CN101189235A

CN101189235A - 2-吡咯烷酮衍生物及其用于治疗炎性疾病状态和疼痛的用途

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Publication number: CN101189235A
Application number: CNA200680013626XA
Authority: CN
Inventors: 麦克海里·乔威夫; 苏鲁旦·乔德亨瑞; 罗伯特·法瑟; 傅健民; 雷傑德·坎柏; 玛瑞·赛德·巴哈萨德; 歇吉瑞·史瑞威多; 凡德娜·瑞娜; 刘世峰; 孙建宇
Original assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-04-20
Filing date: 2006-04-20
Publication date: 2008-05-28
Also published as: TW200724543A; WO2006113875A2; US20080103151A9; JP2008536942A; AR053713A1; WO2006113875A3; EP1879892A2; CA2605075A1; BRPI0609978A2; MX2007013176A; AU2006236191A1; US20060258659A1

Abstract

本发明涉及通式(I)的2－吡咯烷酮衍生物；由于其与电压门控钠通道的相互作用，这些化合物用于治疗炎性疾病状态和疼痛。

Description

2-吡咯烷酮衍生物及其用于治疗炎性疾病状态和疼痛的用途

发明领域

本发明涉及杂环化合物。特别地，本发明涉及杂环化合物，其为钠通道阻断剂且因此适用于治疗钠通道介导的疾病或疾病状态，诸如疼痛，以及与钠通道介导作用相关的其它疾病及疾病状态。

发明背景

电压门控钠通道，即在神经、肌肉及其它电兴奋细胞中引发动作电位的跨膜蛋白，为正常感觉、情感、思考及动作的必需组分(Catterall，W.A.，Nature(2001)，第409卷：988-990)。这些通道是由与辅助的β亚基相关的经高度处理的α亚基组成。对于通道功能而言，形成孔的α亚基已足够，但通道门控的动力学及电压依赖性由该β亚基进行部分修饰(Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷：365-368)。每一α-亚基含有四个同源结构域，I至IV，每一结构域具有六个预测的跨膜片段。形成离子传导孔且含有调节钠离子传导的电压传感器的钠通道α-亚基的相对分子质量为260,000。电生理学记录、生物化学纯化及分子克隆已鉴别十种不同的钠通道α亚基及四种β亚基(Yu，F.H.等人，SciSTKE(2004)，253；及Yu，F.H.等人，Neurosci.(2003)，20：7577-85)。

钠通道的特点包括：当跨过可兴奋性细胞的质膜的电压去极化(电压依赖性门控)时的快速激活与失活；及钠离子通过蛋白质结构内部的传导孔的有效及选择性传导(Sato，C.等人，Nature(2001)，409：1047-1051)。在负的或超极化膜电位下，钠通道关闭。膜去极化后，钠通道快速开放且随后失活。通道仅在开放状态下传导电流且一旦失活，则在其可再次开放之前必需回复至静息状态，该静息状态为膜超极化所偏爱。不同的钠通道亚型在其激活与失活的电压范围以及其激活与失活动力学方面不同。

钠通道家族的蛋白已被广泛研究且显示出参与许多重要的身体功能。该领域的研究已鉴定了导致通道功能和活性主要改变的α亚基变体，所述主要改变最后会造成主要的病理生理学疾病状态。就功能而言，该家族的蛋白被视为治疗性介入的主要点，Na_v1.1和Na_v1.2在脑中高度表达(Raymond，C.K.等人，J.Biol.Chem.(2004)，279(44)：46234-41)且对于正常脑功能很重要。人类中Na_v1.1及Na_v1.2突变导致严重癫痫状态且在某些情况下会造成智力下降(Rhodes，T.H.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(30)；11147-52；Kamiya，K.等人，J. Biol.Chem.(2004)，24(11)：2690-8；Pereira，S.等人，Neurology(2004)，63(1)：191-2)。同样地，这两个通道已经被认为是治疗癫痫的经证实的靶点(参见公布的PCT专利公开第WO 01/38564号)。

Na_v1.3在全身广泛表达(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。已经证明在大鼠神经系统损伤后，其在大鼠背角感觉神经元中表达上调(Hains，B.D.等人，J.Neurosc.(2003)，23(26)：8881-92)。许多此领域的专家已认为Na_v1.3是疼痛治疗的合适靶点(Lai，J.等人，Curr.Opin.Neurobiol.(2003)，(3)：291-72003；Wood，J.N.等人，J.Neurobiol.(2004)，61(1)：55-71；Chung，J.M.等人，Novartis Found.Symp.(2004)，261：19-27；论述27-31，47-54)。

Na_v1.4的表达基本上限于肌肉(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。已经显示该基因中的突变对包括麻痹在内的肌肉功能具有深远的影响(Tamaoka A.，Intern.Med.(2003)，(9)：769-70)。因此，该通道被认为是治疗异常肌肉收缩、痉挛或麻痹的靶点。

心脏钠通道Na_v1.5主要在心室和心房中表达(Raymond，C.K.等人，op.cit.)，并能够在窦房结(sinovial)、心室结中发现以及可能在Purkinje细胞中发现。心脏动作电位的快速上升及经过心脏组织的快速冲动传导归因于Na_v1.5的开启。因此，Na_v1.5对心律失常的发生有重要作用。人Na_v1.5的突变造成多发性心律失常综合征，例如包括长QT3(LQT3)、Brugada综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性不明原因的夜间猝死综合征(SUNDS)及婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.等人，Am.J.Pharmacogenomics(2003)，3(3)：173-9)。钠通道阻断剂疗法已广泛用于治疗心律失常。1914年发现的第一种抗心律失常药物-奎尼丁(quinidine)被归类为钠通道阻断剂。

Na_v1.6编码在遍及中枢及周围神经系统中发现且聚集在神经轴突的郎飞氏(Ranvier)结中的大量、广泛分布的电压闸门控钠通道(Caldwell，J.H.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000)，97(10)：5616-20)。尽管尚未在人中检测到突变，但认为Na_v1.6在与多发性硬化症相关的症状的表现中起作用，且已其已被认为是治疗此疾病的靶点(Craner，M.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(21)：8168-73)。

Na_v1.7首先从嗜铬细胞瘤PC12细胞系中克隆(Toledo-Aral，J.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，94：1527-1532)。其在小直径神经元的生长锥中以高水平存在表明其可能在伤害性信息的传输中起作用。此点已受到该领域专家的质疑，由于Na_v1.7也在与自主系统相关的神经内分泌细胞中表达(Klugbauer，N.等人，EMBO J.(1995)，14(6)：1084-90)，且同样地被暗示涉及自主过程。通过产生Na_v1.7的无效突变证明了在自主功能中的尚未言明的作用；删除所有感觉和交感神经元中的Na_v1.7导致致死性围产期表型。(Nassar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(34)：12706-11.)。相反，通过删除主要为伤害性的感觉神经元亚群中的Na_v1.7表达证明了其在疼痛机制中的作用(Nassar等人，op.cit.)。Na_v1.7阻断剂在神经元亚群中活跃的更多支持来自以下发现：已经显示出原发性红斑肢痛症和家族性直肠痛这两种人类遗传性疼痛疾病状态被定位至Na_v1.7(Yang，Y.等人，J.Med.Genet.(2004)，41(3)：171-4)。

Na_v1.8的表达基本上限于DRG(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。对于Na_v1.8，没有确定的人类突变。然而，Na_v1.8-失效突变小鼠可存活、可繁殖且外观正常。对有害机械刺激的明显疼痛觉缺失、有害温度感受器的小缺损及炎性痛觉过敏的延迟发展向研究者暗示Na_v1.8在疼痛信号传递中起主要作用(Akopian，A.N.等人，Nat.Neurosci.(1999)，2(6)：541-8)。对此通道阻断已被广泛公认为用于疼痛的潜在治疗(Lai，J等人，上文所引用的著作；Wood，J.N.等人，上文所引用的著作；Chung，J.M.等人，op.cit.)。公布的PCT专利申请第WO03/037274A2号描述了通过阻断与所示疾病状态的发作或复发相关的钠通道来治疗中枢或周围神经系统疾病状态，尤其为疼痛及慢性疼痛的吡唑酰胺和磺酰胺。公布的PCT专利申请第WO 03/037890A2号描述了通过阻断与所示疾病状态的发作或复发相关的钠通道来治疗中枢或周围神经系统疾病状态，尤其为疼痛及慢性疼痛的哌啶。这些发明的化合物、组合物及方法通过抑制经过包括PN3(Na_v1.8)亚基在内的通道的离子通量尤其适用于治疗神经性疼痛或炎性疼痛。

Dib-Hajj，S.D.等人公开的对河豚毒素不敏感的周围钠通道Na_v1.9(参见Dib-Hajj，S.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(15)：8963-8)显示出仅位于背根神经节中。已证明Na_v1.9是神经营养因子(BDNF)-引起的去极化和兴奋的基础，且显示其为电压门控钠通道超家族中唯一经配体介导的成员(Blum，R.、Kafitz，K.W.、Konnerth，A.，Nature(2002)，419(6908)：687-93)。此通道的局限的表达模式已使其成为治疗疼痛的候选靶点(Lai，J等人，op.cit.；Wood，J.N.等人，op.cit.；Chung，J.M.等人，op.cit.)。

NaX为推定的钠通道，其并未显示出为电压门控的。除在肺、心脏、背根神经节及周围神经系统的Schwann细胞中的表达外，NaX被发现于CNS有限区域中的神经元和室管膜细胞中，尤其在涉及体液内稳态的室周器官中(Watanabe，E.等人，J. Neurosci.(2000)，20(20)：7743-51)。NaX-无效小鼠在既缺水又缺盐的条件下表现出对高渗盐水的异常摄入。这些发现表明NaX在体液钠水平的中枢感觉及盐摄入行为的调节中起重要作用。其表达方式和功能表明其为治疗囊性纤维化和其它相关的盐调节疾病的靶点。

使用用于降低脑部某些区域中的神经元活性的钠通道阻断剂河豚毒素(TTX)的研究显示其在治疗成瘾方面的潜在用途。伴药(Drug-paired)刺激在大鼠中引起药物渴求以及使成瘾和药物追求行为的复发。基底外侧杏仁核(BLA)的功能完整性为由可卡因-条件刺激引起的可卡因追求行为的复发所必需的，但对于由可卡因本身引起的则并非必需。BLA在海洛因(heroin)追求行为的复发中起类似作用。在大鼠模型中，TTX诱导的BLA失活消除由条件或海洛因诱导的消失的海洛因追求行为的复发(Fuchs，R.A.及见R.E.，Psychopharmacology(2002)160(4)：425-33)。

此密切相关的蛋白质家族长期以来被认为是治疗性介入的靶点。钠通道是不同药理学试剂的靶点。这些包括神经毒素、抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉剂(Clare，J.J.等人，Drug Discovery Today(2000)5：506-520)。当前所有作用于钠通道的药理学试剂在α亚基上均具有受体位点。已鉴别了神经毒素的至少六个不同受体位点以及局部麻醉剂和相关药物的一个受体位点(Cestèle，S.等人，Biochimie(2000)，第82卷：883-892)。

小分子钠通道阻断剂或局部麻醉剂和相关的抗癫痫药和抗心律失常药物与位于钠通道孔内腔中的重叠受体位点相互作用(Catterall，W.A.，Neuron(2000)，26：13-25)。来自四个结构域中的至少三个结构域的S6片段中的氨基酸残基对此复合药物受体位点有作用，其中IVS6片段起显著作用。这些区域高度保守，且因此迄今为止已知的大多数钠通道阻断剂以类似效能与所有通道亚型相互作用。尽管如此，可能产生具有治疗选择性及足够治疗窗的用于治疗癫痫(例如拉莫三嗪(lamotrignine)、苯妥英(phenytoin)和卡马西平(carbamazepine))及某些心律失常(例如利多卡因(lignocaine)、妥卡胺(tocainide)、美西律(mexiletine))的钠通道阻断剂。然而，这些阻断剂的效能及治疗指数并非最佳且限制了这些化合物在理想上适用钠通道阻断剂的多种治疗领域中的用途。

急性和慢性疼痛的治疗

药物疗法为治疗包括新生儿、婴儿及儿童在内的所有年龄组的急性和慢性疼痛的主要方法。止痛药物由美国疼痛协会(American PainSociety)分成三个主要种类：1)非阿片类镇痛剂-对乙酰氨基酚(Acetaminophen)及非甾体类抗炎药(NSAI D)，包括水杨酸盐(例如阿司匹林)；2)阿片类镇痛剂及3)止痛辅佐剂。

诸如对乙酰氨基酚及NSAID的非阿片类镇痛剂适用于由包括外科手术、外伤、关节炎及癌症在内的多种原因造成的急性及慢性疼痛。由于对乙酰氨基酚缺乏消炎活性，因此指定NSAID用于涉及炎症的疼痛。阿片类也缺乏抗炎活性。所有NSAID均抑制环加氧酶(COX)，因此抑制前列腺素合成并减少炎性疼痛反应。存在至少两种COX同工酶，COX-1与COX-2。常用的非选择性COX抑制剂包括布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)。对在血小板、GI道、肾脏及大部分其它人组织中发现的COX-1的抑制被认为与诸如胃肠出血等不良反应相关。诸如塞来考昔(Celecoxib)、伐地考昔(Valdecoxib)和罗非考昔(Rofecoxib)等选择性COX-2 NSAID的开发具有非选择性NSAID的益处且在肠及肾脏中具有减少的不良反应。然而，证据显示长期使用某些选择性COX-2抑制剂可导致发生中风的风险增加。

基于包括反复的疼痛评估在内的疼痛定位病史(pain-directedhistory)和身体检查，美国疼痛协会开始推荐使用阿片类镇痛药。由于与阿片类物质使用相关的广泛副作用谱，因此治疗应包括诊断、综合跨学科治疗计划和对病患适当地持续监控。还建议将阿片类物质加入到非阿片类物质中以治疗对单独的非阿片类物质没有反应的急性疼痛和与癌症相关的疼痛。阿片类镇痛药作为中枢和周围神经系统中的μ及κ型特定受体的激动剂起作用。根据阿片类物质及其制剂或给药方式，持续时间可长可短。所有阿片类镇痛药均有引起呼吸抑制、肝功能衰竭、成瘾性和依赖性的风险，且因此对于长期或慢性疼痛治疗并不理想。

许多其它类型的药物可以提高阿片类物质或NSAIDs的效果，在某些情况下具有独立镇痛活性，或抵消镇痛药的副作用。不管这些药物具有哪种作用，其共同称为“止痛辅佐剂”。三环化物抗忧郁药、抗癫痫药、局部麻醉药、糖皮质激素、骨骼肌松弛药、抗痉挛剂、抗组胺剂、苯并二氮杂_类、咖啡因、局部用药剂(例如辣椒碱)、右旋安非他明和吩噻嗪均在临床上用作辅助疗法或单独用于疼痛治疗。在治疗疼痛疾病状态方面抗癫痫药物尤其成功。例如，其治疗靶点尚未确认的加巴喷丁被指定用于神经性疼痛。尝试其它临床试验以确定中枢神经性疼痛可能对诸如钙、钠和/或NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)通道阻断剂的离子通道阻断剂有反应。目前正在开发用于治疗神经性疼痛的低亲和性NMDA通道阻断剂。文献提供了支持NMDA拮抗剂用于治疗神经性疼痛的大量临床前电生理证据。这些试剂还可能在对阿片类镇痛药发生耐受之后用于控制疼痛，尤其在癌症患者中。

诸如NSAIDs及阿片类的全身性镇痛药区别于仅用作为局部镇痛药/麻醉药的治疗剂。公知的局部麻醉剂如利多卡因(lidocaine)和赛罗卡因(xylocaine)均为在全身给药时能够致命的非选择性离子通道阻断剂。非选择性钠通道阻断剂的良好描述见于Madge，D.等人，J.Med.Chem(2001)，44(2)：115-37。

已知多种钠通道调节剂用作抗惊厥药或抗忧郁药，例如卡马西平、阿米替林、拉莫三嗪和利鲁唑，所有均靶向脑部河豚毒素敏感(TTX-S)的钠通道。这些TTX-S试剂有受剂量限制的副作用，包括头昏、运动失调及嗜睡，主要是因为作用于脑部的TTX-S通道。

钠通道在疼痛中的作用

钠通道在维持正常及病理状态中具有多种作用，包括长期以来公认的作用：电压门控钠通道在产生异常神经元活性及神经性或病理性疼痛中起作用(Chung，J.M.等人)。创伤或疾病后的周围神经损伤能够导致钠通道活性改变和异常传入活性的发展，包括来自轴索切断的传入的异位放电和敏化的完整伤害感受器的自发活性。这些改变能够产生对正常无害刺激的长期异常超敏反应或异常性疼痛。神经性疼痛的实例包括但不限于带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性下腰痛、幻肢痛、及因癌症和化疗造成的疼痛、慢性骨盆痛、复杂性区域疼痛综合征以及相关神经痛。

通过使用诸如加巴喷丁以及更近期的普瑞巴林药物作为短期第一线治疗来治疗神经性疼痛症状已经获得某种程度的成功。然而，神经性疼痛的药物治疗一般来说成功率有限，这是因为其对常用的疼痛减轻药物如NSAIDS及鸦片制剂反应极小。因此，仍然亟需开发新的治疗方法。

临床上仅有有限数量的具有最小副作用的潜在有效的钠通道阻断剂。尚未满足对有效治疗神经性疼痛和其它钠通道相关的病理状态且无不利副作用的医药需求。本发明提供满足这些重要需求的化合物、使用方法以及包含这些化合物的组合物。

发明概述

本发明涉及杂环化合物，其适用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病或疾病状态，诸如疼痛。本发明的化合物还适用于治疗其它钠通道介导的疾病或疾病状态，包括但不限于：中枢神经疾病状态，诸如癫痫症、焦虑症、抑郁症和双相性精神病；心血管疾病状态，诸如心律失常、心房纤微性颤动和心室性纤微颤动；神经肌肉疾病状态，诸如多动腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经损伤及多发性硬化症的神经保护作用；及离子通道病，诸如红斑性肢痛(erythromyalgia)及家族性直肠痛综合征。

因此，一方面，本发明提供了通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

p为0、1、2、3或4；

为稠合的杂芳环或稠合的杂环；

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R⁹-C(O)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-R⁹-OR⁶、-R⁹-CN、-R¹⁰-P(O)(OR⁶)₂或-R¹⁰-O-R¹⁰-OR⁶；

或R¹为被-C(O)N(R⁷)R⁸取代的芳烷基，其中：

R⁷为氢、烷基、芳基或芳烷基；以及

R⁸为氢、烷基、卤代烷基、-R¹⁰-CN、-R¹⁰-OR⁶、-R¹⁰-N(R⁵)R⁶、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；

或者R⁷、R⁸与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁷和R⁸的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁶、杂环基和杂芳基；

或R¹为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的芳烷基：-R⁹-OR⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基取代)、杂环基和杂芳基；

或R¹为-R¹⁰-N(R¹¹)R¹²、-R¹⁰-N(R¹³)C(O)R¹²或-R¹⁰-N(R¹¹)C(O)N(R¹¹)R¹²，其中：

每一R¹¹为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一R¹²为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、

芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R¹⁰-OC(O)R⁶、-R¹⁰-C(O)OR⁶、-R¹⁰-C(O)N(R⁵)R⁶、-R¹⁰-C(O)R⁶、-R¹⁰-OR⁶或-R¹⁰-CN；

R¹³为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁶；

且其中R¹¹和R¹²的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁶、-R⁹-C(O)R⁶、杂环基和杂芳基；

或R¹为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中该杂环基烷基或该杂芳基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、-R⁹-OR⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、芳基和芳烷基；

每一R²独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-N＝C(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-C(S)R⁵、-C(R⁵)₂C(O)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-C(S)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵、-N(R⁶)C(S)R⁵、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(S)OR⁵、-N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)S(O)_nR⁵、-N(R⁶)S(O)_nN(R⁵)R⁶、-R⁹-S(O)_nN(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(＝NR⁶)N(R⁵)R⁶和-N(R⁶)C(＝N-CN)N(R⁵)R⁶，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

且其中R²的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵和-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

或两个相邻R²基团和与其所直接连接的稠合杂芳环或稠合杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基和杂芳基的稠环，且若存在其余的R²基团，则它们如上文所述；

R³和R⁴均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-N＝C(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)X、-C(S)R⁵、-C(R⁵)₂C(O)R⁶、-R⁹-OC(O)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-C(S)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-C(S)N(R⁵)R⁶、-Si(R⁶)₃、-N(R⁶)C(O)R⁵、-N(R⁶)C(S)R⁵、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(S)OR⁵、-N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)S(O)_nR⁵、-N(R⁶)S(O)_nN(R⁵)R⁶、-R⁹-S(O)_nN(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(＝NR⁶)N(R⁵)R⁶和-N(R⁶)C(N＝C(R⁵)R⁶)N(R⁵)R⁶，

其中X为溴或氯，每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；且

其中R³和R⁴的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氧代、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵和-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

或R³与R⁴一起可以形成＝NS(O)₂R⁶、＝N-R¹⁵、＝N-O-R⁶或＝R^9a-C(O)R⁶(其中R^9a为直链或支链的亚烯基链，其中该亚烯基链通过双键与R³和R⁴所连接的碳相连接，且R¹⁵为任选地被烷基、卤代烷基或-R⁹-OR⁶取代的杂环基)；

每一R⁵和R⁶独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

或当R⁵和R⁶均连接在相同氮原子上时，则R⁵、R⁶与其所连接的氮原子一起可以形成N-杂环基或N-杂芳基；

每一R⁹为直接键接或任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链或任选取代的直链或支链的亚炔基链；以及

每一R¹⁰为任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选地取代的直链或支链的亚烯基链或任选取代的直链或支链的亚炔基链。

另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物的，优选为人的疼痛的方法，其中该方法包括将治疗有效剂量的如上文所述的本发明的化合物对需要该治疗的哺乳动物给药。

另一方面，本发明提供了治疗或减轻疾病、疾病状态或病症的严重性的方法，其中在所述疾病状态中涉及一种或多种Na_v1.1、Na_v1.2、Na_v1.3、Na_v1.4、Na_v1.5、Na_v1.6、Na_v1.7、Na_v1.8或Na_v1.9的激活和过度活动。

在另一方面，本发明提供了治疗一系列的钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，所述疾病或疾病状态例如，与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、eudynia、热敏感性、tosarcoidosis、肠易激综合征、克罗恩(Crohns)病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退症、双相性抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠痛、癌症、癫痫症、局部及全身性强直性发作、多动腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风、青光眼或神经创伤所致的缺血状态下的神经保护、快速心律失常、心房纤微性颤动及心室纤微性颤动。

在另一方面，本发明提供了通过抑制哺乳动物的，优选为人的经过电压依赖性钠通道的离子通量来治疗一系列的钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中该方法包括将治疗有效剂量的如上文所述的本发明的化合物对需要该治疗的哺乳动物给药。

在另一方面，本发明提供了包含如上文所述的本发明化合物及药物可接受的赋形剂的药物组合物。在一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含在药物可接受载体中的本发明的化合物且其量为当对动物给药时，优选为哺乳动物，最优选为人，有效治疗与疼痛相关的疾病或疾病状态的量。

在另一方面，本发明提供了与本发明中一种或多种其它化合物或一种或多种其它已接受的疗法相结合的或作为其任意组合的药物疗法，以增加现有或未来药物疗法的功效或减少与已接受的疗法有关的不良事件。在一实施方案中，本发明涉及将本发明的化合物与已确定的或未来的疗法相结合的药物组合物，用于本发明中所列的适应症。

本发明的详细说明

定义

本文中命名的某些化学基团前面所置的简化符号表示在指定的化学基团中存在的碳原子总数。举例而言：C₇-C₁₂烷基描述了如下文所定义的具有总数为7至12个碳原子的烷基，以及C₄-C₁₂环烃基烷基描述了如下文所定义的具有总数为4至12个碳原子的环烃基烷基基团。简化符号中的碳总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

因此，除非另有相反的说明，否则在说明书及所附权利要求中使用的以下术语具有如下指定的含义：

“氨基”指-NH₂基。

“氰基”指-CN基。

“羟基”指-OH基。

“亚氨基”指＝NH取代基。

“硝基”指-NO₂基。

“氧代”指＝O取代基。

“硫代”指＝S取代基。

“三氟甲基”指-CF₃基。

“烷基”指直链或支链的烃链基团，其仅由碳和氢原子组成，不含不饱和，具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子或1至6个碳原子，且其通过单键与分子的其余部分相连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等等。除非说明书中另有明确说明，烷基基团可任选地被以下基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁵)S(O)_tR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁷(其中t为0至2)及-S(O)_tN(R¹⁵)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁵独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每一R¹⁷为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中除非另有说明，否则每一上述取代基均未被取代。

“烯基”指直链或支链的烃链基团，其仅由碳和氢原子组成，含有至少一个双键，具有2至12个碳原子，优选1至8个碳原子，且其通过单键与分子的其余部分连接，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等等。除非说明书中另有明确说明，否则烯基可任选地被以下基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR¹⁵、-OC(O)-R¹⁵、-N(R¹⁵)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)₂、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁵)S(O)_tR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁷(其中t为0至2)和-S(O)_tN(R¹⁵)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁵独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每一R¹⁷为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中除非另有说明，否则每一上述取代基均未被取代。

“亚烷基”或“亚烷基链”指直链或支链的二价烃链，其将分子的其余部分与基团相连接，仅由碳和氢组成，不含不饱和性且具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等等。该亚烷基链通过单键连接至分子的其余部分上且通过单键连接至该基团上。亚烷基链与分子的其余部分及与所述基团的连接点可通过该链内的1个碳或任意2个碳。除非说明书中另有明确说明，否则亚烷基链可任选地被以下基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR¹⁵、-OC(O)-R¹⁵、-N(R¹⁵)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)₂、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁵)S(O)_tR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁷(其中t为0至2)和-S(O)_tN(R¹⁵)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁵独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每一R¹⁷为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中除非另有说明，否则每一上述取代基均未被取代。

“亚烯基”或“亚烯基链”指直链或支链的二价烃链，其将分子的其余部分与基团相连接，仅由碳和氢组成，含有至少一个双键且具有2至12个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基等等。该亚烯基链通过单键连接至该分子的其余部分上且通过双键或单键连接至该基团上。亚烯基链与该分子的其余部分及与该基团的连接点可通过该链内的1个碳或任意2个碳。除非说明书中另有明确说明，否则亚烯基链可任选地被以下基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、 -OR¹⁵、-OC(O)-R¹⁵、-N(R¹⁵)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)₂、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁵)S(O)_tR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁷(其中t为0至2)和-S(O)_tN(R¹⁵)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁵独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每一R¹⁷为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中除非另有说明，否则每一上述取代基均未被取代。

“亚炔基”或“亚炔基链”指直链或支链的二价烃链，其将分子的其余部分与基团相连接，仅由碳和氢组成，含有至少一个三键且具有2至12个碳原子，例如亚丙炔基、正亚丁炔基等等。该亚炔基链通过单键连接至该分子的其余部分上且通过双键或单键连接至该基团上。亚炔基链与该分子的其余部分及与该基团的连接点可通过该链内的1个碳或任意2个碳。除非说明书中另有明确说明，否则亚炔基链可任选地被以下基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR¹⁵、-OC(O)-R¹⁵、-N(R¹⁵)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)₂、-N(R¹⁵)C(O)OR0¹⁷、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁵)S(O)_tR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁷(其中t为0至2)和-S(O)_tN(R¹⁵)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁵独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每一R¹⁷为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中除非另有说明，否则每一上述取代基均未被取代。

“炔基”指直链或支链的烃链基团，其仅由碳和氢原子组成，含有至少一个三键，具有2至12个碳原子，优选1至8个碳原子，且其通过单键与分子的其余部分相连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。除非说明书中另有明确说明，否则炔基可任选地被以下基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹⁵、-OC(O)-R¹⁵、-N(R¹⁵)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)₂、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁷、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁷、-N(R¹⁵)S(O)_tR¹⁷(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁷(其中t为1至2)、- S(O)_tR¹⁷(其中t为0至2)和-S(O)_tN(R¹⁵)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁵独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每一R¹⁷为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中每一上述取代基均未被取代。

“烷氧基”指式-OR_a的基团，其中R_a为如上文所定义的含有1至12个碳原子的烷基。烷氧基的烷基部分可以如上文对烷基基团的定义那样被任选取代。

“烷氧基烷基”指式-R_a-O-R_a的基团，其中每一R_a独立地为如上文所定义的烷基。氧原子可与任一烷基中的任意碳成键。烷氧基烷基基团的每一烷基部分可以如上文对烷基基团的定义那样被任选取代。

“芳基”指芳香族的单环或多环烃环体系，其仅由氢和碳组成且含有6至19个碳原子，其中该环体系可部分饱和或完全饱和。芳基基团包括但不限于诸如芴基、苯基及萘基的基团。除非说明书中另有明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-(ar-)”(诸如“芳烷基”中)意为包括任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的芳基基团：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、-R¹⁶-OR¹⁵、-R¹⁶-OC(O)-R¹⁵、-R¹⁶-N(R¹⁵)₂、-R¹⁶-C(O)R¹⁵、-R¹⁶-C(O)OR¹⁵、-R¹⁶-C(O)N(R¹⁵)₂、-R¹⁶-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁷、-R¹⁶-N(R¹⁵)C(O)R¹⁷、-R¹⁶-N(R¹⁵)S(O)_tR¹⁷(其中t为1至2)、-R¹⁶-S(O)_tOR¹⁷(其中t为1至2)、-R¹⁶-S(O)_tR¹⁷(其中t为0至2)和-R¹⁶-S(O)_tN(R¹⁵)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁵独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R¹⁶独立地为直接键接或直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；且每一R¹⁷为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中每一上述取代基均未被取代。

“芳烷基”指式-R_aR_b的基团，其中R_a为上述定义的烷基，且R_b为一个或多个上述定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等等。该芳基基团可以如上文所述那样任选地被取代。

“芳氧基”指式-OR_b的基团，其中R_b为如上文所定义的芳基基团。芳氧基的芳基部分可以如上文所定义的那样任选地被取代。

“芳烯基”指式-R_cR_b的基团，其中R_c为如上文所定义的烯基，且R_b为一个或多个如上文所定义的芳基基团，其可以如上文所述那样任选地被取代。芳烯基的芳基部分可以如上文对芳基所描述的那样任选地被取代。芳烯基的烯基部分可以如上文对烯基基团定义的那样任选地被取代。

“芳烷基氧基”指式-OR_b的基团，其中R_b为如上文所定义的芳烷基基团。芳烷基氧基的芳烷基部分可以如上文所定义的那样任选地被取代。

“环烃基”指稳定的非芳香族单环或多环烃基，其仅由碳和氢原子组成，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，且为饱和或不饱和的并通过单键与分子的其余部分相连接。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷(adamantine)、降莰烷、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等等。除非说明书中另有明确说明，否则术语“环烃基”意为包括任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的环烃基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R¹⁶-OR¹⁵、-R¹⁶-OC(O)-R¹⁵、-R¹⁶-N(R¹⁵)₂、-R¹⁶-C(O)R¹⁵、-R¹⁶-C(O)OR¹⁵、-R¹⁶-C(O)N(R¹⁵)₂、-R¹⁶-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁷、-R¹⁶-N(R¹⁵)C(O)R¹⁷、-R¹⁶-N(R¹⁵)S(O)_tR¹⁷(其中t为1至2)、-R¹⁶-S(O)_tOR¹⁷(其中t为1至2)、-R¹⁶-S(O)_tR¹⁷(其中t为0至2)及-R¹⁶-S(O)_tN(R¹⁵)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁵独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R¹⁶独立为直接的键接或直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；且每一R¹⁷为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中每一上述取代基均未被取代。

“环烃基烷基”指式-R_aR_d的基团，其中R_a为如上文所定义的烷基基团且R_d为如上文所定义的环烃基基团。烷基基团及环烃基基团可以如上文所定义那样任选地被取代。

“卤素”系指溴、氯、氟或碘。

“卤代烷基”指被一个或多个上文所定义的卤素取代的上文所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。卤代烷基的烷基部分可以如上文对烷基的定义那样任选地被取代。

“稠合”指本文所述的任何环结构，在本发明的化合物中其与现有的环结构稠合。当稠环为杂环或杂芳环时，变成稠合杂环或稠合杂芳环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可被氮原子置换。

“杂环基”或“杂环”指稳定3-至18-元非芳香环基团，其由2至17个碳原子及1至10个选自氮、氧和硫的杂原子组成。除非说明书中另有明确说明，否则杂环基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系；且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可部分或完全饱和。这类杂环基的实例包括但不限于：二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基及1，1-二氧代-硫吗啉基。除非说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”意为包括如上文所定义的任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代的杂环基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R¹⁶-OR¹⁵、-R¹⁶-OC(O)-R¹⁵、-R¹⁶-N(R¹⁵)₂、-R¹⁶-C(O)R¹⁵、-R¹⁶-C(O)OR¹⁵、-R¹⁶-C(O)N(R¹⁵)₂、-R¹⁶-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁷、-R¹⁶-N(R¹⁵)C(O)R¹⁷、-R¹⁶-N(R¹⁵)S(O)_tR¹⁷(其中t为1至2)、-R¹⁶-S(O)_tOR¹⁷(其中t为1至2)、-R¹⁶-S(O)_tR¹⁷(其中t为0至2)及-R¹⁶-S(O)_tN(R¹⁵)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁵独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R¹⁶独立地为直接键接或直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；且每一R¹⁷为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中每一上述取代基均未被取代。

“N-杂环基”为如上文所定义的含有至少一个氮的杂环基，且其中该杂环基与分子的其余部分的连接点为通过该杂环基中的氮原子。N-杂环基可如上文对杂环基的描述那样任选地被取代。

“杂环基烷基”指式-R_aR_e的基团，其中R_a为如上文所定义的烷基且R_e为如上文所定义的杂环基，并且如果该杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基可在该氮原子处与该烷基连接。杂环基烷基的烷基部分可如上文对烷基的定义那样任选地被取代。杂环基烷基的杂环基部分可如上文对杂环基的定义那样任选地被取代。

“杂芳基”或“杂芳环”指5-至18-元芳香环基团，其由3至17个碳原子及1至10个选自氮、氧和硫的杂原子组成。为了本发明的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂_基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]dioxepinyl、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、苯并二噁嗪基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、萘基、二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂_基、噁唑基、环氧乙烷基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基(意即噻吩基)。除非说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”旨在包括如上文所定义的任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R¹⁶-OR¹⁵、-R¹⁶-OC(O)-R¹⁵、-R¹⁶-N(R¹⁵)₂、-R¹⁶-C(O)R¹⁵、-R¹⁶-C(O)OR¹⁵、-R¹⁶-C(O)N(R¹⁵)₂、-R¹⁶-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁷、-R¹⁶-N(R¹⁵)C(O)R¹⁷、-R¹⁶-N(R¹⁵)S(O)_tR¹⁷(其中t为1至2)、-R¹⁶-S(O)_tOR¹⁷(其中t为1至2)、-R¹⁶-S(O)_tR¹⁷(其中t为0至2)及-R¹⁶-S(O)_tN(R¹⁵)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁵独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R¹⁶独立地为直接键接或直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；且每一R¹⁷为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中每一上述取代基均未被取代。

“N-杂芳基”为如上文所定义的含有至少一个氮的杂芳基，且其中该杂芳基与分子的其余部分的连接点为通过该杂芳基中的氮原子。N-杂芳基可如上文对杂芳基的描述那样任选地被取代。

“杂芳基烷基”指式-R_aR_f的基团，其中R_a为如上文所定义的烷基且R_f为如上文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的杂芳基部分可如上文对杂芳基的定义那样任选地被取代。杂芳基烷基的烷基部分可如上文对烷基的定义那样任选地被取代。

“杂芳基烯基”指式-R_bR_f的基团，其中R_b为如上文所定义的烯基且R_f为如上文所定义的杂芳基。杂芳基烯基的杂芳基部分可如上文对杂芳基的定义那样任选地被取代。杂芳基烯基的烯基部分可如上文对烯基的定义那样任选地被取代。

“三卤代烷基”指如上文所定义的烷基，其被三个如上文所定义的卤素基团取代，例如三氟甲基。三卤代烷基的烷基部分可如上文对烷基的定义那样任选地被取代。

“三卤代烷氧基”指式-OR_g的基团，其中R_g为如上文所定义的三卤代烷基。三卤代烷氧基的三卤代烷基部分可如上文对三卤代烷基的定义那样任选地被取代。

“痛觉缺失”指回应通常可令人疼痛的刺激时缺乏疼痛感。

“异常性疼痛”指将诸如压力或轻微接触等通常无害的感觉感知为极其疼痛的疾病状态。

“前药”旨在表示可在生理条件下或通过溶剂分解作用转化为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指药物可接受的本发明化合物的代谢前体。前药在对需要其的个体给药时可为无活性的，但在体内其可转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内被快速转化以产生本发明的母体化合物，例如通过血液中水解来实现该快速转化。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延释的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，第7-9页、第21-24页(Elsevier，Amsterdam))。

在Higuchi，T.等人，Prodrugs as Novel Delivery Systems(前药作为新颖的输送系统)，A.C.S.Symposium Series，第14卷及在1987年，Bioreversible Carriers in Drug Design，Ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了关于前药的讨论，本文通过参考的方式引入这两篇文献的全文。

术语“前药”还旨在包括当将该前药对哺乳动物个体给药时，在体内释放本发明的活性化合物的任何共价键结合的载体。通过以这样一种方式修饰本发明化合物中存在的官能团来制备本发明化合物的前药，该方式为这种修饰或者以常规操作或者在体内被裂解为本发明的母体化合物。前药包含其中羟基、氨基或巯基基团与任意基团成键的本发明的化合物，以使得将本发明化合物的前药对哺乳动物个体给药时，其裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物或胺官能基的酰胺衍生物等等。

本文所公开的本发明还旨在涵盖同位素标记的所有药物可接受的通式(I)化合物，其具有一个或多个被具有不同原子质量或质量数的原子置换的原子。可被引入到所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I及¹²⁵I。这些放射性标记的化合物可通过表征例如在钠通道上的作用位点或模式，或与钠通道上的药理学重要作用位点的结合亲和性而适用于协助测定或测量化合物的效力。某些同位素标记的通式(I)化合物，例如引入放射性同位素的那些化合物，适用于药物和/或底物组织分布研究。由于放射性同位素氚(即³H)及碳-14(即¹⁴C)易于引入及现成的检测方法，因此其尤其适用于此目的。

被诸如氘(即²H)的较重同位素所取代，由于其较高的代谢稳定性可给予某些治疗优点，例如增长体内半衰期或减少需要剂量，且因此在某些情况下可以是优选的。

被诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N的正电子发射同位素所取代可适用于正电子发射断层显像(Positron Emission Topography；PET)研究，以便检验底物受体占有率。同位素标记的通式(I)化合物通常可通过本领域所属技术人员已知的常规技术制备，或通过与下文所述的实施例及制备中描述的类似方法，使用适当的同位素标记的试剂替换先前所使用的未标记的试剂来制备。

本文所公开的本发明还旨在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。主要归因于酶方法，可例如由所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等等产生这类产物。因此，本发明包括通过如下方法产生的化合物，该方法包括将本发明的化合物与哺乳动物接触一段时间，该段时间足以得到其代谢产物。这类产物通常通过如下方法鉴别：将本发明的放射性标记的化合物以可检测剂量对动物给药，该动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或对人给药；允许足够时间发生代谢，并从尿、血液或其它生物样本中分离其转化产物。

“稳定化合物”及“稳定结构”旨在表示化合物足够稳定以便能够从反应混合物中分离出有用程度的纯度，并组方为有效治疗剂。

“哺乳动物”包括人和家畜，诸如实验室动物与家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马及家兔)；与非驯养动物，诸如野生动物等等。

“任选的”或“任选地”随后叙述的事件或状况可以发生或可以不发生，且该叙述包括所述事件或状况发生的情况及未发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意为该芳基可以被取代或可以未被取代且该描述包括被取代的芳基与不具有取代基的芳基。

“药物可接受的载剂、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration)认可为可接受用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

“药物可接受的盐“包括酸加合盐与碱加合盐。

“药物可接受的酸加合盐”指保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面是令人期望的并且是使用无机酸或有机酸来形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；所述有机酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、羟乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等等。

“药物可接受的碱加合盐”保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述碱加合盐在生物学或其它方面是令人期望的。通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺的盐、环胺和碱性离子交换树脂的盐，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苄胺(benethamine)、二苄基乙二胺(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可豆碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等等的盐。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱及咖啡因。

结晶化通常会产生本发明化合物的溶剂化物。如本文所用的术语“溶剂化物”指包含带有一个或多个溶剂分子的一个或多个本发明化合物分子的聚集体。该溶剂可为水，在该情况下，该溶剂化物可为水合物。或者，所述溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等等，以及相应的溶剂化形式存在。本发明的化合物可为真正的溶剂化物，而在其它情况下，本发明的化合物可以仅保留不定的水或者为水加一些不定溶剂的混合物。

“药物组合物”指本发明的化合物与本领域中通常接受的用于将所述生物活性化合物输送至诸如人等哺乳动物体内的介质所形成的制剂。因此，该介质可包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

“治疗有效剂量”指当对哺乳动物给药，优选对人给药时，本发明的化合物足以有效治疗(如下文所定义)哺乳动物的，优选为人的钠通道介导的疾病或疾病状态的量。组成“治疗有效剂量”的本发明化合物的量将依赖于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式及待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但本领域普通技术人员可根据其自身知识及本公开内容常规确定本发明化合物的量。

本文所用的“进行治疗”或“治疗”涵盖了治疗患有所关注的疾病或疾病状态的哺乳动物(优选为人)的所关注的疾病或疾病状态，且包括：

(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有该疾病状态；

(ii)抑制所述疾病或疾病状态，即阻止其发展；或

(iii)缓解所述疾病或疾病状态，即使所述疾病或疾病状态消退；或

(iv)缓减由疾病或疾病状态产生的症状，即缓减疼痛而不处理根本的疾病或疾病状态。

本文所用的术语“疾病”及“疾病状态”可交换使用或可以是不同的，因为特定的疾病或疾病状态可不能没有已知的致病因子(因此尚未研究出病因学)且因此尚未被公认为是疾病，而是仅将其视为不令人期望的疾病状态或综合征，其中或多或少的特异系列症状已由临床医生鉴别出。

本发明所述化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，且因此产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，可根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-，或为氨基酸的(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这类可能的异构体以及其外消旋形式和光学纯形式。可使用手性合成子或手性试剂制备光学活性的(+)与(-)、(R)-与(S)-或(D)-与(L)-异构体，或使用诸如色谱法及分步结晶等常规技术进行拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯的前体进行手性合成，或例如使用手性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的消旋体)进行拆分。当本文所述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，且除非另有说明，否则所述化合物旨在包括E与Z几何异构体。同样的，还旨在包括所有的互变异构形式。

“立体异构体”指由相同的键键合的相同原子构成的，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明旨在涵盖多种立体异构体及其混合物且包括“对映异构体”，对映异构体指分子互为不可叠加的镜像的两个立体异构体。

“互变异构体”指质子从分子的一个原子转移至同一分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。

通式(I)的中间体化合物及前述物质的所有多晶型物及其晶体惯态也在本发明的范围内。

本文所用的化学命名原则及结构图为I.U.P.A.C.命名法系统的修正形式，使用ACD/Name Version 9.07软件程序，其中本发明的化合物在本文中被命名为中心核结构的衍生物。对于本文所用的复杂的化学名称，在取代基所连接的基团的前命名该取代基。举例而言，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。在化学结构图中，除了某些碳原子被假定键合有足够的氢原子以完成价态以外，所有的键都是确定的。

因此，举例而言，通式(I)化合物，其中p为0，R¹为戊基，R³为羟基，R⁴为苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基；且

为稠合的噻吩环；

本文将其命名为4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基-6-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-酮。

本发明的实施方案

在发明内容中上述的本发明的多个方面中，某些实施方案是优选的。

一实施方案为在发明内容中上述的通式(I)化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

为选自下列基团的稠合的杂芳环：吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基及吡嗪基；

R¹为-R⁹-C(O)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-OR⁶、-R⁹-CN、-R¹⁰-P(O)(OR⁶)₂、-R¹⁰-O-R¹⁰-OR⁶、氢、烷基、卤代烷基、环烃基烷基、杂环基烷基、芳基(任选地被一个或多个选自卤素和-R⁹-C(O)OR⁶的取代基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、卤代烷基、杂芳基、-R⁹-OR⁶和-R⁹-C(O)OR⁶)、杂芳基(任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶的取代基取代)、或杂芳基烷基(任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶的取代基取代)；

每一R²独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵，

其中R²的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

或两个相邻的R²基团和与其直接连接的稠合杂芳环原子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R²基团，如果存在，则其如上文所述；

R³独立地选自氢、卤素、卤代烷基、-R⁹-OR⁶、-R⁹-OC(O)R⁶、-R⁹-CN、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-C(O)X、-R⁹-C(O)OR⁶及-N(R⁶)C(O)OR⁶，其中X为氯或溴；

R⁴独立地选自烷基、芳基、芳烷基、芳炔基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-C(O)R⁵、-N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁶、-R⁹-NO₂、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-N(R⁶)C(O)OR⁶及-Si(R⁶)₃，

其中R⁴的每一芳基、芳炔基、杂芳基及杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氧代、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

或R³和R⁴一起可形成＝NS(O)₂R⁶、＝N-R¹⁵、＝N-O-R⁶或＝R^9a-C(O)R⁶(其中R^9a为直链或支链的亚烯基链，其中该亚烯基链通过双键与R³和R⁴所连接的碳相连接且R¹⁵为任选地被烷基、卤代烷基或-R⁹-OR⁶取代的N-杂环基)；

每一R⁵和R⁶独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基；

或当R⁵和R⁶均连接至同一氮原子上时，则R⁵、R⁶与其所连接的氮原子一起可形成N-杂环基或N-杂芳基；

每一R⁹为直接的键接或任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链或任选取代的直链或支链的亚炔基链；且

每一R¹⁰为任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链或任选取代的直链或支链的亚炔基链。

本发明的另一实施方案为上述发明内容中所述的通式(I)化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

为选自下列基团的稠合杂芳环：吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基及吡嗪基；

R¹为烷基、芳基或芳烷基，其中R¹的每一芳基或芳烷基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、卤代烷基、杂芳基、-R⁹-OR⁶及-R⁹-C(O)OR⁶；

每一R²独立地选自烷基、卤素、芳基、杂芳基及-R⁹-OR⁶，其中R²的每一芳基及杂芳基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

R³为氢、卤素、-R⁹-OR⁶或-R⁹-OC(O)R⁶；

R⁴独立地选自烷基、芳基、芳炔基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-C(O)R⁵、-N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁶、-R⁹-NO₂、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶及-Si(R⁶)₃，

其中R⁴的每一芳基、芳炔基、杂芳基及杂芳基烷基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氧代、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，

其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

每一R⁵和R⁶独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基；

或当R⁵和R⁶均连接至同一氮原子上时，则R⁵、R⁶与其所连接的氮原子一起可形成N-杂环基或N-杂芳基；且

每一R⁹为直接的键接或任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链或任选取代的直链或支链的亚炔基链。

p为0、1、2、3或4；

R³为氢、卤素、-R⁹-OR⁶或-R⁹-OC(O)R⁶；

R⁴为-R⁹-C(O)R⁵；

p为0、1、2、3或4；

R¹为芳烷基(任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、卤代烷基、杂芳基、-R⁹-OR⁶及-R⁹-C(O)OR⁶)；

每一R²独立地选自烷基、卤素、芳基、杂芳基及-R⁹-OR⁶，其中R²的每一芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

R³为氢、卤素、-R⁹-OR⁶或-R⁹-OC(O)R⁶；

R⁴为杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，上述基团均任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

p为0、1、2、3或4；

每一R²均独立地选自烷基、卤素、苯基、苯并间二氧杂环戊烯基及-R⁹-OR⁶，

R³为氢、卤素、-R⁹-OR⁶或-R⁹-OC(O)R⁶；

R⁴为杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，上述基团均任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、杂环基及-R⁹-OR⁶；

每一R⁶独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基；及

p为0；

R³为-R⁹-OR⁶；

R⁴为芳基、芳烷基或芳炔基，

其中R⁴的每一芳基、芳烷基及芳炔基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氧代、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

每一R⁵和R⁶独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、任选地取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基；

p为0；

R³为-R⁹-OR⁶；

R⁴为芳基、芳烷基或芳炔基，

其中R⁴的每一芳基、芳烷基及芳炔基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氧代及-R⁹-OR⁶；

每一R⁹为直接的键接或任选取代的直链或支链的亚烷基链。

p为0、1、2、3或4；

R¹为氢、烷基、卤代烷基或环烃基烷基；

或两个相邻的R²基团和与其所直接连接的杂芳环原子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R²基团，如果存在，则其如上文所述；

R³为氢、卤素或-R⁹-OR⁶；

R⁴独立地选自烷基、芳基、芳炔基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁶、-R⁹-NO₂、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶及-Si(R⁶)₃，

其中R⁴的每一芳基、芳炔基、杂芳基及杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氧代、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，

其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

p为0、1、2、3或4；

为选自由下列基团的稠合的杂芳环：吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基及吡嗪基；

R¹为氢、烷基、卤代烷基或环烃基烷基；

或两个相邻的R²基团和与其所直接连接的杂芳环原子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R²基团，如果存在，则如上文所述；

R³为氢或-R⁹-OR⁶；

R⁴为任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氧代、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

p为0、1、2、3或4；

R¹为烷基；

每一R²独立地选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

R³为氢或-R⁹-OR⁶；

R⁴为任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：卤素、-R⁹-OR⁶及-N(R⁶)C(O)R⁵；

p为0、1、2、3或4；

R¹为烷基；

每一R²独立地选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

R³为氢或-R⁹-OR⁶；

R⁴为任选地被一个或多个选自卤素及-R⁹-OR⁶的取代基取代的苯并间二氧杂环戊烯基；

p为0、1、2、3或4；

R¹为烷基；

每一R²独立地选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

R³为氢、卤素或-R⁹-OR⁶；

R⁴独立地选自-R⁹-C(O)R⁵及-R⁹-N(R⁶)C(O)OR⁶；

每一R⁵和R⁶独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基；且

p为0；

R¹为烷基或芳烷基(任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、卤代烷基、-R⁹-OR⁶、杂芳基及-R⁹-C(O)OR⁶)；

R³为-R⁹-C(O)X、-R⁹-C(O)OR⁶及-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶，其中X为溴或氯；

R⁴独立地选自-R⁹-C(O)R⁵及杂芳基，任选地被一个或多个选自卤素及R⁹-OR⁶的取代基取代；

p为0、1、2、3或4；

R¹为任选地被一个或多个选自卤素及-R⁹-C(O)OR⁶的取代基取代的烷基或芳烷基；

或两个相邻的R²基团和与所直接连接的杂芳环原子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R²基团，如果存在，则其如上文所述；

R³与R⁴一起形成＝NS(O)₂R⁶、＝N-R¹⁵、＝N-O-R⁶或＝R^9a-C(O)R⁶，其中R^9a为直链或支链的亚烯基链，其中该亚烯基链通过双键与R³和R⁴所连接的碳原子相连接，且R¹⁵为任选地被烷基、卤代烷基或-R⁹-OR⁶取代的N-杂环基；

p为0、1、2、3或4；

每一R²独立地选自烷基、卤素及卤代烷基；

p为0、1、2、3或4；

为选自下列基团的稠合的杂芳环：吡啶基、嘧啶基、噻吩基及吡嗪基；

R¹为烷基；

每一R²独立地选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

R³独立地选自卤素、-R⁹-CN、-R⁹-N(R⁵)R⁶及-N(R⁶)C(O)OR⁶；

R⁴为任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

在下文的本发明化合物的制备中更详细描述了通式(I)化合物的具体实施方案。

本发明化合物的应用与测试

本发明涉及化合物、药物组合物及使用这些化合物和药物组合物来治疗钠通道介导的疾病的方法，所述疾病优选为与疼痛有关的疾病、中枢神经疾病状态如癫痫、焦虑、抑郁症及双相性精神疾病；心血管疾病状态如心律失常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动；神经肌肉疾病状态如多动腿综合征和肌肉麻痹或生理性肌强直；抗中风、神经外伤及多发性硬化的神经保护作用；及离子通道病如红斑性肌肉痛与家族性直肠痛综合征，该方法是通过将有效量的钠通道阻断剂调节剂尤其是抑制剂对需要这种治疗的患者给药来实现的。

大体上，本发明提供了治疗患有钠通道介导的疾病(尤其是疼痛)的患者或预防患者发展为钠通道介导的疾病(尤其是疼痛)的方法，所述方法包括对有需要的动物，如哺乳动物，尤其是人类患者给予治疗有效剂量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物调节一种或多种电压门控钠通道的活性。

可采用下文在生物测定部分中所述的测定方法确定本发明化合物介导，尤其是抑制钠通道离子通量的一般值。或者，化合物治疗疾病状态与疾病的一般值可在用于证实化合物治疗疼痛的有效性的行业标准动物模型中确立。已开发了人神经性疼痛疾病状态的动物模型，其在持续的一段时间内导致可通过感觉试验评估的可重现的感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏及自发性疼痛)。通过建立存在的机械、化学及温度诱导的异常性疼痛和痛觉过敏的程度，可以模拟在人中观察到的数种病理生理疾病状态，以允许评估药物疗法。

在周围神经损伤的大鼠模型中，在损伤的神经中的异位活性与疼痛的行为迹象相对应。在这些模型中，钠通道阻断剂与局部麻醉剂利多卡因的静脉内应用，能够在不影响一般行为与运动功能的浓度下抑制该异位活性并逆转触觉异常性疼痛(Mao，J.and Chen，L.L，Pain(2000)，87：7-17)。这些大鼠模型中有效的剂量的allimetric标度，转化成类似在人中显示有效的剂量(Tanelian，D.L.and Brose，W.G.，Anesthesiology(1991)，74(5)：949-951)。另外，以皮肤贴剂形式应用的Lidoderm^_利多卡因，目前为FDA许可的用于带状疱疹后神经痛的治疗(Devers，A.and Glaler，B.S.，Clin.J. Pain(2000)，16(3)：205-8)。

钠通道阻断剂具有除疼痛以外的临床用途。癫痫与心律失常经常为钠通道阻断剂的靶点。从动物模型中得到的最近证据表明钠通道阻断剂还可在由中风或神经创伤所造成的缺血状态下及在患有多发性硬化(MS)的患者中用于神经保护(Clare，J.J.et al.，op.cit.与Anger，T.et al.，op.cit.)。

本发明化合物在哺乳动物中，尤其在人中调节，优选为抑制经过电压门控钠通道的离子流量。任何这些调节，无论其部分或完全抑制或防止离子通量，在本文中有时均称为″阻断″，且相应化合物称为″阻断剂″。通常，本发明化合物向下调节钠通道活性，抑制钠通道的电压门控活性和/或通过防止钠通道活性，如离子通量来降低或防止跨细胞膜的钠离子通量。

本发明化合物为钠通道阻断剂，且因此可在人和其它有机体中用于治疗疾病与疾病状态，包括所有那些作为异常的电压门控钠通道生物活性的结果或者可以通过调节电压门控钠通道生物活性而被改善的人类疾病与疾病状态。

如本文定义，钠通道介导的疾病或疾病状态是指在调节钠通道时会被改善的疾病或疾病状态，并包括但不限于疼痛，中枢神经疾病状态，如癫痫、焦虑、抑郁症及双相性精神疾病；心血管疾病状态，如心律失常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动；神经肌肉疾病状态，如多动腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；抗中风、神经创伤和多发性硬化的神经保护作用；及离子通道病变，如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征。

钠通道介导的疾病或疾病状态还包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗引起的神经病、三叉神经痛、舌咽神经痛、转移性浸润继发的神经病、痛性肥胖症、丘脑损伤、高血压、自身免疫性疾病、哮喘、药物成瘾(例如鸦片制剂、苯并二氮杂_、安非他明、可卡因、酒精、丁烷吸入)、阿耳茨海默病、痴呆、与年龄相关的记忆损伤、科尔萨科夫综合征、再狭窄、泌尿功能障碍、失禁、帕金森病、脑血管缺血、神经症、胃肠疾病、镰状细胞贫血、移植排异、心力衰竭、心肌梗塞、再灌注损伤、间歇性跛行、心绞痛、惊厥、呼吸系统病症、大脑或心肌缺血、长期-QT综合征、儿茶酚胺能多型性室性心动过速、眼科疾病、痉挛、痉挛性截瘫、肌病、重症肌无力、先天性肌强直、血钾过多性周期性麻痹、血钾过少性周期性麻痹、秃顶、焦虑症、精神病、躁狂症、妄想狂、季节性情感障碍、惊恐性障碍、强迫观念与行为病症(OCD)、恐怖症、孤独症、Aspergers综合征、雷特氏综合征、崩溃病症、注意力缺陷障碍、攻击性、冲动控制障碍、血栓症、子痫前期、充血性心力衰竭、心脏骤停、Freidrich氏共济失调症、脊髓小脑性共济失调症、脊髓病、神经根病、系统性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎缩、脊髓小脑性共济失调症、发作性共济失调症、肌肉颤搐、进行性苍白球萎缩、进行性核上麻痹与痉挛、创伤性脑损伤、脑水肿、脑积水损伤、脊髓损伤、神经性厌食症、易饿病、Prader-Willi综合征、肥胖症、视神经炎、白内障、视网膜出血、绝血性视网膜病变、视网膜色素变性、急性与慢性青光眼、黄斑病变、视网膜动脉阻塞、舞蹈病、亨廷顿氏舞蹈病、脑水肿、直肠炎、带状疱疹后神经痛、eudynia、热敏感性、tosarcoidosis、肠易激综合征、抽动-秽语综合征、莱-尼氏综合征、Brugado综合征、Liddle综合征、克隆氏病、多发性硬化症及与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、播散性硬化、糖尿病神经病变、周围神经病、腓骨肌萎缩综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、软骨钙质沉着病、动脉粥样硬化、发作性运动障碍病、肌无力综合征、肌强直、强直性肌营养不良、肌营养不良、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、心理障碍、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、直肠疼痛、癌症、麻醉药物成瘾、癫痫、部份与全面强直发作、发热性发作、失神发作(癫痫小发作)、肌阵挛发作、失张力发作、阵挛发作、林-戈综合征、West综合征(婴儿痉挛)、多重耐药发作、发作预防(抗癫痫发作)、家族性地中海发热综合征、痛风、多动腿综合征、心律失常、纤维肌痛、因中风或神经外伤所造成的缺血状态下的神经保护、快速心律失常、心房纤维性颤动与心室纤维性颤动及作为全身或局部麻醉剂。

本文中使用的术语“疼痛”是指所有种类的疼痛，且被认为包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、感受伤害疼痛、自发性疼痛、神经胶质性疼痛、口面疼痛、灼痛、灼热口部综合征、躯体疼痛、内脏疼痛、肌面疼痛、牙痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、交感反射营养不良、臂神经丛撕裂、神经性膀胱、急性疼痛(例如肌骨与手术后疼痛)、慢性疼痛、持续性疼痛、末梢介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、家族性偏瘫偏头痛、与头痛有关的疾病状态、窦头痛、紧张头痛、幻肢痛、周围神经损伤、中风后疼痛、丘脑损伤、神经根病、HIV疼痛、带状疱疹后疼痛、非心脏病胸痛、肠易激综合征及与肠疾病和消化不良有关的疼痛，与麻醉药物成瘾性戒断相关的疼痛以及其组合。

本专利说明书中所确认的化合物，抑制通过电压门控钠通道的离子通量。这些化合物优选为钠通道的状态或频率依赖性调节剂，对静息/关闭状态具有低亲和力，而对失活状态具有高亲和力。与所述的关于其它的状态依赖性钠通道阻断剂类似(Cestèle，S.et al.，op.cit.)，这些化合物可能会与位于通道的钠传导孔隙的内腔中的重叠位点相互作用。这些化合物也可能会与内腔外部的位点相互作用，且对经过通道孔隙的钠离子传导具有变构作用。

任何这些结果最终可能是这些化合物所提供的整体治疗益处的原因。

本发明容易地提供多种不同方式，以确认可用作治疗剂的钠通道调节剂。钠通道调节剂的确认可使用多种活体外与体内测定方法评估，例如测量电流、测量膜电位、测量离子通量(例如钠或胍盐)、测量钠浓度、测量第二信使与转录水平，及使用例如电压敏感性染料、放射性示踪剂及膜片钳电生理学。

一种这样的实验设计涉及筛选具有调节钠通道活性的能力的化学试剂，从而确认其作为调节剂。

Bean et al.，J.General Physiology(1983)，83：613-642与Leuwer，M.etal.，Br.J.Pharmacol(2004)，141(1)：47-54中所述的典型测定方法使用膜片钳技术，以研究通道的行为。这样的技术对本领域技术人员是已知的，且可使用现行技术将其发展为低通量或中等通量测定，以评估化合物其调节钠通道行为的能力。

使用已知钠通道毒素，如河豚毒素、α-蝎毒素、乌头碱、BTX等的竞争性结合测定可适用于鉴别对特定的钠通道具有高选择性的潜在治疗剂。在这些结合测定中使用BTX是公知的，且在McNeal，E.T.et al.，J.Med.Chem.(1985)，28(3)：381-8与Creveling，C.R.et al.，Methods inNeuroscience(神经科学上的方法)，Vol.8：Neurotoxins(神经毒素)(Conn PMEd)(1992)，pp.25-37，Academic Press，New York中进行了描述。

这些测定可在天然的内源性环境或重组环境中的表达所关注的通道的细胞或者细胞或组织提取物中实施。可使用的测定包括平板测定，其通过测量替代标记物如¹⁴C-胍的流入量而测量Na+流入量，或使用荧光染料，如基于FRET的染料，和其它荧光测定方法或采用放射性标记的乌头碱、BTX、TTX或STX的放射性标记结合测定方法来测定细胞去极化作用。更直接的测量可以通过使用手动或自动化电生理学系统来实施。在下文的生物学测定部分中更详细地解释了胍流入量测定。

处理待测化合物的通量(throughput)是选择待使用的筛选测定方法时的一项重要考虑。在某些策略中需要检测数十万种化合物，不期望使用低通量方式。但在其它情况中，低通量可令人满意地鉴别有限数量的化合物间的重要差异。经常必须结合不同类型的测定，以鉴别特定钠通道调节化合物。

使用膜片钳技术的电生理学测定被公认为详细表征钠通道化合物相互作用的黄金标准，并在Bean et al.，op.cit.与Leuwer，M.et al.，op.cit.中进行了描述。存在手动的低通量筛选(LTS)方法，其每天可比较2-10个化合物；最近开发的系统允许以每天20-50个膜片(即化合物)进行自动化中等通量筛选(MTS)；及来自分子装置公司(Sunnyvale，CA)的技术允许以每天1000-3000个膜片(即化合物)进行自动化高通量筛选(HTS)。

一种自动化膜片钳系统利用平面电极技术以加速药物发现的速度。平面电极能够达到高电阻的、细胞贴附式封闭，及其后的可与常规记录相比的稳定的低噪声全细胞记录。适合的仪器为PatchXpress 7000A(AxonInstruments Inc，Union City，CA)。包括粘附的细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞在内的多种细胞系和培养技术根据提供封闭成功率和稳定性分级。稳定表达高水平的相关钠离子通道的无限增殖化细胞(如HEK与CHO)适于在高密度悬浮培养中。

可选择其它测定，其允许研究者鉴别阻断通道的特定状态的化合物，如开启状态、关闭状态或静息状态，或阻断从开启至关闭、关闭至静息或静息至开启的转换的化合物。本领域技术人员通常熟悉这些测定。

也可采用结合测定，但这些只具有有限的功能性价值与信息量。设计包括基于传统放射性滤器的结合检测，或购自Evotec OAI公司集团(Hamburg，Germany)的基于共焦的荧光系统，此两者均为HTS。

还可使用放射性通量测定。在该测定中，通道被藜芦定(veratridine)或乌头碱刺激而开启，并用毒素保持在稳定开启状态，并通过其防止离子流入的能力来鉴别通道阻断剂。该测定可使用放射性²²[Na]与¹⁴[C]胍盐离子作为示踪剂。在活细胞中的FlashPlate&Cytostar-T平板避免分离步骤且适用于HTS。闪烁平板技术也已将此方法进展至适用于HTS。由于该测定的功能性方面，所以信息量合理地良好。

还一种方式使用FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)测量膜电位的再分布，该试剂盒可购自分子动态学(Molecular Dynamics)(AmershamBiosciences的一个部门，Piscataway，NJ)。该方法被限于缓慢的膜电位变化。化合物的荧光背景可产生某些问题。测试化合物还可直接影响细胞膜的流动性，并导致细胞内染料浓度的增加。尽管如此，由于测定的功能性方面，所以信息量合理地良好。

可使用钠染料测量钠离子流入通过通道的速率或数量。这类测定提供了关于潜在的通道阻断剂的极高信息量。该测定为功能性的，且直接测量Na+流入量。CoroNa红(Coro Red)、SBFI和/或钠绿(sodiumgreen)(Molecular Probes，Inc.Eugene OR)可用于测量Na流入量；全部均为Na响应性染料。其可与FLIPR仪器联合使用。这些染料在筛选中的应用以前没有在文献中描述。钙染料在此方式中也具有潜力。

在另一种测定中，基于FRET的电压传感器用于测量测试化合物直接阻断Na流入的能力。可市购的HTS系统包括VIPR^TM II FRET系统(AuroraBiosciences Corporation，San Diego，CA，Vertex医药公司的一个部门)，其可结合FRET染料使用，所述染料也可购自Aurora Biosciences。该测定方法测量对电压变化的亚秒响应。无需通道功能调节剂。该测定方法测量去极化和超极化，并提供用于量化的电压百分比输出(ratiometric output)。该测定的稍微较不昂贵的MTS版本采用FLEXstation^TM(分子装置公司)与购自Aurora生物科学的FRET染料相结合。测试本文中所公开的化合物的其它方法也是本领域技术人员易于知道并获得的。

这些结果提供测试化合物与钠通道之间的构效关系(SAR)的分析基础。测试化合物的核结构上的某些取代基倾向于提供更有效的抑制化合物。SAR分析是本领域技术人员目前采用的鉴别作为治疗剂使用的本发明化合物的优选实施方案的工具之一。

然后将如此鉴别的调节剂在多种体内模型中测试，以确定其是否会缓解疼痛，尤其是慢性疼痛或缓解诸如心律失常和癫痫等其它疾病状态，并具有最少的不良作用。下文在生物学测定部分中描述的测定可用于评估本发明化合物的生物学活性。

通常，本发明的成功治疗剂将符合下列标准中的部分或全部标准。口服利用度应在或高于20％。动物模型效能低于约0.1微克至约100毫克/千克体重，且目标人剂量为0.1微克至约100毫克/千克体重，尽管此范围外的剂量也是可接受的(“毫克/千克”是指被给药的个体每千克体重的化合物毫克数)。治疗指数(或中毒剂量对治疗剂量的比率)应大于100。效价(由IC₅₀值表示)应低于10μM，优选低于1μM，最优选低于50nM。IC₅₀(“50％抑制浓度”)为在本发明的测定中，在特定时段内，达到经过钠通道的离子通量的50％抑制作用所需要的化合物量的测量值。在胍流入量测定中，本发明化合物已证实IC-50范围为从低于1nM至低于10μM。

在本发明的可替代应用中，本发明化合物可用于体外或体内研究，作为用于比较目的的示例性试剂以发现其它也可用于治疗或预防患有本文中所公开的多种疾病的化合物。

本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制Na_v1.1，Na_v1.2，Na_v1.3，Na_v1.4，Na_v1.5，Na_v1.6，Na_v1.7，Na_v1.8或Na_v1.9活性，该方法包括对患者给予通式I化合物或包含所述化合物的组合物，或者使所述生物样品与通式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文中使用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物或其提取物的活组织检查物质；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。

生物样品中Na_v1.1，Na_v1.2，Na_v1.3，Na_v1.4，Na_v1.5，Na_v1.6，Na_v1.7，Na_v1.8或Na_v1.9活性的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。这些目的的实例包括但不限于钠离子通道在生物学与病理学现象方面的研究；以及新的钠离子通道抑制剂的比较评估。

本发明的药物组合物与给药

本发明还涉及含有本文所公开的本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含存在于药物可接受的载体中的一定量的本发明化合物，其量为当对动物，优选哺乳动物，最优选人类患者给药时，该化合物有效调节，优选为抑制经过电压门控钠通道的离子通量以治疗钠通道介导的疾病，如疼痛。

可用于此处的药物组合物还含有药物可接受的载体，包括任何适当的稀释剂或赋形剂，其包含任何本身不会诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体的药剂，并且其可以被给药而无不适当的毒性。药物可接受载体包括但不限于液体，如水、盐水、甘油及乙醇等。在REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES(雷明顿药物科学)(Mack Pub.Co.，N.J.，现行版本)中有药物可接受的载体、稀释剂及其它赋形剂的充分讨论。

本领域技术人员了解如何确定用于治疗本文中所关注的疾病与疾病状态的化合物的适当剂量。通常以得自动物研究的初步证据为基础，通过在人中进行剂量范围研究而确认治疗剂量。剂量必须足以达到预期的治疗益处，而不会对患者产生不想要的副作用。

用于治疗钠通道介导疾病的典型用药方案包括在一天或数天、至多达并包括一周至约六个月之间的时间内给予有效量的药物，或可长期给药。可以理解，体内或体外给药的本发明的诊断/药用化合物或组合物的剂量取决于接受者的年龄、性别、健康状况及体重，症状的严重性，同期治疗的类型(如果有)，治疗频率，个体的响应，及预期的诊断/药用作用的性质。本文中所提供的有效剂量范围其目的并非限制，而是代表优选的剂量范围。然而，正如相关领域技术人员所理解和确定的，最优选的剂量要适应个别患者。(参见，例如，Berkow et al.，eds.，Merck Manual，16th edition，Merck and Co.，Rahway，N.J.，1992；Goodmanetna，eds.，Goodman and Cilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)，10^th edition，Pergamon Press，Inc.，Elmsford，N.Y.，(2001)；Avery’s Drug Treatment：Principles and Practice of Clinical Pharmacologyand Therapeutics(药物治疗：临床药理学与治疗学的原理与实践)，3rdedition，ADIS Press，Williams and Wilkins，Baltimore，MD.(1987)，Ebadi，Pharmacology(药理学)，Little，Brown and Co.，Boston(1985)；Osolci et al.，eds.，Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，18^th edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)；Katzung，Basic and ClinicalPharmacology(基础与临床药理学)，Appleton and Lange，Norwalk，CT(1992))。

如果需要，可将每种治疗所需要的总剂量在一天期间内以多次剂量或以单次剂量给药。通常，治疗从低于所述化合物最适宜剂量的较小剂量开始。然后以小增量增加剂量，直到在该情况下达到最适宜效果为止。诊断药用化合物或组合物可单独给药或与针对该病理或针对该病理的其它症状的其它诊断剂和/或药物联合给药。本发明诊断药用化合物或组合物的有效量为约0.1微克至约100毫克/千克体重，在2小时至1年的期间内每隔4-72小时给药，和/或上述有效量中的任何范围或数值，如0.0001-0.001、0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-1.0、1.0-10、5-10、10-20、20-50及50-100毫克/千克，在1-14、14-28或30-44天或1-24周的期间内每隔1-4、4-10、10-16、16-24、24-36、24-36、36-48、48-72小时给药，或其中的任何范围或数值。本发明化合物和/或组合物给药的接受者可为任何脊椎动物，如哺乳动物。在哺乳动物中，优选的接受者为灵长类动物(包括人、猿及猴子)、偶蹄类动物(包括马、山羊、牛、绵羊、猪)、啮齿类动物(包括小鼠、大鼠、家兔及仓鼠)及食肉类动物(包括猫与狗)。在鸟类中，优选的接受者为火鸡、鸡及同一种类中的其它成员。最优选的接受者为人。

对于局部应用，优选给予有效量的本发明的药物组合物至邻近待治疗的周围神经元的目标区域，如皮肤表面、粘膜等。该量通常为每次应用约0.0001毫克至约1克的本发明化合物，这取决于被治疗的面积，其应用是否是诊断、预防疾病或治疗，症状的严重性及所采用的局部介质的性质。优选的局部制剂为软膏剂，其中每cc的软膏基料应用约0.001至约50毫克活性成份。药物组合物可被组方为经皮肤的组合物或经皮肤的输送装置(“贴剂”)。这种组合物例如包括衬垫、活性化合物储器、控制膜、内衬及接触粘合剂。这些经皮肤的贴剂可用于提供连续的脉动，或依要求输送本发明化合物。

所述组合物可期望以例如栓剂形式进行直肠给药，该栓剂将在直肠中熔化并释放药物。典型的栓剂组方通常包含活性成份与粘结剂和/或润滑剂，所述粘结剂和/或润滑剂例如白明胶或可可脂或其它低熔点植物的或合成的蜡或脂肪。

用于肌内或鞘内给药的典型制剂包括活性物质在油中的悬浮液或溶液，或活性成份在油中的溶液，所述油例如花生油或芝麻油。用于静脉内或鞘内给药的典型制剂包括无菌等渗水溶液，其例如含有活性成份与右旋糖或氯化钠或右旋糖与氯化钠的混合物。

本发明的组合物可通过采用本领域中公知的程序进行组方，以便在对患者给药后，提供活性成份的快速、持续或延迟释放。控释药物输送体系包括渗透泵体系与溶解体系，其含有聚合物包被的储器或药物-聚合物基质制剂。在美国专利第3,845,770与4,326,525号及P.J.Kuzma et al.，Regional Anesthesia 2(6)：543-551(1997)中给出了控释体系的实例，通过参考的方式将其全部内容引入本文中。

本发明的组合物还可通过鼻内药物输送体系进行输送以用于局部、全身和鼻至脑的药物疗法。本领域技术人员公知受控颗粒分散(CPD)^TM技术、传统的鼻喷雾剂瓶、吸入器或雾化器通过靶向嗅区与鼻旁窦提供药物的有效局部与全身输送。

本发明还涉及适合对女性或雌性动物给药的阴道内壳层或核的药物输送装置。该装置可包含在聚合物基质中并被鞘(sheath)包围的活性药物成份，且其能够基本上以零级方式以每天为基础释放该化合物，类似于PCT专利第WO 98/50016号中所述的用于应用睾酮的设计。

目前用于眼部输送的方法包括局部给药(滴眼剂)、结膜下注射、眼周注射、玻璃体内注射、手术植入及离子电渗疗法(利用小电流将离子化药物输送进入并通过身体组织)。本领域技术人员可将最适合的赋形剂与该化合物结合，以安全并有效地眼内给药。

最适合途径取决于被治疗的疾病状态的性质与严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、合适的药物赋形剂及与将化合物输送至有需要的个体有关的其它物质。

联合治疗

本发明化合物在治疗钠通道介导的疾病与疾病状态中可有用地与一种或多种本发明的其它化合物或一种或多种其它治疗剂联合，或作为其任意组合。例如，通式(I)化合物可与其它治疗剂联合进行同时、相继或分别给药，所述其它治疗剂包括但不限于：

·鸦片制剂镇痛药，如吗啡、海洛因、可卡因、氧化吗啡、左吗南、烯丙左吗喃、羟考酮、可待因、二氢可待因、丙氧酚、纳美酚、芬太奴、氢可酮、氢吗啡酮、美利皮定(meripidine)、美沙酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡叔丁啡、布托啡诺、纳布啡及戊唑新；

·非阿片制剂镇痛药，如乙酰美尼芬(acetomeniphen)、水杨酸盐(如阿斯匹林)；

·非甾体抗炎药(NSAID)，如布洛芬、纳普罗森、非诺洛芬、酮洛芬、塞来考昔、双氯芬酸、二氟新诺(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、茚甲新、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、奈丁美酮、纳普罗森、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥撒拉嗪、丙嗪、苯基丁氮酮、吡罗昔康、硫酸水杨嗪、苏灵大、痛灭啶及氯苯酰二甲基吡咯乙酸；

·抗癫痫药，如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、西戊酸酯、托吡酯、加巴喷丁及普瑞巴林；

·抗抑郁药，如三环状抗抑郁药，如阿米替林、氯醚帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪及去甲替林；

·COX-2选择性抑制剂，如塞拉考昔、罗非昔布、帕瑞昔布、戊地昔布、德拉昔布、依托考昔及罗美昔布；

·α-肾上腺素能药物，如多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐宁、胍法新、迪美托米定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

·巴比妥酸盐镇静药，如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、席尔密拉(theamylal)及硫喷妥；

·速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂环辛间四烯并[2，1-g][1，7]萘啶-6，13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；

·煤焦油镇痛药，尤其是扑热息痛；

·5-羟色胺再摄取抑制剂，如帕罗西汀、舍曲林、去甲氟西汀(氟西汀脱甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、′3-氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物脱甲基西酞普兰、依地普仑、d，1-芬弗拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基多舒平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺、曲唑酮及氟西汀；

·去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制剂，如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦(Vivalan_)，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀，特别是(S，S)-瑞波西汀，及文拉法辛、度罗西汀神经松弛镇静药/抗焦虑药；

·双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-脱甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物脱甲基氯米帕明、度罗西汀、米那普仑及丙米嗪；

·乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐；

·5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼；

·代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；

·局部麻醉剂，如美西律与利多卡因；

·皮质类固醇激素，如地塞米松；

·抗心律失常药，如美西律与苯妥英；

·毒蕈碱型拮抗剂，如托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、素立芬新、替米维林及异丙托铵；

·大麻素；

·辣椒素受体兴奋剂(如resinferatoxin)或拮抗剂(如capsazepine)；

·镇静药，如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮及氯醛比林；

·抗焦虑药，如苯二氮平，

·抗抑郁药，如米氮平，

·局部药剂(如利多卡因、卡伯沙辛(capsacin)及树脂非洛素(resiniferotoxin))；

·肌肉松弛剂，如苯二氮平、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫及欧弗瑞那定(orphrenadine)；

·抗组织胺或H1拮抗剂；

·NMDA受体拮抗剂；

·5-HT受体兴奋剂/拮抗剂；

·PDEV抑制剂；

·Tramadol_；

·胆碱能(烟碱)镇痛药；

·α-2-δ配位体；

·前列腺素E2亚型拮抗剂；

·白三烯素B4拮抗剂；

·5-脂肪氧化酶抑制剂；及

·5-HT3拮抗剂。

可使用这些组合治疗和/或预防的钠通道介导疾病和疾病状态，包括但不限于疼痛、中枢与外周介导的、急性、慢性、神经病原性及其它具有伴随性疼痛的疾病，以及其它中枢神经病症，如癫痫、焦虑、抑郁症及双相性精神疾病；或心血管疾病，如心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动；神经肌肉病症，如多动腿综合征与肌肉麻痹或破伤风；抗中风、神经创伤及多发性硬化的神经保护；及通道病，如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征。

本文中使用的“组合”是指一种或多种本发明化合物与一种或多种本发明的其它化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或替换。除非另外澄清内容，“组合”可包括本发明化合物与一种或多种治疗剂同时或相继进行输送。除非另外澄清内容，“组合”可包括本发明化合物与另一治疗剂的剂型。除非另外澄清内容，“组合”可包括本发明化合物与另一治疗剂的给药途径。除非另外澄清内容，“组合”可包括本发明化合物与另一治疗剂的制剂。剂型、给药途径和药物组合物包括但不限于本文中所述的剂型、给药途径和药物组合物。

配件试剂盒

本发明也提供试剂盒，其含有包括一种或多种上述通式化合物的药物组合物。该试剂盒还包括关于应用该药物组合物调节离子通道活性、治疗疼痛及本文所公开的其它应用的说明书。商业包装优选地含有一个或多个单位剂量的药物组合物。例如，这样的单位剂量可为足以制备静脉内注射剂的量。对本领域普通技术人员来说，显而易见的是对光线和/或空气敏感的化合物可能需要特殊包装和/或配制。例如，可使用不透光和/或经密封以免与环境空气接触和/或用合适的包衣或赋形剂进行配制的包装。

本发明化合物的制备

以下反应方案示例性说明了制备本发明的化合物的方法，即制备以其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物形式存在的通式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药的方法：

其中

、p、R¹、R²、R³及R⁴如本文所定义。

应了解在以下描述中，只有当取代基的组合和/或所述通式的变体可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合和/或所述通式的变体才是允许的。

本领域所属技术人员还应了解在下文所述方法中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等等。合适的氨基、脒基及胍基保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R″(其中R″为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等等。合适的羧酸保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。

根据本领域技术人员公知的和本文描述的标准技术可以引入或除去保护基。

Green，T.W.和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(1999)，第3版，Wiley中详细描述了保护基的用途。保护基还可以是聚合物树脂，诸如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。

本领域技术人员还应了解，尽管本发明化合物的这些被保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但是将其对哺乳动物给药并且随后在体内代谢以形成具有药理活性的本发明化合物。因此这样的衍生物可被称之为“前药”。本发明化合物的所有前药均被包括在本发明的范围内。

以下反应方案示例性说明了制备本发明化合物的方法。应该了解，本领域技术人员可以通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法来制备这些化合物。还应理解本领域技术人员能够以如下文所述的类似方式、通过使用适当的起始组分并根据需要修改合成参数来制备下文中未明确说明的其它通式(I)化合物。通常，起始组分可从诸如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI及Fluorochem USA等来中源获得，或根据本领域技术人员已知的来源合成起始组分(参见，例如Smith，M.B.及J.March，AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学：反应、机理及结构)，第5版(Wiley，2000年12月))，或如本发明中所述的制备起始组分。

通常，可根据反应方案1中所述的一般程序合成本发明的通式(I)化合物，其中R³为-OH。

反应方案1

可通过本领域技术人员所公知的还原胺化或本领域技术人员还公知的通过与相应的酰氯化物反应形成酰胺，然后还原，可将R¹基团引入通式(101)的氨基化合物中，以形成通式(102)的高级氨基化合物。通式(102)化合物与草酰氯反应得到通式(103)化合物。或者，可通过通式(104)化合物与通式(105)的氯化合物或溴化合物进行烷基化而获得通式(103)化合物。或者，通式(106)吡咯型化合物与通式(105)的氯化合物或溴化合物进行烷基化而提供通式(107)化合物。在诸如但不限于二甲基亚砜的溶剂中，用N-溴代琥珀酰亚胺处理通式(107)化合物产生通式(103)产物。用诸如但不限于格氏试剂(Grignard reagent)或通式(108)的烯醇化物的亲核试剂处理通式(103)化合物，产生本发明的通式(I)(109)化合物，其中R³为-OH。

通常，可根据下述的反应方案2中所述的一般程序合成本发明的通式(I)化合物，其中R³为-H。

反应方案2

可在除去通式(109)的杂环化合物的羟基后，通过用诸如三乙基硅烷的硅烷处理该化合物，获得通式(201)化合物。还可通过用SOCl₂/NEt₃处理通式(109)化合物，随后用Zn粉还原而获得通式(201)化合物。

通常，可根据下述反应方案3中所述的一般程序合成本发明的通式(I)化合物，其中R³为-CH₂OH。

反应方案3

化合物(201)用诸如但不限于三甲基氯硅烷的甲硅烷基化合物处理以产生中间体硅烷基醚，该中间体用三氟甲磺酸镱(III)和甲醛处理产生通式(301)化合物。或者，可通过用诸如但不限于LiOH、iPr₂NH、LDA的碱处理通式(201)化合物，且随后与甲醛反应获得通式(301)化合物。

通常，可根据下述的反应方案4中所述的一般程序合成本发明的通式(I)化合物，其中R³为氟。

反应方案4

在诸如但不限于氯仿的溶剂中，用诸如但不限于三氟化二乙氨基硫(DAST)的氟化剂处理通式(109)化合物，提供通式(I)(401)的氟化合物。

通常，可根据下述的反应方案5中所述的一般程序合成本发明的通式(I)化合物，其中R³为-CN或-N(R⁵)R⁶。

反应方案5

可通过在诸如但不限于二氯甲烷或氯仿的溶剂中，在诸如但不限于二异丙基乙胺或三乙胺的碱存在下，与诸如但不限于亚硫酰氯的氯化物化合物反应，使通式(109)化合物的羟基转化成相应的氯(chloro)基团。在诸如但不限于四氢呋喃或二噁烷的溶剂中，用诸如但不限于氰化钠或苄胺的亲核试剂处理所产生的氯化物化合物，提供通式(I)(501)化合物。

提供以下具体制备(用于制备起始物质及中间体)及实施例(用于制备本发明的化合物)及生物实施例(用于证实本发明化合物的效用的分析)作为辅助实施本发明的引导，且并非旨在限制本发明的范围。

制备1

1-戊基-1H-吡咯并[1，2-B]吡唑-2，3-二酮的合成

A.N-[(1E)-亚戊基]-1H-吡咯-1-胺的合成

在室温下在乙醇(30.0mL)中将1H-吡咯-1-胺(4.0g，49.0mmol)、戊醛(4.10g，49.0mmol)及分子筛(4_)的混合物搅拌过夜。过滤反应混合物且在减压下将滤液浓缩至干，得到标题化合物(不稳定)：MS(ES+)m/z 151.2(M+1)。

B.N-戊基-1H-吡咯-1-胺的合成

向N-[(1E)-亚戊基]-1H-吡咯-1-胺的THF(100mL)溶液中分小份加入LiAlH₄(3.80g，100mmol)。在室温下将反应混合物搅拌20小时，并逐滴加入饱和硫酸钠溶液淬灭该反应混合物。通过硅藻土过滤该混合物，并减压浓缩滤液。对残余物实施柱色谱法，产生标题化合物(3.65g，51％)：MS(ES+)m/z153.2(M+1)。

C.1-戊基-1H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2，3-二酮的合成

在-78℃下，向N-戊基-1H-吡咯-1-胺(7.00g，46.0mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液中加入草酰氯(7.50g，60.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜并用水淬灭。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。对残余物实施柱色谱法，产生标题化合物(0.70g，7％)：MS(ES+)m/z 229.3(M+23)。

制备2

6-戊基-4H-噻吩并[2，3-B]吡咯-4，5(6H)-二酮的合成

A.N-戊基噻吩-2-胺的合成

在60℃下，在2-(二甲氨基)乙醇(100mL)中将2-碘噻吩(21.0g，100mmol)、正戊胺(13.5g，150mmol)、Cu金属(0.64g)、K₃PO₄(42.4g，200mmol)与水(3.60g)的混合物加热16小时。将反应混合物倾入水中并用醚萃取。分离醚层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干，产生标题化合物(8.90g，53％)：MS(ES+)m/z 170.3(M+1)。

B.6-戊基-4H-噻吩并[2，3-B]吡咯-4，5(6H)-二酮的合成

在60℃下，在氯仿(200mL)中将N-戊基噻吩-2-胺(8.90g，53.0mmol)与草酰氯(11.0g，87.0mmol)的混合物加热5小时。用水、盐水洗涤反应混合物，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。对残余物实施柱色谱法，产生标题化合物(0.90g，8％)：MS(ES+)m/z246.3(M+23)。

制备3

4-戊基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5，6-二酮的合成

A.N-3-噻吩基戊酰胺的合成

在0℃下，向噻吩-3-胺(Galvez，C.等人，J. Heterocycl.Chem.(1984)，21：393-5)(5.70g，57.0mmol)与三乙胺(5.82g，58.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中逐滴加入戊酰氯(6.93g，57.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，并用水(50.0mL)淬灭。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干，产生标题化合物：MS(ES+)m/z 184.3(M+1)。

B.N-戊基噻吩-3-胺的合成

在室温下，向N-3-噻吩基戊酰胺(13.4g，73.0mmol)的THF(200mL)溶液中加入LiAlH₄(3.50g，100mmol)。将所得混合物室温搅拌16小时并在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，通过逐滴加入饱和硫酸钠直至颜色由绿色变为白色为止来淬灭反应，并用THF(200mL)稀释。通过硅藻土过滤该混合物并将滤液真空浓缩至干。对残余物实施柱色谱法，得到标题化合物(9.70g，79％)：MS(ES+)m/z170.3(M+1)。

C.4-戊基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5，6-二酮的合成

在-10℃下，向N-戊基噻吩-3-胺(7.30g，4.30mmol)的醚(50.0mL)溶液中缓慢加入草酰氯(6.00mL，42.0mmol)的醚(50.0mL)溶液。将反应混合物室温搅拌3小时并用冷水淬灭。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。对残余物实施柱色谱法，产生标题化合物(5.10g，53％)：MS(ES+)m/z 246.3(M+23)。

制备4

1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮的合成

A.1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成

在0℃下，向氢化钠的无水N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)悬浮液中加入1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.00g，42.4mmol)。将反应混合物搅拌0.5小时，随后加入1-溴戊烷(9.25g，61.2mmol)。将反应混合物室温搅拌3.5小时，用水(20.0mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(3×50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干，产生浅黄色油状的标题化合物(8.00g，100％)：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.29(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.19(d，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.41(d，1H)，4.25(t，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.35-1.25(m，4H)，0.85(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ147.4，142.6，128.6，127.9，120.6，115.5，99.2，44.6，30.1，29.0，22.4，13.9。

B.1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮的合成

2-颈圆底烧瓶(1L)中加入在无水二甲基亚砜(300mL)中的1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(17.4g，92.6mmol)并用氮气鼓泡。在0℃下，向反应溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(34.3g，193mmol)，历时15分钟。在60℃下，将反应混合物加热6小时，随后室温加热16小时。反应混合物用水(200mL)稀释并搅拌0.5小时，随后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干，得到黄色固体状标题化合物，其从醚中结晶为橙色固体(14.6g，72％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.41(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.03(dd，1H)，3.79(t，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.34-1.29(m，4H)，0.85(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ 219.1，182.2，164.0，158.2，155.8，132.8，119.4，112.0，39.3，28.9，27.2，22.3，13.9。

制备5

1-戊基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2，3-二酮的合成

A.1-戊基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成

按照制备4A中所述的过程，且进行非关键性变化，即用1H-吡咯并[3，2-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，获得黄色油状标题化合物(75％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.39(d，1H)，7.56(d，1H)，7.25(d，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.63(d，1H)，4.05-3.99(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.31-1.45(m，4H)，0.81(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ146.8，142.9，131.0，128.9，116.5，116.1，102.0，46.6，30.0，29.0，22.2，14.0；MS(ES+)m/z189.3(M+1)。

B.1-戊基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2，3-二酮的合成

按照制备4B中所述的过程，且进行非关键性变化，即用1-戊基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶代替1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，获得黄色固体状标题化合物(44％)：R_f＝0.22(乙酸乙酯/己烷，30％)。

制备6

1-戊基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2，3-二酮的合成

按照制备4A中所述的过程，且进行非关键性变化，即用1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2，3-二酮(Rivalle，C.等人，J.Heterocycl.Chem.(1997)，34：441)代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，获得标题化合物(36％)：¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ8.71-8.64(m，2H)，6.90(d，1H)，3.71(t，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.41-1.27(m，4H)，0.89(t，3H)；MS(ES+)m/z 219.3(M+1)。

实施例1

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2(3H)-酮的合成

在10℃下，向1-戊基-1H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2，3-二酮(0.70g，3.40mmol)的THF溶液中加入3，4-(亚甲基二氧基)苯基溴化镁(4.00mL，1.0M的THF/甲苯溶液，4.00mmol)。将反应混合物室温搅拌2小时并用饱和氯化铵溶液淬灭。分离有机层，经硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。对残余物实施柱色谱法，产生标题化合物(0.09g，8％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.00(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.78(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.28-6.18(m，2H)，5.93(s，2H)，3.89(dt，2H)，3.05(br，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.32(dt，4H)，0.86(t，3H)；MS(ES+)m/z351.3(M+23)。

实施例2

4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基-6-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-酮的合成

按照实施例1中所述的操作步骤，并进行非关键变化，即用6-戊基-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4，5(6H)-二酮代替1-戊基-1H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2，3-二酮，获得标题化合物(32％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.92-6.71(m，5H)，5.92(s，2H)，3.75-3.52(m，2H)，2.99(br，1H)，1.78-1.67(m，2H)，1.38-1.28(m，4H)，0.87(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ179.5，147.9，147.6，146.9，133.5，128.1，121.8，119.1，117.1，108.1，106.6，101.2，78.5，42.7，28.7，27.3，22.2，13.9；MS(ES+)m/z368.3(M+23)。

实施例3

6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-羟基-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮的合成

按照实施例1中所述的操作步骤，并进行非关键变化，即使用4-戊基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5，6-二酮代替1-戊基-1H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2，3-二酮，获得标题化合物(21％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.39(d，1H)，6.91-6.71(m，4H)，5.92(s，2H)，3.65(m，2H)，3.16(br，1H)，1.68(m，2H)，1.31(m，4H)，0.87(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ180.0，147.8，147.5，146.1，134.2，129.5，122.9，119.1，111.8，108.0，106.5，101.2，79.2，41.9，28.8，27.8，22.3，14.0；MS(ES+)m/z368.3(M+23)。

实施例4

3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成

在0℃下，向1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇的THF(40.0mL)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(7.90mL，15.9mmol，2.0M的THF溶液)，历时5分钟。将反应混合物搅拌30分钟，此时形成无色沉淀。减压除去溶剂后，将残余物溶于无水二氯甲烷(40.0mL)中并冷却至0℃，随后加入1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮(1.84g，8.44mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液。将反应混合物室温搅拌16小时，并用饱和氯化铵溶液(30.0mL)淬灭。分离有机层并用水(3×25.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。残余物从乙酸乙酯和醚中结晶出，产生米色固体状标题化合物(2.20g，73％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.29(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.60(s，1H)，6.24(s，1H)，5.87(dd，2H)，3.78(d，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.33-1.28(m，4H)，0.85(d，3H)；¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ176.9，157.7，148.9，147.3，147.2，139.7，131.1，127.7，119.3，118.3，107.1，101.1，97.8，74.6，40.7，29.0，27.0，22.3，14.4；MS(ES+)m/z357(M+1)。

实施例5

3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮的合成

按照实施例4中所述的操作步骤，并进行非关键性变化，即使用1-戊基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮，获得浅黄色固体状标题化合物(71％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.17(d，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.16(d，1H)，6.52(s，1H)，6.43(s，1H)，5.82(d，2H)，3.86-3.76(m，1H)，3.70-3.57(m，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.33-1.31(m，4H)，0.86(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ174.8，153.3，151.0，149.0，141.8，141.0，137.0，124.8，116.3，115.3，106.8，101.9，101.4，77.5，40.3，28.9，26.8，22.2，13.9；MS(ES+)m/z357.5(M+1)，339.5(M-17)。

实施例6

3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮的合成

在0℃下，向1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇(0.27g，1.90mmol)的THF(10.0mL)溶液中缓慢加入异丙基氯化镁(0.97 mL，2 M的THF溶液，1.90mmol)。使混合物室温搅拌1小时，随后加入1-戊基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2，3-二酮(0.21g，0.96mmol)。将所得混合物室温搅拌过夜，用饱和氯化铵(20.0mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取该混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。对残余物实施柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，1/2)，产生白色固体状标题化合物(0.52g，40％)：熔点193-195℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.12(s，1H)，8.30(d，1H)，7.88(s，1H)，7.22(s，1H)，7.04(d，1H)，6.64(s，1H)，6.21(s，1H)，5.93-5.87(m，2H)，3.70-3.50(m，2H)，1.63-1.48(m，2H)，1.36-1.23(m，4H)，0.84(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ177.0，151.4，150.6，148.5，147.3，143.4，140.0，128.6，119.6，107.1，104.6，101.2，97.8，73.9，28.9，26.8，22.4，14.4；MS(ES+)m/z 357.2(M+1)。

实施例7

6-羟基-6-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮的合成

按照实施例4中所述的操作步骤，并进行非关键性变化，即使用4-戊基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5，6-二酮代替1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮，获得绿色固体状标题化合物(26％)：MS(ES+)m/z384.4(M+23)。

实施例8

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成

在0℃下，在氮气中，向3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(4.00g，11.2mmol)的无水二氯甲烷(80.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(6.10mL)及亚硫酰氯(2.77g，23.5mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时并真空浓缩至干。将残余物溶于THF/乙酸(7∶3，100mL)中，随后一次性加入Zn粉(3.08g，47.1mmol)。将反应混合物室温搅拌16小时，过滤并用乙酸乙酯(30.0mL)洗涤残余物。将滤液真空浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用饱和氯化铵(3×50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。对残余物实施柱色谱法，产生固体状标题化合物(2.92g，76％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.64(br，1H)，8.26(d，1H)，7.52(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.53(s，1H)，6.25(s，1H)，5.84(d，2H)，5.02(s，1H)，3.86-3.75(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.33-1.28(m，4H)0.85(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ178.5，157.4，150.9，147.8，147.5，141.6，133.2，121.7，118.7，114.1，106.4，101.2，101.1，46.5，39.8，28.9，27.3，22.3，13.9；MS(ES+)m/z 341(M+1)。

实施例9

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮的合成

按照实例8中所述的操作步骤，并进行非关键性变化，即使用3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮代替3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮，获得标题化合物(50％)：MS(ES+)m/z 341.1(M+1)。

实施例10

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮的合成

在室温下，将3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(0.15g，0.42mmol)、三乙基甲硅烷(1.60mL，10.0mmol)和三氟乙酸(0.74mL，10.0mmol)的混合物搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。用二乙醚研磨残余物，产生白色固体状标题化合物(不稳定，在空气中变成红色)：MS(ES+)m/z 341.4(M+1)。

实施例11

6-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮的合成

在0℃下，向6-羟基-6-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮(1.71g，4.70mmol)的CH₂Cl₂(30.0mL)溶液中加入三氟乙酸(6.00g，52.6mmol)及三乙基甲硅烷(5.00g，43.0mmol)。将反应混合物室温搅拌16小时并用CH₂Cl₂(50.0mL)稀释。将该混合物用水(2×50.0mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下使滤液蒸发。对残余物实施柱色谱法，产生绿色固体状标题化合物(0.80g，49％)：MS(ES+)m/z 346.4(M+1)。

实施例12

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成

在0℃下，在氮气中，向3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(2.75g，8.08mmol)的无水二氯甲烷(40.0mL)溶液中加入三乙胺(4.91g，48.5mmol)及三甲基氯硅烷(3.51g，32.3mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌2小时并用无水二氯甲烷(50.0mL)稀释。使有机层用水(2×25.0mL)洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。将粘性褐色残余物溶于THF(40.0mL)中，随后加入甲醛溶液(2.20mL，80.8mmol，37wt％的水溶液)及三氟甲磺酸镱(III)(1.25g，2.02mmol)。将反应混合物室温搅拌36小时并用二氯甲烷(100mL)稀释。有机层用饱和NaHCO₃(50.0mL)、饱和氯化铵(50.0mL)和水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干，产生标题化合物(2.85g，98％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.02(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.55(s，1H)，6.46(s，1H)，5.86(dd，2H)，4.37(dd，2H)，3.77-3.84(m，2H)，3.25(br，1H)，1.63-1.77(m，2H)，1.36-1.22(m，4H)，0.85(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ179.9，156.6，152.3，148.4，147.5，141.5，133.8，124.3，118，7，111.3，107.9，101.9，101.4，64.3，59.1，39.9，31.6，27.2，22.3，13.9；MS(ES+)m/z371.1(M+1)。

实施例13

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮的合成

在-78℃下，向3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮(1.60g，4.70mmol)的无水四氢呋喃(30.0mL)溶液中加入预先制备的二异丙基氨基锂(10.3mmol)的无水四氢呋喃(30.0mL)溶液。在-78℃下，将反应混合物搅拌0.5小时，随后一次性加入三聚甲醛(0.85g，28.2mmol)。在-78℃下，将反应物搅拌2小时并用饱和氯化铵(20.0mL)淬灭。减压除去有机溶剂后，残余物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释。将有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干，产生标题化合物(1.95g，100％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.22(dd，1H)，7.22-7.12(m，2H)，6.51(s，1H)，6.06(s，1H)，5.83(d，2H)，4.89(s，2H)，3.83-3.61(m，2H)，1.75-1.61(m，2H)，1.39-1.29(m，4H)，0.89(t，3H)。

实施例14

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮的合成

按照实施例13中所述的操作步骤，并进行非关键性变化，即使用3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮代替3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 371.4(M+1)。

实施例15

6-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(羟甲基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮的合成

按照实施例12中所述的操作步骤，并进行非关键性变化，即使用6-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮代替3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮，获得标题化合物(10％)：MS(ES+)m/z 376.1(M+1)，398.5(M+23)。

实施例16

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成

在-78℃下，在氮气中，向1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮(0.32g，1.45mmol)的无水THF(20.0mL)溶液中逐滴加入(3，4-亚甲基二氧基)苯基溴化物溶液(2.20mL，1.0M的THF/甲苯溶液，2.17mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜并用饱和NH₄Cl溶液(15.0mL)淬灭。将混合物真空浓缩。将该含水残余物用乙酸乙酯萃取，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。对残余物实施柱色谱法，产生标题化合物(0.46g，93％)：熔点104-105℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.18(dd，1H)，7.48(dd，1H)，6.93(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.92(s，2H)，4.04(br，1H)，3.78(dt，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.36-1.27(m，4H)，0.86(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ177.3，156.7，148.6，148.1，147.9，133.3，132.3，126.3，118.8，118.8，108.3，106.1，101.3，77.2，39.5，29.0，27.3，22.3，14.0；MS(ES+)m/z 341(M+1)。

实施例17

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成

按照实施例8中所述的操作步骤，并进行非关键性变化，即使用3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮代替3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮，获得标题化合物(75％)：熔点75-77℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.19(d，1H)，7.36(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.57(d，1H)，5.90(s，2H)，4.48(s，1H)，3.85-3.76(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.36-1.27(m，4H)，0.85(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ175.4，157.6，148.2，147.4，132.2，129.1，123.6，121.8，118.2，108.7，108.5，101.2，50.9 39.5，29.0，27.4，22.4，14.0；MS(ES+)m/z 326(M+1)。

实施例18

3-羟基-3-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成

在室温下，向1-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮(0.62g，2.82mmol)的乙醇(12.0mL)混合物中加入二异丙基乙胺(0.10mL)和1-噻吩-2-基乙酮(0.53g，4.23mmol)。将黄色反应混合物加热至回流，并持续2h，冷却至室温且持续搅拌17小时，此时形成沉淀。通过过滤收集固体，用甲醇和醚洗涤，得到无色固体状标题化合物(0.63g，64％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.18(dd，1H)，7.68-7.61(m，3H)，7.08(dd，1H)，6.89(dd，1H)，4.89(s，1H)，3.78-3.71(m，3H)，3.43(d，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.36-1.28(m，4H)，0.85(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ190.2，176.0，156.9，148.5，143.3，135.1，133.2，131.9，128.4，124.5，118.5，73.9，44.9，39.5，29.0，27.2，22.4，14.0；MS(ES+)m/z345(M+1)。

实施例19

3-[2-(2-呋喃基)-2-氧代乙基]-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成

按照实施例18中所述的操作步骤，并进行非关键性变化，即使用1-呋喃-2-基乙酮代替1-噻吩-2-基乙酮，获得无色固体状标题化合物(71％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.14(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.18(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.50(dd，1H)，4.82(s，1H)，3.74(t，2H)，3.49(ABq，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.34-1.28(m，4H)，0.84(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ186.1，176.1，156.9，152.0，148.5，147.3，131.9，124.4，118.5，112.7，73.9，44.0，39.4，29.0，27.1，22.3，14.0；MS(ES+)m/z330(M+2)。

实施例20

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-氟-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成

在0℃下，在氮气中，将3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(0.26g，0.76mmol)的无水氯仿(2.00mL)溶液逐滴加入至三氟化二乙氨基硫(DAST)(0.18g，1.14mmol)的无水氯仿(7.00mL)溶液中，历时45分钟。在0℃下，将黄色反应混合物搅拌4小时并用醚(10.0mL)稀释。该混合物用水(2×5.00mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。对残余物实施柱色谱法，产生标题化合物(0.17g，64％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.31(dt，1H)，7.67(dt，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.82(d，1H)，6.77-6.73(m，1H)，5.98(d，2H)，3.73(t，2H)，1.73-1.63(m，2H)，1.35-1.19(m，4H)，0.83(t，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ171.9，171.6，157.7，157.6，150.3，150.3，148.9 148.8，148.3，133.7，128.9，128.5，121.2，120.9，119.8，119.8，119.1，119.1，117.3，108.1，106.3，106.2，102.0，39.1，28.6，26.8，22.0，13.2；MS(ES+)m/z 343(M+1)，323(M-F)。

实施例21

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-腈的合成

在0℃下，向3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(0.68g，2.00mmol)的无水二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.78g，6.00mmol)，随后加入亚硫酰氯(0.47g，4.00mmol)。将反应混合物搅拌0.5小时且减压浓缩。将粘性残余物溶于无水四氢呋喃(20.0mL)中，随后加入氰化钠(0.20g，4.00mmol)。将反应混合物室温搅拌16小时，用水(20.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。合并的有机层用水(20.0mL)、饱和氯化铵(30.0mL)和盐水(20.0mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。对残余物实施柱色谱法，产生标题化合物(0.46g，65％)：MS(ES+)m/z 350(M+1)。

实施例22

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(苄氨基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成

在0℃下，向3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(0.68g，2.00mmol)的无水二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.78g，6.00mmol)和亚硫酰氯(0.47g，4.00mmol)。将反应混合物搅拌0.5小时并减压浓缩。将粘性残余物溶于无水二噁烷(20.0mL)中，随后加入苄胺(0.43g，4.00mmol)。回流加热反应混合物16小时，冷却至室温，用水(20.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。合并的有机层用水(20.0mL)、饱和氯化铵(30.0mL)和盐水(20.0mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。对残余物实施柱色谱法，产生粘性物质状标题化合物(0.63g，73％)：MS(ES+)m/z 430(M+1)。

生物测定

本领域中公知用于测试本发明化合物活性的多种技术。为更充分了解本文所述的发明，因此阐述下列生物测定。应了解这些实施例仅为示例性说明目的，不应以任何方式解释为对本发明的限制。

生物实施例1

胍流入测定(体外测定)

此实施例描述了用于测试及剖析测试试剂抗在内源性来源或重组来源的细胞中稳定表达的人或大鼠钠通道的体外分析。此分析还可用于测定钠通道阻断化合物的IC-50。该分析基于Reddy，N.L.等人，J.Med.Chem.(1998)，41(17)：3298-302所述的胍通量测定。

该胍流入测定为用于以高通量基于微板的方式测定钠通道的离子通量活性的放射性示踪剂通量分析。该分析使用¹⁴C-盐酸胍与多种已知钠通道调节剂相结合来测定测试试剂的效价。效价是通过IC-50计算而测定的。通过比较化合物对所关注的通道的效价与其抗其它钠通道的效价来测定选择性(也称为“选择性剖析”)。

分析每一测试试剂抗表达所关注通道的细胞。电压门控钠通道为TTX敏感或TTX不敏感。当所关注的通道位于与其它钠通道的混合群中时，该性质在评估所关注的通道的活性时特别有用。下表1总结了在TTX存在或不存在下用于筛选特定通道活性的细胞系。

表1

细胞系	mRNA表达	功能表征
细胞系	mRNA表达	功能表征	CHO-K1(中国仓鼠卵巢；推荐的宿主细胞系)ATTC 保藏号CCL-61	●Na_v1.4表达已经由RT-PCR显示●未检测到其它Na_v表达	●使用TTX完全阻断[¹⁴C]胍流入的18-20倍增加(Na_v1.4为TTX敏感通道)
L6(大鼠成肌细胞)ATTC保藏号CRL-1458	●Na_v1.4及1.5的表达	●TTX只部分阻断[¹⁴C]胍流入的10-15倍增加(Na_v1.5为TTX耐受的)	CHO-K1(中国仓鼠卵巢；推荐的宿主细胞系)ATTC 保藏号CCL-61	●Na_v1.4表达已经由RT-PCR显示●未检测到其它Na_v表达	●使用TTX完全阻断[¹⁴C]胍流入的18-20倍增加(Na_v1.4为TTX敏感通道)
L6(大鼠成肌细胞)ATTC保藏号CRL-1458	●Na_v1.4及1.5的表达	●TTX只部分阻断[¹⁴C]胍流入的10-15倍增加(Na_v1.5为TTX耐受的)	SH-SY5Y(人神经母细胞瘤)ATTC 保藏号CRL-2266	●已公布的Na_v1.9及Na_v1.7的表达(Blum等人)	●TTX部分阻断[¹⁴C]胍流入的高于背景的10-16倍增加(Na_v1.9为TTX耐受的)
SK-N-BE2C(人神经母细胞瘤细胞系ATCC保藏号CRL-2268)	●Na_v1.8的表达	●用拟除虫菊酯刺激BE2C细胞造成[¹⁴C]胍流入的高于背景的6倍增加。●TTX部分阻断流入(Na_v1.8为TTX耐受的)	SH-SY5Y(人神经母细胞瘤)ATTC 保藏号CRL-2266	●已公布的Na_v1.9及Na_v1.7的表达(Blum等人)	●TTX部分阻断[¹⁴C]胍流入的高于背景的10-16倍增加(Na_v1.9为TTX耐受的)
SK-N-BE2C(人神经母细胞瘤细胞系ATCC保藏号CRL-2268)	●Na_v1.8的表达		PC12(大鼠嗜铬细胞瘤)ATTC保藏号CRL-1721	●Na_v1.2的表达	●使用TTX完全阻断[¹⁴C]胍流入的8-12倍增加(Na_v1.2为TTX敏感通道)

也可能使用表达这些钠通道的重组细胞。重组细胞的克隆及增殖是本领域技术人员公知的(例如参见Klugbauer，N等人，EMBO J.(1995)，14(6)：1084-90；及Lossin，C.等人，Neuron(2002)，34，pp.877-884)。

根据供应商所述，培养表达所关注的通道的细胞，或者在重组细胞的情况下，在诸如G418(Gibco/Invitrogen)等选择性生长培养基存在下进行培养。用酶溶液(1X)胰蛋白酶/EDTA(Gibco/Invitrogen)将该细胞从培养皿解离，且使用血细胞计数器(Neubauer)分析密度和存活力。解离的细胞经洗涤并再悬浮于其培养基中，接着置于Scintiplates(Beckman Coulter Inc.)中(约100,000细胞/孔)，且在37℃/5％CO₂中孵育20-24小时。用低钠HEPES-缓冲盐水溶液(LNHBSS)(150mM氯化胆碱、20nM HEPES(Sigma)、1mM氯化钙、5mM氯化钾、1mM氯化镁、10mM葡萄糖)大量洗涤后，向各孔中加入用LNHBSS稀释的试剂。(可使用不同浓度的测试试剂)。活化/放射性标记混合物含有乌头碱(Sigma)和¹⁴C-盐酸胍(ARC)。

在使细胞负载有测试试剂和活化/放射性标记混合物之后，将Scintiplates在环境温度下孵育。孵育后，用补加有胍(Sigma)的LNHBSS大量洗涤Scintiplates。干燥Scintiplates，然后使用Wallac MicroBetaTriLux(Perkin-Elmer Life Sciences)计数。通过比较在表达不同钠通道的细胞内存在的¹⁴C-胍的量来测定测试试剂阻断钠通道活性的能力。根据这些数据，可使用如本说明书中另外阐述的各种计算来确定测试试剂对特定钠通道是否具有选择性。

可使用上述一般方法测定测试试剂对特定钠通道的IC-50值。可使用如下方法测定IC-50：使用重复两次或重复三次的3、8、10、12或16点曲线，起始浓度为1、5或10μM，连续稀释以达到亚纳摩尔、纳摩尔及低微摩尔范围的最终浓度。通常测试试剂的中点浓度设定为1μM，且使用更高或更低的半稀释的连续浓度(例如0.5μM、5μM及0.25μM；10μM及0.125μM；20μM等)。使用4参数Logistic模型或S型(Sigmoidal)剂量反应模型方程式(fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))计算IC-50曲线。

通过用测试钠通道的IC-50值除以参考钠通道，如Na_v1.5，来计算倍数选择性、选择性因数或多重选择性。

生物实施例2

电生理学测定(体外测定)

在37℃下和5％CO₂中，在含有0.5mg/mL G418、+/-1％PSG及10％热灭活胎牛血清的DMEM生长培养基(Gibco)中培养表达所关注的通道的细胞系。为了电生理学记录，将细胞置于10mm皿上。

使用Axopatch 200B放大器及Clampex软件(Axon Instruments，Union City，CA)，通过已确立的全细胞电压钳方法(Bean et al.，op.cit.)检测全细胞记录。所有实验均在环境温度下进行。电极经火焰抛光至电阻为2-4莫姆电压误差，且分别通过连续电阻补偿及电容补偿来最小化电容假象。在40kHz下取得数据且在5 kHz下过滤。外部(浴)溶液由下列组成：NaCl(140mM)、KCl(5mM)、CaCl₂(2mM)、MgCl₂(1mM)、pH7.4的HEPES(10mM)。内部(移液管)溶液由下列组成(mM)：NaCl(5)、CaCl₂(0.1)、MgCl₂(2)、CsCl(10)、CsF(120)、HEPES(10)、EGTA(10)、pH7.2。

为了评估化合物对通道的静息及失活状态(分别为K_r和K_i)的稳态亲和性，使用来自-110mV控制电位的12.5ms试验脉冲使电压从-60mV去极化至+90mV，以建立电流-电压关系(I-V曲线)。使用接近IV-曲线峰的电压(-30至0mV)作为贯穿此实验的其余部分的试验脉冲。然后通过测量在范围为-110至-10mV电位的1s调节脉冲后的8.75ms试验脉冲期间的活化电流来建立稳态失活(可用性)曲线。为监测稳态下的通道，建立具有-110mV制电位的单一“日记”实验方案，以记录静息状态电流(10ms试验脉冲)，快速失活后的电流(-80至-50mV的5ms预脉冲，然后10ms试验脉冲)，以及在各种控制电位期间的电流(35ms逐渐至试验脉冲水平)。在“日记”实验方案期间应用化合物，并且在15s间隔下监测阻断。

在化合物达到平衡后，测定在化合物存在下稳态失活的电压依赖性。阻断通道静息状态的化合物降低试验脉冲期间由所有控制电位引起的电流，而主要阻断失活状态的化合物降低试验脉冲期间在更去极化的电位下引起的电流。静息状态下的电流(I_静息)与失活状态期间的电流(I_失活)被用于计算化合物的稳态亲和力。基于Michaelis-Menton抑制模型，K_r与K_i被分别计算为造成I_静息或I_失活的50％抑制所需要的化合物浓度。

V_max为抑制速率，h为Hill系数(对于相互作用位点)，K_m为Michaelis-Menten常数，及[药物]为测试化合物的浓度。在I_静息或I_失活的50％抑制(1/2V_max)下，药物浓度在数字上等于K_m，且分别近似K_r与K_i。

生物实施例3

钠通道阻断剂诱发的痛觉缺失

热诱发的甩尾潜伏期(Tail Flick Latency)试验

此试验中，通过小鼠中热诱发的甩尾观察通过本发明化合物给药而产生的痛觉缺失作用。此试验包括由具有聚焦光束的投射灯组成的并以单点照射受试小鼠尾部的热源。在40、80、120及160分钟时测量并记录在药物治疗前评定的甩尾潜伏期以及响应有害热刺激的甩尾潜伏期，即从对尾的背侧面施加辐射热至发生甩尾的潜伏期。

对此项研究的第一部分，对65只动物以每天一次持续两天进行基线甩尾潜伏期评估。接着这些动物被随机分配到11个不同治疗组中的一个治疗组中，包括介质对照、吗啡对照以及以30mg/Kg肌内给药的9种化合物。剂量给药之后，密切监控动物的毒性征兆，包括震颤或发作、活动过强、浅呼吸、快速的呼吸或抑制的呼吸及不能清洁。通过回归分析确定每一化合物的最佳孵育时间。以最大可能作用的百分比(％MPE)表示测试化合物的痛觉缺失活性且使用下式计算：

其中：

用药后潜伏期＝每一单个动物在接受药物后将尾巴自热源移开(甩尾)前的潜伏期。

用药前潜伏期＝每一单个动物在接受药物前将尾巴甩离热源前的潜伏期。

截止时间(10s)＝暴露于热源的最大时间。

急性疼痛(福尔马林试验)

使用福尔马林试验作为急性疼痛的动物模型。在福尔马林试验中，在试验前一天使动物在树脂玻璃测试室中简单地习惯20分钟。试验当天将动物随机注射试验品。药物给药后30分钟，将50μL的10％福尔马林皮下注射至大鼠左后爪的跖面。福尔马林给药后立即开始拍摄视频数据，持续90分钟。

使用Actimetrix Limelight软件采集图像，并将文件保存在^*.IIii扩展名下，接着使之转化成MPEG-4编码。然后使用行为分析软件″TheObserver 5.1″，(Version 5.0，Noldus Information Technology，Wageningen，The Netherlands)分析视频。通过观察动物行为且依据类型对每一行为评分，且定义行为的时间长短来进行视频分析(Dubuisson及Dennis，1977)。评分的行为包括：(1)正常行为；(2)未施加重量于爪上；(3)将爪举起；(4)舔/咬或抓挠爪。举起、喜好或过度地舔食、咬食及抓挠注射过的爪显示疼痛反应。若两只爪均放置在地板上并没有明显的喜好、过度舔食、咬食或抓挠该注射过的爪即意味着痛觉缺失或来自化合物的保护作用。

福尔马林试验数据的分析依据二个因素进行：(1)最大潜在抑制作用百分比(％MPIE)及(2)疼痛分数。通过一系列步骤计算％MPIE，其中第一步骤为加和每一动物的不正常行为(行为1、2、3)的时间。通过将介质处理组中的所有评分进行平均获得介质组的单一值。下列计算可获得每一动物的MPIE值：

MPIE(％)＝100-[(治疗总和/平均介质值)×100％]

由上述的加权等级计算疼痛分数。行为持续时间乘以加权值(反应严重性的等级)，并除以观察的总时间，以测定每一动物的疼痛等级。该计算如下式表示：

疼痛等级＝[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)

显示本发明化合物在30mg/kg和0.1mg/kg的范围内有效。

CFA诱发的慢性炎性疼痛

经过对动物饲养设备的整周的环境适应后，将150μL“弗氏完全佐剂”(CFA)乳液(悬浮于油/盐水(1∶1)乳液中的CFA，浓度为0.5mg/mL)皮下注射到经轻度异氟烷麻醉的大鼠左后爪的跖面。使动物从麻醉中恢复，并在CFA给药后一周评估所有动物的基线热伤害感受阀值和基线机械伤害感受阀值。在实验开始前一天使所有动物习惯实验设备20分钟。对动物给予测试品及对照品，且在给药后在限定的时间点处测量感受伤害阀值，以测定对六种可采用的治疗中每一种治疗的痛觉缺失反应。事先确定所用的时间点，以显示每一测试化合物的最高痛觉缺失作用。

使用Hargreaves试验评估动物的热伤害感受阀值。将动物置于具有加热元件的升高的玻璃平台上的树脂玻璃盒中。该玻璃平台对所有试验均被恒温控制在约30℃的温度。将动物置于该盒内，使其适应20分钟直到所有探究行为终止为止。使用226型足底/尾部刺激器痛觉缺失计(Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter)(IITC，Woodland Hills，CA)将来自玻璃台下方的辐射热束施加于后爪的跖面。所有试验期间，热源的无效强度及活性强度分别设定为1及45，且使用20秒的截止时间以避免组织受损。

在Hargreaves试验后使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于陷入网(mire mesh)表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应10分钟后，以0.1g毛发开始按增加的顺序将预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物的两只爪的跖面，并使用足够的力使顶住爪的毛发轻微弯曲。继续试验直到确定具有诱发爪快速闪开的最小力的毛发或达到约20克的截止力为止。使用该截止力是因为其代表约10％的动物体重，且其防止了由于使用更硬的毛发而导致整个肢体抬高，这会改变刺激的性质。本发明化合物在30mg/kg至0.1mg/kg的范围内显示有效。

伤害感觉的手术后模型

此模型中，通过向爪施加增加的触觉刺激直到动物将其爪从施加的刺激中缩回为止来测量爪中由平面内切口造成的痛觉增敏(hypealgesia)。当动物在经鼻锥输送的3.5％异氟烷下麻醉后，使用10号手术刀片在左后爪的跖面上穿透皮肤和筋膜，自最接近后脚边缘0.5cm处开始并向足趾延伸形成1cm的纵向切口。切开后，使用2，3-0无菌缝线将皮肤缝合。受伤部位用Polysporin和优碘(Betadine)覆盖。使动物回到笼中恢复过夜。

使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物经手术的(同侧的)及未经手术的(对侧的)爪对触觉刺激的缩足阈值。将动物置于陷入网表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应至少10分钟后，以10g毛发开始按增加的顺序将预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物两只爪的跖面，且使用足够的力使顶住爪的毛发轻微弯曲。继续试验直到确定具有诱发爪快速闪开的最小力的毛发或达到约20克的截止力为止。使用该截止力是因为其代表约10％的动物体重，且其防止了由于使用更硬的毛发而导致的整个肢体抬高，这会改变刺激的性质。

本发明化合物在30mg/kg至0.1mg/kg的范围内显示有效。

神经性疼痛模型：慢性缩窄性损伤

简言之，使用10号手术刀片在动物左后腿的大腿中部穿透皮肤及筋膜形成约3cm切口。通过钝器解剖经过股二头肌露出左坐骨神经，小心操作尽量减少出血。使用4-0不可降解的无菌缝合线沿着坐骨神经以1至2mm间隔系四个松结。该松结的压力需足够紧以使得在放大4倍的解剖显微镜下观察时足以诱发坐骨神经的轻微收缩。在经假手术的动物中，暴露左坐骨神经而不进行进一步操作。将抗菌软膏直接涂抹于伤口中，且使用无菌缝合线缝合肌肉。将优碘涂抹于肌肉上及其四周，接着以手术钳夹紧皮肤。

使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于陷入网表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应10分钟后，以0.1g毛发开始按增加的顺序将预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物的两只爪的跖面，使用足够的力使顶住爪的毛发轻微弯曲。继续试验直到确定具有诱发爪快速闪开的最小力的毛或达到约20克的截止力为止。使用该截止力是因为其代表约10％的动物体重，且其防止了由于使用更硬的毛而导致的整个肢体抬高，这会改变刺激的性质。本发明化合物在30mg/kg至0.1mg/kg范围显示内有效。

使用Hargreaves试验评估动物的热伤害感受阈值。触觉阀值的测量后，将动物置于放在具有加热元件的升高玻璃平台上的树脂玻璃盒中。该玻璃平台对所有试验均恒温控制在约24℃至26℃的温度。将动物置于该盒内后，使其适应10分钟直到所有的探究行为终止为止。使用226型足底/尾部刺激器痛觉缺失测量计(Model 226 Plantar/TailStimulator Analgesia Meter)(IITC，Woodland Hills，CA)将来自玻璃台下方的辐射热束施加于后爪的跖面。所有试验期间，热源的空闲强度及活动强度分别设定为1及55，且使用20秒的截止时间以避免组织受损。

生物实施例4

乌头碱诱发的心律失常试验

由下列试验证明本发明化合物的抗心律失常活性。通过溶于生理盐水溶液中的乌头碱(2.0μg/kg)的静脉给药引起心律失常。在乌头碱给药后5分钟将测试药物静脉给药。通过测量从乌头碱给药至发生额外收缩(ES)的时间以及从乌头碱给药至发生室性心动过速(VT)的时间评估抗心律失常活性。

对经异氟烷(2％的1/4至1/3)麻醉的大鼠，通过先在颈部切开一切口，接着分离气管且切开2mm切口，以将气管插管插入气管中2cm，使得管的开口正好位于嘴的顶部来实施气管切开术。用缝合线固定该插管且在实验期间与通气器(ventilator)连接。

接着在股骨部内形成切口(2.5cm)且使用钝器解剖探针分离股血管。将导管插入两个股静脉，一根用戊巴比妥保持麻醉(0.02-0.05mL)，另一根则输入并注射药物及介质。将股动脉用传送器的血压凝胶导管进行插管。

将ECG导线在导线II(Lead II)位置(心脏右上方-白色导线及心脏左下方-红色导线)处粘附在胸肌上。导线用缝线固定。

所有手术区域均用经0.9％盐水润湿的纱布覆盖。提供盐水(1-1.5mL的0.9％溶液)以润湿手术后区域。使动物的ECG及通气平衡至少30分钟。

以2μg/Kg/分钟输注乌头碱5分钟诱发心律失常。此期间记录且持续监控ECG。静脉推注测试化合物(10、30或100μg/Kg)，导致完全恢复到正常的基线ECG。

生物实施例5

局部缺血诱发的心律失常试验

心室性心律失常的啮齿动物模型在急性心脏复律及预防范例中均已被用于试验用于人的心房性及心室性心律失常的潜在疗法。心脏局部缺血导致心肌梗塞为发病率及死亡率的常见原因。化合物预防局部缺血诱发的心室性心动过速及纤维性颤动的能力为确定化合物在临床上对心房性及心室性心动过速及纤维性颤动的有效性的可接受模型。

首先用戊巴比妥(i.p.)诱发麻醉且以i.v.推注保持麻醉。雄性SD大鼠的气管被插管，以便用室内空气以10mL/Kg的心搏输出量、60搏动/分钟进行人工通气。右股动脉及静脉用PE50导管插管以便分别记录平均动脉血压(MAP)及进行化合物的静脉内给药。

在第4和第5根肋骨间打开胸腔，并产生1.5cm的开口以便可看见心脏。将每一大鼠置于有凹口的平台上且将金属扣扣在胸廓上以打开胸腔。使用缝合针在紧靠提升的心房的下方穿透心室，并沿向下的对角线方向穿出心室，因此获得＞30％至＜50％的闭塞区(OZ)。出口位置为在主动脉与左心室连接处下方～0.5cm。将缝合线拉紧，使得在环绕动脉的分支处形成松散的环(封堵器)。然后，合上胸部，使该封堵器末端易接近于胸部之外。

将电极置于导线II位置(右心房至顶端)处以便如下进行ECG测量：将一电极插入右前爪中且另一电极插入左后爪中。

实验全程持续记录体温、MAP、ECG及心率。当重要参数稳定后，取得1-2分钟记录以建立基线值。一旦基线值建立后，开始输注化合物或对照物质。输注化合物或对照物5分钟后，将缝合线拉紧以结扎LCA且使左心室产生局部缺血。结扎后持续记录重要参数20分钟，除非MAP达到20-30mmHg的临界水平至少3分钟，此时停止记录因为动物将被宣告死亡且接着被处死。对化合物预防心律失常且维持近乎正常的MAP及HR的能力加以评分并与对照比较。

将本说明书中引用的以及申请数据页中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物以参考的方式将其全部内容引入本文中。

从前述中应当理解，尽管为了示例性说明目的在本文中描述了具体实施方案，可以在不偏离本发明的精神和范围下作出各种修改。因此，除所附权利要求外，本发明不被限制。

Claims

1.通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

p为0、1、2、3或4；

为稠合的杂芳环或稠合的杂环；

或R¹为被-C(O)N(R⁷)R⁸取代的芳烷基，其中：

R⁷为氢、烷基、芳基或芳烷基；及

或者R⁷、R⁸与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁷和R⁸的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁶、杂环基和杂芳基；

或R¹为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的芳烷基：-R⁹-OR⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基和杂芳基；

每一R¹¹为氢、烷基、芳基或芳烷基；

R¹³为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁶；

或R¹为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中所述杂环基烷基或所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、-R⁹-OR⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、芳基和芳烷基；

每一R²独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-N＝C(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-C(S)R⁵、-C(R⁵)₂C(O)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-C(S)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵、-N(R⁶)C(S)R⁵、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(S)OR⁵、-N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)S(O)_nR⁵、-N(R⁶)S(O)_nN(R⁵)R⁶、-R⁹-S(O)_nN(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(＝NR⁶)N(R⁵)R⁶和N(R⁶)C(＝N-CN)N(R⁵)R⁶，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

且其中R²的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

或两个相邻的R²基团和与其直接连接的所述稠合杂芳环原子或所述稠合杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基和杂芳基的稠环，且其余的R²基团，如果存在，则其如上文所述；

其中R³和R⁴的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氧代、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

或R³和R⁴一起可以形成＝NS(O)₂R⁶、＝N-R¹⁵、＝N-O-R⁶或＝R^9a-C(O)R⁶(其中R^9a为直链或支链的亚烯基链，其中所述亚烯基链通过双键与R³和R⁴所连接的碳相连接，且R¹⁵为任选地被烷基、卤代烷基或-R⁹-OR⁶取代的杂环基)；

或当R⁵和R⁶均连接至同一氮原子上时，则R⁵、R⁶与其所连接的氮原子一起可以形成N-杂环基或N-杂芳基；

每一R⁹为直接的键接或任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链或任选取代的直链或支链的亚炔基链；以及

2.如权利要求1所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R¹为-R⁹-C(O)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-OR⁶、-R⁹-CN、-R¹⁰-P(O)(OR⁶)₂、-R¹⁰-O-R¹⁰-OR⁶、氢、烷基、卤代烷基、环烃基烷基、杂环基烷基、芳基(任选地被一个或多个选自卤素及-R⁹-C(O)OR⁶的取代基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、卤代烷基、杂芳基、-R⁹-OR⁶及-R⁹-C(O)OR⁶)、杂芳基(任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶)、或杂芳基烷基(任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶)；

或两个相邻的R²基团和与其直接连接的所述稠合杂芳环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R²基团，如果存在，则其如上文所述；

或R³和R⁴一起可以形成＝NS(O)₂R⁶、＝N-R¹⁵、＝N-O-R⁶或＝R^9a-C(O)R⁶(其中R^9a为直链或支链的亚烯基链，其中所述亚烯基链通过双键与R³和R⁴所连接的碳相连接，且R¹⁵为任选地被烷基、卤代烷基或-R⁹-OR⁶取代的N-杂环基)；

3.如权利要求2所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R³为氢、卤素、-R⁹-OR⁶或-R⁹-OC(O)R⁶；

或当R⁵和R⁶均连接至同一氮原子上时，则R⁵、R⁶与其所连接的氮原子一起可以形成N-杂环基或N-杂芳基；且

4.如权利要求3所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R¹为烷基、芳基或芳烷基，其中R¹的每一芳基或芳烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、卤代烷基、杂芳基、-R⁹-OR⁶及-R⁹-C(O)OR⁶；

每一R²独立地选自烷基、卤素、芳基、杂芳基及-R⁹-OR⁶，其中R²的每一芳基及杂芳基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

R³为氢、卤素、-R⁹-OR⁶或-R⁹-OC(O)R⁶；

R⁴为-R⁹-C(O)R⁵；

5.如权利要求4所述的化合物，其选自：

3-羟基-3-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；及

3-[2-(2-呋喃基)-2-氧代乙基]-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。

6.如权利要求3所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R³为氢、卤素、-R⁹-OR⁶或-R⁹-OC(O)R⁶；

R⁴为杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，上述每一基团均任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

7.如权利要求6所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

每一R²独立地选自烷基、卤素、苯基、苯并间二氧杂环戊烯基及-R⁹-OR⁶，

R³为氢、卤素、-R⁹-OR⁶或-R⁹-OC(O)R⁶；

R⁴为杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，上述每一基团均任选地被一个或多个选自卤素、杂环基及-R⁹-OR⁶的取代基取代；

8.如权利要求3所述的化合物，其中：

p为0；

R³为-R⁹-OR⁶；

R⁴为芳基、芳烷基或芳炔基，

其中R⁴的每一芳基、芳烷基及芳炔基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氧代、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

9.如权利要求8所述的化合物，其中：

p为0；

R³为-R⁹-OR⁶；

R⁴为芳基、芳烷基或芳炔基，

其中R⁴的每一芳基、芳烷基及芳炔基基团任选地被一个或多

个选自下列基团的取代基取代：卤素、氧代及-R⁹-OR⁶；

每一R⁹为直接的键接或任选取代的直链或支链的亚烷基链。

10.如权利要求2所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R¹为氢、烷基、卤代烷基或环烃基烷基；

或两个相邻的R²基团和与其所直接连接的所述杂芳环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R²基团，如果存在，则其如上文所述；

R³为氢、卤素或-R⁹-OR⁶；

11.如权利要求10所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R¹为氢、烷基、卤代烷基或环烃基烷基；

R³为氢或-R⁹-OR⁶；

12.如权利要求11所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R¹为烷基；

每一R²独立地选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

R³为氢或-R⁹-OR⁶；

13.如权利要求12所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R¹为烷基；

每一R²独立地选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

R³为氢或-R⁹-OR⁶；

14.如权利要求13所述的化合物，其选自：

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2(3H)-酮；

4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基-6-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-酮；

6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-羟基-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮；

3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；

3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮；

3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮；

6-羟基-6-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮；

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮；

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮；

6-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮；

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮；

3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮；

6-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(羟甲基)-4-戊基-4，6-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-酮；

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；及

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。

15.如权利要求10所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R¹为烷基；

每一R²独立地选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

R³为氢、卤素或-R⁹-OR⁶；

R⁴独立地选自-R⁹-C(O)R⁵及-R⁹-N(R⁶)C(O)OR⁶；

16.如权利要求2所述的化合物，其中：

p为0；

R⁴独立地选自-R⁹-C(O)R⁵及杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素及R⁹-OR⁶的取代基取代；

17.如权利要求2所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R³与R⁴一起形成＝NS(O)₂R⁶、＝N-R¹⁵、＝N-O-R⁶或＝R^9a-C(O)R⁶，其中R^9a为直链或支链的亚烯基链，其中所述亚烯基链通过双键与R³及R⁴所连接的碳原子相连接，且R¹⁵为任选地被烷基、卤代烷基或-R⁹-OR⁶取代的N-杂环基；

18.如权利要求17所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R¹为任选地被一个或多个选自卤素和-R⁹-C(O)OR⁶的取代基取代的烷基或芳烷基；

每一R²独立地选自烷基、卤素及卤代烷基；

R³与R⁴一起形成＝NS(O)₂R⁶、＝N-R¹⁵、＝N-O-R⁶或＝R^9a-C(O)R⁶，

其中R^9a为直链或支链的亚烯基链，其中所述亚烯基链通过双键与R³及R⁴所连接的碳原子相连接，且R¹⁵为任选地被烷基、卤代烷基或-R⁹-OR⁶取代的N-杂环基；

19.如权利要求2所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R¹为烷基；

每一R²独立地选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

R³独立地选自卤素、-R⁹-CN、-R⁹-N(R⁵)R⁶及-N(R⁶)C(O)OR⁶；

20.如权利要求19所述的化合物，其中：

p为0、1、2、3或4；

R¹为烷基；

每一R²独立地选自烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

R³独立地选自卤素、-R⁹-CN、-R⁹-N(R⁵)R⁶及-N(R⁶)C(O)OR⁶；

R⁴为任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代的苯并间二氧杂环戊烯基：烷基、卤素、卤代烷基及-R⁹-OR⁶；

21.如权利要求20所述的化合物，其选自：

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-氟-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-腈；及

3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(苄基氨基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。

22.治疗、预防或改善哺乳动物的疾病或疾病状态的方法，所述疾病或疾病状态选自疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病及其组合，其中所述方法包括将治疗有效剂量的通式(I)化合物、或其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药对需要所述治疗的所述哺乳动物给药：

其中：

p为0、1、2、3或4；

为稠合的杂芳环或稠合的杂环；

或R¹为被-C(O)N(R⁷)R⁸取代的芳烷基，其中：

R⁷为氢、烷基、芳基或芳烷基；及

或者R⁷、R⁸与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁷和R⁸的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁶、杂环基及杂芳基；

或R¹为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的芳烷基：-R⁹-OR⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基取代)、杂环基及杂芳基；

每一R¹¹为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一R¹²为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R¹⁰-OC(O)R⁶、-R¹⁰-C(O)OR⁶、-R¹⁰-C(O)N(R⁵)R⁶、-R¹⁰-C(O)R⁶、-R¹⁰-OR⁶或-R¹⁰-CN；

R¹³为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁶；

且其中R¹¹和R¹²的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁶、-R⁹-C(O)R⁶、杂环基及杂芳基；

或R¹为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中所述杂环基烷基或所述杂芳基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、-R⁹-OR⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、芳基及芳烷基；

每一R²独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-N＝C(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-C(S)R⁵、-C(R⁵)₂C(O)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-C(S)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵、-N(R⁶)C(S)R⁵、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(S)OR⁵、-N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)S(O)_nR⁵、-N(R⁶)S(O)_nN(R⁵)R⁶、-R⁹-S(O)_nN(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(＝NR⁶)N(R⁵)R⁶及-N(R⁶)C(＝N-CN)N(R⁵)R⁶，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

且其中R²的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)OR⁶、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵及-N(R⁶)S(O)_nR⁵，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

或两个相邻的R²基团和与其所直接连接的所述稠合杂芳环原子或所述稠合杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R²基团，如果存在，则其如上文所述；

R³和R⁴均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-N＝C(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)X、-C(S)R⁵、-C(R⁵)₂C(O)R⁶、-R⁹-OC(O)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-C(S)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-C(S)N(R⁵)R⁶、-Si(R⁶)₃、-N(R⁶)C(O)R⁵、-N(R⁶)C(S)R⁵、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(S)OR⁵、-N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)S(O)_nR⁵、-N(R⁶)S(O)_nN(R⁵)R⁶、-R⁹-S(O)_nN(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(＝NR⁶)N(R⁵)R⁶及-N(R⁶)C(N＝C(R⁵)R⁶)N(R⁵)R⁶，

23.如权利要求22所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏性疼痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、与麻醉药物成瘾戒断相关的疼痛，以及其组合。

24.如权利要求22所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自与HIV相关的疼痛、HIV治疗引发的神经病变、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、eudynia、热敏感性、tosarcoidosis、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退症、双相性抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠痛、癌症、麻醉药物成瘾症、癫痫症、局部及全身性强直性发作、多动腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经创伤所致的缺血状态下的神经防护、快速心律失常、心房纤微性颤动及心室纤微性颤动。

25.通过抑制哺乳动物中经过电压依赖性钠通道的离子通量来治疗疼痛的方法，其中所述方法包括将治疗有效剂量的通式(I)化合物、或其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药对需要所述治疗的所述哺乳动物给药：

其中：

p为0、1、2、3或4；

为稠合的杂芳环或稠合的杂环；

或R¹为被-C(O)N(R⁷)R⁸取代的芳烷基，其中：

R⁷为氢、烷基、芳基或芳烷基；及

或者R⁷、R⁸与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

每一R¹¹为氢、烷基、芳基或芳烷基；

R¹³为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁶；

其中X为溴或氯，每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1

或2；且

或R³与R⁴一起可以形成＝NS(O)₂R⁶、＝N-R¹⁵、＝N-O-R⁶或＝R^9a-C(O)R⁶(其中R^9a为直链或支链的亚烯基链，其中所述亚烯基链通过双键与R³和R⁴所连接的碳相连接，且R¹⁵为任选地被烷基、卤代烷基或-R⁹-OR⁶取代的杂环基)；

26.减少哺乳动物细胞中通过电压依赖性钠通道的离子通量的方法，其中所述方法包括使该细胞与通式(I)化合物，或其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药接触：

其中：

p为0、1、2、3或4；

为稠合杂芳环或稠合杂环；

或R¹为被-C(O)N(R⁷)R⁸取代的芳烷基，其中：

R⁷为氢、烷基、芳基或芳烷基；及

或者R⁷、R⁸与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

每一R¹¹为氢、烷基、芳基或芳烷基；

R¹³为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁶；

或R¹为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中所述杂环基烷基或所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、-R⁹-OR⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、芳基及芳烷基；

27.药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂及通式(I)化合物，或其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

p为0、1、2、3或4；

为稠合杂芳环或稠合杂环；

或R¹为被-C(O)N(R⁷)R⁸取代的芳烷基，其中：

R⁷为氢、烷基、芳基或芳烷基；及

或者R⁷、R⁸与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

每一R¹¹为氢、烷基、芳基或芳烷基；

R¹³为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁶；

每一R²独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-N＝C(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-C(S)R⁵、-C(R⁵)₂C(O)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-C(S)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(O)R⁵、-N(R⁶)C(S)R⁵、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(S)OR⁵、-N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)S(O)_aR⁵、-N(R⁶)S(O)_nN(R⁵)R⁶、-R⁹-S(O)_nN(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(＝NR⁶)N(R⁵)R⁶及-N(R⁶)C(＝N-CN)N(R⁵)R⁶，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；

R³和⁴均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R⁹-CN、-R⁹-NO₂、-R⁹-OR⁶、-R⁹-N(R⁵)R⁶、-N＝C(R⁵)R⁶、-S(O)_mR⁵、-R⁹-C(O)R⁵；-R⁹-C(O)X、-C(S)R⁵、-C(R⁵)₂C(O)R⁶、-R⁹-OC(O)R⁶、-R⁹-C(O)OR⁶、-C(S)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁵)R⁶、-C(S)N(R⁵)R⁶、-Si(R⁶)₃、-N(R⁶)C(O)R⁵、-N(R⁶)C(S)R⁵、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(S)OR⁵、-N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(S)N(R⁵)R⁶、-N(R⁶)S(O)_nR⁵、-N(R⁶)S(O)_nN(R⁵)R⁶、-R⁹-S(O)_nN(R⁵)R⁶、-N(R⁶)C(＝NR⁶)N(R⁵)R⁶及-N(R⁶)C(N＝C(R⁵)R⁶)N(R⁵)R⁶，