TWI465452B - 螺－吲哚酮化合物之鏡像異構物及其作為治療劑之用途 - Google Patents

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TWI465452B
TWI465452B TW099121292A TW99121292A TWI465452B TW I465452 B TWI465452 B TW I465452B TW 099121292 A TW099121292 A TW 099121292A TW 99121292 A TW99121292 A TW 99121292A TW I465452 B TWI465452 B TW I465452B
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Mikhail Chafeev
Jianmin Fu
Jean-Jacques Cadieux
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Xenon Pharmaceuticals Inc
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Description

螺-吲哚酮化合物之鏡像異構物及其作為治療劑之用途
本發明係有關一種螺-吲哚酮化合物之特定鏡像異構物，特定言之關於該鏡像異構物在人類或獸醫療法中用於治療哺乳動物(較佳為人類)之可藉由調節(較佳為抑制)電壓門控鈉通道來改善或減輕之疾病或病狀的用途。
PCT公開專利申請案第WO 2006/110917號揭示某些螺-吲哚酮化合物，詳言之為1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，亦即，具有下式(I)之化合物：
該申請案之揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
該申請案中揭示此等化合物適用於治療哺乳動物(較佳為人類)之可藉由調節(較佳為抑制)電壓門控鈉通道來改善或減輕的疾病或病狀，諸如疼痛。
本發明係有關以下發現：以下式(I)化合物之(S )-鏡像異構物及(R )-鏡像異構物
展示在抑制電壓門控鈉通道活性之效力方面有差異。
因此，在一個態樣中，本發明提供1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之(S )-鏡像異構物，亦即，具有下式(I-S )之(S )-鏡像異構物：
或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。(S )-鏡像異構物較佳實質上不含(R )-鏡像異構物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如上文所述較佳實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥，以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其在醫藥學上可接受之載劑中且以當投與動物(較佳為哺乳動物，最佳為人類)時可有效治療與疼痛相關之疾病或病狀的量包含如上文所述較佳實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本發明提供醫藥療法，其聯合如上文所述較佳實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥，以及一或多種其他現有療法或其任何組合，以便提高現有或未來藥物療法之功效或減少與現有或未來藥物療法相關之不良事件。在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其組合如上文所述較佳實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥與針對本發明所列出之適應症的確定或未來療法。
在另一態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物、較佳為人類之疾病或病狀的方法，其中該疾病或病狀係選自由疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病、精神疾病、神經疾病及發作以及其組合組成之群，其中該方法包含投與該有此需要之哺乳動物治療有效量之如上文所述之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物、較佳為人類之疼痛的方法，其中該方法包含投與該有此需要之哺乳動物治療有效量的如上文所述較佳實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或減輕某一疾病、病狀或病症之嚴重度的方法，其中一或多個電壓門控鈉通道(包括(但不限於)Na V 1.1、Na V 1.2、Na V 1.3、Na V 1.4、Na V 1.5、Na V 1.6、Na V 1.7、Na V 1.8或Na V 1.9電壓門控鈉通道)蛋白之活化或活性過高與該疾病、病狀或病症有關，其中該方法包含投與該有此需要之哺乳動物治療有效量的如上文所述較佳實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物、較佳為人類之與電壓門控鈉通道活性相關之疾病或病狀的方法。因此，本發明提供一種治療哺乳動物、較佳為人類之可藉由調節(較佳為抑制)電壓門控鈉通道來改善或減輕之疾病或病狀的方法。該等疾病或病狀之實例包括(但不限於)任何性質或起源之疼痛、與HIV相關之疼痛、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、帶狀疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、複雜區域疼痛症候群(CRPS)、陣發性極度疼痛病症(Paroxysmal Extreme Pain Disorder，PEPD)、急性疼痛(eudynia)、熱過敏、類肉瘤病、大腸急躁症候群、克羅恩氏病(Crohns disease)、與多發性硬化(MS)相關之疼痛、與MS相關之運動損傷、肌萎縮性側索硬化(ALS)、搔癢症、高膽固醇血症、良性前列腺增生、周邊神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、陣發性肌張力障礙、週期性麻痹、肌無力症候群、肌強直、惡性發熱、囊腫性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、雙極性抑鬱症、焦慮、精神分裂症、由於暴露於殺蟲劑或其他促使神經元或肌肉過度興奮之藥劑而致的疾病、家族性紅斑肢痛症、繼發性紅斑肢痛症、家族性直腸痛、家族性面部疼痛、偏頭痛、頭痛、神經痛樣頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、與頭疼痛(cephalic pain)相關之病狀、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周邊神經損傷、癌症、癲癇症、局部及全身強直發作、腿不寧症候群、心律不整、肌肉纖維疼痛、由中風、青光眼或神經損傷所致之缺血病狀下之神經保護、快速性心律不整、心房纖維顫動及心室纖維顫動，其中該方法包含投與該有此需要之哺乳動物治療有效量的如上文所述較佳實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由抑制通過哺乳動物(較佳為人類)體內之電壓門控鈉通道的離子通量來治療哺乳動物之疾病或病狀的方法，其中該方法包含投與該有此需要之哺乳動物治療有效量的如上文所述較佳實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本發明提供一種減少通過哺乳動物細胞中之電壓門控鈉通道之離子通量的方法，其中該方法包含使該細胞與如上文所述較佳實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥接觸。
本發明進一步提供如上文所述較佳實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥的用途，其係用於製備可治療與電壓門控鈉通道活性相關之疾病或病狀的藥物組合物。因此，本發明提供如上文所述較佳實質上不含(R)-鏡像異構物之(S)-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥的用途，其係用於製備能治療可藉由調節(較佳為抑制)電壓門控鈉通道來改善或減輕之疾病或病狀的藥物組合物。
以下圖式構成本說明書之一部分且包括該等圖式旨在進一步展示本發明之某些態樣。可藉由參考此等圖式中之一或多者，結合本文中所提供之對特定實施例的詳細描述而更好地理解本發明。
定義
如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非有相反說明，否則以下術語具有所指含義：
「痛覺缺失」係指一種回應於正常情況下會引起疼痛之刺激無痛覺的現象。
「異常疼痛」係指一種通常無害之感覺(諸如壓力或輕觸)被察覺出有疼痛感的病狀。
「鏡像異構物」係指可以兩種具有不同空間構型之不同異構形式存在的不對稱分子。用於表示鏡像異構物或與鏡像異構物有關之其他術語包括「立體異構物」(歸因於對掌性中心周圍之不同排列或立體化學；雖然所有鏡像異構物均為立體異構物，但並非所有立體異構物均為鏡像異構物)或「光學異構物」(歸因於純鏡像異構物之旋光性，其為不同純鏡像異構物在不同方向旋轉平面偏振光的能力)。由於鏡像異構物不具有對稱平面，因此其與其鏡象不相同；以兩種鏡像異構形式存在的分子呈對掌性，此意謂其可被認為以「左」手及「右」手型形式存在。有機分子之對掌性的最常見原因在於存在一個四面體碳結合於4個不同取代基或基團。該種碳被稱為對掌性中心或立體對稱中心。一種用於指示立體對稱中心處之原子三維排列(或構型)的方法將提及當優先次序最低之基團經定向而遠離假定觀察者時的基團優先次序之排列：若其餘3個基團自較高優先次序至較低優先次序之排列為順時針方向，則立體對稱中心具有「R 」(或「D 」)構型；若該排列為逆時針方向，則立體對稱中心具有「S 」(或「L 」)構型。
鏡像異構物具有相同經驗化學式，且其反應、其物理性質及其光譜性質一般在化學上相同。然而，鏡像異構物對其他不對稱化合物顯示不同化學反應性，且對不對稱物理干擾作出不同反應。最常見之不對稱干擾為偏振光。
鏡像異構物能旋轉平面偏振光；因而鏡像異構物具旋光性。同一化合物之兩種不同鏡像異構物將在相反方向旋轉平面偏振光；因而，光可向假定觀察者之左方或以逆時針方向旋轉(此為左旋或「l」或者負號或「-」)或其可向右或以順時針方向旋轉(此為右旋或「d」或者正號或「+」)。旋光標記(+)或(-)與R、S標符無關。等量兩種對掌性鏡像異構物之混合物被稱為外消旋混合物或外消旋物，且用符號(+/-)或詞首「d、l」表示以指示右旋形式與左旋形式之混合物。如本文所述之式(I)化合物為外消旋物。外消旋物或外消旋混合物因為存在等量的(+)形式與(-)形式而顯示零旋光。一般而言，單一鏡像異構物之存在僅可在一個方向上旋轉偏振光；因而，單一鏡像異構物被稱為光學純的。
標符「R 」及「S 」用於表示分子關於其對掌性中心之絕對構型。該等標符可能作為詞首或詞尾而呈現；其可能用或可能不用一連字符與鏡像異構物名稱分開；其可能或可能不用連字符連接；且其可能被或可能不被括弧包圍。
本文中採用標符或詞首「(+)及(-)」表示化合物旋轉平面偏振光之標誌，其中(-)意謂化合物為左旋式(向左旋轉)。以(+)為詞首之化合物為右旋式(向右旋轉)。
「拆分」當關於外消旋化合物或混合物使用時係指將外消旋物分離成其兩種鏡像異構形式(亦即，(+)及(-)；(R )及(S )形式)。
「鏡像異構物過量」或「ee」係指一種產物中所存在之一種鏡像異構物的量超過另一種鏡像異構物，且被定義為各鏡像異構物之莫耳分數的絕對差。鏡像異構物過量通常係以混合物中所存在之一種鏡像異構物相對於另一種鏡像異構物的百分比表示。出於本發明之目的，當(S )-鏡像異構物以超過80%、較佳為超過90%、更佳為超過95%且最佳為超過99%之鏡像異構物過量存在時，可認為本發明之(S )-鏡像異構物「實質上不含」(R )-鏡像異構物。
本文中所用之化合物命名方案及結構圖為I.U.P.A.C.命名系統之改進形式，其使用ACD/Name 9.07版軟體程式。舉例而言，如上文之[發明內容]中所述的式(I)化合物在本文中被命名為1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮。相應(S )-鏡像異構物，亦即，上文之[發明內容]中所述的式(I-S )之(S )-鏡像異構物在本文中被命名為(S )-1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮。相應(R )-鏡像異構物，即具有下式(I-R )之(R )-鏡像異構物：
或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥在本文中被命名為(R )-1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮。
「前藥」意謂指示一種可在生理學條件下或藉由溶劑分解而轉化成本發明之生物學活性化合物的化合物。因而，術語「前藥」係指一種醫藥學上可接受的本發明化合物之代謝前驅物。前藥當投與有需要之個體時可能為非活性的，但可在活體內轉化為本發明之活性化合物。前藥通常在活體內快速轉化以產生本發明之母體化合物，例如藉由在血液中水解而轉化。前藥化合物通常提供在哺乳動物有機體中之可溶性、組織相容性或延遲釋放的優勢(參看Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985)，第7-9頁、第21-24頁(Elsevier,Amsterdam))。對前藥之論述提供於Higuchi,T.等人,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」,A.C.S. Symposium Series,第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B. Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，兩者均以全文引用的方式併入本文中。
術語「前藥」亦意謂包括任何共價鍵結之載劑，當該前藥被投與哺乳動物個體時，其在活體內釋放本發明之活性化合物。可藉由以使得改質物能以常規處理或於活體內裂解而形成本發明之母體化合物的方式使本發明化合物中所存在之官能基改質來製備本發明化合物之前藥。前藥包括之本發明化合物中的羥基、胺基或巰基與當將本發明化合物之前藥投與哺乳動物個體時可分別裂解形成游離羥基、游離胺基或游離巰基的任何基團結合。前藥之實例包括(但不限於)本發明化合物中之醇官能基的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物或胺官能基之醯胺衍生物以及其類似物。
本文所揭示之發明亦意欲涵蓋一或多原子被具有不同原子質量或質量數之原子置換而經同位素標記的本文所揭示之(S )-鏡像異構物及(R )-鏡像異構物。可併入所揭示之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O及18 F。此等經放射性標記之化合物可適用於藉由表徵例如電壓門控鈉通道上之作用位點或模式或者與電壓門控鈉通道上之藥理學上重要之作用位點的結合親和性而幫助測定或量測化合物之有效性。經同位素標記之化合物適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)由於其易於併入及其偵測手段簡單而尤其適用於此目的。合併氚(3 H)之放射性配位體尤其適用於含有電壓門控鈉通道之膜的配位體結合研究，因為氚具有較長衰變半衰期且發射具有相對較低之能量，並且放射性同位素因此相對安全。放射性配位體通常係藉由用氚交換未標記化合物中之氫而製備。鑑別特定外消旋物之活性及非活性鏡像異構物有助於開展配位體結合檢定，因為未經標記之非活性鏡像異構物可添加至檢定中以減少、消除或者控制氚化活性鏡像異構物之非特異性結合。
經諸如氘(亦即，2 H)之較重同位素取代可能提供由較大代謝穩定性所產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此可能在一些情況下較佳。
以正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢驗受質受體佔有率。本發明之經同位素標記之鏡像異構物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用經同位素標記之適當試劑替代先前所採用之未經標記之試劑來製備。
本文所揭示之發明亦意欲涵蓋所揭示之鏡像異構物的活體內代謝產物。該等產物可由例如所投化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及其類似作用而產生，主要由於酶促過程而產生。因此，本發明包括由包含如下之過程所產生的代謝產物：使本發明之鏡像異構物與哺乳動物接觸一段足以產生代謝產物之時間。該等代謝產物可藉由投與動物(諸如，大鼠、小鼠、天竺鼠、猴)或人類可偵測劑量的本發明之經放射性標記之鏡像異構物，給予足夠時間以使代謝發生，且自尿液、血液或其他生物樣本中分離代謝產物來鑑別。
如本文中所使用之「選擇性」為對本發明化合物在電壓門控鈉通道之間趨向於優先與一者締合(與另一者或其他組相對比)的相對度量。例如，選擇性可藉由對通過電壓門控鈉通道之離子輸送之動力學及平衡結合親和性的比較性量測及/或功能量測來測定。化合物與電壓門控鈉通道締合之趨向可藉由許多不同的技術來量測，且許多締合類型已為熟習此項技術者所知，如本文中於別處所揭示。選擇性意謂在特定類型之締合中，以特定方式量測時，化合物顯示出趨向於或優先與一個電壓門控鈉通道締合(與一或多其他電壓門控鈉通道相對比)。此締合在不同類型之檢定或不同方式之量測下可能不同。
「穩定鏡像異構物」及「穩定結構」意欲表示足夠穩固而可自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑後仍存在之化合物。
「哺乳動物」包括人類及家畜，諸如實驗室動物及家養寵物(例如，貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬及兔)，以及非家畜動物，諸如野生動物及其類似動物。
「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括(但不限於)已經例如(但不限於)United States Food and Drug Administration、Health Canada或European Medicines Agency批准容許用於人類或家畜之任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑。
「醫藥組合物」係指一種用於向例如人類之哺乳動物遞送生物學活性化合物的本發明化合物與此項技術中普遍接受之介質的調配物。該類介質因此包括所有醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明之醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，包括(但不限於)已經例如(但不限於)United States Food and Drug Administration、Health Canada或European Medicines Agency批准容許用於人類或家畜之任何溶劑、佐劑、生物可用性強化劑、載劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、緩衝劑及/或乳化劑。例示性醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)下列：苯甲醇；苯甲酸苯甲酯；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogolglyceride，例如Labrasol)；二甲胺(「DMA」)；乙醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(例如Transcutol)；葡萄糖(溶液)；辛酸甘油酯/癸酸甘油酯及PEG-8(聚乙二醇)辛酸酯/癸酸酯複合物(例如Labrasol)；異丙醇；月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(例如Gelucire44/14)；聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯(例如SolutolHS15)；中鏈三酸甘油酯(例如Miglyol810、Miglyol840或Miglyol812)；花生油；聚山梨醇酯80(例如Tween80)；聚乙二醇(PEG)；聚乙二醇400(PEG400，例如LutrolE400)；聚乙二醇6000；聚氧乙烯醚35蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil，例如CremophorEL)；聚氧乙烯醚40氫化蓖麻油(例如CremophorRH40)；丙二醇(PG)；丙二醇單辛酸酯(Capryol90)；大豆油；磺酸丁基醚-β-環糊精(例如Capitsol)；TPGS(α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯)；水。
其他醫藥學上可接受之賦形劑在本文中有揭示。
通常結晶產生本發明化合物之溶劑合物。如本文所用之術語「溶劑合物」係指包含一或多個本發明化合物分子以及一或多個溶劑分子的聚集物。溶劑可能為水，在此狀況下溶劑合物可為水合物。或者，溶劑可能為有機溶劑。因而，本發明化合物可以水合物(包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物及其類似物)形式以及相應溶劑化形式存在。本發明化合物可能為真正的溶劑合物，而在其他狀況下，本發明化合物可能僅保留外來的水或水加上某些外來溶劑之混合物。
「治療有效量」係指當投與哺乳動物(較佳為人類)時足以如下文所定義般實現治療該哺乳動物(較佳為人類)之相關疾病或病狀的本發明化合物之量。構成「治療有效量」之本發明化合物之量將視化合物、病狀及其嚴重程度、投藥方式及欲治療之哺乳動物的年齡而變化，但可由熟習此項技術者根據其自身之知識及本發明以常規方式確定。
如本文中所使用之「治療」涵蓋治療患有相關疾病或病狀之哺乳動物(較佳為人類)的相關疾病或病狀，且包括：
(i)預防哺乳動物出現該疾病或病狀，當該哺乳動物易於患上該病狀但尚未診斷出患病時尤然；
(ii)抑制該疾病或病狀，亦即，阻止其進展；
(iii)減輕該疾病或病狀，亦即，使該疾病或病狀消退；或
(iv)減輕由該疾病或病狀所引起之症狀，亦即，在治癒或未治癒潛伏疾病或病狀的情況下減輕疼痛。
如本文中所使用，術語「改善」或「減輕」應被賦予其一般可接受之定義。例如，「改善」一般意謂相對於改善事件之前的病狀而言使病狀好轉或有改良。「減輕」一般意謂相對於減輕事件之前的病狀而言使病狀更可忍受。如本文中所使用，「改善」可能係指藉由投與本發明化合物而使疾病或病狀好轉或有改良。如本文中所使用，「減輕」可能係指藉由投與本發明化合物而使疾病或病狀可以忍受。例如，「減輕」疼痛將包括降低疼痛之嚴重程度或量。
如本文所用之術語「疾病」、「病症」及「病狀」可互換使用，或者其不同之處可能在於特定不適(malady)或病狀可能不具有已知之病原體(因此病原尚未研究出)且其因此尚未被認作疾病而僅被認作不良病狀或症狀，其中或多或少的一組特定症狀已由臨床醫師鑑別出。
本發明化合物之效用及測試
本發明係關於1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮之(S )-鏡像異構物、醫藥組合物，以及藉由投與有需要之患者以有效量之電壓門控鈉通道阻斷劑、調節劑、尤其抑制劑，較佳為本發明之鏡像異構物而使用本發明之(S )-鏡像異構物及醫藥組合物來治療可藉由調節(較佳為抑制)電壓門控鈉通道來改善或減輕之疾病或病狀的方法，該等疾病或病狀較佳為與疼痛及搔癢症相關之疾病及病狀；中樞神經系統病狀，諸如癲癇症、腿不寧症候群、焦慮、抑鬱及躁鬱症；心血管病狀，諸如心律不整、心房纖維顫動及心室纖維顫動；神經肌肉病狀，諸如肌肉麻痹、肌強直或破傷風；對抗中風、神經損傷及多發性硬化之神經保護；及離子通道病，諸如紅斑肢痛症及家族性直腸痛症候群。
一般而言，本發明提供一種治療哺乳動物(較佳為人類)或保護哺乳動物(較佳為人類)免於發展與電壓門控鈉通道活性相關之疾病或病狀，尤其疼痛的方法，其中該方法包含投與該哺乳動物治療有效量的如上文之[發明內容]中所述之(S )-對映異構體或其醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥，其中該(S )-鏡像異構物調節、較佳為抑制一或多個電壓門控鈉通道之活性。
已廣泛研究電壓門控鈉通道蛋白家族，且顯示其涉及許多生命體功能。此領域中之研究已鑑別出可使通道功能及活性產生重大變化之α次單位變異體，其最終可能導致重大病理病狀。此外，可經由發炎因子或導致過度興奮之因子間接產生過量鈉流入。隱去功能，此蛋白質家族被認為是首要治療介入點。電壓門控鈉通道蛋白Na V 1.1及 Na V 1.2高度表現於腦中(Raymond,C.K.等人 ,J .Biol .Chem .(2004),279(44):46234-41)且對正常腦功能至關重要。在人類中，Na V 1.1及Na V 1.2中之突變導致癲癇狀態及某些情況下之智能衰退及偏頭痛(Rhodes,T.H.等人 ,Proc .Natl .Acad .Sci . USA(2004),101(30):11147-52；Kamiya,K.等人 ,J .Biol .Chem .(2004),24(11):2690-8；Pereira,S.等人 ,Neurology (2004),63(1):191-2；Meisler,M.H.等人 ,J .Physiol .(Lond.)(已付印))。因而兩個通道均已被視為治療癲癇症之驗證標靶(參看PCT公開專利公開案第WO 01/38564號)。
Na V 1.3主要表現於新生動物之中樞神經系統中且以較低量表現於成人全身中(Raymond,C.K.等人 ,同上 )。已證明在神經系統損傷後，其在大鼠背角感覺神經元中之表現上調(Hains,B.D.等人 ,J. Neurosci. (2003),23(26):8881-92)。此領域中許多專家因Na V 1.3之表現係由神經損傷誘導而將其視為疼痛治療劑之適合標靶(Lai,J.等人 ,Curr. Opin. Neurobiol. (2003),(3):291-72003；Wood,J.N.等人 ,J. Neurobiol. (2004),61(1):55-71；Chung,J.M.等人 ,Novartis Found Symp. (2004),261:19-27；discussion 27-31,47-54；Priest,B.T.,Curr. Opin. Drug Discov. Devel. (2009)12:682-693)。
Na V 1.4表現基本上限於肌肉(Raymond,C.K.等人 ,同上 )。此基因之突變已顯示對肌肉功能具有深遠影響，包括麻痹(Tamaoka A.,Intern. Med. (2003),(9):769-70)。因而，此通道被視為治療週期性麻痹、肌強直、異常肌肉收縮、痙攣或麻痹之標靶。
心臟電壓門控鈉通道Na V 1.5主要表現於心臟肌細胞中(Raymond,C.K.等人,同上)，且可在心房、心室、竇房結、房室結及浦肯雅細胞(Purkinje cell)中發現。心臟動作電位快速上升及快速衝動傳導通過心臟組織係起因於Na V 1.5之開放。因而，Na V 1.5涉及心律不整。人類Na V 1.5中之突變導致多發性心律不整症候群，包括例如QT3延長(LQT3)、Brugada氏症候群(BS)、遺傳性心臟傳導缺陷、突發性不明病因夜間猝死症候群(SUNDS)及嬰兒猝死症候群(SIDS)(Liu,H.等人,Am. J. Pharmacogenomics (2003),3(3):173-9；Ruan,Y等人 ,Nat. Rev. Cardiol. (2009)6: 337-48)。電壓門控鈉通道阻斷劑療法已廣泛用於治療心律不整。發現於1914年之第一種抗心律不整藥物奎尼丁歸類為鈉通道阻斷劑。
Na V 1.6編碼充足、廣泛分佈之電壓門控鈉通道，可發現其遍及中樞神經系統及周邊神經系統中且群集於神經軸突之郎飛氏結(node of Ranvier)中(Caldwell,J.H.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000),97(10): 5616-20)。小鼠之功能缺失突變導致運動失調及痙攣(Papale,L.A.等人,Human Mol. Genetics (2009) 18,1633-1641)。雖然在人類中尚未偵測到突變，但認為Na V 1.6在與多發性硬化相關之症狀表現中起一定作用，且已視為治療此疾病之標靶(Craner,M.J.等人 ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2004),101(21):8168-73)。
Na V 1.7主要表現於周邊神經系統中之感覺及交感神經神經元中(Raymond,C.K.等人 ，同上 )。人類中之功能缺失突變導致先天性痛覺淡漠(CIP)而不損傷認知或運動機能(Cox,J.J.等人,Nature (2006) 444(7121),894-8；Goldberg,Y.P.等人,Clin. Genet. (2007) 71(4),311-9)。患有CIP之個人不會經歷炎性疼痛或神經痛，表明選擇性阻斷Na V 1.7將消除多種形式的慢性疼痛及急性疼痛而不會對中樞神經系統或周邊神經系統或肌肉造成有害效應。此外，對時間及電壓依賴性Na V 1.7門控具有極敏銳作用之單一核苷酸多形現象(R1150W)對疼痛感知具有較大作用(Reimann,F.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2010),107 (11),5148-53)。約10%患有各種疼痛病狀之患者為對偶基因異型結合，從而賦予更大疼痛敏感性。在介導疼痛反應中涉及Na V 1.7亦可由導致紅斑肢痛症或陣發性極度疼痛病症之功能獲得性突變來證明(Dib-Hajj S.D.等人,Adv. Genet. (2009)63: 85-110)。雖然Na V 1.7主要表現於周邊神經系統中，但Na V 1.7之點突變導致發熱發作，表明此通道在CNS中起一定作用。因而，電壓門控鈉通道阻斷劑可能適用作抗驚厥劑。
Na V 1.8主要表現於背根節(DRG)中(Raymond,C.K.等人,同上 )。DRG之感覺神經元中的動作電位上升主要通過Na V 1.8之電流造成，因此阻斷此電流即有可能阻斷疼痛反應(Blair,NT及Bean,BP,J. Neurosci . 22: 10277-90)。按照此發現，已藉由使用反義DNA或小干擾RNA來剔除大鼠之Na V 1.8，並且在脊神經結紮及慢性收縮性損傷模型中實際上完全逆轉神經痛。已報導Na V 1.8之選擇性阻斷劑且其在阻斷神經性及發炎性疼痛方面較為有效(Jarvis,M.F.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2007),104 (20),8520-5)。PCT公開專利申請案第WO 03/037274A2號描述藉由阻斷與所指示之病狀之發作或復發相關之鈉通道來治療中樞神經系統病狀及周邊神經系統病狀，尤其疼痛及慢性疼痛的吡唑-醯胺及磺醯胺。PCT公開專利申請案第WO 03/037890A2號描述藉由阻斷與所指示之病狀之發作或復發相關之鈉通道來治療中樞神經系統病狀及周邊神經系統病狀，尤其疼痛及慢性疼痛的哌啶。此等發明之化合物、組合物及方法具有藉由抑制通過包括PN3(Na V 1.8)次單位之通道的離子通量而用於治療神經性或發炎性疼痛的特定用途。
Dib-Hajj,S.D.等人所揭示之周邊神經系統電壓門控鈉通道Na V 1.9(參看Dib-Hajj,S.D.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1998),95(15):8963-8)顯示表現於背根節中。已證明，Na V 1.9為神經營養素(BDNF)誘發去極化及激發的基礎。此通道之有限表現模式使其成為治療疼痛之候選標靶(Lai,J等人，同上 ；Wood,J.N.等人 ，同上 ；Chung,J.M.等人 ，同上 )。
NaX為一種推定鈉通道，其尚未被證明經電壓門控。除了表現於肺、心臟、背根節及周邊神經系統之Schwann細胞中以外，在CNS限制區域中之神經元及室管膜細胞中，尤其在涉及體液穩定之腦室周圍器官中亦發現了NaX(Watanabe,E.等人 ,J. Neurosci. (2000),20(20):7743-51)。NaX缺失小鼠在缺水及缺鹽條件下均顯示異常攝入高張鹽水。此等發現表明，NaX在體液鈉含量之中樞感覺及鹽攝入狀態之調節中起重要作用。其表現模式及功能表明，其可作為治療囊腫性纖維化及其他相關鹽調節病的標靶。
對用於降低某些腦區域中之神經元活性的電壓門控鈉通道阻斷劑河豚毒素(TTX)的研究表明其在治療成癮症方面的潛在用途。藥物配對刺激引起成癮者之藥物渴望及復發以及大鼠覓藥行為。基側杏仁體(BLA)之功能完整性為恢復由可卡因(cocaine)調節之刺激而非可卡因本身所引起的可卡因尋覓行為所必需。BLA在恢復海洛因(heroin)尋覓行為中起類似作用。在大鼠模型中，TTX在已熄滅之海洛因尋覓行為得以受控恢復及海洛因引燃恢復後即誘導BLA滅活(Fuchs,R.A.及See,R.E.,Psychopharmacology (2002) 160(4):425-33)。
C纖維之一個子集介導對致瘙癢劑之反應，尤其組織胺、PAR-2受體活化子、膽汁淤滯及病毒感染所致之瘙癢(Steinhoff,M.等人,J .Neurosci . 23:6176-80；Twycross,R.等人,Q.J. Med . 96:7-26)。電壓門控鈉通道表現於C纖維神經中且介導C纖維神經脈衝。
可使用下文生物檢定部分中所述之檢定來確定本發明之(S )-鏡像異構物在調節、尤其為抑制電壓門控鈉通道離子通量方面的一般價值。或者，可在用於證明化合物在治療疼痛方面之效力的行業標準動物模型中確定本發明之(S)-鏡像異構物在治療病狀及疾病中之一般價值。已研發可經一段持續時間產生再現性感覺缺乏(異常疼痛、痛覺過敏及自發性疼痛)的人類神經痛病狀的動物模型，該等再現性感覺缺乏可藉由感官測試加以評估。藉由確定所存在之機械性、化學性及溫度誘導之異常疼痛及痛覺過敏的程度，可建立在人類中所觀察之若干病理病狀的模型，以便評估藥物療法。
在末梢神經損傷之大鼠模型中，損傷神經中之異位活動與疼痛之行為病徵相關。在此等模型中，靜脈內施用本發明之(S )-鏡像異構物及局部麻醉劑利多卡因(lidocaine)可在不影響一般行為及運動功能之濃度下抑制異位活動且逆轉觸覺異常疼痛(Mao J及Chen L.L.Pain, 2000,87: 7-17)。在此等大鼠模型中有效之劑量的異速量表(Allimetric scaling)轉化為類似於顯示在人類中有效的劑量(Tanelian,D.L.及Brose,W.G.,Anesthesiology (1991),74(5):949-951)。此外，以皮膚貼片形式施用之利多卡因Lidoderm目前為FDA批准之帶狀疱疹後神經痛治療(Devers,A.及Glaler,B.S.,Clin. J. Pain (2000),16(3):205-8)。
電壓門控鈉通道阻斷劑具有除疼痛以外之臨床用途。癲癇症及心律不整經常為鈉通道阻斷劑之標靶。來自動物模型之最近證據表明，電壓門控鈉通道阻斷劑亦可適用於中風或神經損傷所致之缺血病狀下或多發性硬化(MS)患者中的神經保護(Clare,J.J.等人，同上 及Anger,T.等人，同上 )。
本發明之(S )-鏡像異構物調節、較佳為抑制通過哺乳動物、尤其人類中之電壓門控鈉通道的離子通量。任何該調節，不論是部分還是完全抑制或阻止離子通量，在本文中有時均稱為「阻斷」且相應化合物稱為「阻斷劑」或「抑制劑」。一般而言，本發明化合物下調電壓門控鈉通道之活性，抑制電壓門控鈉通道之電壓依賴性活性，及/或藉由阻止電壓門控鈉通道活性(諸如離子通量)而減少或阻止穿過細胞膜之鈉離子通量。
本發明之(S )-鏡像異構物為鈉通道阻斷劑且因此適用於治療哺乳動物(較佳為人類)及其他生物體之疾病及病狀，包括由異常電壓門控鈉通道生物活性所致或可藉由調節(較佳為抑制)電壓門控鈉通道生物活性來改善或減輕的所有人類疾病及病狀。
如本文所定義，可藉由調節(較佳為抑制)電壓門控鈉通道來改善或減輕的疾病或病狀係指在調節(較佳為抑制)電壓門控鈉通道後即得以改善或減輕的疾病或病狀，且包括(但不限於)疼痛及搔癢症；中樞神經病狀，諸如癲癇症、焦慮、抑鬱(Morinville等人,J. Comp. Neurol .,504:680-689(2007))及躁鬱症(Ettinger及Argoff,Neurotherapeutics ,4:75-83(2007))；心血管病狀，諸如心律不整、心房纖維顫動及心室纖維顫動；神經肌肉病狀，諸如腿不寧症候群及肌肉麻痹或破傷風；對抗中風、神經損傷及多發性硬化之神經保護；及離子通道病，諸如紅斑肢痛症及家族性直腸的疼痛症候群。
其他疾病及病狀包括與HIV相關之疼痛、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、舌咽神經痛、繼發於轉移性浸潤之神經病變、痛性肥胖、丘腦病變、高血壓、自體免疫疾病、哮喘、藥物成癮(例如鴉片劑、苯并二氮呯、安非他命(amphetamine)、可卡因、酒精、丁烷吸入)、阿茲海默氏病(Alzheimer's)(Kim DY,Carey等人,Nat .Cell Biol . 9(7):755-764(2007))、癡呆、年齡相關之記憶障礙、凱氏症候群(Korsakoff syndrome)、再狹窄、泌尿系統功能障礙、失禁、帕金森病(parkinson's disease)(Do及Bean,Neuron 39:109-120(2003)；Puopolo等人 ,J .Neurosci . 27:645-656(2007))、腦血管缺血、神經官能病、腸胃病、鐮狀細胞貧血、鐮狀細胞病、移植排斥、心臟衰竭、心肌梗塞、再灌注損傷、間歇性跛行、絞痛症、痙攣、呼吸障礙、大腦或心肌缺血、QT延長症候群、兒茶酚胺敏感性多形室性心動過速、眼病、痙攣(spasticity)、痙攣性截癱、肌病、重症肌無力、先天性肌剛痙病、高血鉀週期性麻痹、低血鉀週期性麻痹、斑禿、焦慮症、精神障礙、躁症、妄想症、季節性情感障礙、恐慌症、強迫症(OCD)、恐懼症、自閉症、阿斯伯格症候群(Aspergers Syndrome)、雷特症候群(Retts syndrome)、崩解症、注意力缺乏障礙、攻擊性疾病、衝動控制障礙、血栓形成、子癇前症、充血性心衰竭、心跳驟停、弗里德利希共濟失調(Freidrich's ataxia)、脊髓小腦共濟失調、顫動、肌肉無力、脊髓病、神經根病變、全身性紅斑狼瘡、肉芽腫病、橄欖橋腦小腦萎縮症、脊髓小腦萎縮症、週期性共濟失調、肌纖維顫動、進行性蒼白球萎縮症、進行性核上性麻痹及痙攣、創傷性腦損傷、腦水腫、腦積水損傷、脊髓損傷、神經性厭食症、暴食症、普拉德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)、肥胖、視神經炎、白內障、視網膜出血、缺血性視網膜病變、視網膜色素變性、急性及慢性青光眼、黃斑點退化、視網膜動脈阻斷、舞蹈病、亨丁頓氏病(Huntington's disease)、亨丁頓氏舞蹈病、腦水腫、直腸炎、帶狀疱疹後神經痛、急性疼痛、熱過敏、類肉瘤病、大腸急躁症候群、妥瑞症候群(Tourette syndrome)、萊希-尼亨症候群(Lesch-Nyhan Syndrome)、布魯格達氏症候群(Brugado syndrome)、利德爾症候群(Liddle syndrome)、克羅恩氏病(Crohns disease)、多發性硬化及與多發性硬化(MS)相關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、播散性硬化、糖尿病神經病變、周邊神經病變、夏科-馬里-圖思症候群(charcot marie tooth syndrome)、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、軟骨鈣化症、陣發性肌張力、肌無力症候群、肌強直、肌緊張性榮養障礙、肌肉萎縮症、惡性發熱、囊腫性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、智能缺陷、雙極性抑鬱症、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性紅斑肢痛症、原發性紅斑肢痛症、直腸痛、癌症、癲癇症、局部及全身強直發作、發熱發作、失神發作(小發作)、肌陣攣發作、失張力發作、陣攣發作、Lennox-Gastaut症候群、West症候群(嬰兒痙攣症)、病態竇房結症候群(Haufe V,Chamberland C,Dumaine R,J. Mol. Cell Cardiol. 42(3):469-477(2007))、多抗性發作(multiresistant seizures)、癲癇發作預防(抗癲癇發生)、家族性地中海熱、痛風、腿不寧症候群、心律不整、肌肉纖維疼痛、中風或神經損傷所致之缺血病狀下的神經保護、快速性心律不整、心房纖維顫動及心室纖維顫動，以及作為全身或局部麻醉劑。
如本文所使用，術語「疼痛」係指所有類別之疼痛，不考慮其性質或起源，且應理解為包括(但不限於)神經痛、發炎性疼痛、傷害感受性疼痛、特發性疼痛、神經痛、口腔顏面疼痛(orofacial pain)、灼傷疼痛、慢性骨痛、下腰痛、頸部疼痛、腹痛、口腔灼熱症候群、體細胞疼痛、內臟(包括腹部)疼痛、肌筋膜疼痛、牙痛、癌痛、化學療法疼痛、肌筋膜疼痛症候群、複雜區域疼痛症候群(CRPS)、顳下頜關節痛、創傷疼痛、陣發性極度疼痛病症、手術疼痛、術後疼痛、分娩痛、分娩陣痛、反射性交感神經失調症、臂叢撕裂、神經原性膀胱、急性疼痛、肌肉骨骼痛、術後疼痛、慢性疼痛、持續疼痛、周邊神經介導之疼痛、中樞神經介導之疼痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛、偏頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、與頭痛相關之病狀、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周邊神經損傷、中風後疼痛、丘腦病變、神經根病變、HIV疼痛、帶狀疱疹後疼痛、非心臟胸痛、大腸急躁症候群及與腸病及消化不良相關之疼痛，及其組合。
本發明亦係關於化合物、醫藥組合物及使用該等化合物及醫藥組合物治療或預防諸如良性前列腺增生(BPH)、高膽固醇血症、癌症及搔癢症(瘙癢)之疾病或病狀的方法。
良性前列腺增生(BPH)(亦稱為良性前列腺肥大)為影響成年男性的最常見疾病之一。BPH為一種進行性病狀，其特徵在於前列腺組織之結節性腫大導致尿道阻斷。BPH之後果可包括膀胱平滑肌肥大、膀胱代償失調、急性尿滯留及尿路感染發病率增加。
BPH對公眾健康具有較大影響，且為成年男性進行外科介入術的最常見病因之一。已努力闡明病源及病理，並已為此研發了實驗模型。自發性動物模型侷限於黑猩猩及犬類。人類及犬類之BPH具有許多共同特徵。在兩種物種中，BPH之發展隨年齡增加自發出現，且可藉由早期/青春期前閹割進行預防。極需要另一種可替代手術之醫療方案來治療BHP及其後果。
男性及犬類之前列腺上皮細胞增生均具有雄激素敏感性，當補充雄激素時，雄激素去除作用退化且恢復上皮細胞增生。來源於前列腺之細胞已顯示電壓門控鈉通道之表現量較高。免疫染色研究明確顯示前列腺組織中存在電壓門控鈉通道之證據。(Prostate Cancer Prostatic Dis . 2005;8(3):266-73)。以選擇性阻斷劑河豚毒素抑制電壓門控鈉通道之功能可抑制來源於前列腺癌及乳癌之細胞轉移(Brackenbury,W.J.及Djamgoz,M.B.A.,J. Physiol . (Lond)(2006) 573:343-56；Chioni,A-M.等人,Int.J. Biochem. CellBiol .(2009) 41:1216-1227)。
高膽固醇血症，亦即血液膽固醇升高，為例如下列疾病之發展中的確定風險因素：動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、高脂血症、中風、高胰島素血症、高血壓症、肥胖、糖尿病、心血管疾病(CVD)、心肌缺血及心臟病發作。因而，已知降低具有高膽固醇含量之個人的總血清膽固醇含量可降低此等疾病之風險。降低低密度脂蛋白膽固醇尤其為預防CVD之必需步驟。雖然存在各種高膽固醇血症療法，但此領域中仍需要並仍在尋覓替代療法。
本發明提供適用作對抗高膽固醇血症及其相關病狀之藥劑的化合物。本發明化合物可以各種方式起作用。雖然不希望受任何特定作用機制束縛，但該等化合物可能為酶醯基CoA：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)之直接或間接抑制劑，該酶可抑制膽固醇酯化及穿過腸壁轉運膽固醇。另一可能性可能為本發明化合物可作為肝中膽固醇生物合成之直接或間接抑制劑。有可能本發明之一些化合物可充當ACAT及膽固醇生物合成之直接或間接抑制劑。
搔癢症，通常稱為瘙癢，為一種常見皮膚病。基於病源學，存在兩大類瘙癢：發炎性皮膚瘙癢及神經性瘙癢(Binder等人，Nature Clinical Practice ,4:329-337,2008)。在前一種情況下，發炎性介體活化皮膚癢覺受體，該等受體為皮膚傳入神經纖維之子集，主要為無髓鞘C纖維。此類型瘙癢之治療由阻斷發炎性因子之受體(諸如抗組織胺)或阻斷繼起電活動組成。電壓門控鈉通道在於神經元中進行電活動方面起重要作用，且調節電壓門控鈉通道為調節此信號傳導之經充分確定之方式。雖然神經性搔癢症之病因較為複雜且對其瞭解不夠透徹，但對於來自皮膚中之感覺神經元C纖維之輸入信號的中樞神經敏感及過敏已存在經充分確定之證據。至於發炎性瘙癢，鈉通道或許為自皮膚向CNS傳送電信號所必需。瘙癢衝動之傳遞產生令人不快的感覺，該感覺引發抓撓之需要或反應。
發炎性及神經性瘙癢均可藉由已知電壓門控鈉通道阻斷劑加以阻斷，最常用利多卡因(Villamil等人,American Journal of Medicine 118:1160-1163,2005；Inan等人,Euorpean Journal of Pharmacology 616: 141-146,2009；Fishman等人,American Journal of Medicine 102: 584-585,1997；Ross等人,Neuron 65: 886-898,2010)。減輕瘙癢所需之利多卡因劑量與有效治療疼痛之劑量相當。兩種感覺線路具有共同介體及相關神經元路徑(Ikoma等人,Nature Reviews Neuroscience ,7:535-547,2006)。然而，其他疼痛治療對瘙癢無效，且可能使搔癢症加劇而不是使其減輕。例如，詳言之，類鴉片在減輕疼痛方面有效，然而可能產生嚴重搔癢症。因而，電壓門控鈉通道阻斷為一種特別有前景的疼痛及瘙癢療法。
本發明化合物已在許多動物模型中顯示在介於1 mg/Kg至100 mg/Kg範圍內之口服劑量下具有止痛效果。本發明化合物亦可用於治療搔癢症。
瘙癢或皮膚刺激之類型包括(但不限於)：
a)牛皮癬搔癢症、由血液透析所致之瘙癢、水源性搔癢症，及由皮膚病(例如接觸性皮炎)、全身性異常、神經病、精神因素或其混合物所致之瘙癢；
b)由過敏性反應、昆蟲叮咬、過敏症(例如皮膚乾燥、痤瘡、濕疹、牛皮癬)、發炎性病狀或損傷所致之瘙癢；
c)與外陰前庭炎相關之瘙癢；
d)由於投與另一治療劑(諸如抗生素、抗病毒劑及抗組胺劑)而致的皮膚刺激或發炎性效應；及
e)由PAR-2 G蛋白偶合受體活化所致之瘙癢。
本發明之(S )-鏡像異構物調節(較佳為抑制)通過電壓依賴性鈉通道之離子通量。本發明之(S )-鏡像異構物較佳為電壓門控鈉通道之狀態或頻率依賴性調節劑，對於休止/閉合狀態具有低親和性且對滅活狀態具有高親和性。雖然不希望受任何特定作用機制束縛，但與針對其他狀態依賴性鈉通道阻斷劑所述相類似，本發明之(S )-鏡像異構物有可能與位於該通道之鈉傳導孔內腔中的重疊位點相互作用(Cestle,S.等人，同上 )。本發明之(S )-鏡像異構物亦可能與內腔外側之位點相互作用，且對通過通道孔之鈉離子傳導具有異位效應。
在本發明之一個較佳實施例中，本發明之(S)-鏡像異構物調節、較佳為抑制Na V 1.7之活性。在本發明之另一較佳實施例中，相較於調節或抑制其他電壓門控(亦即Na V 1.1至Na V 1.6及Na V 1.8至Na V 1.9)，本發明之(S )-鏡像異構物選擇性地調節、較佳為抑制Na V 1.7之活性。由於大部分其他鈉通道涉及其他重要生理過程，諸如心臟收縮及心律(Na V 1.5)、骨骼肌收縮(Na V 1.4)以及在CNS及運動神經元中進行電活動(Na V 1.1、Na V 1.2及Na V 1.6)，因此需要本發明之(S )-鏡像異構物避免顯著調節此等其他鈉通道。
任何此等結果最終均可能對本發明之(S )-鏡像異構物所提供之總體治療效益負責。
通常，成功之本發明治療劑將滿足一些或所有以下標準。口服利用度應為20%或20%以上。動物模型效力小於每公斤體重約0.1 μg至約100 mg且目標人類劑量在每公斤體重0.1 μg至約100 mg之間，雖然亦可能接受超出此範圍之劑量(「mg/Kg」意謂用於投與化合物之個體之每公斤體重的化合物毫克數)。治療指數(或中毒劑量與治療劑量之比)將大於100。效能(以IC50 值表示)將小於10 μM，較佳小於1 μM且最佳小於50 nM。IC50 (「抑制濃度-50%」)為在本發明之檢定中經特定時段達成通過鈉通道之離子通量之50%抑制所需的本發明(S )-鏡像異構物之量的度量。
本發明之另一態樣係關於抑制生物樣本或哺乳動物(較佳為人類)中之Na V 1.1、Na V 1.2、Na V 1.3、Na V 1.4、Na V 1.5、Na V 1.6、Na V 1.7、Na V 1.8或Na V 1.9活性，該方法包含投與該哺乳動物以本發明之(S )-鏡像異構物或包含本發明之(S )-鏡像異構物的組合物，或者使該生物樣本與本發明之(S )-鏡像異構物或包含本發明之(S )-鏡像異構物的組合物接觸。如本文所用之術語「生物樣本」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
除本發明(S )-鏡像異構物之上述用途以外，該化合物亦可出於熟習此項技術者已知之各種目的用於調節、較佳為抑制生物標本中之電壓門控鈉通道活性。該等目的之實例包括(但不限於)研究生物學及病理學現象中之電壓門控鈉離子通道；及對比評估新型或其他電壓門控鈉離子通道調節劑。
本發明之(S )-鏡像異構物亦可用於治療非人類哺乳動物(亦即獸醫學治療方法)之可藉由調節、較佳為抑制電壓門控鈉通道來改善或減輕之疾病或病狀，尤其用於治療炎症及疼痛。該治療應理解為適用於同伴哺乳動物，諸如犬及貓。
本發明之醫藥組合物及投藥
本發明亦係關於含有本發明之(S )-鏡像異構物的醫藥組合物。在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其在醫藥學上可接受之載劑中且以當投與動物(較佳為哺乳動物，最佳為人類患者)時可有效調節、較佳為抑制通過電壓門控鈉通道之離子通量從而治療諸如疼痛之疾病的量包含本發明之(S )-鏡像異構物。
投與呈純形式或呈適當醫藥組合物形式的本發明之(S )-鏡像異構物可經由任何用於類似效用之已接受投藥模式進行。本發明之醫藥組合物可藉由組合本發明化合物與適當醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑來製備，且可調配成呈固體、半固體、液體或氣體形式的製劑，諸如錠劑、膠囊、散劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球體及氣溶膠。投與該等醫藥組合物之典型途徑包括(但不限於)經口、局部、經皮、吸入、非經腸、經舌下、經直腸、經陰道及經鼻內。如本文中所使用之術語非經腸包括皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、胸骨內注射或輸注技術。本發明之醫藥組合物經調配以便當組合物投與患者時其中所含之活性成分具生物可用性。將投與個體或患者(較佳為哺乳動物，更佳為人類)之組合物可呈一或多個劑量單位之形式，其中例如，錠劑可為單個劑量單位，且呈氣溶膠形式之本發明化合物的容器可具有複數個劑量單位。製備該等劑型之實際方法係已知的或對熟習此項技術者而言顯而易見；例如參看The Science and Practice of Pharmacy ，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。根據本發明之教示，在任何情況下，所投與之組合物將含有治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以便治療相關疾病或病狀。
適用於本文之醫藥組合物亦含有醫藥學上可接受之載劑，包括任何適合稀釋劑或賦形劑，其包括自身並不誘導產生對接受組合物之個體有害之抗體的任何醫藥劑且可在無不當毒性的情況下投藥。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)液體，諸如水、鹽水、甘油及乙醇，及其類似物。醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及其他賦形劑之透徹論述呈現於REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub. Co.,N.J.,現用版)中。
本發明之醫藥組合物可呈固體或液體形式。在一個態樣中，載劑為微粒，以便組合物呈例如錠劑或散劑形式。在組合物為例如口服糖漿、可注射液體或適用於例如吸入投藥之氣霧劑的情況下，載劑可能為液體。
當意欲經口投藥時，醫藥組合物較佳呈固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式包括於本文所認為之固體或液體形式內。
作為供經口投藥之固體組合物，醫藥組合物可調配為散劑、顆粒劑、壓縮錠劑、片劑、膠囊、口嚼錠、粉片或類似形式。該固體組合物通常將含有一或多種惰性稀釋劑或可食載劑。此外，可存在一或多種以下各物：黏合劑，諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃著膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑，諸如褐藻酸、褐藻酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)、玉米澱粉及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或史提若特(Sterotex)；滑動劑，諸如膠狀二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或柑桔調味劑；及著色劑。
當醫藥組合物呈膠囊(例如，明膠膠囊)形式時，除以上類型之物質外，其亦可含有諸如聚乙二醇或油之液體載劑。
醫藥組合物可呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。舉兩個例子而言，液體可用於經口投藥或藉由注射遞送。當意欲用於經口投藥時，除本發明之(S)-鏡像異構物以外，較佳組合物亦含有一或多種甜味劑、防腐劑、染料/著色劑或增香劑。在意欲藉由注射投藥之組合物中，可包括一或多種界面活性劑、防腐劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等張劑。
本發明之液體醫藥組合物，無論為溶液、懸浮液形式還是其他形式，均可包括一或多種以下佐劑：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液(較佳為生理鹽水)、林格溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉(諸如可充當溶劑或懸浮介質之合成單雙甘油酯或雙酸甘油酯)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調節張力之藥劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水為較佳佐劑。可注射醫藥組合物較佳無菌。
意欲用於非經腸或經口投藥之本發明液體醫藥組合物應含有一定量的本發明之(S )-鏡像異構物，以便獲得適合劑量。此量通常為組合物中至少存在0.01%本發明之(S )-鏡像異構物。當意欲用於經口投藥時，此量可在組合物重量之0.1%與約70%之間變化。較佳口服醫藥組合物含有約4%至約50%本發明之(S )-鏡像異構物。本發明之較佳醫藥組合物及製劑經製備以使非經腸劑量單位在稀釋前含有0.01重量%至10重量%本發明之(S )-鏡像異構物。
本發明之醫藥組合物可意欲用於局部投藥，在該狀況中載劑可適合包含溶液、乳液、軟膏或凝膠基質(gel base)。基質可包含例如一或多種以下物質：石蠟油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑，諸如水及酒精，以及乳化劑及穩定劑。醫藥組合物中可存在增稠劑以用於局部投藥。若意欲用於經皮投藥，則組合物可包括經皮貼片或離子電滲療法裝置。局部調配物可含有濃度為約0.1%至約10% w/v(重量/單位體積)的本發明之(S )-鏡像異構物。
對於局部施用，較佳向欲治療之鄰近周邊神經元的標靶區域(例如，皮膚表面、黏膜及其類似物)投與有效量之本發明醫藥組合物。此量一般將在每次施用約0.0001 mg至約1 g本發明之(S )-鏡像異構物範圍內，視欲治療區域(不論是用於診斷、預防還是治療)、症狀之嚴重程度及所用局部媒劑之性質而定。較佳局部製劑為軟膏，其中每立方公分軟膏基質使用約0.001 mg至約50 mg活性成分。醫藥組合物可調配為經皮組合物或經皮遞送裝置(「貼片」)。該等組合物包括例如襯底活性化合物儲集層、控制膜、襯膜及接觸黏著劑。該等經皮貼片可用於按照需要持續脈動式遞送本發明化合物或在要求後遞送本發明化合物。
本發明醫藥組合物可意欲以例如栓劑形式經直腸投藥，該栓劑將在直腸中融化並釋放藥物。用於直腸投藥之組合物可含有油性基質作為適合無刺激性賦形劑。該等基質包括(但不限於)羊毛脂、可可脂及聚乙二醇。
用於經肌肉內或經鞘內投藥之典型調配物將由活性成分於油中之懸浮液或溶液或者活性成分於油(例如花生油或芝麻油)中之溶液組成。用於經靜脈內或經鞘內投藥之典型調配物將由含有例如活性成分及右旋糖或氯化鈉或右旋糖與氯化鈉之混合物的無菌等張水溶液組成。
本發明之組合物可經調配以便在採用此項技術已知之程序投與患者後可快速、持續或延遲釋放活性成分，亦即，本發明之(S )-鏡像異構物。控制釋放藥物遞送系統包括滲透泵系統及含有經聚合物塗佈之儲集器或藥物-聚合物基質調配物的溶解系統。控制釋放系統之實例可在美國專利第3,845,770號及第4,326,525號以及P. J. Kuzma等人,Regional Anesthesia 22(6): 543-551(1997)中獲得，所有該等文獻均以引用的方式併入本文中。
本發明組合物亦可經由鼻內藥物遞送系統遞送而用於局部、全身及鼻至腦醫學療法。熟習此項技術者已知Controlled Particle Dispersion(CPD)TM 技術、傳統鼻用噴霧瓶、吸入器或噴霧器可藉由靶向嗅覺區及鼻旁竇而提供藥物之有效局部及全身遞送。
本發明亦係關於一種適合向人類女性或雌性動物投藥之陰道內外殼或核心藥物遞送裝置。與PCT公開專利申請案第WO 98/50016號中所述用於施用睾固酮的裝置相類似，該裝置可由聚合物基質中之活性醫藥成分組成，被外鞘圍繞，且能夠以實質上零序之模式以每日計釋放化合物。
目前用於眼部遞送之方法包括局部投藥(滴眼劑)、結膜下注射、眼周注射、玻璃體內注射、外科手術植入及離子導入療法(使用小電流將離子化藥物輸送至身體組織中且達及身體組織各處)。熟習此項技術者將組合最適合之賦形劑與本發明之(S )-鏡像異構物以便安全且有效地經眼內投藥。
最適合之投藥途徑將視所治療之病狀的性質及嚴重程度而定。熟習此項技術者亦熟悉確定投藥方法(例如經口、靜脈內、吸入、皮下、直腸等)、劑型、適合醫藥賦形劑及與向有需要之個體之遞送本發明之(S )-鏡像異構物有關的其他要素。
本發明之醫藥組合物可能包括可改進固體或液體劑量單位之物理形式的各種物質。舉例而言，組合物可包括在活性成分周圍形成塗層外殼的材料。形成塗層外殼之材料通常為惰性的，且可選自例如糖、蟲膠及其他腸用塗佈藥劑。或者，可將活性成分裝入明膠膠囊中。
呈固體或液體形式之本發明醫藥組合物可包括結合本發明之(S )-鏡像異構物且因此有助於遞送該化合物的試劑。可能起此作用之適合試劑包括單株或多株抗體、蛋白質或脂質體。
本發明之醫藥組合物可能由可以氣溶膠形式投藥的劑量單位組成。術語氣溶膠用於表示介於具有膠體性質之系統至由加壓包裝組成之系統範圍內的各種系統。遞送可藉由液化或壓縮氣體或由分散活性成分之適合泵系統來進行。為了遞送活性成分，本發明之(S )-鏡像異構物的氣溶膠可以單相、雙相或三相系統運送。氣溶膠之遞送包括可一起形成套組的必要容器、活化劑、閥門、亞容器及其類似物。熟習此項技術者無需過度實驗即可確定較佳氣溶膠。
本發明之醫藥組合物可藉由製藥技術中眾所周知的方法來製備。例如，意欲藉由注射投藥之醫藥組合物可藉由組合本發明之(S )-鏡像異構物與無菌蒸餾水以形成溶液來製備。可添加界面活性劑以促進形成均勻溶液或懸浮液。界面活性劑為與本發明之(S )-鏡像異構物非共價相互作用以促進化合物溶解或均勻懸浮於水性遞送系統中的化合物。
本發明之(S )-鏡像異構物將以治療有效量投藥，其可視各種因素變化，包括所用特定化合物之活性；本發明之(S )-鏡像異構物之代謝穩定性及作用時長；患者之年齡、體重、整體健康狀況、性別及飲食；投藥模式及時間；排泄速率；藥物組合；特定病症或病狀之嚴重程度；及正進行治療之個體。一般而言，本發明(S )-鏡像異構物之每日治療有效劑量為(對於70 Kg哺乳動物)約0.001 mg/Kg(亦即0.07 mg)至約100 mg/Kg(亦即7.0 g)；治療有效劑量較佳為(對於70 Kg哺乳動物)約0.01 mg/Kg(亦即0.70 mg)至約50 mg/Kg(亦即3.5 g)；且治療有效劑量更佳為(對於70 Kg哺乳動物)約1 mg/Kg(亦即70 mg)至約25 mg/Kg(亦即1.75 g)。
本文所提供之有效劑量範圍不欲具限制性且表示較佳劑量範圍。然而，如熟習相關技術者所瞭解且可確定，最佳劑量將經修改以適於個別個體。(參看例如Berkowet等人 ，編.,The Merck Manual,第16版,Merck and Co.,Rahway,N.J.,1992；Goodmanetna.編.,Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,Pergamon Press,Inc.,Elmsford,N.Y.,(2001)；Avery's Drug Treatment:Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics，第3版，ADIS Press,LTD.,Williams and Wilkins,Baltimore,MD.(1987),Ebadi,Pharmacology,Little,Brown及Co.,Boston,(1985)；Osolci al.編，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)；Katzung,Basic and Clinical Pharmacology,Appleton and Lange,Norwalk,CT(1992))。
必要時，每次治療所需之總劑量可以多次劑量或以單次劑量形式經日程投與。一般而言，治療係以小於化合物之最佳劑量的較小劑量開始。此後，以較小增量增加劑量直至達到該等情況下之最佳效應。診斷性醫藥化合物或組合物可單獨投藥或與針對該病變或針對該病變之其他症狀的其他診斷劑及/或醫藥相聯合投藥。本發明之(S )-鏡像異構物或本發明之組合物的有效量為每公斤體重約0.1 μg至約100 mg，投藥間隔為4至72小時，持續2小時至1年之時段，及/或其中之任何範圍或值，諸如0.0001-0.001、0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-1.0、1.0-10、5-10、10-20、20-50及50-100 mg/Kg，間隔1-4、4-10、10-16、16-24、24-36、24-36、36-48、48-72小時，持續1-14、14-28或30-44天或者1-24週之時段，或其中之任何範圍或值。
投與本發明之(S )-對映異構體及/或本發明之組合物的接受者可為任何動物，諸如哺乳動物。在哺乳動物中，較佳接受者為靈長目(包括人類、猿及猴)、偶蹄目(包括馬、山羊、牛、綿羊、豬)、嚙齒目(包括小鼠、大鼠、兔及倉鼠)及食肉目(包括貓及狗)之哺乳動物。在鳥類中，較佳接受者為火雞、小雞及其他同目成員。最佳接受者為人類。
組合療法
本發明之(S )-鏡像異構物可適用於與一或多種其他治療劑相組合或以其任何組合形式用於治療哺乳動物(較佳為人類)之可藉由調節(較佳為抑制)電壓門控鈉通道來改善或減輕之疾病及病狀。例如，本發明之(S )-鏡像異構物可與其他治療劑相組合而同時、依序或獨立地投藥，該等其他治療劑包括(但不限於)：
‧　鴉片類止痛劑，例如嗎啡(morphine)、海洛因、可卡因、脫氫嗎啡、利富吩(levorphanol)、萊瓦洛芬(levallorphan)、羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、二氫可待因、丙氧芬(propoxyphene)、奈美芬(nalmefene)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、美利吡定(meripidine)、美沙酮(methadone)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、 納曲酮(naltrexone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、美妥芬諾(butorphanol)、納布芬(nalbuphine)及潘他唑新(pentazocine)；
‧　非鴉片類止痛劑，例如乙醯胺酚(acetomeniphen)、水楊酸鹽(例如阿司匹靈)；
‧　非類固醇消炎藥(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、芬諾普芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、希樂可舒葆(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟西諾(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、芬諾普芬、氟苯沙酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬、酮咯酸(ketorolac)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、甲滅酸(mefenamic acid)、美洛西康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬、奧沙拉秦(olsalazine)、奧沙普嗪(oxaprozin)、苯基保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托爾米汀(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)；
‧　抗驚厥劑，例如卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸鹽、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)；
‧　抗抑鬱劑，諸如三環抗憂鬱劑，例如阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、去甲丙咪嗪(despramine)、丙咪嗪(imipramine)及去甲替林(nortriptyline)；
‧　COX-2選擇性抑制劑，例如希樂可舒葆、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)及盧米羅可(lumiracoxib)；
‧　α-腎上腺素激動劑，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右美托咪定(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
‧　巴比妥酸鹽鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、酚巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞米樂(theamylal)及硫噴妥(thiopental)；
‧　速激肽(NK)拮抗劑，尤其NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR ,9R )-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H -[1,4]二氮雜環辛并[2,1-g ][1,7]-啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R ,3S )-2-[(1R )-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、蘭比特(lanepitant)、達比特(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲胺基]-2-苯基哌啶(2S ,3S )；
‧　煤焦油止痛劑，尤其撲熱息痛(paracetamol)；
‧　血清素再吸收抑制劑，諸如帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、正氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代謝物)、代謝物去甲基舍曲林、'3氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀、西它普蘭(citalopram)、西它普蘭代謝物去甲基西它普蘭、依地普蘭(escitalopram)、d,1-氟苯丙胺(d,1-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)及氟西汀；
‧　去甲腎上腺素(正腎上腺素)再吸收抑制劑，例如麥普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙嗪(viloxazine)(Vivalan)，尤其選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其(S ,S )-瑞波西汀及文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、精神安定劑、鎮靜劑/抗焦慮劑；
‧　雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普侖(milnacipran)及丙咪嗪(imipramine)；
‧　乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)；
‧　5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron)；
‧　代謝型麩胺酸受體(mGluR)拮抗劑或激動劑或針對mGluR之麩胺酸異位增效劑；
‧　局部麻醉劑，諸如脈律定(mexiletine)及利多卡因；
‧　皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)；
‧　抗心律失常劑，例如脈律定及苯妥英(phenytoin)；
‧　蕈毒鹼拮抗劑，例如托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium tchloride)、達非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)；
‧　蕈毒鹼激動劑或針對蕈毒鹼受體之乙醯膽鹼異位增效劑；
‧　類大麻酚或針對類大麻酚受體之內啡肽異位增效劑；
‧　香草精類受體激動劑(例如樹脂氟瑞辛)或拮抗劑(例如卡普撒平(capsazepine))；
‧　鎮靜劑，例如導眠能(glutethimide)、安寧(meprobamate)、安眠酮(methaqualone)及氯醛比林(dichloralphenazone)；
‧　抗焦慮劑，諸如苯并二氮呯；
‧　抗抑鬱劑，諸如米氮平(mirtazapine)；
‧　局部藥劑(例如利多卡因、辣椒素(capsacin)及仙人掌毒素(resiniferotoxin))；
‧　肌肉鬆弛劑，諸如苯并二氮呯、氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安寧(carisoprodol)、 氯若沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)及鄰甲苯海拉明(orphrenadine)；
‧　抗組織胺或H1拮抗劑；
‧　NMDA受體拮抗劑；
‧　5-HT受體激動劑/拮抗劑；
‧　PDEV抑制劑；
‧　Tramadol；
‧　膽鹼激導性(菸鹼)止痛劑；
‧　α-2-δ配位體；
‧　前列腺素E2亞型拮抗劑；
‧　白三烯B4拮抗劑；
‧　5-脂肪加氧酶抑制劑；及
‧　5-HT3拮抗劑。
可使用該等組合治療及/或預防之疾病及病狀包括(但不限於)疼痛；中樞及周邊神經介導之急性、慢性神經病；以及伴發疼痛及其他中樞神經障礙之其他疾病，諸如癲癇、焦慮、抑鬱及躁鬱症；或心血管障礙，諸如心律不整、心房纖維顫動及心室纖維顫動；神經肌肉障礙，諸如腿不寧症候群及肌肉麻痹或破傷風(Hamann M,Meisler MH,Richter,AExp. Neurol. 184(2):830-838(2003))；對抗中風、神經損傷及多發性硬化之神經保護；及離子通道病，諸如紅斑肢痛症及家族性直腸疼痛症候群。
如本文中所使用，「組合」係指本發明之(S )-鏡像異構物與一或多種額外治療劑之任何混合或分配。除非上下文另外清楚表明，否則「組合」可包括本發明之(S )-鏡像異構物與一或多種治療劑一起同時或依序遞送。除非上下文另外清楚表明，否則「組合」可包括本發明之(S )-鏡像異構物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外清楚表明，否則「組合」可包括本發明之(S )-鏡像異構物與另一治療劑之投藥途徑。除非上下文另外清楚表明，否則「組合」可包括本發明之(S )-鏡像異構物與另一治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括(但不限於)本文所述之彼等劑型、投藥途徑及醫藥組合物。
本發明之一種組合療法包括本發明(S )-鏡像異構物之局部施用與口服藥劑。局部施用本發明之(S )-鏡像異構物具有極低全身性暴露且具有與許多口服止痛劑加合之活性。另一種可能組合療法包括口服劑量之本發明(S )-鏡像異構物與口服藥劑。本發明之另一種組合療法包括本發明(S )-鏡像異構物之局部施用與局部藥劑。
本發明之(S )-鏡像異構物可併入組合物中以用於塗佈可植入之醫用裝置，諸如人工彌補物、人造瓣膜、血管移植物、血管支架及導管。因此，在另一態樣中，本發明包括用於塗佈可移植裝置之組合物，該組合物包含如上文所述之本發明化合物及適用於塗佈該可移植裝置的載劑。在另一態樣中，本發明包括經包含本發明之(S )-鏡像異構物及適用於塗佈可移植裝置之載劑之組合物塗佈的可移植裝置。適合之塗料及經塗佈之可植入裝置的一般製備描述於美國專利第6,099,562號、第5,886,026號及第5,304,121號中。
各部分之套組
本發明亦提供含有本發明之醫藥組合物的套組。套組亦包括關於使用醫藥組合物調節離子通道活性來治療疼痛以及用於本文所揭示之其他效用的說明書。商業包裝較佳將含有醫藥組合物之一或多個單位劑量。舉例而言，該類單位劑量可能為足夠用於靜脈注射製劑之量。一般熟習此項技術者應清楚，具光敏感性及/或空氣敏感性之該等組合物可能需要特殊包裝及/或調配。舉例而言，可使用不透光及/或經密封而不與周圍空氣接觸及/或與適合塗佈劑或賦形劑一起調配的包裝。
製備本發明之( S )-鏡像異構物
本發明之(S )-鏡像異構物及相應(R )-鏡像異構物係如下文於以下反應流程中所示，藉由使用對掌性高壓液相層析法或利用模擬移動床層析法拆分如上文於【發明內容】中所述之式(I)化合物而製得，其中「對掌性HPLC」係指對掌性高壓液相層析且「SMB」係指模擬移動床層析：
式(I)化合物可藉由PCT公開專利申請案第WO 2006/110917號中所揭示之方法、藉由本文中所揭示之方法或藉由熟習此項技術者已知的方法來製備。
一般熟習此項技術者應認識到上述反應流程之適用於拆分個別鏡像異構物之變化。
或者，式(I-S )之(S )-鏡像異構物及式(I-R )之(R )-鏡像異構物可由吾人已知或可容易地使用類似於已知方法之方法製備的起始物質合成。
藉由本文所揭示之拆分方法獲得的本發明之(S )-鏡像異構物較佳實質上不含(R )-鏡像異構物或僅含有痕量(R )-鏡像異構物。
以下合成實例用於說明由上述反應流程所揭示之拆分方法，但不意欲限制本發明之範疇。
合成實例1
合成1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮(式(I)化合物)
向可根據PCT公開專利申請第WO 2006/110917號中所揭示之方法製備的螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮(1.0 g，3.6 mmol)及碳酸銫(3.52 g，11 mmol)於丙酮(50 mL)中之懸浮液中添加一份2-溴甲基-5-三氟甲基呋喃(1.13 g，3.9 mmol)，並在55-60℃下攪拌反應混合物16小時。在冷卻至環境溫度後，即過濾反應混合物並在減壓下蒸發濾液。對殘餘物進行管柱層析，以乙酸乙酯/己烷(1/9至1/1)溶離，獲得白色固體狀1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮，亦即，式(I)化合物(1.17 g，76%)：mp 139-141℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.32-6.97(m,5H),6.72(d,J =3.3 Hz,1H),6.66(s,1H),6.07(s,1H),5.90-5.88(m,2H),5.05,4.86(ABq,J AB =16.1 Hz,2H),4.91(d,J =9.0 Hz,1H),4.66(d,J =9.0 Hz,1H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ176.9,155.7,153.5,148.8,142.2,141.9,140.8,140.2,139.7,139.1,132.1,129.2,124.7,124.1,123.7,121.1,120.1,117.6,114.5,114.4,110.3,109.7,103.0,101.9,93.8,80.0,57.8,36.9；MS(ES+) m/z 430.2(M+1),452.2(M+23)；C22 H14 F3 NO5 之計算值：C，61.54%；H，3.29%；N，3.26%；實驗值：C，61.51%；H，3.29%；N，3.26%。
合成實例2 藉由對掌性HPLC拆分式(I)化合物
藉由對掌性HPLC在以下條件下將式(I)化合物拆分成本發明之(S )-鏡像異構物及相應(R )-鏡像異構物：
管柱：ChiralcelOJ-RH；20 mm I.D.×250 mm，5 mic；批號：OJRH CJ-EH001(Daicel Chemical Industries,Ltd)
溶離劑：乙腈/水(60/40，v/v，等度)
流動速率：10 mL/min
操作時間：60 min
裝載：含100 mg式(I)化合物之1 mL乙腈
溫度：環境溫度
在上述對掌性HPLC條件下，式(I)化合物之(R )-鏡像異構物，亦即，(R )-1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮係作為第一溶離份以白色固體形式分離得之；ee(鏡像異構物過量)>99%(分析型OJ-RH，55%乙腈水溶液)；mp 103-105℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ7.32-6.99(m,5H),6.71(d,J =3.4 Hz,1H),6.67(s,1H),6.05(s,1H),5.89(d,J =6.2 Hz,2H),5.13,5.02(ABq,J AB =16.4 Hz,2H),4.82,4.72(ABq,J AB =9.4 Hz,2H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ177.2,155.9,152.0,149.0,142.4,142.0,141.3,132.0,129.1,123.9,120.6,119.2,117.0,112.6,109.3,108.9,103.0,101.6,93.5,80.3,58.2,36.9；MS(ES+)m /z 430.2(M+1),[α]D -17.46°(c 0.99,DMSO)。式(I)化合物之(S )-鏡像異構物，亦即，(S)-1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮係作為第二溶離份以白色固體形式分離得之；ee>99%(分析型OJ-RH，55%乙腈水溶液)；mp 100-102℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ7.32-6.99(m,5H),6.71(d,J =3.4 Hz,1H),6.67(s,1H),6.05(s,1H),5.89(d,J =6.3 Hz,2H),5.12,5.02(ABq,J AB =16.4 Hz,2H),4.82,4.72(ABq,J AB =9.4 Hz,2H);13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )δ177.2,155.9,152.0,149.0,142.4,142.0,141.3,132.0,129.1,123.9,120.6,119.2,117.0,112.6,109.3,108.9,103.0,101.6,93.5,80.3,58.2,36.9；MS(ES+)m/z 430.2(M+1),[α]D +14.04°(c 0.99,DMSO)。
合成實例3 藉由SMB層析拆分式(I)化合物
藉由SMB層析在以下條件下將式(I)化合物拆分成本發明之(S )-鏡像異構物及相應(R )-鏡像異構物：
萃取物：147.05 mL/min
萃餘物：76.13 mL/min
溶離劑：183.18 mL/min
饋料：40 mL/min
再循環：407.88 mL/min
操作時間：0.57 min
溫度：25℃
壓力：46巴
將饋料溶液(含25 g式(I)化合物之1.0 L移動相(乙腈/甲醇/三氟乙酸之25:75:0.1(v:v:v)混合物))連續注入SMB系統(Novasep Licosep Lab Unit)中，該SMB系統裝備有8個相同管柱，該等管柱呈2-2-2-2構型且含有110 g(每管柱，9.6 cm，4.8 cm I.D.)ChiralPAK-AD作為固定相。第一溶離鏡像異構物(式(I)化合物之(R )-鏡像異構物係含於萃餘物流中，而第二溶離鏡像異構物(式(I)化合物之(S )-鏡像異構物)係含於萃取物流中。獲自SMB拆分之(S )-鏡像異構物及(R )-鏡像異構物之表徵資料與利用對掌性HPLC所獲得之表徵資料一致。
用Waters製備型LCMS自動純化系統將式(I)化合物拆分成其組分鏡像異構物。來自對掌性管柱之第一溶離鏡像異構物經溴化(在完全遠離立體對稱中心之位點處)以獲得相應5'-溴衍生物，隨後使其結晶，產生適用於X射線結晶學分析之單一晶體。獲得第一溶離鏡像異構物之此溴化衍生物的晶體結構，且發現其絕對構型與本發明之(R )-鏡像異構物相同。因此，來自對掌性管柱之第二溶離鏡像異構物為本發明之(S )-鏡像異構物。此外，如同獲自前述LC拆分之物質，獲自SMB拆分之萃取物流的物質具有相同符號(正號，亦即，右旋)之特定旋光性。
生物學檢定
在此項技術中已知各種用於測試本發明化合物之活性或測定其在已知醫藥學上可接受之賦形劑中之溶解度的技術。為了能更全面地理解本文所述之發明，闡述以下生物學檢定。應瞭解，此等實例僅用於說明之目的，而不應理解為以任何方式限制本發明。
生物學實例1 胍流入量檢定(活體外檢定)
此實例描述一種針對穩定表現於內源或異源表現源性細胞中之人類或大鼠電壓門控鈉通道測試及特徵化(profiling)測試藥劑的活體外檢定。該檢定亦適用於測定電壓門控鈉通道調節(較佳為阻斷)化合物之IC50 。該檢定係基於Reddy,N.L.等人 ,J .Med .Chem .(1998),41(17):3298-302所描述之胍流入量檢定。
胍流入量檢定為一種用於以基於高產量微量板之格式測定電壓門控鈉通道之離子通量活性的放射性示蹤劑通量檢定。該檢定使用14 C-胍鹽酸鹽連同可產生維持之流入量的各種已知電壓門控鈉通道調節劑來檢定測試藥劑之效力。藉由IC50 計算來求出效力。選擇性係藉由比較化合物對相關電壓門控鈉通道之效力與其對其他電壓門控鈉通道之效力(亦稱為「選擇性特徵化」)來確定。
針對表現相關電壓門控鈉通道之細胞檢定各測試藥劑。電壓門控鈉通道以TTX敏感或TTX不敏感來表徵。當在相關電壓門控鈉通道與其他電壓門控鈉通道一起存在於混合群體中時評估相關電壓門控鈉通道之活性時，此性質適用。下表1匯總適用於在存在或不存在TTX時篩檢某一電壓門控鈉通道活性之細胞株。
亦可能採用異源表現電壓門控鈉通道之永生化細胞株。該等細胞株之選殖、穩定轉染及增殖已為熟習此項技術者知悉(參看例如Klugbauer,N.等人 ,EMBO J. (1995),14(6):1084-90；及Lossin,C.等人 ,Neuron (2002),34,第877-884頁)。
使表現相關電壓門控鈉通道之細胞根據供應商說明或在重組細胞情況下在諸如G418(Gibco/Invitrogen)之選擇性生長培養基存在下生長。用酶溶液(1X)胰蛋白酶/EDTA(Gibco/Invitrogen)使細胞自培養皿脫離，且使用血球計(Neubauer)分析其密度及活力。洗滌所脫離之細胞並使其再懸浮於其培養基中，接著塗於塗有聚-D-離胺酸之Scintiplate(Perkin Elmer)上(約100,000個細胞/孔)，且在37℃/5% CO2 下培育20至24小時。在用低鈉HEPES緩衝鹽水溶液(LNHBSS)(150 mM氯化膽鹼、20 nM HEPES(Sigma)、1 mM氯化鈣、5 mM氯化鉀、1 mM氯化鎂、10 mM葡萄糖)充分洗滌後，用LNHBSS稀釋測試藥劑，且接著以所要濃度添加至各孔中。(可能使用不同濃度的測試藥劑)。活化/放射性標記混合物含有諸如藜蘆定(veratridine)或烏頭鹼(Sigma)之生物鹼或諸如第滅寧(deltamethrin)之擬除蟲菊酯、來自以色列黃蠍(scorpion Leiurus quinquestriatus hebraeus)之毒液(Sigma)及14 C-胍鹽酸鹽(ARC)用於量測通過電壓門控鈉通道之通量。
在使細胞負載測試藥劑及活化/放射性標記混合物後，在環境溫度下培育塗有聚-D-離胺酸之Scintiplate。培育後，用補充有胍(Sigma)之LNHBSS充分洗滌塗有聚-D-離胺酸之Scintiplate。使塗有聚-D-離胺酸之Scintiplate乾燥且接著使用Wallac MicroBeta TriLux(Perkin-Elmer Life Sciences)計數。藉由比較表現不同電壓門控鈉通道之細胞內所存在之14 C-胍的量來測定測試藥劑阻斷電壓門控鈉通道活性之能力。基於此資料，本說明書中於別處所述之各種計算可用於確定測試藥劑是否對特定電壓門控鈉通道具選擇性。
測試藥劑對特定電壓門控鈉通道之IC50 值可使用上述一般方法測定。可使用3、8、10、12或16點曲線以一式兩份或一式三份以1、5或10 μM為起始濃度連續稀釋至最終濃度達到亞奈莫耳、奈莫耳及低微莫耳範圍來確定IC50 。通常測試藥劑之中點濃度被設定為1 μM，且應用更大或更小之連續半稀釋濃度(例如0.5 μM；5 μM及0.25 μM；10 μM及0.125 μM；20 μM等等)。使用四參數邏輯斯諦模型(4 Parameter Logistic Model)或S形劑量-反應模型公式(擬合值=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))來計算IC50 曲線。
選擇性倍數或選擇性因數係藉由將測試電壓門控鈉通道之IC50 值除以參考電壓門控鈉通道(例如Na V 1.5)之IC50 值來計算。
因此，當在此檢定中測試時，式(I)化合物、式(I)化合物之(S )-鏡像異構物(亦即本發明之(S )-鏡像異構物)及式(I)化合物之(R )-鏡像異構物顯示針對hNa V 1.7之電壓門控鈉通道阻斷活性，如下表2中所示：
本發明之(S )-鏡像異構物及(R )-鏡像異構物之濃度-反應關係展示於圖1中。實線曲線指示與1:1結合等溫線之最小平方最佳擬合；描述此等曲線之IC50 在表2中給出。在此模型中，當與相應(R )-鏡像異構物之抑制效力相比時，本發明之(S )-鏡像異構物顯示對hNaV1.7之抑制效力顯著更高(亦即>1000倍)。
此等結果表明相較於(R )-鏡像異構物或式(I)化合物(外消旋物)，較宜使用本發明之(S )-鏡像異構物來達成本文所述之效用，因為後者可在較低劑量下達成較高藥理學活性且副作用可能更少。此外，(R )-鏡像異構物為進行安全研究的一種極重要之工具，因為其可允許區分基於機制之效應(由鈉通道之阻斷所介導的效應)與脫靶活性(可在類似情況下被消除而不會有損功效)。若反效應係基於機制的，則因為第二作用位點不可能具有相同立體選擇性，所以(S )-鏡像異構物將比(R )-鏡像異構物更有效，且兩種鏡像異構物可能在第二作用位點上具有相似效應，包括效力。
生物學實例2 電生理學檢定(活體外檢定)
在37℃及5% CO2 下，於具有0.5 mg/mL G418、+/- 1% PSG及10%經熱滅活之胎牛血清的DMEM生長培養基(Gibco)中培養表現hNa V 1.7之HEK293細胞。為進行電生理學記錄，將細胞塗於10 mm培養皿上。
藉由確定之全細胞電壓鉗法(Bean等人，同上)使用Axopatch 200B放大器及Clampex軟體(Axon Instruments，Union City，CA)來檢驗全細胞記錄。所有實驗均在環境溫度下進行。對電極火焰拋光至電阻為2-4兆歐姆。分別藉由串聯電阻補償及電容補償將電壓誤差及電容偽訊(capacitance artifact)降至最小。在40 kHz下獲取資料且在5 kHz下過濾。外部(浴槽)溶液由下列組成：NaCl(140 mM)、KCl(5 mM)、CaCl2 (2 mM)、MgCl2 (1 mM)、HEPES(10 mM)，pH 7.4。內部(吸管)溶液由下列組成(以mM計)：NaCl(5)、CaCl2 (0.1)、MgCl2 (2)、CsCl(10)、CsF(120)、HEPES(10)、EGTA(10)，pH 7.2。
為了估算化合物對靜止狀態及滅活狀態通道之穩態親和性(分別為Kr 及Ki )，使用自-120 mV固定電位起、去極化電壓為-60至+90 mV之12.5 ms測試脈衝來建立電流-電壓關係(I-V曲線)。在實驗之整個剩餘部分中接近IV曲線之峰值的電壓(-30至0 mV)用作測試脈衝。接著，藉由量測在電位處於-120 mV至-10 mV範圍內的1秒(second)調節脈衝後8.75 ms測試脈衝期間活化之電流來建立穩態滅活(可利用性)曲線。
藉由在兩個固定電位下量測對離子電流之阻斷來測定化合物與電壓門控鈉通道之結合對穩態電壓的依賴性。藉由使用-120 mV固定電位來測定與靜止狀態通道之結合，以便達成最大可利用性。在使得僅約10%通道開通之固定電位下估算與滅活狀態通道之結合。膜電位被保持在此電壓下至少10秒以便使藥物結合能達到平衡。
用如下等式計算在各電壓下之表觀解離常數：
其中Kd 為解離常數(Kr 或Ki )，且[藥物]為測試化合物之濃度。
因此，當在此模型中測試時，式(I)化合物、式(I)化合物之(S )-鏡像異構物(亦即本發明之(S )-鏡像異構物)及式(I)化合物之(R )-鏡像異構物顯示對hNa V 1.7之靜止/閉合狀態及滅活狀態的親和性，如下表3中所示：
此等結果表明，本發明之(S )-鏡像異構體物為hNa V 1.7之狀態或電壓依賴性調節劑，對於靜止/閉合狀態具有低親和性且對滅活狀態具有高親和性。結果顯示(S )-鏡像異構物在與滅活狀態hNa V 1.7結合方面之效力比(R )-鏡像異構物高約5倍。此外，結果顯示外消旋物(亦即式(I)化合物)之效力主要由(S )-鏡像異構物負責。
生物學實例3 活體內檢定 急性疼痛(福馬林測試(Formalin Test))
使用福馬林測試作為急性疼痛之動物模型。在福馬林測試中，在實驗日前一天使動物短暫習慣於塑膠玻璃(plexiglass)測試室20分鐘。在測試當日，對動物隨機注射測試物質。在投與藥物後30分鐘時，向大鼠左後爪之足底表面皮下注射50 μL 10%福馬林。在投與福馬林後立即開始獲取視訊資料，持續90分鐘。
使用Actimetrix Limelight軟體捕獲影像，該軟體以*.llii副檔名儲存檔案，接著將其轉化成MPEG-4編碼。接著使用行為分析軟體「The Observer 5.1」(5.0版，Noldus Information Technology，Wageningen，The Netherlands)分析視訊。藉由觀察動物行為並視類型而定對各行為評分且確定行為之持續時間來進行視訊分析(Dubuisson及Dennis，1977)。所評分之行為包括：(1)正常行為；(2)不將重心置於爪子上；(3)抬高爪子；(4)舔/咬或抓撓爪子。抬高、關注或過度舔咬及抓撓所注射之爪子可指示疼痛反應。若兩隻爪子均停留於地面上且對所注射之爪子無明顯關注、過度舔咬或抓撓，則指示來自化合物之止痛反應或保護。
根據以下兩個因數對福馬林測試數據進行分析：(1)最大可能抑制效果百分比(%MPIE)及(2)疼痛得分。藉由一系列步驟計算%MPIE，其中第一步為對各動物之非正常行為(行為1、2、3)的持續時間求和。藉由對媒劑處理組內之所有得分求平均值來獲得媒劑組之單一值。以下計算產生各動物之MPIE值：
MPIE(%)=100-[(處理組之和/媒劑組之平均值)×100%]
根據如上文所述之加權比例計算疼痛得分。將行為持續時間乘以權數(反應嚴重程度等級)並除以總觀察時間，以確定各動物之疼痛等級。該計算以下式表示：
疼痛等級=[0(T0)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(T0+T1+T2+T3)
CFA誘導之慢性發炎性疼痛
在此測試中，用經校準之馮弗雷(von Frey)長絲評估觸覺異常疼痛。在適應於動物飼養設施一整週後，在輕度異氟烷麻醉下向大鼠左後爪之足底表面皮下注射150 μL「完全弗氏佐劑」(CFA)乳液(CFA以0.5 mg/mL之濃度懸浮於油/鹽水(1:1)乳液中)。使動物自麻醉恢復，且在投與CFA後一週時評估所有動物之基線熱及機械性傷害感受閾值。在開始實驗前一天使所有動物習慣於實驗設備20分鐘。投與動物測試及對照物質，且在投藥後之確定時間點量測傷害感受閾值以測定對6個可用處理中之每一者的止痛反應。為了顯示各測試化合物之最高止痛效應，預先確定所用時間點。
使用口服給藥及局部給藥來比較本發明之(S )-鏡像異構物與相應(R )-鏡像異構物。圖2展示在口服給藥下本發明之(S )-鏡像異構物與(R )-鏡像異構物之功效的比較。以10、30、100或200 mg/Kg投與各鏡像異構物。亦測定在各劑量下達成之血漿濃度，並繪出疼痛反應之逆轉(以自基線閾值起之增加%表示)隨血漿濃度變化的曲線。
當以200 mg/Kg給藥時，(S)-鏡像異構物具有較大最大效應。(R)-鏡像異構物在相等劑量下達成高得多的血漿濃度。此現象為出乎意料且不同尋常之發現。結果，使用外消旋物(亦即式(I)化合物)將產生約10倍過量之非活性鏡像異構物，亦即(R )-鏡像異構物。因此，使用本發明之(S )-鏡像異構物將大大提高在遭遇不具立體選擇性之脫靶活性之幾率最小的情況下獲得功效的可能性。
亦以不同劑量(1%、2%、4%及8%(w/v))局部投與動物本發明之(S )-鏡像異構物，且在投與藥物後於確定時間點量測傷害感受閾值以測定對各可用處理之止痛反應。為了顯示各測試化合物之最高止痛效應，預先確定所用時間點。
動物對觸覺刺激之反應閾值係使用2290型馮弗雷電子測痛儀(Electrovonfrey anesthesiometer)(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)按照哈貴夫士測試(Hargreaves test)進行量測。將動物置放於高架塑膠玻璃罩(Plexiglas)中，該玻璃罩安置在金屬絲網表面上。在適應15分鐘後，以足以引起爪子之蜷曲反應的力(以公克度量)向動物身體同側後爪之足底垂直施加經預校準之馮弗雷毛髮。該反應指示自疼痛刺激退縮且構成功效終點。持續測試直至確定在最低力下引起爪子快速彈開之毛髮或當達到約20 g之截止力時為止。使用此截止力之原因在於其表示約10%動物體重，且其用於防止由於使用較硬毛髮而導致整個肢體抬高，此行為將會改變刺激性質。數據係以自基線閾值(以公克度量)起之增加百分比表示。
當在此模型中測試時，本發明之(S )-鏡像異構物顯示止痛效果，如下表4中所示。
本發明之(S )-鏡像異構物在2%、4%及8%(w/v)時顯示以自基線起之增加(IFB)百分比表示、用於指示止痛效果之馮弗雷機械性縮爪閾值有增加。(S )-鏡像異構物之止痛效果隨劑量增加而增加，直至所測出之最高劑量為8%(w/v)，在此劑量下顯示最大IFB百分比為+45.1%。然而，1%(w/w)劑量組在馮弗雷機械性縮爪閾值方面並未顯示可觀測之增加。結果表明(S )-鏡像異構物在CFA誘導之發炎性疼痛模型中在2%至8%(w/v)範圍內具有止痛效果。
傷害感受之術後模型
在此模型中，藉由向動物爪子施加增加之觸覺刺激直至動物自所施加之刺激縮回其爪子來量測由爪子內之平面內切口所引起的痛覺過敏。在用經由鼻錐器件遞送之3.5%異氟烷麻醉動物時，使用10號手術刀片在左後爪之足底側內穿過皮膚及筋膜，自距足後跟近邊0.5 cm處開始並向足趾延伸，切出一個1 cm之縱向切口。在切割後，使用2、3-0無菌絲質縫合線縫合皮膚。用傷口靈(Polysporin)及皮維碘(Betadine)塗覆受傷部位。使動物返回至其所居籠中以便隔夜恢復。
動物經手術(同側)及未經手術(對側)之爪子對觸覺刺激的退縮閾值可使用2290型馮弗雷電子測痛儀(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)來量測。將動物置放於高架塑膠玻璃罩中，該玻璃罩安置在金屬絲網表面上。在適應至少10分鐘後，自10 g毛髮開始，以遞升順序，用足以使與爪子相抵之毛髮輕微彎曲的力向動物兩個爪子之足底表面垂直施加經預校準之馮弗雷毛髮。持續測試直至確定在最低力下引起爪子快速彈開之毛髮或當達到約20 g之截止力時為止。使用此截止力之原因在於其表示約10%動物體重，且其用於防止由於使用較硬毛髮而導致整個肢體抬高，此行為將會改變刺激性質。
神經痛模型：慢性收縮性損傷
在此模型中，使用10號手術刀片在動物左後腿之大腿中部位置穿過皮膚及筋膜切出一個約3 cm之切口。藉由鈍性解剖法小心地使左坐骨神經經由股二頭肌暴露，以使出血最少。沿坐骨神經使用4-0不可降解無菌絲質縫合線以相隔1至2 mm之間隔紮4個寬鬆結紮。當在解剖顯微鏡下以4倍放大率檢視時，寬鬆結紮之張力緊得足以誘導坐骨神經產生輕微收縮。在經假手術之動物中，使左坐骨神經暴露，但不進行進一步處置。直接向傷口施用抗細菌軟膏，且使用無菌縫合線閉合肌肉。向肌肉及其周圍施用皮維碘，接著用手術鉗閉合皮膚。
動物對觸覺刺激之反應閾值係使用2290型馮弗雷電子測痛儀(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)進行量測。將動物置放於高架塑膠玻璃罩中，該玻璃罩安置在金屬絲網表面上。在適應10分鐘後，自0.1 g毛髮開始，以遞升順序，用足以使與爪子相抵之毛髮輕微彎曲的力向動物兩個爪子之足底表面垂直施加經預校準之馮弗雷毛髮。持續測試直至確定在最低力下引起爪子快速彈開之毛髮或當達到約20 g之截止力時為止。使用此截止力之原因在於其表示約10%動物體重，且其用於防止由於使用較硬毛髮而導致整個肢體抬高，此行為將會改變刺激性質。
使用哈貴夫士測試評估動物之熱傷害感受閾值。在量測觸覺閾值後，將動物置放於塑膠玻璃罩中，該玻璃罩安置在具有加熱單元之高架玻璃平台頂部上。在所有測試試驗中，將玻璃平台恆溫控制在約24℃至26℃之溫度下。使動物在置放於該罩中後適應10分鐘直至停止所有探測行為為止。使用226型足底/尾部刺激器測痛儀(IITC，Woodland Hills，CA)自玻璃平台下方向後爪之足底表面施加輻射熱束流。在所有測試試驗期間，熱源之無功強度及有功強度分別被設定為1及55，且使用20秒之截止時間來防止組織損傷。
正如關於CFA模型所述，在此使用局部施藥之CCI模型中比較(S )-鏡像異構物與相應(R )-鏡像異構物及外消旋物(式(I)化合物)(參看圖3)。各測試化合物均以含有2%(w/v)之軟膏的形式投藥。與此兩種鏡像異構物作為電壓門控鈉通道抑制劑之活性不同相一致，僅本發明之(S )-鏡像異構物逆轉疼痛反應，而(R )-鏡像異構物相對於基線無顯著增加。(S )-鏡像異構物與外消旋物兩者展示類似的自基線起之增加百分比，此傾向於表明止痛效果由(S )-鏡像異構物負責。
生物學實例4 烏頭鹼誘導之心律不整檢定
本發明化合物之抗心律不整活性藉由以下測試來證明。藉由靜脈內投與溶解於生理鹽水溶液中之烏頭鹼(2.0 μg/Kg)來激發心律不整。在投與烏頭鹼後5分鐘時經靜脈內投與本發明之測試化合物。藉由量測自投與烏頭鹼至出現額外收縮(extrasystole，ES)之時間及自投與烏頭鹼至出現心室性心跳過速(ventricular tachycardia，VT)之時間來評估抗心律不整活性。
在用異氟烷麻醉(2%之1/4至1/3)之大鼠中，藉由首先在頸部切出一個切口，接著使氣管與周圍隔開並切出一個2 mm切口以向氣管中插入2 cm氣管插管以便使該插管之開口正好位於口腔頂部來進行一項氣管切開術。導管以縫合線固定並且在實驗期間與呼吸器連接。
接著在股骨區域內切出切口(2.5 cm)且使用鈍性解剖探針使股骨血管與周圍隔開。在兩個股靜脈中插入導管，一個用於供給戊巴比妥麻醉劑(0.02-0.05 mL)且一個用於輸注及注射藥物及媒劑。在股動脈中插入傳遞器之血壓凝膠導管。
ECG導聯線在導聯線II位置(右上方/心臟上方為白色導聯線，且左下方/心臟下方為紅色導聯線)連接至胸肌。該等導聯線用縫合線固定。
所有手術區域均以經0.9%鹽水濕潤之紗布覆蓋。手術後供應鹽水(1-1.5 mL 0.9%溶液)以濕潤該等區域。使動物之ECG及換氣平衡至少30分鐘。
以2 μg/Kg/min烏頭鹼輸注5分鐘來誘導心律不整。在此期間，記錄並持續監控ECG。
生物學實例5 缺血誘導之心律不整檢定
心室心律不整之齧齒動物模型在急性心臟複律與預防範式兩者中，已用於測試人類心房及心室心律不整之潛在治療劑。導致心肌梗塞之心臟缺血為發病及死亡之一種常見原因。化合物預防缺血誘導之心室心跳過速及纖維顫動的能力可在一種公認模型中用於測定化合物在心房與心室心跳過速及纖維顫動之臨床背景下之功效。
首先以戊巴比妥(腹膜內)引起麻醉效應，並藉由靜脈內快速輸注維持。在雄性SD大鼠之氣管中插入導管供以室內空氣進行人工換氣，每次輸出量(stroke volume)為10 mL/Kg，60次/分鐘。在右側股動脈及靜脈中插入PE50導管，分別用於記錄平均動脈血壓(MAP)及靜脈內投與化合物。
在第4根與第5根肋骨之間切開胸部，形成一個1.5 cm開口以使心臟可見。將各大鼠置放於缺口平台上，且將金屬保定器(metal restraint)鉤於肋骨架上，從而打開胸腔。使用縫合針在突出之心房的正下方刺入心室且在向下對角線方向刺出心室，以便將會獲得>30%至<50%之閉合區(OZ)。出口位置在主動脈連接至左心室處以下約0.5 cm。拉緊縫合線以便在動脈之一個分支周圍形成一個鬆散環(閉合器)。接著，用可自胸部外側接近之閉合器末端閉合胸部。
將電極置於導聯線II位置(右心房至頂點)以便如下進行ECG量測：一個電極插入右前爪中，且另一電極插入左後爪中。
在整個實驗中不斷記錄體溫、平均動脈壓(MAP)、ECG及心跳速率。一旦臨界參數穩定後，即獲取1-2分鐘記錄來確定基線值。一旦確定基線值後，即開始輸注本發明化合物或對照物質。在輸注化合物或對照物5分鐘後，拉緊縫合線以結紮LCA並引起左心室缺血。在結紮後連續記錄臨界參數20分鐘，除非MAP達到20-30 mm Hg之臨界水準至少3分鐘，在該情況下停止記錄，因為將可宣稱動物死亡並且接著將其處死。對本發明化合物預防心律不整及維持接近正常的MAP及HR之能力進行評分並與對照物相比較。
生物學實例6
與外消旋物(亦即式(I)化合物)相比，實質上不含(R )-鏡像異構物之(S )-鏡像異構物在各種醫藥學上可接受之賦形劑中具有較佳溶解度概況。因而，與外消旋物相比，(S )-鏡像異構物可調配成較少數目之劑量單位形式。此性質有助於在需要達成功效時以較高劑量向患者給藥。溶解度差異之實例顯示於下表5中：
生物學實例7 關於治療搔癢症之活體內檢定
組織胺在人類中誘導搔癢症(瘙癢)。因此，此檢定評估在雄性ICR小鼠中局部及口服投與本發明之(S )-鏡像異構物對組織胺誘導之搔癢症的功效。
將動物隨機分成若干測試組，包括未治療組、以含8%(w/v)(S )-鏡像異構物之局部醫藥組合物治療之組，及以50 mg/Kg(S )-鏡像異構物之口服醫藥組合物治療之組。在測試前一天，用剪髮器(hair clipper)對動物之肩胛區進行剃毛。在測試當日，使動物習慣於包含垂直置放於平坦表面上之透明塑膠管的測試室60分鐘。在習慣期之後，自塑膠管移出動物，置放於固定器中，並在經剃毛之肩胛區注射組織胺。使用哈密頓注射器(Hamilton syringe)向皮膚中皮內注射較小注射體積(10 μL)。注射溶液由以100 μg/10 μL(或10 mg/mL)之濃度溶解於鹽水中之組織胺組成。向各小鼠注射10 μg溶液。在注射後立即使動物返回至測試室，並藉由置放於測試室上方之攝影機觀測總共50分鐘。攝影機被連接至電腦，在電腦中建立、儲存並分析數位視訊檔案。
經40分鐘記下瘙癢發作次數。一次「瘙癢發作」被定義為舉起後腿，使用後腿抓撓肩胛區，且接著將後腿放回地面。或者，若觀察到小鼠未將後腿放回地面而是舔爪子，則亦將此計作一次瘙癢發作。
對於未治療組，在注射組織胺之前使動物(n=7)習慣於測試室60分鐘。為了評估局部(S )-鏡像異構物在組織胺誘導之搔癢症中的功效，使動物(n=16/組)習慣於測試室30分鐘，接著向其背部上已剃毛之區域施用50 mg 8%(w/v)局部(S )-鏡像異構物或媒劑。使動物返回至測試室再習慣30分鐘，然後注射組織胺。為了評估口服(S )-鏡像異構物，藉由經口管飼法投與動物(n=8/組)50 mg/Kg(S )-鏡像異構物或媒劑，接著在測試室中習慣60分鐘，然後注射組織胺。
使用GraphPad Prism 5統計分析軟體分析資料，且使用未配對t-測試進行單變量分析。結果以平均值±SEM表示。達到p<0.05顯著性水準之值視為在統計上顯著。
結果
向皮膚中注射組織胺會導致動物偶有瘙癢，瘙癢發作持續1-2秒。在未治療組中，瘙癢發作在注射後立即開始並且在此之後持續約40分鐘(參看圖4)。以8%(w/v)局部(S )-鏡像異構物治療之組顯示搔癢症有顯著減少(參看圖5)。僅以媒劑治療之動物具有總次數為134.3±13.31(n=16)之瘙癢發作，而以局部(S )-鏡像異構物治療之小鼠具有89.00±10.51(n=16)次瘙癢發作。此等組之間的差異在統計上顯著，p值為0.0122。類似地，以50 mg/Kg口服(S )-鏡像異構物治療之組顯示搔癢症有顯著減少(參看圖6)。僅以媒劑治療之動物具有總次數為42.88±6.667(n=8)之瘙癢發作，而以(S )-鏡像異構物治療之小鼠具有17.25±6.310(n=8)次瘙癢發作。經口治療之各組之間的差異在統計上亦為顯著的，p值為0.0144。結果表明口服及局部投與(S)-鏡像異構物可減少搔癢症。此外，顯而易見，兩種常用藥物遞送模式(即口服及局部施用)可用於遞送(S )-鏡像異構物以達成此治療效果。
生物學實例8 在人類中關於治療原發性/遺傳性紅斑肢痛症(IEM)之臨床試驗
原發性/遺傳性紅斑肢痛症(IEM)為一種罕見的遺傳性疼痛病狀。IEM之潛在病因可能為Na V 1.7電壓門控鈉通道之一或多個功能獲得性突變，已證明本發明之(S )-鏡像異構物可抑制該(等)突變。
患有IEM之人類患者具有伴隨手及足發紅及發熱之劇烈灼痛感的復發性發作，但最終疼痛變得穩定。疼痛可藉由冷卻而減輕，但在很大程度上對藥理學干預具抗性。然而，已報導電壓門控鈉通道阻斷劑顯示對此病狀具有中等至優異的疼痛減輕作用。
用於測定本發明之(S )-鏡像異構物在改善或減輕IEM方面之功效的臨床試驗可設計成一項三期、雙盲、多劑量之交叉研究以將參與者之中途退出率降至最低，並且將考慮所參加之患者將僅可用於10天研究。參與研究之各患者將充當其自身之對照，以交叉方式接收安慰劑及400 mg本發明之(S )-鏡像異構物，每日兩次。
生物學實例9 在人類中關於治療牙痛之臨床試驗
此臨床試驗之目的在於比較單一500 mg劑量之本發明(S)-鏡像異構物相對於安慰劑劑量在用於減輕繼拔除阻生第三大臼齒(impacted third molar teeth)後之疼痛時的安全性及功效(減輕之開始、持續時間及總功效)。
61名個體參與此項研究。個體之平均年齡為20.4歲，且所有個體均為男性。大多數個體為白種人(95.1%)。
疼痛之嚴重程度及減輕程度係使用11點疼痛強度數字等級量表(自0=完全無疼痛至10=可想像之最劇烈的疼痛劃分等級)(PINRS)及5點分類疼痛減輕量表(REL)來度量。個體在手術後但在投與本發明之(S )-鏡像異構物前完成PINRS。功效變數來源於REL及PINRS得分，且包括疼痛減輕總和(TOTPAR)、疼痛強度差(PID)及疼痛強度差總和(SPID)，並且在投與本發明之(S )-鏡像異構物後4、6、8及12小時之時間點進行評估。
然而，在(S )-鏡像異構物與安慰劑明顯分開之情況下，主要終點及所有次要終點顯示一致之止痛趨勢。此等結果表明，(S )-鏡像異構物具有止痛性，但與安慰劑相比較未達到統計顯著性，此係歸因於兩個主要原因：(1)安慰劑反應率相對較高；及(2)(S )-鏡像異構物作用之開始較緩慢。設計所利用之牙齒模型且其最適用於評估可快速開始作用之藥物，諸如NSAID類消炎劑。自此項研究顯而易見，本發明之(S )-鏡像異構物不具有此種類似於NSAID之快速開始的作用模式。然而，與僅接收安慰劑之彼等個體相比，接收(S)-鏡像異構物之彼等個體所顯示之疼痛減輕程度足夠高，以使整個功效群體的所有所評估之終點顯示一致之止痛信號。
生物學實例10 本發明之(S )-鏡像異構物在人類中之安全性的臨床試驗
此臨床試驗為一項在健康個體中進行之一期、隨機化、雙盲型、安慰劑對照之研究，其用於評估局部施用含有本發明之(S )-鏡像異構物之軟膏的安全性及藥物動力學。
每日施用(S )-鏡像異構物軟膏，持續連續21日以測定(S )-鏡像異構物之局部皮膚毒性/刺激性。亦評估全身性藥物動力學及局部皮膚藥物濃度。評估在局部施用後對(S )-鏡像異構物之全身性暴露及在多次投與(S )-鏡像異構物軟膏後之局部皮膚刺激。各個體接收5種治療，持續連續21日：含4%及8%(w/w)(S )-鏡像異構物之軟膏(1×100 μL；分別為治療A及B)；安慰劑軟膏(治療C)；鹽水(0.9%)溶液(1×100 μL；陰性對照；治療D)；及月桂基硫酸鈉(SLS)0.1%溶液(1×100 μL；陽性對照；治療E)。在各個體之上背部以密閉型方式(五種治療)及部分密閉型方式(前三種治療)在兩個不同部位上施加治療。隨機分配各治療在各部位上之位置(在密閉部位上進行治療A、B、C、D及E，以及在部分密閉部位上進行治療A、B及C)。自第1天第1次給藥前約18小時起將個體限制在臨床研究設施內直至第2次給藥後約8小時(第2天)為止。個體每日回來接受給藥及研究程序，持續連續19日(第3天至第21天)。
據報導，無嚴重不良事件(SAE)或死亡。所有不良事件(AE)之嚴重程度均為輕度或中度，大多數AE與由用於黏著密閉性敷料(occlusive dressings)之手術用膠帶所致的局部皮膚反應有關。所有個體均對陽性對照作出反應。在個體抱怨有過度不適後第4天，在所有個體中停止陽性對照試驗。所投與之所有治療的皮膚刺激得分均較低(最大得分為3，用0-7之量表度量)，此表明(S )-鏡像異構物軟膏之局部耐受性良好。在4%(w/w)(S )-鏡像異構物、8%(w/w)(S )-鏡像異構物、安慰劑軟膏及陰性對照(0.9%鹽水)之累積刺激得分之間未觀察到差異。對於大多數個體，截至第28天(最後給藥後7天)刺激跡象已完全消除。
心電圖(Electrocardiography tracing)在個體之脈搏率、靜止狀態或QTc 間隔方面未顯示出臨床上顯著之變化，且在個體之生命徵象、身體檢查或實驗室評估中未觀察到自基線起臨床上顯著之變化。對(S )-鏡像異構物之全身性暴露可忽略不計，因為在大部分樣本中(546中之489=約90%)，血漿中之(S)-鏡像異構物濃度低於定量下限(LLOQ)(0.1 ng/mL或100 pg/mL)。在給藥期間於一個個體中所觀察到之(S )-鏡像異構物的最高濃度(第22天)為994 pg/mL。基於最小局部刺激及良好安全概況連同低(S )-鏡像異構物全身性暴露，可推斷本發明之(S )-鏡像異構物作為局部止痛劑具良好耐受性且為安全的。
生物學實例11 在人類中關於治療帶狀疱疹後神經痛之臨床試驗
帶狀疱疹後神經痛(PHN)為一種經充分確定且經充分認可的用於研究神經痛之模型。此外，PHN可為顯示鈉通道阻斷劑功效之強有力的證據。以下研究為一項隨機化、雙盲型、安慰劑對照、雙治療之二週期交叉研究，其用於評估向患PHN之患者局部投與本發明之(S )-鏡像異構物的安全性、耐受性、臨床功效及全身性暴露。主要目標在於(a)比較含有(S )-鏡像異構物之軟膏與安慰劑用於減輕患有PHN之患者之疼痛的安全性及功效，及(b)評估在患有PHN之患者中在局部施用(S )-鏡像異構物後(S )-鏡像異構物之全身性暴露程度。治療將由(S )-鏡像異構物8%(w/w)軟膏及相匹配之安慰劑軟膏組成。
研究將包括以下4個時期：
1.初始篩選及清除期(達3週)；
2.單盲安慰劑導入期(1週)；
3.交叉治療期，將由各自持續3週且由2週清除/單盲安慰劑導入期所隔開的2個治療期組成(總共8週)；及
4.安全性追蹤期(2週)。
本說明書中所提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版物係以全文引用的方式併入本文中。
雖然已為了便於理解而相當詳細地描述了以上發明，但顯然在隨附申請專利範圍範疇內可作出某些變更及修改。因此，所述實施例應視為例示性而非限制性的，且本發明不應限於本文所給出之詳細描述，而是可在隨附申請專利範圍之範疇及等效形式內作出修改。
圖1展示(S )-鏡像異構物及(R )-鏡像異構物在本文生物學實例1之胍流入量檢定中的濃度-反應關係。
圖2展示(S )-鏡像異構物與(R )-鏡像異構物在本文生物學實例3之發炎性疼痛模型中在口服給藥下的功效比較。
圖3展示(S)-鏡像異構物與(R)-鏡像異構物在本文生物學實例3之神經痛模型中在局部投藥下的功效比較。
圖4展示在生物學實例7中所述之活體內檢定中未治療小鼠中之組織胺誘導之瘙癢的時程概況。數據係以平均值±SD瘙癢發作次數表示。
圖5展示局部施用之含8%(w/v)(S )-鏡像異構物之軟膏針對組織胺誘導之瘙癢的功效。數據係以平均值±SD瘙癢發作次數表示。
圖6展示(S )-鏡像異構物當口服投藥而不是局部投藥時針對組織胺誘導之瘙癢的功效。數據係以平均值±SD瘙癢發作次數表示。
(無元件符號說明)

Claims (9)

  1. 一種1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮之(S )-鏡像異構物，其具有下式(I-S )：
  2. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及如請求項1之(S )-鏡像異構物。
  3. 一種如請求項1之(S )-鏡像異構物於製備藥物之用途，該藥物係用來治療選自由下列所組成之群的哺乳動物之疾病或病狀：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病、精神疾病、神經疾病及發作、搔癢症及其組合。
  4. 如請求項3之用途，其中該疾病或病狀係疼痛。
  5. 如請求項4之用途，其中該疼痛係選自由下列組成之群：神經痛、發炎性疼痛、內臟痛、癌痛、牙痛、化學療法引起之疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、分娩陣痛、由神經原性膀胱引起之疼痛、由潰瘍性結腸炎引起之疼痛、慢性疼痛、持續疼痛、周邊神經介導之疼痛、中樞神經介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、由周邊神經損傷引起之疼痛、三叉神經痛、帶狀疱疹後神經痛、急性疼痛(eudynia)、家族性紅斑肢痛症、原發性紅斑肢痛症、家族性直腸痛、或肌肉纖維疼痛及其組合。
  6. 如請求項4之用途，其中該疼痛係與選自由下列組成之群之疾病或病狀有關：HIV感染、HIV治療誘導之神經病變、熱過敏、類肉瘤病、大腸急躁症候群、克羅恩氏病(Crohns disease)、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、搔癢症、高膽固醇血症、良性前列腺增生、糖尿病神經病變、周邊神經病變、類風濕性關節炎、骨關節炎、陣發性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性發熱、囊腫性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、雙極性抑鬱症、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、陣發性偶發性疼痛症、癌症、癲癇症、局部及全身強直發作、腿不寧症候群、心律不整、由中風或神經損傷所致之缺血病狀、快速性心律不整、心房纖維顫動及心室纖維顫動。
  7. 一種減少通過哺乳動物細胞中之電壓門控鈉通道之離子通量之活體外方法，其中該方法包括使該細胞與如請求項1之(S )-鏡像異構物接觸。
  8. 一種如請求項1之(S )-鏡像異構物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療可藉由抑制哺乳動物體內之電壓門控鈉通道來改善或減輕之疾病或病狀。
  9. 一種製備具下式之1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮之(S )-鏡像異構物之方法， 其中該方法包含：(a)在適當條件下，以2-溴甲基-5-三氟甲基呋喃處理以下化合物 以獲得式(I)化合物： (b)經由適當的對掌性高壓液體層析條件或經由適當的模擬移動床層析條件，從式(I)化合物中單離出1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H )-酮之(S )-鏡像異構物。
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