KR20050012831A - 피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌유도체의 용도 - Google Patents

피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌유도체의 용도

Info

Publication number
KR20050012831A
KR20050012831A KR10-2004-7021067A KR20047021067A KR20050012831A KR 20050012831 A KR20050012831 A KR 20050012831A KR 20047021067 A KR20047021067 A KR 20047021067A KR 20050012831 A KR20050012831 A KR 20050012831A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
cyclohexane
indole
spiro
Prior art date
Application number
KR10-2004-7021067A
Other languages
English (en)
Inventor
펜섬앤드류
해리슨다이앤데보라
위니커리차드크레이그
Original Assignee
와이어쓰
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 와이어쓰 filed Critical 와이어쓰
Publication of KR20050012831A publication Critical patent/KR20050012831A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A61Q7/02—Preparations for inhibiting or slowing hair growth

Abstract

본 발명은 섭생에 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머를 함유하는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 피부 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본원에는 여드름 및 다모증을 치료하는 방법 및 피부를 컨디셔닝하기 위한 조성물이 기재되어 있다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1내지 R5및 Q1은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌 유도체의 용도 {Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders}
발명의 배경
본 발명은 작은 분자를 함유하는 조성물을 사용하여 여드름 및 다모증(多毛症)을 포함하는 피부 질환을 치료하고 피부를 컨디셔닝하는 방법에 관한 것이다.
지금까지 진단된 수많은 피부 질환에 대해, 이러한 질환의 치료에 관한 다수의 연구들이 수행되어 왔다. 다수의 피부 질환들이 위험한 것으로 간주되지는 않더라도, 치료하지 않고 방치할 경우, 되돌릴 수 없는 신체적 손상을 초래할 수 있다.
피부 질환의 증상을 완화시키는 것으로 알려진 다수의 치료법들이 있으며, 이는 활성제 함유 조성물의 경구 투여, 정맥내 투여 및 국소 투여 뿐만 아니라 레이저 요법과 같은 외과적 조치를 포함한다. 그러나, 이러한 치료법은 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있고, 질환을 낫게 하기보다는 억제하는 경향이 있으며, 가격이 비싸고/거나 질환을 악화시키는 경향이 있다.
증상을 완화시키고/시키거나 피부 질환을 해소시키고 피부를 컨디셔닝하는 또 다른 방법이 당해 기술분야에 여전히 요구되고 있다.
발명의 요지
한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머와 생리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부 질환의 치료방법을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R1내지 R5및 Q1은 아래에서 정의한 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 여드름의 치료방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 다모증의 치료방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물의 피부를 컨디셔닝하는 방법을 제공한다.
본 발명의 기타의 양태 및 잇점이 하기의 바람직한 양태의 상세한 설명에 추가로 기재되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 섭생에 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 포유 동물에게 투여함을 포함하는 피부 질환의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 치료되는 포유동물 환자는 사람이며, 보다 바람직하게는 여성이다.
"토토머"라는 용어는 하나 이상의 이성체 상태로 존재할 수 있는 화합물을 나타내는 것이다.
"피부"라는 용어는 상피, 진피 및 피하 조직을 포함하지만 이에 국한되지 않는 포유동물 인체의 외피를 나타내는 것이다. 전형적으로, 피부는 모낭 및 땀선과 같은 기타 성분을 포함할 수 있다.
"여드름"이라는 용어는 모공이 차단되고/되거나 이로써 염증을 일으키게 되는 모든 피부 질환을 포함하는 것을 의미한다. 여드름이라는 용어는 면포, 화농성 구진 여드름, 표재성 낭포 여드름 및 농포 여드름을 포함하는 표재성 여드름; 및 피하 화농성 모듈 여드름(deep inflamed module) 및 고름 낭포 여드름을 포함하는 피하 여드름을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 특정 여드름 상태는 보통 여드름, 면포 여드름, 구진 여드름, 월경전 여드름, 사춘기전 여드름, 독성 여드름, 화장품 여드름, 포마드 여드름, 디터지컨스 여드름(acne detergicans), 찰상 여드름, 그람 음성균 여드름, 주사비 여드름, 수염 가성모낭염, 모낭염, 구주위염 및 화농성 환선염을 포함할 수 있지만 이에 국한되는 것은 아니다.
"다모증"이라는 용어는 일반적으로 과도한 모발 성장을 겪지 않는, 모발 성장의 과성장이 신체 부분에서 관찰되는 피부 질환을 의미한다.
다수의 피부 질환은 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있으며, 모낭와 피지선의 피부 질환을 포함한다. 바람직하게는, 그 중에서도, 여드름 및 다모증과 같은 피부 질환이 본 발명에 따라 치료될 수 있다.
기타 피부 질환은 건조한 피부/튼 피부, 세보리아(seboria), 건선 또는 탈모증을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 환경 상태의 영향을 고려하여 피부를 치료하는 데 유용하다.
1. 본 발명의 방법에 유용한 화합물
한 가지 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하며, 이의 제조방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제6,355,648호 및 국제 특허공보 제WO 00/66555호에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, O(알킬), O(치환된 알킬), O(아세틸), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 알킬아릴,치환된 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 치환된 알킬헤테로아릴, 1-프로피닐, 치환된 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 치환된 3-프로피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R1및 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH20CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환(여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 1 내지 5의 정수이며, p는 1 내지 4의 정수이다)을 형성하거나,
R1및 R2는 C(CH3)2, C(사이클로알킬), O 또는 C(사이클로에테르)에 대하여 이중결합을 형성하고,
R3은 H, OH, NH2, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 치환된 C3-C6알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORA로 이루어진 그룹(여기서, RA는 H, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3아미노알킬 및 치환된 Cl-C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되며,
R4는 H, 할로겐, CN, NH2, Cl-C6알킬, 치환된 Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, 치환된 Cl-C6알콕시, Cl-C6아미노알킬 및 치환된 Cl-C6아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(a)[여기서, X는 할로겐, OH, CN, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3티오알킬, 치환된 Cl-C3티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, Cl-C3아미노알킬, 치환된 Cl-C3아미노알킬, NO2, Cl-C3퍼플루오로알킬, 치환된 Cl-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환, CONH2, CSNH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CNHNOH, CORB, CSRB, OCORB및 NRCCORB로 이루어진 그룹(여기서, RB는 H, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3아미노알킬 및 치환된 Cl-C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc는 H, Cl-C3알킬 또는 치환된 Cl-C3알킬이다)으로부터 선택되고, Y 및 Z는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C4알킬, 치환된 Cl-C4알킬, Cl-C3티오알킬 및 치환된 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다],
O, S, SO, SO2및 NR6으로 이루어진 그룹(여기서, R6은 H, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를포함하고, H, 할로겐, CN, N02, C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 치환된 C1-C3알콕시, C1-C3아미노알킬, 치환된 C1-C3아미노알킬, CORD, CSRD및 NRECORD로 이루어진 그룹(여기서, RD는 H, NH2, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3아미노알킬이고, RE는 H, Cl-C3알킬 또는 치환된 Cl-C3알킬이다)으로부터 선택된 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(b) 및
인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 잔기(c)(여기서, 잔기는 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2, 알콕시, 치환된 알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Q1은 S, NR7또는 CR8R9[여기서, R7은 CN, Cl-C6알킬, 치환된 Cl-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, S02CF3, OR11및 NR11R12(여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8및 R9는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, N02, CN 및 CO2R10(여기서, R1O은 C1-C3알킬 또는 치환된 C1-C3알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이거나, CR8R9는 화학식의 6원 환을 포함한다]이다.
몇몇 양태에서, R8및 R9는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬로부터 선택된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭에서, R1과 R2는 알킬 또는 치환된 알킬이고, R3은 H이며, Rll및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 나머지 치환체들은 앞에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1및 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, -O(CH2)pO-, -CHaCH20CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 환은 화학식의 구조를 갖는다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭의 한 가지 양태에서, Rl및 R2는 결합하여 환을 형성하고, R3은 H이며, R8및 R9는 H, Cl-C6알킬, 치환된 Cl-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, NO2, CN 및 CO2R10으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이고, 나머지 치환체들은 앞에서 정의한 바와 같다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭의 한 가지 양태에서, R3은 H이고, Q1은 S 또는 NR7이며, R7은 CN, Cl-C6알킬, 치환된 Cl-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환,아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, SO2CF3, OR11및 NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭이다.
위의 화학식 II에서,
R11은 H, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(i)(여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNHOH, CNH2NOH, Cl-C3알콕시, Cl-C3알킬, N02, Cl-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭 환 및 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, Cl-C3알콕시, Cl-C4알킬 및 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
화학식의 5원 환(ii)[여기서, U는 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 H, Cl-C3알킬 또는 Cl-C4C02알킬이다)이고, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3알킬 및 Cl-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y'는 H, F 및 Cl-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 또는
화학식의 6원 환(iii)[여기서, X1은 N 또는 CX2(여기서, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2또는 N02이다)이다]이다.
바람직하게는, R5는 5원 환(ii)이고, U는 O 또는 S이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭이다.
위의 화학식 III에서,
R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(i)(여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, Cl-C3알콕시, Cl-C3알킬, NO2, Cl-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭 환 및 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, Cl-C3알콕시, Cl-C4알킬 및 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
화학식의 5원 환(ii)[여기서, U는 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 H, Cl-C3알킬 또는 Cl-C4C02알킬이다)이고, X'는 할로겐, CN, N02, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3알킬 및 Cl-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y'는 H, F 및 Cl-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]또는
화학식의 6원 환(iii)[여기서, X1은 N 또는 CX2(여기서, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2또는 N02이다)이다]이다.
바람직하게는, R5는 5원 환(ii)이고, U는 O 또는 S이다.
추가의 양태에서, 화합물은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭이다.
위의 화학식 IV에서,
R8은 H, CO2R10, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 알킬, 치환된 알킬 및 CN으로 이루어진 그룹(여기서, R10은 C1-C3알킬이다)으로부터 선택되고,
R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(i)(여기서, X는 할로겐, CN,CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, N02, C1-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭 환 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
화학식의 5원 환(ii)[여기서, U는 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 H, Cl-C3알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다)이고, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3알킬 및 Cl-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y'는 H, F 및 Cl-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 또는
화학식의 6원 환(iii)[여기서, X1은 N 또는 CX2(여기서, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2또는 N02이다)이다]이다.
바람직하게는, R5는 5원 환(ii)이고, U는 O 또는 S이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭이다.
위의 화학식 V에서,
R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(i)(여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, N02, C1-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭 환 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
화학식의 5원 환(ii)[여기서, U는 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 H, Cl-C3알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다)이고, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3알킬 및 Cl-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y'는 H, F 및 Cl-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 또는
화학식의 6원 환(iii)[여기서, X1은 N 또는 CX2(여기서, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2또는 N02이다)이다]이다.
바람직하게는, R5는 5원 환(ii)이고, U는 O 또는 S이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온, 3-(1',2'-디하이드로-2'-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤조니트릴, 4-1',2'-디하이드로-2'-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 4-메틸-5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]-인돌]-5-일)-2-티오펜티오아미드, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1-(3급 부톡시카보닐)-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-피롤-2-카보니트릴,5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-티오펜카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-티오옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(lH)-티온, 5-(2-아미노-5-피리미디닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-벤질-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 4-(3,3-디메틸-2-티오옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-푸로니트릴, 5-(3-메톡시페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-피리딘카보니트릴, 5-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-푸란카보니트릴, 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(lH)-티온, 5-(3,5-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카보니트릴, 5"-(3-클로로페닐)스피로[사이클로부탄-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(2-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(4-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-2-티오펜카보니트릴, 5"-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(3-하이드록시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디에틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-n-부틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-N-하이드록시스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-아민, N-(아세틸옥시)-5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2"-아민, 5'-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(2-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-시아노페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 3-(1',2'-디하이드로-2'-(하이드록시이미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-lH-피롤-l-메틸-2-카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(아세톡시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-플루오로-N'-하이드록시-5-(2'-(하이드록시아미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤젠카복스이미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카복스이미드아미드, N'-하이드록시-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-하이드록시이미노)-5'-일-2-티오펜카복스이미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카복시드아미드, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-3-메틸-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드,5'-(5-시아노-티오펜-3-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 3-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로-벤조니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴 및 4-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭이다. 바람직하게는, 화합물은 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭이다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어, 광학이성체 및 부분입체이성체를 생성할 수 있다. 입체화학적으로 나타내지는 않았지만, 화합물은 광학이성체와 부분입체이성체, 라세미체와 분해된 에난티오머적으로 순수한 R 및 S 입체이성체, R 및 S 입체이성체의 기타 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다.
"알킬"이라는 용어는 탄소수 약 1 내지 약 8, 바람직하게는 탄소수 약 1 내지 약 6의 직쇄 및 측쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹 둘 다를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. "알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 약2 내지 약 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹 둘 다를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 바람직하게는, 알케닐이라는 용어는 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중결합과 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. "알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합과 2 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹 둘 다를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 바람직하게는, 알키닐이라는 용어는 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중결합과 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다.
"치환된 알킬", "치환된 알케닐" 및 "치환된 알키닐"이라는 용어는 각각 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 아미노 및 아릴티오를 포함하지만 이에 국한되지 않는 하나 이상의 치환체(여기서, 이들 그룹은 임의로 치환될 수 있다)를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "아실"이라는 용어는 카보닐 치환체, 즉 C(O)(R) 그룹(여기서, R은 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하지만 이에 국한되지 않는 직쇄 또는 측쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹이다)을 나타낸다. R 그룹의 탄소수는 바람직하게는 1 내지 약 8이고, 보다 바람직하게는 1 내지 약 6이다. "치환된 아실"이라는 용어는 할로겐, CN, OH 및 NO2를 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환된 아실 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 단일 환 또는 함께 융합되거나 결합된 다중 방향족 환을 포함할 수 있는 방향족 시스템(여기서, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환 부분은 공액 방향족 시스템을 형성한다)을 나타낸다. 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 페난트릴, 인덴, 벤조나프틸, 플루오레닐 및 카바졸릴을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 아릴"이라는 용어는 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 및 아릴티오(여기서, 이들 그룹은 임의로 치환될 수 있다)를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 치환된 아릴 그룹은 1 내지 약 4개의 치환체로 치환된다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 포화되거나 부분 불포화되거나 완전 불포화된 안정한 4원 내지 7원 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클릭 환을 나타낸다. 헤테로사이클릭 환은 탄소원자와, 질소, 산소 및 황원자를 포함하는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 환은 환의 주쇄에 약 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클릭 환이 환의 주쇄에 질소 또는 황원자를 함유하는 경우, 질소원자 또는 황원자가 산화될 수 있다. "헤테로사이클릭"이라는 용어는 또한 헤테로사이클릭 환이 아릴 환에 융합된 멀티사이클릭 환을 나타내기도 한다. 생성된 헤테로사이클릭 환 구조가 화학적으로 안정한 한, 헤테로사이클릭 환은 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 아릴 환에 결합될 수 있다.
다양한 헤테로사이클릭 그룹이 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 산소 함유 환, 질소 함유 환, 황 함유 환, 혼합된 헤테로원자 함유 환, 융합된 헤테로원자 함유 환 및 이의 조합을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 산소 함유 환은 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐 및 디옥시닐 환을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 질소 함유 환은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제피닐, 트리아지닐, 피롤리디닐 및 아제피닐 환을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 황 함유 환은 티에닐 및 디티올릴 환을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 혼합된 헤테로원자 함유 환은 옥사티올릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 옥세피닐, 티에피닐 및 디아제피닐 환을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 융합된 헤테로원자 함유 환은 벤조푸라닐, 티오나프텐, 인돌릴, 벤아자졸릴, 푸린디닐, 피라노피롤릴, 이소인다졸릴, 인독사지닐, 벤즈옥사졸릴, 안트라닐릴, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디아조닐, 나프티리디닐, 벤조티에닐, 피리도피리디닐, 벤즈옥사지닐, 크산테닐, 아크리디닐 및 푸리닐 환을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "치환된 헤테로사이클릭"이라는 용어는 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시,알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 및 아릴티오를 포함한 하나 이상의 치환체(여기서, 이들 그룹은 임의로 치환될 수 있다)를 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 치환된 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
본원에서 사용되는 "아로일"이라는 용어는 페닐 또는 헤테로사이클릭 그룹에 결합된 카보닐 치환체를 나타낸다. 바람직하게는, 아로일 헤테로사이클릭 그룹은 2-피리디닐, 2-피리디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-티오페닐, 2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 그룹을 포함한다. "치환된 아로일"이라는 용어는 할로겐, CN, OH 및 NO2를 포함하지만 이에 국한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환된 아로일 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "티오알킬"이라는 용어는 "티오알콕시"라는 용어와 바꾸어 사용되며, 둘 다 S(알킬) 그룹을 나타내고, 여기서 결합 지점은 황원자를 통해 이루어지고, 알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "아릴티오"라는 용어는 S(아릴) 그룹을 나타내며, 여기서 결합 지점은 황원자를 통해 이루어지고, 아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 O(알킬) 그룹을 나타내며, 여기서 결합 지점은 산소원자를 통해 이루어지고, 알킬 그룹은 임의로 치환된다. 본원에서 사용되는 "아릴옥시"라는 용어는 O(아릴) 그룹을 나타내며, 여기서 결합 지점은 산소원자를 통해 이루어지고, 아릴 그룹은 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 "알킬카보닐"이라는 용어는 C(O)(알킬) 그룹을 나타내며, 여기서 결합 지점은 카보닐 잔기의 탄소원자를 통해 이루어지고, 알킬 그룹은 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 "알킬카복시"라는 용어는 C(O)O(알킬) 그룹을 나타내며, 여기서 결합 지점은 카복시 잔기의 탄소원자를 통해 이루어지고, 알킬 그룹은 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 "아미노알킬"이라는 용어는 2급 아민과 3급 아민 둘 다를 나타내며, 여기서 결합 지점은 질소원자를 통해 이루어지고, 알킬 그룹은 임의로 치환된다. 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 "할로겐"이라는 용어는 Cl, Br, F 또는 I 그룹을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 제시된 구조의 생체활성을 특징으로 하는 본원에 제공된 구조의 토토머 형태를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 산, 염기, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 유도되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
생리학적으로 허용되는 산에는 무기 산과 유기 산으로부터 유도되는 것들이 포함된다. 다수의 무기 산이 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 특히 염산, 브롬화수소산, 요오드수소산, 황산, 질산 및 인산이 포함된다. 유사하게도, 각종 유기 산이 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 특히 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸로산, 푸마르산, 시트르산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판테노산, 벤젠설폰산, 스테아르산, 설파닐산, 알긴산 및 갈락투론산이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
생리학적으로 허용되는 염기에는 무기 염기와 유기 염기로부터 유도되는 것들이 포함된다. 다수의 무기 염기가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 특히 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 설페이트 또는 포스페이트 화합물이 포함된다. 다수의 유기 염기가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
생리학적으로 허용되는 알칼리염 및 알칼리 토금속염은 에스테르 및 카바메이트 형태의 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함할 수 있지만 이에 국한되는 것은 아니다. 기타의 통상적인 "프로드럭" 형태도, 이러한 형태로 투여되는 경우 생체내에서 활성 잔기로 전환되어 사용될 수 있다.
본 발명에 유용한 화학식 I의 화합물은 아래에 도시되어 있는 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1에 따라, 시판 옥스인돌(3)을 리튬 클로라이드 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 존재하에 저온(약 -20℃)에서 질소하에 불활성 용매(예를 들면, THF, 디에틸 에테르) 속에서 강한 유기 금속 염기(예를 들면, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라지드)로 처리할 수 있다(문헌 참조; Kende, et al, Synth. Commun., 12, 1, 1982). 이어서, 생성된 디아니온을 과량의 친전자체, 예를 들면, 알킬 할라이드, 바람직하게는 요오다이드로 처리할 수 있다. 예를 들면, 생성물(4)가 3위치에 스피로사이클을 함유하도록 R1과 R2를 결합시키고자 하는 경우에는, 친전자체가 이관능성, 즉 디요오다이드여야 한다. 생성물(4)의 후속적인 브롬화를 나트륨 아세테이트의 존재하에 아세트산(필요에 따라, 디클로로메탄과 같은 유기 공용매를 첨가할 수 있다) 중의 브롬을 사용하여 순조롭게 진행시켜 아릴 브로마이드(5)를 수득한다. 브로마이드(5)를 불활성 대기(아르곤, 질소)하에 실온에서 적절한 용매(예를 들면, THF, 디메톡시에탄, 아세톤, 에탄올 또는 톨루엔) 속에서 팔라듐염(예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트)와 반응시킬 수 있다. 이어서, 혼합물을 무수 조건하에서 물 또는 플루오라이드 공급원(세슘 플루오라이드) 중의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스테르 및 염기(탄산나트륨, 트리에틸아민, 인산칼륨)으로 처리할 수 있다. 이어서, 필요한 생성물(6)을 표준 방법으로 분리하여 정제할 수 있다.
인돌린-2-온 유도체(6)를 실온 내지 용매의 환류 온도에서 적절한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌) 속에서 루이슨 시약(Lawessen's reagent) 또는 오황화인과 반응시켜 티오카보닐 유도체(7)를 수득할 수 있다. 탄산수소나트륨과 같은 첨가제도 유용할 수 있다.
R1과 R2가 상이한 경우, 화합물(3)의 디아니온을 친전자체 R1-X(여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들면, 요오드이다) 1당량과 반응시켜 중간체(4)를 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 모노-알킬화 화합물을 분리하고 R2-X를 사용하는 반응 조건으로 재처리하거나 R2-X와의 2차 알킬화를 위해 동일 반응계 내에서 사용할 수 있다. 또한, 목적하는 생성물(7)이 R2가 H를 함유하도록 하면, 분리된 모노-알킬화 중간체를 후속 단계를 통해 수득할 수 있다.
팬던트 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, Ar을 옥스인돌 플랫폼에 커플링시키기 위한 기타의 방법, 예를 들면, 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에서의 화합물(5)와 아릴 또는 헤테로아릴 스탄, 아릴 또는 헤테로아릴 아연 또는 아릴 또는 헤테로아릴 마그네슘 할라이드와의 반응도 이용 가능하다(반응식 2). 필요한 상기 아릴 또는 헤테로아릴 금속 화학종은 표준 기법을 통해 형성된다.
또한, 기타의 관능기를 반응식 3에 따라 인돌린 플랫폼의 3위치에 도입할 수 있다. 치환되지 않은 인돌린(8)을 바람직하게는 중성 또는 산성 조건(예를 들면, 환류하의 무수 디옥산 중의 이산화셀레늄)하에서 산화시키면 이사틴(9)을 수득할 수 있다. 화합물(9)를 추가로 관능화시켜, 탈수 조건하에서 알콜 및 산 촉매로 처리함으로써 케탈(11)을 수득할 수 있다. 또한, 화합물(9)를 적절한 조건(환류하에 톨루엔 중의 피페리딘 또는 환류하에 THF 중의 TiCl4/Zn)하에 2차 케톤과 반응시켜 알킬리덴 유도체(11)를 수득할 수 있다. 이사틴(9)과 그리냐드 시약 또는 유기 리튬을 반응시키면 3급 알콜(12)(R=H)이 수득된다. 이어서, 이러한 알콜을 알킬화 또는 아실화 과정에 의해 추가로 관능화시킬 수 있다.
인돌린-2-온 유도체(6)를 실온 내지 용매의 환류 온도에서 적당한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌) 속에서 루이슨 시약 또는 오황화인과 반응시키면 티오카보닐 유도체(7)가 수득된다. 탄산수소나트륨과 같은 첨가제도 유용할 수 있다.
또 다른 제조 경로는 화합물(5)를 실온 내지 용매의 환류 온도에서 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에 적당한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌) 속에서 루이슨 시약 또는 오황화인과 반응시켜 티오카보닐 유도체(13)를 수득하는 것이다. 브로마이드(13)를 무수 용매(예를 들면, THF, Et2O) 속에서 강염기(바람직하게는 수소화나트륨, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)와 반응시킨 다음 저온(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N,N'-테트라메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 트리알킬보레이트(트리메틸 또는 트리이소프로필보레이트)와 적당한 시간 동안 반응시켜 산성 후처리하면 보론산(14)이 수득된다(반응식 4). 이어서, 화합물(14)를 팔라듐 촉매된 조건인 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트, 염기(NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, CsF) 용매(톨루엔/EtOH/물, THF/물, 디메톡시에탄/물, 무수 디메톡시에탄)하에서 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드, 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄 설포네이트 또는 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로설포네이트와 반응시켜 목적하는 화합물(7)을 수득할 수 있다.
또한, 화합물(13)을 팔라듐 촉매된 조건인 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트, 염기(NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, CsF) 용매(아세톤/물, 톨루엔/EtOH/물, THF/물, 디메톡시에탄/물, 무수 디메톡시에탄)하에서 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드, 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄 설포네이트 또는 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로설포네이트와 반응시켜 목적하는 화합물(7)을 수득할 수 있다.
브로마이드(5)를 무수 용매(예를 들면, THF, Et2O) 속에서 강염기(바람직하게는 수소화나트륨, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)으로 처리한 다음 저온(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N,N'-테트라메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 적당한 시간 동안 트리알킬보레이트(트리메틸 또는 트리프로필보레이트)와 반응시켜 산성 후처리하면 보론산(15)이 수득된다(반응식 5). 이어서, 화합물(15)를 팔라듐 촉매된 조건인 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염기(NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, CsF) 용매(톨루엔/EtOH/물, THF/물, 디메톡시에탄/물, 무수 디메톡시에탄)하에서 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드, 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄 설포네이트 또는 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로설포네이트와 반응시켜 목적하는 화합물(6)을 수득할 수 있다.
또 다른 방법은, 화합물(5)로부터 유기 아연 또는 마그네슘 시약을 제조하여 이를 동일 반응계내에서 팔라듐 촉매된 조건하에 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드, 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄 설포네이트 또는 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로설포네이트와 반응시켜 화합물(6)을 수득하는 것일 수 있다. 이러한 유기 아연 또는 마그네슘 화학종은 브로마이드(7)를 무수 용매(예를 들면, THF, Et2O) 속에서 강염기(바람직하게는 수소화나트륨, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)으로 처리한 다음 저온(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 적당한 시간 동안 무수 염화아연 또는 브롬화마그네슘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
인돌린-2-온 유도체(6)를 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 적당한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌) 속에서 루이슨 시약 또는 오황화인과 반응시키면 티오카보닐 유도체(15)가 수득된다. 탄산수소나트륨과 같은 첨가제도 유용할 수 있다.
반응식 6에 따라, 티오아미드 유도체(7)를 엔아민 유도체(16)로 전환시킬 수 있다(문헌 참조; Wrobel, et al, J. Med. Chem., 1989, 2493).
따라서, 티오아미드(7)(여기서, Pg는 H, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 벤질 등이다)를 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시킨 다음 친핵체(니트로메탄, 시안아미드, 트리플루오로메탄설폰아미드, 멜드럼산(Meldrum's acid) 등)와 반응시키고, 이어서 적당한 조건(Pg가 2-(트리메틸실리)-에톡시메틸인 경우, 예를 들면, THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드)하에서 보호 그룹을 제거하면 엔아민 유도체(16)가 수득된다. 2단계에 적합한 용매는 디클로로메탄, THF, 디옥산, 1,2-디클로로에탄으로부터 선택되고, 반응은 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에 -78℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 수행할 수 있다.
반응식 7에 따라, 중간체(7)을 -78℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 적당한 염기(예를 들면, 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디-이소-프로필에틸아민 또는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 적당한 유기 용매(예를 들면, DMF, THF, DMSO, 디옥산 또는 아세토니트릴) 속에서 알킬화제, 예를 들면, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 2,4-디니트로플루오로 벤젠 또는 4-니트로 플루오로벤젠으로 처리하면 티오이미노 에테르(17)를 수득할 수 있다. 중간체(17)를 -78℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 적당한 용매(예를 들면, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, DMF, THF 또는 DMSO를 포함하지만 이에 국한되지 않으며, 임의로 3급 아민 염기 또는 나트륨 또는 칼륨 아세테이트와 같은 첨가제의 존재하에) 속에서 하이드록실아민 또는 하이드록실아민의 산 염(예를 들면, 하이드로클로라이드)과 후속적으로 반응시켜 N-하이드록시아미딘(18)을 수득할 수 있다.
유사하게도, 중간체(17)을 적당한 염기(예를 들면, 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디-이소-프로필에틸아민 또는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘) 또는 루이스산(예를 들면, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 납(II)염, 사염화티탄, 마그네슘(II)염 또는 은염)의 존재하에 선택된 염기 또는 루이스산과 상용성인 용매(예를 들면, DMF, THF, DMSO, 디옥산 또는 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 또는 디클로로메탄) 속에서 말로네이트 유도체(예를 들면, 말로노니트릴, 시아노 아세테이트 에스테르, 니트로 아세테이트 에스테르 또는 말로네이트)와 같은 탄소 친핵체로 처리하여 부가물(19)을 수득할 수 있다. 부가물(19)에서 R3그룹이 카복실산의 에스테르인 경우, 이를 직접 탈카복실화시켜 실온 내지 용매의 비점 사이의 온도에서, 예를 들면, DMSO 중의 요오드화나트륨으로 처리하여 엔아민 유도체(20)를 수득할 수 있다. 또한, 에스테르를 먼저 적당한 용매(예를 들면, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올) 속에서 수성 염기(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리한 다음 적당한 용매(예를 들면, 아세토니트릴, THF, 디옥산) 속에서 산(예를 들면, 염산 또는 황산)의 존재하에 탈카복실화시킴으로써 카복실산으로 가수분해시켜 유도체(20)을 수득할 수 있다.
또한, 카복실산의 크산테이트 에스테르를, THF 중의 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 염기와 반응시킨 다음 이황화탄소로 처리하여 제조할 수 있다. 라디칼 개시제, 예를 들면, 벤조일 퍼옥사이드 또는 아조-비스-이소-부티로니트릴의 존재하에서 불활성 질소 또는 아르곤 대기하에 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매 속에서 승온에서 수소화트리부틸주석과 후속적으로 반응시키면 생성물(20)이 수득된다.
생성물(18)을 합성하기 위한 또 다른 방법이 반응식 8에 도시되어 있다. 브로마이드(13)(상응하는 클로라이드, 요오다이드 또는 트리플레이트 에스테르를 사용할 수도 있다)를 적당한 염기(예를 들면, 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디-이소-프로필에틸아민 또는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 -78℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 적당한 유기 용매(예를 들면, DMF, THF, DMSO, 디옥산 또는 아세토니트릴) 속에서 알킬화제, 예를 들면, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 2,4-디니트로 플루오로벤젠 또는 4-니트로 플루오로벤젠으로 처리하여 티오이미노 에테르(21)를 수득할 수 있다. 이어서, 중간체(21)을 -78℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 적당한 용매(예를 들면, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, DMF, THF 또는 DMSO를 포함하지만 이에 국한되지 않으며, 임의로 3급 아민 염기 또는 나트륨 또는 칼륨 아세테이트와 같은 첨가제의 존재하에) 속에서 하이드록실아민 또는 하이드록실아민의 산 염(예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드)과 후속적으로 반응시키면 N-하이드록시아미딘(22)이 수득된다. 이어서, 중간체(22)를 상용성 그룹(예를 들면, 벤질 에테르, 아실 유도체, 테트라하이드로피라닐 에테르, 메톡시 메틸 에테르, 실릴 에테르)으로 보호하여 유도체(23)을 수득할 수 있다. 또한, 화합물(21)을 보호된 하이드록실아민 유도체(상기한 보호 그룹으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다)와 직접 반응시켜 유도체(23)을 직접 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(23)을 불활성 대기(아르곤, 질소)하에 실온에서 적당한 용매(예를 들면, THF, 디메톡시에탄, 아세톤, 에탄올 또는 톨루엔) 속에서 팔라듐염(예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트)와 반응시킬 수 있다. 이어서, 혼합물을 무수 조건하에 물 또는 플루오라이드 공급원(불화세슘) 속에서 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스테르 및 염기(탄산나트륨, 트리에틸아민, 인산칼륨)으로 처리할 수 있으며, 이후 반응물을 용매의 비점으로 가열할 수 있다. 이어서, 필요한 생성물(24)을 분리하여 표준 방법으로 정제한다.
이어서, 화합물(24)를 보호 그룹의 특성에 의해 규정된 조건하에서 탈보호시킬 수 있다. 예를 들면, 보호 그룹이 벤질 에테르인 경우에는, 적당한 용매(예를 들면, 디클로로메탄) 속에서 삼브롬화붕소 또는 트리메틸실릴 요오다이드로 처리하여 화합물(18)을 수득할 수 있다. 벤질 에테르를 제거하는 또 다른 방법은 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소화시킴(수소 가스 또는 기타 수소 공급원, 예를 들면, 사이클로헥사디엔 또는 암모늄 포르메이트)을 포함할 수 있다. 이러한 공정에 적합한 용매는 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, 에틸 아세테이트 및 디옥산을 포함한다. 보호 그룹이 아세탈 유도체(테트라하이드로피라닐 또는 메톡시메틸 에테르)인 경우, 가수분해를 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 산성 조건(염산, 황산, p-톨루엔설폰산 또는 산성 이온 교환 수지)하에 수행할 수 있다. 보호 그룹이 아실 유도체(예를 들면, 아세테이트 또는 벤조에이트)인 경우, 가수분해를 실온 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 알콜, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 상기한 바와 같은 산성 조건 또는 염기성 조건(수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)하에 수행할 수 있다. 보호 그룹이 실릴 에테르인 경우, 중간체(24)를 상기한 바와 같은 산성 조건하에서 가수분해하거나 화합물(24)를 실온 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 용매, 예를 들면, 알콜, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴 속에서 플루오라이드 공급원(예를 들면, 불화칼륨, 불화세슘 또는 불화테트라부틸암모늄)에 노출시킴으로써 화합물(18)을 제조할 수 있다. 불활성 대기인 질소 또는 아르곤이 필요할 수 있다.
화합물(18)의 또 다른 합성방법은 보호된 N-하이드록시 아미딘(23)을 (리튬 할로겐 교환한 다음 트리이소프로필 보레이트로 급냉시키거나 이붕소 피나콜레이트와 팔라듐 촉매된 커플링시킴으로써) 보론산 또는 보론산 에스테르로 전환시킨 다음 이러한 보론산 또는 에스테르 유도체를 앞서 명시한 바와 같은 적합한 팔라듐 촉매 시스템하에서 아릴 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트와 커플링시키는 것일 수 있다. 반응식 8에 도시되어 있는 바와 같은 후속적인 탈보호에 의해 목적하는 화합물(18)을 수득할 수 있다.
반응식 9에 따라, N-하이드록시아미딘(18)을 환원 조건(예를 들면, 촉매적 수소화, 아세트산 중의 철 또는 하이드라진-라니 니켈)하에서 처리하여 중간체(25)를 수득할 수 있다. 이러한 공정에 적합한 용매는 실온 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, 에틸 아세테이트 및 디옥산을 포함한다. 이어서, 표준 조건하에서 2급 질소(3급 부틸 카바메이트가 비제한적인 예로서 나타나 있다)의 보호에 의해 화합물(26)을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(26)과 친전자성 시안화제(예를 들면, 시아노겐 브로마이드, N-시아노벤조트리아졸 또는 시아노겐 브로마이드/4-디메틸아미노피리딘 착물)를 적당한 용매(THF, 아세토니트릴 또는 DMF, 임의로 피리딘 또는 수소화나트륨 또는 칼륨 3급 부톡사이드와 같은 염기의 존재하에) 속에서 반응시켜 목적하는 화합물(27)을 수득할 수 있다. 몇몇 경우, 시안화 단계는 2급 질소 보호 그룹의 제거와 동시에 일어날 수 있으며, 이러한 탈보호가동일 반응계 내에서 일어나지 않는다면 추가의 가수분해 단계가 필요할 수 있다.
화합물(27)의 또 다른 합성방법은 반응식 8의 화합물(18)의 방법을 따를 수 있으며, 여기서 반응식 9에 도시된 반응과 유사한 방법을 사용하여 화합물(22)로부터 제조한 N-시아노아미딘 브로마이드(28)를 적당한 관능화된 아릴 브론산 또는 보론산 에스테르와 커플링시켜 화합물(27)을 수득할 수 있다. 또 다른 방법에서, 중간체(28)을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르로 전환시켜 스즈키 또는 스즈키형 팔라듐 커플링으로 적당한 관능화된 아릴 브로마이드와 커플링시킬 수 있다.
(28)
II. 발명의 제형
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 약제학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하여 목적하는 투여 경로에 적합한 형태로 제형화시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 경구, 피부, 경피, 기관지내, 비강내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 복강내, 비강내, 질, 직장, 설하, 두개내, 질막외, 기관내와 같은 경로에 의해 또는 서방형 방출에 의해 투여할 수 있다. 경구 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물(들)의 약제학적 유효량은 특정 화합물(들), 투여 경로, 피부 질환의 중증도 및 제형에 사용되는 기타 활성 성분에 따라 달라질수 있다. 투여량 섭생은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조절할 수 있다. 몇개로 분할된 용량을 매일, 예를 들면, 하루에 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여하거나, 단일 용량을 투여할 수 있다. 그러나, 용량은 치료 상황의 필요에 따라 비례적으로 감소하거나 증가할 수 있다.
바람직하게는, 투여는 매일, 매주 또는 매달을 기본으로 할 수 있으며, 매일 투여하는 것이 보다 바람직하다. 1일 투여량은 주기적 투여에 따라 낮추거나 높일 수 있다.
화학식 I의 화합물(들)은 약 0.1 내지 약 500mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg의 1일 투여량으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물(들)을 본 발명의 조성물과 상용성인 고체 및 액체 담체를 포함하지만 이에 국한되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 배합할 수 있다. 이러한 담체는 보조제, 시럽제, 엘릭서제, 희석제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 과립제, 붕해제, 연화제 및 이들의 배합물을 포함할 수 있다.
보조제로는 방향제, 착색제, 보존제, 보충적 항산화제(이는 비타민 E를 포함할 수 있다), 아스코르산, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
엘릭서제 및/또는 시럽제는 허용되는 감미료(예를 들면 당류(sugar), 사카린 또는 생물학적 감미료), 방향제 및/또는 용매로 부터 제조될 수 있다. 일 태양에서, 시럽은 당류 담체를 약 10 내지 약 50% 함유할 수 있다. 또 다른 태양에서,엘릭서제는 에탄올 담체를 약 20 내지 약 50% 함유할 수 있다.
희석제는 당해 조성물이 분산되거나, 용해되거나 또는 혼입되어 질 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 희석제로는 물, 저급 일가 알코올, 및 저분자량의 글리콜 및 폴리올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 부틸렌 글리콜, 1,2,4-부탄트리올, 소르비톨 에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 에탄올, 이소프로판올, 소르비톨 에스테르, 부탄디올, 에테르 프로판올, 에톡실화 에테르, 프로폭실화 에테르, 오일(예: 옥수수, 땅콩 및 참깨 오일), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF) 및 이의 배합물 등이 포함된다. 바람직하게는, 희석제는 물이다.
결합제로는 특히 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검(gum), 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 및 당류(예를 들면, 수크로스, 카올린 및 락토스) 등이 포함될 수 있지만 이에 국한되는 것은 아니다.
윤활제로는 특히 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수성 규산, 활석 및 나트륨 라우릴 설페이트 등이 포함될 수 있다.
과립화제로는 특히 이산화규소, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 탄산칼슘, 펙틴, 크로스포비돈 및 폴리플라스돈 등이 포함될 수 있지만 이에 국한되는 것은 아니다.
붕해제로는 특히 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 및 시트르산칼슘 등이 포함될수 있다.
연화제로는 스테아릴 알코올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 석유 젤리, 팔미트산, 올레산 및 미리스틸 미리스테이트 등이 포함될 수 있지만 이에 국한되는 것은 아니다.
III. 치료 섭생
본 발명은 화학식 I의 화합물(들)과 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하는 투여 섭생을 제공한다. 본 발명의 조성물은 경구, 피부, 경피, 기관지내, 비강내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 복강내, 비강내, 질, 직장, 설하, 두개내, 질막외, 기관내와 같은 경로에 의해 또는 서방형 방출과 같은 경로로 투여할 수 있다. 경구 투여하는 것이 바람직하다.
한 가지 양태에서, 화합물은 정제, 캡슐제, 마이크로캡슐제, 분산성 산제, 입제, 현탁액, 시럽제, 엘릭서제 및 에어로졸에 의해 경구 투여된다. 바람직하게는, 조성물이 경구 투여되는 경우, 투여는 정제 및 경질 충전되거나 연질 충전된 캡슐제에 의해 이루어진다.
또 다른 양태에 있어서, 당해 화합물은 시린지부터 쉽게 방출시킬 수 있는 정도로 유동성인 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액, 분산액 및 분말 형태로 정맥내, 근육내, 피하, 비경구 및 복강내 투여된다. 이러한 주사 가능한 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 멸균상태로 안정하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용이 없다.
주사 가능한 제형은 화합물을 액체와 배합함으로써 제조할 수 있다. 액체는 물, 글리세롤, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 오일 및 이들의 혼합물로부터 선택할 수 있으며, 액체 담체가 물인 것이 보다 바람직하다. 한 가지 양태에 있어서, 오일은 식물성 오일이다. 임의로, 액체 담체는 현탁제를 함유한다. 또 다른 양태에 있어서, 액체 담체는 등장성 매질이고, 현탁제 0.05 내지 약 5%를 함유한다.
추가의 양태에 있어서, 당해 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장내 투여된다.
또 다른 양태에 있어서, 당해 화합물은 통상의 좌제, 크림, 겔, 환 또는 피복된 자궁내 장치(IUD)의 형태로 질내로 투여된다.
또 다른 양태에 있어서, 당해 조성물은 에어로졸 형태로 비강내 또는 기관지내로 투여된다.
추가의 양태에 있어서, 당해 화합물은 당해 조성물과, 화합물에 불활성이고 피부에 비독성이며 전신 흡수용 화합물을 혈류로 전달하기 위한 임의의 담체를 함유하는 경피 패취제의 사용을 통해 경피 투여되거나 서방형 방출된다. 이러한 담체는 크림, 연고, 페이스트, 겔 또는 폐색 장치일 수 있다. 크림과 연고는 점성 액체 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 페이스트는 석유 또는 친수성 석유에 분산되어 있는 흡수성 분말을 포함한다. 또한, 각종 폐색 장치가 활성 시약을 혈류내로 방출시키는 데 사용될 수 있으며, 활성 시약을 함유하는 저장소 또는 반응성 시약을 함유하는 매트릭스를 피복하는 반투막을 포함한다.
환자가 매일 약물을 투약해야 하는 필요성을 피하기 위해서는 서방형 투여장치를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. "서방형 투여"라는 용어는 투여 환경에 놓여진 후에, 이후 약물이 서방형 방출될 때까지, 활성제, 즉 본 발명의 화합물의 방출이 지연됨을 나타내기 위해 본원에 사용된다. 다수의 서방형 투여 장치가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 하이드로겔(미국 특허 제5,266,325호; 제4,959,217호 및 제5,292,515호), 삼투성 펌프(그 중에서도 특히, 미국 특허 제4,295,987호, 미국 특허 제5,273,752호 및 유럽 공개특허공보 제314,206호); 소수성 막 재료[예: 에틸렌메타크릴레이트(EMA) 및 에틸렌비닐아세테이트(EVA)]; 생체재흡수성 중합체 시스템(국제 공개특허공보 제WO 98/44964호 및 미국 특허 제5,756,127호 및 제5,854,388호); 및, 예를 들면, 폴리에스테르, 폴리안하이드라이드 또는 락트산/글리콜산 공중합체로 이루어진 기타 생체재흡수성 임플란트 장치(미국 특허 제5,817,343호)가 포함된다. 이러한 서방형 투여 장치에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물을 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이 제형화할 수 있다[참조: 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호 및 제4,008,719호].
또 다른 양태에 있어서, 당해 화합물은 크림, 페이스트, 겔, 연고, 로숀, 액체, 용액, 현탁액 또는 포움을 포함하는 국소 비히클을 사용하여 국소 투여되거나, 국소 비히클 투여 전에 또는 투여 후에 단독으로 투여될 수 있다. 국소 조성물은 피부 질환에 시달리는 신체 영역에 적용될 수 있으며, 신체 영역에는 얼굴, 두피, 다리, 팔, 몸통 또는 겨드랑이가 포함된다. 바람직하게는, 국소 비히클은 항면포생성제(anti-comedogenic)이다.
피부 컨디셔닝제는 피부에 컨디셔닝 효과를 제공하고/하거나 피부의 모공을 막히게 하지 않는 시약을 포함할 수 있다. 다수의 피부 컨디셔닝제가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 수성 로션, 크림, 페이스트, 겔, 연고 또는 포움을 포함한 피부에 적용할 수 있는 피부 컨디셔닝제를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 섭생은 본 발명의 화합물의 연속 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 섭생은 본 발명의 화합물의 투여를 주기적으로 중단함을 포함할 수 있다. 이러한 주기적인 중단은 본 발명의 화합물이 환자에게 투여되지 않는 시간 동안 위약(placebo)을 투여함을 포함할 수 있다. 또한, 당해 화합물이 환자에게 투여되지 않는 때에는 어떠한 위약 또는 활성제도 환자에게 투여하지 않는다.
"위약" 또는 "비활성제"라는 용어는 치료될 증상과 관련이 없는 약리학적 특성을 갖는 시약, 즉 활성제를 함유하지 않는 시약을 의미한다. 전형적인 위약은 주요 성분으로서 당을 포함한다.
"활성제"라는 용어는 호르몬 관련 증상의 치료시 도움을 주는 모든 시약을 의미한다.
본 발명의 방법은 21일 이상, 바람직하게는 21일 이상 연속, 보다 바람직하게는 21일, 28일 30일 또는 31일, 가장 바람직하게는 21일 또는 28일의 주기에 거쳐 수행할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 적절한 투여 기간을 쉽게 선택하고 조절할 수 있을 것이다.
주기의 최종 부분은 주기의 마지막 1 내지 약 10일, 바람직하게는 주기의 마지막 7일일 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 28일 주기의 최종 부분은 주기의 마지막 7일, 즉 28일 주기의 22일 내지 28일을 포함할 수 있다. 주기의 최종 부분은 본 발명의 조성물을 제외한 약물, 바람직하게는 위약의 투여를 포함할 수 있다. 또한, 어떠한 약물 또는 위약도 주기의 최종 부분 동안 투여되지 않는다.
당해 섭생은 1일 1회 용량 단위에 혼입되는 화학식 I의 화합물의 1일 용량 투여를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 또 다른 시약을 투여하기 전에, 투여와 동시에 또는 투여한 후에 화학식 I의 화합물을 투여할 수 있다.
당해 섭생은 화학식 I의 화합물 단독, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 또 다른 시약(들) 및 당해 화합물과 기타 시약(들)과의 배합물의 교대 투여를 추가로 포함할 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 1일 1회 용량을 전체 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기 동안 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 1일 1회 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기 중의 중의 처음 21일 동안 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 1일 1회 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기 중의 처음 24일 동안 투여할 수도 있다.
당해 섭생은 화학식 I의 화합물 단독, 에스트로겐 단독 및 화합물과 에스트로겐의 배합물의 교대 투여를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 섭생은 화학식 I의 화합물과 에스트로겐을 투여하기 전에, 투여함과 동시에 또는 투여한 후에 또 다른 시약의 투여를 포함할 수 있다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물과 에스트로겐과의 배합된 1일 1회 용량을 전체 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기 동안 투여할 수 있다. 또한, 화학식I의 화합물과 에스트로겐과의 배합된 1일 1회 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일 동안 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물과 에스트로겐과의 배합된 1일 1회 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 24일 동안 투여할 수도 있다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 1일 용량을 투여 경로 중의 하나에 의해 투여할 수 있으며, 에스트로겐의 1일 용량을 전체 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기 동안 제2 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 1일 용량을 투여 경로 중의 하나에 의해 투여할 수 있으며, 에스트로겐의 1일 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일 동안 제2 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 1일 용량을 투여 경로 중의 하나에 의해 투여할 수 있으며, 에스트로겐의 1일 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 24일 동안 제2 투여 경로에 의해 투여할 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 1일 용량을 투여한 다음 에스트로겐의 1일 용량을 전체 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기 동안 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 1일 용량을 투여한 다음 에스트로겐의 1일 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일 동안 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 1일 용량을 투여한 다음 에스트로겐의 1일 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 24일 동안 투여할 수 있다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 28일 주기의 처음 14일 내지 24일 동안 에스트로겐과 함께 투여한 다음 14일째와 24일째 사이의 임의의 주기 날짜를 시작으로 하여 1일 내지 11일 동안 에스트로겐만을 투여한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물을 28일 주기의 처음 18일 내지 21일 동안 투여한 다음 1일 내지 7일 동안 에스트로겐만을 투여할 수 있다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 단독으로 28일 주기에 걸쳐 처음 21일 동안 투여한 다음 에스트로겐을 단독으로 22일 내지 24일 동안 투여할 수 있다.
투여량 섭생은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조절할 수 있다. 예를 들면, 각 성분의 몇개로 분할된 용량을 매일 투여하거나, 용량을 치료 상황의 필요에 따라 비례적으로 감소하거나 증가시킬 수 있다. 본원의 상세한 설명에서, 1일 투여량 단위에 대한 참고는 또한 고려되는 주기의 각 일자가 경과함에 따라 투여되는 분할된 단위를 포함할 수 있다.
임의로, 다른 통상적인 여드름 감소 화합물이 본 발명의 조성물 및/또는 섭생에 포함된다. 이러한 여드름 감소 화합물은 붉어짐 감소 및/또는 블레미쉬(blemish)에 도움이 될 수 있다. 다수의 여드름 감소 화합물이 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 캐로티노이드제, 비타민 B 공급원, 아연 화합물 및 이의 배합물을 포함한다(미국 특허 제5,962,517호 참조).
캐로티노이드제는 본 발명의 조성물에 포함될 수 있거나, 화합물 또는 조성물을 투여하기 전 또는 투여한 후에 단독으로 투여될 수 있으며, 항산화제 거동을 나타내는 캐로티노이드를 포함한다. 바람직하게는, 캐로티노이드제는 베타-캐로틴, 칸타크산틴, 제아크산틴, 리코펜, 루테인, 크로세틴, 캄산틴 및 비타민 A 공급원을 포함한다. 비타민 A 공급원은 비타민 A 아세테이트 또는 비타민 A 팔미테이트를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 캐로티노이드제는 베타-캐로틴이다.
비타민 B 공급원도 아미노산 및 콜라겐의 형성을 도와주거나 촉진시키기 위해 본 발명의 조성물에 포함될 수 있거나, 조성물을 투여하기 전 또는 투여한 후에 단독으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 비타민 B 공급원은 피리독신, 피리독살 및 피리독사민을 포함하지만 이에 국한되지 않는 B6공급원이고, 보다 바람직하게는 피리독신이다.
추가로, 아연 화합물이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있거나, 조성물을 투여하기 전 또는 투여한 후에 단독으로 투여될 수 있다. 아연 화합물은 임의의 아연 화합물, 바람직하게는 염증 감소를 촉진시키는 아연 화합물, 보다 바람직하게는 아연 아스코르브산 또는 아연 아스코르베이트, 가장 바람직하게는 아연 아스코르베이트를 포함할 수 있다.
침투 증진제는, 다모증을 치료하는 데 있어서 본 발명의 방법에 따라 사용되는 경우, 피부의 하나 이상의 층을 통한 및/또는 피부 질환 부위로의 화합물의 침투를 증진시키는 어떠한 시약도 포함할 수 있다. 다수의 침투 증진제가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 우레아, 프로판-2-올, 폴리옥시에틸렌 에테르, 테르펜, 시스-지방산(올레산과 팔미톨산 포함), 아세톤, 라우로카프람 디메틸 설폭사이드, 2-피롤리돈, 올레일 알콜, 글리세릴-3-스테아레이트, 콜레스테롤, 미리스트산 이소프로필 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 이의 배합물을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
에스트로겐이 본 발명의 조성물에 포함되는 경우, 에스트로겐은 그중에서도 천연 에스트로겐, 합성 에스트로겐, 카테콜 에스트로겐, 공액 에스트로겐 및 비스테로이드성 에스트로겐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 한 가지 양태에서, 에스트로겐은 아세테이트, 프로피오네이트, 설페이트 및 설페이트 피페라진 에스테르 염을 포함한 에스트론, 3-벤조에이트, 17b-시피오네이트, 17-프로피오네이트, d-프로피오네이트, 헤미숙시네이트, 17-헵타노에이트, 17-운데카노에이트 및 17-발레레이트 에스테르 염을 포함한 에스트라디올, 또는 에스트리올을 포함하는 천연 에스트로겐이다. 또 다른 양태에서, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올을 포함하는 합성 에스트로겐이다. 추가의 양태에서, 에스트로겐은 공액 에퀸 에스트로겐 및 나트륨 에스트론 설페이트를 포함하는 공액 에스트로겐이며, 이는 정맥내, 근육내 및 국소 투여용 제형(제조원; Wyeth)으로 시판중이다. 추가의 양태에서, 에스트로겐은 2- 또는 4-하이드록시에스트로겐을 포함하는 카테콜 에스트로겐이다. 또 다른 양태에서, 비스테로이드성 에스트로겐은 디에틸스틸베스트롤이다[문헌 참조 : Chapter 50 entitled "Hormones" in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thEd., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990]. 그러나, 목적하는 에스트로겐은 각종 시판품으로부터 선택할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 목적하는 효과를 달성하는 에스트로겐 및 이의 용량을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 에스트로겐은 약 0.01 내지 약 1.0mg의 양으로 제형에 존재한다.
기타의 시약을 본 발명의 조성물과 배합하여 투여할 수 있다. 또한, 이러한 시약을 본 발명의 조성물을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 단독으로 투여할 수도 있다. 이러한 시약은 그중에서도 알콜 및 벤조일 퍼옥사이드와 같은 건조제, 비타민 C 및 D 공급원, 아미노산 시약, 효소 활성화제, 광유, 라놀린, 프로필렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 배합물을 포함할 수 있다. 추가로, 경구 시약은 항생제, 항염증제, 우엉 뿌리, 포도나무 뿌리, 속새, 민들레 뿌리, 감초 뿌리, 에키나시아, 켈프, 고춧가루, 사이프라스 및 딱총나무 꽃을 포함하는 허브 추출물, 크산탄 검, 사이토킨, 안드로겐 및 항프로게스틴을 포함한다. 항생제는 국소 비히클로서 적용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 레이저 수술을 포함한 기타의 피부 치료법과 함께 투여할 수 있다.
"효소 활성화제"라는 용어는 지방 및 글루코즈 대사를 활성화시켜 차후의 여드름 발생을 방지하는 시약을 설명하기 위한 것이다. 바람직하게는, 효소 활성화제는 전이금속 착물, 보다 바람직하게는 5족 또는 6족 전이금속 착물, 가장 바람직하게는 바나듐 또는 크로뮴 착물이다.
IV. 약제학적 키트
본 발명은 본원에 기재된 섭생에 사용하기 위해 고안된 약제학적 제형의 키트 또는 패키지를 제공한다. 이러한 키트는 그중에서도 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기에 걸쳐 매일 경구 투여하도록 고안된 것이 바람직하며, 하루에 한번 경구투여하도록 고안된 것이 보다 바람직하다. 조성물을 연속 투여하고자 하는 경우, 패키지 또는 키트는 각각의 정제에 조성물을 포함할 수 있다. 조성물을 주기적으로 불연속하게 투여하고자 하는 경우, 패키지 또는 키트는 조성물을 투여하지 않는 날짜에는 위약을 포함할 수 있다.
또한, 당해 키트는, 주기의 매일마다 복용할 단일 경구 제형 또는 배합 경구 제형, 바람직하게는 예컨대 특정일마다 복용할 경구 정제가 표시되도록 편성하는 것이 바람직하며, 하나의 경구 정제는 표시된 합한 1일 용량을 각각 함유하는 것이 보다 바람직할 것이다.
한 가지 양태에서, 키트는 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기에 걸친 화학식 I의 화합물의 1일 용량의 단일상(single phase)을 포함할 수 있다. 또한, 키트는 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일에 걸친 화학식 I의 화합물의 1일 용량의 단일상을 포함할 수 있다. 키트는 또한 30일 또는 31일 주기의 처음 28일에 걸친 화학식 I의 화합물의 1일 용량의 단일상을 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 키트는 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기에 걸친 화학식 I의 화합물과 에스트로겐의 1일 용량의 합쳐진 단일상을 포함할 수 있다. 또한, 키트는 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일에 걸친 화학식 I의 화합물과 에스트로겐의 1일 용량의 합쳐진 단일상을 포함할 수 있다. 키트는 또한 30일 또는 31일 주기의 처음 28일에 걸친 화학식 I의 화합물과 에스트로겐의 1일 용량의 합쳐진 단일상을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 28일 키트는 화학식 I의 화합물의 14 내지 28일치의 1일용량 단위의 제1 상, 에스트로겐의 1 내지 11일치의 1일 용량 단위의 제2 상, 및 임의로, 당해 주기의 나머지 날에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 제3 상을 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 28일 키트는 화학식 I의 화합물의 14 내지 21일치의 1일 용량 단위의 제1 상, 에스트로겐의 1 내지 11일치의 1일 용량 단위의 제2 상, 및 임의로, 당해 주기의 나머지 날에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 제3 상을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 28일 키트는 화학식 I의 화합물의 18 내지 21일치의 1일 용량 단위의 제1 상, 에스트로겐의 1 내지 7일치의 1일 용량 단위의 제2 상, 및 임의로, 28일 주기의 나머지 0 내지 9일 각각에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 제3 상을 포함할 수 있다.
바람직한 태양에서, 28일 키트는 화학식 I의 화합물의 21일치의 1일 용량 단위의 제1 상, 에스트로겐의 22일에서 24일에 대한 3일치의 1일 용량 단위의 제2 상, 및 임의로, 25일에서 28일 각각에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 4일치의 1일 단위의 제3 상을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 섭생의 각각의 약제학적 활성 성분의 1일 용량은 이것이 투여되는 각각의 특정 상에서 변화되지 않는다. 또한, 기재된 1일 용량 단위는 기재된 순서대로, 제1 상에 이어, 제2 상 및 제 3상이 차례로 투여되는 것이 바람직하다. 또한, 각 섭생에 쉽게 순응하도록 하기 위하여, 키트가 당해 주기의 최종일에 기재된 위약을 함유하는 것이 바람직하다.
다수의 패키지 또는 키트가 경구용 약제를 분배하는 데 사용하기 위한 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 패키지는 28일 주기의 각각의 날들에 표시계를 가지며, 이는 보다 바람직하게는 라벨을 붙인 블리스터 패키지(blister package), 눈금판 분주기 패키지 또는 병이다.
아래의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위하여 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 당해 기술분야의 숙련가들은 비록 구체적 시약 및 조건이 아래의 실시예에 약술되어 있더러도, 본 발명의 취지와 범위에 포함되는 것으로 이해되는 변형이 가해질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예
실시예 1 - 여드름의 치료
보통 여드름이 있는 25세의 환자를 본 발명에 따라 치료한다. 구체적으로, 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드를 환자에게 매일 경구 투여한다. 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드 약 20mg을 함유하도록 제형화된 정제의 형태로 투여한다.
치료한지 45 일후, 보통 여드름에 의해 생기는 상처의 존재가 감소하는 것이 관찰된다. 약 24주 후에는, 보통 여드름이 개선된 것으로 관찰된다.
실시예 2 - 다모증의 치료
한쪽에 하나의 타원형 옆구리 기관을 나타내는 다 자란 골든 시리언 햄스턴 수컷을 이용하여 털 성장을 입증한다. 옆구리 기관을 탈모 및/또는 면도하여 초기 존재하는 털을 제거한다. 한쪽 기관에 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드 5mg을 함유하는 크림을 적용한다. 1주일에 5일 동안 매일 한번씩 적용하여 약 13회 적용한 후, 옆구리 기관을 면도하여 각 기관으로부터 회수한 털의 양을 측정한다.
이 데이타로부터, 본 발명의 조성물이 털 성장을 약 15% 이상 감소시키는 것으로 관찰된다.
실시예 3 - 피부의 컨디셔닝
중증 습진을 가진 30세 환자를 본 발명에 따라 치료한다. 구체적으로, 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드 약 50mg을 환자에게 매일 투여한다.
치료한지 30일 후, 피부 건조증이 감소되는 것으로 나타난다. 약 12주 후에는, 습진이 개선된 것으로 관찰된다.
이 데이타로부터, 본 발명의 조성물이 피부를 컨디셔닝하는 데 효과적인 것으로 관찰된다.
실시예 4 - 항안드로겐 효과
안드로겐 수용체(AR)는 발현하지만 PR은 발현하지 않는 L929 세포에서 본 발명의 조성물의 AR 효능제 및 길항제 활성을 문헌[참조; Zhang et al., Sterioids, 65(10-11) : 637-643(October-November 2000)]에 기재된 바와 같이 평가하였다.
세포를 10%(v/v) 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 DMEM(제조원; BioWhittaker) 속에서 96웰 플레이트에 웰당 25,000 세포로 접종한다. 다음날, 세포를 아데노바이러스 PRE-tk-루시페라제 수용체 구성물(2 ×109pfu/㎖ 입자)로 감염시키고, 24시간 동안 목탄이 제거된 10% FBS를 함유하는 DMEM 속에 방치한다. 이어서, 세포를 동일 매질에서 희석시킨 소정 농도의 디하이드로테스토스테론(DHT) 기준 물질, 2-하이드록시플루타미드(2-OH-플루타) 기준 물질 또는 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드로 별도로 처리한다. 항안드로겐 활성을 시험하기 위해, 세포를 3nM DHT로 동시처리한다. 처리한지 24시간 후에 루시페라제 활성을 측정한다. 다음의 데이타가 수득된다.
화합물 IC50(nM)
5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드 313
2-OH-플루타 49.9
상기 데이타로부터, 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드가 시험한 최대 농도(즉, 10nM)에서 단지 한계 효능제 활성을 나타내고 9개 지점 용량 반응에 걸쳐 상당한 길항제 활성을 나타냄을 알 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 공보는 본원에 참고로 삽입되어 있다. 특히 바람직한 양태를 참고로 하여 본 발명을 기재하였지만, 본 발명의 취지를 벗어나지 않으면서 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구의 범위내에 포함된다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물이 다음과 같은 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭임을 특징으로 하는, 여드름 및/또는 다모증 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, O(알킬), O(치환된 알킬), O(아세틸), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 치환된 알킬헤테로아릴, 1-프로피닐, 치환된 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 치환된 3-프로피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R1및 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH20CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환(여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 1 내지 5의 정수이며, p는 1 내지 4의 정수이다)을 형성하거나,
    R1및 R2는 C(CH3)2, C(사이클로알킬), O 또는 C(사이클로에테르)에 대하여 이중결합을 형성하고,
    R3은 H, OH, NH2, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 치환된 C3-C6알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORA로 이루어진 그룹(여기서, RA는 H, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3아미노알킬 및 치환된 Cl-C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되며,
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, Cl-C6알킬, 치환된 Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, 치환된 Cl-C6알콕시, Cl-C6아미노알킬 및 치환된 Cl-C6아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(a)[여기서, X는 할로겐, OH, CN, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3티오알킬, 치환된 Cl-C3티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, Cl-C3아미노알킬, 치환된 Cl-C3아미노알킬, NO2, Cl-C3퍼플루오로알킬, 치환된 Cl-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환, CONH2, CSNH2, CNHNHOH,CNH2NOH, CNHNOH, CORB, CSRB, OCORB및 NRCCORB로 이루어진 그룹(여기서, RB는 H, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3아미노알킬 및 치환된 Cl-C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc는 H, Cl-C3알킬 또는 치환된 Cl-C3알킬이다)으로부터 선택되고, Y 및 Z는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C4알킬, 치환된 Cl-C4알킬, Cl-C3티오알킬 및 치환된 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다],
    O, S, SO, SO2및 NR6으로 이루어진 그룹(여기서, R6은 H, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, H, 할로겐, CN, N02, C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 치환된 C1-C3알콕시, C1-C3아미노알킬, 치환된 C1-C3아미노알킬, CORD, CSRD및 NRECORD로 이루어진 그룹(여기서, RD는 H, NH2, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3아미노알킬이고, RE는 H, Cl-C3알킬 또는 치환된 Cl-C3알킬이다)으로부터 선택된 1또는 2개의 독립적인 치환체를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(b) 및
    인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 잔기(c)(여기서, 잔기는 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2, 알콕시, 치환된 알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Q1은 S, NR7또는 CR8R9[여기서, R7은 CN, Cl-C6알킬, 치환된 Cl-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, S02CF3, OR11및 NR11R12(여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8및 R9는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, N02, CN 및 CO2R10(여기서, R1O은 C1-C3알킬 또는 치환된 C1-C3알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이거나, CR8R9는 화학식의 6원 환을 포함한다]이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R1및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2- 환을 형성하고,
    n이 3이며,
    R3및 R4가 H이고,
    R5가 화학식의 치환된 벤젠 환이며,
    X가 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CORB, CSRB, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, NO2, C1-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭 환 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    RB가 C1-C3아미노알킬 또는 치환된 C1-C3아미노알킬(여기서, 아미노알킬은 NH(알킬) 또는 N(알킬)2이다)이며,
    Y가 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R1및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2- 환을 형성하고,
    n이 3이며,
    R3및 R4가 H이고,
    R5가 화학식의 5원 환이며,
    U가 O, S 또는 NR6이고,
    X'가 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CORB, CSRB, C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    RB가 C1-C3아미노알킬 또는 치환된 C1-C3아미노알킬(여기서, 아미노알킬은 NH(알킬) 또는 N(알킬)2이다)이고,
    Y'가 H, 할로겐 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹(여기서, 할로겐은 F이다)으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에서,
    R1및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2- 환을 형성하고,
    n이 3이며,
    R3및 R4가 H이고,
    R5가 화학식의 6원 환이며,
    Xl이 N 또는 CX2이고,
    X2가 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CORB, CSRB또는 N02이며,
    RB가 Cl-C3아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3아미노알킬(여기서, 아미노알킬은 NH(알킬) 또는 N(알킬)2이다)임을 특징으로 하는 용도.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1및 R2가 알킬 또는 치환된 알킬이고, R3이 H임을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH20CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, R3이 H임을 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3이 H이고, Q1이 S 또는 NR7임을 특징으로 하는 용도.
  8. 제1항에 있어서, 약제가 경구 투여용으로 제형화됨을 특징으로 하는 용도.
  9. 화학식 II의 화합물이 다음과 같은 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭임을 특징으로 하는, 여드름 및/또는 다모증 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의 화학식 II의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R11은 H, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(i)(여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNHOH, CNH2NOH, Cl-C3알콕시, Cl-C3알킬, N02, Cl-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭 환 및 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, Cl-C3알콕시, Cl-C4알킬 및 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
    화학식의 5원 환(ii)[여기서, U는 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 H, Cl-C3알킬 또는 Cl-C4C02알킬이다)이고, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3알킬 및 Cl-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y'는 H, F 및 Cl-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 또는
    화학식의 6원 환(iii)[여기서, X1은 N 또는 CX2(여기서, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2또는 N02이다)이다]이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R5가 5원 환이고, U가 O 또는 S임을 특징으로 하는 용도.
  11. 화학식 III의 화합물이 다음과 같은 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭임을 특징으로 하는, 여드름 및/또는 다모증 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의 화학식 III의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
    화학식 III
    위의 화학식 III에서,
    R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(i)(여기서, X는 할로겐, CN,CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, Cl-C3알콕시, Cl-C3알킬, NO2, Cl-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭 환 및 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, Cl-C3알콕시, Cl-C4알킬 및 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
    화학식의 5원 환(ii)[여기서, U는 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 H, Cl-C3알킬 또는 Cl-C4C02알킬이다)이고, X'는 할로겐, CN, N02, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3알킬 및 Cl-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y'는 H, F 및 Cl-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 또는
    화학식의 6원 환(iii)[여기서, X1은 N 또는 CX2(여기서, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2또는 N02이다)이다]이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 III의 화합물에서, R5가 5원 환(ii)이고, U가 O 또는 S임을 특징으로 하는 용도.
  13. 화학식 IV의 화합물이 다음과 같은 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭임을 특징으로 하는, 여드름 및/또는 다모증 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
    화학식 IV
    위의 화학식 IV에서,
    R8은 H, CO2R10, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 알킬, 치환된 알킬 및 CN으로 이루어진 그룹(여기서, R10은 C1-C3알킬이다)으로부터 선택되고,
    R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(i)(여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, N02, C1-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원헤테로사이클릭 환 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
    화학식의 5원 환(ii)[여기서, U는 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 H, Cl-C3알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다)이고, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3알킬 및 Cl-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y'는 H, F 및 Cl-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 또는
    화학식의 6원 환(iii)[여기서, X1은 N 또는 CX2(여기서, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2또는 N02이다)이다]이다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 IV의 화합물에서, R5가 5원 환(ii)이고, U가 O 또는 S임을 특징으로 하는 용도.
  15. 화학식 V의 화합물이 다음과 같은 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭임을 특징으로 하는, 여드름 및 다모증 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의 화학식 V의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
    화학식 V
    위의 화학식 V에서,
    R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(i)(여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, N02, C1-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭 환 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
    화학식의 5원 환(ii)[여기서, U는 O, S 또는 NR6(여기서, R6은 H,Cl-C3알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다)이고, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3알킬 및 Cl-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y'는 H, F 및 Cl-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 또는
    화학식의 6원 환(iii)[여기서, X1은 N 또는 CX2(여기서, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2또는 N02이다)이다]이다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 V의 화합물에서, R5가 5원 환(ii)이고, U가 O 또는 S임을 특징으로 하는 용도.
  17. 피부 컨디셔닝 성분(i)과 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭(ii)을 포함하는, 피부 컨디셔닝을 필요로 하는 포유 동물의 피부 컨디셔닝용 조성물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, O(알킬), O(치환된 알킬), O(아세틸), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 치환된 알킬헤테로아릴, 1-프로피닐, 치환된 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 치환된 3-프로피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R1및 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH20CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환(여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 1 내지 5의 정수이며, p는 1 내지 4의 정수이다)을 형성하거나,
    R1및 R2는 C(CH3)2, C(사이클로알킬), O 또는 C(사이클로에테르)에 대하여 이중결합을 형성하고,
    R3은 H, OH, NH2, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, 치환된 C3-C6알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORA로 이루어진 그룹(여기서, RA는 H, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3아미노알킬 및 치환된 Cl-C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되며,
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, Cl-C6알킬, 치환된 Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, 치환된 Cl-C6알콕시, Cl-C6아미노알킬 및 치환된 Cl-C6아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 화학식의 치환된 벤젠 환(a)[여기서, X는 할로겐, OH, CN, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3티오알킬, 치환된 Cl-C3티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, Cl-C3아미노알킬, 치환된 Cl-C3아미노알킬, NO2, Cl-C3퍼플루오로알킬, 치환된 Cl-C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환, CONH2, CSNH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CNHNOH, CORB, CSRB, OCORB및 NRCCORB로 이루어진 그룹(여기서, RB는 H, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3아미노알킬 및 치환된 Cl-C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc는 H, Cl-C3알킬 또는 치환된 Cl-C3알킬이다)으로부터 선택되고, Y 및 Z는독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C4알킬, 치환된 Cl-C4알킬, Cl-C3티오알킬 및 치환된 Cl-C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다],
    O, S, SO, SO2및 NR6으로 이루어진 그룹(여기서, R6은 H, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, H, 할로겐, CN, N02, C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 치환된 C1-C3알콕시, C1-C3아미노알킬, 치환된 C1-C3아미노알킬, CORD, CSRD및 NRECORD로 이루어진 그룹(여기서, RD는 H, NH2, Cl-C3알킬, 치환된 Cl-C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3알콕시, 치환된 Cl-C3알콕시, Cl-C3아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3아미노알킬이고, RE는 H, Cl-C3알킬 또는 치환된 Cl-C3알킬이다)으로부터 선택된 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(b) 및
    인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 잔기(c)(여기서, 잔기는 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2, 알콕시, 치환된 알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Q1은 S, NR7또는 CR8R9[여기서, R7은 CN, Cl-C6알킬, 치환된 Cl-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, S02CF3, OR11및 NR11R12(여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8및 R9는 H, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, N02, CN 및 CO2R10(여기서, R1O은 C1-C3알킬 또는 치환된 C1-C3알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이거나, CR8R9는 화학식의 6원 환을 포함한다]이다.
  18. 제17항에 있어서, R1및 R2가 알킬 또는 치환된 알킬이고, R3이 H인 조성물.
  19. 제17항에 있어서, R1및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH20CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, R3이 H인 조성물.
  20. 제17항에 있어서, R3이 H이고, Q1이 S 또는 NR7인 조성물.
  21. 약제를 제조하는 데 있어서의, 제17항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
  22. 제1항 또는 제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온, 3-(1',2'-디하이드로-2'-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤조니트릴, 4-1',2'-디하이드로-2'-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 4-메틸-5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]-인돌]-5-일)-2-티오펜티오아미드, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1-(3급 부톡시카보닐)-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-티오펜카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-티오옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(lH)-티온, 5-(2-아미노-5-피리미디닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-벤질-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 4-(3,3-디메틸-2-티오옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-푸로니트릴, 5-(3-메톡시페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-피리딘카보니트릴, 5-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-푸란카보니트릴, 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(lH)-티온, 5-(3,5-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카보니트릴, 5"-(3-클로로페닐)스피로[사이클로부탄-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(2-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(4-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-2-티오펜카보니트릴, 5"-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(3-하이드록시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디에틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티오옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-n-부틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-N-하이드록시스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-아민, N-(아세틸옥시)-5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2"-아민, 5'-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(2-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-시아노페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 3-(1',2'-디하이드로-2'-(하이드록시이미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-lH-피롤-l-메틸-2-카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(아세톡시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-플루오로-N'-하이드록시-5-(2'-(하이드록시아미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤젠카복스이미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카복스이미드아미드, N'-하이드록시-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-하이드록시이미노)-5'-일-2-티오펜카복스이미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카복시드아미드, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-3-메틸-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-3-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 3-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로-벤조니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴 및 4-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  23. 제1항 또는 제21항에 있어서, 화합물이 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭인 방법.
KR10-2004-7021067A 2002-06-25 2003-06-23 피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌유도체의 용도 KR20050012831A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39191302P 2002-06-25 2002-06-25
US60/391,913 2002-06-25
PCT/US2003/019791 WO2004000227A2 (en) 2002-06-25 2003-06-23 Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050012831A true KR20050012831A (ko) 2005-02-02

Family

ID=30000776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7021067A KR20050012831A (ko) 2002-06-25 2003-06-23 피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌유도체의 용도

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7115649B2 (ko)
EP (1) EP1515680A4 (ko)
JP (1) JP2005535625A (ko)
KR (1) KR20050012831A (ko)
CN (1) CN1662206A (ko)
AR (1) AR040338A1 (ko)
AU (1) AU2003258952A1 (ko)
BR (1) BR0312092A (ko)
CA (1) CA2489810A1 (ko)
EC (1) ECSP055575A (ko)
IL (1) IL165394A0 (ko)
MX (1) MXPA04012418A (ko)
NO (1) NO20045215L (ko)
RU (1) RU2005101624A (ko)
TW (1) TW200401637A (ko)
WO (1) WO2004000227A2 (ko)
ZA (1) ZA200410401B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101278271B1 (ko) * 2011-08-02 2013-06-25 충남대학교산학협력단 인돌린-2-티온 유사체를 함유한 미백용 조성물

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509334B1 (en) * 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6407101B1 (en) * 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
UA73119C2 (en) * 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
TW200407124A (en) * 2002-06-25 2004-05-16 Wyeth Corp Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions
DK1732922T3 (da) * 2004-04-08 2009-01-12 Wyeth Corp Fremgangsmåde til minimering af thioamidurenheder
WO2005100346A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-27 Wyeth Thioamide derivatives as progesterone receptor modulators
AU2005237520B2 (en) * 2004-04-27 2012-01-19 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
GT200500185A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
MY158766A (en) 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AU2007319580B2 (en) 2006-10-12 2012-11-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
CN101636157A (zh) * 2007-01-12 2010-01-27 康乃尔研究基金会有限公司 作为抗菌干预的新型靶的腺苷酰环化酶
US9095578B2 (en) * 2007-01-12 2015-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Adenylyl cyclases as novel targets for the treatment of infection by eukaryotic pathogens
CN103664973B (zh) 2008-10-17 2017-04-19 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
MY179342A (en) 2009-10-14 2020-11-04 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
EP3266444A1 (en) 2010-02-26 2018-01-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
WO2014025942A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Emory University Nmda receptor modulators and uses related thereto
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US92711A (en) * 1869-07-20 e d w a r d s
US169198A (en) * 1875-10-26 Improvement in treating quicksilver-ore
EP0155934B1 (en) 1983-07-29 1989-12-06 Duke University Pharmaceutical compositions for treating androgen-related disorders in humans
DE4335876A1 (de) * 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
PT1123082E (pt) 1998-10-23 2006-06-30 Aventis Pharma Sa Preparacoes para aplicacao topica de substancias de actividade antiandrogenica
MXPA01006742A (es) 1998-12-31 2004-04-21 Sugen Inc Compuestos 3-heteroarilidenil-2-indolinona para modular la actividad de la quinasa de proteina y para utilizarse en la quimioterapia de cancer.
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
WO2001015108A1 (en) 1999-08-26 2001-03-01 Automotive Systems Lyboratory, Inc. Magnetic sensor
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US7119207B2 (en) 2000-04-10 2006-10-10 Pfizer Inc Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds
AU2001246761A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Pfizer Products Inc. Benzoamide piperidine compounds as substance P antagonists
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
JP4976849B2 (ja) * 2004-07-12 2012-07-18 ローム株式会社 半導体発光素子

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101278271B1 (ko) * 2011-08-02 2013-06-25 충남대학교산학협력단 인돌린-2-티온 유사체를 함유한 미백용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CA2489810A1 (en) 2003-12-31
EP1515680A4 (en) 2005-09-21
ECSP055575A (es) 2005-04-18
CN1662206A (zh) 2005-08-31
WO2004000227A2 (en) 2003-12-31
MXPA04012418A (es) 2005-04-19
BR0312092A (pt) 2005-03-22
US7115649B2 (en) 2006-10-03
TW200401637A (en) 2004-02-01
EP1515680A2 (en) 2005-03-23
NO20045215L (no) 2005-03-17
ZA200410401B (en) 2006-05-31
RU2005101624A (ru) 2005-06-27
WO2004000227A3 (en) 2004-04-08
US20040006122A1 (en) 2004-01-08
AU2003258952A1 (en) 2004-01-06
IL165394A0 (en) 2006-01-15
JP2005535625A (ja) 2005-11-24
AR040338A1 (es) 2005-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050012831A (ko) 피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌유도체의 용도
US8242098B2 (en) Methods of treating hormone-related conditions using thio-oxindole derivatives
US7354915B2 (en) 6-amino-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ones and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7268149B2 (en) Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators and methods of treating skin disorders
KR20050013247A (ko) 호르몬-관련 병리상태를 치료하기 위한사이클로티오카바메이트 유도체의 용도
US7319152B2 (en) 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators
CA2573310A1 (en) Progesterone receptor modulators comprising pyrrole-oxindole derivatives and uses thereof
NL8302346A (nl) 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-alfa-methylstyrylnaftaleen, preparaten die deze verbinding bevatten alsmede de toepassing ervan.
CA2643731A1 (en) Inhibitors of pai-1 for treatment of muscular conditions
KR20050016885A (ko) 호르몬-관련 질환의 치료에서 티오-옥신돌 유도체의 용도
JP2002525305A (ja) スルホンアミドを用いた脱毛治療の方法
JP2023518249A (ja) ヘキソース型単糖およびその類縁体による、ウイルス感染症の処置方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid