CN109071518A - 噁唑啉假二聚体、药物组合物及其用途 - Google Patents

噁唑啉假二聚体、药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及噁唑啉单‑和杂‑假二聚体化合物，例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。这些化合物可用于治疗疼痛。本公开还涉及包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。

Description

噁唑啉假二聚体、药物组合物及其用途
发明背景
本发明属于药物化学领域。具体而言，公开了新型噁唑啉单-和杂-假二聚体化合物。这些化合物具有药物活性，并且可用于治疗病状，例如疼痛。
疼痛是患者寻求医疗建议和治疗的最常见的症状。虽然急性疼痛通常是自限性的，但慢性疼痛可持续3个月或更长时间，并引起患者个性、生活方式、功能能力和整体生活质量的显著变化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107，J.C.Bennett和F.Plum编辑，1996年第20版)。慢性疼痛可以发生在已知损伤或疾病之后，或者可以在没有任何已知身体原因的情况下发生。而且，可以伴随已知的组织病理学，例如发生在某些类型的关节炎中的慢性炎症，或者可以在损伤组织愈合很久之后发生，怀疑或已知损伤组织是慢性疼痛的原因。慢性疼痛是一个非常通用的概念，并且有几种与肌肉骨骼系统、脏器、皮肤和神经系统有关的慢性疼痛。
慢性疼痛可分为伤害性或神经性疼痛。伤害性疼痛包括组织损伤引起的疼痛和炎症性疼痛，例如与关节炎相关的疼痛。神经性疼痛是由外周或中枢神经系统的损伤引起的，并通过异常的躯体感觉处理维持。
慢性疼痛包括，例如炎症性疼痛、术后疼痛、癌症疼痛、与转移性癌症相关的骨关节炎疼痛、三叉神经痛、急性疱疹和疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、灼痛、臂丛神经撕脱、枕神经痛、反射性交感神经营养不良、纤维肌痛、痛风、幻肢痛、烧伤痛和其它形式的神经痛、神经性疼痛和特发性疼痛综合征。
神经性疼痛是一种常见的慢性疼痛。可将其定义为外周和/或中枢神经系统异常功能引起的疼痛。这种异常功能的关键组成部分是外周或中枢神经系统中疼痛相关的神经细胞的夸张反应。实例为灼痛引起的疼痛，其中即使轻微触碰皮肤也感到是一种难以忍受的烧灼痛。
传统上通过施用非阿片类镇痛药，例如乙酰水杨酸，三水杨酸胆碱镁、醋胺酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生(naproxen)；或阿片类镇痛药，包括吗啡、二氢吗啡酮、美沙酮(methadone)、左啡诺(1evorphanol)、芬太尼(fentanyl)、羟考酮(oxycodone)和羟吗啡酮(oxymorphone)来对伤害性疼痛进行治疗。除上述治疗外，难以治疗的神经性疼痛，也用抗癫痫药(如加巴喷丁(gabapentin)、卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸、托吡酯(topiramate)、苯妥英(phenyloin))、NMDA拮抗剂(例如克他命(ketamine)、右美沙芬(dextromethorphan))、局部用利多卡因(lidocaine)(用于疱疹后神经痛)和三环类抗抑郁药(例如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)和阿米替林(amitriptyline))治疗。
许多慢性疼痛患者对当前的疼痛疗法响应不佳，并且对镇痛药耐药性或不敏感性的发展很常见。另外，许多当前可用的治疗具有不良副作用。
仍然需要开发用于治疗疼痛，尤其是慢性疼痛(例如神经性疼痛)的新型疗法。
发明概述
本发明人发现新型噁唑啉单-和杂-假二聚体化合物可用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛。在某些实施方案中，本公开的噁唑啉单-和杂-假二聚体化合物作为TAARl激动剂或部分激动剂。
一方面，本公开提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
每个R1和每个R5独立地为：
氘，
氚，
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，
卤素，
未取代的或经一个或多个相同或不同卤素取代的苯基，
苯氧基，
苄基，
苄氧基，
-COO-低级烷基，
-O-(CH2)0-O-低级烷基，
-NH-环烷基，
环烷基，
哌啶-1-基，或
四氢吡喃-4-基氧基；
X1和X2各自独立地为键、-CH(R20)-、-CH(R20)CH(R21)-、-OCH(R20)-、-N(R20)CH(R21)-、-CH2OCH(R20)-、-CH2CH2CH2-、-SCH(R20)-、-S(O)2CH(R20)-、-CH2SCH2-、-CH2N(R20)CH2-、-环烷基-CH2-或-Si(R20)(R21)CH2-，其中R20和R21各自独立地为氢、低级烷基，经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，或未取代的或经一个或多个选自烷氧基和卤素的相同或不同取代基取代的苄基；
R2和R6各自独立地为氢、苯基或低级烷基；
R3、R4、R7和R8各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基；
Y1和Y2各自独立地为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、嘧啶基、茚满基、2，3-二氢吲哚-1-基或3，4-二氢-喹啉-1-基；
m和n各自独立地为0、1、2或3；并且
o为1、2或3。
在一个实施方案中，本文公开的式(I)化合物中，两个噁唑啉部分
和
相同。在本公开中此类化合物有时称为单-假二聚体。
在另一个实施方案中，本文公开的式(I)化合物中，两个噁唑啉部分
知
不同。在本公开中此类化合物有时称为杂-假二聚体。
进一步地，本公开包括本文公开的化合物的所有外消旋混合物、所有对映体和/或光学异构体。另外，本文所述化合物的所有互变异构体形式也为本公开所涵盖。此外，本文所述化合物的所有多晶型形式或其药学上可接受的盐或溶剂合物也由本公开所涵盖。
在另一个实施方案中，本公开涉及式(I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、m和n如同以上对式(I)所定义的。
在一个实施方案中，本公开涉及式(I-Aa)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、m和n如同以上对式(I-A)所定义的。
在另一个实施方案中，本公开涉及式(I-Ab)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、m和n如同以上对式(I-A)所定义的。
在再一个实施方案中，本公开涉及式(I-Ac)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、m和n如同以上对式(I-A)所定义的。
在再另一个实施方案中，本公开涉及式(I-Ad)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、m和n如同以上对式(I-A)所定义的。
在另一个实施方案中，本公开涉及式(I-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
Z1和Z2各自独立地为N或CH；
R2和R6各自独立地为氢或低级烷基；
R9和R11各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经烷氧基或卤素取代的苄基；并且
R10和R12各自独立地为芳基；或
R9和R10连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团，R11各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经烷氧基或卤素取代的苄基，并且R12为芳基；或
R11和R12连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团，R9各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经烷氧基或卤素取代的苄基，并且R10为芳基；
其中所述芳基选自苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基和茚满基，并且其中所述芳基未取代的或经1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、哌啶-1-基、经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基和经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及式(I-C)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
其中Z1为N或CH；
每个R1和每个R5独立地为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，
卤素，或
环烷基；
R9为氢、低级烷基或未取代的或经一个或多个选自烷氧基或卤素的相同或不同取代基取代的苄基；并且
m和n各自独立地为0、1、2或3。
在一个实施方案中，本公开涉及式(I-Ca)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、R9、Z1、m和n如同以上对式(I-C)所定义的。
在另一个实施方案中，本公开涉及式(I-Cb)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、R9、Z1、m和n如同以上对式(I-C)所定义的。
再一个实施方案中，本公开涉及式(I-Cc)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、R9、Z1、m和n如同以上对式(I-C)所定义的。
再另一个实施方案中，本公开涉及式(I-Cd)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、R9、Z1、m和n如同以上对式(I-C)所定义的。
在一个实施方案中，本文公开的化合物基本上纯。
术语“基本上纯”意指化合物的纯度高于或等于90％。在一些实施方案中，本文公开的化合物基本上与相应氨基噁唑啉单体分离。具体而言，含本文公开的化合物的产物包含20％或更少的相应氨基噁唑啉单体。在一些实施方案中，相应氨基噁唑啉单体以低于15％、低于10％、低于5％、低于4％或低于3％的量存在于含本文公开的化合物的产物中。在一个实施方案中，本公开涉及本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其纯度为至少80％，优选至少90％，更优选至少95％，最优选至少97％。
另一方面，本公开提供了本文所述化合物用于治疗、预防或改善慢性疼痛病状的用途。
本公开还提供了一种治疗或改善慢性疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述化合物。受试者包括但不限于人或动物。在某些实施方案中，疼痛包括慢性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、术后疼痛和炎症性疼痛)和手术疼痛。
一方面，本公开提供了一种激活TAAR1的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述化合物。在一些实施方案中，所述化合物为TAAR1激动剂或部分激动剂。
另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文所述化合物和一种或多种药学上可接受的载体。此类组合物可用于治疗、预防或改善患者的疼痛。
另一方面，本公开提供了本文所述用于治疗或改善需要所述治疗或改善的患者的疼痛的化合物。
本公开还涉及一种试剂盒，其包括含有有效量的本文所述化合物的容器和治疗使用说明书。
本发明的再一个方面是提供一种制备本文所述化合物的方法。
另一方面，本公开提供了本文所述用于治疗或改善有需要的受试者的疼痛的化合物，所述疼痛例如急性疼痛、慢性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、术后疼痛和炎症性疼痛)或手术疼痛。在一个实施方案中，所述化合物用于治疗或改善患者的神经性疼痛。
另一方面，本公开提供了本文所述用作药剂的化合物。
另一方面，本公开提供了本文所述化合物在生产用于治疗或改善患者疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛的药剂方面的用途。一个实施方案提供了本文所述化合物在生产用于治疗或改善神经性疼痛的药剂方面的用途。
本公开还提供了制备药物组合物的方法，其包括混合本文所述化合物和药学上可接受的载体以形成所述药物组合物。
本文公开另外的实施方案和优点将部分在下面的描述中进行阐述，并且将会从描述中看出，或者可以通过本公开的实践而认识到。本公开的实施方案和优点将借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。
应理解，前面的概述和下面的详述仅为示例性和解释性，而不是对要求保护的本发明的限制。
附图简述
图1描绘了化合物(8)对大鼠中SNL引起的机械性痛觉过敏的影响。
发明详述
本公开提供了2-氨基噁唑啉化合物的假二聚体，包括单-和杂-假二聚体。
一方面，本公开涉及一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
每个R1和每个R5独立地为：
氘，
氚，
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，
卤素，
未取代的或经一个或多个相同或不同卤素取代的苯基，
苯氧基，
苄基，
苄氧基，
-COO-低级烷基，
-O-(CH2)0-O-低级烷基，
-NH-环烷基，
环烷基，
哌啶-1-基，或
四氢吡喃-4-基氧基；
X1和X2各自独立地为键、-CH(R20)-、-CH(R20)CH(R21)-、-OCH(R20)-、--N(R20)CH(R21)-、-CH2OCH(R20)-、-CH2CH2CH2-、-SCH(R20)-、-S(O)2CH(R20)-、-CH2SCH2-、-CH2N(R20)CH2-、-环烷基-CH2-或-Si(R20)(R21)CH2-，其中R20和R21各自独立地为氢、低级烷基，经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，或未取代的或经一个或多个选自烷氧基和卤素的相同或不同取代基取代的苄基；
R2和R6各自独立地为氢、苯基或低级烷基；
R3、R4、R7和R8各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基；
Y1和Y2各自独立地为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、嘧啶基、茚满基、2，3-二氢吲哚-1-基或3，4-二氢-喹啉-1-基；
m和n各自独立地为0、1、2或3；并且
o为1、2或3。
在一个实施方案中，本文公开的式(I)化合物中，两个噁唑啉部分
和
相同。此类化合物有时称为单-假二聚体。
在另一个实施方案中，本文公开的式(I)化合物中，两个噁唑啉部分
知
不同。此类化合物有时称为杂-假二聚体。
本文公开的一些化合物可含一个或多个不对称中心并且因此可以产生对映体、非对映体和其它立体异构体形式。本发明意在涵盖所有此类可能形式的化合物，及其外消旋和拆分形式和混合物。进一步地，鉴于本公开，可根据本领域普通技术人员已知的方法来分离本发明化合物的单独非对映体和对映体。
本发明还旨在涵盖所述化合物的所有互变异构体。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1和X2各自独立地为键、-CH(R20)-、-CH(R20)CH(R21)-、-OCH2-、-CH2OCH(R20)-、--N(R20)CH(R21)-，其中R20和R21各自独立地为氢、低级烷基或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y1和Y2各自独立地为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英6-基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1和X2各自独立地为键、-CH(R20)CH(R21)-或-N(R20)CH(R21)-；并且Y1和Y2为苯基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个R1和每个R5独立地为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，或
卤素；
R2和R6各自独立地为氢、苯基或低级烷基；并且
R3、R4、R7和R8为氢。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个R1和每个R5独立地为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，或
卤素；
R2和R6为氢；
R3和R7各自独立地为低级烷基或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基；并且
R4和R8各自独立地为氢、低级烷基或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个R1和每个R5独立地为卤素；并且R2、R3、R4、R6、R7和R8为氢。
单-假二聚体
在一些实施方案中，本公开提供了含两个通过氮原子连接的噁唑啉部分，具有式(II)的假二聚体：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
每个R1独立地为：
氘，
氚，
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，
卤素，
未取代的或经一个或多个相同或不同卤素取代的苯基，
苯氧基，
苄基，
苄氧基，
-COO-低级烷基，
-O-(CH2)0-O-低级烷基，
-NH-环烷基，
环烷基，
哌啶-1-基，或
四氢吡喃-4-基氧基；
X1为键、-CH(R20)-、-CH(R20)CH(R21)-、-OCH(R20)-、--N(R20)CH(R21)-、-CH2OCH(R20)-、-CH2CH2CH2-、-SCH(R20)-、-S(O)2CH(R20)-、-CH2SCH2-、-CH2N(R20)CH2-、-环烷基-CH2-或-Si(R20)(R21)CH2-，其中R20和R21各自独立地为氢、低级烷基，经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，或未取代的或经一个或多个选自烷氧基或卤素的相同或不同取代基取代的苄基；
R2为氢、苯基或低级烷基；
R3和R4各自独立地为氢、低级烷基或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基；
Y1为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、嘧啶基、茚满基、2，3-二氢吲哚-1-基或3，4-二氢-喹啉-1-基；
m为0、1、2或3；并且
o为1、2或3。
在一些实施方案中，式(II)的化合物含有两个相同的噁唑啉部分。在其它实施方案中，式(II)的化合物含有两个不同的噁唑啉部分。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1为键、-CH(R20)-、-CH(R20)CH(R21)-、-OCH2-、-CH2OCH(R20)-、-N(R20)CH(R21)-，其中R20和R21各自独立地为氢、低级烷基或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y1为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英6-基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1为键、-CH(R20)CH(R21)-或-N(R20)CH(R21)-；并且Y1为苯基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个R1独立地为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，或
卤素；
R2为氢、苯基或低级烷基；并且R3和R4为氢。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个R1为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，或
卤素；
R2为氢；R3为低级烷基或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基；并且R4为氢、低级烷基或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个R1独立地为卤素；并且R2、R3和R4全部为氢。
在一些实施方案中，式(II)的化合物是式(II-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
每个R1独立地为：
氘，
氚，
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，
卤素，
未取代的或经一个或多个相同或不同卤素取代的苯基，
苯氧基，
苄基，
苄氧基，
-COO-低级烷基，
-O-(CH2)0-O-低级烷基，
-NH-环烷基，
环烷基，
哌啶-1-基，或
四氢吡喃-4-基氧基；
m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(II-A)的化合物为式(II-Aa)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(II-A)的化合物为式(II-Ab)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(II-A)的化合物为式(II-Ac)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(II-A)的化合物为式(II-Ad)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Z1为N或CH；
R2为氢或低级烷基；
R9为氢、低级烷基或未取代的或经一个或多个选自烷氧基或卤素的相同或不同取代基取代的苄基；
R10为芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基和茚满基，并且其中所述芳基是未取代的或经1至3个取代基取代，所述取代基选自环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、哌啶-1-基、经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基和经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基；或
R9和R10连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团。
在一些实施方案中，式(II-B)中的R9和R10连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团，例如但不限于2，3-二氢吲哚-1-基和3，4-二氢-喹啉-1-基。
在一些实施方案中，式(II-B)的化合物为式(II-Ba)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(II-B)的化合物为式(II-Bb)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(II-B)的化合物为式(II-Bc)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(II-B)的化合物为式(II-Bd)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，本公开的化合物包括，例如：
和
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，本公开的化合物包括，例如：
和
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本公开的化合物还包括以下化合物：
和
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
可用于构建本公开的化合物的噁唑啉部分包括但不限于以下结构：
4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(3，4-二氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(3，4-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(3-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(3-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(3-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[乙基-(2-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(2-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-氯-苯基)-异丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(2，4-二氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(3，5-二氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(2-氯-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(2，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(2-氟-4-甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[乙基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[乙基-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
(2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基甲基)-(6-氯-吡啶-2-基)，
4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基
4-{[乙基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[苄基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基
4-{[苄基-(4-氟-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[苄基-(4-氯-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(乙基-间甲苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[乙基-(3-乙基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[乙基-(4-乙基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(甲基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(乙基-萘-2-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(3-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(乙基-茚满-5-基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[甲基-(3-噁唑-5-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，和
4-{[乙基-(3-噁唑-5-基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基。
5-甲基-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基；
5-乙基-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基；
5-甲基-4-(3-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基；
4-苄基-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基；
4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基；
4-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基；
4-[3-(4-氯-苯基)-丙基]-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基；
4-环己基-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基；
4-(2-环己基-乙基)-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基；
4-(2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，3-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，4-二氯苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(5-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，3，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，3-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-5-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(5-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-甲基-4-(2，3，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-溴-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-甲基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-5-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-甲基-4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(5-氯-2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-甲基-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-溴-2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，5-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-溴-2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-溴-3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-溴-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-邻甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-苄氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-甲基-4-对甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-联苯基-4-基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4′-氯-联苯基-4-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4，5-二氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(5-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(5-氯-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-2-乙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-2-环丙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-氯-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-氟-5-甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-甲基-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-邻甲苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-间甲苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-对甲苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(1-甲基-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3，5-二氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3，4-二氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氯-5-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-溴-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，4-二氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-苯硫烷基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-苯磺酰基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-苄基硫烷基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-氯-苯硫烷基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基
4-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[1-(4-氯-苯基)-环丁基甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(1-苯基-环丙基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(苄基-乙基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(二甲基-苯基-硅烷基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-萘-2-基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-萘-1-基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-萘-1-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-萘-2-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(3-氟-吡啶-4-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-环己基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-苄基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-{[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-[(异丙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-苄氧基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(2-苯氧基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，
4-(3-苯氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基，和
4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基。
通过利用如上所述具有相同或不同空间构型的两个噁唑啉部分构建本公开的化合物，在合成和/或医药化学家的常识范围内。
杂-假二聚体
在一些实施方案中，本公开提供了含两个通过氮原子连接的不同噁唑啉部分，具有式(I)的杂-假二聚体：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
每个R1和每个R5独立地为：
氘，
氚，
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，
卤素，
未取代的或经一个或多个相同或不同卤素取代的苯基，
苯氧基，
苄基，
苄氧基，
-COO-低级烷基，
-O-(CH2)0-O-低级烷基，
-NH-环烷基，
环烷基，
哌啶-1-基，或
四氢吡喃-4-基氧基；
X1和X2各自独立地为键、-CH(R20)-、-CH(R20)CH(R21)-、-OCH(R20)-、--N(R20)CH(R21)-、-CH2OCH(R20)-、-CH2CH2CH2-、-SCH(R20)-、-S(O)2CH(R20)-、-CH2SCH2-、-CH2N(R20)CH2-、-环烷基-CH2-或-Si(R20)(R21)CH2-，其中R20和R21各自独立地为氢、低级烷基，经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，或未取代的或经一个或多个选自烷氧基和卤素的相同或不同取代基取代的苄基；
R2和R6各自独立地为氢、苯基或低级烷基；
R3、R4、R7和R8各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基；
Y1和Y2各自独立地为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、嘧啶基、茚满基、2，3-二氢吲哚-1-基或3，4-二氢-喹啉-1-基；
m和n各自独立地为0、1、2或3；并且
o为1、2或3。
在一些实施方案中，所述杂-假二聚体具有式(I-A)：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、m和n如同以上对式(I)所定义的。
在一些实施方案中，式(I-A)的化合物为式(I-Aa)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、m和n如同以上对式(I-A)所定义的。
在另一个实施方案中，式(I-A)的化合物为式(I-Ab)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、m和n如同以上对式(I-A)所定义的。
在再一个实施方案中，式(I-A)的化合物为式(I-Ac)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、m和n如同以上对式(I-A)所定义的。
在再另一个实施方案中，式(I-A)的化合物为式(I-Ad)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R5、m和n如同以上对式(I-A)所定义的。
在一些实施方案中，本公开的化合物为式(I-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
Z1和Z2各自独立地为N或CH；
R2和R6各自独立地为氢或低级烷基；
R9和R11各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经一个或多个选自烷氧基和卤素的相同或不同取代基取代的苄基；并且
R10和R12各自独立地为芳基；或
R9和R10连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团，R11各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经烷氧基或卤素取代的苄基，并且R12为芳基；或
R11和R12连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团，R9各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经烷氧基或卤素取代的苄基，并且R10为芳基；
其中所述芳基选自苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基和茚满基，并且其中所述芳基是未取代的或经1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、哌啶-1-基、经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基和经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基。
在式(I-B)的化合物的一些实施方案中，R9和R10连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团。
在其它实施方案中，R11和R12连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团。
在独立实施方案中，R9和R10连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团；并且R11和R12连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团。
在一个实施方案中，式(I-B)的化合物为式(I-Ba)的化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(I-B)的化合物为式(I-Bb)的化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(I-B)的化合物为式(I-Bc)的化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(I-B)的化合物为式(I-Bd)的化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，所述杂-假二聚体为式(I-C)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
Z1为N或CH：
每个R1和每个R5独立地为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，
卤素，或
环烷基；
R9为氢、低级烷基或未取代的或经一个或多个选自烷氧基或卤素的相同或不同取代基取代的苄基；并且
m和n各自独立地为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(I-C)的化合物为式(I-Ca)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(I-C)的化合物为式(I-Cb)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(I-C)的化合物为式(I-Cc)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(I-C)的化合物为式(I-Cd)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(I-C)至(I-Cd)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的一些实施方案中，R9为氢、低级烷基。在某些实施方案中，R9为乙基。
在式(I-C)至(I-Cd)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的独立实施方案中，Z1为CH。
在一些实施方案中，杂-假二聚体具有式(I-D)：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
Z1和Z2各自独立地为N或CH；
每个R1和每个R5独立地为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，或
卤素；
R9和R11各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经一个或多个选自烷氧基或卤素的相同或不同取代基取代的苄基；并且
m和n各自独立地为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(I-D)的化合物为式(I-Da)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(I-D)的化合物为式(I-Db)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(I-D)的化合物为式(I-Dc)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(I-D)的化合物为式(I-Dd)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(I-D)至(I-Dd)的化合物，其中m和n为0；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(I-D)至(I-Dd)的化合物，其中每个R1和每个R5独立地为相同或不同卤素或低级烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(I-D)至(I-Dd)的化合物，其中R9和R11各自独立地为低级烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(I-D)至(I-Dd)的化合物，其中R9和R11各自独立地为氢；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，本公开的化合物包括以下化合物：
和
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，本公开的化合物包括以下化合物：
和
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
可用于构建本公开的化合物的噁唑啉部分可以是以上对于单-假二聚体所讨论的任何噁唑啉部分。如上所述，通过利用两个不同的噁唑啉部分构建本公开的化合物，在合成和/或医药化学家的常识范围内。
例如，本公开的杂-假二聚体还包括以下化合物：
和
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
以上实施方案是为了说明的目的，本公开的单-假二聚体和杂-假二聚体可用各种结构的单体构建，并且可包括具有各种取代基的噁唑啉部分。
在某些实施方案中，本文描述的假二聚体或其药学上可接受的盐或溶剂合物基本上不含相应单体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本发明的假二聚体或其药学上可接受的盐或溶剂合物的纯度为至少80％，优选至少90％，更优选至少95％，最优选至少97％。在一个实施方案中，本公开涉及本文描述的假二聚体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，纯度为至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％。在某些实施方案中，所述纯度是通过HPLC测定的。
在一些实施方案中，本公开涉及假二聚体的对映体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，对映体过量值(ee)为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％和至少99％。
在一些实施方案中，本公开涉及假二聚体的非对映体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，非对映体过量值(de)为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％和至少99％。
如本文中所用，术语“立体异构体”是仅在其原子空间定向上不同的单个分子的所有异构体的通称。其包括化合物的对映体和具有一个以上的手性中心，不是彼此的镜像的异构体(非对映体)。
术语“手性中心”是指与四个不同基团连接的碳原子。
术语“对映体”或“对映体的”是指无法与其镜像重叠并因此具有光学活性的分子，其中对映体在一个方向上旋转偏振光平面而其镜像化合物在相反方向上旋转偏振光平面。
术语“外消旋”是指等份对映体的混合物并且所述混合物无光学活性。
术语“拆分”是指分离、浓缩或消耗分子的两种对映体形式之一。
必须指出的是，正如说明书和所附权利要求中所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”、“一种(个)和“所述(该)”包括复数形式。
开放性术语如“包括(include/including)”、“含有(contain/containing)”等意指“包含(comprising)”。
如本文中所用，术语“低级烷基”指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。某些低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中所用，术语“低级烷氧基”指其中烷基如以上所定义并且经由氧原子连接的基团。
如本文中所用，术语“经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基”指如以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素置换，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
如本文中所用，术语“经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基”指如以上所定义的烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素置换，例如OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCH2CH2CF3、OCH2CF2CF3等。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是含3至8个，优选3至6个碳环原子的亚烷基环。
“药学上可接受的”，例如药学上可接受的载体、赋形剂等，意指药理学上可接受并且对施用特定化合物的受试者基本上无毒。
“药学上可接受的盐”包括与无机和有机酸及无机和有机碱的盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属盐例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐例如钙盐、镁盐等；有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；有机酸盐例如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；和氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
术语“治疗(treating/treatment)”是指按有效改善与病症相关的病状、症状或参数或减缓或预防病症进展，达到统计学显著程度或本领域技术人员可检测的程度的量、方式或模式施用一种疗法。有效的量、方式或模式可以根据受试者而变化并且可以为受试者定制。受试者包括但不限于人或动物。
“治疗有效量”意指足以预防、减轻或改善疾病症状或延长所治受试者存活期的量。
化合物的合成
单-假二聚体可通过方案1所示的方法制备。所需假二聚体可与相应单体分离。这种方法类似于美国专利申请公布第2009/0105307、2010/0120864和2010/0311798号中所公开的，由氨基醇(1)制备氨基噁唑啉(2)的方法。
方案1
单-假二聚体和杂-假二聚体可通过以下如方案2所示的方法制备。氨基噁唑啉中间体包括但不限于美国专利申请公布第2009/0105307、2010/0120864、2010/0311798号，及Galley等，“Discovery and Characterization of 2-Aminooxazolines as HighlyPotent，Selective，and Orally Active TAAR1Agonists，”ACS Med.Chem.Lett.，2016，7(2)，第192-197页(“Galley”)所公开的那些。乙氧基噁唑啉中间体(5)可由相应的氨基醇，即氨基噁唑啉化合物的相同原材料制备。
方案2
使用方法
疼痛治疗和改善
在某些实施方案中，本公开的假二聚体或其药学上可接受的盐或溶剂合物(或者，如本公开的化合物)与至少一种其它治疗剂组合使用。所述其它治疗剂可以是但不限于μ-阿片激动剂、非阿片类镇痛药、非甾体抗炎剂、Cox-II抑制剂、止呕药、β-肾上腺素能阻滞剂、抗惊厥药、抗抑郁病药、Ca2+-通道阻滞剂、抗癌剂或其混合物。
本公开的化合物可用于治疗急性、慢性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、术后疼痛和炎症性疼痛)或手术疼痛。可以使用本公开的化合物治疗的疼痛的实例包括但不限于癌症疼痛、神经性疼痛、分娩痛、心肌梗塞疼痛、胰腺疼痛、肚绞痛、术后疼痛、头痛、肌肉痛、关节痛，以及与牙周病(包括齿龈炎和牙周炎)相关的疼痛。
急性疼痛包括但不限于围术期疼痛、术后疼痛、创伤后疼痛、急性疾病有关的疼痛和与诊断程序、矫形推拿和心肌梗塞有关的疼痛。围术期环境中的急性疼痛包括由于先前存在的疾病、外科手术，例如相关引流管、胸腔管或鼻胃管或并发症，或疾病相关和手术相关来源的组合引起的疼痛。
慢性疼痛包括但不限于炎症性疼痛、术后疼痛、癌症疼痛、与转移性癌症相关的骨关节炎疼痛、三叉神经痛、急性疱疹和疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、灼痛、臂丛神经撕脱、枕神经痛、反射性交感神经营养不良、纤维肌痛、痛风、幻肢痛、烧伤痛和其它形式的神经痛、神经性疼痛和特发性疼痛综合征。
本公开的化合物可用于治疗患者的与炎症或炎症性疾病相关的疼痛。此类疼痛可在存在身体组织的炎症时出现，身体组织炎症可能是局部炎症反应或全身性炎症。例如，本发明的化合物可用于治疗与炎症性疾病相关的疼痛，包括但不限于器官移植排斥；器官移植，包括但不限于心脏、肺、肝或肾移植引起的再氧合损伤(参见Grupp等，J.Mol，CellCardiol.31：297-303(1999))；关节的慢性炎症性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加相关的骨病；炎症性肠病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特氏综合征(Barrett's syndrome)和克罗恩病(Crohn's disease)；炎症性肺部疾病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼部炎症性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈慢性炎症性疾病，包括齿龈炎和牙周炎；结核；麻风；肾脏炎症性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤炎症性疾病，包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹；中枢神经系统的炎症性疾病，包括神经系统慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、艾滋病相关的神经变性和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病(Parkinson's disease)、亨廷顿病(Huntington's disease)、肌萎缩侧索硬化和病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病变、肾病(例如微白蛋白尿和进展性糖尿病肾病)、足部坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、外周动脉疾病、高血糖高渗性非酮性昏迷、足溃疡、关节问题、皮肤或粘膜并发症(例如感染、胫骨斑、念珠菌感染或糖尿病性脂性渐进性坏死)、免疫复合性血管炎和全身性红斑狼疮(SLE)；心脏炎症性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症和动脉粥样硬化；以及可能具有显著炎症组分的各种其它疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、脑脊髓损伤和癌症。本公开的化合物还可用于治疗与炎症性疾病相关的疼痛，所述炎症性疾病可以是例如身体的全身性炎症，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克，或由响应于促炎性细胞因子的癌症化学疗法引起的休克，例如与促炎性细胞因子相关的休克。此类休克可以例如通过作为癌症治疗施用的化学治疗剂引起。
本公开的化合物可用于治疗与神经损伤相关的疼痛(即神经性疼痛)。慢性神经性疼痛是不清楚病因的异质性疾病状态。在慢性疼痛中，疼痛可由多种机制介导。这种类型的疼痛通常起因于外周或中枢神经组织的损伤。该综合征包括与脊髓损伤、多发性硬化、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼痛和反射性交感神经营养不良和腰痛相关的疼痛。慢性疼痛与急性疼痛的不同之处在于慢性神经性疼痛患者遭受可以描述为自发性疼痛、持续性浅表灼烧和/或深度疼痛的异常疼痛感。疼痛可由热、冷和机械性痛觉过敏或热、冷或机械异常性疼痛诱发。
慢性神经性疼痛可由外周感觉神经损伤或感染引起。包括但不限于外周神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神经丛撕脱、神经瘤、截肢和血管炎引起的疼痛。神经性疼痛也可由慢性酒精中毒、人类免疫缺陷病毒感染、甲状腺机能减退、尿毒症或维生素缺乏引起的神经损伤引起。中风(脊髓或脑)和脊髓损伤也可引起神经性疼痛。癌症相关的神经性疼痛由相邻神经、脑或脊髓的肿瘤生长压迫引起。另外，癌症治疗，包括化学疗法和放射疗法，可导致神经损伤。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤引起的疼痛，例如糖尿病患者遭受的疼痛。
本公开的化合物可用于治疗与偏头痛相关的疼痛，包括但不限于无先兆的偏头痛(“普通型偏头痛”)，有先兆的偏头痛(“典型偏头痛”)，无头痛的偏头痛，基底性偏头痛，家族性偏瘫性偏头痛，偏头痛性梗死和有长期先兆的偏头痛。
本公开的化合物也可用作治疗戒断酒精成瘾或药物成瘾的药剂；用作治疗成瘾性病症的药剂；用作治疗瘙痒症的药剂；以及用于治疗或改善便秘和腹泻。
本公开的化合物，由于其活性，可有利地用于人和兽医学中。如上所述，本公开的化合物可用于治疗有需要的患者的疼痛。可以将本公开的化合物施用给需要调节阿片受体的任何患者。如本文中所用的术语“患者”是指可以体验本公开化合物的有益效果的任何动物。尽管本发明并非旨在受此限制，但最重要的此类动物是哺乳动物，例如人和宠物。
TAAR1调节
在一些实施方案中，本公开提供了一种激活TAAR1的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本文公开的化合物。
TAAR1是对各种痕量胺(“TA”)起反应的7次跨膜结构域G蛋白偶联受体(Gαs(Lindemann等，″Trace amine-associated receptors form structurally andfunctionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors，″Genomics 85(3)：372-85(2005))。TA包括β-苯基乙胺、对酪胺、色胺、章鱼胺和脱氧肾上腺素(synephrine)。TA受甲状腺激素衍生物、COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)产物和苯丙胺激活。TAAR1对典型单胺具有较低亲和力。TAAR1通过cAMP/PKA(蛋白激酶A)/CREB(cAMP反应元件结合蛋白)和PKC(蛋白激酶C)/Ca++/NFAT(活化T细胞的核因子)途径传递信号。
TAAR1在啮齿动物和猴子的脑部、脊髓和外周组织中表达(参见Xie等，″TraceAmine-Associated Receptor 1as a Monoaminergic Modulator in Brain，″Biochem.Pharmacol.78(9)：1095-1104(2009))。已有报道称，通过定量逆转录(RT)-PCR在中枢神经系统(CNS)内的离散区域和几个外周组织中检测到低水平的人TAAR1 mRNA。在胃中中等水平表达，在扁桃体、肾、肺和小肠中低水平表达，而在于小脑、背根神经节、海马、下丘脑、肝脏、髓质、胰腺、垂体、脑桥网状结构区、前列腺、骨骼肌和脾脏中微量表达(参见Borowsky等，″Trace amines：Identification of a family of mammalian G protein-coupled receptors，″Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(16)：8966-8971(2001))。
在体外，TAAR1激活驱动PKA和PKC细胞信号传导级联，该信号传导级联在DAT(多巴胺转运体)/TAAR1、NET(去甲肾上腺素转运体)/TAAR1和SERT(羟色胺转运体)/TAAR1共转染细胞中，以及在小鼠和灵长类离体纹状体(DAT、SERT)和丘脑(NET)突触体中导致对单胺摄取和转运体逆转(流出)的抑制。
在体内，TAAR1选择性激活预防啮齿动物中高多巴胺能和低谷氨酸能诱导的兴奋性运动，表明了抗焦虑和抗精神病类作用(参见Revel等，″TAAR1 activation modulatesmonoaminergic neurotransmission，preventing hyperdopaminergic andhypoglutamatergic activity，″Proc.Natl.Acad..Sci.U..S.A.108(20)：8485-8490(2011))。
另外，暗示TAAR1在精神分裂症、抑郁症、成瘾和帕金森病中发挥作用。
药物组合物和施用
向患者施用时，本公开的化合物可作为包含药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的组分施用。正如执业医师所确定的，本公开的化合物可通过任何适当途径施用。施用方法可包括皮内、肌肉内、腹膜内、肠胃外、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、经颊、脑内、阴道内、透皮、透粘膜、直肠、吸入或局部(特别是耳朵、鼻子、眼睛或皮肤)。递送可以是局部的或全身的。在某些实施方案中，施用将引起本公开的化合物释放到血流中。
本申请的药物组合物可以呈溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、球粒、粉剂、多颗粒、胶囊、含液体的胶囊、含粉末的胶囊、含多颗粒的胶囊、锭剂、缓释制剂、栓剂、透皮贴剂、透粘膜薄膜、舌下片剂或药片、气溶胶、喷雾剂或任何其它适合使用的形式。在一个实施方案中，所述组合物呈片剂形式。在另一个实施方案中，所述组合物呈胶囊形式(参见例如美国专利第5,698,155号)。合适的药物赋形剂的其它实例在通过引用并入本文的Remington′sPharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编辑，1995年第19版)中有描述。
本申请的药物组合物优选包含适量的药学上可接受的赋形剂，以便为患者提供适当施用形式。此类药物赋形剂可以是稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。药物赋形剂可以是液体，例如水或油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可为盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，向患者施用时，药学上可接受的赋形剂是无菌的。当静脉内施用本公开的化合物时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液及葡萄糖和甘油水溶液也可用作液体赋形剂，特别是对于注射液而言。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。若需要，本发明组合物还可含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。可用于配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例在Handbook ofPharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(1986)中有描述。
在某些实施方案中，本公开的化合物配制用于口服施用。例如，待口服递送的本公开化合物可以呈片剂、胶囊、软胶囊、囊片、锭剂、水性或油性溶液、悬浮液、颗粒、粉剂、乳液、糖浆或酏剂的形式。当将本公开的化合物掺入口服片剂中时，此类片剂可压制，研磨片剂，有肠溶衣、糖衣、薄膜包衣，经多重压制或分多层。
口服施用的本发明化合物可含有一种或多种附加试剂，例如甜味剂，例如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；调味剂，例如薄荷，冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂和稳定剂，以提供稳定的、药学上可口的剂型。用于制备固体口服剂型的技术和组合物在MarcelDekker，Inc.公布的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman、Lachman和Schwartz编辑，第2版)中有描述。用于制备片剂(压制和模制片剂)、胶囊(硬明胶和软明胶)和丸剂的技术和组合物在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(ArthurOsol编辑，第16版，Mack Publishing，Easton，PA 1980)中有描述。液体口服剂型包括水性和非水性溶液、乳液、悬浮液，以及由非泡腾颗粒复水的溶液和/或悬浮液，其任选地含有一种或多种合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。用于制备液体口服剂型的技术和组合物在Marcel Dekker，Inc.公布的Pharmaceutical DosageForms：Disperse Systems，(Lieberman、Rieger和Banker编辑)中有描述。
当本公开的化合物配制用于通过注射(例如连续输注或快速浓注)进行肠胃外施用时，所述配制剂可以在油性或水性媒介物中呈悬浮液、溶液或乳液形式，并且此类配制剂还可包含药学上必需的添加剂，例如一种或多种稳定剂、悬浮剂、分散剂等。要在肠胃外注射本公开的化合物时，其可以呈例如等渗无菌溶液的形式。本公开的化合物也可以呈粉剂形式，用于复水为注射配制剂。
在某些实施方案中，将本公开的化合物配制成用于静脉内施用的药物组合物。通常，此类组合物包含无菌等渗水性缓冲液。必要时，该组合物还可包含增溶剂。用于静脉内施用的本公开化合物可任选地包括局部麻醉剂，例如苯佐卡因(benzocaine)或丙胺卡因(prilocaine)，以减轻注射部位的疼痛。通常，所述成分单独供给或呈单位剂型，例如在指明活性剂量的密封容器如安瓿或小袋中作为干燥的冻干粉末或无水浓缩物混合在一起。要通过输注施用本公开的化合物时，其可以例如用装有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。通过注射施用本公开的化合物时，可以提供一安瓿的无菌注射用水或盐水，以便可以在施用之前混合成分。
要通过吸入施用本公开的化合物时，将其配制成气溶胶，或水溶液或部分水溶液。
在另一个实施方案中，本公开的化合物可以在囊泡，尤其是在脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；及Treat等，Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer 317-327and 353-365(1989))。
在某些实施方案中，本公开的化合物局部施用。这可以，例如通过在手术期间局部输注，局部施加(例如手术后结合伤口敷料)，通过注射，借助于导管，借助于栓剂或灌肠，或借助于植入物实现，所述植入物为多孔、无孔或凝胶状材料，包括膜，例如硅橡胶膜或纤维。
在某些实施方案中，本公开的化合物可以呈即释形式递送。在其它实施方案中，本公开的化合物可以在控释系统或缓释系统中递送。控释或缓释药物组合物可具有改善药物疗法，优于由其非控制或非缓释对应物所实现的结果的共同目标。在一个实施方案中，控释或缓释组合物包含最少量的本公开化合物，以在最短的时间内治疗或预防所述病状(或其症状)。控释或缓释组合物的优点包括延长药物活性，降低剂量频率和增加依从性。另外，控释或缓释组合物可对作用开始时间或其它特征，例如本公开化合物的血液水平产生有利影响，并且因此可以减少不良副作用的发生。
控释或缓释组合物最初可以立即释放一定量的本公开化合物，其迅速产生所需治疗或预防效果，并逐渐持续释放其它量的本公开化合物以长期维持治疗或预防效果的水平。为了维持本公开化合物在体内的恒定水平，可以使本公开的化合物以将会取代从身体代谢和排泄的本公开化合物的量的速率从所述剂型中释放。可以通过各种条件刺激活性成分的控制或缓释，所述条件包括但不限于pH变化、温度变化、酶的浓度或利用率、水的浓度或利用率，或其它生理条件或化合物。
根据本公开使用的控释和缓释装置可选自本领域已知的那些。实例包括但不限于美国专利第3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566号中描述的那些，每个专利通过引用并入本文。此类剂型可用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，例如使用羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、多颗粒、脂质体、微球或其组合，以不同比例提供所需释放特性。鉴于本公开内容，可以容易地选择本领域已知的合适控释或缓释配制剂，包括本文所述的那些，与本发明的活性成分一起使用。另见Goodson，“Dental Applications”(第115-138页)Medical Applications ofControlled Release，第2卷，Applications and Evaluation，R.S.Langer和D.L.Wise编辑，CRC Press(1984)。可以选择Langer，Science 249：1527-1533(1990)的综述中讨论的其它控释或缓释系统以供根据本公开使用。在一个实施方案中，可以使用泵(Langer，Science249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.74：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：501(1980)；及Saudek等，N.Engl.J.Med.321：514(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise编辑，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance(Smolen和Ball编辑，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等，Science 228：190(1985)；During等，Ann.Neurol.25：351(1989)；及Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。在再一个实施方案中，可将控释或缓释系统置于本公开化合物的靶标，例如脊柱、脑或胃肠道附近，因此仅需全身剂量的一部分。
呈片剂或丸剂形式时，本发明的药物组合物可加包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而长期提供持续作用。渗透活性驱动化合物周围的选择性渗透膜也适用于口服施用的组合物。在后面这些平台中，来自胶囊周围环境的流体被驱动化合物吸收，驱动化合物膨胀以使药剂或药剂组合物移动通过孔隙。与立即释放配制剂的峰形曲线相反，这些递送平台可提供基本上零阶的递送曲线。也可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯等延时材料。口服组合物可包括标准赋形剂，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂为药用级。
本发明的药物组合物包括适于口服施用的单一单位剂型，例如但不限于适用于控释或缓释的片剂、胶囊、软胶囊和囊片。
可以通过标准临床技术测定对病状治疗或预防有效的本公开化合物的量。另外，可任选采用体外和/或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。要采用的精确剂量还取决于例如施用途径和待治病状的程度，并且可以根据从业者的判断和/或每个患者的情况来决定。剂量的变化可以根据典型因素进行，所述典型因素例如所治患者的重量、年龄、性别和身体状况(例如，肝肾功能))、待治疾患、症状的严重程度、剂量间隔频率、任何有害副作用的存在以及所用的特定化合物等。
疼痛生物测定
体内疼痛测定
试验动物：每次实验在实验开始时使用重200-260g的大鼠。大鼠分组饲养并且除了在口服施用本公开化合物之前，在给药前将食物移除约16小时外，大鼠始终可自由获取食物和水。对照组作为与用本公开化合物处理的大鼠的比较。对照组施用本公开化合物的载体。施用给对照组的载体体积与施用给试验组的载体和本公开化合物的体积相同。
急性疼痛：为了评估本公开化合物用于治疗或预防急性疼痛的作用，可以使用大鼠甩尾法(rat tail flick)。用手轻轻地束缚大鼠，并使用尾甩装置(型号7360，可从意大利的Ugo Basile商购获得)将尾部暴露于距尖端5cm处的聚焦辐射热束。甩尾潜伏期定义为热刺激开始与甩尾之间的间隔。从甩尾装置中移除在20秒内没有反应的动物，并指定20秒的回缩潜伏期。在施用本公开化合物之前立即(预处理)和施用1、3和5小时之后测量甩尾潜伏期。将数据表示为甩尾潜伏期且最大可能效应的百分比(％MPE)(即20秒)计算如下：
在F.E.D'Amour等，“A Method for Determining Loss of Pain Sensation.″，J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)中描述了大鼠甩尾试验。
为了评估本公开化合物用于治疗或预防急性疼痛的作用，也可以使用大鼠热板试验。使用热板装置对大鼠进行试验，所述热板装置由透明有机玻璃圆筒与保持在48-52℃温度的加热金属底板组成(型号7280，可从意大利的UgoBasile商购获得)。将大鼠置于热板装置上的圆筒中最长持续30秒，或直至其表现出疼痛反应行为(行为终点)，此时将其移离热板，并记录反应潜伏期。在施用本公开化合物之前立即(预处理)和施用1、3和5小时后测量热板潜伏期。疼痛反应行为终点定义为以下任何一种：1)缩爪，如持续抬爪或抖动或舔爪；2)交替抬足；3)逃离或试图逃离试验装置；或4)发声。数据表示为反应潜伏期，并且如上面针对甩尾试验所述，计算最大可能效应的百分比。在G.Woolfe和A.D.MacDonald，J.Pharmacol.Exp.Ther.80：300-307(1944)中描述了热板试验。
炎症性疼痛：为了评估本公开化合物用于治疗或预防炎症性疼痛的作用，可以使用炎症性疼痛的弗氏完全佐剂(“FCA”)模型。FCA诱导的大鼠后爪炎症与持续炎症性机械性痛觉过敏的发展相关，并且提供了对临床上有用的镇痛药物抗痛觉过敏作用的可靠预测(L.Bartho等，“Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia andEnhanced Opioid Antinociception in Inflammation，”Naunyn-Schmiedeberg’sArchives of Pharmacol.342：666-670(1990))。向每只动物的左后爪施用50μL足底内注射的50％FCA。在注射FCA之前(基线)和注射24小时后，如下所述通过测定PWT来评估动物对有害机械刺激的反应。然后向大鼠施用单次注射的1、3或10mg/kg的本公开化合物；30mg/kg选自西乐葆(Celebrex)、消炎痛(indomethacin)或萘普生(naproxen)的对照药物；或载体。在施用后1、3、5和24小时测定对有害机械刺激的反应。每只动物的痛觉过敏逆转百分比定义为：
神经性疼痛：为了评估本公开化合物用于治疗或预防神经性疼痛的作用，可以使用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神经性疼痛的部分坐骨神经结扎模型在大鼠中引起神经性痛觉过敏(Z.Seltzer等，“A Novel Behavioral Model of Neuropathic PainDisorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury，”Pain 43：205-218(1990))。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行左侧坐骨神经部分结扎。诱导麻醉后，为大鼠左侧大腿剃毛，并在大腿高位通过小切口暴露坐骨神经，并小心清除就在后二头肌半腱肌神经分支出常见坐骨神经的点远端的转子(trocanther)附近位置的周围结缔组织。用3/8弯曲的反向切割小针将7-0缝合丝线插入神经中并紧紧结扎，使背侧1/3至1/2的神经厚度保持在结扎线内。用单根肌肉缝合线(4-0尼龙(Vicryl)和vetbond组织胶将伤口闭合。手术后，为伤口区域撒上抗生素粉末。除了不处理坐骨神经外，假处理的大鼠经历相同的外科手术。手术后，为动物称重并置于暖垫上直至其从麻醉中恢复。然后将动物放回其居住笼中，直至开始行为测试。如下所述，在手术之前(基线)，然后就在药物施用之前和施用之后1、3和5小时，通过测定PWT来评估动物对有害机械刺激的反应。神经性痛觉过敏逆转百分比定义为：
在Chung模型中，使用神经性疼痛脊神经结扎(“SNL”)模型在大鼠中引起机械性痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉异常性疼痛。手术在异氟烷/O2吸入麻醉下进行。诱导麻醉后，切开3cm切口并将左侧椎旁肌与L4-S2段的棘突分离。用一把小的咬骨钳小心地去除L6横突，以在视觉上识别L4-L6脊神经。分离左侧L5(或L5和L6)脊神经并用丝线紧紧结扎。确认完全止血并使用非吸收性缝合线，例如尼龙缝合线或不锈钢钉缝合伤口。除了不处理脊神经外，假处理的大鼠经历相同的外科手术。手术后，为动物称重，施用皮下(s.c.)注射盐水或林格氏乳酸盐溶液，为伤口区域撒上抗生素粉末并将动物保持在暖垫上直至其从麻醉中恢复。然后将动物放回其居住笼中，直至开始行为测试。如下所述，在手术之前(基线)，就在施用本公开化合物之前和施用之后1、3和5小时，通过测定PWT来评估动物对有害机械刺激的反应。如下所述，也可评估动物对有害热刺激的反应或触觉异常性疼痛。在S.H.Kim，“AnExperimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental SpinalNerve Ligation in the Rat，”Pain 50(3)：355-363(1992)中描述了神经性疼痛的Chung模型。
对机械刺激的反应作为机械性痛觉过敏的评估：爪压测定可用于评估机械性痛觉过敏。对于该测定，如C.Stein，“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats asa Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior andNociceptive Thresholds，”Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)中所述，使用压痛仪(型号7200，可从意大利的Ugo Basile商购获得)，测定对有害机械刺激的后爪回缩阈值(PWT)。轻轻地束缚大鼠，将其后爪置于小圆形平台上，并以分级方式对后爪的背面施加点状压力。向后爪施加的最大重量设定为250g，终点取为爪完全回缩。在每个时间点对每只大鼠测定一次PWT，并且仅测试受影响后爪(同侧；损伤相同一侧)，或者测试同侧和对侧后爪(未受伤；与损伤相反)。
对热刺激的反应作为热痛觉过敏的评估：足底试验可用于评估热痛觉过敏。对于该试验，按照K.Hargreaves等，“A New and Sensitive Method for Measuring ThermalNociception in Cutaneous Hyperalgesia，”Pain 32(1)：77-88(1988)描述的技术，使用足底试验装置(可从意大利的Ugo Basile商购获得)测定对施加到后爪足底表面的有害热刺激的后爪回缩潜伏期。最长暴露时间设定为32秒，以避免组织损伤，并且将任何从热源定向缩爪视为终点。每个时间点测定三个潜伏期并取平均值。仅测试受影响爪(同侧)，或者测试同侧和对侧爪(未受伤)。
触觉异常性疼痛的评估：为了评估触觉异常性疼痛，将大鼠置于具有金属丝网底板的透明有机玻璃隔室中，并使其适应至少15分钟的时期。适应后，将一系列von Frey单丝提供至每只大鼠受影响(同侧)爪的足底表面。该系列的vonFrey单丝由六根直径递增的单丝组成，首先提供最小直径的纤维。每根细丝进行五次试验，每次试验间隔约2分钟。每次呈递持续4-8秒或直至观察到伤害性回缩行为。将退缩、缩爪或舔爪视为伤害性行为反应。
呼吸抑制的评估：为了评估呼吸抑制，可以通过植入取血样的股动脉插管来准备大鼠。在药物施用之前，然后在治疗1、3、5和24小时后取血样。使用动脉血气分析仪(例如，具有呼吸/血气试验盒的IDEXX VetStat)处理血样。同等设备是用于血气分析的标准工具(例如，D.Torbati等，Intensive Care Med.(26)：585-591(2000)。
胃动力的评估：按10mL/kg的体积用媒介物、参考化合物或测试制品通过口服管饲法处理动物。在给药后1小时，按10mL/kg的体积用炭餐溶液(5％非活性炭粉末，在1％羧甲基纤维素水溶液中)处理所有动物。在给药后2小时(炭餐后1小时)，通过吸入二氧化碳或异氟烷过量处死动物并鉴定炭餐转运率。小心地取出胃和小肠，并将各自置于浸有盐水的吸收表面上。测量幽门和炭餐最远前进处之间的距离，并与幽门和回盲连接处之间的距离进行比较。将炭餐转运率表示为行进的小肠长度的百分比。
实施例
实施例1
(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-N-[(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(8)的制备
向250ml火焰干燥的圆底烧瓶中添加LiAIH4(2.28g，60mmol，2当量)和70ml THF。将溶液冷却至0℃并滴加(2S)-2-氨基-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(6.58g，29.9mmol，1当量)。添加完成后，在N2下加热反应混合物至回流，持续16小时。然后将所得混合物冷却至0℃并用5％NaHCO3(10ml)缓慢淬灭。去除所有挥发物，研磨残渣并将其悬浮在EtOAc(100m1)中。2小时后，过滤白色沉淀物并浓缩滤液得到(2S)-2-氨基-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-醇(6)(5.1g，83％)。
1HNMR(D2O)δ：7.54(d，1H)，7.52(s，1H)，7.25(d，1H)，4.39(t，1H)，3.89(dd，1H)，3.81(dd，1H)ppm；MS：(m/e)：207(M+1)
向(2S)-2-氨基-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-醇(1g，4.85mmol，1当量)和乙酸钠(0.796g，9.7mmol，2当量)于无水甲醇(40ml)中的搅拌悬浮液滴加溴化氰(0.616g，5.82mmol，1.2当量)于甲醇(10ml)中的溶液。然后在室温下搅拌所得黄色溶液16小时。LCMS指示完成。滴加饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理混合物并继续搅拌2小时。无需任何加热，减压去除大部分甲醇并用EtOAc(3x 50ml)萃取粗产物。经Na2SO4干燥合并的有机相并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(Biotage KP-NH(R)Flash-NH2；梯度：己烷/EtOAc(40分钟内0％至100％)得到主要为白色固体产物的(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(0.62g，55％)(7)和少量产物(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-N-[(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(8)(83mg，4％)。分离后的化合物(8)经HPLC测定，纯度为约97％。
(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(7)
1HNMR(CDCl3)δ：7.38(d，1H)，7.26(s，1H)，7.11(d，1H)，5.05(t，1H)，4.63(t，1H)，3.4(br，2H)ppm；MS：(m/e)：232(M+1)
(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-N-[(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(8)
1HNMR(CDCl3)δ：7.46-7.37(m，2H)，7.30-7.24(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，5.12(b，1H)，4.74-4.71(m，2H)，4.78-4.51(m，1H)，4.16(b，1H)，3.99-3.96(m，1H)ppm；MS：(m/e)：446(M+1)
实施例2
假二聚体化合物(8)对大鼠脊神经结扎(“SNL”)引起的机械性痛觉过敏的影响
机械性痛觉过敏：在雄性Sprague-Dawley大鼠的脊神经结扎(“SNL”)引起的机械性痛觉过敏模型中测试本公开的代表性化合物。使用爪压试验在动物中测量对有害机械刺激的敏感性以评估机械性痛觉过敏。在大鼠中，如Stein(Biochemistry&Behavior 31：451-455(1988))所述，使用压痛仪(型号7200，可从意大利的Ugo Basile商购获得)，测定响应于有害机械刺激的后爪回缩阈值(“PWT”)(以克为单位进行测量)。将大鼠爪部置于小平台上，并以分级方式施加重量，最高达250克。取终点为爪完全回缩时的重量。在每个时间点对每只大鼠测定一次PWT。仅测量受伤爪部的PWT，或者测量受伤和未受伤爪部的PWT。手术之前对大鼠进行试验以测定基线或正常PWT。在手术后4周和在药物施用后的不同时间(例如，1、3和5小时后)再次对大鼠进行试验。加巴喷丁作为阳性对照实施。实施SNL对照以测定未施用药物的大鼠的PWT。实施假对照以测定既未手术也未施用药物的大鼠的PWT。药物施用后PWT的增加表明试验化合物减轻了机械性痛觉过敏。
将大鼠转移到具有金属丝网底板的高架试验笼中并使其适应5至10分钟。略钝的针头接触后爪跖面，使皮肤凹陷而不穿透皮肤。向对照爪部施针通常产生快速退缩反应，太短而不能用秒表计时，而任意地给予0.5秒的回缩时间。神经病动物做手术的侧爪对钝针表现出夸张的回缩反应。使用10秒的最长回缩时间作为截止时间。在每个时间点测量动物两个爪的回缩时间三次，在施用之间具有五分钟的恢复期。使用三个测量值生成每个时间点的平均回缩时间。
化合物(8)在试验前1小时按5mg/kg口服给药时，减轻了SNL引起的机械性痛觉过敏。在大鼠SNL引起的神经性疼痛的机械性痛觉过敏模型中化合物(8)显示出稳健功效，最大逆转率为85％(参见图1)。实验中，289-359g的雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝6-9只/组)在SNL手术前(Pre-Sx)，然后在SNL手术后4周，以左后爪阈值为基线。在试验前1小时，施用化合物(8)和加巴喷丁阳性对照。将化合物(8)配制于25％HPBCD中而将加巴喷丁溶于0.9％NS中。通过双因素方差分析(two-way ANOVA)，接着通过Bonferroni多重比较检验来分析数据。
实施例3
噁唑烷酮的合成
噁唑烷酮合成的一般程序：(4S)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(10)。向DCM(35mL)中的(2S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇盐酸盐(9)(1.00g，7.30mmol，1当量)添加Et3N(2.55mL，18.3mmol，2.5当量)。将混合物冷却至0℃，并滴加三光气(2.37g，8.00mmol，1.1当量)于DCM(35mL)中的溶液。使混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，之后将其用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀释。允许在室温下搅拌混合物，直至各层变得清晰。分层，并用EtOAc(2x 50mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得残渣通过柱色谱法纯化(24g ISCO EtOAc/己烷0-100％)以获得(4S)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(10)(0.819g，69％)：1HNMR(CDCl3)δ：7.42-7.34(m，5H)，5.56(广谱，1H)，4.97(t，1H)，4.75(t，1H)，4.21(dd，1H)ppm；MS：(m/e)：164(M+1)。
(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(12)。使用噁唑烷酮合成的一般程序，以(2S)-2-氨基-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-醇盐酸盐(11)(1.00g，4.10mmol)开始，获得(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(12)(0.995g，定量)：1HNMR(CDCl3)δ：7.50(d，1H)，7.45(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.24(广谱，1H)，4.94(t，1H)，4.75(t，1H)，4.15(dd，1H)ppm；MS：(m/e)：232，234(M+1)。
(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮(14)。使用噁唑烷酮合成的一般程序，以(2S)-2-氨基-3-[乙基(苯基)氨基]丙-1-醇(13)(0.620g，3.20mmol)(如WO2008/098857中所述进行制备)开始，获得(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮(14)(0.473g，69％)：MS：(m/e)：221(M+1)。
(4S)-4-(3-氟-2-甲苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(16)。使用噁唑烷酮合成的一般程序，以(2S)-2-氨基-2-(3-氟-2-甲苯基)乙-1-醇盐酸盐(15)(0.300g，1.46mmol)开始，获得(4S)-4-(3-氟-2-甲苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(16)(0.268g，94％)：MS：(m/e)：196(M+1)。
实施例4
噁唑啉醚的合成
噁唑啉醚合成的一般程序：(4S)-2-乙氧基-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑(17)。向冷却至0℃的DCM(3.00mL)中的(4S)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(10)(0.405g，2.48mmol，1当量)添加三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.41g，7.44mmol，3当量)于DCM(3.00mL)中的溶液。使混合物缓慢升温至室温并搅拌18小时。用EtOAc(20mL)稀释混合物并缓慢地倒在冷却的(0℃)饱和NaHCO3水溶液(25mL)上。分层，并用EtOAc(2x 20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得(4S)-2-乙氧基-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑(17)(0.428g，90％)：1HNMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(m，5H)，5.15(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.42-4.35(m，2H)，4.20(t，1H)，1.41(t，3H)ppm；MS：(m/e)：192(M+1)。
(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-2-乙氧基-4，5-二氢-1，3-噁唑(18)。使用噁唑啉醚合成的一般程序，以(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(12)(0.274g，1.18mmol)开始，获得(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-2-乙氧基-4，5-二氢-1，3-噁唑(18)(0.280g，91％)：1HNMR(CDCl3)δ：7.43(d，1H)，7.40(d，1H)，7.13(dd，1H)，5.12(dd，1H)，4.74(t，1H)，4.42-4.35(m，2H)，4.12(t，1H)，1.41(t，3H)ppm；MS：(m/e)：278，280(M+1)。
N-{[(4S)-2-乙氧基-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-基]甲基}-N-乙基苯胺(19)。使用噁唑啉醚合成的一般程序，以(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮(14)(0.275g，1.25mmol)开始，获得N-{[(4S)-2-乙氧基-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-基]甲基}-N-乙基苯胺(19)(0.320g，定量)：1HNMR(CDCl3)δ：7.23(dd，2H)，6.77(d，2H)，6.71(dd，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.28(q，2H)，4.20(dd，1H)，3.57-3.48(m，2H)，3.43-3.36(m，2H)，3.25(dd，1H)，1.37(t，3H)，1.13(t，3H)ppm；MS：(m/e)：249(M+1)。
(4S)-2-乙氧基-4-(3-氟-2-甲苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑(20)。使用噁唑啉醚合成的一般程序，以(4S)-4-(3-氟-2-甲苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(16)(0.050g，0.26mmol)开始，获得(4S)-2-乙氧基-4-(3-氟-2-甲苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑(20)(0.055g，95％)：1HNMR(CDCl3)δ：7.20-7.16(m，2H)，6.98-6.93(m，1H)，5.35(dd，1H)，4.80(dd，1H)，4.45-4.37(m，2H)，4.04(t，1H)，2.19(s，3H)，1.43(t，3H)ppm；MS：(m/e)：224(M+1)。
实施例5
氨基-噁唑啉的合成
氨基-噁唑啉合成的一般程序：(4S)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(21)。向MeOH(36mL)中的(2S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇盐酸盐(9)(1.00g，7.3mmol，1当量)添加NaOAc(1.80g，22mmol，3当量)。将混合物冷却至0℃，之后滴加于MeOH(36mL)中的溴化氰(0.847g，8.0mmol，1.1当量)。使混合物升温至室温并搅拌18小时。真空浓缩混合物，并且用EtOAc(50mL)覆盖所得残渣并搅拌30分钟。过滤混合物；真空浓缩滤液；并通过柱色谱法纯化所得残渣(21)(24g ISCO MeOH/DCM 0至10％)以获得(4S)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(0.947g，80％)：1HNMR(CDCl3)δ：7.36-7.26(m，5H)，5.27(广谱，2H)，5.12(dd，1H)，4.67(t，1H)，4.10(dd，1H)ppm；MS：(m/e)：163(M+1)。
(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(22)。使用氨基-噁唑啉合成的一般程序，以(2S)-2-氨基-3-[乙基(苯基)氨基]丙-1-醇(13)(0.620g，3.20mmol)(如WO2008/098857中所述进行制备)开始，获得(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(22)(0.540g，77％)：1HNMR(CDCl3)δ：7.22(dd，2H)，6.74(d，2H)，6.69(t，1H)，4.35-4.29(m，2H)，4.12-4.06(m，1H)，3.53-3.35(m，3H)，3.23(dd，1H)，1.13(t，3H)ppm；MS：(m/e)：220(M+1)。
(4S)-4-(3-氟-2-甲苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(23)。使用氨基-噁唑啉合成的一般程序，以(2S)-2-氨基-2-(3-氟-2-甲苯基)乙-1-醇盐酸盐(15)(0.300g，1.46mmol)开始，获得(4S)-4-(3-氟-2-甲苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(23)(0.196g，69％)：1HNMR(CDCl3)δ：7.23-7.14(m，2H)，6.97-6.91(m，1H)，5.30(dd，1H)，4.85(广谱，2H)，4.70(dd，1H)，3.95(dd，1H)，2.19(s，3H)，ppm；MS：(m/e)：195(M+1)。
实施例6
双-噁唑啉假二聚体的合成
双-噁唑啉假二聚体合成的一般程序：(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-N-[(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(24)。向甲苯(1.00mL)中的醚18(0.025g，0.096mmol，1当量)和胺22(0.030g，0.106mmol，1.1当量)添加TsOH-H2O(0.0006g，0.003mmol，0.03当量)。加热混合物至50℃持续18小时。冷却至室温后，将其浓缩并通过制备TLC纯化以获得(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-N-[(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(24)(0.0031g，7.5％)：1HNMR(CDCl3)δ：7.36(s，1H)，7.31-7.21(m，2H)，7.14(d，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，6.69(t，1H)，6.42(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.73(t，1H)，4.42-4.39(m，1H)，4.23(t，1H)，3.97(t，1H)，3.85-3.80(m，1H)3.15-3.04(m，2H)，2.61(dd，1H)，2.34(dd，1H)，0.96(t，3H)ppm；MS：(m/e)：433，435(M+1)。
(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-N-[(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(25)。使用双-噁唑啉合成的一般程序，使用醚19(0.022g，0.10mmol)和胺22(0.031g，0.11mmol)，获得(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-N-[(4S)-4-{[乙基(苯基)氨基]甲基}-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(25)(0.0022g，4.7％)：1HNMR(CDCl3)δ：7.25(t，4H)，6.76(t，2H)，6.63(d，4H)，4.33(t，2H)，4.17-4.13(m，2H)，4.05(t，2H)，3.43-3.37(m，4H)，3.25-3.18(m，2H)，2.91(dd，2H)，0.96(t，6H)ppm；MS：(m/e)：422(M+1)。
(4S)-4-苯基-N-[(4S)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(26)。使用双-噁唑啉合成的一般程序，使用醚17(0.0162g，0.10mmol)和胺21(0.021g，0.11mmol)，获得(4S)-4-苯基-N-[(4S)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(26)(0.0097g，32％)：1HNMR(CDCl3)δ：7.35-7.24(m，6H)，6.89-6.85(m，4H)，4.66(t，2H)，4.47(t，2H)，3.95(t，2H)ppm；MS：(m/e)：308(M+1)。
(4S)-4-(3-氟-2-甲苯基)-N-[(4S)-4-(3-氟-2-甲苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(27)。使用双-噁唑啉合成的一般程序，使用醚20(0.0304g，0.14mmol)和胺23(0.042g，0.15mmol)，获得(4S)-4-(3-氟-2-甲苯基)-N-[(4S)-4-(3-氟-2-甲苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-胺(27)(0.0233g，45％)：1HNMR(CDCl3)δ：6.96(q，2H)，6.90(t，2H)，6.71(d，2H)，4.95(t，2H)，4.45(t，2H)，3.90(t，2H)，2.12(s，6H)ppm；MS：(m/e)：372(M+1)。
实施例7
TAAR1生物数据
EC50(激动剂产生一半最大效应的有效浓度)和Emax(通过配体结合产生的最大cAMP水平)可用作效力的量度。在一些实施方案中，本公开的TAAR1激动剂或部分激动剂具有EC50≤10μm或EC50≤1μm。下面描述了体外cAMP测定(激动剂活性测定)。
根据标准程序，由冷冻原种扩增cAMP Hunter细胞系。将细胞以20μL的总体积接种到白壁384孔微板中，并在试验之前在37℃下温育过夜。使用HitHunterTMcAMP XS+测定(DiscoverX，Fremont，CA)确定cAMP调节。
在测试当天，从细胞中吸出培养基并用15μL HBSS/10mM HEPES更换。使用平板离心机进行培养基更换，平板离心机一旦其速度达到270RPM，就立即停止。
将5μL的4X化合物(在HBSS/10mM HEPES/4％DMSO中制备)添加到细胞中并在37℃下温育30分钟。最终测定媒介物浓度为1％。
然后添加5μL的cAMP XS+抗体试剂，接着添加20μL的ED/CL裂解混合物。混合物在室温下温育60分钟。添加20μL的EA试剂，并将混合物室温下温育120分钟。
信号产生后，用用于化学发光信号检测的PerkinElmer EnvisionTM仪器(Waltham，MA)对微板进行读数。使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析化合物活性。
测定中对5种化合物进行了试验，并在下表中报告了其EC50和Emax值。
现在已经充分描述了本发明，本领域普通技术人员将理解，本发明可以在较宽的等效条件、配方和其它参数范围内进行，而不影响本发明的范围或任何其实施方案。
考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案将对于本领域技术人员显而易见。其意图是，说明书和实施例应仅视为示例性，本发明的真实范围和精神由所附权利要求指示。
本申请要求2016年5月4日提交的美国临时申请第62/331,710号的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
本文引用的所有专利、专利申请和其它出版物通过引用整体并入本文。

Claims (37)

1.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
每个R1和每个R5独立地为：
氘，
氚，
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，
卤素，
未取代的或经一个或多个相同或不同卤素取代的苯基，
苯氧基，
苄基，
苄氧基，
-COO-低级烷基，
-O-(CH2)0-O-低级烷基，
-NH-环烷基，
环烷基，
哌啶-1-基，或
四氢吡喃-4-基氧基；
X1和X2各自独立地为键、-CH(R20)-、-CH(R20)CH(R21)-、-OCH(R20)-、-N(R20)CH(R21)-、-CH2OCH(R20)-、-CH2CH2CH2-、-SCH(R20)-、-S(O)2CH(R20)-、-CH2SCH2-、-CH2N(R20)CH2-、-环烷基-CH2-或-Si(R20)(R21)CH2-，其中R20和R21各自独立地为氢、低级烷基，经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，或未取代的或经一个或多个选自烷氧基和卤素的相同或不同取代基取代的苄基；
R2和R6各自独立地为氢、苯基或低级烷基；
R3、R4、R7和R8各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基；
Y1和Y2各自独立地为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、嘧啶基、茚满基、2，3-二氢吲哚-1-基或3，4-二氢-喹啉-1-基；
m和n各自独立地为0、1、2或3；并且
o为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)中的所述两个噁唑啉部分
相同。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)中的所述两个噁唑啉部分
不同。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
X1和X2各自独立地为键、-CH(R20)-、-CH(R20)CH(R21)-、-OCH2-、-CH2OCH(R20)-或-N(R20)CH(R21)-，其中R20和R21各自独立地为氢、低级烷基或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
Y1和Y2各自独立地为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英6-基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
X1和X2各自独立地为键、-CH(R20)CH(R21)-或-N(R20)CH(R21)-；并且
Y1和Y2为苯基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
每个R1和每个R5独立地为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，或
卤素；
R2和R6各自独立地为氢、苯基或低级烷基；并且
R3、R4、R7和R8为氢；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
每个R1和每个R5独立地为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，或
卤素；
R2和R6为氢；
R3和R7各自独立地为低级烷基或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基；并且
R4和R8各自独立地为氢、低级烷基或经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中
每个R1和每个R5独立地为卤素或低级烷基；并且
R2、R3、R4、R6、R7和R8为氢；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I-A)：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
11.根据权利要求10所述的化合物，其具有式(I-Aa)：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
12.根据权利要求1或10所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
13.根据权利要求11所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
14.一种式(I-B)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
Z1和Z2各自独立地为N或CH；
R2和R6各自独立地为氢或低级烷基；
R9和R11各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经一个或多个选自烷氧基和卤素的相同或不同取代基取代的苄基；并且
R10和R12各自独立地为芳基；或
R9和R10连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团，R11各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经烷氧基或卤素取代的苄基，并且R12为芳基；或
R11和R12连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团，R9各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经烷氧基或卤素取代的苄基，并且R10为芳基；
其中所述芳基选自苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基和茚满基，并且其中所述芳基是未取代的或经1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、哌啶-1-基、经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基和经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中
R9和R10连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团；和/或
R11和R12连同与之连接的N原子一起形成8至10元杂环基团。
16.根据权利要求14所述的化合物，其具有式(I-D)：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
Z1和Z2各自独立地为N或CH；
每个R1和每个R5独立地为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，或
卤素；
R9和R11各自独立地为氢、低级烷基或未取代的或经一个或多个选自烷氧基或卤素的相同或不同取代基取代的苄基；并且
m和n各自独立地为0、1、2或3。
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(I-Da)：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
18.根据权利要求16或17所述的化合物，其中m和n为0；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.根据权利要求16或17所述的化合物，其中每个R1和每个R5独立地为相同或不同的卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的化合物，其中R9和R11各自独立地为低级烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
21.根据权利要求16至19中任一项所述的化合物，其中R9和R11为氢；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
22.根据权利要求14所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
23.根据权利要求22所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
24.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I-C)：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
其中Z1为N或CH；
每个R1和每个R5独立地为：
低级烷基，
低级烷氧基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷基，
经一个或多个相同或不同卤素取代的低级烷氧基，
卤素，或
环烷基；
R9为氢、低级烷基或未取代的或经一个或多个选自烷氧基或卤素的相同或不同取代基取代的苄基；并且
m和n各自独立地为0、1、2或3。
25.根据权利要求24所述的化合物，其具有式(I-Ca)：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
26.根据权利要求24或25所述的化合物，其中R9为氢、低级烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的化合物，其中R9为乙基；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的化合物，其中Z1为CH；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
29.根据权利要求24所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
30.根据权利要求29所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中所述化合物的纯度为至少80％；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中所述化合物基本上纯；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
33.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。
34.一种治疗疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述疼痛为神经性疼痛。
36.一种激活TAAR1的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述化合物为TAAR1激动剂或部分激动剂。
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