида 204-206°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.71-
1.83 (m, 1Н), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.75-2.94 (m, 3H), 3.13 (dd, J - 15.0 Hz, J - 5.5 Hz, 1H), 3.40-
3.49 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.70 (dd, J - 8.3 Hz, J
- 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J - 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J
- 8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.82 (s,lH).
4- (5,6-диметоксииндан-1 -илметил) -1Hимидазол. Т.т. на хидрохлорида 193-197°С.
Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.72-
1.84 (m, 1Н), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 3H). 3.15 (dd, J - 15.1 Hz, J - 5.2 Hz, 1H), 3.41-
3.50 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
4- (6-метокси-4,5-диметилиндан-1 -илметил)-! Н-имидазол. Т.т. на хидрохлорида 194197°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.70181 (m, 1Н), 2.09 (s, 3H),2.15 (s, ЗН), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.69-2.89 (m, 3H), 3.14 (dd, J- 15.1 Hz, J - 5.7 Hz, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.74 (s, 3H),
6.54 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
4- (6-метокси-4,7-диметилиндан-1 -илметил)-! Н-имидазол. Т.т. на хидрохлорида 16817543.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.881.94 (m, 1Н), 2.07 (s, ЗН), 2.09-2.18 (m, 1H),
2.19 (s, 3H), 2.69-2.77 (m, 3H), 2.90 (dd, J -15.2 Hz, J - 4.7 Hz, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
4- (6-метокси-5-метилиндан-1 -илметил) 1 Н-имидазол. Т.т. на хидрохлорида 183-18643.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.71-
1.82 (m, 1Н), 2.13 (s, ЗН), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.70-2.2.89 (m, 3H), 3.16 (dd, J - 15.0 Hz, J - 5.4 Hz, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
4- (б-флуороиндан-1 -илметил) -1 Н-имидазол. Т.т. на хидрохлорида 215-22243.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.76-
1.88 (m, 1Н), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.76-2.92 (m, 3H), 3.18 (dd, J - 15.3 Hz, J - 5.3 Hz, 1H), 3.46-
3.56 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H),7.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
4- (5-флуороиндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т.т. на хидрохлорида 185-189°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.76-
1.88 (m, IH), 2.23-2.35 (m, IH), 2.79-2.98 (m, 3H), 3.16 (dd, J - 15.3 Hz, J - 5.3 Hz, IH), 3.433.53 (m, IH), 6.83-6.96 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, IH), 7.29 (s, IH), 8.82 (s, IH).
4- (4-метоксиивдан-1 -илметил) -1 Н-имидазол. Т.т. на хидрохлорида 202-210°С.
Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.73-
1.82 (m, 1Н), 2.18-2.30 (m, 1Н), 2.72-2.89 (т, ЗН), 3.14 (dd, J - 15.0 Hz, J - 5.5 Hz, IH), 3.48-
3.56 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 6.72-6.78 (m, 2H),
7.14 (t, IH), 7.24 (s, IH), 8.79 (s, IH).
4- (6-метокси-7-метилиндан-1 -илметил) 1Н-имидазол. Т.т. на хидрохлорида 152-158’С.
Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.86-
1.93 (m, IH), 2.11 (s, ЗН), 2.12-2.20 (m, IH), 2.68-2.96 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, IH), 3.79 (s, 3H),
6.75 (d, J - 8.2 Hz, IH), 6.99 (d, J - 8.2 Hz, IH), 7.22 (s,lH), 8.79 (s, IH).
4- (7-метоксииндан-1 -илметил) -1 Н-имидазол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.821.90 (m, IH), 2.09-2.19 (m, IH), 2.72-2.91 (m, 3H), 3.14 (dd, J - 14-9 Hz, J-4.8 Hz, IH), 3.593.74 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 6.72-6.80 (m, 2H),
6.96 (s, IH), 7.13 (t, IH), 8.38 (s, IH).
4- (5,6-диметокси-3,3-диметилиндан-1 -илметил) -1 Н-имидазол
Ή ЯМР (CDClj): 1.12 (s, ЗН), 1.28 (s, ЗН),
1.63 (dd, J - 12.5 Hz, J - 8.3 Hz, IH), 2.09 (dd, J
- 12.5 Hz, J-7.5 Hz, IH), 2.72 (dd, J - 14.6 Hz, J 9.0 Hz, 1H),3.16 (dd, J-14.6 Hz, J-5.5 Hz, IH), 3.47-3.52 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.61 (s, IH), 6.66 (s, IH), 6.82 (s, IH), 7.58 (s, IH).
4- (5-трет.-бутилиндан-1-илметил)-1 Н-имидазол
H ЯМР (CDCl3): 1.32 (s, 9H), 1.71-1.83 (m, IH), 2.19-2.30 (m, IH), 2.73-2.87 (m, 3H), 3.08 (dd, J - 14.7 Hz, J - 5.6 Hz, IH), 3.44-3.53 (m, IH), 6.81 (s, IH), 7.09 (d, J - 7.8 Hz, IH),
7.20 (dd, J - 7.8 Hz, J - 1.5 Hz, IH), 7.26 (d, J -
1.5 Hz, IH), 7.55 (s, IH).
4- (6-метокси-3,3-диметилиндан-1 -илметил) -IH-имидазол •H ЯМР (CDC13): 1.11 (s, ЗН), 1.27 (s, ЗН),
1.63 (dd, J - 12.5 Hz, J - 8.9 Hz, IH), 2.06 (dd, J
- 12.5 Hz, J - 7.5 Hz, IH), 2.72 (dd, J -14.7 Hz, J
- 9.0 Hz, IH), 3.19 (dd, J - 14.7 Hz, J - 5.4 Hz, IH), 3.47-3.55 (m, IH), 3.74 (s, 3H), 6.67 (d, J-
2.2 Hz, IH), 6.74 (dd, J - 8.2 Hz, J - 2.2 Hz, IH),
6.83 (s, IH), 7.03 (d, J - 8.2 Hz, IH), 7.58 (s, IH).
Пример 13. 4-[1-(индан-1-ил)-етил]-1Нимидазол
Повтаря се процедурата от пример 12, като се използва 1-(3-бензил-ЗН-имидазол-4ил)етанон вместо З-бензил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид. Продуктът съдържа два диастереомера, ad и Ьс (78% от ad и 22% от Ьс).
Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.23 (d, J - 7.1 Hz, -CH3, be диастереомер), 1.38 (d, J -
7.1 Hz, -CH3, ad диастереомер), 1.81-2.32 (m, 2H), 2.70-2.87 (m, 2H), 3.29-3.39 (m, IH), 3.47-
3.57 (m, IH), 6.98-7.30 (m, 5H), 8.77 (s, IH, ad диастереомер), 8.84 (s, IH, be диастереомер).
Като се използва същият метод се получава и следващото заместено производно:
[1-(6-метоксииндан-1-ил)-етил]-1Н-имидазол
Реакционната смес евдьржа два диастереомера ad и Ьс, които се разделят чрез флаш хроматография, елуиране с разтвор на метиленхлорид-метанол.
Ή ЯМР (ad диастереомер като НС1-сол, MeOH-d4): 1.37 (d, J - 7.1 Hz, ЗН), 1.83-1.94 (m, IH), 2.20-2.33 (m, IH), 2.58-2.77 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, IH), 3.43-3.49 (m, IH), 3.74 (s, 3H), 6.63 (d, J - 2.4 Hz, IH), 6.73 (dd, J - 8.2 Hz, J - 2.4 Hz, IH), 7.05 (d, J - 8.2 Hz, IH), 7.13 (s, IH), 8.74 (s, IH).
*H ЯМР (be диастереомер като HCl-сол, MeOH-d4): 1.23 (d, J - 7.1 Hz, 3H), 1.90-2.01 (m, IH), 2.05-2.16 (m, IH), 2.70-2.81 (m, 2H), 3.29-3.39 (m, IH), 3.43-3.54 (m, IH), 3.72 (s, 3H), 6.54 (d, J - 2.4 Hz, IH), 6.73 (dd, J - 8.2 Hz, J - 2.4 Hz, IH), 7.11 (d, J, J - 8.2 Hz, IH), 7.32 (s, IH), 8.84 (s,lH).
Пример 14.
4- (5-трет.-бутил-6-метоксииндан- 1-илметил) -1 Н-имидазол
Към смес от 4-(6-метоксииндан-1-илметил)-! Н-имидазол, хидрохлорид (50 mg) и трет.бутанол (2 ml) се прибавя сярна киселина (05 ml). Сместа се разбърква при 35-40°С в продължение на 10 h. След това, реакционната смес се излива във вода и се алкализира с натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира в метиленхлорид, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът, представляващ суров продукт, се превръща в хидрохлоридната сал в етилацетат. Добивът е 23 mg, т.т. 174-184°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.33 (s,
9Н), 1.71-1.83 (m, 1Н), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.732.89 (m, 3H), 3.15 (dd, J - 15.0 Hz, J - 5.1 Hz, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
Като се използва същият метод, се получават и следващите съединения.
4- (6-трет.-бутил-5-метоксииндан-1 -илметил) -1 Н-имидазол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.30 (s, 9Н), 1.73-1.84 (т,1Н), 2.21-2.33 (т,1Н), 2.752.94 (т, ЗН), 3.05 (dd, J - 14.9 Hz, J - 6.3 Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
5.7- ди-трет.-бутил-1-(1 Н-имидазол-4-илметил) -индан-4-ол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.39 (s, 9Н), 1.41 (s, 9Н), 1.87-1.93 (m, 1Н), 2.01-2.06 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 3H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
6-трет.-бутил-1- (1 Н-имидазол-4-ил) -индан-5-ол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.32 (s, 9Н), 2.06-2.15 (m, 1Н), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.833.02 (m, 2H), 4.46 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
4- (6-трет.-бутил-4-метилиндан-1 -ил) -1Hимидазол. Т.т. на хидрохлорида 235-242°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.25 (s, 9Н), 2.09-2.19 (m, 1Н), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.84- 30 3.07 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
5.7- ди-трет.-бутил-3-(1Н-имидазол-4-ил)индан-4-ол. Т.т. на хидрохлорида 216-222°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.35 (s, 9Н), 1.39 (s, 9Н), 2.11-2.18 (m, 1Н), 2.44-2.52 (т, 1Н), 3.06-3.16 (т, 2Н), 4.59-4.63 (т, 1Н), 6.78 (s, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н).
Пример 15.3-(1Н-имидазол-4-илемтил)индан-5-ол
Смес от 4-(6-метоксииндан-1-илметил) 1 Н-имидазол, хидрохлорид (140 mg) и 48% бромоводородна киселина (7 ml) се нагрява с обратен хладник 45 min. Охладената реакционна смес се излива във вода и се алкализира с разтвор на амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира в етилацетат, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Суровият продукт се превръща в хидрохлоридната си сол в етилацетат. Т.т. 206-208’С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.701.81 (m, 1Н), 2.18-2.29 (т,1Н), 2.70-2,88 (m, ЗН),
3.12 (dd, J - 15.3 Hz, J - 5.8 Hz, 1H), 3.38-3.46 (m,lH), 6.53 (d, J - 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J - 8.1 Hz, J - 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
Следващите съединения се получават, като се работи по същия метод:
- (1 Н-имидазол-4-илметил) индан-5-ол. Т.т. на хидрохлорида 159-161“С.
*Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.6910 1.80 (m, 1Н), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.71-2.89 (m, 3H), 3.11 (dd, J - 14.8 Hz, J - 5.7 Hz, 1H), 3.35-
3.45 (m, 1H), 6.57 (d, J - 8.1 Hz, J - 2.2 Hz, 1H),
6.64 (d, J - 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J - 8.1 Hz, 1H),
7.24 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
1-(1Н-имидазол-4-илметил)-индан-5,6-диол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.67-
1.78 (ш,1Н), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 3H), 3.05 (dd, J -15.1 Hz, J- 5.8 Hz, 1H), 3.3020 3.40 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
6-трет.-бутил-3- (1 Н-имидазол-4-илметил)-индан-5-ол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.35 (s, 25 9Н), 1.69-1.79 (m, 1Н), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.69-
2.86 (m, 3H), 3.08 (dd, J - 15.0 Hz, J - 6.0 Hz, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.04 (s, 1H),
7.26 (s, 1H), 8.81 (s,lH).
6-трет.-бутил-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-индан-5-ол. Т.т. на хидрохлорида 229-230С.
Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.32 (s, 9Н), 1.72-1.81 (m, 1Н), 2.18-2.29 (m, 1Н), 2.72-
2.87 (т, ЗН), 3.03 (dd, J - 15.1 Hz, J - 6.5 Hz, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.79 (s, 1H),
7.23 (s, 1H), 8.81 (s,lH).
3- (1 Н-имидазол-4-илметил) 6,7-диметилиндан-5-ол. Т.т. на хидрохлорида 229-238°С.
Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.66-
1.78 (m, 1Н), 2.08 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 2.1440 2.26 (m, 1H), 2.66-2.85 (m, 3H), 3.06 (dd, J -
15.1 Hz, J-5.8 Hz, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
3-(1 Н-имидазол-4-илметил) 4,7-диметилиндан-5-ол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.85-
1.93 (m, 1H), 2.07 (s,3H), 2.11 (s, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 3H), 2.90 (dd, J -15.1 Hz, J - 4.6 Hz, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 6.47 (s, 1H),
7.19 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
3-[1-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]-индан-5ол (смес от два диастереомера ad и be)
Ή ЯМР (основа, CDC13+ MeOH-d4) : 1.12 (d, J - 7.0 Hz, -CH3, ad диастереомер), 1.22 (d, J =
7.1 Hz, -CH3, be диастереомер)
3- (1Н-имидазол-4-илметил) -6-метилиндан-
5-ол.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.68-
1.79 (m, 1Н), 2.13 (s, ЗН), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.68-2.86 (m,3H), 3.08 (dd, J - 15.3 Hz, J - 5.8 Hz, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
1-(1 Н-имидазол-4-илметил) -индан-4-ол. Т.т. 199-205’C.
Ή ЯМР (MeOH-d4): 1.68-1.80 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.60-2.86 ((m, 3H), 3.00 (dd, J
- 14.6 Hz, J - 5.3 Hz, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 6.56 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.94 (t, J - 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H).
3- (1Н-имидазол-4-илметил)-индан-4-ол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.78-
1.87 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 3H), 3.24 (dd, J - 15.3 Hz, J - 5.3 Hz, 1H), 3.59-
3.65 (m, 1H), 6.56 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J 7.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J-7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H),
8.75 (s, 1H).
3-(1 Н-имидазол-4-илметил) -1,1 -дметилиндан-5,6-диол
Ή ЯМР (MeOH-d4): 1.09 (s, ЗН), 1.24 (s, ЗН), 1.54 (dd, J- 12.4 Hz, J - 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=12.4 Hz, J - 7.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J- 14.5 Hz, J - 9.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J - 14.5 Hz, J - 5.5 Hz, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.65 (s,lH).
3-(1 Н-имидазол-4-илметил) -1,1 -диметилиндан-5-ол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.14 (s, ЗН), 1.29 (s, ЗН), 1.59 (dd, J - 12.5 Hz, J - 8.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J - 12.5 Hz, J - 7.5 Hz, 1H),
2.80 (dd, J - 15.1 Hz, J - 9.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J
- 15.1 Hz, J-5.2 Hz, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 6.56 (d, J - 2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J - 8.1 Hz, J - 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.83 (s,lH).
Пример 16.4-(1,2,3,4-тетрахидронафтален1-илметил) - 1Н-имидазол
Повтаря се процедурата от пример 12, като се използва 1-тетралон вместо 1-инданон. Т.т. на хидрохлоридната сол е 185-188’С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.59-
1.93 (m, 4Н), 2.70-2.80 (m, 2Н), 2.96 (dd, J -
14.8 Hz, J - 9.5 Hz, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 7.08-
7.14 (m,4H), 7.25 (s, 1H), 8.81 (s,lH).
Следващите съединения се получават, като се използва същият метод:
4- (5-метокси-1,2,3,4-тетрахидронафгален1-иметил)-1Н-имидазол. Т.т. на хидрохлоридната сол 210-218°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.581.64 (ш,1Н), 1.71-1.86 (ш, ЗН), 2.50-2.60 (т, 1Н), 2.66-2.74 (т, 1Н), 2.96 (dd, J - 14.8 Hz, J -
9.5 Hz, 1H), 3.05-3.18 (т, 2H), 3,79 (s, 3H), 6.73-6.77 (m, 2H), 7.09 (t,lH), 7.25 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
4- (6-метокси-1,2,3,4-тетрахидронафтален1-илметил)-1 Н-имидазол. Т.т. на хидрохлоридната сол 184-191°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.58-
1.88 (m, 4Н), 2.70-2.76 (m, 2Н), 2.93 (dd, J -
14.5 Hz, J - 9.2 Hz, 1H), 3.04-3.32 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.63 (d, J - 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, 8.4 Hz, J - 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.81 (s,lH).
4- (7-метокси-1,2,3,4-тетрахидронафтален1-илемтил)-1Н-имидазол. Т.т. на хидрохлоридната сол 180-183°С.
Ή ЯМР (като основа, CDC13): 1.59-1.82 (m, 4Н), 2.64-2.68 (m, 2Н), 2.85 (dd, J - 14.6 Hz, J - 9.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J - 14.6 Hz, J - 4.8 Hz, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.68-
6.71 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H),
7.56 (s, 1H).
4-(4-метил-1,2,3,4-тетрахидронафтален-1илметил) -1 Н-имидазол
Продуктът е смес от два изомера ad и Ьс (85% ad и 15% Ьс).
*Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.25 (d, J - 7.0 Hz, -CH3, be изомер), 1.30 (d, J - 7.0 Hz, -CH3, ad изомер), 1.50-2.10 (m, 4H), 2.80-3.04 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 7.10-7.26 (m, 5H),
8.83 (s, 1H).
Пример 17. 4-(7-трет.-бутил-6-метокси-
1,2,3,4-тетрахидронафтален-1 -илметил) -1 Н-имидазол
Към смес от 4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрахидронафтален-1-илметил)-1 Н-имидазол, хидрохлорид (75 mg) и трет.-бутанал (3 ml) се прибавя сярна киселина (0.75 ml). Сместа се разбърква при 35-40°С в продължение на 15 h. След това, реакционната смес се излива във вода и се алкализра с натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира в метиленхлорид, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът, представляващ суров продукт, се превръща в хидрохлоридната сол в етилацетат. Добивът е 40 mg.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.28 (s,
9Н), 1.65-1.95 (m, 4Н), 2.70-2.80 (m, 2Н), 2.87-
3.10 (m, ЗН), 3.78 (s, ЗН), 6.63 (s, 1Н), 6.79 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
Пример 18. 5-(1Н-имидазол-4-илметил)-
5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол
Смес от 4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрахидронафтален-1-илметил)-1Н-имидазол (220 mg) и 48% бромоводородна киселина (11 ml) се нагрява, при разбъркване, с обратен хладник 1 h. Охладената реакционна смес се излива във вода и се алкализира с разтвор на амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира в етилацетат, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Суровият продукт се превръща в хидрохлоридната си сол в етилацетат. Добивът е 130 mg, т.т. 200-205°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.541.90 (m, 4Н), 2.62-2.72 (m, 2Н), 2.88-3.11 (m, ЗН), 6.51 (d, J - 2.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J - 8.3 Hz, J - 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J- 8.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
Следващото съединение се получава, като се работи по същия метод:
8-(1Н-имидазол-4-илметил)5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол
Т.т. на хидрохлорида 245-251°С.
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d„): 1.53-
1.89 (m, 4Н), 2.60-2.70 (m, 2Н), 2.90-2.99 (m, 1Н), 3.05-3.12 (m, 2H), 6.90 (d, J - 8.0 Hz, 1H),
7.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
Пример 19.6-бромо-3-(1Н-имидазол-4-илметил) -индан-5-ол
Към суспензия на 3-(1Н-имидазол-4-илметил)-индан-5-ол, хидрохлорид (130 mg) в оцетна киселина (6 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, бром (130 mg, 1 екв.). Сместа се разбърква при 20-23°С 3 h. След това, реакционната смес се излива във вода и се алкализира с разтвор на амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира в етилацетат, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Продуктът се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва метиленхлорид-метанол като елуент и след това се превръща в хидрохлоридната сол в разтвор на етилацетат-етанол.
*Н ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.71-
1.83 (m, 1Н), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.72-2.89 (m, 3H), 3.10 (dd, J - 14.9 Hz, J - 5.9 Hz, 1H), 3.36-
3.46 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
Пример 20.1,3-дибромо-8-(1Н-имидазол4-илметил) 5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол
Към суспензия на 8-(1Н-имидазол-4-илметил)5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол, хидрохлорид (150 mg) в оцетна киселина (5 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, бром (190 mg, 2 екв.). Сместа се разбърква при 20-23°С 3 h. След това, реакционната смес се излива във вода и се алкализира с разтвор на амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира в етилацетат, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Продуктът се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва метиленхлорид-метанол като елуент и след това се превръща в хидрохлоридната сал в разтвор на етилацетат-етанол.
Ή ЯМР (MeOH-d4): 1.51-1.93 (m, 4Н), 2.56-2.75 (ш, ЗН), 2.99 (dd, J - 14.8 Hz, J - 3.2 Hz, 1H), 3.30-3.33 (m,lH), 6.81 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (s, 1H).
Следващите съединения се получават, като се използва същият метод:
4,6-дибромо-З- (1Н-имидазол-4-илметил) индан-5-ол
Ή ЯМР (MeOH-d4): 1.95-2.16 (m, 2Н), 2.58-2.89 (ш, ЗН), 3.02 (dd, J- 14.6 Hz, J - 3.5 Hz, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.23 (s,lH), 7.62 (s, 1H).
5,7 дибромо-3-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-4-ол
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 1.932.01 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 1H), 2.80-3.07 (m, 3H), 3.12 (dd, J - 15.2 Hz, J - 4.9 Hz, 1H), 3.51-
3.59 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
Пример 21.6-хидроксиметил-3-(1Н-имидазол-4-илметил) -индан-5-ол
а) 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-индан-5-ал Към разтвор на дихлорометилметилов етер (0.68 g) в метиленхлорид (12 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, калаен (IV) хлорид (1.60 g), като се прилага охлаждане с лед и се работи под азотна атмосфера. Разтворът се разбърква при 0°С 1 h, след което се добавя разтвор на 4-(6-метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол (0.60 g) в метиленхлорид (4 ml). Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура, като се разбърква 4 h. След това, сместа се излива в студена вода и се алкализира с разтвор на амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира в метиленхлорид, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва метиленхлорид-метанол като елуент.
Н ЯМР (CDC13): 1.78-1.90 (m, 1Н), 2.2119
2.31 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 3H), 3.04 (dd, J -
14.5 Hz, J - 6.0 Hz, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),
7.66 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
b) 6-хидрокси-1-(1 Н-имидазол-4-илметил) -индан-5-карбалдехид
Към разтвор на 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-6-метоксииндан-карбалдехид (144 mg) в метиленхлорид (10 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, 1.0 М разтвор на борен трибромид в метиленхлорид (10 ml), при температура -70°С и под азотна атмосфера. След като приключи добавянето, сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 3 h. След това, сместа се излива в студена вода и се алкализира с разтвор на амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира в метиленхлорид, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва метиленхлорид-метанол като елуент и кристализира от етилацетат.
Ή ЯМР (CDC13): 1.76-1.88 (m, 1Н), 2.20-
2.32 (m, 1H), 2.71-2.91 (m, 3H), 3.02 (dd, J -
14.7 Hz, J- 5.9 Hz, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (s, 1H),
9.81 (s, 1H).
c) 6-хидроксиметил-3-(1Н-имидазол-4-илметил) -индан-5-ол
Към разтвор на 6-хидрокси-1-(1Н-имидазол-4-илемтил)-индан-5-карбалдехид (44 mg) ветанол (6 ml) се прибавя натриев борохидрид (8 mg). Сместа се разбърква при стайна температура 1 час, след което се излива във вода. Продуктът се екстрахира в етилацетат, който се промива с вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва метиленхлорид-метанол като елуент и кристализира от етилацетат.
Ή ЯМР (CDC13 + MeOH-d4): 1.66 - 1.77 (m, 1Н), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.62-2.81 (m, 3H),
2.93 (dd, J - 14.7 Hz, J - 5.7 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.70 (s, 1H),
6.97 (s, 1H), 7.49 (s, 1H).
Пример 22.6-хцдроксиметил-3-(1Н-имидазол-4-илметил) -индан-5-ол
а) 3-(1Н-имидазол-4-илметил)-6-метоксииндан-5-карбалдехид
Към разтвор на дихлорометилметилов етер (343 mg) в метиленхлорид (8 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, калаен (IV) хлорид (800 mg), като се прилага охлаждане с лед и се работи под азотна атмосфера. Разтворът се разбърква при 0°С h, след което се добавя разтвор на 4-(5-метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол (300 mg) в метиленхлорид (4 ml). Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура, като се разбърква 4 h. След това, сместа се излива в студена вода и се алкализира с разтвор на амониев хидроксид. Сместа се обработва, при което се получава суровият продукт, който се пречиства чрез флаш хроматография и прекристализира от етилацетат.
Ή ЯМР (CDC13): 1.78-1.90 (m, 1Н), 2.22-
2.33 (m, 1H), 2.73-2.96 (m, 3H), 3.05 (dd, J -
14.6 Hz, J - 5.5 Hz, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.52 (s, 1H),
7.61 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
b) 6-хидрокси-3-(1Н-имидазол-4-илметил) -индан-5-карбалдехид
Към разтвор на 3-(1Н-имидазол-4-илметил)-6-метоксииндан-5-карбалдехид (318 mg) в метиленхлорид (15 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, 1.0 М разтвор на трибромид в метиленхлорид (3.9 ml), при температура -70°С и под азотна атмосфера. След като приключи добавянето, сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 3 Ь. След това, сместа се излива в студена вода и се алкализира с разтвор на амониев хидроксид. Сместа се обработва, при което се получава суровият продукт, който се пречиства чрез флаш хроматография и прекристализира от етилацетат.
Ή ЯМР (CDC13): 1.77-1.89 (m, 1Н), 2.22-
2.34 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.01 (dd, J -
14.6 Hz, J - 6.2 Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),
9.76 (s, 1H).
c) 6-хвдроксиметил-3-(1Н-имидазол-4-илметил) -индан-5-ол
Към разтвор на 6-хидрокси-3-(1Н-имидазол-4-илметил)-индан-5-карбалдехид (58 mg) в етанол (10 ml) се прибавя натриев борохидрид (10 mg). Сместа се разбърква при стайна температура 1 h, след което се излива във вода. Сместа се обработва, при което се получава суровият продукт, който се пречиства чрез флаш хроматография и прекристализира от етилацетат.
Ή ЯМР (MeOH-d4): 1.62-1.72 (т,1Н), 2.08-2.19 (m, 1Н), 2.59 - 2.76 (m,3H), 2.99 (dd, JJ - 14.4 Hz, J - 5.2 Hz, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H),
4.59 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
Пример 23.3- [1-(1Н-имидазол-4-ил)-пропил]-индан-5-ол
a) 4-(1-(6-метоксииндан-1-ил)-пропил]1Н-ймидазол
Работи се както в пример 12, но се използва 1-(З-бензил-ЗН-имидазал-4-ил)-пропан-1-он вместо З-бензил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид и 6метоксииндан вместо 1-инданон. Продуктът е смес от два диастереомера (1:1).
Ή ЯМР (като HCl-сол, MeOH-d4): 0.86 <t, ЗН), 0.92 (t, ЗН), 1.65-1.95 (m, 4Н), 1.98-2.08 (m, 2Н), 2.15-2.25 (m, 2Н), 2.50-2.73 (m, 4Н), 2.96-3.04 (ш, 1Н), 3.10-3.18 (m, 1Н), 3.35-3.50 (m, 2Н), 3.69 (s, ЗН), 3.78 (s, ЗН), 6.38 (d, J -
2.3 Hz, 1Н), 6.68-6.73 (т, 2Н), 6.85 (d, J - 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J - 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J - 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),
8.85 (s, 1H).
b) 3- [1-(1 Н-имидазол-4-ил) -пропил] -индан-5-ол
Смес οτ 4- [1-(6-метоксииндан-1-ил) -пропил] -1Н-имидазол (174 mg) и 48% бромоводородна киселина (9 ml) се нагрява, при разбъркване, с обратен хладник 50 min. Охладената реакционна смес се излива във вода и се алкализира с разтвор на амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира с етилацетат, който се промива е вода, суши се с натриев сулфат и се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва метиленхлорид-метанал като елуент. Продуктът е смес от два диастереомера (1:1).
Ή ЯМР (MeOH-d4): 0.79 (t, ЗН), 0.84 (t, ЗН) 1.60-2.14 (m 8Н), 2.51-2.63 (т,4Н), 2.78-
2.85 (т, 2Н), 3.27-3.38 (т,2Н), 6.31 (d, J- 2.2 Hz, 1Н), 6.51-6.55 (т, 2Н), 6.59 (s, 1Н), 6.64 (s, 1H), 6.68 (d, J - 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J - 8.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J - 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).

Claims (18)

1. Имидазолово производно с формула I където η е 1;
R1 е водород или С^С^алкил
RI е водород или R, и Rj, заедно образуват двойна връзка;
R3 е водород или С1-С4-алкил или R^ и R3, заедно образуват двойна връзка;
R4 е водород, С|-С4алкил, хидрокси или ЦС4-алкокси;
R, е водород или С^С^алкил или R4 и R, заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват карбонилна група;
R*, R, и R* са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, Ct-C4алкил или С2-С4-алкенил С3-С,-циклоалкил, хидрокси, С(-С4-алкокси, С(-С4-хидроксиалкил, тиол, С1-С4-алкилтио, С1-С4-алкилтиол, халоген, трифлуорометил, нитро или амино, заместен с С,С4-алкил;
Хе CHR,-(CHR10)„-;
m е 0 или 1;
и R, и R10 са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород или С,С4-алкил; или техен фармацевтично приемлив естер или сол.
2. Съединение съгласно претенция 1, където R6, R, и R, са поотделно водород.
3. Съединение съгласно претенция 1, където R6 е С3-С4- алкил на 4- или 6-позиция в индановия пръстен и R, и R, са водород.
4. Съединение съгласно претенция 1, където R6 е С,-С4- алкокси на 7 позиция в индановия пръстен и R, и Rg са водород.
5. Съединение съгласно претенция 1, където m 0.
6. Съединение съгласно претенция 5, където R, е метил или етил.
7. Съединение съгласно претенция 5 или 6, където R6, RT и Rj са поотделно водород.
8. Съединение съгласно претенция 5 или 6, където R( е хидрокси на 4- или 6-позиция в индановия пръстен и R, и R, са водород.
9. Съединение съгласно претенция 5 или 6, където Rg е хидрокси на 5 позиция в индановия пръстен, R, е хидрокси, или С^С^алкил, или С,С4-хидроксиалкил на 6 позиция в индановия пръстен и R, е водород.
10. Съединение съгласно претенция 1, където m - 1.
11 .Съединение съгласно претенция 10, където R, и Rg са и двата водород.
12. Съединение съгласно претенция 11, където Rg е хидроксилна група на 7-позиция в
1,2,3,4-тетрахидронафтиловия пръстен и R, и R, са водород.
13. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 12, като лекарствено средство.
14. Фармацевтично приемлив състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно всяка претенция от 1 до 12 от съединение и фармацевтично приемлив носител.
15. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 12, като селективен а2 агонист.
16. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 12, за лечение на хипертензия, глаукома, хронична и остра болка, мигрена, диария, обичайна простуда, исхемия, привикване към химични субстанции, тревожност, по-специално предоперативна тревожност и различни неврологични, склетно-мускулни, психични и позна вателни разстройства или като помощна анестезия.
17. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 12 за производството на
5 лекарство за лечение на хипертензия, глаукома, хронична и остра болка, мигрена, диария, обичайна простуда, исхемия, привикване към химични субстанции, тревожност и по-специално предоперативна тревожност и различни неврологич10 ни, скелетно-мускулни, психиатрични и познавателни разстройства.
18. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 12 за производството на лекарство за помощна анестезия.
BG102324A 1995-10-03 1998-03-12 Имидазолови производни с афинитет към активносттана алфа 2 рецептори BG63916B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9520150.5A GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-10-03 New imidazole derivatives
PCT/FI1996/000518 WO1997012874A1 (en) 1995-10-03 1996-10-02 Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102324A BG102324A (bg) 1999-01-29
BG63916B1 true BG63916B1 (bg) 2003-06-30

Family

ID=10781676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102324A BG63916B1 (bg) 1995-10-03 1998-03-12 Имидазолови производни с афинитет към активносттана алфа 2 рецептори

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6313311B1 (bg)
EP (1) EP0888309B1 (bg)
JP (1) JP4129891B2 (bg)
KR (1) KR19990064013A (bg)
CN (1) CN1068592C (bg)
AT (1) ATE234819T1 (bg)
AU (1) AU708002B2 (bg)
BG (1) BG63916B1 (bg)
CA (1) CA2231535C (bg)
CZ (1) CZ291576B6 (bg)
DE (1) DE69626862T2 (bg)
DK (1) DK0888309T3 (bg)
EE (1) EE04436B1 (bg)
ES (1) ES2195013T3 (bg)
GB (1) GB9520150D0 (bg)
HK (1) HK1014951A1 (bg)
HU (1) HU224197B1 (bg)
IL (1) IL123721A (bg)
LT (1) LT4460B (bg)
LV (1) LV12108B (bg)
NO (1) NO311024B1 (bg)
NZ (1) NZ319169A (bg)
PL (1) PL189110B1 (bg)
PT (1) PT888309E (bg)
RO (1) RO120409B1 (bg)
RU (1) RU2188194C2 (bg)
SI (1) SI9620111B (bg)
SK (1) SK283542B6 (bg)
UA (1) UA49847C2 (bg)
WO (1) WO1997012874A1 (bg)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA981080B (en) * 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
NZ504667A (en) * 1997-12-04 2003-03-28 Allergan Sales Inc Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
AU2002254265B2 (en) * 1997-12-04 2008-05-15 Allergan, Inc. Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
AU756104B2 (en) 1998-09-28 2003-01-02 Orion Corporation Use of 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
EP1196168A2 (en) * 1999-06-25 2002-04-17 Orion Corporation Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia
CA2388979C (en) * 1999-10-29 2010-09-14 Orion Corporation Treatment or prevention of hypotension and shock with use of an imidazole derivative
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
CA2408290A1 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Orion Corporation New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
TW200930291A (en) * 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
FR2839719B1 (fr) * 2002-05-16 2004-08-06 Pf Medicament Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FI20022159A0 (fi) * 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
DE102004035322A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Universität des Saarlandes Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
WO2007024949A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Schering Corporation Alpha2c adrenoreceptor agonists
AR056043A1 (es) 2005-08-25 2007-09-12 Schering Corp Agonistas de receptores adrenergicos alfa2c funcionalmente selectivos
EP1981499A1 (en) * 2006-01-27 2008-10-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders
ES2381589T3 (es) 2006-10-19 2012-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminometil-4-imidazoles
WO2008052907A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors
RU2456281C2 (ru) 2006-11-16 2012-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение
AU2007332641A1 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2 -imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (TAAR)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
RU2473545C2 (ru) 2007-02-02 2013-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс
CA2678036A1 (en) 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
CL2008000431A1 (es) 2007-02-13 2008-08-18 Schering Corp Compuestos derivados de biciclos o heterociclos condensados; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar afecciones relacionadas con los a2c adrenegicos, tales como congestion relacionada con rinitis, polipos o re
CA2678069A1 (en) 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Derivatives and analogs of chroman as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
RU2460725C2 (ru) 2007-02-15 2012-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1
MX2009013742A (es) 2007-07-02 2010-01-26 Hoffmann La Roche 2-imidazolinas.
AU2008270444A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
RU2010104632A (ru) 2007-07-27 2011-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 2-азетидинметанамины и 2-пирролидинметанамины в качестве лигандов taar
JP5341084B2 (ja) 2007-08-03 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体
US8383818B2 (en) 2008-02-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
TW201026691A (en) 2008-10-07 2010-07-16 Schering Corp Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators
CN106511273A (zh) 2009-05-15 2017-03-22 瑞克欧制药有限公司 舌下右美托咪定组合物及其使用方法
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8673950B2 (en) 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
US8802673B2 (en) 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
WO2013090278A2 (en) 2011-12-11 2013-06-20 Recro Pharma, Inc. Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
WO2013104591A1 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic derivatives as trace amine associated receptors (taars)
MY178667A (en) 2012-09-14 2020-10-20 Hoffmann La Roche Pyrazole carboxamide derivatives as taar modulators for use in the treatment of several disorders, such as depression, diabetes and parkinson's disease
MX361761B (es) 2012-09-17 2018-12-17 Hoffmann La Roche Derivados de triazol carboxamida.
WO2015165085A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
CN106470994B (zh) 2014-08-27 2019-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns疾病的取代的吡嗪并[2,1-a]异喹啉衍生物
BR112017000160A2 (pt) 2014-08-27 2017-10-31 Hoffmann La Roche derivados de azetidina substituidos como ligantes de taar
RU2731095C2 (ru) 2016-03-17 2020-08-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636002A (en) * 1969-12-15 1972-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(2-halobenzyloxy-1-indanyl)-imidazoles
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
US4878940A (en) * 1987-04-02 1989-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1,5-substituted 1H-imidazoles
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
US6388090B2 (en) * 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802927A2 (hu) 1999-10-28
DK0888309T3 (da) 2003-04-22
ATE234819T1 (de) 2003-04-15
US6479530B2 (en) 2002-11-12
AU708002B2 (en) 1999-07-29
EE9800101A (et) 1998-10-15
LV12108B (en) 1998-10-20
EP0888309A1 (en) 1999-01-07
RU2188194C2 (ru) 2002-08-27
PT888309E (pt) 2003-07-31
NZ319169A (en) 1999-07-29
NO311024B1 (no) 2001-10-01
HK1014951A1 (en) 1999-10-08
RO120409B1 (ro) 2006-01-30
HU224197B1 (hu) 2005-06-28
LT98057A (en) 1998-09-25
HUP9802927A3 (en) 2003-02-28
SI9620111A (sl) 1998-10-31
PL189110B1 (pl) 2005-06-30
UA49847C2 (uk) 2002-10-15
JP2000507914A (ja) 2000-06-27
KR19990064013A (ko) 1999-07-26
EP0888309B1 (en) 2003-03-19
LT4460B (lt) 1999-02-25
BG102324A (bg) 1999-01-29
IL123721A0 (en) 1998-10-30
ES2195013T3 (es) 2003-12-01
LV12108A (lv) 1998-08-20
CN1198741A (zh) 1998-11-11
CA2231535A1 (en) 1997-04-10
SK283542B6 (sk) 2003-09-11
GB9520150D0 (en) 1995-12-06
SK43998A3 (en) 1998-10-07
NO981496D0 (no) 1998-04-02
DE69626862D1 (de) 2003-04-24
CA2231535C (en) 2005-09-20
US6313311B1 (en) 2001-11-06
SI9620111B (en) 2001-12-31
CZ291576B6 (cs) 2003-04-16
CN1068592C (zh) 2001-07-18
PL328167A1 (en) 1999-01-18
JP4129891B2 (ja) 2008-08-06
AU7132796A (en) 1997-04-28
WO1997012874A1 (en) 1997-04-10
CZ101898A3 (cs) 1998-09-16
NO981496L (no) 1998-04-02
US20020007074A1 (en) 2002-01-17
EE04436B1 (et) 2005-02-15
IL123721A (en) 2004-07-25
DE69626862T2 (de) 2003-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63916B1 (bg) Имидазолови производни с афинитет към активносттана алфа 2 рецептори
US6972299B2 (en) Phenylethynyl and styryl derivatives of imidazole and fused ring heterocycles
US5068234A (en) 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles
EP0285919B1 (en) Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
US5015639A (en) Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2009524616A (ja) Ｃｎｓ疾患のための４−イミダゾール誘導体の使用
EP0721455B1 (fr) Tetrahydropyridine-(ou 4-hydroxypiperidine) alkylazoles ayant une activite pour les recepteurs sigma et/ou 5ht1a
NO330692B1 (no) 4-substituerte imidazol-2-tioner og imidazol-2-oner for behandling av sykdom samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
SK278998B6 (sk) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
Kaiser et al. Synthesis and antimuscarinic properties of some N-substituted 5-(aminomethyl)-3, 3-diphenyl-2 (3H)-furanones
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
US4533670A (en) Anti-convulsant fluorenylalkylimidazole derivatives, compositions, and method of use
US5994374A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives