KR101631003B1 - 미량 아민 결합 수용체(taar)로서 헤테로환형 유도체 - Google Patents

미량 아민 결합 수용체(taar)로서 헤테로환형 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101631003B1
KR101631003B1 KR1020147022360A KR20147022360A KR101631003B1 KR 101631003 B1 KR101631003 B1 KR 101631003B1 KR 1020147022360 A KR1020147022360 A KR 1020147022360A KR 20147022360 A KR20147022360 A KR 20147022360A KR 101631003 B1 KR101631003 B1 KR 101631003B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
morpholine
halogen
formula
pyrazol
Prior art date
Application number
KR1020147022360A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140116920A (ko
Inventor
구이도 갈레이
아니크 고에르글레르
로저 노크로스
필립 플리거
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20140116920A publication Critical patent/KR20140116920A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101631003B1 publication Critical patent/KR101631003B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 모든 라세미체 혼합물, 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및 모든 호변 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016005267832-pct00103

상기 식에서,
R1은
Figure 112016005267832-pct00104

로 이루어진 군으로부터 선택되는 1원 또는 2원 헤테로아릴 기이고,
R2는 수소 또는 할로겐이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리
Figure 112016005267832-pct00105

를 형성할 수 있고;
R3는 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
R4는 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딘일, 테트라하이드로피란, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -NH-C(O)-페닐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6 내지 R13은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R14은 할로겐으로 치환된 -NH-C(O)-페닐이고;
R15은 수소, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 또는 할로겐이고;
R16은 수소 또는 C1-7 알콕시이고;
R17은 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시로 치환되거나 비치환된 피리딘일이다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

미량 아민 결합 수용체(TAAR)로서 헤테로환형 유도체{HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS TRACE AMINE ASSOCIATED RECEPTORS (TAARS)}
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적절한 산 부가 염, 모든 라세미체 혼합물, 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및 모든 호변 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112014075582714-pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure 112014075582714-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1원 또는 2원 헤테로아릴 기이고,
R2는 수소 또는 할로겐이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리
Figure 112014075582714-pct00003
를 형성할 수 있고;
R3는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
R4는 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 피리딘일, 테트라하이드로피란, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 -NH-C(O)-페닐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6 내지 R13은 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R14은 할로겐으로 치환된 -NH-C(O)-페닐이고;
R15은 수소, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
R16은 수소 또는 저급 알콕시이고;
R17은 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 피리딘일이다.
현재, 화학식 I의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
아드레날린 작용성 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심혈관계 효과, 저혈압, 진정 유도)(WO02/076950, WO97/12874 또는 EP 0717 037)는 상기와 같은 중추신경계 질환을 치료하기 위한 약제의 경우에는 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 그러므로, 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대해 선별성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선별성, 특히 인간 및 랫트 알파1 및 알파2 아드레날린 작용성 수용체에 비해 우수한 선별성을 나타내는 것이다.
전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다(문헌[1]). 이의 합성 및 저장뿐만 아니라, 방출 후 이의 분해 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 질환하에 변경된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다(문헌[2] 내지 문헌[5]). 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포 내 위치에 관하여 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 이들은 포유류의 신경계 내에 일반적으로 전통적인 생체 아민보다 낮은 수준으로 존재한다(문헌[6]).
이의 조절장애는 다양한 정신의학적 질환, 예컨대 정신분열증 및 우울증(문헌[7]) 및 다른 질환, 예컨대 주의력 결핍 과잉행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 섭식 장애(문헌[8] 및 문헌[9])와 관련되어 있다.
오랫동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 포유류의 CNS에서 해부학적으로 별개인 고-친화도 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다(문헌[10] 및 문헌[11]). 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다(문헌[9], 문헌[12] 및 문헌[13]). 이러한 관점은 새로운 G-단백질 결합 수용체(GPCR) 계열의 몇몇 구성원, 예컨대 최근의 미량 아민 결합 수용체(TAAR)의 확인에 의해 상당히 변화하였다(문헌[7] 및 문헌[14]). 인간에게는 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자 포함)가 있으며, 마우스에는 16개의 유전자(1개의 가유전자 포함)가 있다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않으며(한 가지 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물 특이 분자단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 상이한 아과(subfamily)를 형성함을 시사한다(문헌[7] 및 문헌[14]). TAAR1은 인간과 설치류 사이에서 고도로 보존된 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제 1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절장애는 다양한 질환, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 기여하는 것으로 나타났고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 이러한 질환의 치료에 대한 높은 잠재력을 갖는다.
따라서, 미량 아민 결합 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위한 광범위한 관심이 존재한다.
참고문헌:
1 Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
2 Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
4 Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352,
5 Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7 Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
8 Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
9 Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;
10 Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptaminebinding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11 McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamineoxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 이들의 미량 아민 결합 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 용도; 이들의 제조 방법; 및 질환, 예컨대 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 조절 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 " 할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 용어 "저급 알킬"에 정의된 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 것을 의미한다. 바람직한 할로겐 원자는 플루오로이다. 이러한 기의 예는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 CH2CHF2이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 또는 유기산, 예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
라세미 혼합물 또는 라세미체는 동일한 양의 키랄 분자의 왼손형 및 오른손형 거울상 이성칠체를 갖는 것을 의미한다.
거울상 이성질체는 서로 거울상인 2개의 입체 이성질체 중 하나를 의미한다.
호변 이성질체는 화학적 반응에 의해 쉽게 상호전환되는 유기 화합물의 이성질체이다. 이 반응은 일반적으로 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환을 수반하는 수소 원자 또는 양성자의 공식적인 이동을 야기한다. 이러한 신속한 상호전환 때문에, 호변 이성질체는 일반적으로 동일한 화학적 화합물로 여겨진다.
본 발명의 실시양태는 하기 구조 또는 이의 약학적으로 적절한 산 부가 염, 모든 라세미체 혼합물, 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및 모든 호변 이성질체이다:
Figure 112014075582714-pct00004
Figure 112014075582714-pct00005
상기 식에서,
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
R4는 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 임의적으로 치환된 피리딘일, 테트라하이드로피란, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 -NH-C(O)-페닐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6 내지 R13은 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R14은 할로겐으로 치환된 -NH-C(O)-페닐이고;
R15은 수소, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
R16은 수소 또는 저급 알콕시이고;
R17은 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 피리딘일이다.
화학식 Ia의 화합물은 하기와 같다:
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린;
2-(4-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린;
(S)-2-(4-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린;
(S)-2-(4-(4,6-다이플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린;
(R)-2-(4-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린; 또는
(S)-2-(4-(5,6-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린.
화학식 Ib의 화합물은 하기와 같다:
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
2-(4-(5-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴;
(R)-2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
(S)-2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
3-[5-(4-모폴린-2-일-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조니트릴;
(S)-2-(4-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
(R)-2-(4-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
(S)-2-(4-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
(S)-4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴;
(S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
(S)-4-플루오로-N-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드;
(R)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
(R)-4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴;
(S)-3-플루오로-4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴;
(S)-2-{4-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-모폴린;
(R)-2-{4-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-모폴린;
(S)-2-(3-플루오로-4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린;
(R)-2-(3-플루오로-4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린; 또는
(S)-2-(4-(5-(2-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린.
화학식 Ic의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-(4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모폴린.
화학식 Id의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)모폴린; 또는
(R)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)모폴린.
화학식 Ie의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)모폴린; 또는
(R)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)모폴린.
화학식 If의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)모폴린; 또는
(R)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)모폴린.
화학식 Ig의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)모폴린; 또는
(R)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)모폴린.
화학식 Ih의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린; 또는
(R)-2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린.
화학식 Ii의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린; 또는
(R)-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린.
화학식 Ij의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-{4-[(R)-4-(4-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일]-페닐}-모폴린.
화학식 Ik의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모폴린; 또는
(R)-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모폴린.
화학식 Il의 화합물은 하기와 같다:
4-플루오로-N-(6-(모폴린-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드.
화학식 Im의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-(9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린
(S)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린;
(S)-2-(3-클로로-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린;
(R)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린;
(S)-2-(2-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린; 또는
(R)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린.
화학식 In의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-(2-이소프로폭시-9H-피리미도[4,5-b]인돌-6-일)모폴린.
화학식 Io의 화합물은 하기와 같다:
(R)-2-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-(모폴린-2-일)벤조[d]옥사졸;
(R)-6-(모폴린-2-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸;
(R)-6-(모폴린-2-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸; 또는
(S)-6-(모폴린-2-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 종래에 공지된 방법, 예를 들어 화학식 2-1 또는 2-2의 화합물을 60 ℃에서 2시간 동안 다이옥산 중 HCl을 사용하거나 실온에서 다이클로로메탄 중 CF3COOH를 사용하여 탈보호하여 화학식 I-1 또는 I-2의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요에 따라, 수득된 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 2-1]
Figure 112014075582714-pct00006
[화학식 2-2]
Figure 112014075582714-pct00007
[화학식 I-1]
Figure 112014075582714-pct00008
[화학식 I-2]
Figure 112014075582714-pct00009
상기 식에서,
PG는 산 불안정성 아미노 보호기(acid labile amino protecting group), 예컨대 tert-부톡시카본일 기이고,
R1 및 R2는 상기에 개시된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성이 하기 반응식 1 내지 16 및 55개의 구체적인 실시예 기술되어 있다. 상기 반응을 수행하고 생성된 생성물을 정제하는데 요구되는 기술이 당업자에게 공지되어 있다. 상기 방법의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 명시되지 않는 한 상기 제시된 의미를 갖는다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건이 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 하기 반응식 1 내지 16에 도시된 것에 제한되지 않으며, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수되거나, 하기 주어진 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법으로, 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014075582714-pct00010
단계 A: 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -78 내지 -10 ℃의 온도에서 1 내지 18시간 동안 유기금속 시약, 예컨대 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬을 다이메틸포름아미드와 조합으로 사용하여 N-보호된 모폴린 유도체 3을 포르밀화할 수 있다. 바람직한 조건은 -78 ℃에서 2시간 동안 THF 중에서 n-부틸 리튬 및 다이메틸포름아미드를 사용하는 것이다. 바람직한 보호기 PG는 tert-부톡시카본일 기이다.
단계 B: 1,2-다이아미노아릴 화합물 5를 사용하는 알데하이드 4a의 고리화는 이러한 화합물을 산화제, 예컨대 메타중아황산 나트륨의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 다이메틸아세트아미드 중에서 0 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 반응시켜 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 나트륨다이메틸아세트아미드 중에 90 ℃에서 18시간 동안 메타중아황산을 사용하는 것이다.
단계 C: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 2]
Figure 112014075582714-pct00011
단계 A: 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -78 내지 0 ℃의 온도에서 1 내지 18시간 동안 유기금속 시약, 예컨대 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬을 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 또는 다이메틸아세트아미드와 조합으로 사용하여 N-보호된 모폴린 유도체 3을 아세틸화할 수 있다. 바람직한 조건은 THF 중에서 -78 ℃에서 1시간 동안 n-부틸 리튬 및 N-메톡시-N-메틸아세트아미드를 사용하는 것이다. 적절한 보호기 PG는 tert-부톡시카본일 기이다.
단계 B: 아세틸 화합물 4a는 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 리튬-비스-(트라이메틸실릴)아미드 또는 리튬다이이소프로필아미드를 사용하여 탈양성자화될 수 있고 이어서, 산 염화물 또는 에스테르 VIII과 -78 내지 0 ℃에서 1시간 동안 추가로 반응시킬 수 있다.
단계 C: 다이카본일 화합물 6을 적절한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올 중에서 0 내지 80 ℃에서 1 내지 18시간 동안 하이드라진 또는 이의 수화물과 반응시킬 수 있다. 바람직한 조건은 에탄올 중에서 환류에서 3 내지 4시간 동안 하이드라진 수화물과 반응하는 것이다.
단계 D: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 3]
Figure 112014075582714-pct00012
단계 A: 보호된 모폴린 2를 키랄 분리하여 거울상 이성질체 형태로 분리할 수 있다. 바람직한 보호기는 tert-부톡시카본일 기이고, 바람직한 키랄 분리는 키랄 정지상, 예컨대 키랄팩(Chiralpak) AD 및 적절한 용매, 예컨대 이소프로판올 및 헵탄의 혼합물을 사용하는 키랄 크로마토그래피이다.
단계 B: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 4]
Figure 112014075582714-pct00013
단계 A: 알데하이드 4와 하이드라지드 7의 반응은 이 두 성분을 적절한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, THF 또는 다이클로로메탄 중에서 건조제, 예컨대 분자체 또는 황산 마그네슘을 사용하거나 사용하지 않고 0 내지 60 ℃에서 교반하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 에탄올 중에서 실온에서 건조제를 사용하지 않고 2시간 동안 교반하는 것이다.
단계 B: 산화성 고리화는 화합물 8을 적절한 용매, 예컨대 클로로포름, 다이클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄, THF 또는 다이에틸에테르 중에서 -78 ℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간 동안 산화제, 예컨대 [비스(트라이플루오로아세트옥시)요오도]벤젠으로 처리하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 20분 동안 [비스(트라이플루오로아세트옥시)요오도]벤젠으로 처리하는 것이다.
단계 C: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 5]
Figure 112014075582714-pct00014
단계 A: 알킨 형성은 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 -20 내지 60 ℃에서 15분 내지 18시간 동안 알데하이드 4a와 적절한 시약, 예컨대 다이메틸 1-다이아조-2-옥소프로필포스페이트, 및 염기, 예컨대 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨과 반응하여 수행될 수 있다. 또는, 알데하이드 4a와 테트라브로모메탄 및 트라이페닐을 반응시키고 이어서, 강염기, 예컨대 부틸리튬으로 처리할 수 있다. 바람직한 조건은 메탄올 중에서 실온에서 2시간 동안 다이메틸 1-다이아조-2-옥소프로필포스페이트 및 탄산 칼륨을 사용하는 것이다.
단계 B: 트라이아졸의 형성은 적절한 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-다이이소프로필아민 또는 트라이에틸아민 중에서 촉매, 예컨대 구리 염을 사용하거나 사용하지 않고 -20 내지 60 ℃에서 15분 내지 18시간 동안 알킨 9와 아지드 10의 반응에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 용매로서 N,N-다이이소프로필아민 중에서 실온에서 3시간 동안 요오드화 구리(I)를 사용하는 것이다.
단계 C: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 HCl을 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 6]
Figure 112014075582714-pct00015
단계 A: 브롬화된 유도체 3과 적절한 보론산 또는 보론산에스테르 11의 커플링은 적절한 용매, 예컨대 다이옥산, 다이메틸아세트아미드, 다이메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 다이메톡시에탄, 다이글림, 에탄올, 메탄올 또는 물 중에서 20 내지 180 ℃에서 5분 내지 18시간 동안 마이크로파를 조사하거나 조사하지 않고 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산 팔라듐(II) 또는 염화 팔라듐(II) 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀 등과의 조합으로 사용하고, 염기, 예컨대 인산 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 트라이에틸아민또는 다이이소프로필에틸아민을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 다이메틸아세트아미드 중에서 150 ℃에서 마이크로파 조사하에 10분 동안 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 인산 칼륨을 사용하는 것이다.
단계 B: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 7]
Figure 112014075582714-pct00016
단계 A: 니트릴 형성은 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 20 내지 120 ℃에서 1 내지 24시간 동안 브롬화물 3과 적절한 시약, 예컨대 시안화 아연, 및 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 다이메틸포름아미드 중에서 85 ℃에서 밤새 시안화 아연 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하는 것이다.
단계 B: 트라이아졸의 형성은 적절한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 프로판올 또는 부탄-1-올 중에서 적절한 염기, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 나트륨을 사용하여 20 내지 160 ℃에서 1 내지 24시간 동안 니트릴 12와 하이드라지드 13의 반응에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 용매로서 부탄-1-올 중에서 150 ℃에서 3시간 동안 탄산 칼륨을 사용하는 것이다.
단계 C: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 HCl을 동안 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 8]
Figure 112014075582714-pct00017
단계 A: 니트릴 형성은 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 20 내지 120 ℃에서 1 내지 24시간 동안 다이할로겐 화합물 14와 적절한 시약, 예컨대 시안화 아연, 및 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 다이메틸포름아미드 중에서 85 ℃에서 밤새 시안화 아연 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하는 것이다.
단계 B: 아미노인다졸 16의 형성은 적절한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 프로판올 또는 부탄-1-올 중에서 적절한 염기, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 나트륨을 사용하거나 사용하지 않고 20 내지 140 ℃에서 1 내지 24시간 동안 니트릴 15와 하이드라진, 하이드라진 수화물 또는 하이드라지늄 염, 예컨대 염화 하이드라지늄 또는 황산 하이드라지늄과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 용매로서 에탄올 중에서 환류 온도에서 18시간 동안 하이드라지늄 수화물을 사용하는 것이다.
단계 C: 아미드 커플링은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 또는 피리딘 중에서 -20 내지 100 ℃에서 1 내지 24시간 동안 아미노인다졸 16과 적절한 아실화제 17, 예컨대 산 염화물, 및 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 또는, 아미드 커플링제 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC), 다이사이클로헥실카보이미드(DCC), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU) 등, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 용매, 예컨대 메틸렌클로라이드, 1,2-다이클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트 중에서 아실화제 17(X=OH)로서 산이 사용될 수 있다. 바람직한 조건은 피리딘 중에서 실온에서 18시간 동안 산 염화물을 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 HCl을 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 9]
Figure 112014075582714-pct00018
단계 A: 아미드 커플링은 아미드 커플링제 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC), 다이사이클로헥실카보이미드(DCC), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU) 등, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트 중에서 -20 내지 80 ℃에서 1 내지 24시간 동안 산 18과 아미노알코올 19의 반응에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 다이클로로메탄 중에서 실온에서 18시간 동안 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC)를 사용하는 것이다.
단계 B: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
단계 C: 고리화는 다이클로로메탄 중에서 -20 내지 40 ℃에서 1 내지 24시간 동안 중간체 21을 활성 시약, 예컨대 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST)로 처리하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 다이클로로메탄 중에서 실온에서 5시간 동안 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST)를 사용하는 것이다.
[반응식 10]
Figure 112014075582714-pct00019
단계 A: 브롬화된 유도체 3과 적절한 헤테로환 22의 커플링은 적절한 용매, 예컨대 다이옥산, 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 다이메톡시에탄, 다이글림, 에탄올, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 20 내지 180 ℃에서 15분 내지 48시간 동안 마이크로파를 조사하거나 조사하지 않고 구리 촉매, 예컨대 요오드화 구리(I) 또는 브롬화 구리(I)를 리간드, 예컨대 8-하이드록시퀴놀 등과의 조합으로 사용하고, 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 다이메틸포름아미드 및 물의 혼합물 중에서 150 ℃에서 48시간 동안 요오드화 구리(I), 8-하이드록시퀴놀린 및 탄산 세슘을 사용하는 것이다.
단계 B: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 11]
Figure 112014075582714-pct00020
단계 A: 아지드의 형성은 물 중에서 0 ℃ 내지 실온에서 5분 내지 2시간 동안 아닐린 23과 적절한 시약, 예컨대 아질산 나트륨, 및 수성 산, 예컨대 염산 또는 황산을 반응시키고, 이어서, 아지드화 나트륨을 반응시켜 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 0 ℃에서 20분 동안 아질산 나트륨, 염산, 아지드화 나트륨및 물을 사용하는 것이다.
단계 B: 트라이아졸의 형성은 적절한 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-다이이소프로필아민 또는 트라이에틸아민 중에서 촉매, 예컨대 구리 염을 사용하거나 사용하지 않고 -20 내지 60 ℃에서 15분 내지 18시간 동안 아지드 24와 알킨 25의 반응에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 용매로서 N,N-다이이소프로필아민 중에서 실온에서 2시간 동안 요오드화 구리(I)를 사용하는 것이다.
단계 C: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 12]
Figure 112014075582714-pct00021
단계 A: 에스테르화가 다양한 방법, 예컨대 적절한 염기, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘의 존재하에 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세트아미드또는 테트라하이드로푸란 중에서 0 내지 160 ℃에서 20분 내지 24시간 동안 할로겐화알킬과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 방법은 실온에서 수시간 동안 산과 알킬다이아조 화합물, 예컨대 다이아조메탄의 반응이다. 바람직한 R 기는 메틸이고, 바람직한 조건은 다이메틸포름아미드 중에서 실온에서 밤새 요오드화메틸 및 탄산 칼륨을 사용하는 것이다.
단계 B: 에스테르 27과 아세토니트릴의 반응은 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 다이옥산 또는 에테르 중에서 -78 내지 20 ℃에서 15분 내지 18시간 동안 염기, 예컨대 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 등으로 처리하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 테트라하이드로푸란 -78 ℃에서 3시간 동안 n-부틸 리튬을 사용하는 것이다.
단계 C: 적절한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올 n-프로판올 또는 이소프로판올 중에서 0 내지 80 ℃에서 1 내지 18시간 동안 시아노아세틸 화합물 28을 하이드라진 또는 이의 수화물과 반응시킬 수 있다.
단계 D: 아미드 커플링은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 피리딘 또는 이들의 혼합물 중에서 -20 내지 100 ℃에서 1 내지 24시간 동안 아미노피라졸 29와 적절한 아실화제인 4-할로겐-페닐-CO-Cl, 및 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘 또는 4-다이메틸아미노피리딘의 반응에 의해 수행될 수 있다. 또는, 아미드 커플링제 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC), 다이사이클로헥실카보이미드(DCC), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU) 등, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 용매, 예컨대 메틸렌클로라이드, 1,2-다이클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트 중에서 아세틸화제인 4-할로겐-페닐-CO-Cl로서 산이 사용될 수 있다. 바람직한 조건은 테트라하이드로푸란 및 다이클로로메탄의 혼합물 중에서 실온에서 18시간 동안 산 염화물, 피리딘 및 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘을 사용하는 것이다.
단계 E: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 13]
Figure 112014075582714-pct00022
단계 A: 고리화는 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 다이메틸포름아미드, 클로로포름 또는 아세토니트릴 중에서 문헌[Yamamoto et al., J. Org. Chem 2009, 74, 1394]에서 관련된 화합물에 대해 개시된 절차에 따라 20 내지 60 ℃에서 1 내지 24시간 동안 아닐린 23b와 메틸설폰일옥시-이미도일 클로라이드 30 및 적절한 염기, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민, 트라이에틸아민 또는 다이메틸에틸아민의 반응에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 테트라하이드로푸란 중에서 60 ℃에서 18시간 동안 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민을 사용하는 것이다.
단계 B: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 14]
Figure 112014075582714-pct00023
단계 A: 아닐린 23b의 할로겐화는 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 다이메틸포름아미드 중에서 0 내지 75 ℃에서 15분 내지 6시간 동안 적절한 할로겐화제, 예컨대 N-클로로석신이미드 또는 N-브로모석신이미드와의 반응에 의해 수행된다. 바람직한 조건은 다이메틸포름아미드 중에서 60 ℃에서 1시간 동안 N-클로로석신이미드를 사용하는 것이다.
단계 B: 아닐린 23b 또는 30과 피리딘 화합물 32 또는 31의 커플링은 적절한 용매, 예컨대 다이옥산, 다이메틸아세트아미드, 다이메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 다이메톡시에탄 또는 다이글림 중에서 50 내지 140 ℃에서 1시간 내지 18시간 동안 마이크로파를 조사하거나 조사하지 않고 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(다이벤닐리덴아세톤)다이팔라듐 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 적절한 리간드, 예컨대 잔포스, 트라이페닐포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀 등과의 조합으로 사용하고, 염기, 예컨대 인산 칼륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 100 ℃에서 2시간 동안 트리스(다이벤닐리덴아세톤)다이팔라듐 및 탄산 세슘을 사용하는 것이다.
단계 C: 고리화가 적절한 용매, 예컨대 o-자일렌 또는 o-자일렌 및 다이메틸아세트아미드의 혼합물 중에서 140 내지 170 ℃에서 1 내지 18시간 동안 마이크로파를 조사하거나 조사하지 않고 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산 팔라듐(II) 또는 염화 팔라듐(II), 적절한 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀 등, 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 o-자일렌 및 다이메틸아세트아미드의 혼합물 중에서 155 ℃에서 16시간 동안 아세트산 팔라듐(II), 트라이사이클로헥실포스핀 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 HCl을 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 사용하거나 CF3COOH를 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 사용하는 것이다.
[반응식 15]
Figure 112014075582714-pct00024
단계 A: 아닐린 23b와 피리딘 화합물 35의 커플링은 적절한 용매, 예컨대 다이옥산, 다이메틸아세트아미드, 다이메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 다이메톡시에탄 또는 다이글림 중에서 50 내지 140 ℃에서 1시간 내지 18시간 동안 마이크로파를 조사하거나 조사하지 않고 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(다이벤닐리덴아세톤)다이팔라듐 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 적절한 리간드, 예컨대 잔포스, 트라이페닐포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀 등과의 조합으로 사용하고, 염기, 예컨대 인산 칼륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 100 ℃에서 2시간 동안 트리스(다이벤닐리덴아세톤)다이팔라듐 및 탄산 세슘을 사용하는 것이다.
단계 B: 할로겐 Z의 알콕시 기 R16로의 치환은 20 내지 140 ℃에서 1 내지 18시간 동안 화합물 36을 상응하는 알코올 R16H 및 염기, 예컨대 tert-부톡사이드 칼륨, 수소화 나트륨 등과 가열하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 90 ℃에서 밤새 알코올을 tert-부톡사이드 칼륨과 함께 사용하는 것이다.
단계 C: 고리화가 적절한 용매, 예컨대 o-자일렌 또는 o-자일렌 및 다이메틸아세트아미드의 혼합물 중에서 140 내지 170 ℃에서 1 내지 18시간 동안 마이크로파를 조사하거나 조사하지 않고 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산 팔라듐(II) 또는 염화 팔라듐(II), 적절한 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀 등, 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 o-자일렌 및 다이메틸아세트아미드의 혼합물 중에서 155 ℃에서 16시간 동안 아세트산 팔라듐(II), 트라이사이클로헥실포스핀 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
[반응식 16]
Figure 112014075582714-pct00025
단계 A: 아닐린 30의 브롬화는 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 다이메틸포름아미드 중에서 0 내지 75 ℃에서 15분 내지 6시간 동안 적절한 브롬화제, 예컨대 N-브로모석신이미드와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 다이메틸포름아미드 중에서 실온에서 1시간 동안 N-브로모석신이미드를 사용하는 것이다.
단계 B: 아미드 커플링이 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 또는 피리딘 중에서 -20 내지 100 ℃에서 1 내지 24시간 동안 브로모아닐린 30과 적절한 아실화제 38, 예컨대 산 염화물, 및 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘의 반응에 의해 수행될 수 있다. 산 염화물은 산으로부터 당분야에 공지된 여러 방법, 예컨대 유기 용매를 사용하거나 사용하지 않고 산을 티오닐클로라이드, 포스포록시클로라이드, 포스포펜타클로라이드, 1-클로로-N,N2-트라이메틸프로펜일아민으로 처리하여 형성될 수 있다. 또는, 용매, 예컨대 메틸렌클로라이드, 1,2-다이클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트 중에서 아미드 커플링제 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC), 다이사이클로헥실카보이미드(DCC), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU) 등, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 아실화제로서 산이 사용될 수 있다. 바람직한 조건은 산 및 N,N2-트라이메틸프로펜일아민으로부터 제조된 산 염화물의 사용 및 다이클로로메탄 중에서 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 실온에서 18시간 동안 상기 산 염화물의 브로모 아닐린 30과의 반응이다.
단계 C: 고리화가 적절한 용매, 예컨대 1,2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산 또는 다이메틸아세트아미드 중에서 80 내지 150 ℃에서 1 내지 18시간 동안 구리 촉매, 예컨대 요오드화 구리(I) 또는 구리(I)-트라이플레이트, 적절한 리간드, 예컨대 1,10-페난트롤린, 및 염기, 예컨대 탄산 세슘, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨을 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 1,2-다이메톡시에탄 중에서 125 ℃에서 18시간 동안 요오드화 구리(I), 1,10-페난트롤린 및 탄산 세슘을 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 보호기의 분할은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60 ℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 분할될 수 있다. 바람직한 조건은 다이옥산 중에서 60 ℃에서 2시간 동안 HCl을 사용하거나 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 CF3COOH를 사용하는 것이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적절한 분리 또는 정제 방법, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 상기 방법의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적절한 분리 및 단리 방법의 구체적인 설명은 하기 본원의 제조예 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 방법이 또한 물론 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 또한, 키랄 합성 중간체의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이며 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 전환은 화학량론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등, 및 유사한 용매에 첨가된 산 중에 용해된다. 온도는 0 내지 50 ℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 분리될 수 있다.
실시예 1
2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00026
a) tert -부틸 2-(4- 포르밀페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
THF(6 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트(684 mg, 2 mmol, CAS 1131220-82-0)를 -78 ℃로 냉각하고 n-부틸리튬(1.88 mL, 3 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)으로 나누어 처리하고 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 다이메틸포름아미드(1 mL, 2 mmol)를 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서, -10 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(4 mL) 및 물(4 mL)의 첨가로 켄칭하고 생성된 혼합물 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(20 g 실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 황백색 고체(320 mg)를 수득하였다. MS (ISP): 292.3 ([M+H]+).
b) tert -부틸 2-(4-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트(300 mg, 1.03 mmol)를 다이메틸아세트아미드(4.5 mL)에 용해시켰다. 1,2-다이아미노벤젠(134 mg, 1.24 mmol) 및 메타중아황산 나트륨(294 mg, 1.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(20 g 실리카 겔, 40 내지 70 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(333 mg, 85 %)를 수득하였다. MS (ISP): 280.3 (100 %, [M-BOC+H]+), 380.2 (20 %, [M+H]+).
c) 2-(4-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 페닐 ) 모폴린 하이드로클로라이드
tert-부틸 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(330 mg, 0.87 mmol)를 다이옥산(12 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 3.25 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 에테르로 세척하고 60 ℃에서 진공에서 건조하여 2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드(232 mg, 85 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 280.1 ([M+H]+).
실시예 2
2-(4-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00027
단계 b)에서 1,2-다이아미노벤젠 대신에 4-클로로-1,2-다이아미노벤젠을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 313.9 ([{35Cl}M+H]+), 315.2 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 3
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00028
a) tert -부틸 2-(4- 아세틸페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
THF(6 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트(750 mg, 2.19 mmol, CAS 1131220-82-0)를 -78 ℃로 냉각하고 n-부틸리튬(2.05 mL, 3.29 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)으로 적가 처리하고 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. N-메톡시-N-메틸아세트아미드(226 mg, 2.19 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서, -5 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(4 mL) 및 물(4 mL)의 첨가로 켄칭하고 생성된 혼합물 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(20 g 실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 백색 고체(430 mg)를 수득하였다. MS (ISP): 323.3 ([M+NH4]+).
b) tert -부틸 2-(4-(3-(4- 클로로페닐 )-3- 옥소프로파노일 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복 시레이트
tert-부틸 2-(4-아세틸페닐)모폴린-4-카복시레이트(210 mg, 0.69 mmol)를 THF(3.5 mL)에 용해시켰다. 리튬-비스-(트라이메틸실릴)-아미드 용액(2.05 mL, 2.05 mmol, THF 중 1.0 M 용액)을 적가하고, 황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4-클로로벤조일 클로라이드(120 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고 수성 염산(1 M)의 첨가로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(10 g 실리카 겔, 10 내지 50 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 황백색 고체(215 mg, 70 %)를 수득하였다. MS (ISP): 388.2 ([{35Cl}M-tBu+H]+), 390.3 ([{37Cl}M- tBu+H]+).
c) tert -부틸 2-(4-(5-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
에탄올(3.5 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(210 mg, 0.473 mmol) 및 하이드라진 수화물(35.5 mg, 0.70 mmol)의 용액을 교반하면서 밤새 환류로 가열하였다. 투명한 황색 용액을 감압하에 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(10 g 실리카 겔, 10 내지 50 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(208 mg, 89 %)를 수득하였다. MS (ISP neg): 438.3 ([{35Cl}M-H]+), 440.4 ([{37Cl}M-H]+).
d) 2-(4-(5-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 하이드로클로라이드
tert-부틸 2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(180 mg, 0.41 mmol)를 다이옥산(5.5 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 1.53 mL, 6.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드(131 mg, 85 %)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 340.1 ([{35Cl}M+H]+), 342.1 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 4
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00029
단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 324.3 ([M+H]+).
실시예 5
2-(4-(5-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00030
단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 6-클로로니코티노일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+).
실시예 6
4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00031
단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-시아노벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 331.1 ([M+H]+).
실시예 7
(S)-2-(4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00032
단계 b)에서 tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 1,2-다이아미노벤젠 대신에 3-브로모피리딘-1,2-다이아민을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 359.1 ([{79Br}M+H]+), 361.1 ([{81Br}M+H]+).
실시예 8
(R)-2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00033
a) tert -부틸 2-(4-(5-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시 레이트
단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 3-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 tert-부틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트를 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP neg): 438.3 ([{35Cl}M-H]+), 440.4 ([{37Cl}M-H]+).
b) (R)- tert -부틸 2-(4-(5-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
거울상 이성질체를 크로마토그래피 분리하여 (R)-tert-부틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트를 수득하였다. tert-부틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(159 mg)를 키랄팩 AD 컬럼(용리제: 헵탄/에탄올) 상에 분리하여 (R)-tert-부틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(52 mg) 및 (S)-거울상 이성질체(52 mg)를 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 440.2 ([{35Cl}M+H]+), 442.2 ([{37Cl}M+H]+).
c) (R)-2-(4-(5-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 하이드로클로라이드
단계 d)에서 tert-부틸 2-(4-(3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노일)페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 340.1 ([{35Cl}M+H]+), 342.1 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 9
(S)-2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00034
a) tert -부틸 2-(4-(5-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 3-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 tert-부틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트를 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP neg): 438.3 ([{35Cl}M-H]+), 440.4 ([{37Cl}M-H]+).
b) (S)- tert -부틸 2-(4-(5-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
거울상 이성질체의 크로마토그래피 분리로 (S)-tert-부틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트를 수득하였다. tert-부틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(159 mg)를 키랄팩 AD 컬럼(용리제: 헵탄/에탄올) 상에 분리하여 (S)-tert-부틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(52 mg) 및 (R)-거울상 이성질체(52 mg)를 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 440.2 ([{35Cl}M+H]+), 442.2 ([{37Cl}M+H]+).
c) (S)-2-(4-(5-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 하이드로클로라이드
단계 d)에서 tert-부틸 2-(4-(3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노일)페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 340.1 ([{35Cl}M+H]+), 342.1 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 10
(S)-2-(4-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00035
단계 b)에서 tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 S)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 1,2-다이아미노벤젠 대신에 1,2-다이아미노-4-플루오로-다이아미노벤젠을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 갈색 고체. MS (ISP): 298.2 ([M+H]+).
실시예 11
(S)-2-(4-(4,6-다이플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00036
단계 b)에서 tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 1,2-다이아미노벤젠 대신에 1,2-다이아미노-3,5-다이플루오로-다이아미노벤젠을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 황색 고체. MS (ISP): 316.1 ([M+H]+).
실시예 12
3-[5-(4-모폴린-2-일-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조니트릴하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00037
단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 3-시아노벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 331.1 ([M+H]+).
실시예 13
(S)-2-(4-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00038
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 2,4-다이플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 황색 고체. MS (ISP): 342.1 ([M+H]+).
실시예 14
(R)-2-(4-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00039
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 2,4-다이플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 황색 고체. MS (ISP): 342.1 ([M+H]+).
실시예 15
(R)-2-(4-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00040
단계 b)에서 tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 1,2-다이아미노벤젠 대신에 1,2-다이아미노-4-플루오로-다이아미노벤젠을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 적색 고체. MS (ISP): 298.2 ([M+H]+).
실시예 16
(S)-2-(4-(5,6-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00041
단계 b)에서 tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 1,2-다이아미노벤젠 대신에 1,2-다이아미노-4,5-다이메틸-다이아미노벤젠을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 308.3 ([M+H]+).
실시예 17
(S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00042
a) (S)- tert -부틸 2-(4-((2-(4- 플루오로벤조일 ) 하이드라조노 ) 메틸 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
(S)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트(120 mg, 0.41 mmol) 및 4-플루오로벤조하이드라지드(64 mg, 0.41 mmol)를 에탄올(2 mL)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에테르/에탄올(3:1)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 결정을 여과하여 백색 고체(101 mg, 58 %)를 수득하였다. MS (ISP): 327.1 ([M-tBu+H]+).
b) (S)- tert -부틸 2-(4-(5-(4- 플루오로페닐 )-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 페닐 )모폴린-4- 카복시레이트
비스(트라이플루오로아세트옥시)요오도]벤젠(90.5 mg, 0.211 mmol)을 클로로포름(5 mL)에 용해시키고 이어서, (S)-tert-부틸 2-(4-((2-(4-플루오로벤조일)하이드라조노)메틸)페닐)모폴린-4-카복시레이트(75 mg, 0.175 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(10 g 실리카 겔, 10 내지 20 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(49 mg, 66 %)를 수득하였다. MS (ISP): 370.1 ([M-tBu+H]+), 426.1 ([M+H]+).
c) (S)-2-(4-(5-(4- 플루오로페닐 )-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 페닐 ) 모폴린 하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(45 mg, 0.105 mmol)를 다이옥산(1 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.317 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(2 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 (S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드(32 mg, 84 %)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 326.1 ([M+H]+).
실시예 18
(S)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00043
a) (S)- tert -부틸 2-(4- 에틴일페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
(S)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트(120 mg, 0.41 mmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시킨 후에, 탄산 칼륨(114 mg, 0.824 mmol)을 첨가하고 이어서, 다이메틸 1-다이아조-2-옥소프로필포스페이트(99 mg, 0.515 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL) 및 중탄산 나트륨 용액(50 mL)을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(10 g 실리카 겔, 10 내지 20 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일(103 mg, 87 %)을 수득하였다.
b) (S)- tert -부틸 2-(4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
1-아지도-4-플루오로벤젠(24 mg, 0.174 mmol)을 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.75 mL)에 용해시킨 후에 (S)-tert-부틸 2-(4-에틴일페닐)모폴린-4-카복시레이트(50 mg, 0.175 mmol)를 첨가하고 이어서, 요오드화 구리(I)(33 mg, 0.174 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 녹색 혼합물을 로타뱁(rotavap) 상에서 농축하고, 실리카 겔(0.5 g)을 첨가하고, 짧은 연삭 가공 후에 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 정제하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5 g 실리카 겔, 30 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)하여 백색 고체(21 mg, 28 %)를 수득하였다. MS (ISP): 369.1 ([M-tBu+H]+), 425.2 ([M+H]+).
c) (S)-2-(4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일) 페닐 ) 모폴린 하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(20 mg, 0.047 mmol)를 다이옥산(1 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.14 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(2 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여(S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드(13 mg, 76 %)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예 19
(S)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00044
a) (S)- tert -부틸 2-(4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일) 페닐 ) 모폴린 -4-카복시레이트
다이메틸아세트아미드(2 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트(100 mg, 0.29 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일보론산(60 mg, 0.29 mmol), 제3인산 칼륨(124 mg, 0.585 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(13.5 mg, 0.0117 mmol)의 혼합물을 마이크로파 튜브에 두고 폐쇄하고 마이크로파 합성기(퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer))를 사용하여 150 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각한 후에 물(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카 겔, 10 내지 50 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 갈색 고체(45 mg, 36 %)를 수득하였다. MS (ISP): 424.1 ([M+H]+).
b) (S)-2-(4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일) 페닐 ) 모폴린 하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(45 mg, 0.106 mmol)를 다이옥산(0.2 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.4 mL, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(2 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 (S)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드(38 mg, 99 %)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 324.2 ([M+H]+).
실시예 20
(S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00045
a) (S)- tert -부틸 2-(4- 시아노페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
다이메틸포름아미드(6 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트(400 mg, 1.17 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(405 mg, 0.35 mmol) 및 시안화 아연(206 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하고 폐쇄형 튜브에서 85 ℃에서 뷔히 쉐이커(Buchi shaker) 상에 밤새 가열하였다. 냉각한 후에 물(30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 수상을 에틸 아세테이트(50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기층을 농축 염화 나트륨 용액으로 재추출하고 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(20 g 실리카 겔, 10 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(233 mg, 69 %)를 수득하였다. MS (ISP): 289.1 ([M+H]+), 306.2 ([M+NH4]+).
b) (S)- tert -부틸 2-(4-(5-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 페 닐) 모폴린 -4- 카복시레이트
4-플루오로벤즈하이드라지드(50 mg, 0.324) (S)-tert-부틸 2-(4-시아노페닐)모폴린-4-카복시레이트(112 mg, 0.389 mmol) 및 탄산 칼륨(22.5 mg, 0.162 mmol)을 부탄-1-올(1 mL)에 용해시키고 폐쇄형 유리병에서 150 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 유리병을 개방하고 추가적 15분 동안 가열을 계속하여 대부분의 용매를 증발시켰다. 황색 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(10 g 실리카 겔, 10 내지 30 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)하여 백색 고체(30 mg, 22 %)를 수득하였다. MS (ISP): 369.2 ([M-tBu+H]+), 425.2 ([M+H]+).
c) (S)-2-(4-(5-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(28 mg, 0.066 mmol)를 다이옥산(0.5 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.2 mL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(2 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 (S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드(26 mg, 99 %)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예 21
4-플루오로-N-(6-(모폴린-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00046
a) 2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )- 옥시란
2-브로모-1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-에타논(32.3 g, 109 mmol, CAS 1003879-02-4)을 에탄올(250 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 5 ℃로 냉각하여 황색 현탁액을 수득하였다. 수소화붕소 나트륨(4.13 g, 109 mmol)을 5분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메톡사이드 나트륨(2.95 g, 54.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르에 붓고 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일(25.1 g, 94 %)을 수득하였다. GC-EI-MS: 216 ([M.+]).
b) 1-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-에탄올
2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-옥시란(25.1 g, 109 mmol)을 테트라하이드로푸란(70 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하였다. 에탄올아민(66.4 g, 65.1 mL, 1.09 mol)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일(27.9 g, 92 %)을 수득하였다, MS (ISP): 277.9 ([{79Br}M+H]+), 279.9 ([{81Br}M+H]+).
c) [2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -에틸]-(2- 하이드록시 -에틸)- 카밤산 tert -부틸 에스테르
1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올(27.9 g, 100 mmol)을 테트라하이드로푸란(200 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 다이-tert-부틸 다이카보네이트(24.1 g, 110 mmol)를 첨가하고 얼음 배쓰를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 희석된 NaOH 및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10 % 다이클로로메탄 중 메탄올)로 정제하여 [2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(25.3 g, 66.5 %)를 황색 오일로 수득하였다. MS (ISP): 322.0 ([{79Br}M-tBu+H]+), 324.3 ([{81Br}M-tBu+H]+), 378.1 ([{79Br}M+H]+), 380.1 ([{81Br}M+H]+).
d) 2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복시산 tert -부틸 에스테르
[2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (25.3 g, 66.9 mmol) 및 트라이에틸아민(10.2 g, 14.0 mL, 100 mmol)을 테트라하이드로푸란(270 mL)과 합하여 옅은 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 메탄설폰일 클로라이드(8.43 g, 5.73 mL, 73.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 여과하고 테트라하이드로푸란(20 mL)으로 세척하였다. 2-메틸-2-부톡사이드 칼륨(톨루엔 중 1.7 M , 59 mL, 100 mmol)을 적가하고 0 내지 5 ℃에서 여과하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 희석된 수성 염산(pH 5), 물 및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 4:1)로 추가로 정제하여 황색 고체(19.5 g, 81 %)를 수득하였다. MS (ISP): 259.9 ([{79Br}M-BOC+H]+), 261.9 ([{81Br}M-BOC+H]+).
e) tert -부틸 2-(4- 시아노 -3- 플루오로페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
마이크로파 유리병(20 mL)에 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복시산 tert-부틸 에스테르(1.5 g, 4.16 mmol), N-메틸-피롤리돈(10 mL) 및 시안화 구리(I)(559 mg, 6.25 mmol)를 첨가하였다. 유리병을 캡핑하고 마이크로파 합성기(퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저)에서 180 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸메틸에테르(150 mL)에 붓고 염수(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 0 내지 70 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(101 mg, 8 %)를 수득하였다. MS (ISP): 307.2 ([M+H]+).
f) tert -부틸 2-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일) 모폴린 -4- 카복시레이트
하이드라진 일수화물(47.6 mg, 0.046 mL, 0.95 mmol) 및 tert-부틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복시레이트(97 mg, 0.32 mmol)를 에탄올(1 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각한 후에 용매를 증발시키고, 생성물을 물(3 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 추가로 정제하였다. 생성물을 황색 오일(49 mg, 49 %)로 단리하였다. MS (ISP): 219.2 (100 %, [M-BOC+H]+), 263.2 (80 %, [M-tBu+H]+), 319.2 (30 %, [M+H]+).
g) tert -부틸 2-(3-(4- 플루오로벤즈아미도 )-1H- 인다졸 -6-일) 모폴린 -4- 카복시레이트
tert-부틸 2-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)모폴린-4-카복시레이트(43 mg, 0.135 mmol)를 피리딘(0.2 mL)에 용해시키고, 용액을 -5 ℃로 냉각하였다. 4-플루오로벤조일 클로라이드(21.4 mg, 0.135 mmo)를 서서히 첨가하였다. 5분 후에 냉각 배쓰를 제거하고 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 mL)로 희석하고 시트르산 용액(1 M, 2 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50 내지 100 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 추가로 정제하였다. 생성물을 황색 고체(40 mg, 67 %)로 단리하였다. MS (ISP): 441.3 (100 %, ([M-tBu+H]+), 385.2 (38 %, [M+H]+).
h) 4- 플루오로 -N-(6-( 모폴린 -2-일)-1H- 인다졸 -3-일) 벤즈아미드 하이드로클로라이드
tert-부틸 2-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-1H-인다졸-6-일)모폴린-4-카복시레이트(40 mg, 0.09 mmol)를 다이옥산(0.2 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.34 mL, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 4-플루오로-N-(6-(모폴린-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(22 mg, 66 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 341.2 ([M+H]+).
실시예 22
(S)-2-{4-[(R)-4-(4-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일]-페닐}-모폴린
Figure 112014075582714-pct00047
a) (S)- tert -부틸 2-(4-((R)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시에틸카바모일 )페닐) 모폴린 -4- 카복시레이트
다이클로로메탄(9 mL) 중의 (R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올(68.6 mg, 0.44 mmol), (S)-4-(4-(tert-부톡시카본일)모폴린-2-일)벤조산(136 mg, 0.44 mmol, CAS 1131220-40-0), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(170 mg, 0.88 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(54.0 mg, 0.44 mmol) 및 트라이에틸아민(179 mg, 0.25 mL, 1.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 시트르산 용액(1 M, 5 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 중탄산 나트륨 포화 용액(5 mL)으로 세척하고 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 폼을 수득하였다. MS (ISP): 445.4 (100 %, [M-tBu+H]+), 389.3 (29 %, [M+H]+).
b) N-((R)-1-(4- 플루오로페닐 )-2-하이드록시에틸)-4-((S)- 모폴린 -2-일) 벤즈아미드
(S)-tert-부틸 2-(4-((R)-1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸카바모일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(44 mg, 0.099 mmol)를 다이클로로메탄(0.3 mL)에 용해시키고, 트라이플푸오로아세트산(447 mg, 0.3 mL, 3.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 트라이플푸오로아세트산을 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 용액(2 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 미가공 생성물을 후속 단계에서 직접 사용하였다. MS (ISP): 345.1 ([M+H]+).
c) (S)-2-{4-[(R)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일]- 페닐 }- 모폴린
N-((R)-1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((S)-모폴린-2-일)벤즈아미드(14.4 mg, 0.042 mmol)를 다이클로로메탄(0.4 mL)에 용해시키고, 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST, 6.74 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화 암모늄 용액(25 % , 10 mL)과 혼합된 분쇄된 얼음에 붓고, 용액을 다이클로로메탄(2 x 10 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층 MgSO4로 건조하고 증발시켜 점착성 고체를 수득하였다. 헵탄/에틸 아세테이트(4:1) 및 몇 방울의 다이클로로메탄을 첨가하여 백색 고체를 수득하고, 이를 여과로 단리하고 진공에서 건조하여 생성물을 백색 고체(5.1 mg, 37 %)로 수득하였다. MS (ISP): 327.2 ([M+H]+).
실시예 23
(R)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00048
단계 a)에서 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 20과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예 24
(S)-2-(4-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00049
단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-카본일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 314.2 ([M+H]+).
실시예 25
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00050
a) (S)- tert -부틸 2-(4-(3-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -1-일) 페 닐) 모폴린 -4- 카복시레이트
3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸(CAS [95728-10-2], 200 mg, 0.9 mmol)을 다이메틸포름아미드 및 물의 혼합물(5.5 mL; v/v=10:1)에 용해시키고, (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트(368 mg, 1.08 mmol), 탄산 세슘(1.46 g, 4.48 mmol), 요오드화 구리(I)(5.1 mg, 0.027 mmol) 및 8-하이드록시퀴놀린(4 mg, 0.027 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 유리를 폐쇄하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. TLC에 따라, 반응을 완료하였다. 냉각한 후에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 황백색 고체(205 mg, 54 %)를 수득하였다. MS (ISP): 425.2 ([M+H]+).
b) (S)-2-(4-(3-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -1-일) 페닐 ) 모폴린 하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(201 mg, 0.47 mmol)를 다이옥산(0.5 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 1.75 mL, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(2 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 (S)-2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드를 백색 고체(170 mg, 99 %)로 수득하였다. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예 26
(R)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00051
단계 a)에서 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 19와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 324.3 ([M+H]+).
실시예 27
(S)-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00052
a) (S)- tert -부틸 2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
(S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트(150 mg, 0.54 mol)를 아세트산(3 M)에 용해시킨 후에 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 아질산 나트륨(93 mg, 1.35 mmol)을 혼합물에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전물을 용해시키고 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 시트르산 용액(0.1 M)으로 추출하고 이어서, 중탄산 나트륨 용액(1 M)으로 추출하였다. MgSO4로 건조한 후에 유기층을 증발시켜 미가공 (S)-tert-부틸 2-(4-아지도페닐)모폴린-4-카복시레이트를 황색 오일(161 mg)로 수득하고, 이를 하기 고리 첨가 반응에 사용하였다.
(S)-tert-부틸 2-(4-아지도페닐)모폴린-4-카복시레이트(76 mg, 0.25 mol)를 다이이소프로필에틸아민(800 mg, 6.24 mmol)에 용해시켰다. 1-에틴일-4-플루오로벤젠(30 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고 이어서, 요오드화 구리(I)(48 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 녹색 혼합물을 로타뱁 상에서 농축하고, 실리카 겔(0.5 g)을 첨가하고, 짧은 연삭 가공 후에 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 정제하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5 g 실리카 겔, 10 내지 30 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)하여 백색 고체(17 mg, 16 %)를 수득하였다. MS (ISP): 425.2 ([M+H]+).
b) (S)-2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일) 페닐 ) 모폴린 하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐) 모폴린-4-카복시레이트(14 mg, 0.033 mmol)를 다이옥산(0.5 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.2 mL, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(2 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 (S)-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드(10 mg, 84 %)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예 28
(S)-4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00053
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-시아노벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 331.2 ([M+H]+).
실시예 29
(S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00054
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 324.3 ([M+H]+).
실시예 30
(S)-4-플루오로-N-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00055
a) (S)- tert -부틸 2-(4-( 메톡시카본일 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
(S)-4-(4-(tert-부톡시카본일)모폴린-2-일)벤조산(500 mg, 1.63 mmol, CAS 1131220-40-0)을 다이메틸포름아미드(8.6 mL)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(675 mg, 4.88 mmol) 및 요오도메탄(346 mg, 0.152 mL, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 흔들었다. 용액을 물(25 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켜 옅은 황색 오일을 수득하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 25 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 단리하여 백색 고체(427 mg, 82 %)를 수득하였다. MS (ISP): 266.1 (100 %, [M-tBu+H]+), 222.1 (40 %, [M-BOC+H]+), 322.2 (7 %[M+H]+).
b) (S)- tert -부틸 2-(4-(2- 시아노아세틸 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
헥산 중의 n-부틸리튬(1.6 M, 1.63 mL, 2.61 mmol)을 테트라하이드로푸란(2 mL)으로 희석하고 -78 ℃로 냉각하였다. 아세토니트릴(107 mg, 0.137 mL, 2.61 mmol)을 적가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. (S)-tert-부틸 2-(4-(메톡시카본일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(420 mg, 1.31 mmol)를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 이를 백색 슬러리에 10분 동안 서서히 첨가하였다. 3시간 후에 반응을 포화 염화 암모늄 용액(5 mL)의 첨가로 켄칭하고 다이에틸 에테르(10 mL)로 추출하였다. 유기층 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 옅은 황색 고체(360 mg, 83 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.49 (s, 9 H), 2-69-2.83 (m, 1H), 2.98-3.13 (m,1H), 3.69 (td, J=9 Hz, J=0.5 Hz, 1H), 3.88-4.20 (m, 3 H), 4.07 (s, 2H), 4.5 (dd, J=9 Hz, J=0.5 Hz), 7.54 (d, J=6.4 Hz), 7.92 (d, J=6.4 Hz).
c) (S)- tert -부틸 2-(4-(5-아미노-1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
(S)-tert-부틸 2-(4-(2-시아노아세틸)페닐)모폴린-4-카복시레이트(340 mg, 1.03 mmol)를 에탄올(0.9 mL)에 용해시키고, 하이드라진 일수화물(124 mg, 0.120 mL, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 6시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 폼을 얻고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트의 첨가로 결정화하여 황색 고체(320 mg, 90 %)를 수득하였다. MS (ISP): 289.1 (100 %, [M-tBu+H]+), 345.1 (26 %[M+H]+), 245.2 (9 %, [M-BOC+H]+).
d) (S)- tert -부틸 2-(4-(5-(4- 플루오로벤즈아미도 )-1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
(S)-tert-부틸 2-(4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(100 mg, 0.29 mmol)를 테트라하이드로푸란/다이클로로메탄의 혼합물(2:3, 1.5 mL)에 용해시킨 후에 피리딘(46 mg, 0.047 mL, 0.58 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.7 mg, 0.014 mmol)을 0 ℃에서 참가하였다. 5분 후에 4-플루오로벤조일 클로라이드(55.2 mg, 0.348 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 시트르산(1 M, 3 mL)의 첨가로 켄칭하고 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 단리하여 황백색 고체(100 mg, 74 %)를 수득하였다. MS (ISP): 411.2 (100 %, [M-tBu+H]+), 467.2 (66 %, [M+H]+).
e) (S)-4- 플루오로 -N-(3-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일) 벤즈아미드 하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린-4-카복시레이트(95 mg, 0.2 mmol)를 다이옥산(0.8 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.76 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 (S)-4-플루오로-N-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(59 mg, 72 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 367.2 ([M+H]+).
실시예 31
(R)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00056
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 324.2 ([M+H]+).
실시예 32
(R)-4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00057
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-시아노벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 331.2 ([M+H]+).
실시예 33
(S)-3-플루오로-4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00058
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-시아노-2-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 황색 고체. MS (ISP): 349.1 ([M+H]+).
실시예 34
(R)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00059
단계 a)에서 (S)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 326.2 ([M+H]+).
실시예 35
(R)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00060
단계 a)에서 (S)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 18과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예 36
(R)-2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00061
단계 a)에서 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 25와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예 37
(S)-2-{4-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00062
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 6-클로로니코티노일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 황색 고체. 341.2 ([{35Cl}M+H]+), 343.3 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 38
(R)-2-{4-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00063
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린을, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 6-클로로니코티노일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 황색 고체. 341.2 ([{35Cl}M+H]+), 343.2 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 39
(R)-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00064
단계 a)에서 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예 40
(S)-2-(3-플루오로-4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00065
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복시레이트(실시예 21에 개시된 라세미체 합성 후에 이소프로판올/헵탄을 사용하여 키랄팩 AD 상에 분취 키랄 분리함)를, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 342.1 ([M+H]+).
실시예 41
(R)-2-(3-플루오로-4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00066
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복시레이트(실시예 21에 개시된 라세미체 합성 후에 이소프로판올/헵탄을 사용하여 키랄팩 AD상에 분취 키랄 분리함)를, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 사용하여 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 342.1 ([M+H]+).
실시예 42
(S)-2-(4-(5-(2-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00067
단계 a)에서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트를, 단계 b)에서 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 2-클로로이소니코티노일 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 갈색 고체. MS (ISP): 341.2 ([{35Cl}M+H]+), 343.1 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 43
(S)-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00068
a) 4- 플루오로 -N-( 메틸설폰일옥시 ) 벤즈이미도일 클로라이드
4-플루오로벤즈알데하이드 옥심(1.5 g, 10.8 mmol)을 다이메틸포름아미드(1 mL), 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 클로로포름(10 mL)의 혼합물에 용해시켰다. N-클로로-석신이미드(1.51 g, 11.3 mmol)를 온도를 40 ℃에 유지시키면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 물(10 mL)로 켄칭하였다. 수층을 제거하고, 유기층을 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(2.4 g, 23.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하여 백색 슬러리를 수득하였다. 메탄설폰일 클로라이드(1.36 g, 11.9 mmol)를 0 ℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고 여과액을 물(10 mL)로 2회 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(50 g 실리카 겔, 10 내지 30 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)하여 백색 고체(1.28 g, 47 %)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.27 (s, 3 H), 7.16 (t, J=9 Hz, 2H), 7.96 (dd, J=6 Hz, J=9 Hz, 2H).
b) (S)- tert -부틸 2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 모폴린 -4-카 복시레이 트
테트라하이드로푸란(0.8 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트(140 mg, 0.5 mol), 4-플루오로-N-(메틸설폰일옥시)벤즈이미도일 클로라이드(152 mg, 0.6 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(123 mg, 1.06 mmol)의 용액을 폐쇄된 유리병에서 60 ℃에서 밤새 흔들었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(10 g 실리카 겔, 10 내지 30 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)하여 백색 고체(92 mg, 46 %)를 수득하였다. MS (ISP): 398.2 ([M+H]+).
c) (S)-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 모폴린 하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모폴린-4-카복시레이트(88 mg, 0.22 mmol)를 다이옥산(1 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.66 mL, 2.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(2 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 (S)-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모폴린 하이드로클로라이드(56 mg, 76 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 298.2 ([M+H]+).
실시예 44
(R)-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00069
단계 b)에서 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 43과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 298.2 ([M+H]+).
실시예 45
(S)-2-(9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00070
a) (S)- tert -부틸 2-(4-(3- 클로로피리딘 -2- 일아미노 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
(S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트(120 mg, 0.43 mol), 2,3-다이클로로피리딘(64 mg, 0.43 mmol) 및 탄산 세슘(211 mg, 0.647 mmol)을 다이옥산(2 mL)과 합하여 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 잔포스(15 mg, 0.026 mmol) 및 트리스(다이벤닐리덴아세톤)다이팔라듐 클로로포름 착체(13 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑하고 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(20 g 실리카 겔, 5 내지 20 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 황색 폼(88 mg, 53 %)을 수득하였다. MS (ISP): 390.2 ([{35Cl}M+H]+), 392.2 ([{37Cl}M+H]+).
b) (S)- tert -부틸 2-(9H- 피리도[2,3-b]인돌 -6-일) 모폴린 -4- 카복시레이트
(S)-tert-부틸 2-(4-(3-클로로피리딘-2-일아미노)페닐)모폴린-4-카복시레이트(47 mg, 0.12 mmol), 팔라듐(II)-아세테이트(2.7 mg, 0.012 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(9 mg, 0.024 mmol) 및 DBU(37 mg, 0.24 mmol)를 o-자일렌(0.7 mL) 및 다이메틸아세트아미드(0.7 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하고 155 ℃에서 16시간 동안 폐쇄된 유리병에서 가열하였다. 냉각한 후에 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(2 g 실리카 겔, 10 내지 30 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)하여 백색 고체(22 mg, 52 %)를 수득하였다. MS (ISP): 354.3 ([M+H]+).
c) (S)-2-(9H- 피리도[2,3-b]인돌 -6-일) 모폴린 하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린-4-카복시레이트(22 mg, 0.062 mmol)를 다이옥산(0.5 mL) 중에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.19 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(2 mL)를 첨가하고 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 (S)-2-(9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린 하이드로클로라이드(17 mg, 94 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 254.2 ([M+H]+).
실시예 46
(S)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00071
단계 a)에서 2,3-다이클로로피리딘 대신에 2,3-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 45와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 322.2 ([M+H]+).
실시예 47
(S)-2-(3-클로로-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00072
단계 a)에서 2,3-다이클로로피리딘 대신에 2,3,5-트라이클로로-피리딘을 사용하여 실시예 45와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 황색 고체. MS (ISP): 288.0 ([M+H]+).
실시예 48
(R)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00073
단계 a)에서 2,3-다이클로로피리딘 대신에 2,3-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘을, (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 45와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 황색 고체. MS (ISP): 322.2 ([M+H]+).
실시예 49
(S)-2-(2-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00074
a) (S)- tert -부틸 2-(4-아미노-3- 클로로페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
둥근바닥 플라스크(150 mL)에 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트(5 g, 18 mmol)를 다이메틸포름아미드(30 mL)에 용해시켰다. N-클로로석신이미드(2.4 g, 18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 포화 염화 나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 100g , 30 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 황색 고체(4.0 g, 71 %)를 수득하였다. MS (ISP): 313.1 ([{35Cl}M+H]+), 315.1 ([{37Cl}M+H]+).
b) (S)-2-(2-( 트라이플루오로메틸 )-9H- 피리도[2,3-b]인돌 -6-일) 모폴린 하이드로클로라이드
단계 a)에서 2,3-다이클로로피리딘 대신에 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을, (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 45와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 322.2 ([M+H]+).
실시예 50
(R)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00075
단계 a)에서 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트를 사용하여 실시예 49와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 황색 고체. MS (ISP): 322.2 ([M+H]+).
실시예 51
(S)-2-(2-이소프로폭시-9H-피리미도[4,5-b]인돌-6-일)모폴린 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00076
a) (S)- tert -부틸 2-(4-(2,5- 다이클로로피리미딘 -4- 일아미노 ) 페닐 ) 모폴린 -4-카복시레이트
(S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트(100 mg, 0.36 mmol), 2,4,5-트라이클로로피리미딘(66 mg, 0.36 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(70 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 2-프로판올(1.5 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 밤새 흔들었다. 용매의 대부분을 증발시켰다. 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 30 % 헵탄 중 에틸 아세테이트, 20 g ISCO 컬럼)로 정제하여 백색 고체(342 mg, 75 %)를 수득하였다. MS (ISP): 425.1 ([{35Cl}M+H]+), 427.2 ([{37Cl}M+H]+).
b) (S)- tert -부틸 2-(4-(5- 클로로 -2- 이소프로폭시피리미딘 -4- 일아미노 ) 페닐 )모폴린-4- 카복시레이트
프로판-2-올(2 mL) 중의 tert-부톡사이드 칼륨(116 mg, 1.03 mmol)의 교반된 용액에 (S)-tert-부틸 2-(4-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)모폴린-4-카복시레이트(110 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 밤새 흔들었다. 냉각한 후에 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5 내지 15 % 헵탄 중 에틸 아세테이트, 10 g ISCO 컬럼)로 정제하여 백색 폼(58 mg, 50 %)을 수득하였다. MS (ISP): 449.3 ([{35Cl}M+H]+), 451.1 ([{37Cl}M+H]+).
c) (S)- tert -부틸 2-(2- 이소프로폭시 -9H- 피리미도[4,5-b]인돌 -6-일) 모폴린 -4- 카복시레이트
(S)-tert-부틸 2-(4-(5-클로로-2-이소프로폭시피리미딘-4-일아미노)페닐)모폴린-4-카복시레이트(55 mg, 0.12 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2.8 mg, 0.012 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(9 mg, 0.024 mmol) 및 DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 37 mg, 0.245 mmol)을 o-자일렌(0.5 mL) 및 N,N-다이메틸아세트아미드(0.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하고, 용기를 폐쇄하고 155 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 5 내지 20 % 헵탄 중 EtOAc, 2 g ISCO 컬럼)로 정제하여 백색 고체(11 mg, 22 %)를 수득하였다. MS (ISP): 413.3 ([M+H]+).
d) (S)-2-(2- 이소프로폭시 -9H- 피리미도[4,5-b]인돌 -6-일) 모폴린 하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(2-이소프로폭시-9H-피리미도[4,5-b]인돌-6-일)모폴린-4-카복시레이트(11 mg, 0.027 mmol)를 다이옥산(0.5 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.08 mL, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 에테르(1 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 이를 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 (S)-2-(2-이소프로폭시-9H-피리미도[4,5-b]인돌-6-일)모폴린 하이드로클로라이드(6 mg, 64 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 313.3 ([M+H]+).
실시예 52
(R)-2-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-(모폴린-2-일)벤조[d]옥사졸 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00077
a) (R)- tert -부틸 2-(4-아미노-3- 브로모페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
둥근바닥 플라스크(100 mL)에 (R)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트(4.3 g, 15.4 mmol)를 다이메틸포름아미드(30 mL)에 용해시켰다. N-브로모석신이미드(2.75 g, 15.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 포화 염화 나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 100g, 구배: 0 내지 50 % 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(5.2 g, 94 %)를 수득하였다. MS (ISP): 301.3 ([{79Br}M-tBu+H]+), 303.4 ([{81Br}M-tBu+H]+).
b) (R)- tert -부틸 2-(3- 브로모 -4-(6- 에톡시니코틴아미도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복시레이트
아르곤하에 6-에톡시니코틴산(94 mg, 0.56 mmol)을 다이클로로메탄(6.5 mL) 중에 현탁화하고, 1-클로로-N,N2-트라이메틸프로펜일아민(93.5 mg, 0.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 제2플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-브로모페닐)모폴린-4-카복시레이트(200 mg, 0.56 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 에틸다이이소프로필아민(181 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 제1플라스크에서 형성된 산 염화물 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 10 내지 50 % 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 황백색 고체(260 mg, 92 %)로 수득하였다. MS (ISP): 506.5 ([{79Br}M+H]+), 508.5 ([{81Br}M+H]+).
c) (R)- tert -부틸 2-(2-(6- 에톡시피리딘 -3-일) 벤조 [d] 옥사졸 -6-일) 모폴린 -4-카복시레이트
1,2-다이메톡시에탄(2 mL)에 (R)-tert-부틸 2-(3-브로모-4-(6-에톡시니코틴아미도)페닐)모폴린-4-카복시레이트(100 mg, 0.2 mmol), 탄산 세슘(130 mg, 0.4 mmol), 1,10-페난트롤린(3.6 mg, 0.02 mmol), 요오드화 구리(I)(1.9 mg, 0.01 mmol)를 함께 혼합하였다. 현탁액을 아르곤으로 탈기하고 밤새 아르곤하에 125 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트에 붓고 여과하였다. 여과액을 실리카 겔 상에 흡수시켜 크로마토그래피(구배: 10 내지 50 % 헵탄 중 EtOAc)로 분리하여 황백색 고체(34 mg, 40 %)를 수득하였다. MS (ISP): 426.6 ([M+H]+).
d) (R)-2-(6- 에톡시피리딘 -3-일)-6-( 모폴린 -2-일) 벤조 [d] 옥사졸 하이드로클로라이드
(R)-tert-부틸 2-(2-(6-에톡시피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-6-일)모폴린-4-카복시레이트(31 mg, 0.073 mmol)를 다이옥산(0.3 mL)에 용해시켰다. 이어서, 다이옥산 중의 HCl 용액(4 M, 0.27 mL, 1.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에 고체를 여과하고 다이에틸에테르로 세척하고 진공에서 건조하여(R)-2-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-(모폴린-2-일)벤조[d]옥사졸 하이드로클로라이드(15 mg, 58 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS (ISP): 326.6 ([M+H]+).
실시예 53
(R)-6-(모폴린-2-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00078
단계 b)에서 6-에톡시니코틴산 대신에 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산을 사용하여 실시예 52와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 350.6 ([M+H]+).
실시예 54
(R)-6-(모폴린-2-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00079
단계 b)에서 6-에톡시니코틴산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)-이소니코틴산을 사용하여 실시예 52와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 갈색 폼. MS (ISP): 350.6 ([M+H]+).
실시예 55
(S)-6-(모폴린-2-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸 하이드로클로라이드
Figure 112014075582714-pct00080
단계 a)에서 (R)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트 대신에 S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복시레이트를 단계 b)에서 6-에톡시니코틴산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)-이소니코틴산을 사용하여 실시예 52와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 옅은 갈색 폼. MS (ISP): 350.6 ([M+H]+).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기 주어진 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
재료 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구축
발현 플라스미드의 구축을 위해, 인간, 랫트 및 마우스 TAAR1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌(문헌[14])에 기술된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭하였다. 익스팬드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2 +와 함께 사용하고, 정제한 PCR 산물을 제조사의 지시에 따라 pCR2.1-토포(TOPO) 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen))에 클로닝했다. PCR 산물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech))에 서브클로닝하고, 발현 벡터의 서열을 세포주에 도입하기 전에 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위해, HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)을 사용하여 (상기와 같은) TAAR 암호화 서열을 함유한 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 24시간 후 배양 배지에 1 mg/mL G418(스위스 부흐 소재 시그마(Sigma))을 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리하고, 확장하고, 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 면역분석(EIA) 방법에 따라 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 EIA 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입함)에 대한 반응성에 대해 시험하였다. 15회 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일 클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
랫트 TAAR1 에 대한 방사성리간드 결합 분석
막 제조 및 방사성리간드 결합
랫트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37 ℃ 및 5 % CO2하에 DMEM 고농도 글루코스 배지(소 태아 혈청(10 %, 56 ℃에서 30분 동안 열-불활성화시킴), 페니실린/스트렙토마이신(1 %), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코(Gibco)) 함유)내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 비함유)로 2회 세척하고, 4 ℃하의 1,000 rpm에서 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고 -80 ℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 10 mM EDTA를 함유)에 현탁화시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4 ℃하에 48,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm에서 20초)을 사용하여 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시켰다. 상기 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 HEPES-NaOH(0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시키고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80 ℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배치(batch)에 대해, 해리 상수(Kd)를 포화 곡선을 통해 측정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제특허공개 제 2008/098857 호에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 2.3 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.2 %를 나타냈고, 특이적 결합은 총 결합의 약 85 %를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 이중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩(TreffLab))로 옮기고, 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM) 함유, 결합 완충액), 300 μL의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 nM 농도) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4 ℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 유니필터(Unifilter)-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 컴파니(Packard Instrument Company))에 통과시켜 급속 여과하여 종결시키고, 유리 필터인 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)를 폴리에틸렌이민(0.3 %)에 1시간 동안 예비침지시키고, 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 45 μL의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 컴파니)를 사용하여 계수하였다.
마우스 TAAR1 에 대한 방사성리간드 결합 분석
막 제조 및 방사성리간드 결합
마우스 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37 ℃ 및 5 % CO2하에 DMEM 고농도 글루코스 배지(소 태아 혈청(10 %, 56 ℃에서 30분 동안 열-불활성화시킴), 페니실린/스트렙토마이신(1 %), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코) 함유)내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 비함유)로 2회 세척하고, 4 ℃하에 1,000 rpm에서 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고 -80 ℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 10 mM EDTA를 함유)에 현탁화시키고, 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4 ℃하에 48,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm에서 20초)을 사용하여 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4, 0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시켰다. 상기 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 HEPES-NaOH(0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시키고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80 ℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배치에 대해, 해리 상수(Kd)를 포화 곡선을 통해 측정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제특허공개 제 2008/098857 호에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 0.7 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.5 %를 나타냈고, 특이적 결합은 총 결합의 약 70 %를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 이중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩)로 옮기고, 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM) 함유, 결합 완충액), 300 μL의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 nM 농도) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4 ℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 유니필터-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 컴파니)에 통과시켜 급속 여과하여 종결시키고, 유리 필터인 GF/C(퍼킨 엘머)를 폴리에틸렌이민(0.3 %)에 1시간 동안 예비침지시키고, 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 45 μL의 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(패커드 인스트루먼트 컴파니)를 사용하여 계수하였다.
바람직한 화합물은 마우스 또는 랫트에서 TAAR1에 대한 Ki 값(μM)을 하기 표에 제시된 바와 같이 나타냈다.
실시예 Ki(μM)
마우스/랫트		 실시예 Ki(μM)
마우스/랫트		 실시예 Ki(μM)
마우스/랫트
1 0.038/
0.76		 20 0.0012/
0.0779 		39 0.001/
0.0322
2 0.0032/
0.0711 		21 0.0617/
0.895 		40 0.0012/
0.0155
3 0.001/
0.0034 		22 0.0318/
1.5098 		41 0.0011/
0.0043
4 0.0012/
0.0059		 23 0.0015/
0.0196 		42 0.0016/
0.0171
5 0.0044/
0.0631 		24 >20/
0.0722 		43 0.0014/
0.0291
6 0.0019/
0.0335 		25 0.0034/
0.1402 		44 0.004/
0.0571
7 0.0089/
0.0128 		26 0.0006/
0.0122 		45 0.0277/
1.0021
8 0.0004/
0.002 		27 0.0004/
0.0565 		46 0.0023/
0.0698
9 0.0004/
0.0021 		28 0.001/
0.0168 		47 0.0032/
0.075
10 0.0137/
1.6626 		29 0.0007/
0.0044 		48 .0081/
0.0639
11 0.009/
0.0597		 30 0.0022/
0.3736 		49 0.0032/
0.0182
12 0.0005/
0.0615		 31 0.001/
0.0036 		50 0.0082/
0.0303
13 0.0003/
0.0305 		32 0.0019/
0.0154 		51 0.0125/
0.0904
14 0.0008/
0.183		 33 0.0016/
0.0201		 52 0.0121/
0.0873
15 0.0292/
0.2846 		34 0.004/
0.156 		53 0.0463/
0.2261
16 0.0101/
1.1445		 35 0.0017/
0.0252 		54 0.2032/
0.4479
17 0.0032/
0.2285 		36 0.0097/
0.0857 		55 0.0644/
0.3036
18 0.002/
0.2543 		37 0.004/
0.3036
19 0.0015/
0.0669 		38 0.0027/
0.0257
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체에 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는, 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조를 위한 적절한 담체는 예컨대, 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약을 위한 적절한 담체는 예컨대, 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제, 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 약학 제제는 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유한 약제, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 장애를 포함하며, 예컨대 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병의 치료 및 예방이다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞춰져야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 권고 제시되는 경우에는 본원에 주어진 상한치를 초과할 수도 있다.
정제 제형화(습윤 과립화)
항목 성분 mg/정제
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 무수 락토스DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정 셀룰로스 30 30 30 150
5 스테아르산 마그네슘 1 1 1 1
합계 167 167 167 831
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50 ℃에서 건조한다.
3. 과립을 적절한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 압착기 상에서 압축시킨다.
캡슐 제형화
항목 성분 mg/캡슐
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 함수 락토스 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 스테아르산 마그네슘 1 2 2 5
합계 200 200 300 600
제조 방법
1. 항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 충전한다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112016005267832-pct00081

    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112016005267832-pct00082

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1원 또는 2원 헤테로아릴 기이고,
    R2는 수소 또는 할로겐이거나,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리
    Figure 112016005267832-pct00083

    를 형성할 수 있고;
    R3는 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R4는 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딘일, 테트라하이드로피란, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -NH-C(O)-페닐이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6 내지 R13은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
    R14은 할로겐으로 치환된 -NH-C(O)-페닐이고;
    R15은 수소, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 또는 할로겐이고;
    R16은 수소 또는 C1-7 알콕시이고;
    R17은 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시로 치환되거나 비치환된 피리딘일이다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Ia]
    Figure 112016005267832-pct00084

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3는 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이고;
    n은 1 또는 2이다.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Ib]
    Figure 112016005267832-pct00085

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딘일, 테트라하이드로피란, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -NH-C(O)-페닐이다.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Ic]
    Figure 112016005267832-pct00086

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이다.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Id]
    Figure 112016005267832-pct00087

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R6는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  6. 제1항에 있어서,
    화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Ie]
    Figure 112016005267832-pct00088

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R7은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  7. 제1항에 있어서,
    화학식 If의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 If]
    Figure 112016005267832-pct00089

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R8은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  8. 제1항에 있어서,
    화학식 Ig의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Ig]
    Figure 112016005267832-pct00090

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R9은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  9. 제1항에 있어서,
    화학식 Ih의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Ih]
    Figure 112016005267832-pct00091

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R10은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  10. 제1항에 있어서,
    화학식 Ii의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Ii]
    Figure 112016005267832-pct00092

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R11은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  11. 제1항에 있어서,
    화학식 Ij의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Ij]
    Figure 112016005267832-pct00093

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R12는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  12. 제1항에 있어서,
    화학식 Ik의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Ik]
    Figure 112016005267832-pct00094

    상기 식에서,
    R13은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  13. 제1항에 있어서,
    화학식 Il의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Il]
    Figure 112016005267832-pct00095

    상기 식에서,
    R14은 할로겐으로 치환된 -NH-C(O)-페닐이다.
  14. 제1항에 있어서,
    화학식 Im의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Im]
    Figure 112016005267832-pct00096

    상기 식에서,
    R15은 수소, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 또는 할로겐이다.
  15. 제1항에 있어서,
    화학식 In의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 In]
    Figure 112016005267832-pct00097

    상기 식에서,
    R16은 수소 또는 C1-7 알콕시이다.
  16. 제1항에 있어서,
    화학식 Io의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Io]
    Figure 112016005267832-pct00098

    상기 식에서,
    R17은 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시로 치환되거나 비치환된 피리딘일이다.
  17. 제1항에 있어서,
    2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린,
    2-(4-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(4,6-다이플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린,
    (R)-2-(4-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(5,6-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)모폴린,
    2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    2-(4-(5-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴,
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    3-[5-(4-모폴린-2-일-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조니트릴,
    (S)-2-(4-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    (R)-2-(4-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    (S)-4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴,
    (S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    (S)-4-플루오로-N-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드,
    (R)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    (R)-4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴,
    (S)-3-플루오로-4-(3-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴,
    (S)-2-{4-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-모폴린,
    (R)-2-{4-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-모폴린,
    (S)-2-(3-플루오로-4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    (R)-2-(3-플루오로-4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(5-(2-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)모폴린,
    (R)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)모폴린,
    (R)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)모폴린,
    (R)-2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)모폴린,
    (R)-2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린,
    (R)-2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린,
    (R)-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)모폴린,
    (S)-2-{4-[(R)-4-(4-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일]-페닐}-모폴린,
    (S)-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모폴린,
    (R)-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)모폴린,
    4-플루오로-N-(6-(모폴린-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드,
    (S)-2-(9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린,
    (S)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린,
    (S)-2-(3-클로로-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린,
    (R)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린,
    (S)-2-(2-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린,
    (R)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-6-일)모폴린,
    (S)-2-(2-이소프로폭시-9H-피리미도[4,5-b]인돌-6-일)모폴린,
    (R)-2-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-(모폴린-2-일)벤조[d]옥사졸,
    (R)-6-(모폴린-2-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸,
    (R)-6-(모폴린-2-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸, 또는
    (S)-6-(모폴린-2-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸
    인 화합물.
  18. 60 ℃에서 2시간 동안 다이옥산 중의 HCl을 사용하거나 실온에서 다이클로로메탄 중의 CF3COOH를 사용하여 화학식 2-1 또는 2-2의 화합물을 탈보호하여 화학식 I-1 또는 I-2의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2-1]
    Figure 112014075582714-pct00099

    [화학식 2-2]
    Figure 112014075582714-pct00100

    [화학식 I-1]
    Figure 112014075582714-pct00101

    [화학식 I-2]
    Figure 112014075582714-pct00102

    상기 식에서,
    PG는 tert-부톡시카본일로부터 선택되는 산 불안정성 아미노 보호기이고,
    R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  19. 제18항에 따른 방법으로 제조되는 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 또는 수면 및 생리기능 주기 장애의 치료용 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 치료에 치료적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
KR1020147022360A 2012-01-12 2013-01-08 미량 아민 결합 수용체(taar)로서 헤테로환형 유도체 KR101631003B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12150876 2012-01-12
EP12150876.6 2012-01-12
PCT/EP2013/050170 WO2013104591A1 (en) 2012-01-12 2013-01-08 Heterocyclic derivatives as trace amine associated receptors (taars)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140116920A KR20140116920A (ko) 2014-10-06
KR101631003B1 true KR101631003B1 (ko) 2016-06-15

Family

ID=47603607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147022360A KR101631003B1 (ko) 2012-01-12 2013-01-08 미량 아민 결합 수용체(taar)로서 헤테로환형 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9181230B2 (ko)
EP (1) EP2802578B1 (ko)
JP (1) JP5872069B2 (ko)
KR (1) KR101631003B1 (ko)
CN (1) CN104024250B (ko)
AR (1) AR089691A1 (ko)
BR (1) BR112014015832A8 (ko)
CA (1) CA2856204A1 (ko)
ES (1) ES2554843T3 (ko)
HK (1) HK1196357A1 (ko)
MX (1) MX354815B (ko)
RU (1) RU2621050C2 (ko)
TW (1) TW201332998A (ko)
WO (1) WO2013104591A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI652014B (zh) * 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
JP2015131783A (ja) * 2014-01-14 2015-07-23 株式会社日本ファインケム アリール−１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法
CN109071518A (zh) * 2016-05-04 2018-12-21 普渡制药公司 噁唑啉假二聚体、药物组合物及其用途
KR102161787B1 (ko) * 2018-07-02 2020-10-06 한국기초과학지원연구원 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023033681A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») Substituted 2-(5-aryl-4 h-1,2,4-triazol-3-yl)ethanamines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1)
WO2023033680A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») Substituted 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[ f][1,4]oxazepines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1)
WO2023033679A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») (azacycloalkyl)methoxy-substituted benzamides as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1)
CN114426494B (zh) * 2022-01-13 2023-09-15 江苏海洋大学 一种具有作用于taar激动剂的取代甲胺类衍生物
CN115785019A (zh) * 2022-12-07 2023-03-14 西安都创医药科技有限公司 一种乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009019149A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
MXPA04002661A (es) * 2001-09-21 2004-11-22 Sanofi Aventis Derivados de pirimidona 4, 3-sustituida.
AR064660A1 (es) * 2006-12-26 2009-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de pirimidinona 6-heterociclica 2-sustituida, medicamentos que los contienen y usos para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas entre otras
AU2008214774A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands
CN101842371A (zh) 2007-09-14 2010-09-22 赛诺菲-安万特公司 3-甲基-2-((2S)-2-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮作为tau蛋白激酶抑制剂
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
TW201206893A (en) 2010-07-09 2012-02-16 Abbott Healthcare Products Bv Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators
US9132136B2 (en) * 2010-08-02 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical combination
US8802673B2 (en) * 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009019149A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014015832A2 (pt) 2017-06-13
AR089691A1 (es) 2014-09-10
CN104024250B (zh) 2016-01-27
JP5872069B2 (ja) 2016-03-01
ES2554843T3 (es) 2015-12-23
EP2802578A1 (en) 2014-11-19
CN104024250A (zh) 2014-09-03
RU2621050C2 (ru) 2017-05-31
CA2856204A1 (en) 2013-07-18
US20150045359A1 (en) 2015-02-12
WO2013104591A1 (en) 2013-07-18
BR112014015832A8 (pt) 2017-07-04
KR20140116920A (ko) 2014-10-06
RU2014132044A (ru) 2016-03-10
US9181230B2 (en) 2015-11-10
HK1196357A1 (zh) 2014-12-12
MX354815B (es) 2018-03-22
JP2015503600A (ja) 2015-02-02
TW201332998A (zh) 2013-08-16
EP2802578B1 (en) 2015-10-07
MX2014008402A (es) 2014-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101631003B1 (ko) 미량 아민 결합 수용체(taar)로서 헤테로환형 유도체
US9073911B2 (en) Pyrazole derivatives
TW201002685A (en) Heterocyclic compound and use thereof
US9487501B2 (en) Pyrazole carboxamide compounds and uses thereof
KR101842382B1 (ko) 모폴린-피리딘 유도체
CA2879176A1 (en) Triazole carboxamide derivatives
KR101880841B1 (ko) 미량 아민 결합 수용체 1(taar1) 조절제로서 5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일 및 5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20140811

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20140811

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20151117

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20160520

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20160609

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20160609

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20200320