MX2014008402A - Derivados heterociclicos como receptores asociados con las aminas traza (taars). - Google Patents

Derivados heterociclicos como receptores asociados con las aminas traza (taars).

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (ver Fórmula) en la que: R1 es un grupo heteroarilo de uno o dos miembros, elegido entre el grupo formado por (ver Fórmulas) R2 es hidrógeno o halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, pueden formar los anillos siguientes (ver Fórmulas) R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; n es el número 1 ó 2; R4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre halógeno o ciano, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es tetrahidropirano, o es -NH-C(O) -fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 - R13 son fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R14 es -NH-C(O)-fenilo sustituido por halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno; R16 es hidrógeno o alcoxi inferior; R17 es piridinilo opcionalmente sustituido por alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; o a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, a todas las mezclas racémicas, a todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores asociados a las aminas traza (TAAR), en especial con el TAAR1. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS COMO RECEPTORES ASOCIADOS CON LAS AMINAS TRAZA (TAARS) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en la que: R1 es un grupo heteroarilo de uno o dos miembros, elegido entre el grupo formado por: Ref. 248491 R1 y R2 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, pueden formar los anillos siguientes R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; n es el número 1 ó 2; R4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre halógeno o ciano, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es tetrahidropirano, o es -NH-C (0) - fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 - R13 son fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R14 es -NH-C (0) -fenilo sustituido por halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno; R16 es hidrógeno o alcoxi inferior; R17 es piridinilo opcionalmente sustituido por alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; o a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, a todas las mezclas racémicas, a todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I .
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAAR) , en especial con el TAAR1. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como son la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas , por ejemplo la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, por ejemplo los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares .
Algunos de los efectos fisiológicos (es decir, efectos cardiovasculares, hipotensión, inducción de sedación) que se han publicado para los compuestos que pueden fijarse sobre los receptores adrenérgicos ( O 02/076950, WO 97/12874 o EP 0717 037) , pueden considerarse efectos secundarios no deseables en el caso de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central recién mencionadas. Por lo tanto, sería deseable obtener medicamentos que tengan selectividad para el receptor TAAR1 frente a los receptores adrenérgicos. Los objetos de la presente invención poseen selectividad para el receptor TAAR1 con preferencia sobre los receptores adrenérgicos, en particular una buena selectividad frente a los receptores adrenérgicos alfa-1 y alfa-2 humanos y murinos.
Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefriña, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan roles importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1] . Su síntesis y almacenaje, así como su degradación y reabsorción después de la liberación, están estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio en los niveles de las aminas biogénicas provoca la alteración de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5] . Un segundo grupos de compuestos amínicos endógenos, las llamadas aminas traza (TAs) se solapan significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo que respecta a la estructura, metabolismo y localización subcelular. Las TAs incluyen a la p-tiramina, ß-feniletilamina, triptamina y octopamina, que están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos por lo general en niveles más bajos que las aminas biogénicas clásicas [6] .
Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión [7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los dolores de cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8, 9] .
Durante mucho tiempo se ha formulado como hipótesis la existencia de los receptores específicos de las TA en base a los sitios de fijación de las TA de alta afinidad anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de otros mamíferos [10, 11] . Se cree, por tanto, que los efectos farmacológicos de las TAs están mediados por los mecanismos bien conocidos de las aminas biogénicas clásicas, ya sea desencadenando su liberación, ya sea inhibiendo su reabsorción o provocando su "reacción cruzada" con sus sistemas receptores [9, 12, 13] . Este panorama cambió significativamente con la reciente identificación de diversos componentes del nuevo grupo de los GPCRs, los receptores asociados con las aminas traza (TAARs) [7, 14] . Hay 9 genes TAAR en los humanos (incluidos 3 pseudo-genes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogén) . Los genes de TAAR no contienen intrones (salvo una excepción: el TAAR2 contiene 1 intrón) y están ubicados en sitios contiguos dentro del mismo segmento cromosómico. La relación filo-genética de los genes de receptor, de acuerdo con la comparación de similitudes del farmacóforo GPCR en profundidad y los datos farmacológicos, sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7, 14] . El TAARl está en un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TAs activan a los TAARl través de los Gas. Se ha demostrado que la desregulación de los TAs contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos de TAARl tienen un potencial elevado para el tratamiento de estas enfermedades.
Por consiguiente, existe un amplio interés por mejorar los conocimientos acerca de los receptores asociados con las aminas traza.
Referencias citadas 1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H. , Neurotransmitters , en: Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, y Squire, L.R., coords . ) , pp. 193-234, Academic Press, 1999; 2 Wong, M.L. y Licinio, J., Research and tratamiento approaches to depression; Na . Rev. Neurosci. 2, 343-351, 2001; 3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines , glutamate, and GABA in schizophrenia : new evidence; Annu. Rev. Pharmacol . Toxicol . 41, 237-260, 2001; 4 Tuite, P. y Riss, J., Recent developments in the pharmacological tratamiento of Parkinson's disease; Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 2003; 5 Castellanos, F.X. y Tannock, R. , Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes ; Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628, 2002; 6 Usdin, Earl y Sandler, Merton, coordinadores; Psychopharmacology Series, vol . 1: Trace Amines and the Brain [actas de un grupo de estudio de la 14 a convención anual del American College of Neuropsychopharmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976) ; 7 Lindemann, L. y Hoener, M. , A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281, 2005; 8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97, 2003; 9 Premont, R.T. y col., Following the trace of elusive amines; Proc . Nati. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474- 9475, 2001; 10 Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain; Prog. Brain Res. 106, 285-291, 1995; 11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system; J. Neurosci. 6, 94-101, 1986; 12 Dyck, L.E., Reléase of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44, 1149-1156, 1989; 13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X., Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding; J. Pharmacol . Exp. Ther. 245, 199-210, 1988; 14 Lindemann, L. y col., Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors; Genomics 85, 372-385, 2005.
Son objetos de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, su empleo para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la función biológica de los receptores asociados con las aminas traza, su obtención y los medicamentos basados en un compuesto según la invención para el control o la prevención de enfermedades tales como la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y la diabetes.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos que tienen 1 - 4 átomos de carbono.
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi inferior" indica un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado definido antes y está unido a través de un átomo de oxígeno .
El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor o bromo.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramifica que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, definido antes con el término "alquilo inferior" , en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno. Un átomo de halógeno preferido es el flúor. Son ejemplos de estos grupos el CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o CH2CHF2.
El término "sales de adición de cido f rmacéuticamente aceptables" abarca las sales formadas por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Una mezcla racémica o racemato es aquella que tiene cantidades iguales de enantiómeros que son la imagen izquierda o derecha de una molécula quiral .
Un enantiómero es uno de los dos estereoisómeros que son imágenes en el espejo uno de otro.
Los tautómeros son isómeros de compuestos orgánicos que fácilmente se convierten el uno en el otro durante una reacción química. Esta reacción supone habitualmente una migración formal de un átomo de hidrógeno o de un protón, acompañada por el intercambio de un enlace sencillo con un enlace doble adyacente. Debido a la rapidez de su interconversión, los tautómeros se considera normalmente que son el mismo compuesto químico.
Las modalidades de la presente invención son las siguientes estructuras: en las que: R2 es hidrógeno o halógeno; o R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; n es el número 1 ó 2; R4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre halógeno o ciano, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es tetrahidropirano, o es -NH-C (O) -fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 - R13 son fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R14 es -NH-C (0) -fenilo sustituido por halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno o halógeno; R16 es hidrógeno o alcoxi inferior; y R17 es piridinilo opcionalmente sustituido por alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Son compuestos de la fórmula la: 2 - (4 - ( IH-benzo [d] imidazol-2 - il) fenil) morfolina 2 - (4 - ( 6 -cloro- IH-benzo [d] imidazol -2-il ) fenil ) morfolina (S) -2- (4- (6-fluor-lH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil ) morfolina (S) -2- (4- (4, 6-difluor-lH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) -morfolina (R) -2- (4- (6-fluor-lH-benzo [d] imidazol-2- il) fenil) morfolina o (S)-2-(4-(5, 6-dimetil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) -morfolina .
Son compuestos de la fórmula Ib: 2- (4- (5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina 2- (4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-il) fenil ) morfolina 2- (4- (5- (6-cloropiridin-3-il) -lH-pirazol-3 -il) fenil) morfolina 4- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-il ) enzonitrilo (R) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil ) morfolina (S) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina 3- [5- (4-morfolin-2-il-fenil) -2H-pirazol-3-il] -benzonitrilo (S) -2- (4- (5- (2,4-difluorfenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina (R)-2-(4-(5- (2 , 4-difluorfenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina (S) -2- (4- (5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina (S) -4- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-il) benzo nitrilo (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) - lH-pirazol -3 - il) fenil) morfolina (S) -4-fluor-N- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-il) -benzamida (R) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina (R) -4- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-il) benzo-nitrilo (S) -3-fluor-4- (3- (4- (morfolin-2 - il ) fenil) -lH-pirazol-5-il) -benzonitrilo (S) -2-{4- [5- (6-cloro-piridin-3-il) -lH-pirazol-3-il] -fenil } -morfolina (R) -2-{4- [5- (6-cloro-piridin-3-il) -lH-pirazol-3-il] -fenil } -morfolina (S) -2- (3-fluor-4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3 -il) fenil) -morfolina (R) -2- (3-fluor-4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3 -il) fenil) -morfolina o (S) -2- (4- (5- (2-cloropiridin-4-il) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina.
Un compuesto de la fórmula Ic es la (S) -2- (4- (6-bromo-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 - il ) fenil) morfolina.
Son compuestos de la fórmula Id: (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) - 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 -il ) fenil) -morfolina o (R) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) - morfolina .
Son compuestos de la fórmula le : (S)-2-(4-(l- (4-fluorfenil) -1H- 1 , 2 , 3 -triazol-4 - il) fenil) morfolina o (R)-2-(4-(l- (4-fluorfenil) -1H-1 , 2 , 3 -triazol -4 -il) fenil) morfolina .
Son compuestos de la fórmula If: (S) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-il) fenil) morfolina o (R) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-il) fenil) morfolina.
Son compuestos de la fórmula Ig: (S)-2-(4-(5- (4-fluorfenil) - 1H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) morfolina o (R)-2-(4-(5- (4-fluorfenil) - 1H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) morfolina .
Son compuestos de la fórmula Ih: (S)-2-(4-(3- (4-fluorfenil) - 1H-1 , 2 , 4 -triazol- 1-il ) fenil ) morfolina o (R)-2-(4-(3- (4-fluorfenil) -IH- 1 , 2 , 4 -triazol -1- il ) fenil) morfolina .
Son compuestos de la fórmula Ii: (S) -2- (4- (4- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 3 -triazol-1-il) fenil) morfolina o (R)-2-(4-(4- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 3 -triazol- 1-il) fenil) morfolina .
Un compuesto de la fórmula Ij es la (S) -2- {4- [ (R) -4- (4-fluor-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-il] -fenil} -morfolina.
Son compuestos de la fórmula Ik: (S) -2- (2- (4-fluorfenil) -??-benzo [d] imidazol-5-il) morfolina o (R) -2- (2- (4-fluorfenil) -??-benzo [d] imidazol-5-il ) morfolina .
Un compuesto de la fórmula II es la4-fluor-N- (6- (morfolin-2-il) -1H- indazol -3 - il) benzamida .
Son compuestos de la fórmula Im: (S) -2- (9H-pirido [2 , 3-b] indol-6-il) morfolina (S) -2- (3- (trifluormetil) -9H-pirido [2, 3-b] indol-6-il) morfolina (S) -2- (3-cloro-9H-pirido [2 , 3-b] indol -6 -il) morfolina (R) -2- (3- (trifluormetil) -9H-pirido [2, 3-b] indol-6-il) morfolina (S) -2- (2- (trifluormetil) -9H-pirido [2, 3-b] indol-6-il) morfolina o (R) -2- (3- (trifluormetil) -9H-pirido [2 , 3-b] indol-6-il) -morfolina .
Un compuesto de la fórmula In es la (S) -2- (2-iso-propoxi-9H-pirimido [4 , 5-b] indol-6-il) morfolina .
Son compuestos de la fórmula lo : (R) -2- (6-etoxipiridin-3-il) -6- (morfolin-2- il) benzo [d] oxazol (R) -6- (morfolin-2-il) -2- (6- (trifluormetil)piridin-3-il) benzo- [d] oxazol (R) -6- (morfolin-2-il) -2- (2- (trifluormetil) iridin-4 -il ) benzo- [d] oxazol o (S) -6- (morfolin-2-il) -2- (2- (trifluormetil ) piridin-4 -il ) benzo- [d] oxazol .
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación; dichos procesos consisten en: desproteger un compuesto de la fórmula con HC1 en dioxano a 60 °C durante 2 horas, o con CF3COOH en diclorometano a temperatura ambiente, para generar un compuesto de la fórmula en las que PG es un grupo protector de amino, lábil en medio ácido, por ejemplo un grupo tert-butoxicarbonilo, y R1 y R2 tienen los significados definidos antes y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis sucesivos o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en los siguientes esquemas 1-16 y en la descripción de 55 ejemplos específicos. Los expertos ya conocen los métodos necesarios para efectuar la reacción y purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos que se indican en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para cada paso de reacción individual. El orden de la reacción no se limita al representado en los esquemas de 1 a 16, sino que, en función de los materiales de partida y de su reactividad correspondiente, podrá alterarse a voluntad el orden de los pasos de reacción. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Esquema de reacción 1 Paso A: El derivado morfolina 3 protegido sobre N puede formilarse empleando un reactivo organometálico del tipo n-butil-litio, sec-butil-litio o tert-butil-litio en combinación con dimetilformamida, en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, a una temperatura entre -78°C y -10°C durante 1 - 18 h.
Las condiciones preferidas son: n-butil-litio y dimetilformamida en THF a -78°C durante 2 h. Un grupo protector PG preferido es el grupo tert-butoxicarbonilo.
Paso B: la ciclación del aldehido 4a con compuestos 1,2-diaminoarilo 5 puede llevarse a cabo haciendo reaccionar estos compuestos en presencia de un reactivo oxidante, por ejemplo metabisulfito sódico, en un disolvente apropiado, por ejemplo dimetilacetamida, a una temperatura entre 0°C y 100°C durante 1 - 24 h.
Las condiciones preferidas son: el uso del metabisulfito sódico en dimetilacetamida a 90 °C durante 18 h.
Paso C: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2S04 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHCI3 , THF, eOH, EtOH o H20, entre 0 y 60 °C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3COOH en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche .
Esquema de reacción 2 Paso A: El derivado morfolina 3 protegido sobre N puede acetilarse empleando un reactivo organometálico del tipo n-butil-litio, sec-butil-litio o tert-butil-litio en combinación con N-metoxi-N-metilacetamida o dimetilacetamida, en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, a una temperatura entre -78 °C y 0°C durante 1 - 18 h.
Las condiciones preferidas son: n-butil-litio y N-metoxi -N-metilacetamida en THF a -78°C durante 1 h. Un grupo protector PG preferido es el grupo tert-butoxicarbonilo.
Paso B: el compuesto acetilo 4a puede desprotonarse con una base del tipo bis- (trimetilsilil) amida de litio o diisopropilamida de litio, en un disolvente apropiado, por ejemplo THF y después se hace reaccionar con un cloruro de ácido o un éster VIII a una temperatura de -78°C a 0°C durante 1-18 h.
Las condiciones preferidas son: bis- (trimetilsilil) -amida de litio y cloruro de ácido en THF a -78°C durante 1 h.
Paso C: el compuesto dicarbonilo 6 puede hacerse reaccionar con hidrazina o su forma hidratada en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol, metanol n-propanol o isopropanol, entre 0 y 80 °C durante 1-18 h.
Las condiciones preferidas son: reacción con hidrazina hidratada en etanol a reflujo durante 3-4 h.
Paso D: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HC1, H2S04 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHC13, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60 °C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HC1 en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3COOH en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche .
Esquema de reacción 3 Paso A: las morfolinas protegidas 2 pueden separarse en sus formas enantioméricas por procedimientos quirales. El grupo protector preferido es el grupo tert-butoxicarboni lo , un procedimiento preferido de separación quiral es la cromatografía quiral empleando una fase estacionaria quiral del tipo Chiralpak AD y un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de isopropanol y heptano .
Paso B: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2S04 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHCI3, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60°C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3COOH en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche .
Esquema de reacción 4 Paso A: la reacción del aldehido 4 con la hidrazida 7 puede llevarse a cabo por agitación de los dos componentes en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol, metanol, THF o diclorometano, con o sin un agente secante, por ejemplo tamices moleculares o sulfato magnésico, a una temperatura entre 0°C y 60°C.
Las condiciones preferidas son: agitar en etanol a temperatura ambiente sin reactivo secante durante 2 h .
Paso B: La ciclación oxidante puede realizarse por tratamiento del compuesto 8 con un reactivo oxidante, por ejemplo el [bi s ( t ri f luoracetoxi ) yodo] benceno , en un disolvente apropiado, por ejemplo cloroformo, dicloromet ano , 1 , 2 - di -metoxietano , THF o éter de dietilo, a una temperatura entre -78°C y la temperatura de reflujo durante 1 - 24 h.
Las condiciones preferidas son: tratamiento con [bis-(trifluoracetoxi) yodo] benceno a temperatura ambiente durante 20 min.
Paso C: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert -butoxicarboni lo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HC1 , H2S04 o H3P04 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosul fónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHCl 3 , THF, MeOH , EtOH o H20, entre 0°C y 60°C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3C00H en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche.
Esquema de reacción 5 ' la estereoquímica puede ser R o S o racémica B R— N, delación 10 Paso A: la formación del alquino puede llevarse a cabo por reacción del aldehido 4a con un reactivo apropiado, por ejemplo l-diazo-2 -oxopropilfosfonato de dimetilo y una base del tipo carbonato potásico o carbonato sódico, en un disolvente, por ejemplo metanol , etanol o isopropanol, a una temperatura entre -20°C y 60°C durante 15 min - 18 h. Como alternativa, puede realizarse una reacción del aldehido 4a con tetrabromometano y trifenilfosfina , y después tratarse con una base fuerte, por ejemplo butil-litio.
Las condiciones preferidas son: el uso del l-diazo-2-oxopropilfosfonato de dimetilo y carbonato potásico en metanol a temperatura ambiente durante 2 h.
Paso B: la formación del triazol puede realizarse por reacción del alquino 9 con una azida 10 en un disolvente apropiado, por ejemplo benceno, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, piridina, N,N-diisopropilamina o trietilamina, con o sin catalizador, por ejemplo sales de cobre, entre -20°C y 60°C durante un tiempo de 15 min a 18 h.
Las condiciones preferidas son : el uso de yoduro de cobre ( I ) en N , -di isopropilamina como disolvente a temperatura ambiente durante 3 h .
Paso C : la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica . El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HC1 , H2S04 o H3P04 o un ácido orgánico del tipo CF3GOOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, por ejemplo OfeClz, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60 °C.
Las condiciones preferidas son : el uso de HC1 en dioxano a 60 ° C durante 2 h o el uso de CF3C00H en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche .
Esquema de reacción 6 Paso A : la condensación del bromoderivado 3 con un ácido borónico o un éster boronato 11 adecuados puede llevarse a cabo empleando un catalizador de paladio, por ejemplo acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II) o tetrakis (trifenil-fosfina) aladio (0) en combinación con un ligando del tipo trifenilfosfina, triciclohexilfosfina o similares, y una base del tipo fosfato potásico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente apropiado, por ejemplo dioxano, dimetilacetamida, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetoxietano, diglyme, etanol, metanol o agua, entre 20 °C y 180°C durante un tiempo de 5 min a 18 h con o sin irradiación de microondas.
Las condiciones preferidas son: el uso de tetrakis (tri-fenilfosfina) paladio ( 0 ) y fosfato potásico en dimetilacetamida a 150°C con irradiación de microondas durante 10 min.
Paso B: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2S04 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHCI3 , THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60 °C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60°C durante 2 h o el uso de CF3C00H en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche.
Esquema de reacción 7 Paso A: la formación de nitrilo puede realizarse por reacción del bromuro 3 con un reactivo apropiado, por ejemplo cianuro de cinc y un catalizador del tipo tetrakis (trifenil - fosfina) aladio ( 0 ) en un disolvente, por ejemplo dimetilformamida, a una temperatura entre 20°C-120°C durante 1-24 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de cianuro de cinc y tetrakis (trifenilfosfina) aladio ( 0) en dimetilformamida a 85 °C durante una noche.
Paso B: la formación del triazol puede realizarse por reacción del nitrilo 12 con una hidrazida 13 en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol, metanol, propanol o butan-1- ol, con una base adecuada del tipo carbonato potásico, carbonato sódico, entre 20 °C y 160 °C durante 1 - 24 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de carbonato potásico en butan-l-ol como disolvente a 150 °C durante 3 h.
Paso C: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2S04 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHCI3, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60 °C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3C00H en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche .
Esquema de reacción 8 Paso A: la formación de nitrilo puede llevarse a cabo por reacción de compuesto dihalogenado 14 con un reactivo apropiado, por ejemplo cianuro de cinc y un catalizador del tipo tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) , en un disolvente, por ejemplo dimetilformamida, a una temperatura entre 20 °C y 120 °C durante 1 - 24 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de cianuro de cinc y tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) en dimetilformamida a 85°C durante una noche.
Paso B: la formación del aminoindazol 16 puede realizarse por reacción del nitrilo 15 con hidrazina, hidrazina hidratada o una sal hidrazinio, por ejemplo el cloruro de hidrazinio o sulfato de hidrazinio, en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol, metanol, propanol o butan-l-ol, con o sin una base adecuada, del tipo carbonato potásico, carbonato sódico, entre 20 °C y 140 °C durante 1 - 24 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de hidrazinio hidratado en etanol como disolvente a reflujo durante 18 h.
Paso C: la condensación amídica puede realizarse por reacción del aminoindazol 16 con un reactivo acilante apropiado 17, por ejemplo un cloruro de ácido y una base del tipo diisopropiletilamina, trietilamina o piridina, en un disolvente de tipo dic lorometano , dicloroetano , t et rahi drof rano , benceno, tolueno, piridina, a una temperatura entre -20°C y 100°C durante 1 - 24 h.
Como alternativa puede utilizarse un ácido como reactivo acilante 17 (X=OH) en presencia de un reactivo de condensación amídica, por ejemplo la 1-etil-3 - (3- dimet i lamino -propi 1 )carbodiimida (EDC), dic i c lohexi 1 cabodi imida (DCC) , hexaf luorfosfato de 0-(benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetra-metiluronio (HBTU) , tet raf luorborato de O- ( benzot i a zol - 1 - 1 ) - , , N ' , ' - tetramet i luronio (TBTU) o similares y una base del tipo t ri et i lamina , di i sopro i let i 1 amina o piridina, en un disolvente, por ejemplo cloruro de metileno, 1 , 2 -dicloro-etano , tetrahidrofurano o acetato de etilo.
Las condiciones preferidas son: el uso de un cloruro de ácido en piridina a temperatura ambiente durante 18 h.
Paso D: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2S04 o H3P04 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p- toluenosulfónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHC13, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60°C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3C00H en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche.
Esquema de reacción 9 * la estereoquímica puede ser R o S o racémica B desprotección Paso A: la condensación amídica puede realizarse por reacción del ácido 18 con un aminoalcohol 19 en presencia de un reactivo apropiado de condensación amídica, por ejemplo la l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida (EDC) , diciclohexilcabodiimida (DCC) , hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetra-metiluronio (HBTU) , tetrafluorborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) o similares y una base del tipo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina, en un disolvente, por ejemplo diclorometano, 1 , 2 -dicloroetano, tetrahidrofurano o acetato de etilo, entre -20°C y 80°C durante 1 - 24 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de la l-etil-3-(3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) en diclorometano a temperatura ambiente durante 18 h.
Paso B: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2S04 o H3P04 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHCI3, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60°C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3COOH en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche .
Paso C: la ciclación puede realizarse por tratamiento de compuesto intermedio 21 con un reactivo activante, por ejemplo el trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) en diclorometano, entre -20°C y 40°C durante 1 - 24 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) en diclorometano a temperatura ambiente durante 5 h. quema de reacción Paso A: la condensación del bromoderivado 3 con un heterociclo 22 apropiado puede llevarse a cabo empleando un catalizador de cobre, por ejemplo el yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I) en combinación con un ligando del tipo 8-hidroxiquinolina o similares, y una base del tipo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, en un disolvente apropiado, por ejemplo dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dimetoxietano, diglyme, etanol, metanol, agua o mezclas de los mismos, entre 20°C y 180 °C durante un tiempo de 15 min a 48 h, con o sin irradiación de microondas.
Las condiciones preferidas son: el uso de yoduro de cobre (I) , 8-hidroxiquinolina y carbonato de cesio en una mezcla de dimet i 1 formamida y agua a 150°C durante 48 h.
Paso B: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl , H2S04 o H3P04 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCI2COOH, HOAc o ácido -toluenosul fónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHC13, THF , MeOH , EtOH o H20, entre 0 y 60°C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3C00H en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche.
Esquema de reacción 11 Paso A: la formación de azida puede llevarse a cabo por reacción de la anilina 23a con un reactivo apropiado, por ejemplo nitrito sódico y un ácido acuoso, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico y después con la azida sódica en agua a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente durante un tiempo de 5 min a 2 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de nitrito sódico, ácido clorhídrico, azida sódica y agua a 0°C durante 20 min.
Paso B: la formación del triazol puede realizarse por reacción de la azida 24 con un alquino 25 en un disolvente apropiado, por ejemplo benceno, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, piridina, N, -diisopropilamina o trietilamina, con o sin catalizador, por ejemplo sales de cobre, entre -20°C y 60°C durante un tiempo de 15 min a 18 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de yoduro de cobre (I) en N, N-diisopropilamina como disolvente a temperatura ambiente durante 2 h.
Paso C: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl , H2S04 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHCI3, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60°C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3COOH en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche . squema de reacción 12 Paso A: la esterificación puede llevarse a cabo por un gran número de métodos, por ejemplo por reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base adecuada, del tipo carbonato potásico, carbonato sódico o carbonato de cesio, en un disolvente, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida o tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0°C y 160°C durante un tiempo de 20 min a 24 h. Otro método consiste en la reacción del ácido con un compuesto alquildiazo, por ejemplo el diazometano, a temperatura ambiente durante varias horas .
El grupo R preferido es el metilo, las condiciones preferidas son: el uso de yoduro de metilo, carbonato potásico en dimetilformamida a temperatura ambiente durante una noche .
Paso B: la reacción del éster 27 con acetonitrilo puede realizarse por tratamiento con una base del tipo n-butil-litio, sec-butil-litio o similares, en un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano o éter, entre -78°C y 20°C durante un tiempo de 15 min a 18 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de n-butil-litio en tetrahidrofurano a -78°C durante 3 h.
Paso C: el compuesto cianoacetilo 28 puede hacerse reaccionar con hidrazina o su forma hidratada en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol, metanol n-propanol o isopropanol, entre 0 y 80 °C durante 1-18 h.
Las condiciones preferidas son: reacción con hidrazina hidratada en etanol a 60 °C durante 6 h.
Paso D: la condensación amídica puede realizarse por reacción del aminopirazol 29 con un reactivo acilante apropiado 4-hal-f enil-CO-Cl , y una base del tipo diisopropiletilamina, trietilamina, piridina o 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente, por ejemplo diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, piridina o una mezcla de los mismos, a una temperatura entre -20°C y 100°C durante 1 - 24 h.
Como alternativa puede utilizarse un ácido como reactivo acilante 4-hal-fenil-CO-Cl en presencia de un reactivo de condensación amídica, por ejemplo amídica, por ejemplo la l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida (EDC) , diciclohexilcabodiimida (DCC) , hexafluorfosfato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetra-metiluronio (HBTU) , tetrafluorborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) o similares y una base del tipo trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente, por ejemplo cloruro de metileno, 1,2 -dicloroetano, tetrahidrofurano o acetato de etilo.
Las condiciones preferidas son: el uso de un cloruro de ácido, piridina y una cantidad catalíticamente suficiente de 4 -dimetilaminopiridina en una mezcla de tetrahidrofurano y diclorometano a temperatura ambiente durante 18 h.
Paso E: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2S04 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12/ CHCI3, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60°C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3COOH en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche .
Esquema de reacción 13 * la estereoquímica puede ser R o S o racémica B desprotección Paso A: la ciclación puede realizarse por reacción de la anilina 23b con el cloruro metilsulfoniloxi-imidoílo 30 y una base adecuada, del tipo ?,?,?' ,?' -tetrametiletileno-diamina, trietilamina o dimetiletilamina, en un disolvente del tipo tetrahidrof rano, tolueno, dimetilformamida, cloroformo o acetonitrilo con arreglo al procedimiento descrito para compuestos afines en Yamamoto y col. (J. Org. Chem. 74, 1394, 2009) , a una temperatura entre 20°C y 60°C durante 1 - 24 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de la ?,?,?',?'- tetrametiletilenodiamina en tetrahidrofurano a 60°C durante 18 h.
Paso B: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2S04 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHCI3, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60 °C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3COOH en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche .
Esquema de reacción 14 Paso A: la halogenacion de la anilina 23b puede llevarse a cabo por reacción con un reactivo halogenante adecuado, por ejemplo la N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, en tetraclorometano, cloroformo o dimetilformamida, a una temperatura entre 0°C y 75 °C durante un tiempo de 15 min a 6 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de la N-cloro- succ inimida en dimet i 1 formamida a 60°C durante 1 h.
Paso B: la condensación de la anilina 23b o de la anilina 30 con los compuestos piridina 32 ó 31 puede realizarse empleando un catalizador de paladio, por ejemplo el t ri s ( di -benc i 1 idenoacetona ) dipal adió ) o tetraki s ( t ri feni 1 fos f ina ) - pal adi o ( 0 ) en combinación con un ligando apropiado, por ejemplo el xanthphos, tri feni 1 fos f ina , tri c i c 1ohexi 1 fos f ina o similares, y una base del tipo fosfato potásico, carbonato potásico, carbonato de cesio, en un disolvente apropiado, por ejemplo dioxano, dimet i lacetamida , dimet i 1 formamida , tetrahidrofurano , dimetoxiet ano o diglyme, entre 50°C y 140°C durante 1 - 18 h, con o sin irradiación de microondas.
Las condiciones preferidas son: el uso de tris (di-bencilidenoacetona) dipaladio) y carbonato de cesio en dioxano a 100 °C durante 2 h.
Paso C: la delación puede realizarse empleando un catalizador de paladio, por ejemplo el acetato de paladio(II) o cloruro de paladio(II), con un ligando apropiado, por ejemplo la trifenilfosf ina, triciclohexilfosf ina o similares, y 1,8-diazabiciclo [5.4.0 ] undec - 7 -eno , en un disolvente apropiado, por ejemplo o-xileno o una mezcla de o-xileno y dimet ilacetamida , entre 140°C y 170°C durante 1 - 18 h, con o sin irradiación de microondas .
Las condiciones preferidas son: el uso de acetato de paladio(II), triciclohexilfosfina y 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] -undec-7-eno en una mezcla de o-xileno y dimetilacetamida a 155 °C durante 16 h.
Paso D: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert -butoxicarboni lo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl , H2S04 o H3P04 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH , CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosul fóni co en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHC13, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60°C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60°C durante 2 h o el uso de CF3C00H en dicloromet ano a temperatura ambiente durante una noche .
Esquema de reacción Paso A: la condensación de la anilina 23b con el compuesto pirimidina 35 puede realizarse empleando un catalizador de paladio, por ejemplo tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio) o tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) en combinación con un ligando apropiado, por ejemplo el xanthphos, trifenilfosfina, triciclohexilfosfina o similares, y una base del tipo fosfato potásico, carbonato potásico, carbonato de cesio, en un disolvente apropiado, por ejemplo dioxano, dimetilacetamida, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetoxietano o diglyme, entre 50°C y 140°C durante 1 - 18 h, con o sin irradiación de microondas .
Las condiciones preferidas son: el uso de tris (di-bencilidenoacetona) dipaladio) y carbonato de cesio en dioxano a 100 °C durante 2 h.
Paso B: la sustitución del halógeno Z por un grupo alcoxi 16 puede realizarse calentando el compuesto 36 con el alcohol R16H correspondiente y una base del tipo tert-butóxido potásico, hidruro sódico o similares, entre 20°C y 140°C durante 1 - 18 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de un alcohol junto con tert-butóxido potásico a 90 CC durante una noche.
Paso C: la ciclación puede realizarse empleando un catalizador de paladio, por ejemplo el acetato de paladio(II) o cloruro de paladio (II) con un ligando apropiado, por ejemplo la trifenilfosfina, triciclohexilfosfina o similares, y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, en un disolvente apropiado, por ejemplo o-xileno o una mezcla de o-xileno y dimetilacetamida, entre 140°C y 170°C durante 1 - 18 h, con o sin irradiación de microondas.
Las condiciones preferidas son: el uso de paladio(II)-acetato, triciclohexilfosfina y 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno en una mezcla de o-xileno y dimetilacetamida a 155 °C durante 16 h.
Paso D: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2S04 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHCl3í THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60 °C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3COOH en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche .
Esquema de reacción 16 ser R o S o racémica B + R-COX formación 38 de amida 2o D desprotección Paso A: la bromación de la anilina 30 puede llevarse a cabo por reacción con un agente bromante adecuado, por ejemplo la N-bromosuccinimida, en tetraclorometano, cloroformo o dimetilformamida, a una temperatura entre 0°C y 75 °C durante un tiempo de 15 min a 6 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de N-bromo-succinimida en dimetilformamida a temperatura ambiente durante 1 h.
Paso B: la condensación amídica puede realizarse por reacción de la bromoanilina 30 con un reactivo acilante apropiado 38, por ejemplo un cloruro de ácido y una base del tipo diisopropiletilamina, trietilamina o piridina, en un disolvente del tipo diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, piridina, a una temperatura entre -20°C y 100°C durante 1 - 24 h. El cloruro de ácido puede formarse a partir del ácido por varios métodos ya conocidos de química orgánica, por ejemplo por tratamiento del ácido con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o l-cloro-N,N2-trimetilpropenilamina, con o sin disolvente orgánico.
Como alternativa puede utilizarse un ácido como reactivo acilante en presencia de un reactivo de condensación amídica, por ejemplo la l-etil-3- (3 -dimetilamino-propil) carbo-diimida (EDC) , diciclohexilcabodiimida (DCC) , hexafluorfosfato de 0-(benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetra-metiluronio (HBTU) , tetrafluorborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) o similares y una base del tipo trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente, por ejemplo cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano o acetato de etilo.
Las condiciones preferidas son: el uso de un cloruro de ácido, recién obtenido a partir del ácido y N,N2-trimetilpropenilamina, y su reacción con la bromoanilina 30 en diclorometano en presencia de diisopropiletilamina .
Paso C: la ciclación puede realizarse empleando un catalizador de cobre, por ejemplo el yoduro de cobre (I) o el triflato de cobre (I) con un ligando adecuado, por ejemplo la 1 , 10-fenantrolina, y una base del tipo carbonato de cesio, carbonato sódico o carbonato potásico, en un disolvente apropiado, por ejemplo 1 , 2 -dimetoxietano, 1,4-dioxano o dimetilacetamida, entre 80°C y 150°C durante 1 - 18 h.
Las condiciones preferidas son: el uso de yoduro de cobre (I), 1 , 10-fenantrolina y carbonato de cesio en 1,2-dimetoxietano a 125 °C durante 18 h.
Paso D: la eliminación del grupo protector de amino puede efectuarse por una gran variedad de métodos ya conocidos en química orgánica. El grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2S04 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3C00H, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, por ejemplo CH2C12, CHCI3, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 60°C.
Las condiciones preferidas son: el uso de HCl en dioxano a 60 °C durante 2 h o el uso de CF3COOH en diclorometano a 4 temperatura ambiente durante una noche .
Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y purificación de los compuestos y de los compuestos intermedios aquí descritos puede efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de alta presión o de baja presión o por una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos idóneos de separación y aislamiento pueden encontrarse en relación con las obtenciones y ejemplos que siguen. Sin embargo, como es obvio, pueden utilizarse también otros procedimientos equivalentes de separación y aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse por HPLC quiral. Las mezclas racémicas de los compuestos intermedios quirales pueden separarse también por HPLC quiral .
Sales de los compuestos de la fórmula I Los compuestos de la fórmula I son básicos y pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión puede realizarse por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o de ácidos orgánicos, por ejemplo de ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por ejemplo, se disuelve la base libre en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo en éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y se añade el ácido en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0°C y 50°C. La sal resultante precipita espontáneamente y puede disolverse en un disolvente menos polar.
Ejemplo 1 clorhidrato de 2- (4- (lH-benzo [d] imidazol-2-il) -fenil) morfolina a) 2- (4-formilfenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se enfría a -78°C el 2- (4-bromofenil) morfolina-4 - carboxilato de tert-butilo (684 mg, 2 mmoles, CAS 1131220-82-0) en THF (6 mi), se trata por goteo con n-butil -litio (1.88 mi, 3 mmoles, solución 1.6 M en hexano) y se agita a -78°C durante 30 min. Se añade por goteo la dimetilformamida (1 mi, 2 mmoles) , se agita la mezcla a -78 °C durante 2 h y se deja calentar a -10°C. Se añade a la mezcla reaccionante una solución saturada de cloruro amónico (4 mi) y agua (4 mi) y se reparte la mezcla resultante entre agua y acetato de etilo .
Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con gS04 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, mezcla 4:1 de heptano/acetato de etilo), obteniéndose 320 mg de un sólido blanco mate. EM (ISP) : 292.3 ( [M+H] +) . b) 2- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el 2- (4-formilfenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 1.03 mmoles) en la dimetilacetamida (4.5 mi) . Se añaden el 1 , 2-diaminobenceno (134 mg, 1.24 mmoles) y el metabisulfito sódico (294 mg, 1.54 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 90 °C durante una noche. Después de enfriar, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 40 al 70 % en heptano) , obteniéndose un sólido blanco (333 mg, 85%). EM (ISP) : 280.3 (100%, [M-BOC+H] +) , 380.2 (20%, [M+H] +) . c) clorhidrato de 2- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 - il) -fenil) morfolina Se disuelve el 2- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (330 mg, 0.87 mmoles) en dioxano (12 mi) y se le añade una solución de HC1 en dioxano (4 , 3.25 mi, 13 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido, se lava con éter y se seca con vacío a 60°C, obteniéndose el clorhidrato de 2-(4-(lH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil ) morfolina (232 mg, 85%) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 280.1 ([M+H]+).
Ejemplo 2 clorhidrato de 2- (4- (6-cloro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el 4-cloro-l, 2-diaminobenceno en vez del 1 , 2 -diaminobenceno en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 313,9 ( [ {Cl35 }M+H] +) , 315.2 ( [ { C137}M+H] +) .
Ejemplo 3 clorhidrato de 2- (4- (5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina a) 2 - (4 -acetilfenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se enfría a -78°C el 2 - (4 -bromofenil ) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (750 mg, 2.19 mmoles, CAS 1131220-82-0) en THF (6 mi) , se trata por goteo con n-butil- litio (2.05 mi, 3.29 mmoles, solución 1.6 en hexano) y se agita a -78 °C durante 1 h. Se añade la N-metoxi-N-metilacetamida (226 mg, 2.19 mmoles), se agita la mezcla a -78°C durante 1 h y se deja calentar a -5°C. Se añade a la mezcla reaccionante una solución saturada de cloruro amónico (4 mi) y agua (4 mi) y se reparte la mezcla resultante entre agua y acetato de etilo .
Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, mezcla 4:1 de heptano/acetato de etilo) , obteniéndose 430 mg de un sólido blanco. EM (ISP): 323.3 ( [M+NH4] +) . b) 2- (4- (3- (4 -clorofenil) -3 -oxopropanoil) fenil) - morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se disuelve el 2- (4-acetilfenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (210 mg, 0.69 mmoles) en THF (3.5 mi). Se añade por goteo una solución de la bis- (trimetilsilil) -amida de litio (2.05 mi, 2.05 mmoles, solución 1.0 M en THF) y se agita la mezcla reaccionante amarilla a -78°C durante 1 hora. Se añade el cloruro de 4 -clorobenzoílo (120 mg, 0.69 mmoles), se agita la mezcla reaccionante durante 90 min y se le añade una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. Se añade acetato de etilo, se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 50 % en heptano) , obteniéndose un sólido blanco mate (215 mg, 70%). EM (ISP) : 388.2 390.3 ([{Cl37}M-fcBu+H] +) . c) 2- (4- (5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se calienta a reflujo con agitación durante una noche una solución del 2 - (4 - ( 3 - (4 -clorofenil ) - 3 -oxopropano- il ) -fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (210 mg, 0.473 mmoles) y la hidrazina hidratada (35.5 mg, 0.70 mmoles) en etanol (3.5 mi) . Se concentra la solución amarilla transparente a presión reducida y se le añaden agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 50 % en heptano) , obteniéndose un sólido blanco (208 mg, 89%). EM (ISP neg) : 438.3 ( [ { C135}M-H] +) , 440.4 ( [{C137}M-H] +) . d) clorhidrato de 2- (4- (5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina Se disuelve el 2- (4- (5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) -fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (180 mg, 0.41 mmoles) en dioxano (5.5 mi) y se le añade una solución de HC1 en dioxano (4 M, 1.53 mi, 6.15 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido, se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de 2- (4- (5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina (131 mg, 85%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 340.1 ( [ {C135}M+H]+) , 342.1 ( [{C17}M+H]+) .
Ejemplo 4 clorhidrato de 2- (4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3 -il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el cloruro de 4-fluorbenzoilo en vez del cloruro de 4 -clorobenzoilo en el paso b) . Sólido blanco. EM (ISP) : 324.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 5 clorhidrato de 2- (4- (5- ( 6 -cloropiridin-3 - il ) -lH-pirazol- 3 -il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el cloruro de 6-cloronicotinoílo en vez del cloruro de 4 -clorobenzoilo en el paso b) . Sólido blanco. EM (ISP) : 341.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 6 clorhidrato de 4- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol- 5-il) benzonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el cloruro de 4 -cianobenzoílo en vez del cloruro de 4 -clorobenzoilo en el paso b) . Sólido blanco. EM (ISP) : 331.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 7 clorhidrato de (S) -2- (4- (6-bromo-lH-imidazo [4 , 5-b] - piridin-2-il) fenil ) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el (S) -2- (4-formilfenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4-formilfenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y la 3 -bromopiridina-1,2-diamina en vez del 1 , 2 -diaminobenceno en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 359.1 ( [{Br79}M+H] +) , 361.1 ( [{Br81}M+H]+) .
Ejemplo 8 clorhidrato de (R) -2- (4- (5- (3 -clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina a) 2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el 2- (4- (5- (3-cloro enil) -lH-pirazol-3 -il) -fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo de modo similar al ejemplo 3 empleando el cloruro de 3 -clorobenzoílo en vez del cloruro de 4 -clorobenzoílo en el paso b) . Sólido blanco. EM (ISP neg) : 438.3 ( [ { Cl35}M-H] +) , 440.4 ( [ {Cl37}M-H] +) . b) (R) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morf olina-4 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el (R) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil )morfolina- 4 -carboxilato de tert-butilo por separación cromatográf ica de los enantiómeros . Mediante separación de 159 mg del 2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil )morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en una columna Chiralpak AD (eluyente: heptano/etanol) se obtienen 52 mg del (R) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morf olina-4 -carboxilato de tert-butilo y 52 mg del enantiómero (S) . Sólido blanco. EM (ISP) : 440.2 ( [{C135}M+H] +) , 442.2 ( [{Cl37}M+H] +) . c) clorhidrato de (R) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol- 3- il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (R) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morf olina-4 -carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4- (3- (4-clorof enil) -3-oxopropanoil) fenil) morf olina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso d) . Sólido blanco. EM (ISP) : 340.1 ( [ { Cl35 }M+H] +) , 342.1 ( [ {Cl37}M+H] +) .
Ejemplo 9 clorhidrato de (S) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil ) morf olina a) 2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) - morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el 2- (4- (5- (3 -clorofenil) -lH-pirazol-3-il) -fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo de modo similar al ejemplo 3 empleando el cloruro de 3-clorobenzoílo en vez del cloruro de 4 -clorobenzoílo en el paso b) . Sólido blanco. EM (ISP neg) : 438.3 ( [ {C135}M-H] +) , 440.4 ( [ {C137}M-H] +) . b) (S) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el (S) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo mediante la separación cromatográfica de los enantiomeros. Por separación de 159 mg del 2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en una columna Chiralpak AD (eluyente heptano/etanol) se obtienen 52 mg del (S)-2-(4-(5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y 52 mg del enantiómero (R) . Sólido blanco. EM (ISP): 440.2 ( [ {Cl35 }M+H] +) , 442.2 ( [{C137}M+H]+) . c) clorhidrato de (S) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3 - il ) fenil ) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (S) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4- (3- (4-clorofenil) -3 -oxopropanoil) fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso d) . Sólido blanco. EM (ISP) : 340.1 ( [ { Cl35}M+H] +) , 342.1 ( [ {C137}M+H] +) .
Ejemplo 10 clorhidrato de (S) -2- (4- (6-fluor- ??-benzo [d] -imidazol-2-il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el (S) -2- (4-formilfenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4-formilfenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el 1 , 2-diamino-4-fluor-diaminobenceno en vez del 1, 2-diaminobenceno en el paso b) . Sólido ligeramente marrón. EM (ISP): 298.2 ([M+H]+).
Ejemplo 11 clorhidrato de (S) -2- (4- (4 , 6-difluor- ??-benzo [d] -imidazol-2-il) fenil ) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el (S) -2- (4-formilfenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4 - formilfenil ) - morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y el 1, 2-diamino-3 , 5-difluor-diaminobenceno en vez del 1, 2 -diarainobenceno en el paso b) . Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 316.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 12 clorhidrato de 3- [5- (4-morfolin-2-il-fenil) -2H-pirazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el cloruro de 3 -cianobenzoilo en vez del cloruro de 4 -clorobenzoílo en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 331.1 ( [ +H] +) .
Ejemplo 13 clorhidrato de (S) -2- (4 - (5 - ( 2 , 4 -difluorfenil) -1H-pirazol-3 -il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (S) -2- (4-bromofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4-bromofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 2 , 4 -difluorbenzoílo en vez del cloruro de 4- clorobenzoílo en el paso b) . Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 342.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 14 clorhidrato de (R) -2- (4- (5- (2 , 4-difluorfenil) -1H- pirazol-3-il) fenil ) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (R) -2- (4-bromofenil) morfolina-4- carboxilato de tert-butilo en vez del 2 - (4 -bromofenil ) - morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 2 , 4 -difluorbenzoílo en vez del cloruro de 4- clorobenzoílo en el paso b) . Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 342.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 15 clorhidrato de (R) -2- (4- (6-fluor-lH-benzo [d] -imidazol-2- il) fenil ) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el (R) -2- (4-formilfenil) morfolina-4- carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4-formilfenil) - morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el 1 , 2 -diamino-4 - flúor-diaminobenceno en vez del 1 , 2 -diaminobenceno en el paso b) . Sólido ligeramente rojo. EM (ISP) : 298.2 ([M+H]+).
Ejemplo 16 clorhidrato de (S) -2- (4- (5, 6-dimetil-lH-benzo [d] - imidazol-2-il) fenil ) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el (S) -2- (4-formilfenil) morfolina-4- carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4-formilfenil) - morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el 1 , 2 -diamino-4 , 5- dimetil -diaminobenceno en vez del 1 , 2 -diaminobenceno en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP): 308.3 ([M+H]+).
Ejemplo 17 clorhidrato de (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -1, 3 , 4- oxadiazol-2 - il) fenil) morfolina a) (S) -2- (4- ( (2- (4-fluorbenzoil) hidrazono) metil) fenil) - 4 morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se disuelven el (S) -2 - (4 -formilfenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 0.41 mmoles) y la 4-fluorbenzohidrazida (64 mg, 0.41 mmoles) en etanol (2 mi) y se agitan a temperatura ambiente durante 2 h. Se evapora el disolvente y se añade éter/etanol (3:1) para precipitar el producto. Se filtran los cristales, obteniéndose un sólido blanco (101 mg, 58%). EM (ISP) : 327.1 ( [M-tBu+H] +) . b) (S)-2-(4-(5- (4-fluorfenil) -1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 - il) -fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se disuelve el [bis (trifluoracetoxi ) yodo] benceno (90.5 mg, 0.211 mmoles) en cloroformo (5 mi), se añade el (S) -2- (4- ( (2- (4-fluorbenzoil) hidrazono) metil) fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0.175 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min. Se evapora el disolvente y Se purifica el residuo por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 20 % en heptano) , obteniéndose un sólido blanco (49 mg, 66%) . EM (ISP): 370.1 ( [M-tBu+H] +) , 426.1 ( [M+H] +) . c) clorhidrato de (S) -2 - (4 - (5- (4 - fluorfenil ) - 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 - il) fenil) morfolina Se disuelve el (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -1, 3,4-oxa-diazol-2-il) fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (45 mg, 0.105 mmoles) en dioxano (1 mi) y se le añade una solución de HC1 en dioxano (4 M, 0.317 mi, 1.27 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 2 h. Después de enfriar se añade éter (2 mi) y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) -morfolina (32 mg, 84%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 326.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 18 clorhidrato de (S) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il) fenil ) morfolina a) (S) -2 - (4 -etinilfenil ) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el (S) -2- (4-formilfenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 0.41 mmoles) en metanol (5 mi), se le añade carbonato potásico (114 mg, 0.824 mmoles) y después el l-diazo-2-oxopropilfosfonato de dimetilo (99 mg, 0.515 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se añaden acetato de etilo (50 mi) y una solución de bicarbonato sódico (50 mi) y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 20 % en heptano) , obteniéndose un aceite incoloro (103 mg, 87%) . b) (S)-2-(4-(l- (4-fluorfenil) - 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-4 - il) -fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se disuelve el l-azido-4-fluorbenceno (24 mg, 0.174 mmoles) en la N, N-diisopropiletilamina (0.75 mi) y se le añaden el (S) -2- (4-etinilfenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (50 mg, 0.175 mmoles) y a continuación el yoduro de cobre (I) (33 mg, 0.174 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la mezcla verde en el rotavapor, se le añade gel de sílice (0.5 g) y después de molerla brevemente se introduce la mezcla en una columna de gel de sílice para la purificación. Por cromatografía flash (5 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en heptano) se obtiene un sólido blanco (21 mg, 28%) . EM (ISP) : 369.1 ( [M-tBu+H] +) , 425.2 ( [M+H] +) . c) clorhidrato de (S) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il) fenil) morfolina Se disuelve el (S) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il) fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (20 mg, 0.047 mmoles) en dioxano (1 mi) y se le añade una solución de HCl en dioxano (4 M, 0.14 mi, 0.56 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 2 h. Después de enfriar se le añade éter (2 mi) y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de (S) -2 - (4 - (5- (4 -fluorfenil ) - 1 , 3 , 4 -oxadiazol -2- il) fenil) -morfolina (13 mg, 76%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 325.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 19 clorhidrato de (S) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-il ) fenil ) morfolina a) (S) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-il) fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se introduce en un tubo para microondas una mezcla del (S) -2- (4 -bromofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0.29 mmoles) , el ácido 1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-ilborónico (60 mg, 0.29 mmoles), el fosfato tribásico potásico (124 mg, 0.585 mmoles), el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (13.5 mg, 0.0117 mmoles) y la dimetilacetamida (2 mi), se cierra y se calienta a 150°C durante 10 min empleando un sintetizador de microondas (Personal Chemistry Emrys Optimizer) . Después de enfriar se le añade agua (10 mi) y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (12 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 50 % en heptano) , obteniéndose un sólido ligeramente marrón (45 mg, 36%). EM (ISP) : 424.1 ([M+H]+). b) clorhidrato de (S) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4 - il ) fenil) morfolina Se disuelve el (S) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-il) fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (45 mg, 0.106 mmoles) en dioxano (0.2 mi) y se le añade una solución de HC1 en dioxano (4 , 0.4 mi, 1.59 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante una noche. Después de enfriar se le añade éter (2 mi) y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de (S)-2-(4-(1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-il) fenil) morfolina (38 mg, 99%) en forma de sólido blanco. EM (ISP): 324.2 ([M+H]+).
Ejemplo 20 clorhidrato de (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil ) morfolina a) (S) -2 - (4 -cianofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se desgasifica con argón una mezcla del (S) -2- (4-bromo-fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (400 mg, 1.17 mmoles), el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (405 mg, 0.35 mmoles), el cianuro de cinc (206 mg, 1.75 mmoles) y la dimetilformamida (6 mi) y se calienta en un tubo cerrado a 85°C en un agitador Büchi durante una noche. Después de enfriar se añade agua (30 mi) y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (50 mi) . Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se extraen de nuevo con una solución concentrada de cloruro sódico, se secan (MgS04) y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10 % en heptano) , obteniéndose un sólido blanco (233 mg, 69%). EM (ISP) : 289.1 ([M+H]+), 306.2 ([M+NH4]+). b) (S)-2-(4-(5- (4-fluorfenil) - 1H-1 , 2 , 4 -triazol-3 - il) -fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se disuelven la 4-fluorbenzhidrazida (50 mg, 0.324), el (S) -2- (4 -cianofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (112 mg, 0.389 mmoles) y carbonato potásico (22.5 mg, 0.162 mmoles) en butan-l-ol (1 mi) y se agitan en un vial cerrado a 150°C durante 3 h. Se abre el vial y se continúa calentando durante 15 min más para evaporar la mayor parte del disolvente.
Se reparte el residuo amarillo entre agua y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran. Por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 30% en heptano) se obtiene un sólido blanco (30 mg, 22%). EM (ISP): 369.2 ( [M-tBu+H] +) , 425.2 ( [M+H]+) . c) clorhidrato de (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) morfolina Se disuelve el (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (28 mg, 0.066 mmoles) en dioxano (0.5 mi) y se le añade una solución de HCl en dioxano (4 M, 0.2 mi, 0.79 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 2 h. Después de enfriar se le añade éter (2 mi) y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -morfolina (26 mg, 99%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 325.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 21 clorhidrato de 4-fluor-N- (6- (morfolin-2-il) -lH-indazol-3-il)benzamida a) 2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -oxirano Se disuelve la 2-bromo-l- (4 -bromo-3-fluorfenil) -etanona [CAS 1003879-02-4] (32.3 g, 109 mmoles) en etanol (250 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a 5°C, formándose una suspensión amarilla. Se añade borhidruro sodio (4.13 g, 109 mmoles) durante 5 min. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade metóxido sódico (2.95 g, 54.6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 6 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre éter de metilo y tert-butilo y se extrae con salmuera. Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite amarillo (25.1 g, 94%). GC-EI-EM: 216 ( [M +] ) . b) 1- (4-bromo-3-fluor-fenil) -2- (2-hidroxi-etilamino) -etanol Se mezcla el 2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -oxirano (25.1 g, 109 mmoles) con tetrahidrofurano (70 mi) , formándose una solución amarilla. Se añade la etanolamina (66.4 g, 65.1 mi, 1.09 moles) . Se agita la solución anaranjada resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre salmuera y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite amarillo (27.9 g, 92%), EM (ISP) : 277.9 ( [ {Br79 }M+H] +) , 279.9 ( [ {Br81 }M+H] +) . c) [2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -2 -hidroxi -etil] - (2-hidroxi-etil) -carbamato de tert-butilo Se disuelve el 1- (4-bromo-3-fluor-fenil) -2- (2-hidroxi-etilamino) -etanol (27.9 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mi) y se enfría a 0°C. Se añade dicarbonato de di-tert-butilo (24.1 g, 110 mmoles) y se retira el baño de hielo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con diclorometano . Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc y se extrae con una solución diluida de NaOH y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgS0 y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, metanol del 0 al 10% en diclorometano) , obteniéndose 25.3 g (66.5%) del [2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -2-hidroxi -etil] - (2-hidroxi-etil) -carbamato de tert-butilo en forma de aceite amarillo, EM (ISP): 322.0 ( [ {Br79}M-tBu+H] +) , 324.3 ( t{Br81}M-tBu+H] +) , 378.1 ( [ {Br79}M+H] +) , 380.1 ( [{Br81}M+H]+) . d) 2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se mezclan el [2 - (4 -bromo-3-fluor-fenil) -2 -hidroxi-etil] - (2-hidroxi-etil) -carbamato de tert-butilo (25.3 g, 66.9 mmoles) y la trietilamina (10.2 g, 14.0 mi, 100 mmoles) con tetrahidrofurano (270 mi) , formándose una solución ligeramente amarilla. Se enfría la mezcla reaccionante a 0-5 °C y se le añade por goteo el cloruro de metanosulfonilo (8.43 g, 5.73 mi, 73.6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, generándose una suspensión blanca. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava con tetrahidrofurano (20 mi) . Se añade por goteo a 0-5 °C el 2-metil-2-butóxido potásico (1.7 M en tolueno, 59 mi, 100 mmoles) al líquido filtrado. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se vierte la mezcla reaccionante sobre acetato de etilo y se extrae con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico (pH 5) , agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite amarillo que se sigue purificando por cromatografía flash (gel de sílice, mezcla 4:1 de heptano/acetato de etilo) : sólido amarillo (19.5 g, 81 %) , EM (ISP) : 259,9 ( [ {Br79} -BOC+H] +) , 261.9 ([{Br81}M-BOC+H] +) . e) 2- (4-ciano-3-fluorfenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo En un vial para microondas de 20 mi se introducen el 2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (1.5 g, 4.16 mmoles), la N-metil-pirrolidona (10 mi) y el cianuro de cobre (I) (559 mg, 6.25 mmoles). Se sella el vial y se calienta a 180°C en un sintetizador de microondas (Personal Chemistry Emrys Optimizer) durante 30 min. Se vierte la mezcla reaccionante sobre éter de metilo y tert-butilo (150 mi) y se extrae con salmuera (3 x 50 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 70% en heptano) , obteniéndose un sólido amarillo (101 mg, 8%) , EM (ISP) : 307.2 ( [M+H] +) . f) 2- (3-amino-lH-indazol-6-il)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se disuelven la hidrazina monohidratada (47.6 mg, 0.046 mi, 0.95 mmoles) y el 2- (4-ciano-3-fluorfenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (97 mg, 0.32 mmoles) en etanol (1 mi) y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Después de enfriar, se evapora el disolvente y se extrae el producto con agua (3 mi) y acetato de etilo (5 mi) . Se seca la fase orgánica con MgS0 y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite amarillo que se sigue purificando por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo) . Se aisla el producto en forma de aceite amarillo (49 mg, 49%) , EM (ISP) : 219.2 (100%, [M-BOC+H] +) , 263.2 (80 %, [M-tBu+H] +) , 319.2 (30 %, [M+H]+) . g) 2- (3- (4-fluorbenzamido) -lH-indazol-6-il) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el 2- (3-amino-lH-indazol-6-il) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (43 mg, 0.135 mmoles) en piridina (0.2 mi) y se enfría la solución a -5°C. Se añade lentamente el cloruro de 4-fluorbenzoílo (21.4 mg, 0.135 mmo) . Pasados 5 min se retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (2 mi) y se lava con una solución de ácido cítrico 1 M (2 mi) . Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra con vacío, formándose un aceite marrón que se sigue purificando por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo del 50 al 100 % en heptano) . Se aisla el producto en forma de sólido amarillo (40 mg, 67%) , EM (ISP) : 441.3 (100%, ( [M-tBu+H] +) , 385.2 (38 %, [M+H]+). h) clorhidrato de 4-fluor-N- (6- (morfolin-2-il) -1H-indazol-3-il) benzamida Se disuelve el 2- (3- (4-fluorbenzamido) - 1H- indazol -6-il)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (40 mg, 0.09 mmoles) en dioxano (0.2 mi) y se le añade una solución de HCl en dioxano (4 M, 0.34 mi, 1.36 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 2 h. Después de enfriar se añade éter (2 mi) , se agita la mezcla durante 30 min y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de 4-fluor-N- (6- (morfolin-2-il) - 1H- indazol -3 -il) benzamida (22 mg, 66%) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) : 341.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 22 (S) -2-{4- [ (R) -4- (4-fluor-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-il] -fenil } -morfolina a) (S) -2- (4- ( (R) -1- (4-fluorfenil) -2-hidroxietil-carbamoil) fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del (R) -2-amino-2- (4-fluorfenil) etanol (68.6 mg, 0.44 mmoles) , el ácido (S) -4- (4- (tert-butoxicarbonil)morfolin-2-il)benzoico [CAS 1131220-40-0], (136 mg, 0.44 mmoles), la 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (170 mg, 0.88 mmoles), la 4-dimetilaminopiridina (54.0 mg, 0.44 mmoles), la trietilamina (179 mg, 0.25 mi, 1.77 mmoles) y diclorometano (9 mi) . Se añade a la mezcla reaccionante una solución 1 M de ácido cítrico (5 mi) . Se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico (5 mi) , se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano/acetato de etilo) , obteniéndose una espuma blanca (100 mg, 51%) , EM (ISP) : 445.4 (100 %, [M-tBu+H]+), 389.3 (29 %, [M+H]+). b) N- ( (R) -1- (4-fluorfenil) -2-hidroxietil) -4- ( (S) -morfolin-2-il) benzamida Se disuelve el (S) -2- (4- ( (R) -1- (4-fluorfenil) -2-hidroxietilcarbamoil) fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (44 mg, 0.099 mmoles) en diclorometano (0.3 mi) y se le añade el ácido trifluoracético (447 mg, 0.3 mi, 3.92 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 60 min. Se evaporan el disolvente y el exceso de ácido trifluorácetico . Se disuelve el residuo en diclorometano (3 mi) y se extrae con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 mi) . Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra. Se emplea directamente el producto en bruto en el paso siguiente.
EM (ISP) : 345.1 ( [M+H] +) . c) (S)-2-{4-[(R)-4- (4-fluor-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-il] -fenil } -morfolina Se disuelve la N- ( (R) -1- (4-fluorfenil) -2-hidroxietil) -4- ( (S) -morfolin-2-il)benzamida (14.4 mg, 0.042 mmoles) en diclorometano (0.4 mi) y se le añade el trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) (6.74 mg, 0.042 mmoles) . Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado mezclado con una solución de hidróxido amónico al 25 % (10 mi) y se extrae la solución dos veces con diclorometano (2 x 10 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran, formándose un sólido pegajoso. Por adición de una mezcla 4:1 de heptano/acetato de etilo y algunas gotas de diclorometano se forma un sólido blanco, que se aisla por filtración y se seca con vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (5.1 mg, 37 %) : EM (ISP): 327.2 ([M+H]+).
Ejemplo 23 clorhidrato de (R) -2- (4- (5 - ( -fluorfenil) -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20 empleando el (R) -2- (4-bromofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del (S) -2- (4-bromofenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en el paso a) . Sólido blanco. EM (ISP) : 325.2 ([M+H]+).
Ejemplo 24 clorhidrato de (S) -2- (4- (5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-3-il) fenil ) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el cloruro de tetrahidro-2H-pirano-4-carbonilo en vez del cloruro de 4-clorobenzoílo en el paso b) . Sólido blanco. EM (ISP): 314.2 ([M+H]+).
Ejemplo 25 clorhidrato de (S) -2 - (4 - (3 - (4 -fluorfenil) -1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) fenil ) morfolina a) (S)-2-(4-(3 - (4-fluorfenil) -1H-1 , 2 , 4 -triazol -1- il) -fenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el 3- (4-fluorfenil) -1H-1, 2, 4-triazol (CAS [95728-10-2], 200 mg, 0.9 mmoles) en una mezcla de la dimetilformamida y agua (5.5 mi; v/v = 10:1) y sele añaden sucesivamente el (S) -2 - (4 -bromofenil ) morfolina- -carboxilato de tert-butilo (368 mg, 1.08 mmoles) , el carbonato de cesio (1.46 g, 4.48 mmoles), el yoduro de cobre (I) (5.1 mg, 0.027 mmoles) y la 8 -hidroxiquinolina (4 mg, 0.027 mmoles) . Se sella el recipiente y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 150 °C durante 48 h. Según indica el análisis por CCF, se ha completado la reacción. Después de enfriar, se añaden agua y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano/acetato de etilo) , obteniéndose un sólido blanco mate (205 mg, 54%), EM (ISP) : 425.2 ( [M+H] +) . b) clorhidrato de (S) -2- (4- (3- (4-fluorfenil) -1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) fenil) morfolina Se disuelve el (S) -2- (4- (3- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (201 mg, 0.47 mmoles) en dioxano (0.5 mi) y se le añade una solución de HCl en dioxano (4 M, 1.75 mi, 7.1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 3 h. Después de enfriar se le añade éter (2 mi) y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de (S) -2- (4- (3- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) fenil) -morfolina en forma de sólido blanco (170 mg, 99%). EM (ISP): 325.2 ([M+H]+).
Ejemplo 26 clorhidrato de (R) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 19 empleando el (R) -2- (4-bromofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del (S) -2- (4-bromofenil) -morfolina- -carboxilato de tert-butilo en el paso a) . Sólido blanco. EM (ISP) : 324.3 ([M+H]+).
Ejemplo 27 clorhidrato de (S) -2 - (4 - (4 - ( -fluorfenil) - 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) fenil) morfolina a) (S)-2-(4-(4- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) -fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se disuelve el (S) -2- (4-aminofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 0.54 moles) en ácido acético 3 M y se enfría a 0°C. Se añade nitrito sódico (93 mg, 1.35 mmoles) y se agita la solución amarilla a 0°C durante 5 min. Se añade la azida sódica (70 mg, 1.08 mmoles) a la mezcla y se continúa la agitación durante 15 min. Se añade acetato de etilo para disolver el precipitado y se continúa la agitación durante 15 min. Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se extraen con una solución 0.1 m de ácido cítrico y después con una solución 1 M de bicarbonato sódico. Después de secar con MgS04 se concentra la fase orgánica, obteniéndose el (S) -2- (4-azido-fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en bruto en forma de aceite amarillo (161 mg) que se emplea en la siguiente reacción de cicloadición .
Se disuelve el (S) -2- (4-azidofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (76 mg, 0.25 moles) en diisopropiletilamina (800 mg, 6.24 mmoles) . Se añade el 1-etinil-4-fluorbenceno (30 mg, 0.25 mmoles) y a continuación el yoduro de cobre (I) (48 mg, 0.25 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla de color verde en el rotavapor, se le añade gel de sílice (0.5 g) y después de molerla brevemente se introduce en una columna de gel de sílice para la purificación. Por cromatografía flash (5 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 30 % en heptano) se obtiene un sólido blanco (17 mg, 16%), EM (ISP) : 425.2 ( [M+H] +) . b) clorhidrato de (S) -2- (4- (4- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) fenil ) morfolina Se disuelve el (S) -2 - (4 - (4 - (4 -fluorfenil) -1H-1 , 2 , 3 - triazol-l-il) fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (14 mg, 0.033 mmoles) en dioxano (0.5 mi) y se le añade una solución de HC1 en dioxano (4 M, 0.2 mi, 0.8 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 5 h. Después de enfriar se le añade éter (2 mi) y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de (S) -2 - (4 - (4 - (4 -fluorfenil ) - 1H- 1 , 2 , 3 -triazol- 1-il) fenil) -morfolina (10 mg, 84%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 325.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 28 clorhidrato del (S) -4- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-5-il) benzonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (S) -2- (4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4-bromofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 4 -cianobenzoílo en vez del cloruro de 4-cloro-benzoílo en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 331.2 ( [M+HD .
Ejemplo 29 clorhidrato de (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3- il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (S) -2- (4-bromofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4-bromofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 4 - fluorbenzoílo en vez del cloruro de 4 -cloróbenzoílo en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 324.3 ( [M+H]+) .
Ejemplo 30 clorhidrato de (S) -4-fluor-N- (3- (4- (morfolin-2-il) -fenil) -lH-pirazol-5-il) benzamida a) (S) -2- (4- (metoxicarbonil) fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el ácido (S) -4 - (4 -( tert-butoxicarbonil ) -morfolin-2-il)benzoico [CAS 1131220-40-0], (500 mg, 1.63 mmoles) en dimetilformamida (8.6 mi). Se le añaden el carbonato potásico (675 mg, 4.88 mmoles) y el yodometano (346 mg, 0.152 mi, 2.44 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la solución con agua (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran, formándose un aceite ligeramente amarillo. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo al 25% en heptano) . Se aisla un sólido blanco (427 mg, 82%), EM (ISP): 266.1 (100 %, [M-tBu+H]+), 222.1 (40%, [M-BOC+H] +) , 322.2 (7 % [M+H] +) . b) (S) -2- (4 - (2 -cianoacetil ) fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se diluye el n-butil-litio 1.6 M en hexano (1.63 mi, 2.61 mmoles) con tetrahidrofurano (2 mi) y se enfría a -78°C. Se añade por goteo el acetonitrilo (107 mg, 0.137 mi, 2.61 mmoles) y se continúa la agitación durante 1 hora. Se añade lentamente a la suspensión blanca el (S)-2-(4 - (metoxi -carbonil ) fenil ) morfol ina- 4 -carboxilato de tert-butilo (420 mg, 1.31 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano durante un período de 10 min. Pasadas 3 horas, se añade a la mezcla reaccionante una solución saturada de cloruro amónico (5 mi) y se extrae con éter de dietilo (10 mi) . Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (360 mg, 83%), 1H NMR (300 MHz , CDC13) d ppm: 1.49 (s, 9 H) , 2-69-2.83 (m, 1H) , 2.98-3.13 (m, 1H) , 3.69 (td, J = 9 Hz, J = 0.5 Hz, 1H) , 3.88-4.20 (m, 3 H) , 4.07 (s, 2H) , 4.5 (dd, J = 9 Hz , J = 0.5 Hz), 7,54 (d, J = 6.4 Hz) , 7.92 (d, J = 6.4 Hz) . c) (S) -2- (4- (5-amino-lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se disuelve el S)-2-(4-(2-cianoacetil) feni 1 ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (340 mg, 1.03 mmoles) en etanol (0,9 mi) y se le añade la hidrazina monohidratada (124 mg, 0.120 mi, 2.47 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 60 °C durante 6 horas y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Por evaporación del disolvente se forma una espuma, que se cristaliza por adición de heptano/acetato de etilo, obteniéndose un sólido amarillo, (320 mg, 90%) . EM (ISP) : 289,1 (100 %, [M-tBu+H]+), 345.1 (26 %[M+H]+), 245.2 (9 %, [M-BOC+H] +) . d) (S) -2- (4- (5- (4-fluorbenzamido) - lH-pirazol - 3 - il ) -fenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el (S) -2- (4- ( 5 - amino- lH-pirazol - 3 - il ) -feni 1 ) morfol ina-4 - carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0.29 mmoles) en una mezcla 2:3 de tetrahidrofurano/diclorometano (1.5 mi) y se le añaden a 0°C la piridina (46 mg, 0.047 mi, 0.58 mmoles) y la 4- dimetilaminopiridina (1.7 mg, 0.014 mmoles) . Pasados 5 min se añade el cloruro de 4 - fluorbenzoílo (55.2 mg, 0.348 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se retira el baño de enfriamiento y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añade a la mezcla reaccionante el ácido cítrico 1 M (3 mi) y se extrae con acetato de etilo (5 mi) . Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, mezcla 1:1 de heptano/acetato de etilo) . Se aisla un sólido blanco mate (100 mg, 74%) , EM (ISP) : 411.2 (100 %, [M-tBu+H]+), 467.2 (66 %, [M+H]+). e) clorhidrato de (S ) -4 - fluor-N- ( 3 - (4 - (morfolin- 2 -il) fenil) -lH-pirazol-5-il) benzamida Se disuelve el (S ) -2 - (4 - ( 5 -amino- lH-pirazol - 3 - i1 ) -fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (95 mg, 0.2 mmoles) en dioxano (0.8 mi) y se le añade una solución de HC1 en dioxano (4 M, 0.76 mi, 3.0 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 2 h. Después de enfriar se añade éter (2 mi) , se agita la mezcla durante 30 min y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de ( S ) -4 - fluor-N- ( 3 - (4 -(morfolin-2 - il) -fenil) -lH-pirazol-5-il) enzamida (59 mg, 72%) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 367.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 31 clorhidrato de (R) -2- (4- (5- (4 -fluorfenil) -lH-pirazol-3 -il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (R) -2 - (4 -bromofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4 -bromofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 4-fluorbenzoílo en vez del cloruro de 4-cloro-benzoílo en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 324.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 32 clorhidrato de (R) -4- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-5-il) benzonítrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (R) -2- (4 -bromofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4 -bromofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 4 -cianobenzoílo en vez del cloruro de 4 -cloro- benzollo en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 331.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 33 clorhidrato de (S) -3-fluor-4- (3- (4- (morfolin-2-il) -fenil) -lH-pirazol-5-il) benzonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (S) -2- (4-bromofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4 -bromofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 4-ciano-2-fluorbenzoílo en vez del cloruro de 4-clorobenzoílo en el paso b) . Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 349.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 34 clorhidrato de (R) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -1,3 ,4-oxadiazol-2-il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 17 empleando el (R) -2- (4-formilfenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del (S) -2- (4-formilfenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) . Sólido blanco. EM (ISP) : 326.2 ([M+H]+).
Ejemplo 35 clorhidrato de (R) -2 - (4 - (1- (4 -flúorfenil) - 1H-1 ,2,3-triazol-4-il) fenil ) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18 empleando el (R) -2 - (4 -formilfenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en vez del (S) -2- (4-formilfenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) . Sólido blanco mate. EM (ISP): 325.2 ([M+H]+).
Ejemplo 36 clorhidrato de (R) -2- (4- (3- (4-fluorfenil) -1H-1, 2,4-triazol-l-il) fenil) morfolina epigrafiado de modo similar al ejemplo 25 empleando el (R) -2- (4-bromofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del (S) -2- (4 -bromofenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) . Sólido blanco. EM (ISP): 325.2 ([M+H]+).
Ejemplo 37 clorhidrato de (S) -2- {4- [5- (6-cloro-piridin-3 - il ) -1H- 9 pirazol-3-il] - fenil } -morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (S) -2 - (4 -bromofenil ) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4 -bromofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 6 -cloronicotinoílo en vez del cloruro de 4-clorobenzoílo en el paso b) . Sólido ligeramente amarillo. 341.2 ( [{C135}M+H]+) , 343.3 ( [ {C137}M+H] +) .
Ejemplo 38 clorhidrato de (R) -2-{4- [5- (6-cloro-piridin-3-il) -1H-pirazol-3 -il] -fenil } -morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (R) -2- (4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del 2- (4-bromofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 6 -cloronicotinoílo en vez del cloruro de 4-clorobenzoílo en el paso b) . Sólido ligeramente amarillo. 341.2 ( [{C135}M+H] +) , 343.2 ( [ {C137}M+H] +) .
Ejemplo 39 clorhidrato de (R) -2- (4- (4- (4-fluorfenil) -1H-1,2, 3-triazol-l-il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27 empleando el (R) -2- (4-aminofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del (S) -2- (4-aminofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) . Sólido blanco. EM (ISP) : 325.2 ([M+H]+).
Ejemplo 40 clorhidrato de (S) -2- (3-fluor-4- (5- (4-fluorfenil) -1H-pirazol-3-il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (S) -2- (4 -bromo-3 - fluorfenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (síntesis del racemato descrita en el ejemplo 21 y a continuación la separación preparativa quiral en una columna Chiralpak AD empleando isopropanol al 4% en heptano) en vez del 2- (4-bromofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 4-fluorbenzoílo en vez del cloruro de 4 -clorobenzoílo en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 342.1 ([M+H]+).
Ejemplo 41 clorhidrato de (R) -2- (3-fluor-4- (5- (4-fluorfenil) pirazol-3-il) fenil) morfolina obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (R) -2- ( 4 -bromo - 3 - f luorfeni 1 ) morfol ina - 4 - carboxi 1 ato de tert-butilo (síntesis del racemato descrita en el ejemplo 21 y a continuación la separación preparativa quiral en una columna Chiralpak AD empleando isopropanol al 4% en heptano) en vez del 2- (4-bromofeni 1 ) morfol ina- 4 - carboxi lato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 4 - f luorbenzoí lo en vez del cloruro de 4 - clorobenzoí lo en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 342.1 ([M+H]+) .
Ejemplo 42 clorhidrato de (S) -2- (4- (5- (2-cloropiridin-4-il) -1H-pirazol-3-il) fenil) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo lar al ejemplo 3 empleando el (S)-2-(4- bromofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en vez del 2 - ( 4 - bromofeni 1 ) -morfol ina - 4 - carboxi 1 ato de tert-butilo en el paso a) y el cloruro de 2-cloroisonicot inoí lo en vez del cloruro de 4-clorobenzoí lo en el paso b) . Sólido ligeramente marrón, EM (ISP) : 341.2 ( [ { Cl35 }M+H] +) , 343.1 ( [ {C137}M+H] +) .
Ejemplo 43 clorhidrato de (S) -2- (2- (4-fluorfenil) -??-benzo [d] -imidazol-5-il) morfolina a) cloruro de 4-fluor-N- (metilsulfoniloxi) bencimidoílo Se disuelve la 4-fluorbenzaldehído-oxima (1.5 g, 10.8 mmoles) en una mezcla de dimetilformamida (1 mi) , tetrahidro-furano (10 mi) y cloroformo (10 mi) . Se añade lentamente la N-cloro-succinimida (1.51 g, 11.3 mmoles) manteniendo la temperatura a 40 °C. Se agita la mezcla durante 1 h y se trata con agua (10 mi) . Se desecha la fase acuosa y se lava la fase orgánica con agua (10 mi) . Se seca la fase orgánica (MgS04) y se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo (50 mi) y se enfría la solución a 0°C. Se añade la trietilamina (2.4 g, 23.7 mmoles) y se agita la mezcla a 0°C durante 10 min, formándose una suspensión blanca. Se añade lentamente a 0°C el cloruro de metanosulfonilo (1.36 g, 11.9 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtran los cristales, se lava el líquido filtrado dos veces con agua (10 mi) , se seca con MgS04 y se concentra a presión reducida .
Por cromatografía flash del residuo (50 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 30 % en heptano) se obtiene un sólido blanco (1.28 g, 47%); 1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm: 3.27 (s, 3 H) , 7.16 (t, J = 9 Hz , 2H) , 7.96 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 2H) . b) (S) -2- (2- (4-fluorfenil) -??-benzo [d] imidazol-5-il) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se agita en un vial cerrado a 60 °C durante una noche una solución del ( S ) - 2 - (4 - aminofeni1 ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (140 mg, 0.5 moles), el cloruro de 4 - fluor-N- (metilsulfoniloxi ) bencimidoílo (152 mg, 0.6 mmoles) y la N, N, N' , N' -tetrametiletilenodiamina (123 mg, 1.06 mmoles) en tetrahidrofurano (0.8 mi). Se añade agua y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran. Por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 30 % en heptano) se obtiene un sólido blanco (92 mg, 46%), EM (ISP): 398.2 ( [M+H] +) . c) clorhidrato de (S) -2- (2- (4-fluorfenil) -lH-benzo-[d] iraidazol-5-il) morfolina Se disuelve el ( S ) - 2 - ( 2 - ( 4 - f luorfenil ) - ??-benzo [d] -imidazol -5 - il ) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (88 mg, 0.22 mmoles) en dioxano (1 mi) y se le añade una solución de HCl en dioxano (4 M, 0.66 mi, 2.66 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 3 h. Después de enfriar se le añade éter (2 mi) y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de ( S ) - 2 - (2 - ( 4 - f luorfenil ) -??-benzo [d] imidazol - 5 - i 1 ) morfol ina (56 mg, 76%) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) : 298.2 ([M+H]+).
Ejemplo 44 clorhidrato de (R) -2 - (2 - (4 -fluorfenil) - ??-benzo [d] -imidazol-5-il) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 43 empleando el (R)-2-(4-aminofenil ) morfol ina - 4 -carboxilato de tert-butilo en vez del (S) -2- (4 -aminofenil ) -morfol ina- 4 - carboxi lato de tert-butilo en el paso b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 298.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 45 clorhidrato de (S) -2- (9H-pirido[2,3-b] indol-6-morfolina a) (S) -2- (4- (3-cloropiridin-2-ilamino) fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se mezclan el (S) -2- (4-aminofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 0.43 moles), la 2,3-dicloropiridina (64 mg, 0.43 mmoles) , el carbonato de cesio (211 mg, 0.647 mmoles) y dioxano (2 mi), formándose una suspensión. Se desgasifica la mezcla con argón durante 5 min. Se añaden el Xanthphos (15 mg, 0.026 mmoles) y un complejo de cloroformo y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (13 mg, 0.013 mmoles). Se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante y se agita a 100°C durante 2 h. Se filtra la mezcla reaccionante en bruto a través de un filtro de tipo jeringuilla, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 20% en heptano) , obteniéndose una espuma ligeramente amarilla (88 mg, 53%); EM (ISP) : 390.2 ( [ {Cl35}M+H] +) , 392.2 ( [{C137}M+H]+) . b) (S) -2- (9H-pirido [2, 3-b] indol-6- il) morfolina-4- carboxilato de tert-butilo Se disuelven el (S) -2 - (4 - (3 -cloropiridin-2 - ilamino) -fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (47 mg, 0.12 mmoles) , el acetato de paladio (II) (2.7 mg, 0.012 mmoles) , el tetrafluorborato de triciclohexilfosfina (9 mg, 0.024 mmoles) y el DBU (37 mg, 0.24 mmoles) en una mezcla del o-xileno (0.7 mi) y la dimetilacetamida (0.7 mi) . Se desgasifica la mezcla con argón durante 5 min y en un vial cerrado se calienta a 155°C durante 16 h. Después de enfriar, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra. Por cromatografía flash (2 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 30% en heptano) se obtiene un sólido blanco (22 mg, 52%), EM (ISP): 354.3 ( [M+H] +) . c) clorhidrato de (S) -2- (9H-pirido [2 , 3-b] indol-6-il ) morfolina Se disuelve el (S) -2- (9H-pirido [2 , 3-b] indol-6-il) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (22 mg, 0.062 mmoles) en dioxano (0.5 mi) y se le añade una solución de HC1 en dioxano (4 M, 0.19 mi, 0.75 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 2 h. Después de enfriar se le añade éter (2 mi) y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de (S)-2-(9H-pirido [2 , 3 -b] indol -6- il) morfolina (17 mg, 94%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 254.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 46 clorhidrato de (S) -2- (3- (trifluormetil) -9H-pirido- [2 , 3-b] indol -6-i1 ) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 45 empleando la 2 , 3-dicloro-5- (trifluormetil) piridina en vez de la 2 , 3 -dicloropiridina en el paso a) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 322.2 ([M+H]+).
Ejemplo 47 clorhidrato de (S) -2- (3-cloro-9H-pirido [2 , 3-b] indol-6-il) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 45 empleando la 2,3, 5-tricloro-piridina en vez de la 2 , 3 -dicloropiridina en el paso a) . Sólido ligeramente amarillo. EM ( ISP) : 288.0 ( [M+H] +) .
Ejemplo 48 clorhidrato de (R) -2- (3- (trifluormetil) -9H-pirido- [2 , 3- Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 45 empleando la 2 , 3-dicloro-5- (trifluormetil) piridina en vez de la 2 , 3 -dicloropiridina y el (R) -2- (4 -aminofenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en vez del (S)-2-(4-aminofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) . Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 322.2 ([M+H]+).
Ejemplo 49 clorhidrato de (S) -2 - (2 - (trifluormetil ) - H-pirido- [2 , 3 -b] indol -6-i1 ) morfolina a) (S) -2- (4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo y 150 mi se disuelve el (S) -2- (4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (5 g, 18 mmoles) en dimetilformamida (30 mi) . Se añade la N-clorosuccinimida (2.4 g, 18 mmoles) y se agita la mezcla a 60 °C durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre acetato de etilo y se extrae con una solución saturada de cloruro sódico. Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (100 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30% en heptano) , obteniéndose un sólido ligeramente amarillo (4.0 g, 71%) EM (ISP) : 313.1 ( [ { Cl35 }M+H] +) , 315.1 ( [{C137}M+H]+) . b) clorhidrato de (S) -2- (2- (trifluormetil) -9H-pirido [2 , 3-b] indol -6- il ) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 45 empleando la 2 -cloro-6- (trifluormetil ) iridina en vez de la 2 , 3-dicloropiridina y el (S) -2- (4-amino-3-cloro-fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en vez del (S) -2- (4-aminofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a). Sólido blanco mate. EM (ISP): 322.2 ([M+H]+).
Ejemplo 50 clorhidrato de (R) -2- (3- (trifluormetil) -9H-pirido- [2 , 3-b] indol-6-il) morfolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 49 empleando el (R) -2- (4-aminofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en vez del (S) -2- (4-aminofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a). Sólido 1 1 ligeramente amarillo. EM (ISP) : 322.2 ([M+H]+).
Ejemplo 51 clorhidrato de (S) -2- (2-isopropoxi-9H-pirimido [4 , 5-b] indol-6-il) morfolina a) (S)-2-(4-(2, 5-dicloropirimidin-4-ilamino) fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se disuelve una mezcla del (S) -2- (4 -aminofenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0.36 mmoles) , la 2 , 4 , 5-tricloropirimidina (66 mg, 0.36 mmoles), la diiso-propiletilamina (70 mg, 0.54 mmoles) y el 2-propanol (1.5 mi) y se agita a 80°C durante una noche. Se evapora la mayor parte del disolvente. Se añade una solución de cloruro amónico y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS0) y se concentran .
Se purifica el residuo por cromatografía de columna (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 30% en heptano, columna ISCO) , obteniéndose un sólido blanco (342 mg, 75%) EM (ISP) : 425.1 ( [ {Cl35}M+H] +) , 427.2 ( [ {Cl37}M+H] +) . b) (S) -2- (4- (5-cloro-2-isopropoxipirimidin-4-ilamino) -fenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de tert-butóxido potásico (116 mg, 1.03 mmoles) en propan-2-ol (2 mi) se le añade el (S) -2-(4 - (2 , 5 -dicloropirimidin-4 -ilamino) fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (110 mg, 0.26 mmoles) y se agita la mezcla a 90 °C durante una noche. Después de enfriar se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (10 g de gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 15 % en heptano, columna ISCO) . Espuma blanca (58 mg, 50%) . EM (ISP) : 449.3 ( [ {Cl35} +H] +) , 451.1 ( [ {C137}M+H] +) . c) (S) -2- (2 -isopropoxi-9H-pirimido [4 , 5-b] indol-6-il) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se disuelven el (S) -2- (4- (5-cloro-2-isopropoxi-pirimidin-4-ilamino) fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (55 mg, 0.12 mmoles), el acetato de paladio (II) (2.8 mg, 0.012 mmoles), el tetrafluorborato de la triciclohexil-fosfina (9 mg, 0.024 mmoles) y el DBU ( 1 , 8-diazabiciclo- [5.4.0] undec-7-eno; 37 mg, 0.245 mmoles) en una mezcla de o-xileno (0.5 mi) y N, N-dimetilacetamida (0.5 mi) . Se desgasifica la mezcla con Ar durante 5 min, se sella el recipiente y se calienta a 155°C durante 16 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con MgS0 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (2 g de Si02, EtOAc del 5 al 20% en heptano, columna ISCO). Sólido blanco (11 mg, 22%). EM (ISP) : 413.3 ([M+H]+). d) clorhidrato de (S) -2- (2-isopropoxi-9H-pirimido- [4 , 5-b] indol-6-il) morfolina Se disuelve el (S) -2- (2-isopropoxi-9H-pirimido [4, 5-b] -indol-6 -il) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (11 mg, 0.027 mmoles) en dioxano (0.5 mi) y se le añade una solución de HC1 en dioxano (4 M, 0.08 mi, 0.32 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 1 h. Después de enfriar se añade éter (1 mi) y se filtra el sólido. Se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de (S)-2-(2-isopropoxi-9H-pirimido [4 , 5-b] indol-6-il) morfolina (6 mg, 64%) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 313.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 52 clorhidrato del (R) -2- (6-etoxipiridin-3-il) -6- (morfolin-2 - il ) benzo [d] oxazol a) (R) -2 - (4 -amino-3 -bromofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo y 100 mi se disuelve el (R) -2- (4 -aminofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (4.3 g, 15.4 mmoles) en dimetilformamida (30 mi) . Se añade la N-bromosuccinimida (2.75 g, 15.4 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre acetato de etilo y se extrae con una solución saturada de cloruro sódico. Se secan las fases orgánicas con MgS0 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (100 g de gel de sílice, gradiente de acetato de etilo del 0 al 50% en heptano) , obteniéndose un sólido blanco (5.2 g, 94%), EM (ISP) : 301.3 ( [{Br79}M-tBu+H] +) , 303.4 ( [{Br81}M-tBu+H] +) . b) (R) -2- (3-bromo-4- (6-etoxinicotinamido) fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo En atmósfera de argón se suspende el ácido 6-etoxi-nicotínico (94 mg, 0.56 mmoles) en diclorómetaño (6.5 mi), se le añade por goteo la 1-cloro-N, 2-trimetilpropenilamina (93.5 mg, 0.7 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un segundo matraz se disuelve el (R) -2 - (4 -amino-3 -bromofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.56 mmoles) en diclorometano (5 mi) y se le añade la etildiisopropilamina (181 mg, 1.4 mmoles). A esta solución se le añade por goteo la solución del cloruro de ácido formada en el primer matraz y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade agua y se extrae la mezcla con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, EtOAc del 10 al 50% en heptano) , obteniéndose un sólido blanco mate (260 mg, 92%) , EN (ISP) .· 506.5 ( [{Br79}M+H] +) , 508.5 ( [ {Br81}M+H] +) . c) (R) -2- (2- (6-etoxipiridin-3-il)benzo [d] oxazol-6-il) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se mezclan el (R) -2- (3-bromo-4- (6-etoxinicotinamido) -fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0.2 mmoles) , el carbonato de cesio (130 mg, 0.4 mmoles) , la 1,10-fenantrolina (3.6 mg, 0.02 mmoles), el yoduro de cobre (I) (1.9 mg, 0.01 mmoles) y el 1 , 2-dimetoxietano (2 mi) . Se desgasifica la suspensión con argón y se calienta durante una noche en atmósfera de argón a 125 °C. Se enfría la mezcla, se vierte sobre acetato de etilo y se filtra. Se absorbe el líquido filtrado a través de gel de sílice y se separa por cromatografía flash (gradiente EtOAc del 10 al 50% en heptano) , obteniéndose un sólido blanco mate (34 mg, 40%) . EM ( ISP) : 426.6 ( [M+H] +) . d) clorhidrato de (R) -2- (6-etoxipiridin-3-il) -6-(morfolin-2-il) benzo [d] oxazol Se disuelve el (R) -2- (2 - (6-etoxipiridin-3 - il) benzo [d] -oxazol-6-il) morfolina- -carboxilato de tert-butilo (31 mg, 0.073 mmoles) en dioxano (0.3 mi). Se añade una solución de HC1 en dioxano (4 , 0.27 mi, 1.09 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar sé filtra el sólido, se lava con éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato del (R)-2-(6- etoxipiridin-3-il) -6- (morfolin-2-il) benzo [d] oxazol (15 mg, 58%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 326.6 ( [M+H] +) .
Ejemplo 53 clorhidrato de (R) -6- (morfolin-2-il) -2- (6- (trifluor-metil) piridin-3-il) benzo [d] oxazol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 52 empleando el ácido 6- (trífluormetil) nicotínico en vez del ácido 6-etoxinicotínico en el paso b) . Sólido blanco.
EM (ISP) : 350.6 ( [M+H] +) .
Ejemplo 54 clorhidrato de (R) -6- (morfolin-2-il) -2- (2- (trifluormetil) piridin-4-il) benzo [d] oxazol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 52 empleando el ácido 2- (trifluormetil) - isonicotínico en vez del ácido 6-etoxinicotínico en el paso b) . Espuma ligeramente marrón. EM (ISP): 350.6 ( [M+H] +) .
Ejemplo 55 clorhidrato de (S) -6- (morfolin-2-il) -2- (2- (trifluor- metil)piridin-4-il)benzo [d] oxazol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 52 empleando el (S) -2- (4-aminofenil)morfolina-4- carboxilato de tert-butilo en vez del (R) -2- (4 -aminofenil) - morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso a) y el ácido 2- (trifluormetil) -isonicotínico en vez del ácido 6- etoxinicotínico en el paso b) . Espuma ligeramente marrón. EM (ISP) : 350.6 ( [M+H] +) .
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. De modo específico se ha constatado que los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAAR) , en especial con el TAARl.
Se investigan los compuestos con arreglo al ensayo descrito a continuación.
Materiales y métodos Construcción de plásmidos de expresión de los TAAR y líneas celulares transíectadas estables para la construcción de plásmidos de expresión se amplifican las secuencias codificadoras del TAAR1 humano, de rata y de ratón, a partir del DNA genómico, esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. [14]. Se aplica el sistema llamado Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) con 1.5 mM Mg2+ y se clonan los productos de la PCR purificados en el vector de clonación pCR2.1-TOPO (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones del fabricante. Los productos de la PCR se subclonan en el vector pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) y se verifica la secuencia de los vectores de expresión antes de su introducción en las líneas celulares.
Se cultivan células HEK293 (ATCC, n° CRL-1573) esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. (2005). Para la generación de líneas celulares transíectadas estables se transfectan células HEK293 con los plásmidos de expresión pIRESneo2 que contienen las secuencias que codifican al TAAR (descritas antes) con lipofectamina 2000 (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones del fabricante y 24 h después de la transfección se suplementa el medio de cultivo con 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Suiza) . Después de un período de cultivo de unos 10 d se aislan los clones, se expanden y se comprueba su capacidad de respuesta frente a las aminas traza (todos los compuestos se adquieren a Sigma) con el sistema de ensayo llamado cAMP Biotrak Enzyme Immunoassay (EIA) (Amersham) con arreglo al procedimiento EIA de no acetilación facilitado por el fabricante. Para los estudios posteriores se emplean las líneas celulares monoclonales que presentan una EC50 estable durante un período de cultivo de 15 pasajes.
Ensayo de fijación de radioligando sobre TAARl de rata Preparación de membrana y fijación del radioligando Se mantienen las células HEK-293 que expresan de modo estable el TAARl de rata a 37 °C con un 5 % de C02 en medio DMEM de alta concentración de glucosa, que contiene suero fetal bovino (10 %, inactivado con calor a 56°C durante 30 min) , penicilina/estreptomicina (1 %) y 375 µg/ml de geneticina (Gibco) . Se sacan las células de los frascos de cultivo empleando tripsina/EDTA, se lavan dos veces con PBS enfriado con hielo (sin Ca2+ ni Mg2+) , se centrifugan a 1.000 rpm a 4°C durante 5 min, se congelan y se almacenan a -80 °C. Se suspende el culote en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 10 mM, y se homogeneíza en un Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14.000 rpm durante 20 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48.000xg a 4°C durante 30 min. A continuación se separa el líquido sobrenadante y se descarta; se suspende de nuevo el culote en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 0.1 mM, y se homogeneíza en un Polytron (20 s a 14.000 rpm). Se repite este procedimiento y se suspende de nuevo el culote final en HEPES-NaOH que contiene EDTA 0.1 mM y se homogeneíza en un Polytron. Normalmente se almacenan a -80 °C partes alícuotas de 2 mi de porciones de membrana. En cada nuevo lote de membrana se determina la constante de disociación (¾) mediante una curva de saturación. Se emplea el radioligando de TAAR1 (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2 - ilamina- [H] 3 (descrito en WO 2008/098857) en una concentración igual al valor K¿ calculado, que normalmente es 2.3 nM, equivalente a la fijación de aproximadamente un 0.2% del radioligando y una fijación específica que representa aproximadamente el 85% de la fijación total. Se define la fijación inespecífica como la cantidad de (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-il-amina- [H] 3 fijada en presencia de ligando no marcado 10 µ?. Se ensayan todos los compuestos en un amplio intervalo de concentraciones (de 10 pM a 10 µ?) por duplicado. Los compuestos ensayados (20 µ?/hoyo) se transfiere a una placa de 96 hoyos profundos (TreffLab) y se les añaden 180 µ? de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) que contienen MgCl2 (10 mM) y CaCl2 (2 mM) (tampón de fijación) , 300 µ? del radioligando (S) -4- [ (etil - fenil -amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-il -amina- [H] 3 en una concentración de 3.3 x K¿ en nM y 500 µ? de las membranas (resuspendidas a razón de 50 µg de proteína por mi) . Se incuban las placas de 96 hoyos profundos a 4°C durante 1 h. Se terminan las incubaciones por filtración rápida a través de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) y filtro de fibra de vidrio GF/C (Perkin Elmer) preimpregnadas durante 1 h en polietilenimina (0.3%) y se lavan 3 veces con 1 mi de tampón de fijación frío. Después de la adición de 45 µ? de Microscint 40 (PerkinElmer) se sella la placa Unifilter-96 y pasada 1 h se cuenta la radiactividad empleando un contador de centelleo de microplacas del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company) .
Ensayo de fijación de radioligando sobre TAARl de ratón Preparación de membrana y fijación del radioligando Se mantienen las células HEK-293 que expresan de modo estable el TAARl de ratón a 37 °C con un 5 % de C02 en medio DMEM de alta concentración de glucosa, que contiene suero fetal bovino (10 %, inactivado con calor a 56 °C durante 30 min) , penicilina/estreptomicina (1 %) y 375 µg/ml de geneticina (Gibco) . Se sacan las células de los frascos de cultivo empleando tripsina/EDTA, se lavan dos veces con PBS enfriado con hielo (sin Ca2+ ni Mg2+) , se centrifugan a 1.000 rpm a 4°C durante 5 min, se congelan y se almacenan a -80 °C. Se suspende el culote en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 10 mM, y se homogeneíza en un Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14.000 rpm durante 20 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48.000xg a 4°C durante 30 min. A continuación se separa el líquido sobrenadante y se descarta; se suspende de nuevo el culote en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 0.1 mM, y se homogeneíza en un Polytron (20 s a 14.000 rpm) . Se repite este procedimiento y se suspende de nuevo el culote final en HEPES-NaOH que contiene EDTA 0.1 mM y se homogeneíza en un Polytron. Normalmente se almacenan a -80 °C partes alícuotas de 2 mi de porciones de membrana. En cada nuevo lote de membrana se determina la constante de disociación ( K¿) mediante una curva de saturación. Se emplea el radioligando de TAAR1 (?) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina- [H] 3 (descrito en WO 2008/098857) en una concentración igual al valor ¾ calculado, que normalmente es 0.7 nM, equivalente a la fijación de aproximadamente un 0.5% del radioligando y una fijación específica que representa aproximadamente el 70% de la fijación total. Se define la fijación inespecífica como la cantidad de (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-il-amina- [H] 3 fijada en presencia de ligando no marcado 10 uM. Se ensayan todos los compuestos en un amplio intervalo de concentraciones (de 10 pM a 10 µ?) por duplicado. Los compuestos ensayados (20 µ?/hoyo) se transfiere a una placa de 96 hoyos profundos (TreffLab) y se les añaden 180 µ? de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) que contienen MgCl2 (10 mM) y CaCl2 (2 mM) (tampón de fijación) , 300 µ? del radioligando (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4, 5-dihidro-oxazol-2-il-amina- [H] 3 en una concentración de 3.3 x ¾ en nM y 500 µ? de las membranas (resuspendidas a razón de 50 µg de proteína por mi) . Se incuban las placas de 96 hoyos profundos a 4°C durante 1 h. Se terminan las incubaciones por filtración rápida a través de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) y filtro de fibra de vidrio GF/C (Perkin Elmer) pre impregnadas durante 1 h en polietilenimina (0.3%) y se lavan 3 veces con 1 mi de tampón de fijación frío. Después de la adición de 45 µ? de Microscint 40 (PerkinElmer) se sella la placa Unifilter-96 y pasada 1 h se cuenta la radiactividad empleando un contador de centelleo de microplacas del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company) .
Los compuestos preferidos presentan un valor Ki (µ?) en ratón o en rata referido al TAAR1 que se recoge en la tabla siguiente .
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos y similares. Sin embargo, en función de la sustancia activa es posible que no sea necesario el uso de vehículos para el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los vehículos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes , estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención así como un proceso para su producción, que consiste en alojar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Las indicaciones especialmente preferidas según la presente invención son las que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y la diabetes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, tendrá que ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre 0.01 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I al día, la cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o dividirse en subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si se considera indicado.
Formulación de tabletas (granulación húmeda) elemento ingrediente mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg compuesto de la fórmula I 25 100 500 lactosa anhidra DTG 105 30 150 Sta-Rx 1500 6 6 30 celulosa microcristalina 30 30 150 5. estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831 Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los gránulos a 50 °C. 3. Se pasan los gránulos por un equipo de molienda apropiado . 4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa adecuada.
Formulación de cápsulas elemento ingrediente mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa hidratada 159 123 148 3. almidón de maíz 25 35 40 70 4. talco 10 15 10 25 5. estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600 Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos. 3. Se envasa en cápsulas apropiadas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la descripción de la presente invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula caracterizado porque R1 es un grupo heteroarilo de uno o dos miembros, elegido entre el grupo formado por: R2 es hidrógeno o halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, pueden formar los anillos siguientes R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; n es el número 1 ó 2; R4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre halógeno o ciano, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es tetrahidropirano, o es -NH-C (O) -fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 - R13 son fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R14 es -NH-C (0) -fenilo sustituido por halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno; R16 es hidrógeno o alcoxi inferior; R17 es piridinilo opcionalmente sustituido por alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I .
2. Compuesto de la fórmula la, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno o halógeno; y R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior,- n es el número 1 ó 2; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I .
3. Compuesto de la fórmula Ib, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R2 es hidrógeno o halógeno; y R4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre halógeno o ciano, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es tetrahidropirano, o es -NH-C (O) -fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I .
4. Compuesto de la fórmula Ic, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, Ic caracterizado porque R2 es hidrógeno o halógeno; y R5 es hidrógeno o halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I .
5. Compuesto de la fórmula Id, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno o halógeno; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéu icamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I.
6. Compuesto de la fórmula le, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R2 es hidrógeno o halógeno; o R7 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I.
7. Compuesto de la fórmula If, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es hidrógeno o halógeno; y R8 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I .
8. Compuesto de la fórmula Ig, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación I caracterizado porque: R2 es hidrógeno o halógeno; y R9 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I .
9. Compuesto de la fórmula Ih, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, Ih caracterizado porque: R2 es hidrógeno o halógeno; o R es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I.
10. Compuesto de la fórmula Ii, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es hidrógeno o halógeno; y R11 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I.
11. Compuesto de la fórmula I , incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es hidrógeno o halógeno; y R12 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I .
12. Compuesto de la fórmula Ik, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, Ik caracterizado porque R13 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I .
13. Compuesto de la fórmula II, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, II caracterizado porque: R14 es -NH-C (0) - fenilo sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I .
14. Compuesto de la fórmula Im, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, Im caracterizado porque: R15 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno o halógeno; o las sales de adición de ácido f rmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I.
15. Compuesto de la fórmula In, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: 16 es hidrógeno o alcoxi inferior; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I.
16. Compuesto de la fórmula lo, incluida dentro de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, lo caracterizado porque R17 es piridinilo opcionalmente sustituido por alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, todas las mezclas racémicas, todos sus enantiomeros y/o isómeros ópticos correspondientes y todas las formas tautomeras de los compuestos de la fórmula I.
17. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, caracterizado porque los compuestos son: 2- (4- (IH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) morfolina 2- (4- (6-cloro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) morfolina (S) -2- (4- (6-fluor-lH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) morfolina (S) -2- (4- (4, 6-difluor-lH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) -morfolina (R) -2- (4- (6-fluor-lH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) morfolina (S)-2-(4-(5, 6-dimetil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) fenil) -morfolina 2- (4- (5- (4-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina 2- (4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina 2- (4- (5- (6-cloropiridin-3-il) -lH-pirazol-3 -il) fenil) morfolina 4- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-il) enzonitrilo (R) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina (S) -2- (4- (5- (3-clorofenil) -lH-pirazol-3 -il) fenil) morfolina 3- [5- (4-morfolin-2-il-fenil) -2H-pirazol-3-il] -benzonitrilo (S) -2- (4- (5- (2,4-difluorfenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina (R) -2- (4- (5- (2,4-difluorfenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina (S) -2- (4- (5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-3 - il) -fenil ) morfolina (S) -4- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-il) benzo-nitrilo (S) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) morfolina (S) -4-fluor-N- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-il) -benzamida (R) -2- (4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3 -il) fenil) morfolina (R) -4- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-il) benzonitrilo (S) -3-fluor-4- (3- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-il) -benzonitrilo (S)-2-{4-[5- (6-cloro-piridin-3-il) -lH-pirazol-3-il] -fenil } -morfolina (R) -2-{4- [5- (6-cloro-piridin-3-il) -lH-pirazol-3-il] -fenil } -morfolina (S) -2- (3-fluor-4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3- il) fenil) -morfolina (R) -2- (3-fluor-4- (5- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina (S) -2- (4- (5- (2-cloropiridin-4-il) -lH-pirazol-3-il) fenil) -morfolina (S) -2- (4- (6-bromo-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 - il ) fenil) -morfolina (S)-2-(4-(5- (4-fluorfenil) -1 , 3 , 4 -oxadiazol -2 - il) fenil) -morfolina (R)-2-(4-(5- (4-fluorfenil) -1, 3 , -oxadiazol-2- il) fenil) -morfolina (S)-2-(4-(l- (4-fluorfenil) - 1H-1 , 2 , 3 -triazol-4 - il) fenil) -morfolina (R) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4 -il) fenil) -morfolina (S) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-il) fenil) morfolina (R) -2- (4- (1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-il) fenil) morfolina (S)-2-(4-(5- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 4-triazol -3- il) fenil) -morfolina (R)-2-(4-(5- (4-fluorfenil) - 1H-1 , 2 , 4-triazol-3- il ) fenil) -morfolina (S)-2-(4-(3- (4-fluorfenil) - 1H-1 , 2 , 4-triazol - 1- il) fenil) -morfolina (R) -2- (4- (3- (4-fluorfenil) -1H-1, 2, 4-triazol-l-il) fenil) morfolina (S) -2- (4- (4- (4-fluorfenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) fenil) morfolina (R) -2- (4- (4- (4 -fluorfenil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il) fenil) morfolina (S) -2-{4- [ (R) -4- (4-fluor-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol -2 -il] - fenil } -morfolina (S) -2- (2- (4-fluorfenil) -??-benzo [d] imidazol-5-il) morfolina (R) -2- (2- (4-fluorfenil) -??-benzo [d] imidazol-5-il) morfolina 4-fluor-N- (6- (morfolin-2-il) - 1H- indazol-3 -il ) benzamida (S) -2- (9H-pirido [2, 3-b] indol-6-il)morfolina (S) -2- (3- (trifluormetil) -9H-pirido [2, 3-b] indol-6-il) morfolina (S) -2- (3-cloro-9H-pirido [2, 3-b] indol-6-il) morfolina (R) -2- (3- (trifluormetil) -9H-pirido [2, 3-b] indol-6-il) morfolina (S) -2- (2- (trifluormetil) -9H-pirido [2 , 3-b] indol-6-il) morfolina (R) -2- (3- (trifluormetil) -9H-pirido [2, 3-b] indol-6-il) morfolina (S) -2- (2-isopropoxi-9H-pirimido [4 , 5-b] indol-6-il ) morfolina (R) -2- (6-etoxipiridin-3-il) -6- (morfolin-2-il) benzo [d] oxazol (R) -6- (morfolin-2-il) -2- (6- (trifluormetil) iridin-3-il)benzo- [d] oxazol (R) -6- (morfolin-2-il) -2- (2- (trifluormetil) iridin-4 -il) benzo- [d] oxazol o (S) -6- (morfolin-2-il) -2- (2- (trifluormetil ) iridin-4 -il) benzo- [d] oxazol .
18. Proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque consiste en: desproteger un compuesto de la fórmula con HC1 en dioxano a 60 °C durante 2 horas, o con CF3COOH en diclorometano a temperatura ambiente, para generar un compuesto de la fórmula en las que PG es un grupo protector de amino, lábil en medio ácido, por ejemplo un grupo tert-butoxicarbonilo, y R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación l y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque se obtiene por un proceso de conformidad con la reivindicación 18.
20. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
21. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas , la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares .
22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para usarse como sustancias terapéuticamente activas.
23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para usarse como sustancias terapéuticamente activas en el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas , la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares .
24. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizof enia, las enfermedades neurológicas , la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en la que : R1 es un grupo heteroarilo de uno o dos miembros, elegido entre el grupo formado por R2 es hidrógeno o halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, pueden formar los anillos siguientes u R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; n es el número 1 ó 2 ; R4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre halógeno o ciano, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es tetrahidropirano, o es -NH-C (O) - fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 - R13 son fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R14 es -NH-C (O) -fenilo sustituido por halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno; R16 es hidrógeno o alcoxi inferior; R17 es piridinilo opcionalmente sustituido por alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; o a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, a todas las mezclas racémicas, a todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores asociados a las aminas traza (TAAR) , en especial con el TAAR1. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas , la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares .
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