KR20050016885A - 호르몬-관련 질환의 치료에서 티오-옥신돌 유도체의 용도 - Google Patents

호르몬-관련 질환의 치료에서 티오-옥신돌 유도체의 용도

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KR20050016885A
KR20050016885A KR10-2004-7021160A KR20047021160A KR20050016885A KR 20050016885 A KR20050016885 A KR 20050016885A KR 20047021160 A KR20047021160 A KR 20047021160A KR 20050016885 A KR20050016885 A KR 20050016885A
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Abstract

본 발명은, 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함하는 섭식으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머를 함유하는 조성물을 여성에게 투여하는 것을 포함하는 피임 유도 방법을 제공한다.
화학식 I
상기식에서,
R1 내지 R5 및 Q1은 본원에 기재된 바와 같이 정의된다.
화학식 I의 화합물 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함하여, 암종, 기능부전 출혈, 자궁근종, 자궁내막증 및 다낭성 난소 증후군을 치료하는 방법 및 호르몬 대체 요법을 제공하는 방법이 또한 기재되어 있다.

Description

호르몬-관련 질환의 치료에서 티오-옥신돌 유도체의 용도{Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions}
본 발명은 일반적으로 소분자를 함유하는 조성물을 사용하여 호르몬-관련 질환을 치료하는 것에 관한 것이다.
호르몬 관련 질환을 치료하는데 다수의 성공적인 치료법이 발견되었고, 이는 천연 및 합성 호르몬 투여를 포함한다. 구체적으로는, 에스트로겐은, 골밀도 유지, 중추신경계(CNS) 작용의 유지 및 노화 작용으로부터의 기관계 보호를 포함하여, 포지티브 효과로 사용되었다. 그러나, 또한 에스트로겐의 투여는 암 위험성의 증가를 포함하는 중요한 단점을 갖는다.
각종 호르몬 관련 질환을 치유하고/하거나 증상을 완화시키는 대안적 방법이 당해 기술분야에 지속적으로 요구되고 있다.
발명의 요약
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 피임을 유도하는 방법이 제공된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 대체 요법을 제공하는 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 암종, 기능부전 출혈, 자궁근종, 자궁내막증 및 다낭성 난소 증후군을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태 및 이점은, 하기 이의 바람직한 양태의 상세한 설명에서 추가로 기재된다.
본 발명은, 약제학적 유효량의 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 섭식으로, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 호르몬 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 치료된 포유동물 환자는 사람이고, 보다 바람직하게는 여성이다. 피임 유도를 위해 사용되는 경우, 포유동물 환자는 가임기의 여성이다. 추가로, 호르몬 대체 요법을 제공하기 위해 사용되는 경우, 포유동물 환자는 바람직하게는 폐경전, 폐경 또는 폐경후 여성이다.
용어 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제" 또는 "SERM"은, 조직-의존적으로 에스트로겐 수용체의 효능제 또는 길항제로서 작용하는 화합물을 의미한다. SERM은, 몇몇 조직에서는 에스트로겐 수용체 효능제로서 작용하고, 다른 조직 형태에서는 길항제로서 작용할 수 있다. 용어 SERM은 또한 용어 "항-에스트로겐"과 번갈아서 사용될 수 있다.
용어 에스트로겐은 임의의 에스트로겐 제제를 의미한다. 바람직하게는, 에스트로겐 제제는 접합형 말 에스트로겐이다.
다수의 호르몬-관련 질환은 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있다. 바람직하게는, 에스트로겐-관련 질환은 본 발명의 조성물을 사용하여 치료된다. 이러한 에스트로겐 관련 질환은, 피임 유도, 호르몬 대체 요법 제공, 비만, 암종, 골다공증, 자궁내막증, 폐경 증후군(폐경전, 폐경 또는 폐경후 증후군 포함), 탈모(탈모증), 당뇨병, 알츠하이머병, 요실금, 관절염, 위장(GI)관 질환, 여드름, 백내장, 조모증, 다낭난소증, 자궁근종, 다발성 골수증, 기능부전 출혈, 림프종, 월경곤란증의 치료 및 음식 섭취 자극을 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 암종의 예로는, 유방암, 전립선암, 결장암, 폐암, 난소암, 흑색종, 중추신경계(CNS)암, 경부암, 자궁암, 자궁내막암 및 신장암을 포함한다.
본 발명은, 약제학적 유효량의 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 여성에게 투여하는 것을 포함하는 섭식으로, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 가임기 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 피임 유도 방법을 제공한다.
또한, 약제학적 유효량의 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 여성에게 투여하는 것을 포함하는 섭식으로, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 대체 요법을 제공하는 방법이 제공된다. 이러한 요법은 폐경 또는 폐경 전후 동안 수행될 수 있다.
추가로 본 발명은 약제학적 유효량의 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 섭식으로, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 암종 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암종 치료 방법을 제공한다.
부가적으로, 약제학적 유효량의 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 여성에게 투여하는 것을 포함하는 섭식으로, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 기능부전 출혈, 자궁근종, 자궁내막증 또는 다낭성 난소 증후군의 치료를 필요로 하는 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 기능부전 출혈, 자궁근종, 자궁내막증 또는 다낭성 난소 증후군을 치료하는 방법이 제공된다.
I. 본 발명의 방법에 유용한 조성물
하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물의 투여방법, 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제6,355,648호 및 국제 특허공보 WO 제00/66555호에 기재되어 있는 제조방법을 포함한다. 적합하게는, 이들 화합물은 프로게스테론-수용체(PR) 조절제이고, 이는 본 발명의 방법에서 사용되는 경우 PR 효능제로서 투여된다. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭은 다음 화학식을 갖는다:
화학식 I
상기식에서,
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, O(알킬), O(치환된 알킬), O(아세틸), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 치환된 알킬헤테로아릴, 1-프로피닐, 치환된 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 치환된 3-프로피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2 )mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2 CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2 CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 여기서, m은 정수 1 내지 4이고, n은 정수 1 내지 5이며, p는 정수 1 내지 4이거나;
R1 및 R2는 이중 결합하여 C(CH3)2, C(사이클로알킬), O 또는 C(사이클로에테르)를 형성하고;
R3은 H, OH, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 치환된 C3-C6 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORA로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RA는 H, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C 1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R4는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C 6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, Cl-C6 아미노알킬 및 치환된 C1-C 6 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는,
a) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, OH, CN, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, C1-C3 티오알킬, 치환된 C1-C3 티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, C1-C3 아미노알킬, 치환된 C1-C3 아미노알킬, NO2, C1-C3 퍼플루오로알킬, 치환된 C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환, CONH2, CSNH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CNHNOH, CORB, CSRB, OCORB 및 NRCCOR B로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RB는 H, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1-C3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1 -C3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, RC는 H, C1-C3 알킬 또는 치환된 C1-C3 알킬이고, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬, 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 티오알킬 및 치환된 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로선택된다];
b) O, S, SO, S02 및 NR6으로 이루어진 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, H, 할로겐, CN, N02, C1-C4 알킬, 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬, 치환된 Cl-C3 아미노알킬, CORD, CSRD 및 NRECORD로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환[여기서, RD는 H, NH2, Cl-C3 알킬, 치환된 Cl-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, Cl -C3 아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3 아미노알킬이며, RE는 H, Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl -C3 알킬이고, R6은 H, Cl-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다]; 또는
c) 인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 잔기[여기서, 상기 잔기는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2, 알콕시, 치환된 알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Q1은 S, NR7 또는 CR8R9이고, 여기서, R7은 CN, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, SO2CF3, OR11 및 NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8 및 R9는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, NO2, CN 및 CO2R10으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이며, 이때, R10은 Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이거나, CR8R9는 화학식 의 6원 환을 포함하고, R11 및 R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 양태에서, R8 및 R9는 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭에서:
화학식 I
R1 및 R2는 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R3은 H이며;
R11 및 R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
다른 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에서,
화학식 I
상기식에서,
R1과 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2 )mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2 CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2 CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성한다. 몇몇 양태에서 환은 구조를 갖는다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭의 하나의 양태에서,
R1과 R2는 결합하여 환을 형성하고;
R3은 H이며;
R8 및 R9는 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, N02, CN 및 CO2R10으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이고;
다른 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭에서,
R3은 H이고;
Q1은 S 또는 NR7이며, 여기서, R7은 CN, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, SO2CF3, OR11 및 NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, R11 및 R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태에서, 화합물은, 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭이다:
상기식에서,
R11은 H, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는,
(i) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNHOH, CNH2 NOH, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, NO2, C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로사이클릭 환 및 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬 및 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다];
(ii) 화학식 의 5원의 환[여기서, U는 O, S 또는 NR6이고, 이때, R6은 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C4 C02알킬이며, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y'는 H, F 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 또는
(iii) 화학식 의 6원 환[여기서, X1은 N 또는 CX2이고, 이때, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬) 2 또는 N02이다]이다.
바람직하게는, R5는 (ii)의 5원의 환이고, U는 O 또는 S이다.
또다른 양태에서, 화합물은, 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭이다:
상기식에서,
R5는,
(i) 화학식 의 치환된 벤젠[여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, C1 -C3 알콕시, C1-C3 알킬, NO2, C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로사이클릭 환, 및 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬 및 C1 -C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다];
(ii) 화학식 의 5원의 환[여기서, U는 O, S 또는 NR6이고, 이때, R6은 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C4 C02알킬이며, X'는 할로겐, CN, N02, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y'는 H, F 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 또는
(iii) 화학식 의 6원 환[여기서, X1은 N 또는 CX2이고, 이때, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬) 2 또는 N02이다]이다.
바람직하게는, R5는 (ii)의 5원 환이고, U는 O 또는 S이다.
추가의 양태에서, 화합물은, 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭이다:
상기식에서,
R8은 H, CO2R10, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 알킬, 치환된 알킬 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R10은 C1-C3 알킬이며;
R5는,
(i) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, C1 -C3 알콕시, C1-C3 알킬, NO2, C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로사이클릭 환, 및 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬 및 C1 -C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다];
(ii) 화학식 의 5원 환[여기서, U는 O, S 또는 NR6이고, 이때, R6은 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C4 CO2알킬이며, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y'는 H, F 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 또는
(iii) 화학식 의 6원 환[여기서, X1은 N 또는 CX2이고, 이때, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬) 2 또는 NO2이다]이다.
바람직하게는, R5는 (ii)의 5원 환이고, U는 O 또는 S이다.
또다른 양태에서, 화합물은, 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭이다:
상기식에서,
R5는,
(i) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, C1 -C3 알콕시, C1-C3 알킬, N02, C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로사이클릭 환, 및 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬 및 C1 -C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다];
(ii) 화학식 의 5원 환[여기서, U는 O, S 또는 NR6이고, 이때, R6은 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C4 C02알킬이며, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, C1-C3 알킬 및 C1 -C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y'는 H, F 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 또는
(iii) 화학식 의 6원 환[여기서, X1은 N 또는 CX2이고, 이때, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬) 2 또는 NO2이다]이다.
바람직하게는, R5는 (ii)의 5원 환이고, U는 O 또는 S이다.
또다른 양태에서, 화합물은, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온, 3-(1',2'-디하이드로-2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤조니트릴, 4-(1',2'-디하이드로-2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 4-메틸-5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]-인돌]-5-일)-2-티오펜티오아미드, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1-(3급 부톡시카보닐)-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-l-H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-티오펜카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(2-아미노-5-피리미디닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-벤질-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 4-(3,3-디메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-푸로니트릴, 5-(3-메톡시페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-피리딘카보니트릴, 5-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3- [3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-푸란카보니트릴, 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3,5-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카보니트릴, 5"-(3-클로로페닐)스피로[사이클로부탄-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(2-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(4-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-l,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-2-티오펜카보니트릴, 5"-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(3-하이드록시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디에틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-n-부틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-N-하이드록시스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-아민, N-(아세틸옥시)-5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2"아민, 5'-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(2-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-시아노페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 3-(1',2'-디하이드로-2'-(하이드록시이미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-1-메틸-2-카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(아세톡시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-플루오로-N'-하이드록시-5-(2'-(하이드록시아미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤젠카복시미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카복시미드아미드, N'-하이드록시-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-하이드록시이미노)-5'-일-2-티오펜카복시미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카복시드아미드, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-3-메틸-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-3-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 3-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로-벤조니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴, 및 4-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭이다.
바람직하게는, 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭이다.
본 발명에 따라 사용된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 광학이성체 및 부분입체이성체를 야기할 수 있다. 입체화학적 측면과 관계없이 나타나면서, 당해 화합물은 광학이성체 및 부분입체이성체; 라세미체 및 분해된 에난티오머적으로 순수한 R 및 S 입체이성체; R 및 S의 입체이성체의 다른 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 탄소수 약 1 내지 약 8, 및 바람직하게는 탄소수 약 1 내지 약 6의 직쇄 및 측쇄의 포화 지방족 탄화수소 그룹 둘다를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 탄소수가 약 2 내지 약 8인 직쇄 및 측쇄의 알킬 그룹 둘다를 나타낸다. 바람직하게는, 용어 알케닐은, 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 탄소수가 2 내지 약 6인 알킬 그룹을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알키닐" 그룹은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 탄소수가 2 내지 약 8인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹 둘다를 나타낸다. 바람직하게는, 용어 알키닐은, 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 탄소수가 2 내지 약 6인 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "치환된 알킬", "치환된 알케닐" 및 "치환된 알키닐"은 각각, 비치환되거나 치환될 수 있는 그룹들인 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 아릴, 헤테로사이클릭 그룹, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 아미노, 및 아릴티오를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 치환체를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아실"은, 카보닐 치환체, 즉, C(O)(R) 그룹을 나타내고, 여기서, R은 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 직쇄 또는 측쇄의 포화 지방족 탄화수소 그룹이다. 바람직하게는, R 그룹은 탄소수 1 내지 약 8이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 6이다. 용어 "치환된 아실"은, 할로겐, CN, OH 및 NO2를 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환된 아실 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단일 환 또는 함께 융합되거나 결합된 다중 방향족 환을 포함할 수 있는 방향족 시스템을 나타내고, 여기서, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환 부분은 공액된 방향족 시스템을 형성한다. 아릴 그룹은, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 페난트릴, 인덴, 벤조나프틸, 플루오레닐 및 카바졸릴을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "치환된 아릴"은, 비치환되거나 치환될 수 있는 그룹인 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 및 아릴티오를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 치환된 아릴 그룹은 1 내지 약 4개의 치환체로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릭"은, 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화된 안정한 4- 내지 7-원의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클릭 환을 나타낸다. 헤테로사이클릭 환은, 이의 주쇄 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황 원자를 포함하는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 환은 환의 주쇄에 약 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클릭 환이 환의 주쇄에 질소 또는 황 원자를 함유하는 경우, 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있다. 또한, 용어 "헤테로사이클릭"은, 헤테로사이클릭 환이 아릴 환에 융합된 멀티사이클릭 환을 나타낸다. 헤테로사이클릭 환은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 아릴 환에 결합되어 화학적으로 안정한 헤테로사이클릭 환 구조를 수득할 수 있다.
각종 헤테로사이클릭 그룹은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 산소-함유 환, 질소-함유 환, 황-함유 환, 혼합된 헤테로원자-함유 환, 융합된 헤테로원자 함유 환, 및 이의 배합물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 산소-함유 환은, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐 및 디옥시닐 환을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 질소-함유 환은, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제피닐, 트리아지닐, 피롤리디닐 및 아제피닐 환을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 황-함유 환은, 티에닐 및 디티올릴 환을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 혼합된 헤테로원자 함유 환은, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 옥세피닐, 티에피닐 및 디아제피닐 환을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 융합된 헤테로원자-함유 환은, 벤조푸라닐, 티오나프텐, 인돌릴, 베나자졸릴, 푸린디닐, 피라노피롤릴, 이소인다졸릴, 인독사지닐, 벤족사졸릴, 안트라닐릴, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디아조닐, 나프틸리디닐, 벤조티에닐, 피리도피리디닐, 벤족사지닐, 크산테닐, 아크리디닐 및 푸리닐 환을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로사이클릭"은, 비치환되거나 치환될 수 있는 그룹인, 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 및 아릴티오를 포함하는 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 치환된 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 4개의 치환체를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "아로일"은, 페닐 또는 헤테로사이클릭 그룹에 결합된 카보닐 치환체를 나타낸다. 바람직하게는, 아로일 헤테로사이클릭 그룹은, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-티오페닐, 2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 그룹을 포함한다. 용어 "치환된 아로일"은, 할로겐, CN, OH 및 NO2를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 그룹으로 치환된 아로일 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬"은 용어 "티오알콕시"와 번갈아서 사용되고, 이들 둘다 S(알킬) 그룹을 나타내며, 여기서, 결합 부위는 황-원자를 통해서이고, 알킬 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴티오"는 S(아릴) 그룹을 나타내고, 여기서, 결합 부위는 황-원자를 통해서이고, 아릴 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 O(알킬) 그룹을 나타내고, 여기서, 결합 부위는 산소-원자를 통해서이고, 알킬 그룹은 비치환되거나 치환된다. 본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는, O(아릴) 그룹을 나타내고, 여기서, 결합 부위는 산소-원자를 통해서이고, 아릴 그룹은 비치환되거나 치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 C(O)(알킬) 그룹을 나타내고, 여기서, 결합 부위는 카보닐 잔기의 탄소-원자를 통해서이고, 알킬 그룹은 비치환되거나 치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬카복시"는 C(O)O(알킬) 그룹을 나타내고, 여기서, 결합 부위는 카복시 잔기의 탄소-원자를 통해서이고, 알킬 그룹은 비치환되거나 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 2급 및 3급 아민 둘다를 나타내고, 여기서, 결합 부위는 질소-원자를 통해서이고, 알킬 그룹은 비치환되거나 치환된다. 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 Cl, Br, F 또는 I 그룹을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 제시된 구조의 생체활성을 특징으로 하는 본원에 제공된 구조의 토우토머형을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 약제학적 또는 생리학적으로 허용되는 산, 염기, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 유도된 염 형태로 사용될 수 있다.
생리학적으로 허용되는 산은 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 다수의 무기산은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 특히 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 유사하게, 각종 유기산은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 특히 락트산, 포름산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸론산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 타르타르산, 말론산, 말산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판테노산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 스테아르산, 설파닐산, 알긴산 및 갈락투론산을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
생리학적으로 허용되는 염기는 무기 및 유기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 다수의 무기 염기는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 특히 황산알루미늄, 황산칼슘, 황산리튬, 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨 및 황산아연 또는 인산염 화합물을 포함한다. 다수의 유기 염기는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 특히 N,N,-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
생리학적으로 허용되는 알칼리 염 및 알칼리 토금속 염은, 에스테르 및 카바메이트 형태의 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 기타 통상적인 "프로-드럭" 형태는, 이러한 형태로 투여되는 경우 생체내에서 활성 잔기로 전환되어 사용될 수 있다.
이들 염 뿐만 아니라 본 발명의 기타 화합물은 에스테르, 카바메이트 및 기타 통상적인 "프로-드럭" 형태일 수 있고, 이들은 이러한 형태로 투여되는 경우, 생체내에서 활성 잔기로 전환된다. 일반적으로 바람직한 양태에서, 프로드럭은 에스테르이다[참조: B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3): 233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)].
본원에 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염, 이의 프로드럭 또는 이의 토우토머는, SERM 투여를 추가로 포함하는 섭식으로 투여된다.
본원에 논의된 화합물은, 세포 또는 환자에 의한 본 발명의 화합물의 반응에 의해 형성된 특이한 생성물인 "대사산물"을 포함한다. 바람직하게는, 대사산물은 생체내에서 형성된다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용된 SERM은 공지된 방법에 따라 화학적으로 합성될 수 있고, 타목시펜(Nolvadex-AstraZeneca); 4-하이드록시-타목시펜(AstraZeneca); 랄록시펜(Evista-Eli Lilly); 드롤록시펜은fizer); 토레미펜(Fareston-Schering); 요오도타목시펜(AstraZeneca); 이독시펜(GSK); ICI182780 (Faslodex-AstraZeneca); EM-800(Schering); EM-652(Schering); 아르족시펜(Eli Lilly); 라소폭시펜(Pfizer); 클로미펜(Clomid-Aventis); 피펜독시펜(Wyeth); 티볼론(Livial); 레보르멜록시펜(Takeda and Novo Nordisk); 센트크로만(Saheli-Hindustan Latex and Centron-Torrent); 바제독시펜(Wyeth); 및 ZK186619(Schering)를 포함하는 화합물의 염 형태를 포함한다. 기타 SERM은, 미국 특허 제6,258,802호에 기재된, 사이클라디엔(Dienestrol); 나폭시딘; 니트로미펜 시트레이트; 13-에틸-17α-에티닐-17ß-하이드록시고나-4-9-11-트리엔-3-온; 디페놀 하이드로크리슨; 에리트로-MEA; 알레놀산; 사이클로페닐; 클로로트리아니센(TACE); 에타목시트리페톨(MER-25); 트리파라놀; CI-626; CI-680; U-11, 555A; U-11, 100A; ICI-46,669; ICI-46,474; 및 CN-55,945를 포함한다. 바람직하게는, SERM은 랄록시펜 하이드로클로라이드, 아르족시펜, 라소폭시펜, 드롤록시펜, 타목시펜 시트레이트, 4-하이드록시타목시펜 시트레이트, 클로미펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트, 피펜독시펜 또는 바제독시펜이다.
본 발명에 유용한 화학식 I의 화합물을 다음 예시된 반응식에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1에 따라서, 시판중인 옥신돌(3)을 염화리튬 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 존재하에 환산온도(약 -20℃)에서[참조: Kende, et al, Synth. Commun., 12, 1, 1982] 질소하에 불활성 용매(예, THF, 디에틸 에테르)중의 유기 금속의 강염기(예, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라지드)로 처리할 수 있다. 이어서, 수득한 2가-음이온을 과량의 친전자체, 예를 들어 알킬 할라이드, 바람직하게는 요오다이드로 처리할 수 있다. R1과 R2가 생성물(4)과 같이 결합하여 3 위치에 스피로사이클을 함유하는 경우, 이어서 친전자체는 2 작용기성, 즉 디요오다이드이어야 한다. 나트륨 아세테이트의 존재하에 아세트산(필요한 경우, 디클로로메탄과 같은 유기 동시-용매를 첨가할 수 있음)중의 브롬을 사용하여 후속적 브롬화(4)를 부드럽게 진행시켜 아릴 브로마이드(5)를 수득한다. 브로마이드(5)를 불활성 대기(아르곤, 질소)하에서 실온에서 적합한 용매(예, THF, 디메톡시에탄, 아세톤, 에탄올 또는 톨루엔)중의 팔라듐 염(예, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 또는 팔라듐 아세테이트)과 반응시킬 수 있다. 이어서, 혼합물을 무수 조건하에서 아릴 또는 헤테로아릴 붕소산 또는 붕소산 에스테르, 및 물 또는 플루오라이드 공급원(불화세슘)중의 염기(탄산나트륨, 트리에틸아민, 인산칼륨)로 처리할 수 있다. 이어서, 필요한 생성물(6)을 분리하고, 표준 방법으로 정제할 수 있다.
인돌린-2-온 유도체(6)를 실온 내지 용매의 환류 온도에서 적합한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌)중의 루이슨(Lawessen) 시약 또는 5황화인과 반응시켜 과량의 티오카보닐 유도체(7)를 수득할 수 있다. 탄산수소나트륨과 같은 첨가제가 또한 유용할 수 있다.
R1과 R2가 상이한 경우, 2가 음이온(3)과 1당량의 친전자체 R1-X(X = 이탈 그룹, 예를 들어 요오드)를 반응시켜 중간물질(4)을 제조할 수 있다. 이어서, 수득한 모노-알킬화 화합물을 분리하고, R2-X를 사용하여 반응 조건에 재적용시키거나, 대안으로 R2-X를 사용하여 2차 알킬화를 위해 반응계에서 사용할 수 있다. 대안으로, 목적하는 생성물(7)이 R2 = H를 함유하는 경우, 분리된 모노-알킬화 중간물질을 후속적 단계를 통해 채택할 수 있다.
다른 방법, 예를 들면, 화합물(5)을 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 아릴 또는 헤테로아릴 주석, 아릴 또는 헤테로아릴 아연, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 마그네슘 할라이드와 반응시켜, 펜던트 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 Ar을 옥신돌 플랫폼에 커플링시키는데 유용하다(반응식 2). 상기 기재된 필요한 아릴 또는 헤테로아릴-금속 종류는 표준 기술을 통하여 형성된다.
다른 작용기를 또한 반응식 3에 따라서 인돌린 플랫폼의 3-위치내에 도입할 수 있다. 바람직하게는 중성 또는 산성 조건(예, 환류하의 무수 디옥산중의 이산화셀레늄)하에서 비치환된 인돌린(8)의 산화로 이사틴(9)를 수득할 수 있다. 화학물(9)을 탈수 조건하에서 알코올 및 산 촉매로 처리하여 추가로 작용화시켜 케탈(11)을 수득할 수 있다. 대안으로, 화합물(9)을 적합한 조건(환류하의 톨루엔중의 피페리딘; 또는 환류하의 THF중의 TiCl4/Zn)하에서 2차 케톤과 반응시켜 알킬리덴 유도체(11)를 수득할 수 있다. 이사틴(9)을 그리냐르 시약 또는 유기리튬과 반응시켜 3급 알코올(12)(R = H)을 수득한다. 이어서, 이들 알코올을 알킬화 또는 아실화 공정에 의해 추가로 작용화시킬 수 있다.
인돌린-2-온 유도체(6)를 실온 내지 용매의 환류 온도에서 적합한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌)중의 루이슨 시약 또는 5황화인과 반응시켜 과량의 티오카보닐 유도체(7)를 수득할 수 있다. 황산수소나트륨과 같은 첨가제가 또한 유용할 수 있다.
또다른 제조 경로는 화합물(5)을 실온 내지 용매의 환류 온도에서 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에 적합한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌)중의 루이슨 시약 또는 5황화인과 반응시켜 과량의 티오카보닐 유도체(13)를 수득하는 것이다. 무수 용매(예, THF, Et2O)중의 브로마이드(13)를 강염기(바람직하게는 수소화나트륨, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)와 반응시킨 후, 환원 온도(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N,N'-테트라메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 트리알킬보레이트(트리메틸 또는 트리이소프로필보레이트)와 적당한 시간 동안 반응시켜 산성 후처리하면 붕소산(14)이 수득된다(반응식 4). 이어서, 화합물(14)을 팔라듐 촉매된 조건인 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트, 염기(NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, CsF) 용매(톨루엔/EtOH/물, THF/물, 디메톡시에탄/물, 무수 디메톡시에탄)하에서 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드, 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄 설포네이트 또는 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로설포네이트와 반응시켜 목적하는 화합물(7)을 수득할 수 있다.
대안으로, 화합물(13)을 팔라듐 촉매된 조건인 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트, 염기(NaHCO3, Na2CO3, K2CO 3, 트리에틸아민, CsF) 용매(아세톤/물, 톨루엔/EtOH/물, THF/물, 디메톡시에탄/물, 무수 디메톡시에탄)하에서 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드, 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄 설포네이트 또는 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로설포네이트와 반응시켜 목적하는 화합물(17)을 수득할 수 있다.
무수 용매(예, THF, Et2O)중의 브로마이드(5)를 강염기(바람직하게는 수소화나트륨, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)으로 처리한 후, 환원온도(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N,N'-테트라메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 적당한 시간 동안 트리알킬보레이트(트리메틸 또는 트리이소프로필보레이트)와 반응시켜 산성 후처리하면 붕소산(15)이 수득된다(반응식 5). 이어서, 화합물(15)을 팔라듐 촉매된 조건인 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염기(NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, CsF) 용매(톨루엔/EtOH/물, THF/물, 디메톡시에탄/물, 무수 디메톡시에탄)하에서 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드, 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄 설포네이트 또는 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로설포네이트와 반응시켜 목적하는 화합물(6)을 수득할 수 있다.
대안적 방법은, 화합물(5)로부터 유기 아연 또는 마그네슘 시약을 제조하여 이를 동일 반응계내에서 팔라듐 촉매된 조건하에 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드, 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄 설포네이트 또는 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로설포네이트와 반응시켜 화합물(6)을 수득할 수 있다. 이러한 유기 아연 또는 마그네슘 종류는 무수 용매(예, THF, Et2O)중의 브로마이드(7)를 강염기(바람직하게는 수소화나트륨, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)로 처리한 후, 환원온도(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 적당한 시간 동안 무수 염화아연 또는 브롬화마그네슘과 반응시켜 제조할 수 있었다.
인돌린-2-온 유도체(6)를 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 적당한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌)중의 루이슨 시약 또는 5황화인과 반응시켜 과량의 티오카보닐 유도체(15)를 수득된다. 탄산수소나트륨과 같은 첨가제도 유용할 수 있다.
반응식 6에 따라, 티오아미드 유도체(7)를 엔아민 유도체(16)로 전환시킬 수 있다[참조; Wrobel, et al, J. Med. Chem., 1989, 2493].
따라서, 티오아미드(7)(Pg는 H, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 벤질 등이다)를 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시킨 후 친전자체(니트로메탄, 시안아미드, 트리플루오로메탄설폰아미드, 멜드럼산(Meldrum's acid) 등)와 반응시키고, 이어서 적당한 조건(Pg가 2-(트리메틸실리)-에톡시메틸인 경우, 예를 들면, THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드)하에서 보호 그룹을 제거하여 엔아민 유도체(16)를 수득한다. 2단계에 적합한 용매는 디클로로메탄, THF, 디옥산, 1,2-디클로로에탄으로부터 선택되고, 반응은 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에 -78℃ 내지 용매의 비점에서 수행할 수 있다.
반응식 7에 따라, 중간물질(7)을 -78℃ 내지 용매의 비점에서 적합한 유기 용매(예, DMF, THF, DMSO, 디옥산 또는 아세토니트릴)중의 적합한 염기(예, 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디-이소-프로필에틸아민 또는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 알킬화제, 예를 들어 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 2,4-디니트로플루오로 벤젠 또는 4-니트로 플루오로벤젠으로 처리하여 티오이미노 에테르(17)를 수득할 수 있다. 중간물질(17)을 -78℃ 내지 용매의 비점에서 적합한 용매(예, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, DMF, THF 또는 DMSO를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니고, 임의로 3급 아민 염기 또는 나트륨 또는 칼륨 아세테이트와 같은 첨가제의 존재하에서)중의 하이드록실아민 또는 하이드록실아민의 산 염(예, 하이드로클로라이드)과 후속적으로 반응시켜 N-하이드록시아미딘(18)을 수득할 수 있다.
유사하게도, 중간물질(17)을 적합한 염기(예, 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디-이소-프로필에틸아민 또는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘) 또는 루이스산(예, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 납(II) 염, 4염화티타늄, 마그네슘(II) 염 또는 은 염)의 존재하에 선택된 염기 또는 루이스산과 상용성인 용매(예, DMF, THF, DMSO, 디옥산 또는 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 또는 디클로로메탄)중의 말로네이트 유도체(예, 말로노니트릴, 시아노 아세테이트 에스테르, 니트로 아세테이트 에스테르 또는 말로네이트)와 같은 탄소 친핵체로 처리하여 부가물(19)을 수득할 수 있다. 부가물(19)에서 R3 그룹이 카복실산의 에스테르인 경우, 이를 직접 탈카복실화시켜 실온 내지 용매의 비점에서, 예를 들면, DMSO중의 요오드화나트륨으로 처리하여 엔아민 유도체(20)를 수득할 수 있다. 또한, 에스테르를 먼저 적합한 용매(예, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올)중의 수성 염기(예, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리하여 카복실산으로 가수분해시킨 후, 적합한 용매(예, 아세토니트릴, THF, 디옥산)중의 산(예, 염산 또는 황산)의 존재하에 탈카복실화시켜 유도체(20)를 수득할 수 있다.
대안으로, 카복실산의 크산테이트 에스테르를, THF중의 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 염기와 반응시킨 후, 이황화탄소로 처리하여 제조할 수 있다. 라디칼 개시제, 예를 들어 벤조일 퍼옥사이드 또는 아조-비스-이소-부티로니트릴의 존재하에 질소 또는 아르곤 대기하에서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매중의 승온에서 수소화트리부틸주석과 후속적으로 반응시켜 생성물(20)을 수득한다.
생성물(18)을 합성하기 위한 대안적 방법이 반응식 8에 예시되어 있다. 브로마이드(13)(상응하는 클로라이드, 요오다이드 또는 트리플레이트 에스테르를 사용할 수도 있다)를 적합한 염기(예, 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디-이소-프로필에틸아민 또는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 -78℃ 내지 용매의 비점에서 적합한 유기 용매(예, DMF, THF, DMSO, 디옥산 또는 아세토니트릴)중의 알킬화제, 예를 들어 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 2,4-디니트로 플루오로벤젠 또는 4-니트로 플루오로벤젠으로 처리하여 티오이미노 에테르(21)를 수득할 수 있다. 이어서, 중간물질(21)을 -78℃ 내지 용매의 비점에서 적당한 용매(예, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, DMF, THF 또는 DMSO를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니고, 임의로 3급 아민 염기 또는 나트륨 또는 칼륨 아세테이트와 같은 첨가제의 존재하에서)중의 하이드록실아민 또는 하이드록실아민의 산 염(예, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드)과 후속적으로 반응시켜 N-하이드록시아미딘(22)을 수득한다. 이어서, 중간물질(22)을 상용성 그룹(예, 벤질 에테르, 아실 유도체, 테트라하이드로피라닐 에테르, 메톡시 메틸 에테르, 실릴 에테르)으로 보호하여 유도체(23)를 수득할 수 있다. 대안으로, 화합물(21)을 보호된 하이드록실아민 유도체(상기 기재된 보호 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되는 것은 아님)와 직접 반응시켜 유도체(23)를 직접 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(23)을 불활성 대기(아르곤, 질소)하에 실온에서 적합한 용매(예, THF, 디메톡시에탄, 아세톤, 에탄올 또는 톨루엔)중의 팔라듐 염(예, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트)와 반응시킬 수 있다. 이어서, 혼합물을 무수 조건하에서 물 또는 플루오라이드 공급원(불화세슘)중의 아릴 또는 헤테로아릴 붕소산 또는 붕소산 에스테르 및 염기(탄산나트륨, 트리에틸아민, 인산칼륨)으로 처리한 후, 반응물을 용매의 비점으로 가열할 수 있다. 이어서, 필요한 생성물(24)을 분리하고 표준 방법으로 정제한다.
이어서, 화합물(24)을 보호 그룹의 특성에 의해 규정된 조건하에서 탈보호시킬 수 있다. 예를 들면, 보호 그룹이 벤질 에테르인 경우, 적합한 용매(예, 디클로로메탄)중의 3브롬화붕소 또는 트리메틸실릴 요오다이드로 처리하여 화합물(18)을 수득할 수 있다. 벤질 에테르를 제거하는 하나의 방법은, 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소화시킴(수소 가스 또는 기타 수소 공급원, 예를 들어 사이클로헥사디엔 또는 암모늄 포르메이트)을 포함할 수 있다. 이러한 공정에 적합한 용매는 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, 에틸 아세테이트 및 디옥산을 포함한다. 보호 그룹이 아세탈 유도체(테트라하이드로피라닐 또는 메톡시메틸 에테르)인 경우, 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 용매중의 산성 조건(염산, 황산, p-톨루엔설폰산 또는 산성 이온 교환 수지)하에서 가수분해할 수 있다. 보호 그룹이 아실 유도체(예, 아세테이트 또는 벤조에이트)인 경우, 가수분해를 실온 내지 용매의 비점에서 알코올, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 용매중의 상기 기재된 산성 조건 또는 염기성 조건(수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨)하에서 가수분해할 수 있다. 보호 그룹이 실릴 에테르인 경우, 중간물질(24)을 상기 기재된 산성 조건하에서 가수분해하거나 화합물(24)를 실온 내지 용매의 비점에서 용매, 예를 들면, 알코올, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴중의 플루오라이드 공급원(예, 불화칼륨, 불화세슘 또는 불화테트라부틸암모늄)에 노출시켜 화합물(18)을 제조할 수 있다. 질소 또는 아르곤의 불활성 대기가 필요할 수 있다.
화합물(18)을 합성하는 대안적 또다른 방법은, 보호된 N-하이드록시 아미딘(23)을 (리튬 할로겐 교환한 다음 트리이소프로필 보레이트로 급냉시키거나 이붕소 피나콜레이트와 팔라듐 촉매된 커플링시킴으로써) 붕소산 또는 붕소산 에스테르로 전환시킨 후, 이러한 붕소산 또는 에스테르 유도체를 상기 기재된 바와 같은 적합한 팔라듐 촉매 시스템하에서 아릴 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트와 커플링시킬 수 있다. 반응식 8에 기재된 후속적 탈보호로 목적하는 화합물(18)을 수득할 수 있다.
반응식 9에 따라, N-하이드록시아미딘(18)을 환원 조건(예, 촉매적 수소화, 아세트산중의 철 또는 하이드라진-라니 니켈)하에서 처리하여 중간물질(25)을 수득할 수 있다. 이러한 공정에 적합한 용매는 실온 내지 용매의 비점 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, 에틸 아세테이트 및 디옥산을 포함한다. 이어서, 표준 조건하에서 2급 질소(3급 부틸 카바메이트가 비제한적 예로서 제시됨)로 보호하여 화합물(26)을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(26)을 적합한 용매(THF, 아세토니트릴 또는 THF, 임의로 피리딘 또는 수소화나트륨 또는 칼륨 3급 부톡사이드와 같은 염기의 존재하에)중의 친전자성 시안화제(예, 시아노겐 브로마이드, N-시아노벤조트리아졸 또는 시아노겐 브로마이드/4-디메틸아미노피리딘 착물)와 반응시켜 목적하는 화합물(27)을 수득할 수 있다. 몇몇 경우, 시안화 단계는 2급 질소 보호 그룹의 제거와 동시에 일어날 수 있으며, 이러한 탈보호가 동일 반응계 내에서 일어나지 않는 경우, 추가의 가수분해 단계가 필요할 수 있다.
화합물(27)의 대안적 합성방법은, 반응식 8의 화합물(18)의 방법을 따를 수 있으며, 여기서 반응식 9에 제시된 반응과 유사한 방법을 사용하여 화합물(22)로부터 제조한 N-시아노아미딘 브로마이드(28)를 적합하게 작용화된 아릴 붕소산 또는 붕소산 에스테르와 커플링시켜 화합물(27)을 수득할 수 있다. 또다른 방법에서, 중간물질(28)을 상응하는 붕소산 또는 붕소산 에스테르로 전환시켜 스즈키 또는 스즈키형 팔라듐 커플링으로 적합하게 작용화된 아릴 브로마이드와 커플링시킬 수 있다.
II. 본 발명의 제형
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 SERMS는, 약제학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 배합물을 사용하여 목적하는 경로로 투여하기에 적합한 임의의 형태로, 분리되어 제형화되거나, 배합된 제형으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 경구, 피부, 경피, 기관지내, 비내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 복강내, 비내, 질, 직장, 설하, 두개내, 경막외, 또는 기관내와 같은 경로로, 또는 서방성으로 투여될 수 있다. 임의로, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 SERMS와 함께 섭식으로 투여될 수 있으나, 각각의 활성 성분은 상이한 경로로 투여된다.
본 발명에 따라 사용된 조성물의 약제학적 유효량은, 특히 특정 조성, 투여 방식, 치료될 호르몬 관련 질환의 중증도, 및 당해 제형 또는 선택된 섭식 중에 사용된 임의의 다른 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 투여 섭식을 조절하여 최적의 치료적 반응을 제공할 수 있다. 수회 분할된 용량을 매일, 예를 들면 1일당 분할된 용량을 2 내지 4회 투여하거나, 또는 단일 1일 용량을 투여할 수 있다. 그러나, 투여량은 치료 상황의 필요에 따라 비례적으로 감소하거나 증가될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 SERM이 개별적으로 투여되는 경우에, 각각에 대한 투여 일정은 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직하게는, 1일, 1주일 또는 1개월 기준으로, 보다 바람직하게는 1일 기준으로 투여될 수 있다. 1일 투여량은 주기적 투여에 따라 감소하거나 증가될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 1일 용량으로 약 0.1 내지 약 500체중mg이 투여될 수 있고, 보다 바람직하게는 총 1일 투여량은 약 0.1 내지 100mg이고, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg이다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용된 SERM의 양은 바람직하게는 1일당 0.2mg 이상, 보다 바람직하게는 1일당 약 0.2mg 내지 약 200mg, 가장 바람직하게는 1일당 약 0.2mg 내지 약 100mg이다. 화학식 I의 화합물 및/또는 SERM은, 고체 및 액체 담체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 배합될 수 있다. 함께 제형화되는 경우에, 성분들은 본 발명에 사용되는 PR 조절제와 상용적인 것이 선택된다. 이러한 담체로는 보조제, 시럽제, 엘릭서제, 희석제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 과립화제, 붕해제, 연화제, 및 이의 배합물 등이 포함될 수 있다.
보조제로는, 방향제, 착색제, 방부제, 및 비타민 E, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)을 포함할 수 있는 보충적 항산화제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
엘릭서제 및/또는 시럽제는 허용되는 감미료(예, 당, 사카린 또는 생물학적 감미료), 방향제 및/또는 용매로부터 제조될 수 있다. 하나의 양태에서, 시럽제는 당 담체를 약 10 내지 약 50% 함유할 수 있다. 또다른 양태에서, 엘릭서제는 에탄올 담체를 약 20 내지 약 50% 함유할 수 있다.
희석제는, 조성물이 분산되거나, 용해되거나 또는 혼입될 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 희석제로는, 물, 저급 1가 알코올, 및 저분자량의 글리콜 및 폴리올, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 부틸렌 글리콜, 1,2,4-부탄트리올, 소르비톨 에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 에탄올, 이소프로판올, 소르비톨 에스테르, 부탄디올, 에테르 프로판올, 에톡실화 에테르, 프로폭실화 에테르, 오일(예, 옥수수, 땅콩 및 참깨 오일), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 및 이의 배합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 희석제는 물이다.
결합제로는 특히, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 및 당, 예를 들어 슈크로스, 카올린 및 락토스를 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
윤활제로는 특히 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수성 규산, 활석 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함할 수 있다.
과립화제로는 특히 이산화규소, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 탄산칼슘, 펙틴, 크로스포비돈 및 폴리플라스돈을 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
붕해제로는 특히 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 및 시트르산칼슘을 포함할 수 있다.
연화제로는 스테아릴 알코올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 석유 젤리, 팔미트산, 올레산 및 미리스틸 미리스테이트를 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
III. 치료 방법
본 발명은, 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 배합하여 이용하는 투여 섭식을 제공한다. 조성물은 경구, 피부, 경피, 기관지내, 비내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 복강내, 비내, 질, 직장, 설하, 두개내, 경막외 또는 기관내와 같은 경로로, 또는 서방성으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 경구 또는 경피로 투여된다.
하나의 양태에서, 조성물은 정제, 캡슐제, 미세캡슐제, 분산성 산제, 과립제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 에어로졸에 의해 경구로 투여된다. 바람직하게는, 조성물이 경구로 투여되는 경우, 정제 및 경질-캡슐제 또는 액체-충전전 캡슐제로 투여된다.
또다른 양태에서, 조성물은, 용이하게 주사할 수 있을 정도로 유동적인 주사용 멸균 용액제, 현탁액제, 분산액제 및 산제의 형태로, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구 및 복강내로 투여된다. 이러한 주사용 조성물은 제조 및 보관 조건하에서 멸균성이고 안정하며, 세균 및 진균과 같은 미생물 작용으로 오염되지 않는다.
주사용 제형은, 조성물을 액체와 배합하여 제조할 수 있다. 이러한 액체는 물, 글리세롤, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 오일 및 이의 혼합물 중에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 액체 담체는 물이다. 하나의 양태에서, 오일은 식물성 오일이다. 임의로, 액체 담체는 현탁제를 함유한다. 또다른 양태에서, 액체 담체는 등장성 매질이고, 약 0.05 내지 약 5%의 현탁제를 함유한다.
또다른 양태에서, 조성물은 통상적 좌제의 형태로 직장으로 투여된다.
또다른 양태에서, 조성물은 통상적인 좌제, 크림제, 겔제, 환제(ring) 또는 피복된 자궁내 장치(IUD)의 형태로 질내로 투여된다.
또다른 양태에서, 조성물은 에어로졸의 형태로 비내 또는 기관지내로 투여된다.
또다른 양태에서, 조성물 및 임의적 담체, 즉 화합물(들)에 대해 불활성이고, 피부에 무독성이고, 화합물(들)을 전신 흡수시키기 위해 혈류로 전달할 수 있는 임의적 담체를 함유하는 경피 패치를 사용하여 조성물은 경피 또는 서방성으로 투여된다. 이러한 담체는 크림제, 연고제, 페이스트제, 겔제 또는 밀봉 장치일 수 있다. 크림제 및 연고제는 점성 액체 또는 반고체의 에멀젼일 수 있다. 페이스트제는 석유 또는 친수성 석유중에 분산된 흡수성 분말을 포함할 수 있다. 또한, 각종 밀봉 장치를 활용하여 활성 시약을 혈류로 방출할 수 있으며, 이는 활성 시약을 함유하는 저장소 또는 반응 시약을 함유하는 매트릭스를 피복하는 반-투과성 막을 포함한다.
환자가 매일 약을 복용할 필요성을 피하기 위하여, 서방성 투여 장치를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 "서방성 투여"는 활성제, 즉 본 발명의 조성물의 방출을 투여 환경에 배치된 후까지 지연시킨 다음, 이후에 활성제를 지속적으로 방출시키는 것을 나타낸다. 다수의 서방성 투여 장치가 당해 기술분야에 공지되어 있고, 이에는 하이드로겔(미국 특허 제5,266,325호; 제4,959,217호; 제5,292,515호), 삼투성 펌프(특히, 미국 특허 제4,295,987호 및 제5,273,752호 및 유럽 특허 제314,206호); 소수성 막 물질, 예를 들면 에틸렌메타크릴레이트(EMA) 및 에틸렌비닐아세테이트(EVA); 생체흡수성 중합체 시스템(국제특허공보 WO 제98/44964호 및 미국 특허 제5,756,127호 및 제5,854,388호); 및 예를 들면 폴리에스테르, 폴리무수물, 또는 락트산/글리콜산 공중합체로 이루어진 기타 생체흡수성 임플란트 장치(미국 특허 제5,817,343호) 등이 있다. 이러한 서방성 투여 장치에서 사용하기 위하여, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다[참조: 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제 4,008,719호].
화학식 I의 화합물 및 SERMS를 포함하는 본 발명의 조성물은, 동일한 투여 경로를 사용하여 (개별적으로 또는 함께) 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 및 SERMS는 경구 또는 경피로 투여된다. 대안으로, 화학식 I의 화합물 및 SERMS는 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, SERM은 경구로 투여되고, 화학식 I의 화합물은 패치를 사용하여 경피로 투여된다.
본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물 및/또는 SERMS의 연속 투여를 포함할 수 있다. 또다른 양태에서, 방법은 본 발명의 조성물 및/또는 SERMS 투여의 주기적 중단을 포함한다. 이러한 주기적 중단은, 본 발명의 조성물 또는 SERMS가 환자에게 투여되지 않는 기간 동안에 위약을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 대안으로, 조성물 및 SERMS가 환자에게 투여되지 않는 경우, 어떠한 위약이나 활성제도 환자에게 투여되지 않는다.
용어 "위약" 또는 "불활성제"는 치료될 질환과 무관한 약리학적 특성을 갖는, 즉 활성제를 함유하지 않는 시약을 의미한다. 통상적인 위약은 주요 성분으로서 당을 포함한다.
용어 "활성제"는 호르몬-관련 질환을 치료하는데 유용한 모든 시약을 의미한다.
본 발명의 방법은 21일 이상, 바람직하게는 연속 21일 이상, 보다 바람직하게는 21일, 28일, 30일 또는 31일 및 가장 바람직하게는 21일 또는 28일의 주기로 수행될 수 있다. 당해 기술분야 숙련가는 적합한 투여 기간을 용이하게 선택하고 조절할 수 있을 것이다.
주기의 마지막 과정은 주기의 최종 1 내지 약 10일일 수 있고, 바람직하게는 주기의 최종 7일일 수 있다. 하나의 양태에서, 28일 주기의 마지막 과정은 주기의 최종 7일, 즉 28일 주기의 22일 내지 28일을 포함할 수 있다. 주기의 마지막 과정은 본 발명의 조성물 또는 SERMS 이외의 제제, 바람직하게는 위약의 투여를 포함할 수 있다. 대안으로, 주기의 마지막 과정 동안에 어떠한 제제 또는 위약도 투여되지 않는다.
섭식은, 배합된 단일 1일 용량 단위내로 혼입된 화학식 I의 화합물 및 SERM의 1일 용량의 투여를 포함할 수 있다. 또한, 섭식은 화학식 I의 화합물의 단일 1일 용량 단위 및 SERM의 단일 1일 용량 단위의 투여를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, SERM 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
추가로, 섭식은, 화학식 I의 화합물 단독, SERM 단독, 및 화학식 I의 화합물과 SERM의 배합물을 번갈아서 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 섭식은, 화학식 I의 화합물 및 SERM의 투여 전, 투여와 함께, 또는 투여 후에 또다른 시약을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
추가로, 섭식은, 화학식 I의 화합물 단독, SERM 단독, 및 화학식 I의 화합물과 SERM의 배합물을 번갈아서 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 섭식은, 화학식 I의 화합물 및 SERM의 투여 전, 투여와 함께, 또는 투여 후에 또다른 시약을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물과 SERM이 배합된 단일 1일 용량은 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기 전체 동안에 투여될 수 있다. 대안으로, 화학식 I의 화합물과 SERM이 배합된 단일 1일 용량은 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일 동안에 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 SERM이 배합된 단일 1일 용량은 또한 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 24일 동안에 투여될 수 있다.
또다른 양태에서, 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기 전체 동안에, 화학식 I의 화합물의 1일 용량은 임의의 투여 경로로 투여되고, SERM의 1일 용량은 제2 투여 경로로 투여될 수 있다. 대안으로, 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일 동안에, 화학식 I의 화합물의 1일 용량은 임의의 투여 경로로 투여되고, SERM의 1일 용량은 제2 투여 경로로 투여될 수 있다. 또한, 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 24일 동안에, 화학식 I의 화합물의 1일 용량은 임의의 투여 경로로 투여되고, SERM의 1일 용량은 제2 투여 경로로 투여될 수 있다.
또다른 양태에서, 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기 전체 동안에, 화학식 I의 화합물의 1일 용량이 투여된 다음, SERM의 1일 용량이 투여될 수 있다. 대안으로, 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일 동안에, 화학식 I의 화합물의 1일 용량이 투여된 다음, SERM의 1일 용량이 투여될 수 있다. 대안으로, 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 24일 동안에, 화학식 I의 화합물의 1일 용량이 투여된 다음, SERM의 1일 용량이 투여될 수 있다.
추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물이 SERM과 함께 28일 주기의 처음 12 내지 24일 동안에 투여된 다음, SERM이 단독으로 14일과 24일 사이의 임의의 주기 일에서 시작하여 1 내지 11일의 기간 동안에 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물이 28일 주기의 처음 18 내지 21일 동안에 투여된 다음, SERM이 단독으로 1 내지 7일 동안에 투여될 수 있다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물이 단독으로 28일 주기의 처음 21일 동안에 투여된 다음, SERM이 단독으로 22 내지 24일 동안에 투여될 수 있다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 에스트로겐이 28일 주기의 처음 21일 동안에 투여된 다음, SERM이 단독으로 22 내지 24일 동안에 투여될 수 있다.
투여 섭식을 조절하여 최적의 치료적 반응을 제공할 수 있다. 예를 들면, 각 성분의 수회 분할된 용량이 매일 투여되거나, 용량은 치료적 상황의 필요에 따라 비례적으로 감소하거나 증가될 수 있다. 본원의 기재에서, 1일 투여량 단위의 언급은 계획된 주기의 매일 마다 투여되는 분할 단위를 포함할 수 있다.
본 발명은 프로게스틴, 에스트로겐, 예를 들면 에티닐 에스트라디올을 배합한 치료 방법 및 용량 섭식을 추가로 제공한다.
이소플라본은, 암종을 치료하는데 도움을 주기에 충분한 양으로 단독으로 투여되거나 본 발명의 조성물과 동시-투여될 수 있다. 다수의 이소플라본이 이용될 수 있으며, 겐니스테인, 다이드제인, 비오차닌 A, 포르모노네틴, 및 천연 글루코시드 및 글루코시드 접합체를 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 암종을 치료하는데 충분한 이소플라본의 양은 이용되는 특정 이소플라본, 동시-투여되는 활성제의 양 및 활성도, 환자의 체격, 투여 경로, 및 암종의 중증도에 따라 달라진다. 호르몬-관련 질환을 치료하는데 충분한 이소플라본의 양은, 바람직하게는 1일당 1mg 이상, 보다 바람직하게는 1일당 약 1mg 내지 약 1000mg 및 가장 바람직하게는 1일당 약 50mg 내지 약 500mg이다.
또한, 에스트로겐이 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있다. 에스트로겐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르는, 특히 천연 에스트로겐, 합성 에스트로겐, 카테콜 에스트로겐, 접합된 에스트로겐 및 비-스테로이드성 에스트로겐을 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 에스트로겐은 천연 에스트로겐, 예를 들면 아세테이트, 프로피오네이트, 설페이트 및 설페이트 피페라진 에스테르 염을 포함하는 에스트론; 3-벤조에이트, 17b-시피오네이트, 17-프로프리오네이트, d-프로피오네이트, 헤미석시네이트, 17-헵타노테이트, 17-운데카노에이트 및 17-발레레이트 에스테르 염을 포함하는 에스트라디올; 또는 에스트리올이다. 또다른 양태에서, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올을 포함하는 합성 에스트로겐이다. 추가의 양태에서, 에스트로겐은 접합된 에스트로겐, 예를 들면 접합된 말의 에스트로겐 및 나트륨 에스트론 설페이트이며, 이는 정맥내, 근육내 및 국소 투여용 제형에서 이용될 수 있다(Wyeth). 또다른 양태에서, 에스트로겐은 카테콜 에스트로겐, 예를 들면 2- 또는 4-하이드록시에스트로겐이다. 또다른 양태에서, 비-스테로이드성 에스트로겐은 디에틸스틸베스트롤이다[참조: Chapter 50 entitled "Hormones" in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990]. 그러나, 목적하는 에스트로겐은 시판중인 각종 제품으로부터 선택될 수 있다. 당해 기술분야 숙련가는 목적하는 효과를 달성하는 에스트로겐 뿐만 아니라 용량을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 에스트로겐은 제형중에 약 0.01mg 내지 약 1.0mg으로 존재한다.
기타 시약이 또한 본 발명의 조성물과 배합되어 투여될 수 있다. 이러한 시약으로는 특히 화학요법제, 사이토킨, 안드로겐, 및 항-프로게스틴이 포함될 수 있다. 바람직하게는, 화학요법제는 탁솔 또는 시스플라틴이다. 대안으로, 이러한 시약은 본 발명의 조성물의 투여 전 또는 후에 단독으로 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 조성물은 방사선 치료 및/또는 수술을 포함한 기타 암 치료와 병행하여 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항-프로게스테론 제제', '항-프로게스틴' 및 '프로게스테론 수용체 길항제'는 동의어로 이해된다. 유사하게, '프로게스틴', '프로게스테론 제제' 및 '프로게스테론 수용체 효능제'는 동일한 활성의 화합물을 나타내는 것으로 이해된다.
임의로, 화학식 I의 화합물 이외에, 프로게스틴은 본 발명의 조성물과 배합되어 투여될 수 있다. 다수의 프로게스틴이 당해 기술분야에 공지되어 있고, 특히 프로게스테론, 미분화된 프로게스테론, 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐, 노르에틴드론, 게스토덴, 노르에티드론 아세테이트, 노르게스티메이트, 오사테론, 시프로테론 아세테이트, 트리메게스톤, 디에노게스트, 드로스피레논, 노메게스트롤, 및 (17-데아세틸)노르게스티메이트가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 프로게스틴은 레보노르게스트렐, 게스토덴 또는 트리메게스톤이다.
IV. 약제학적 키트
본 발명은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위하여 고안된 약제학적 제형의 키트 또는 패키지를 제공한다. 이들 키트는 바람직하게는 특히 21일, 28일, 30일, 또는 31일 주기 동안에 매일 경구 투여하기 위하여, 보다 바람직하게는 1일당 1회 경구 투여하기 위하여 고안된다. 조성물 및/또는 SERM을 연속적으로 투여할 경우에, 패키지 또는 키트는 각 정제 중에 조성물 및/또는 SERM을 포함할 수 있다. 조성물 및/또는 SERM을 주기적으로 중단하며 투여할 경우에, 패키지 또는 키트는 조성물 및 SERM이 투여되지 않는 시기에는 위약을 포함할 수 있다.
또한, 키트는, 주기의 매일마다 복용할 단일 경구 제형 또는 배합된 경구 제형, 바람직하게는 예컨대 특정일마다 복용할 경구 정제가 표시되도록 편성하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 하나의 경구 정제는 표시된 합한 1일 투여량을 각각 함유할 것이다.
하나의 양태에서, 키트는 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기의 기간에 대한 화학식 I의 화합물의 1일 용량의 1 상(phase)을 포함할 수 있다. 대안으로, 키트는 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일 기간에 대한 화학식 I의 화합물의 1일 용량의 1 상을 포함할 수 있다. 키트는 또한 30일 또는 31일 주기의 처음 28일 기간에 대한 화학식 I의 화합물의 1일 용량의 1 상을 포함할 수 있다.
추가적 양태에서, 키트는 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기의 기간에 대한 화학식 I의 화합물 및 SERM의 1일 용량의 합쳐진 1 상을 포함할 수 있다. 대안으로, 키트는 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일의 기간에 대한 화학식 I의 화합물 및 SERM의 1일 용량의 합쳐진 1 상을 포함할 수 있다. 키트는 또한 30일 또는 31일 주기의 처음 28일의 기간에 대한 화학식 I의 화합물 및 SERM의 1일 용량의 합쳐진 1 상을 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 28일 키트는 화학식 I의 화합물의 14 내지 28일간의 1일 용량 단위의 제1 상; SERM의 1 내지 11일간의 1일 용량 단위의 제2 상; 및 임의로, 주기의 나머지 날에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 제3 상을 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 28일 키트는 화학식 I의 화합물의 14 내지 21일간의 1일 용량 단위의 제1 상; SERM의 1 내지 11일간의 1일 용량 단위의 제2 상; 및 임의로, 주기의 나머지 날에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 제3 상을 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 28일 키트는 화학식 I의 화합물의 18 내지 21일간의 1일 투여량 단위의 제1 상; SERM의 1 내지 7일간의 1일 투여량 단위의 제2 상; 및 임의로, 28일 주기의 나머지 0 내지 9일 각각에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 제3 상을 포함할 수 있다.
바람직한 양태에서, 28일 키트는 화학식 I의 화합물의 21일간의 1일 용량 단위의 제1 상; SERM의 22일에서 24일에 대한 3일간의 1일 용량 단위의 제2 상; 및 임의로, 25일에서 28일 각각에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 4일간의 1일 단위의 제3 상을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 섭식에서 각각의 약제학적 활성 성분의 1일 용량은, 투여되는 각각의 특정 상에서 변화되지 않는다. 또한, 기재된 1일 용량 단위는 기재된 순서 대로, 제1 상에 이어, 제2 상 및 제 3상이 차례로 투여되는 것이 바람직하다. 각 섭식에 쉽게 순응하도록 하기 위하여, 키트가 주기의 말미의 날들에 대하여 기재된 위약을 함유하는 것이 바람직하다.
다수의 패키지 또는 키트는 경구용 약제를 조제하는데 사용하기 위한 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 패키지는 28일 주기의 각각의 날들에 표시계를 가지며, 이는 보다 바람직하게는 라벨을 붙인 블리스터 패키지(blister package), 눈금판 분주기 또는 병이다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위하여 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 당해 기술분야 숙련가는, 비록 구체적 시약 및 조건이 아래의 실시예에 약술되어 있더러도, 본 발명의 취지와 범위에 포함되는 것으로 이해되는 변형이 가해질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예 1 - 유방암 연구
MCF-7 유방암종 세포를, 24-웰 디쉬에서 항생제, β-머캅토에탄올, 에탄올아민, 나트륨 셀레나이트 및 목탄-제거된 5% FCS를 함유하는 페놀-레드 비함유 DMEM:F-12(1:1) 배지중에 플레이팅한다. 본 발명의 조성물 및 비히클을 다음날 첨가하고, 48시간 마다 배지를 새로이 교환한다. 9일후 배양을 종료하고, Cyquant 키트[제조원: Molecular Probes, Eugene, Oregon]를 사용하여 증식을 검정한다.
이 실험의 결과는, 본 발명의 조성물이 유방암종 치료에 미치는 치료적 효과를 예증하고 있다.
실시예 2 - 기능부전 자궁 출혈 연구
본 연구를 위해 30명의 여성을 선택한다. 여성들을 무작위로 2개의 그룹으로 나누고, 하나의 그룹에는 본 발명의 요법을 제공하고, 다른 하나의 그룹에는 위약을 제공한다. 연구 시작 전에, 환자들의 기능부전 자궁 출혈(출혈 손실, 시기 등)의 특성에 대하여 평가한다.
시험 그룹의 여성에게 1일당 50 내지 200mg의 약물을 경구로 제공한다. 이 요법을 6개월 동안 계속한다. 본 발명의 조성물의 유용성은, 환자의 기능부전 자궁 출혈에 대한 이들의 치료적 효과에 의해 예증된다.
실시예 3 - 항안드로겐 효과
안드로겐 수용체(AR)는 발현하지만 PR은 발현하지 않는 L929 세포에서 본 발명의 조성물의 AR 효능제 및 길항제 활성을 문헌[참조; Zhang et al., Sterioids, 65(10-11) : 637-643(October-November 2000)]에 기재된 바와 같이 평가하였다.
세포를 96웰 플레이트에서 웰당 25,000 세포로, 10%(v/v) 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 DMEM(제조원; BioWhittaker)중에 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 아데노바이러스 PRE-tk-루시퍼라제 수용체 작제물(2 ×109pfu/㎖ 입자)로 감염시키고, 추가로 24시간 동안 목탄-제거된 10% FBS를 함유하는 DMEM에서 방치하였다. 이어서, 세포를 동일 매질에서 희석시킨 소정 농도의 디하이드로테스토스테론(DHT) 기준물질, 2-하이드록시플루타미드(2-OH-플루타) 기준물질 또는 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[1H]인돌]-2'-일리덴시안아미드로 별도로 처리하였다. 항안드로겐 활성을 시험하기 위해, 세포를 3nM DHT로 동시-처리하였다. 처리한지 24시간 후에 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 다음의 데이타가 수득되었다.
화합물 IC50(nM)
5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[1H]인돌]-2'-일리덴시안아미드 313
2-OH-플루타 49.9
상기 데이타로부터, 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[1H]인돌]-2'-일리덴시안아미드가 9개 지점의 투여량 반응에 대해 현저한 길항제 활성을 나타내고, 시험한 최대 농도(즉, 10nM)에서 단지 한계 효능제 활성을 나타냄을 알 수 있었다.
본 명세서에 인용된 모든 공보는 본원에 참조로 인용된다. 본 발명은 특히 바람직한 양태를 참고로 하여 기재되었지만, 본 발명의 취지를 벗어나지 않으면서 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구의 범위내에 포함된다.

Claims (44)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 특징으로 하는, 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 배합되어 사용되는 피임을 유도하는데 사용하기 위한 약제 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 토우토머의 용도.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, O(알킬), O(치환된 알킬), O(아세틸), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 치환된 알킬헤테로아릴, 1-프로피닐, 치환된 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 치환된 3-프로피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R1과 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2 )mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2 CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2 CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 여기서, m은 정수 1 내지 4이고, n은 정수 1 내지 5이며, p는 정수 1 내지 4이거나;
    R1 및 R2는 이중 결합으로 C(CH3)2, C(사이클로알킬), O 또는 C(사이클로에테르)를 형성하고;
    R3은 H, OH, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 치환된 C3-C6 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORA로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RA는 H, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C 1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C 6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, Cl-C6 아미노알킬 및 치환된 C1-C 6 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는,
    a) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, OH, CN, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C 3 알콕시, C1-C3 티오알킬, 치환된 C1-C3 티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, C1-C3 아미노알킬, 치환된 C1-C3 아미노알킬, NO2, C1-C3 퍼플루오로알킬, 치환된 C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환, CONH2, CSNH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CNHNOH, CORB, CSRB, OCORB 및 NRCCORB로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RB는 H, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1-C3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C 3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, RC는 H, C1-C3 알킬 또는 치환된 C1-C3 알킬이고, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C 1-C4 알킬, 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 티오알킬 및 치환된 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다];
    b) O, S, SO, S02 및 NR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고, H, 할로겐, CN, N02, C1-C4 알킬, 치환된 C1 -C4 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬, 치환된 C l-C3 아미노알킬, CORD, CSRD 및 NRECORD로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환[여기서, RD는 H, NH2, Cl-C3 알킬, 치환된 Cl-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3 알콕시, 치환된 Cl -C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3 아미노알킬이고, RE는 H, Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이며, R6은 H, Cl-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다]; 또는
    c) 인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 잔기[여기서, 상기 잔기는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2, 알콕시, 치환된 알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Q1은 S, NR7 또는 CR8R9이고, 여기서, R7은 CN, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, SO2CF3, OR11 및 NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8 및 R9는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, NO2, CN 및 CO2R10으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이며, 이때, R10은 Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이거나, CR8R9는 화학식 의 6원 환을 포함하고, R11 및 R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제가 단일 조성물로 투여되는 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제가 개별적으로 투여되는 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항에 있어서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제가 EM-800, EM-652, 랄록시펜 하이드로클로라이드, 아르족시펜, 라소폭시펜, 드롤록시펜, 타목시펜 시트레이트, 4-하이드록시타목시펜 시트레이트, 클로미펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트, 피펜독시펜, 이독시펜, 레보르멜록시펜, 센트크로만, 나폭시덴 및 벤제독시펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 약 0.1 내지 약 50mg의 1일 용량으로 투여되는 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항에 있어서, 약제가, 화학식 I의 화합물을 1 내지 약 21일 동안 매일 투여하는 것을 포함하는 섭식으로 투여가능하고, 이러한 섭식은 매달 반복되는 주기인 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항에 있어서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제가 약 0.2 내지 약 100mg의 1일 용량으로 투여되는 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R1 및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-환을 형성하고, 여기서 n이 3이며;
    R3 및 R4가 H이고;
    R5가 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CORB, CSRB, C1-C3 알콕시, C1-C 3 알킬, NO2, C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로사이클릭 환 및 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, RB는 C1-C3 아미노알킬 또는 치환된 C1 -C3 아미노알킬(여기서, 아미노알킬은 NH(알킬) 또는 N(알킬)2이다)이며, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬 및 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]인 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R1 및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2- 환을 형성하고, n이 3이며;
    R3 및 R4가 H이고;
    R5가 화학식 의 5원 환[여기서, U는 O, S 또는 NR6이고, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CORB, CSRB, C1 -C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때, RB는 C1-C3 아미노알킬 또는 치환된 C1 -C3 아미노알킬(여기서, 아미노알킬은 NH(알킬) 또는 N(알킬)2이다)이고, Y'는 H, 할로겐(여기서, 할로겐은 F이다) 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]인 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R1 및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2- 환을 형성하고, 여기서, n이 3이며;
    R3 및 R4가 H이고;
    R5가 화학식 의 6원 환[여기서, Xl은 N 또는 CX2이고, 이때, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CORB, CSRB 또는 N02이며, RB는 Cl-C3 아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3 아미노알킬(여기서, 아미노알킬은 NH(알킬) 또는 N(알킬)2이다)이다]인 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2가 알킬 또는 치환된 알킬이고, R3이 H인 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3 )2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, -O(CH 2)pO-, -CH2CH20CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH 2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, R3이 H인 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3이 H이고, Q1이 S 또는 NR7인 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  14. 제1항에 있어서, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온, 3-(1',2'-디하이드로-2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤조니트릴, 4-(1',2'-디하이드로-2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 4-메틸-5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]-인돌]-5-일)-2-티오펜티오아미드, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1-(3급 부톡시카보닐)-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-l-H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-티오펜카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(2-아미노-5-피리미디닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-벤질-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 4-(3,3-디메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-푸로니트릴, 5-(3-메톡시페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-피리딘카보니트릴, 5-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3- [3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-푸란카보니트릴, 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3,5-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카보니트릴, 5"-(3-클로로페닐)스피로[사이클로부탄-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(2-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(4-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-l,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-2-티오펜카보니트릴, 5"-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(3-하이드록시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디에틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-n-부틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-N-하이드록시스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-아민, N-(아세틸옥시)-5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2"아민, 5'-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(2-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-시아노페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 3-(1',2'-디하이드로-2'-(하이드록시이미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-1-메틸-2-카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(아세톡시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-플루오로-N'-하이드록시-5-(2'-(하이드록시아미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤젠카복시미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카복시미드아미드, N'-하이드록시-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-하이드록시이미노)-5'-일-2-티오펜카복시미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카복시드아미드, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-3-메틸-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-3-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 3-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로-벤조니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴, 및 4-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 추가의 특징으로 하는 용도.
  15. 제1항에 있어서, 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 추가의 특징으로 하는 용도.
  16. 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 특징으로 하는, 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 배합되어 사용되는 피임을 유도하는데 사용하기 위한 약제 제조에서 화학식 II의 화합물 또는 이의 토우토머의 용도.
    화학식 II
    상기식에서,
    R11은 H, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는,
    (i) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNHOH, CNH2 NOH, Cl-C3 알콕시, Cl-C3 알킬, N02, Cl-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로사이클릭 환 및 Cl-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, Cl-C3 알콕시, Cl-C4 알킬 및 Cl-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다];
    (ii) 화학식 의 5원 환[여기서, U는 O, S 또는 NR6이고, 이때, R6은 H, Cl-C3 알킬 또는 Cl-C4 C02알킬이며, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3 알킬 및 Cl-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y'는 H, F 및 Cl-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 또는
    (iii) 화학식 의 6원 환[여기서, X1은 N 또는 CX2이고, 이때, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬) 2 또는 N02이다]이다.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R5가 5원 환이고, U가 O 또는 S인 것을 추가의 특징으로 하는 용도.
  18. 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 특징으로 하는, 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 배합되어 사용되는 피임을 유도하는데 사용하기 위한 약제 제조에서 화학식 III의 화합물 또는 이의 토우토머의 용도.
    화학식 III
    상기식에서,
    R5는,
    (i) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, Cl -C3 알콕시, Cl-C3 알킬, NO2, Cl-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로사이클릭 환 및 Cl-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, Cl-C3 알콕시, Cl-C4 알킬 및 Cl-C 3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다];
    (ii) 화학식 의 5원 환[여기서, U는 O, S 또는 NR6이고, 이때, R6은 H, Cl-C3 알킬 또는 Cl-C4 C02알킬이며, X'는 할로겐, CN, N02, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3 알킬 및 Cl -C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y'는 H, F 및 Cl-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 또는
    (iii) 화학식 의 6원 환[여기서, X1은 N 또는 CX2이고, 이때, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬) 2 또는 N02이다]이다.
  19. 제17항에 있어서, R5가 (ii)의 5원 환이고, U가 O 또는 S인 용도.
  20. 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 특징으로 하는, 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 배합되어 사용되는 피임을 유도하는데 사용하기 위한 약제 제조에서 화학식 IV의 화합물 또는 이의 토우토머의 용도.
    화학식 IV
    상기식에서,
    R8은 H, CO2R10, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 알킬, 치환된 알킬 및 CN로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R10은 C1-C3 알킬이며;
    R5는,
    (i) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, C1 -C3 알콕시, C1-C3 알킬, N02, C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로사이클릭 환 및 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬 및 C1-C 3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다];
    (ii) 화학식 의 5원 환[여기서, U는 O, S 또는 NR6이고, 이때, R6은 H, Cl-C3 알킬 또는 Cl-C4 CO2알킬이며, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3 알킬 및 Cl -C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y'는 H, F 및 Cl-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 또는
    (iii) 화학식 의 6원 환[여기서, X1은 N 또는 CX2이고, 이때, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬) 2 또는 N02이다]이다.
  21. 제20항에 있어서, R5가 (ii)의 5원 환이고, U가 O 또는 S인 용도.
  22. 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 특징으로 하는, 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 배합되어 사용되는 피임을 유도하는데 사용하기 위한 약제 제조에서 화학식 V의 화합물 또는 이의 토우토머의 용도.
    화학식 V
    상기식에서,
    R5는,
    (i) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNOH, C1 -C3 알콕시, C1-C3 알킬, N02, C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로사이클릭 환 및 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬 및 C1-C 3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다];
    (ii) 화학식 의 5원 환[여기서, U는 O, S 또는 NR6이고, 이때, R6은 H, Cl-C3 알킬 또는 Cl-C4 CO2알킬이며, X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, Cl-C3 알킬 및 Cl-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y'는 H, F 및 Cl-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 또는
    (iii) 화학식 의 6원 환[여기서, X1은 N 또는 CX2이고, 이때, X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬) 2 또는 N02이다]이다.
  23. 제22항에 있어서, R5가 (ii)의 5원 환이고, U가 O 또는 S인 용도.
  24. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 특징으로 하는, 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 배합되어 사용되는 호르몬 대체 요법에서 사용하기 위한 약제 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 토우토머의 용도.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, O(알킬), O(치환된 알킬), O(아세틸), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 치환된 알킬헤테로아릴, 1-프로피닐, 치환된 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 치환된 3-프로피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2 )mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2 CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2 CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 여기서, m은 정수 1 내지 4이고, n은 정수 1 내지 5이며, p는 정수 1 내지 4이거나;
    R1 및 R2는 이중 결합으로 C(CH3)2, C(사이클로알킬), O 또는 C(사이클로에테르)를 형성하고;
    R3은 H, OH, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 치환된 C3-C6 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORA로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RA는 H, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C 1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C 6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, Cl-C6 아미노알킬 및 치환된 C1-C 6 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는,
    a) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, OH, CN, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, C1-C3 티오알킬, 치환된 C1-C3 티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, C1-C3 아미노알킬, 치환된 C1-C3 아미노알킬, NO2, C1-C3 퍼플루오로알킬, 치환된 C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환, CONH2, CSNH2, CNHNHOH, CNH2 NOH, CNHNOH, CORB, CSRB, OCORB 및 NRCCORB로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RB는 H, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1-C3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C 3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, RC는 H, C1-C3 알킬 또는 치환된 C1-C3 알킬이고, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C 1-C4 알킬, 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 티오알킬 및 치환된 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다];
    b) O, S, SO, S02 및 NR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고, H, 할로겐, CN, N02, C1-C4 알킬, 치환된 C1 -C4 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬, 치환된 C l-C3 아미노알킬, CORD, CSRD 및 NRECORD로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환[여기서, RD는 H, NH2, Cl-C3 알킬, 치환된 Cl-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3 알콕시, 치환된 Cl -C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3 아미노알킬이고, RE는 H, Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이며, R6은 H, Cl-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다]; 또는
    c) 인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 잔기[여기서, 상기 잔기는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2, 알콕시, 치환된 알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Q1은 S, NR7 또는 CR8R9이고, 여기서, R7은 CN, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, SO2CF3, OR11 및 NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8 및 R9는 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3 -C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, NO2, CN 및 CO2R10 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이며, 이때, R10은 Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이거나, CR8R9는 화학식 의 6원 환을 포함하고, R11 및 R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  25. 제24항에 있어서, 호르몬 대체 요법이 폐경전, 폐경 또는 폐경후인 용도.
  26. 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2가 알킬 또는 치환된 알킬이고, R3이 H인 용도.
  27. 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3 )2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, -O(CH 2)pO-, -CH2CH20CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH 2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, R3이 H인 용도.
  28. 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3이 H이고, Q1이 S 또는 NR7인 용도.
  29. 제24항에 있어서, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온, 3-(1',2'-디하이드로-2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤조니트릴, 4-(1',2'-디하이드로-2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 4-메틸-5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]-인돌]-5-일)-2-티오펜티오아미드, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1-(3급 부톡시카보닐)-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-l-H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-티오펜카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(2-아미노-5-피리미디닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-벤질-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 4-(3,3-디메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-푸로니트릴, 5-(3-메톡시페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-피리딘카보니트릴, 5-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3- [3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-푸란카보니트릴, 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3,5-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카보니트릴, 5"-(3-클로로페닐)스피로[사이클로부탄-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(2-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(4-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-l,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-2-티오펜카보니트릴, 5"-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(3-하이드록시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디에틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-n-부틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-N-하이드록시스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-아민, N-(아세틸옥시)-5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2"아민, 5'-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(2-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-시아노페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 3-(1',2'-디하이드로-2'-(하이드록시이미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-1-메틸-2-카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(아세톡시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-플루오로-N'-하이드록시-5-(2'-(하이드록시아미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤젠카복시미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카복시미드아미드, N'-하이드록시-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-하이드록시이미노)-5'-일-2-티오펜카복시미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카복시드아미드, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-3-메틸-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-3-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 3-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로-벤조니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴, 및 4-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 추가의 특징으로 하는 용도.
  30. 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭이 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드인 용도.
  31. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 특징으로 하는, 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 배합되어 사용되는 암종을 치료하는데 사용하기 위한 약제 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 토우토머의 용도.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, O(알킬), O(치환된 알킬), O(아세틸), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 치환된 알킬헤테로아릴, 1-프로피닐, 치환된 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 치환된 3-프로피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2 )mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2 CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2 CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 여기서, m은 정수 1 내지 4이고, n은 정수 1 내지 5이며, p는 정수 1 내지 4이거나;
    R1 및 R2는 이중 결합으로 C(CH3)2, C(사이클로알킬), O 또는 C(사이클로에테르)를 형성하고;
    R3은 H, OH, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 치환된 C3-C6 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORA로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RA는 H, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C 1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C 6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, Cl-C6 아미노알킬 및 치환된 C1-C 6 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는,
    a) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, OH, CN, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, C1-C3 티오알킬, 치환된 C1-C3 티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, C1-C3 아미노알킬, 치환된 C1-C3 아미노알킬, NO2, C1-C3 퍼플루오로알킬, 치환된 C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환, CONH2, CSNH2, CNHNHOH, CNH2 NOH, CNHNOH, CORB, CSRB, OCORB 및 NRCCORB로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RB는 H, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1-C3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C 3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, RC는 H, C1-C3 알킬 또는 치환된 C1-C3 알킬이고, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C 1-C4 알킬, 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 티오알킬 및 치환된 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다];
    b) O, S, SO, S02 및 NR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고, H, 할로겐, CN, N02, C1-C4 알킬, 치환된 C1 -C4 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬, 치환된 C l-C3 아미노알킬, CORD, CSRD 및 NRECORD로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환[여기서, RD는 H, NH2, Cl-C3 알킬, 치환된 Cl-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3 알콕시, 치환된 Cl -C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3 아미노알킬이며, RE는 H, Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이고, R6은 H, Cl-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다]; 또는
    c) 인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 잔기[여기서, 상기 잔기는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2, 알콕시, 치환된 알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Q1은 S, NR7 또는 CR8R9이고, 여기서, R7은 CN, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, SO2CF3, OR11 및 NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8 및 R9는 H, Cl-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3 -C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, NO2, CN 및 CO2R10 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이며, 이때, R10은 Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이거나, CR8R9는 화학식 의 6원 환을 포함하고, R11 및 R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  32. 제31항에 있어서, 암종이 난소암, 유방암, 결장암, 자궁내막암, 자궁암 및 전립선암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용도.
  33. 제31항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2가 알킬 또는 치환된 알킬이고, R3이 H인 용도.
  34. 제31항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3 )2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, -O(CH 2)pO-, -CH2CH20CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH 2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, R3이 H인 용도.
  35. 제31항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3이 H이고, Q1이 S 또는 NR7인 용도.
  36. 제31항에 있어서, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온, 3-(1',2'-디하이드로-2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤조니트릴, 4-(1',2'-디하이드로-2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 4-메틸-5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]-인돌]-5-일)-2-티오펜티오아미드, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1-(3급 부톡시카보닐)-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-l-H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-티오펜카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(2-아미노-5-피리미디닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-벤질-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 4-(3,3-디메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-푸로니트릴, 5-(3-메톡시페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-피리딘카보니트릴, 5-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3- [3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-푸란카보니트릴, 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3,5-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카보니트릴, 5"-(3-클로로페닐)스피로[사이클로부탄-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(2-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(4-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-l,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-2-티오펜카보니트릴, 5"-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(3-하이드록시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디에틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-n-부틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-N-하이드록시스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-아민, N-(아세틸옥시)-5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2"아민, 5'-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(2-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-시아노페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 3-(1',2'-디하이드로-2'-(하이드록시이미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-1-메틸-2-카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(아세톡시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-플루오로-N'-하이드록시-5-(2'-(하이드록시아미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤젠카복시미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카복시미드아미드, N'-하이드록시-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-하이드록시이미노)-5'-일-2-티오펜카복시미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카복시드아미드, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-3-메틸-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-3-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 3-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로-벤조니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴, 및 4-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 추가의 특징으로 하는 용도.
  37. 제31항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭이 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드인 용도.
  38. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 특징으로 하는, 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 배합되어 사용되는 기능부전 출혈, 자궁근종, 자궁내막증 및/또는 다낭난소증을 치료하는데 사용하기 위한 약제 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 토우토머의 용도.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, O(알킬), O(치환된 알킬), O(아세틸), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 치환된 알킬헤테로아릴, 1-프로피닐, 치환된 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 치환된 3-프로피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2 )mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2 CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2 CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 여기서, m은 정수 1 내지 4이고, n은 정수 1 내지 5이며, p는 정수 1 내지 4이거나;
    R1 및 R2는 이중 결합하여 C(CH3)2, C(사이클로알킬), O 또는 C(사이클로에테르)를 형성하고;
    R3은 H, OH, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 치환된 C3-C6 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORA로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RA는 H, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C 1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C 6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, Cl-C6 아미노알킬 및 치환된 C1-C 6 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는,
    a) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, OH, CN, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C 3 알콕시, C1-C3 티오알킬, 치환된 C1-C3 티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, C1-C3 아미노알킬, 치환된 C1-C3 아미노알킬, NO2, C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환, CONH2, CSNH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CNHNOH, CORB , CSRB, OCORB 및 NRCCORB로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RB는 H, C1-C 3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1-C3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, RC는 H, C1-C3 알킬 또는 치환된 C1-C3 알킬이고, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C 3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬, 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 티오알킬 및 치환된 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다];
    b) O, S, SO, S02 및 NR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고, H, 할로겐, CN, N02, C1-C4 알킬, 치환된 C1 -C4 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬, 치환된 C l-C3 아미노알킬, CORD, CSRD 및 NRECORD로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환[여기서, RD는 H, NH2, Cl-C3 알킬, 치환된 Cl-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3 알콕시, 치환된 Cl -C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3 아미노알킬이며, RE는 H, Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이고, R6은 H, Cl-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다]; 또는
    c) 인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 잔기[여기서, 상기 잔기는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2, 알콕시, 치환된 알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Q1은 S, NR7 또는 CR8R9이고, 여기서, R7은 CN, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, SO2CF3, OR11 및 NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8 및 R9는 H, Cl-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3 -C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, NO2, CN 및 CO2R10 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이며, 이때, R10은 Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이거나, CR8R9는 화학식 의 6원 환을 포함하고, R11 및 R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  39. 제38항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2가 알킬 또는 치환된 알킬이고, R3이 H인 용도.
  40. 제38항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2가 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3 )2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, -O(CH 2)pO-, -CH2CH20CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH 2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, R3이 H인 용도.
  41. 제38항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3이 H이고, Q1이 S 또는 NR7인 용도.
  42. 제38항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭이, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온, 3-(1',2'-디하이드로-2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤조니트릴, 4-(1',2'-디하이드로-2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 4-메틸-5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]-인돌]-5-일)-2-티오펜티오아미드, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1-(3급 부톡시카보닐)-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-l-H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-피롤-2-카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-티오펜카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(2-아미노-5-피리미디닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-벤질-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 4-(3,3-디메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-푸로니트릴, 5-(3-메톡시페닐)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-피리딘카보니트릴, 5-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3- [3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-푸란카보니트릴, 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3,5-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카보니트릴, 5"-(3-클로로페닐)스피로[사이클로부탄-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(2-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5"-(4-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-l,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(1",2"-디하이드로-2"-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-2-티오펜카보니트릴, 5"-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온, 5-(3-하이드록시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디에틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-티온, 5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-플루오로벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-n-부틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온, 5-(3-클로로페닐)-N-하이드록시스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-아민, N-(아세틸옥시)-5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2"아민, 5'-(3-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(2-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(4-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3,4-디플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-메톡시페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-니트로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 5'-(3-시아노페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심, 3-(1',2'-디하이드로-2'-(하이드록시이미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노-5'-일)-1H-피롤-1-메틸-2-카보니트릴, 5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(아세톡시이미노)-5'-일)-2-티오펜카보니트릴, 3-플루오로-N'-하이드록시-5-(2'-(하이드록시아미노)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤젠카복시미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카복시미드아미드, N'-하이드록시-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-하이드록시이미노)-5'-일-2-티오펜카복시미드아미드, N'-하이드록시-5-(스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(하이드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카복시드아미드, 5'-(3-클로로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-3-메틸-티오펜-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-3-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드, 3-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로-벤조니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴, 및 4-(2'-시아노메틸렌-스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-티오펜-2-카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  43. 제38항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭이 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[사이클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-일리덴시안아미드인 용도.
  44. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 토우토머, 이의 대사산물 또는 이의 프로드럭을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 특징으로 하는, 피임 유도 또는 호르몬 대체 요법에 유용한 약제학적 키트.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, O(알킬), O(치환된 알킬), O(아세틸), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 치환된 알킬헤테로아릴, 1-프로피닐, 치환된 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 치환된 3-프로피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2는 결합하여 -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2 )mCH2-, -O(CH2)pO-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2 CH2N(H)CH2CH2- 및 -CH2CH2N(알킬)CH2 CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 여기서, m은 정수 1 내지 4이고, n은 정수 1 내지 5이며, p는 정수 1 내지 4이거나;
    R1 및 R2는 이중 결합하여 C(CH3)2, C(사이클로알킬), O 또는 C(사이클로에테르)를 형성하고;
    R3은 H, OH, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 치환된 C3-C6 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORA로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RA는 H, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C 1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C 6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, Cl-C6 아미노알킬 및 치환된 C1-C 6 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는,
    a) 화학식 의 치환된 벤젠 환[여기서, X는 할로겐, OH, CN, C1-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, C1-C3 티오알킬, 치환된 C1-C3 티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, C1-C3 아미노알킬, 치환된 C1-C3 아미노알킬, NO2, C1-C3 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환, CONH2, CSNH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CNHNOH, CORB , CSRB, OCORB 및 NRCCORB로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RB는 H, C1-C 3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1-C3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C3 아미노알킬 및 치환된 C1-C3 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, RC는 H, C1-C3 알킬 또는 치환된 C1-C3 알킬이고, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C 3 알콕시, 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬, 치환된 C1-C4 알킬, C1-C3 티오알킬 및 치환된 C1-C3 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다];
    b) O, S, SO, S02 및 NR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고, H, 할로겐, CN, N02, C1-C4 알킬, 치환된 C1 -C4 알킬, C1-C3 알콕시, 치환된 Cl-C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬, 치환된 C l-C3 아미노알킬, CORD, CSRD 및 NRECORD로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환[여기서, RD는 H, NH2, Cl-C3 알킬, 치환된 Cl-C3 알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl-C3 알콕시, 치환된 Cl -C3 알콕시, Cl-C3 아미노알킬 또는 치환된 Cl-C3 아미노알킬이며, RE는 H, Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이고, R6은 H, Cl-C3 알킬, 치환된 C1-C3 알킬 또는 Cl-C4CO2알킬이다]; 또는
    c) 인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 잔기[여기서, 상기 잔기는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2, 알콕시, 치환된 알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Q1은 S, NR7 또는 CR8R9이고, 여기서, R7은 CN, C1-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, SO2CF3, OR11 및 NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8 및 R9는 H, Cl-C6 알킬, 치환된 Cl-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 치환된 C3 -C8 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, NO2, CN 및 CO2R10 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적인 치환체이며, 이때, R10은 Cl-C3 알킬 또는 치환된 Cl-C3 알킬이거나, CR8R9는 화학식 의 6원 환을 포함하고, R11 및 R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
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