KR20050013627A - Ｐｒ 조절제로서의 사이클로티오카바메이트 유도체 및피부 질환을 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents

Ｐｒ 조절제로서의 사이클로티오카바메이트 유도체 및피부 질환을 치료하기 위한 이의 용도

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KR20050013627A
KR20050013627A KR10-2004-7021150A KR20047021150A KR20050013627A KR 20050013627 A KR20050013627 A KR 20050013627A KR 20047021150 A KR20047021150 A KR 20047021150A KR 20050013627 A KR20050013627 A KR 20050013627A
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Abstract

본 발명은 피부 질환 치료시 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1내지 R5및 Q1은 명세서에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 여드름과 조모증을 치료하고 피부를 컨디셔닝하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 화학식 II의 신규한 PR 조절제 및 이의 용도가 기재되어 있다.

Description

ＰＲ 조절제로서의 사이클로티오카바메이트 유도체 및 피부 질환을 치료하기 위한 이의 용도{Cyclothiocarbamative derivatives as PR modulators and use thereof for treatment of skin disorders}
발명의 배경
본 발명은 소분자를 함유하는 조성물을 사용하여 여드름 및 조모증을 포함하는 피부 질환을 치료하고 피부를 컨디셔닝하는 방법에 관한 것이다.
지금까지 진단된 광대한 피부 질환에 대해, 이러한 질환의 치료에 관한 다량의 연구들이 수행되어 왔다. 다수의 피부 질환들이 위험한 것으로 간주되지는 않더라도, 치료하지 않고 방치할 경우, 되돌릴 수 없는 신체적 손상을 초래할 수 있다.
피부 질환의 증상을 완화시키는 것으로 알려진 다수의 치료법들이 있으며, 이는 활성제 함유 조성물의 경구 투여, 정맥내 투여 및 국소 투여 뿐만 아니라 레이저 요법과 같은 외과적 조치를 포함한다. 그러나, 이러한 치료법은 바람직하지 못한 부작용을 초래할 수 있고, 질환을 낫게 하기보다는 억제하는 경향이 있으며, 가격이 비싸고/비싸거나 질환을 악화시키는 경향이 있다.
증상을 완화시키고/시키거나 피부 질환을 해소시키고 피부를 컨디셔닝하는 또 다른 방법이 당해 기술분야에 여전히 요구되고 있다.
발명의 요지
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머와 생리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 피부 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 여드름을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 조모증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 포유 동물의 피부를 조절하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 피임 유발, 호르몬 대체 요법, 피부 컨디셔닝 및 본 명세서에 기재되어 있는 다양한 기타 증상에 유용한 화학식 II의 화합물, 및 이의 토토머, 프로드럭, 대사산물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
위의 화학식 II에서,
R1'는 그룹 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고,
R2'는 그룹 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나,
R1'와 R2'가 연결되어 탄소수 3 내지 7의 스피로사이클릭 환을 형성하며,
R3'는 그룹 C1내지 C4알킬로부터 선택된다.
본 발명의 기타 양태 및 이점이 하기의 바람직한 양태의 상세한 설명에 추가로 기재되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 방법에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 포유 동물에게 투여함을 포함하여, 피부 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 피부 질환을 치료하는 방법과 다양한 기타 목적에 유용한 화학식 II의 신규한 프로게스테론 수용체 조절제를 제공한다.
"토토머"라는 용어는 하나 이상의 이성체 상태로 존재할 수 있는 화합물을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 치료되는 포유류 환자는 사람이며, 보다 바람직하게는 여성이다.
"피부"라는 용어는 상피, 진피 및 피하 조직을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유류 인체의 외피를 의미한다. 통상적으로, 피부는 모낭 및 땀샘과 같은 기타 부분을 포함할 수 있다.
"여드름"이라는 용어는 모공이 차단되어, 이로써 염증을 일으키게 되는 모든 피부 질환을 포함하는 것을 의미한다. 여드름이라는 용어는 면포, 화농성 구진 여드름, 표재성 낭포 여드름 및 농포 여드름을 포함하는 표재성 여드름; 및 피하 화농성 모듈 여드름(deep inflamed module) 및 고름 낭포 여드름을 포함하는 피하 여드름을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 여드름 상태는 보통 여드름, 면포 여드름, 구진 여드름, 월경전 여드름, 사춘기전 여드름, 독성 여드름, 화장품 여드름, 포마드 여드름, 디터지컨스 여드름(acne detergicans), 찰상 여드름, 그람 음성균 여드름, 주사비 여드름, 수염 가성모낭염, 모낭염, 구주위염 및 화농성 환선염을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
"조모증"이라는 용어는 일반적으로 과도한 모발 성장을 겪지 않는, 모발 성장의 과성장이 신체 부분에서 관찰되는 피부 질환을 의미한다.
다수의 피부 질환은 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있으며, 모발 난포와 피지샘의 피부 질환을 포함한다. 바람직하게는, 그 중에서도, 여드름 및 조모증과같은 피부 질환은 본 발명에 따라 치료될 수 있다.
기타 피부 질환은 건조한/튼 피부, 세보리아(seboria), 건선 또는 탈모증을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 환경 상태의 영향을 고려하여 피부를 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 조성물은 레이저 수술을 포함하는 기타 피부 치료와 관련하여 투여될 수 있다.
I. 프로게스테론 수용체 조절제
A. 피부 질환 치료시 유용한 화학식 I의 화합물
하나의 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하며, 이의 제법은 본원에 참조로 인용되어 있는 국제 공개특허공보 제WO 00/66570호에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 구조는 다음과 같다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐, 치환된 C2내지 C6알케닐, C2내지 C6알키닐, 치환된 C2내지 C6알키닐, C3내지 C8사이클로알킬, 치환된 C3내지 C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, CORA(여기서, RA는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRBCORA(여기서, RB는 H, C1내지 C3알킬 및 치환된 C1내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RA는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적 치환체이거나,
R1과 R2는 융합되어
3 내지 8원의 포화된 탄소계 스피로사이클릭 환(a),
하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 3 내지 8원의 탄소계 스피로사이클릭 환(b) 및
O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 3 내지 8원의 스피로사이클릭 환(c)으로 이루어진 그룹으로부터선택된 환을 형성하며, 이때 당해 환은 H 및 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알케닐, 치환된 C3내지 C6알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORC(여기서, RC는 H, Cl 내지 C4알킬, 치환된 C1내지 C4알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C4알콕시, 치환된 C1내지 C4알콕시, Cl내지 C4아미노알킬 및 치환된 C1내지 C4아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R4는 H, 할로겐, CN, N02, Cl내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, C1내지 C6아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C6아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 화학식의 구조를 갖는 치환된 벤젠 환(i)[여기서, X는 할로겐, CN, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알킬, 치환된 Cl내지 C3티오알킬, Cl내지 C3아미노알킬, 치환된 Cl내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 치환된 C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, CORD(여기서, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), OCORD(여기서, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRECORD(여기서, RE는 H, Cl내지 C3알킬 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, N02, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 치환된 Cl내지 C4알킬, Cl내지C3티오알킬 및 치환된 Cl내지 C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적 치환체이다] 및
환의 주쇄내에 O, S, SO, SO2및 NR6(여기서, R6은 H, Cl내지 C3알킬 및 Cl내지 C4CO2알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 H, 할로겐, CN, NO2, Cl내지 C4알킬, 치환된 C1내지 C4알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, Cl내지 C3퍼플루오로알킬, 치환된 Cl내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 주쇄내 함유하는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, Cl내지 C3티오알킬, 치환된 Cl내지 C3티오알킬, CORF(여기서, RF는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRGCORF(여기서, RG는 H, Cl내지 C3알킬 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터선택되고, RF는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 독립적 치환체를 갖는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환(ii)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ql은 S, NR7[여기서, R7은 CN, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, C3내지 C8사이클로알킬, 치환된 C3내지 C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, S02CF3, OR11(여기서, Rll은 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NR11R12(여기서, Rll및 R12는 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 CR8R9[여기서, R8및 R9는 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, C3내지 C8사이클로알킬, 치환된 C3내지 C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, N02, CN 및 CO2R10(여기서, Rl0은 C1내지 C3알킬 및 치환된 C1내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적 치환체이거나, CR8R9는 화학식의 6원 환을 포함한다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에 있어서, 당해 화합물은 화학식 I의 화합물이다:
화학식 I
R1및 R2는 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐,치환된 C2내지 C6알케닐, C2내지 C6알키닐, 치환된 C2내지 C6알키닐, C3내지 C8사이클로알킬, 치환된 C3내지 C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환이거나;
R1과 R2는 융합되어
3 내지 8원의 포화된 탄소계 스피로사이클릭 환(a),
하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 3 내지 8원의 탄소계 스피로사이클릭 환(b) 및
O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 3 내지 8원의 스피로사이클릭 환(c)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하며, 이때 당해 환은 H 및 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R3은 H이며;
R4는 H, 할로겐, CN, N02, Cl내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, C1내지 C6아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C6아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 화학식의 구조를 갖는 치환된 벤젠 환(i)[여기서, X는 할로겐, CN, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알킬, 치환된 Cl내지 C3티오알킬, Cl내지 C3아미노알킬, 치환된 Cl내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 치환된 C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, CORD(여기서, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), OCORD(여기서, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRECORD(여기서, RE는 H, Cl내지 C3알킬 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, N02, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 치환된 Cl내지 C4알킬, Cl내지 C3티오알킬 및 치환된 Cl내지 C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적 치환체이다] 및
환의 주쇄내에 O, S, SO, SO2및 NR6(여기서, R6은 H, Cl내지 C3알킬 및 Cl내지 C4CO2알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 H, 할로겐, CN, NO2, Cl내지 C4알킬, 치환된 C1내지 C4알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, Cl내지 C3퍼플루오로알킬, 치환된 Cl내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 주쇄내 함유하는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, Cl내지 C3티오알킬, 치환된 Cl내지 C3티오알킬, CORF(여기서, RF는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRGCORF(여기서, RG는 H, Cl내지 C3알킬, 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RF는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 독립적 치환체를 갖는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환(ii)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ql은 S이다.
또 다른 양태에 있어서, 당해 화합물은 6-(3-클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-티온, 4-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-2-카보니트릴, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴, 6-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-4-메틸티오펜-2-카보니트릴, t-부틸 2-시아노-5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1H-피롤-1-카복실레이트, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, [6-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-피리딘-2-일]아세토니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1H-피롤-2-카보티아미드, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)티오펜-3-카보니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-에틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-2-플루오로벤조니트릴, 6-(5-브로모피리딘-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-브로모-5-메틸페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-브로모-5-트리플루오로메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-5-플루오로벤조니트릴, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-5-메틸벤조니트릴, 6-(3,5-디클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-1,2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)이소프탈로니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-2-푸로니트릴, 4,4-디에틸-6-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-클로로페닐)-4-메틸-4-페닐-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 4-알릴-6-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-클로로-5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)벤조니트릴, 6-(3,5-디플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-5-메톡시벤조니트릴, 6-(3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3,4-디플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-4-플루오로벤조니트릴, 6-(2,3-디플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(8-브로모-4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴, 4,4-디메틸-6-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-클로로페닐)-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(2-클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 4-벤질-6-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)티오펜-2-카보니트릴, 3-플루오로-5-(8-플루오로-4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)벤조니트릴, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-2-티오펜카보니트릴, 6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-4-프로필티오펜-2-카보니트릴, 4-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-2-푸로니트릴, 4-부틸-5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)티오펜-2-카보니트릴, 6-(3-브로모페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온 및 2-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)티오펜-3-카보니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭이다. 바람직하게는, 당해 화합물은 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭이다.
B. 화학식 II의 신규한 프로게스테론 수용체 조절제
화학식 II의 신규한 화합물은 강력한 PR 조절제이다. 이러한 화합물은 피임; 섬유종, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암 및 전립선암의 치료; 호르몬 대체 요법 및 피부 질환 치료에 사용된다.
화학식 II의 화합물, 및 이의 토토머, 프로드럭, 대사산물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 특징은 다음과 같다:
화학식 II
위의 화학식 II에서,
R1'는 그룹 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고,
R2'는 그룹 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나,
R1'와 R2'가 연결되어 탄소수 3 내지 7의 스피로사이클릭 환을 형성하며,
R3'는 그룹 C1내지 C4알킬로부터 선택된다.
특히 바람직한 화학식 II의 화합물은 5-(4-에틸-4-메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(4,4-디에틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로헥산]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로펜탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴 및 1-메틸-5-[2-티옥소-4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일]-1H-피롤-2-카보니트릴, 또는 프로드럭, 대사산물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 화합물들은 PR에 결합하는 프로게스테론의 경쟁적 억제제로서 작용하고, 하기에 나태낸 바와 같이 기능 분석시 강력한 효능제로서 작용함을 나타내었다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어, 광학이성체 및 부분입체이성체를 생성할 수 있다. 입체화학적으로 나타내지는 않았지만, 화합물은 광학이성체와 부분입체이성체, 라세미체와 분해된 에난티오머적으로 순수한 R 입체이성체 및 S 입체이성체, R 입체이성체와 S 입체이성체와의 기타 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다.
"알킬"이라는 용어는 탄소수 약 1 내지 약 8, 바람직하게는 탄소수 약 1 내지 약 6의 직쇄 및 측쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹 둘 다를 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. "알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 약 2 내지 약 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹 둘 다를 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 바람직하게는, 알케닐이라는 용어는 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중결합과 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. "알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합과 2 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹 둘 다를 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 바람직하게는, 알키닐이라는 용어는 1개 또는 2개의 탄소-탄소 삼중결합과 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다.
"치환된 알킬", "치환된 알케닐" 및 "치환된 알키닐"이라는 용어는 각각 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 아미노 및 아릴티오를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체(여기서, 이들 그룹은 임의로 치환될 수 있다)를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "아실"이라는 용어는 카보닐 치환체, 즉 C(O)(R) 그룹(여기서, R은 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는 직쇄 또는 측쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹이다)을 나타낸다. 바람직하게는, R 그룹의 탄소수는 1 내지 약 8이고, 보다 바람직하게는 1 내지 약 6이다. "치환된 아실"이라는 용어는 할로겐, CN, OH 및 NO2를 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환된 아실 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 단일 환 또는 함께 융합되거나 결합된 다중 방향족 환(여기서, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환 부분은 공액 방향족 시스템을 형성한다)을 포함할 수 있는 방향족 시스템을 나타낸다. 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 페난트릴, 인덴, 벤조나프틸, 플루오레닐 및 카바졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"치환된 아릴"이라는 용어는 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 및 아릴티오(여기서, 이들 그룹은 임의로 치환될 수 있다)를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 치환된 아릴 그룹은 1 내지 약 4개의 치환체로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 포화되거나 부분 불포화되거나 완전 불포화된 안정한 4 내지 7원 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클릭 환을 나타낸다. 헤테로사이클릭 환은 환의 주쇄내에 탄소원자와, 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 환은 환의 주쇄내에 약 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클릭 환이 환의 주쇄내에 질소원자 또는 황원자를 함유하는 경우, 질소원자 또는 황원자가 산화될 수 있다. "헤테로사이클릭"이라는 용어는 헤테로사이클릭 환이 아릴 환에 융합된 멀티사이클릭 환을 나타내기도 한다. 생성된 헤테로사이클릭 환 구조가 화학적으로 안정한 한, 헤테로사이클릭 환은 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 아릴 환에 결합될 수 있다.
다양한 헤테로사이클릭 그룹이 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 산소 함유 환, 질소 함유 환, 황 함유 환, 혼합된 헤테로원자 함유 환, 융합된 헤테로원자 함유 환 및 이의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 산소 함유 환은 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐 및 디옥시닐 환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 질소 함유 환은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제피닐, 트리아지닐, 피롤리디닐 및 아제피닐 환을 포함하지만, 이에 제한되지않는다. 황 함유 환은 티에닐 및 디티올릴 환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 혼합된 헤테로원자 함유 환은 옥사티올릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 옥세피닐, 티에피닐 및 디아제피닐 환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 융합된 헤테로원자 함유 환은 벤조푸라닐, 티오나프텐, 인돌릴, 벤아자졸릴, 푸린디닐, 피라노피롤릴, 이소인다졸릴, 인독사지닐, 벤즈옥사졸릴, 안트라닐릴, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디아조닐, 나프티리디닐, 벤조티에닐, 피리도피리디닐, 벤즈옥사지닐, 크산테닐, 아크리디닐 및 푸리닐 환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "치환된 헤테로사이클릭"이라는 용어는 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 및 아릴티오를 포함한 하나 이상의 치환체(여기서, 이들 그룹은 임의로 치환될 수 있다)를 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 치환된 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 "아로일"이라는 용어는 페닐 또는 헤테로사이클릭 그룹에 결합된 카보닐 치환체를 나타낸다. 바람직하게는, 아로일 헤테로사이클릭 그룹은 2-피리디닐, 3-피리디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-티오페닐, 2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 그룹을 포함한다. "치환된 아로일"이라는 용어는 할로겐, CN, OH및 NO2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환된 아로일 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "티오알킬"이라는 용어는 "티오알콕시"라는 용어와 바꾸어 사용되며, 둘 다 S(알킬) 그룹을 나타내고, 여기서 결합 지점은 황원자를 통해 이루어지고, 알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴티오"라는 용어는 S(아릴) 그룹을 나타내며, 여기서 결합 지점은 황원자를 통해 이루어지고, 아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 O(알킬) 그룹을 나타내며, 여기서 결합 지점은 산소원자를 통해 이루어지고, 알킬 그룹은 임의로 치환된다. 본 명세서에서 사용되는 "아릴옥시"라는 용어는 O(아릴) 그룹을 나타내며, 여기서 결합 지점은 산소원자를 통해 이루어지고, 아릴 그룹은 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬카보닐"이라는 용어는 C(O)(알킬) 그룹을 나타내며, 여기서 결합 지점은 카보닐 잔기의 탄소원자를 통해 이루어지고, 알킬 그룹은 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬카복시"라는 용어는 C(O)O(알킬) 그룹을 나타내며, 여기서 결합 지점은 카복시 잔기의 탄소원자를 통해 이루어지고, 알킬 그룹은 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 "아미노알킬"이라는 용어는 2급 아민과 3급 아민 둘다를 나타내며, 여기서 결합 지점은 질소원자를 통해 이루어지고, 알킬 그룹은 임의로 치환된다. 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "할로겐"이라는 용어는 Cl, Br, F 또는 I 그룹을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 제시된 구조의 생체활성을 특징으로 하는 본원에 제공된 구조의 토토머 형태를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 산, 염기, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 유도되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
생리학적으로 허용되는 산에는 무기 산과 유기 산으로부터 유도되는 것들이 포함된다. 다수의 무기 산이 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 특히 염산, 브롬화수소산, 요오드수소산, 황산, 질산 및 인산이 포함된다. 유사하게는, 각종 유기 산이 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 특히 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸로산, 푸마르산, 시트르산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판테노산, 벤젠설폰산, 스테아르산, 설파닐산, 알긴산 및 갈락투론산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
생리학적으로 허용되는 염기에는 무기 염기와 유기 염기로부터 유도되는 것들이 포함된다. 다수의 무기 염기가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 특히 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 황산아연 또는 포스페이트 화합물이 포함된다. 다수의 유기 염기가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 생리학적으로 허용되는 알칼리 염 및 알칼리 토금속 염은 에스테르 및 카바메이트 형태의 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 기타의 통상적인 "프로드럭" 형태도, 이러한 형태로 투여되는 경우 생체내에서 활성 잔기로 전환되어 사용될 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 반응식 I에 따라 제조될 수 있다.
반응식 I에 명시된 바와 같이, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 일반적으로 적합한 커플링 반응을 최종 단계로서 사용하여 제조한다. 적합하게 치환된 오르토-아미노 벤조산 또는 이의 유도체, 예를 들면, 에틸 에스테르(X = Br, I, Cl, 또는 커플링 반응에 적합한 OTf 그룹으로 전환될 수 있는 알콕시 그룹과 같이 잠재적인 커플링 전구체)를 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 -78℃ 내지 실온에서적합한 비양성자성 용매[테트라하이드로푸란(THF) 또는 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않음) 중에서 적합한 유기금속성 시약[예: 그리냐드(Grignard) 시약]으로 처리하여 오르토-아미노 카비놀(2)을 수득한다. 통상적으로, 실온 내지 65℃ 범위의 온도에서 적합한 비양성자성 용매(예: THF) 중에서 축합제(예: 카보닐디이미다졸, 포스겐, 디메틸카보네이트 또는 디에틸카보네이트)를 사용하여, 카비놀(2)을 폐환시켜 벤즈옥사진-2-온(3)을 수득한다. 스즈키(Suzuki), 스틸(Stille) 반응을 포함하는 다양한 커플링 반응을 사용하여, 벤즈옥사진-2-온(3)을 아릴화시켜 화합물(4)을 수득할 수 있다. 이들 반응은 통상적으로 전이 금속성 촉매, 예를 들면, 종종 포스피노 리간드(예: Ph3P, dppf, dppe 또는 팔라듐 아세테이트)를 포함하는 팔라듐 또는 니켈 착물의 존재하에 수행한다. 이러한 촉매 조건하에, 적합하게 치환된 친핵성 시약(예: 아릴 붕소산, 아릴 주석 또는 아릴 아연 화합물)을 벤즈옥사지논(3)과 커플링시켜 화합물(4)을 수득한다. 당해 반응에서 염기가 필요한 경우, 통상적으로 사용되는 염기에는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산칼륨, 탄산바륨 또는 아세트산칼륨이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 반응에서 가장 통상적으로 사용되는 용매에는 벤젠, 디메틸포름아미드(DMF), 이소프로판올, 에탄올, 디메톡시에탄(DME), 에테르, 아세톤 또는 상기 용매와 물의 혼합물이 포함된다. 커플링 반응은 일반적으로 불활성 대기(예: 질소 또는 아르곤)하에 실온 내지 95℃의 온도 범위에서 수행한다.
상기한 커플링 반응 조건을 사용하여, 벤즈옥사지논(3)을 적합한 친전자체(예: 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드)와 커플링될 수 있는 친핵체(예: 보론산)로 전환시켜, 화합물(4)을 수득할 수 있다. 화합물(3)을 비양성자성 용매[예: 테트라하이드로푸란(THF) 또는 에테르] 중에서 유기금속성 시약(예: n-BuLi)으로 처리한 다음, 당해 반응 용액을 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 -78℃ 내지 실온에서 적합한 친전자체(예: 트리메틸 보레이트, 트리이소프로필 보레이트 또는 염화아연)로 급냉시켜, 화합물(3)을 화합물(5)로 전환시킬 수 있다.
반응식 Ia는 벤즈옥사지논(3)을 유도하는 대안적인 방법을 도시한다. 따라서, 적합한 아닐린(1)을 적합한 용매(예: THF 또는 아세토니트릴) 중에서 촉매 또는 산 스케빈저로서 염기의 존재 또는 부재하에 알렌옥시 카보닐, t-부톡시 카보닐, 벤족시 카보닐, 에톡시 카보닐 또는 메톡시 카보닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 알콕시 카보닐 보호 그룹으로 보호한다. 이어서, 보호된 아닐린을, 화합물(2)을 제조하는 것과 같은 방식으로 적합한 유기금속성 시약(예: 유기리륨 제제 또는 그리냐드 시약)으로 처리하여, 카비놀(6)을 수득한다. 화합물(2a)을 불활성 대기(예: 질소 또는 아르곤)하에 실온 내지 관련 용매의 비점의 온도 범위에서 적합한 용매(예: 톨로엔, THF 또는 알코올) 중에서 적합한 염기(예: 칼륨 t-부톡사이드, n-부틸 리튬 또는 수산화칼륨)로 처리하여, 벤즈옥사지논(3)을 수득한다.
반응식 II는 위치-4에 두 개의 상이한 치환체를 갖는 벤즈옥사지논을 제조하는 공정을 도시한다. 바인렙(Weinerb) 아미드(8)는 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 환류에서 양성자성 용매(예: 에탄올 또는 이소프로판올) 중에서 N-디메틸하이드록실-아민 하이드로클로라이드 염 또는 O-디메틸하이드록실-아민 하이드로클로라이드 염으로 처리하면, 적합하게 치환된 이사토(isatoic) 무수물(1)로부터 제조할 수 있다. 벤즈옥사지논(4)의 제조에 관해 기술된 바와 유사한 방식으로 통상적인 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키, 스틸 커플링 공정을 사용하여, 아미드(8)를 아릴 친전자체(예: 아릴 보론산 또는 아릴 주석)와 커플링시켜, 화합물(9)을 수득할 수 있다. 바인렙 아미드(9)를 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 -78℃ 내지 실온에서 비양성자성 용매(예: THF 또는 에테르) 중에서 유기금속성 화합물(예: 알킬리튬, 알키닐리튬, 아릴리튬 또는 이들의 그리냐드 상대물)로 처리하여, 아미노 케톤(10)을 수득한다. 케톤(10)을 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 -78℃ 내지 실온에서 비양성자성 용매(예: THF 또는 에테르) 중에서 유기금속성 시약(예: 알킬, 알키닐 또는 아릴 그리냐드 화합물)으로 처리하여, 카비놀(11)로 전환시킬 수 있다. 불활성 대기하에 0℃ 내지 당해 용매의 비점 범위의 온도에서 적합한 용매(예: THF, 에테르 또는 무수 알코올) 중에서 적합한 환원제(예: 수화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨)를 사용하여 화합물(10)의 케톤 그룹을 화합물(11)의 카비놀 잔기로 환원시킴으로써, 케톤(10)을 카비놀(11)로 전환시킬 수 있다. 실온 내지 65℃ 범위의 온도에서 적합한 비양성자성 용매(예: THF) 중에서 축합제(예: 카보닐디이미다졸, 포스겐, 디메틸카보네이트 또는 디에틸카보네이트)를 사용하여, 카미놀(11)을 폐환시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 반응식 III에 도시된 바와 같이, 오르토-아미노 벤조니트릴(14)를 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 -78℃ 내지 실온에서 적합한 용매(예: THF또는 에테르) 중에서 유기금속성 화합물(예: 유기리튬 시약 또는 그리냐드 시약)로 처리하여, 오르토-아미노 케톤(10)을 제조할 수 있다. 벤조니트릴(14)은 바인렙 아미드(9)의 제조에 관해 기술된 바와 유사한 방식으로 수행된 스틸(Stille) 또는 스즈키(Suzuki) 프로토콜과 같은 적합한 커플링 반응을 사용하여, 적합하게 치환된 벤조니트릴, 예를 들면, 브로모벤조니트릴(13)로부터 용이하게 제조할 수 있다.
반응식 IV는 위치-4에 저급 퍼플루오로알킬 치환체를 갖는, 예를 들면, R1이 트리플루오로메틸 그룹인 벤즈옥사지논을 제조하는 방법을 도시한다. 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 0 내지 70℃에서 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, THF, 염화메틸렌, 또는 염화메틸렌과 물과 같은 용매의 혼합물 중에서, 적합하게 치환된 클로로아닐린(15)을 적합한 보호 그룹(예: 피발로일 클로라이드 또는 디-t-부틸 피로카보네이트)으로 보호하여, 보호된 아닐린(16)을 수득한다. 당해 반응으로부터 부산물로서 하이드로클로라이드와 같은 산이 생성되는 경우, 적합한 염기(예: 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨)가 필요할 수 있다. 화합물(16)을 적합한 알킬리륨(예: n-부틸리륨 또는 s-부틸리튬)으로 처리한 다음, 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 -78℃ 내지 주위 온도에서 비양성자성 용매(예: 에테르 또는 THF) 중에서 저급 퍼플루오로카복시 유도체[예: 트리플루오로아세틸 클로라이드, 1-(트리플루오로아세틸)-이미다졸 또는 에틸 트리플루오로아세테이트]와 반응시켜, 보호성 오르토-아미노 케톤을 수득한다. 이어서, 보호된 아미노 케톤을 0℃ 내지 당해 용매의 비점에서 적합한 용매(예: 염화메틸렌 또는 물) 중에서 적합한 산[예: 트리플루오로아세테이트(TFA) 또는 3N 하이드로클로라이드 수용액]과 반응시켜, 보호 그룹을 제거하여 오르토-아미노 케톤(17)을 수득한다.
케톤(10)으로부터 벤즈옥사지논(12)의 합성에 관해 기술된 바와 동일한 방식으로, 화합물(17)로부터 6-클로로벤즈옥사지논(19)을 제조할 수 있다. 니켈 착물 촉매화된 커플링 반응에 의해, 화합물(19)을 아릴 그룹과 커플링시켜 화합물(12)을 수득할 수 있다. 팔라듐 촉매는 이러한 커플링 공정에서 효율적 촉매가 아닌 것으로 입증되었다. 화합물(19)과 적합한 아릴 보론산과의 커플링 반응은 적합한 염기(예: 인산칼륨) 및 니켈(0 또는 II) 착물(예: 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센 또는 트리페닐포스핀)의 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. 당해 반응에서 가장 통상적으로 사용되는 용매에는 디옥산 또는 THF가 포함된다. 당해 커플링 반응은 일반적으로 불활성 대기(예: 질소 또는 아르곤)하에 주위 온도 내지 95℃의 온도 범위에서 수행된다.
반응식 V에 기재된 바와 같이, 벤즈옥사진-2-온 (3) 또는 (12)를, 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 환류에서 비양성자성 용매(예: o-크실렌, 클로로벤젠 또는 톨루엔) 중에서 적합한 황 시약(예: 로웨슨 시약)으로 처리하여, 벤즈옥사진-2-온 (3) 또는 (12)를 벤즈옥사진-2-티온 (20) 또는 (21)로 전환시킬 수 있다.
반응식 VI 및 VII는 기타 벤즈옥사지논 바이오이소스테레(bioisostere)의 합성을 도시한다. 문헌[참조: Kondo, et al. J. Med. Chem. 33 (7): 2012-2015 (1990)]에 보고된 유사한 방법을 사용하여, 아미노 카비놀(11)을 불활성 대기(예: 질소 또는 아르곤)하에 환류에서 적합한 용매(예: 톨루엔 또는 무수 에탄올) 중에서 적합한 케텐-S,S-아세탈(R7또는 R8의 하나 이상은 전자 구인성 그룹 이다)로 처리하여, 화합물(22)을 생성시킬 수 있다. 유사한 방법으로, 아미노 카비놀(11)을 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 환류에서 적합한 용매(예: 에탄올) 중에서 문헌[참조: Evers, et al., I. Prakt. Chem. 333 (5): 699-710 (1991) 또는 Haake et al., Synthesis-Stuttgart 9: 753-758 (1991)]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 적합한 이미노-S,S-아세탈 또는 이미노-아세탈(R6은 전자 구인성 그룹이다)과 반응시켜, 화합물(23)을 생성시킬 수 있다. 화합물 (20) 또는 (21)로부터 화합물 (22) 또는 (23)을 잠재적으로 유도하는 기타 방법[참조: Wrobel et al. J. Med. Chem. 32: 2493 (1989)]은 반응식 VIIa에 도시되어 있다. 따라서, 화합물 (20) 또는 (21)을 적합한 용매(예: 염화메틸렌) 중에서 적합한 알킬화제(예: 미어바인(Meerwein) 시약]를 사용하여 알킬화시킬 수 있다. 이어서, 적합한 친핵체(예: 탄소 음이온 또는 아민 염기)의 친핵체 대체를 수행하여, 화합물 (22) 또는 (23)을 수득할 수 있으며, 이는 화합물 (22) 또는 (23)의 토토머 형태를 형성할 수 있다.
반응식 VIII에 도시된 바와 같이, 화합물(21)은 1-알킬, 치환된 1-알킬, 1-카보닐, 치환된 1-카보닐, 1-카복시 또는 치환된 1-카복시 유도체를 포함하여 다양한 신규한 사이클로티오카바메이트 유도체를 유도하는 다수의 방법을 통해, 위치-1에서 추가로 유도체화될 수 있다. 예를 들면, 알킬 또는 치환된 알킬 유도체(24)는 티오카바메이트 (12) 또는 (6)을 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 적합한 용매(예: DMF) 중에서 적합한 염기(예: 수산화나트륨)로 처리한 다음, 적합한 친전자체(예: 알킬 또는 치환된 알킬 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트)를 첨가함으로써 생성될 수 있다. 위치-1에서의 화합물(21)의 이러한 전환은 반응식 VIII에 제시된 바와 같이 이상성(biphasic) 조건을 사용하여 수행하며, 이때 알킬화는 적합한 용매(예: 아세토니트릴) 중에서 이상성 촉매(예: 트리부틸암모늄 브로마이드)를 사용하여 수행한다. 이러한 변형의 추가의 예에는 화합물(21)을 트리에틸 오르토포메이트과 함께 가열하여 1-치환된 유도체(24)를 수득하는 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다(반응식 VII).
화합물 (12) 또는 (6)을 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소)하에 적합한 용매(예: 아세토니트릴) 중에서 적합한 염기성 촉매[예: 디메틸아미노페놀(DMAP)]의 존재하에 적합한 아실화 또는 카복실화 시약(예: 디-t-부틸 디카보네이트)으로 처리하여, 화합물(21)을 위치-1에서 아실화 또는 카복실화시켜 화합물(25)을 용이하게 수득할 수 있다. 문헌의 공정[참조: Metlesics et al. J. Org. Chem. 30: 1311 (1965)]에 따라, 적합한 용매(예: THF 또는 디에틸 에테르) 중에서 적합한 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에 적합한 아민화 시약(예: 클로로아민)을 사용하여, 화합물(21)의 위치-1을 아민화시켜 화합물(26)을 수득한다.
II. 본 발명의 제형
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 프로게스테론 수용체의 조절제(즉, 효능제 및/또는 길항제)로서 위에 기재되어 있는 하나 이상의 화합물의 약제학적 유효량을 포유 동물에 투여함을 포함하는 치료방법도 포함한다.
본 명세서에 기재되어 있는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 약제학적 유효량을 사용하여 바람직한 투여 경로에 적합한 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 경구, 피부, 경피, 기관지내, 비내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 복막내, 질, 직장, 설하, 두개내, 경막외 또는 기관내와 같은 경로에 의해 또는 서방성으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
사용한 활성 성분의 유효량은 사용한 특정 화합물, 투여 방식 및 치료된 증상의 중증도 및 제형에 사용된 기타 활성 성분에 따라 좌우될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 화합물의 1일 용량이 동물 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 500mg, 바람직하게는 1일 2 내지 4회로 분할되어 투여되거나, 서방성 형태로 투여되는 경우, 만족할 만한 결과를 수득한다. 대부분의 대형 포유 동물에 있어서, 총 1일 용량은 약 1 내지 100mg, 바람직하게는 약 2 내지 80mg이다. 기타 적합한 용량은 5 내지 50mg, 또는 10 내지 25mg의 범위일 수 있다. 유리하게는, 특히 강력한 PR 조절제(예: 화학식 II의 화합물)는 본 발명에서 제공된 용량 범위의 최저값에서 유용할 수 있다. 내복용으로 적합한 용량 형태는 고상 또는 액상의 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접하게 결합되어 있는 혼합물 내에 활성 화합물 약 0.5 내지 500mg을 포함한다. 이러한 용량 방법을 조절하여 최적 치료 반응을 제공할 수 있다. 예를 들면, 다수회 분할된 용량(예: 1일 2 내지 4회 분할된 용량)을 매일 투여할 수 있거나, 치료 상태의 긴급 상황에 의해 필요한 만큼 비례적으로 용량을 감소시킬 수 있다. 또한, 1회 용량을 투여할 수 있다. 바람직하게는, 매일, 매주 또는 매달을 기본으로 하여 투여할 수 있으며, 매일 투여를 기본으로 하는 것이 보다 바람직하다. 매일 용량은 주기적 전달을 기본으로 하여 감소되거나 증가할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 기타 프로게스테론수용체 조절제, 에스트로겐, 에스트로겐 수용체 조절제 등을 포함하는 기타 활성 성분과 함께 제형화되고/되거나 투여될 수 있다. 예를 들면, 피부 질환을 치료하는데 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 제형내에 피부 컨디셔닝제를 포함하거나, 하기한 바와 같은 배합 방법에 이러한 제제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 피부 컨디셔닝제는 피부에 컨디셔닝 효과를 제공하고/하거나 모공이 막히지 않는 임의의 시약을 포함할 수 있다. 다수의 피부 컨디셔닝제는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 수성 로션(water-based lotion), 크림, 페이스트, 겔, 연고 또는 거품을 포함하는 피부에 도포시킬 수 있는 피부 컨디셔닝제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물(들)을 본 발명의 조성물과 혼합성인 고형 및 액상 담체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합할 수 있다. 활성 성분의 성질 및 목적하는 특정 투여 형태에 적합하기 때문에, 고형 담체는 전분, 락토스, 인산이칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 슈크로스 및 카올린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 한편, 액상 담체는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 식물성 오일(예: 옥수수유, 땅콩유 및 피마자유)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 담체는 용매, 보조제, 시럽제, 엘릭서제, 희석제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 과립제, 붕해제, 완화제 및 이의 배합물을 포함할 수도 있다.
보조제에는 방향제, 착색제, 방부제, 보충적 항산화제(이는 비타민 E를 포함할 수 있다), 아스코르산, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
엘릭서제 및/또는 시럽제는 허용되는 감미료(예: 당, 사카린 또는 생물학적 감미료), 방향제 및/또는 용매로부터 제조될 수 있다. 하나의 양태에 있어서, 시럽은 당 담체 약 10 내지 약 50%를 함유할 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 엘릭서제는 에탄올 담체 약 20 내지 약 50%를 함유할 수 있다.
희석제는 당해 화합물이 분산되거나, 용해되거나 또는 혼입되어 질 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 희석제에는 물, 저급 1가 알코올, 및 저분자량의 글리콜 및 폴리올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 부틸렌 글리콜, 1,2,4-부탄트리올, 소르비톨 에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 에탄올, 이소프로판올, 소르비톨 에스테르, 부탄디올, 에테르 프로판올, 에톡실화 에테르, 프로폭실화 에테르, 오일(예: 옥수수, 땅콩 및 참깨 오일), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF) 및 이의 배합물이 포함된다. 바람직하게는, 희석제는 물이다.
결합제에는 특히, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 및 당(예: 슈크로스, 카올린 및 락토스)이 포함될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
윤활제에는 특히 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수성 규산, 활석 및 나트륨 라우릴 설페이트가 포함될 수 있다.
과립화제에는 특히 이산화규소, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 탄산칼슘, 펙틴, 크로스포비돈 및 폴리플라스돈이 포함될 수 있지나, 이에 제한되지 않는다.
붕해제에는 특히 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 및 시트르산칼슘이 포함될 수 있다.
연화제에는 스테아릴 알코올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 석유 젤리, 팔미트산, 올레산 및 미리스틸 미리스테이트가 포함될 수 있지나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들면, 당해 화합물은 정제, 캡슐제, 마이크로캡제슐, 분산성 분말제, 과립제 또는, 예를 들면, 현탁제 약 0.05 내지 5%를 함유하는 현탁제, 예를 들면, 당 약 10 내지 50%를 함유하는 시럽제 및 에탄올 약 20 내지 50%를 함유하는 엘릭서제 등과 같은 이러한 형태의 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 용이한 제조방법 및 투여의 관점으로부터 바람직한 약제학적 조성물은 고체 조성물, 특히 정제 및 경질 충전되거나 액체 충전된 캡슐이다.
활성 화합물은 비경구적으로 또는 복막내 투여될 수도 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 이러한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 하이드록시프로필 셀룰로스와 같은 계면활성제와 함께 적합하게 혼합된 물 속에서 제조할 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중에서 이들의 혼합물로 제조될 수도 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다. 통상적으로, 이러한 멸균 주사액 또는 현탁액은 등장성 매질내에 현탁제 약 0.05 내지 5중량%를 함유한다. 이러한 약제학적 제제는, 예를 들면, 담체와 배합되어 활성 성분 약 25 내지 약 90중량%, 보다 일반적으로 약 5 내지 60중량%를 함유할 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 당해 화합물은 주사기로부터 쉽게 방출시킬 수 있는 정도로 유동성인 멸균 주사액, 현탁액, 분산액 및 분말 형태로 정맥내, 근육내, 피하내, 비경구적으로 및 복막내 투여된다. 이러한 주사성 조성물은 제조 및 저장 상태하에 멸균상태로서 안정하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용이 없다.
담체는, 예를 들면, 물, 에탄올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 오일 및 이들의 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 바람직하게는, 액체 담체는 물이다. 하나의 양태에 있어서, 오일은 식물성 오일이다. 임의로, 액체 담체는 현탁제를 함유한다. 또 다른 양태에 있어서, 액체 담체는 등장성 매질이고, 현탁제 0.05 내지 약 5%를 함유한다.
추가의 양태에 있어서, 당해 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장내로 투여된다.
또 다른 양태에 있어서, 당해 화합물은 통상의 좌제, 크림, 겔, 환 또는 피복된 자궁내 장치(IUD)의 형태로 질내로 투여된다.
또 다른 양태에 있어서, 당해 조성물은 에어로졸 형태로 진피내 또는 기관지내로 투여된다.
추가의 양태에 있어서, 당해 화합물은 당해 조성물과, 화합물에 불활성이고 피부에 비독성이며 전신 흡수용 화합물을 혈류로 전달하기 위한 임의의 담체를 함유하는 경피 패취제의 사용을 통해 경피로 투여되거나 서방성 투여된다. 이러한담체는 크림, 연고, 페이스트, 겔 또는 차단 장치일 수 있다. 크림과 연고는 점성 액체 또는 반고체 유액일 수 있다. 페이스트는 석유 또는 친수성 석유에 분산되어 있는 흡수성 분말을 포함한다. 또한, 다양한 차단 장치는 활성 시약을 혈류내로 방출시키는데 사용될 수 있으며, 활성 시약을 함유하는 저장소 또는 반응성 시약을 함유하는 매트릭스를 피복하는 반투막을 포함한다.
서방성 투여 장치의 사용은 환자가 1일을 기본으로 투약할 필요성을 피하기 위해 바람직할 수 있다. "서방성 투여"라는 용어는 투여 환경에 놓여진 후에, 이후 약물이 서방성 투여될 때까지, 본 명세서에서 활성 제제, 즉 본 발명의 화합물의 방출이 지연됨을 언급하는데 사용된다. 다수의 서방성 장치는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 하이드로겔(미국 특허 제5,266,325호; 제4,959,217호 및 제5,292,515호), 삼투성 펌프(그 중에서도 특히, 미국 특허 제4,295,987호, 미국 특허 제5,273,752호 및 유럽 공개특허공보 제314,206호); 소수성 막 재료(예: 에틸렌메타크릴레이트(EMA) 및 에틸렌비닐아세테이트(EVA)]; 생체재흡수성 중합체 시스템(국제 공개특허공보 제WO 98/44964호 및 미국 특허 제5,756,127호 및 제5,854,388호); 및, 예를 들면, 폴리에스테르, 폴리안하이드라이드 또는 락트산/글리콜산 공중합체로 이루어진 기타 생체재흡수성 임플란트 장치(미국 특허 제5,817,343호)를 포함한다. 이러한 서방성 장치에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물을 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이 제형화할 수 있다[참조: 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호 및 제4,008,719호].
또 다른 양태에 있어서, 당해 화합물은 크림, 페이스트, 겔, 연고, 로숀, 액체, 용액, 현탁액 또는 거품을 포함하는 국소 비히클을 사용하여 국소 투여되거나, 국소 비히클 투여 전에 또는 이후에 단독으로 투여될 수 있다. 국소 조성물은 피부 질환에 시달리는 신체 영역에 적용될 수 있으며, 신체 영역에는 얼굴, 두피, 다리, 팔, 몸통 또는 겨드랑이가 포함된다. 바람직하게는, 국소 비히클은 항면포생성제이다.
III. 치료 방법
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 피부 질환의 치료시 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물(들)을 생리학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용하는 투여 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 단독으로 또는 배합하여 사용되는 화학식 II의 프로게스테론 수용체 조절제를 피임 방법에, 섬유종, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 호르몬 대체 요법 및 피부 질환 치료에, 그리고 양성 및 악성 종양 질환의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물의 특정 용도는 자궁 근육층 섬유증, 자궁내막증, 양성 전립성 비대; 자궁내막, 난소, 유방, 결장, 전립성 또는 뇌하수체의 암종 및 샘암종, 수막종 및 기타 호르몬 의존 종양의 치료 및/또는 예방을 포함한다. 본 발명의 프로게스테론 수용체 조절제의 추가의 용도는 가축류에서 발정기의 동기화를 포함한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들면, 경구, 피부, 경피, 기관지내, 비내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 복막내, 질, 직장, 설하, 두개내, 경막외 또는 기관내를 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해 투여되거나 서방성 투여될 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여된다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물의 연속적인 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 당해 방법은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 투여를 주기적으로 중단할 수 있다. 이러한 주기적인 중단으로 본 발명의 화합물이 환자에게 투여되지 않는 일정 시간 동안 위약을 투여할 수 있다. 또한, 당해 화합물이 환자에게 투여되지 않는 경우, 어떠한 위약 또는 활성제도 환자에게 투여되지 않는다.
"위약" 또는 "비활성제"라는 용어는 치료될 증상과 관련되지 않는 약리학적 특성을 갖는 시약, 즉 활성제를 함유하지 않음을 의미한다. 통상의 위약은 주요 성분으로서 당을 포함한다.
"활성제"라는 용어는 호르몬 관련 증상의 치료시 도움을 주는 모든 시약을 의미한다.
본 발명의 방법은 21일 이상, 바람직하게는 21일 이상 연속, 보다 바람직하게는 21일, 28일 30일 또는 31일, 가장 바람직하게는 21일 또는 28일의 주기를 거쳐 수행될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 적합한 투여 기간을 쉽게 선택하고 조절할 수 있을 것이다.
주기의 최종 부분은 마지막 1 내지 약 10일, 바람직하게는 주기의 마지막 7일일 수 있다. 하나의 양태에 있어서, 28일 주기의 최종 부분은 주기의 마지막 7일, 즉 28일 주기의 22일 내지 28일 수 있다. 주기의 최종 부분은 본 발명의 조성물을 제외한 약물, 바람직하게는 위약의 투여를 포함할 수 있다. 또한, 어떠한 약물 또는 위약도 주기의 최종 부분 동안 투여되지 않는다.
당해 방법은 1일 1회 용량 단위에 혼입되는 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 용량 투여를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 기타 시약의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물을 투여할 수 있다.
당해 방법은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 단독, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 기타 시약(들) 및 본 발명의 화합물과 기타 시약(들)과의 배합물의 선택적인 투여를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 1회 용량을 전체 21일, 28일, 30일, 또는 31일 주기 동안 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 1회 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기 중의 처음 21일 동안 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 1회 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기 중의 처음 24일 동안 투여할 수도 있다.
당해 방법은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 단독, 에스트로겐 단독 및 화합물과 에스트로겐의 배합물의 교대 투여를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 당해 방법은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물과 에스트로겐을 투여하기 전에, 투여함과 동시에 또는 투여한 후에 또 다른 시약의 투여를 포함할 수 있다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물과 에스트로겐과의 배합된 1일 1회 용량을 전체 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기 동안 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물과 에스트로겐과의 배합된 1일 1회 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일 동안 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물과 에스트로겐과의 배합된 1일 1회 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 24일 동안 투여할 수도 있다.
추가의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 용량을 투여 경로 중의 하나에 의해 투여할 수 있으며, 에스트로겐의 1일 용량을 전체 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기 동안 제2 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 용량을 투여 경로 중의 하나에 의해 투여할 수 있으며, 에스트로겐의 1일 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일 동안 제2 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 용량을 투여 경로 중의 하나에 의해 투여할 수 있으며, 에스트로겐의 1일 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 24일 동안 제2 투여 경로에 의해 투여할 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 용량을 투여한 다음 에스트로겐의 1일 용량을 전체 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기 동안 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 용량을 투여한 다음, 에스트로겐의 1일 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일 동안 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 용량을 투여한 다음, 에스트로겐의 1일 용량을 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 24일 동안 투여할 수 있다.
추가의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물을 28일 주기의 처음 14일 내지 24일 동안 에스트로겐과 함께 투여한 다음, 14일째와 24일째 사이의 임의의 주기 날짜를 시작으로 하여 1일 내지 11일 동안 에스트로겐만을 투여할 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물을 28일 주기의 처음 18일 내지 21일 동안 투여한 다음, 1일 내지 7일 동안 에스트로겐만을 투여할 수 있다.
추가의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물을 단독으로 28일 주기에 걸쳐 처음 21일 동안 투여한 다음, 에스트로겐만을 22일 내지 24일 동안 투여할 수 있다.
용량 방법은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조절할 수 있다. 예를 들면, 각 성분의 수회 분할된 용량을 매일 투여하거나, 용량을 치료 상황의 필요에 따라 비례적으로 감소하거나 증가시킬 수 있다. 본원의 상세한 설명에서, 1일 용량 단위에 대한 참고는 또한 고려되는 주기의 각 일자가 경과함에 따라 투여되는 분할된 단위를 포함할 수 있다.
임의로, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 피부 질환 치료에 사용되는 경우, 다른 통상적인 여드름 감소 화합물이 본 발명의 조성물 및/또는 방법에 포함된다. 이러한 여드름 감소 화합물은 붉어짐 감소 및/또는 블레미쉬(blemish)에 도움이 될 수 있다. 다수의 여드름 감소 화합물이 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 캐로티노이드제, 비타민 B 공급원, 아연 화합물 및 이의 배합물을 포함한다(참조: 미국 특허 제5,962,517호).
캐로티노이드제는 본 발명의 조성물에 포함될 수 있거나, 화합물 또는 조성물을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 단독으로 투여될 수 있으며, 항산화제 거동을 나타내는 캐로티노이드를 포함한다. 바람직하게는, 캐로티노이드제는 β-캐로틴, 칸타크산틴, 제아크산틴, 리코펜, 루테인, 크로세틴, 캅산틴 및 비타민 A 공급원을 포함한다. 비타민 A 공급원은 비타민 A 아세테이트 또는 비타민 A 팔미테이트를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 캐로티노이드제는 β-캐로틴이다.
비타민 B 공급원도 아미노산 및 콜라겐의 형성을 도와주거나 촉진시키기 위해 본 발명의 조성물에 포함될 수 있거나, 조성물을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 단독으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 비타민 B 공급원은 피리독신, 피리독살 및 피리독사민을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는 B6공급원이고, 보다 바람직하게는 피리독신이다.
추가로, 아연 화합물이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있거나, 조성물을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 단독으로 투여될 수 있다. 아연 화합물은 임의의 아연 화합물, 바람직하게는 염증 감소를 촉진시키는 아연 화합물, 보다 바람직하게는 아연 아스코르브산 또는 아연 아스코르베이트, 가장 바람직하게는 아연 아스코르베이트를 포함할 수 있다.
침투 증진제는, 조모증을 치료하는 데 있어서 본 발명의 방법에 따라 사용되는 경우, 피부의 하나 이상의 층을 통한 및/또는 피부 질환 부위로의 화합물의 침투를 증진시키는 어떠한 시약도 포함할 수 있다. 다수의 침투 증진제가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 우레아, 프로판-2-올, 폴리옥시에틸렌 에테르, 테르펜, 시스-지방산(올레산과 팔미톨산 포함), 아세톤, 라우로카프람 디메틸 설폭사이드, 2-피롤리돈, 올레일 알콜, 글리세릴-3-스테아레이트, 콜레스테롤, 미리스트산 이소프로필 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 이의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
에스트로겐이 본 발명의 조성물 및/또는 방법에 포함되는 경우, 에스트로겐은 그중에서도 천연 에스트로겐, 합성 에스트로겐, 카테콜 에스트로겐, 공액 에스트로겐 및 비스테로이드성 에스트로겐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 하나의 양태에 있어서, 에스트로겐은 아세테이트, 프로피오네이트, 설페이트 및 설페이트 피페라진 에스테르 염을 포함하는 에스트론; 3-벤조에이트, 17b-시피오네이트, 17-프로피오네이트, d-프로피오네이트, 헤미숙시네이트, 17-헵타노에이트, 17-운데카노에이트 및 17-발레레이트 에스테르 염을 포함하는 에스트라디올; 또는 에스트리올을 포함하는 천연 에스트로겐이다. 또 다른 양태에 있어서, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올을 포함하는 합성 에스트로겐이다. 추가의 양태에 있어서, 에스트로겐은 공액 에퀸 에스트로겐 및 나트륨 에스트론 설페이트를 포함하는 공액 에스트로겐이며, 이는 정맥내, 근육내 및 국소 투여용 제형[와이어쓰(Wyeth)]으로 시판중이다. 추가의 양태에 있어서, 에스트로겐은 2-하이드록시에스트로겐 또는 4-하이드록시에스트로겐을 포함하는 카테콜 에스트로겐이다. 또 다른 양태에 있어서, 비스테로이드성 에스트로겐은 디에틸스틸베스트롤이다[문헌 참조 : Chapter 50 entitled "호르몬", Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thEd., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990]. 그러나, 목적하는 에스트로겐은 각종 시판품으로부터 선택할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 목적하는 효과를 달성하는 에스트로겐 및 이의 용량을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 에스트로겐은 약 0.01 내지 약 1.0mg의 양으로 제형에 존재한다.
기타의 시약을 본 발명의 조성물과 배합하여 투여할 수 있다. 또한, 이러한 시약을 본 발명의 조성물을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 단독으로 투여할 수도 있다. 이러한 시약은 그중에서도 알콜 및 벤조일 퍼옥사이드와 같은 건조제; 비타민 C 및 D 공급원; 아미노산 시약; 효소 활성화제; 광유; 라놀린; 프로필렌 글리콜; 나트륨 라우릴 설페이트; 및 이들의 배합물을 포함할 수 있다. "효소 활성제"라는 용어는 지방 및 글루코스 신진대사를 활성화시켜, 추가의 여드름 발생을 예방하는 시약을 의미한다. 바람직하게는, 효소 활성제는 전이 금속 착물, 보다 바람직하게는 5개 또는 6개 전이 금속 착물, 가장 바람직하게는 바나듐 또는 크롬 착물이다. 추가로, 경구 시약은 항생제; 소염제; 우엉 뿌리, 포도나무 뿌리, 속새, 민들레 뿌리, 감초 뿌리, 에키나시아, 켈프, 고춧가루, 사이프라스 및 딱총나무 꽃을포함하는 허브 추출물; 크산탄 고무, 사이토킨, 안드로겐 및 항프로게스틴을 포함한다. 항생제는 국소 비히클로서 적용할 수도 있다.
IV. 약제학적 키트
본 발명은 본원에 기술된 방법에 사용하기 위하여 고안된 약제학적 제형의 키트 또는 패키지를 제공한다. 이러한 키트는 바람직하게는 특히 21일, 28일, 30일, 또는 31일 주기 동안에 매일 경구 투여하기 위하여, 보다 바람직하게는 1일당 1회 경구 투여하기 위하여 고안된다. 당해 조성물을 연속적으로 투여할 경우, 패키지 또는 키트는 각 정제 중에 당해 조성물을 포함할 수 있다. 당해 조성물을 주기적으로 중단하며 투여할 경우, 패키지 또는 키트는 당해 조성물이 투여되지 않는 시기에는 위약을 포함할 수 있다.
당해 키트는 또한 주기의 매일 마다 복용할 단일 경구 제형 또는 배합 경구 제형, 바람직하게는 특정일마다 복용할 경구 정제가 표시되도록 편성하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 하나의 경구 정제는 표시된 합한 1일 용량을 각각 함유할 것이다.
하나의 양태에 있어서, 키트는 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기에 걸쳐 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 1일 용량의 1상(phase)을 포함할 수 있다. 또한, 키트는 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일에 걸쳐 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 용량의 1상을 포함할 수 있다. 키트는 30일 또는 31일 주기의 처음 28일에 걸쳐 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물의 1일 용량의1상을 포함할 수도 있다.
추가의 양태에 있어서, 키트는 21일, 28일, 30일 또는 31일 주기에 걸쳐 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 및 에스트로겐의 1일 용량의 합쳐진 1상을 포함할 수 있다. 또한, 키트는 28일, 30일 또는 31일 주기의 처음 21일에 걸쳐 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 및 에스트로겐의 1일 용량의 합쳐진 1상을 포함할 수 있다. 키트는 30일 또는 31일 주기의 처음 28일에 걸쳐 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 및 에스트로겐의 1일 용량의 합쳐진 1상을 포함할 수도 있다.
또 다른 양태에 있어서, 28일 키트는 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물의 14 내지 28일치의 1일 용량 단위의 제1 상; 에스트로겐의 1 내지 11일치의 1일 용량 단위의 제2 상; 및 임의로, 당해 주기의 나머지 날에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 제3 상을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 28일 키트는 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물의 14 내지 21일치의 1일 용량 단위의 제1 상; SERM의 1 내지 11일치의 1일 용량 단위의 제2 상; 및 임의로, 당해 주기의 나머지 날에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 제3 상을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 28일 키트는 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물의 18 내지 21일치의 1일 용량 단위의 제1 상; SERM의 1 내지 7일치의 1일 용량 단위의 제2 상; 및 임의로, 28일 주기의 나머지 0 내지 9일 각각에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 제3 상을 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 28일 키트는 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물의 21일간의 1일 용량 단위의 제1 상; SERM의 22일에서 24일에 대한 3일간의 1일 용량 단위의 제2 상; 및 임의로, 25일에서 28일 각각에 대한 약제학적으로 허용되는 경구용 위약의 4일간의 1일 단위의 제3 상을 포함할 수 있다.
유사하게는, 위에 기재되어 있는 종류의 기타 키트는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이의 배합물이 에스트로겐 대신에 활성 성분을 포함하는 방법으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법에서 각각의 약제학적 활성 성분의 1일 용량은, 투여가 수행되는 각각의 특정 상에서 결정된다. 또한, 기재된 1일 용량 단위는 기재된 순서 대로, 제1상에 이어, 제2 상 및 제 3상이 차례로 투여되는 것이 바람직하다. 각각의 방법에 쉽게 순응하도록 하기 위하여, 키트가 당해 주기의 말미의 날들에 대한 기재된 위약을 함유하는 것이 바람직하다.
다수의 패키지 또는 키트가 경구용 약제를 분주하는 데 사용하기 위한 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 패키지는 28일 주기의 각각의 날들에 표시계를 가지며, 보다 바람직하게는 라벨을 붙인 블리스터 패키지(blister package), 눈금판 분주기 또는 병이다.
아래의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위하여 제공된 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 당해 기술분야의 숙련가는 비록 구체적 시약 및 조건이 아래의 실시예에 약술되어 있더라도, 본 발명의 취지와 범주에 포함되는 것으로 이해되는 변형이 가해질 수 있음을 인지할 것이다.
실시예 1
1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴
A. t-부틸[2-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]카바메이트
에테르(30mL) 중의 페닐-카밤산 t-부틸 에스테르(2g, 10.4mmol)에 t-BuLi(15mL, 26mmol, 1.7M)를 0℃에서 첨가하고, 사이클로부탄온(1.2mL, 15.6mmol)을 첨가하기 전에 반응 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 박층 크로마토그래피(TLC)에 의한 완결시, 반응물을 빙냉 포화 염화암모늄(100mL)에 부어넣고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 컬럼(10% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여, 백색 고체로서 t-부틸[2-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]카바메이트(0.86g, 32%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J = 7.92Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.7, 1.4Hz), 7. 25 (td, 1H, J = 7.5, 1.6Hz), 7.03 (td, 1H, J = 7.5, 1.3Hz), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 190 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 188 ([M-H]-);
B. 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-2(1H)-온
에탄올(30mL) 중의 t-부틸[2-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]카바메이트 (0.86g, 3.3mmol) 용액을 실온에서 3시간 동안 수산화칼륨(0.39g, 6.9mmol)과 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜, 백색 고체로서 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-2(1H)-온(0.36g, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.21 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2Hz), 7.28 (td, 1H, J = 7.6, 1.4Hz), 7.08 (td, 1H, J = 7.5, 1.2Hz), 6.9 (dd, 1H, J = 7.9, 0.9Hz), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 190 ([M+H]+).
C. 6-브로모스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-2(1H)-온
아세트산 중의 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-2(1H)-온(0.36g, 1.9mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.56g, 5.7mmol) 용액에 아세트산(2mL) 중의 브롬(0.09mL, 1.95mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. TLC에 의한 반응의 완결시, 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨(100mL)으로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여, 백색 고체로서 6-브로모스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-2(1H)-온(0.27g, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.37 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.5Hz), 2. 52-2.47 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 268/270 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 266/268 ([M-H]-).
D. 1-메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴
THF(15mL) 중의 1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴(0.84g, 7.1mmol) 및 트리이소프로필보레이트(1.8mL, 7.8mmol) 용액에 리튬 디이소프로필아미드(4.6mL, 9.2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시켰다. TLC에 의한 완결시, 반응물을 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 6-브로모스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-2(1H)-온(0.38g, 1.4mmol), 물(5mL)에 용해되어 있는 탄산칼륨(0.58g, 4.2mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.081g, 0.07mmol)의 65℃ 용액에 적가하였다. TLC에 의한 반응의 완결시, 반응 혼합물을 염화암모늄(100mL) 포화 용액에 부어넣고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼(40% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여, 밝은 적색 고체로서 1-메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴(0.33g, 79%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.41 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 2Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8Hz), 7.04 (d, 1H, J = 4.0Hz), 6.39 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.39 (d, 1H, J = 4.0Hz), 3.73 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 294 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 292 ([M-H]-).
C17H15N302에 대한 고해상도 질량 분석법(HRMS) 분석:
계산치: 293.1164 ;
실측치(ESI-FT): 294.12311.
톨루엔(10mL) 중의 1-메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴(0.33g, 1.1mmol) 및 로웨슨 시약(0.23g, 0.55mmol) 용액을 100℃로 가열하였다. TLC에 의한 완결시, 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨(100mL)에 부어넣고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에테르(20mL)로 분쇄하여, 황갈색 고체로서 1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴(0.17g, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.35 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.05 (d, 1H, J = 4.03Hz), 6.43 (d, 1H, J = 4.03Hz), 3.73 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H),1.93-1.85 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 310 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 308 ([M-H]-);
C17H15N30S에 대한 HRMS 분석:
계산치: 309.0936;
실측치(ESI-FT): 310.10057.
실시예 2
5-(4,4-디에틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
A. 5-(4,4-디에틸-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
THF(80mL) 중의 1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴(4.1g, 35mmol) 및 트리이소프로필보레이트(8.9mL, 38.5mmol) 용액에 리튬 디이소프로필아미드(22.8mL, 45.5mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. TLC에 의한 완결시, 반응물을 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 6-브로모-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(2.0g, 7.0mmol), 물(25mL)에 용해되어 있는 탄산칼륨(2.9g, 21mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.4g, 0.35mmol)의 65℃ 용액에 적가하였다. TLC에 의한 완결시, 반응 혼합물을 염화암모늄(200mL) 포화 용액에 부어넣고, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출한 다음, 황산마그네슘으로건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 분쇄하여, 회백색 고체로서 5-(4,4-디에틸-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴(1.2g, 55%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.26 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.2, 1.6Hz), 7.31 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.03 (d, 1H, J = 4.0Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.32 (d, 1H, J = 4.0Hz), 3.69 (s, 3H), 2.02 (M, 2H, J = 7.3Hz), 1.88 (M, 2H, J = 7.3Hz), 0.78 (t, 6H, J = 7.3Hz).
MS (ESI) m/z 310 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 308 ([M-H]-).
C18H19N302에 대한 HRMS 분석:
계산치: 309.1477;
실측치(ESI-FT): 310.15488;
5-(4,4-디에틸-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴(0.5g, 1.6mmol) 및 로웨슨 시약(0.33g, 0.81mmol)을 톨루엔(20mL) 중에서 100℃로 가열하였다. TLC에 의한 완결시, 반응물을 포화 탄산나트륨(100mL)에 부어넣고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 컬럼으로 정제하여, 황갈색 고체로서 5-(4,4-디에틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴(0.040g, 8%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.15 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.3, 1.8Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.04 (d, 1H, J = 4.03Hz), 6.35 (d, 1H, J = 4.2Hz), 3.7 (s, 3H), 2.07 (M, 2H, J = 7.4Hz), 1.95 (M, 2H, J = 7.4Hz), 0.79 (t, 6H, J = 7.4Hz).
MS (ESI) m/z 326 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 324 ([M-H]-).
C18H19N30S에 대한 HRMS 분석:
계산치: 325.1249;
실측치(ESI-FT): 326.13187.
실시예 3
5-(4-에틸-4-메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
A. 6-브로모-4-에틸-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온
THF(150mL) 중의 1-(2-아미노-5-브로모페닐)-에탄온(10.00g, 46.70mmol) 교반 용액에 3.OM 브롬화마그네슘에틸(50mL, 150mmol)을 0℃에서 20분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 염화암모늄 용액(포화)으로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축된 조 물질을 THF(150mL)에 용해시켰다.1,1'-카보닐디이미다졸(9.00g, 56.04mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액(포화)과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 실리카 겔 컬럼 분리하고, 에테르로 분쇄하여, 백색 고체로서 6-브로모-4-에틸-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온(5.84g, 46%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.28 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.783 (d, J = 8.3Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.3Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 270/272 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 268/270 ([M-H]-);
C11H12BrNO2에 대한 HRMS 분석:
계산치: 269.0051;
실측치(ESI-FT): 270.01259.
C11H12BrNO2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.91 ; H, 4.48 ; N, 5.19.
실측치: C, 48.94 ; H, 4.38 ; N, 5.00.
B. 5-(4-에틸-4-메틸-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-IH-피롤-2-카보니트릴
실시예 1의 과정에 따라 6-브로모-4-에틸-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온 및 1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10. 32 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.2Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6. 33 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 296 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 294 ([M-H]-).
C17H17N3O2에 대한 HRMS 분석:
계산치: 295.1321;
실측치(ESI-FT): 296.13872.
C17H17N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 69.14 ; H, 5.80 ; N, 14.23.
실측치: C, 68.89 ; H, 5.60 ; N, 13.98.
표제 화합물을 5-(4-에틸-4-메틸-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.23 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 1.2Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.3Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.2, 0.7Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 4.2, 0.7Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.67(s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 312 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 310 ([M-H]-);
C17H17N3OS에 대한 HRMS 분석:
계산치: 311.1092;
실측치(ESI-FT): 312.11619.
C17H17N3OS에 대한 원소 분석:
계산치: C, 65.57 ; H, 5.50 ; N, 13.49.
실측치: C, 65.29 ; H, 5.51 ; N, 13.24.
실시예 4
1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'사이클로헥산]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴
A. 1-메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로헥산]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴
실시예 1의 과정에 따라 6-브로모스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로헥산]-2(1H)-온 및 1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.33 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.33 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.0 (d,J = 5.2Hz, 2H), 1.97 (td, J = 13.5, 4.0Hz, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.67 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 322 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 320 ([M-H]-).
C19H19N3O2에 대한 HRMS 분석:
계산치: 321.1477;
실측치(ESI-FT): 322.15457;
C19H19N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 71.01 ; H, 5.96 ; N, 13.07.
실측치: C, 70.59 ; H, 5.53 ; N, 12.38.
표제 화합물을 실시예 1의 과정에 따라 1-메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로헥산]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.29 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.2Hz, 1H), 6. 37 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.03 (d, J = 13.2Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.7, 3.9Hz, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.63 (d, J = 12.5Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 338 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 336 ([M-H]-);
C19H19N3OS에 대한 HRMS 분석:
계산치: 337.1249;
실측치(ESI-FT): 338.13141.
실시예 5
1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로펜탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴
A. 1-메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로펜탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴
실시예 1의 과정에 따라 6-브로모스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로펜탄]-2(1H)-온 및 1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.35 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.2Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.34 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.15 (m, 4H), 1.89 (m, 4H).
MS (ESI) m/z 308 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 306 ([M-H]-) ;
C18H17N3O2에 대한 HRMS 분석:
계산치: 307.1321;
실측치(ESI-FT): 308.13868;
C18H17N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 70.34 ; H, 5.58 ; N, 13.67.
실측치: C, 70.27 ; H, 5.57 ; N, 13.74.
표제 화합물을 실시예 1의 과정에 따라 1-메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로펜탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ12.29 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.38 (d, J = 4.2Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.19 (m, 4H), 1.93 (m, 4H).
MS (ESI) m/z 324 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 322 ([M-H]-);
C18H17N3OS에 대한 HRMS 분석:
계산치: 323.1092;
실측치(ESI-FT): 324.11637;
C18H17N3OS에 대한 원소 분석:
계산치: C, 66.85 ; H, 5.30 ; N, 12.99.
실측치: C, 65.84 ; H, 5.22 ; N, 12.30.
실시예 6
1-메틸-5-[2-티옥소-4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일]-1H-피롤-2-카보니트릴
A. 2-(2-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
에테르(20mL) 중의 페닐카밤산 t-부틸 에스테르(2.00g, 10.35mmol) 교반 용액에 1.7M t-부틸 리튬(14mL, 22.80mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 3시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시킨 다음, 기상 헥사플루오로아세톤을 5분 동안 용액내에서 버블링시켰다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 염화암모늄 용액(포화)으로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 농축액을 과량의 트리플루오로아세트산으로 20분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 중탄산나트륨 용액(포화)으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체(52%)로서 2-(2-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ9.29 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.2, 1.2Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.63 (광폭 s, 2H).
MS (ESI) m/z 260 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 258 ([M-H]-);
C9H7F6NO에 대한 HRMS 분석:
계산치: 259.0432;
실측치(ESI-FT): 260.04993.
B. 4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온
THF(160mL) 중의 2-(2-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(4.20g, 16.20mmol) 교반 용액에 트리포스겐(4.80g, 16.20mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 염화암모늄 용액(포화)으로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 에테르/헥산으로 분쇄하여, 황갈색 고체(60%)로서 4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온 2.78g을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ11.37 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 0.8Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 284 ([M-H]-);
C10H5F6NO2에 대한 HRMS 분석:
계산치: 285.0224;
실측치(ESI-FT): 286.0299;
C10H5F6NO2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 42.12 ; H, 1.77 ; N, 4.91.
실측치: C, 42.63 ; H, 1.79 ; N, 4.72.
C. 6-브로모-4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온
칼륨 아세테이트(0.52g, 5.25mmol)로 완충된 빙초산(6mL) 중의 4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온(0.50g, 1.75mmol) 교반 용액에 브롬(0.28g, 1.75mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 염수(30mL)에 부어넣은 다음, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 분리하여, 백색 고체(57%)로서 6-브로모-4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온 0.36g을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ11.57 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.2Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 362/364 ([M+H]+);
C10H4BrF6NO2대한 HRMS 분석:
계산치: 362.9330;
실측치(ESI-FT): 363.93994.
D. 1-메틸-5-[2-옥소-4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일]-1H-피롤-2-카보니트릴
실시예 1의 과정에 따라 6-브로모-4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온 및 1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ11.59 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.39 (d, J = 4.2Hz, 1H), 3.69 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 388 ([M-H]-);
C16H9F6N3O2대한 HRMS 분석:
계산치: 389.0599;
실측치(ESI-FT): 390.0659.
표제 화합물을 실시예 1의 과정에 따라 1-메틸-5-[2-옥소-4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일]-1H-피롤-2-카보니트릴로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ13.43 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.8Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.2Hz, 1H), 3.70 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 406 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 404 ([M-H]-);
C16H9F6N3OS 대한 HRMS 분석:
계산치: 405.0370;
실측치(ESI-FT): 406.04395.
실시예 7 - 약리학
본 발명에 유용한 화합물을 아래에 기재되어 있는 관련 분석법으로 시험하고, 이들의 효능 범위는 시험관내 분석시 0.01nM 내지 5μM이고, 생체내 분석시 0.001 내지 300mg/kg의 범위이다. 화학식 II내에서 선택한 화합물은 아래에 기재한 바와 같이 기능적 시험관내 분석시 0.1 내지 1mM의 범위에서 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다.
A. 시험관내 생물학
생체내 생물학은 (1) 방사성 리간드로서 프로게스테론을 갖는 사람 프로게스테론 수용체의 A-형을 사용하는 경쟁적 방사성 리간드 결합; (2) 효능제 EC50및 길항제 IC50값으로서 표현되는 기능적 활성을 제공하는 동시 형질감염 분석법; (3) 효능제 및 길항제 데이타도 제공하는 추가의 기능적 분석법인 T47D 세포 증식; 및 (4) 효능제 및 길항제 데이타도 제공하는 추가의 기능적 분석법인 T47D 세포 알칼리 포스파타제 분석법에 의해 측정된다.
1. hPR 결합 분석법 - 이러한 분석법은 문헌[참조: Pathirana, C.; Stein, R. B.; Berger, T. S.; Fenical, W.; Ianiro, T.; Mais, D. E.; Torres, A.; Glodman, M. E., 해조류 사이모플리아 바르바타(cymoplia barbata)로부터의 비스테로이드 사람 프로게스테론 수용체 조절제, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 41, 733-738]에 따라 수행한다.
2. CV-1 세포에서 PRE-루시퍼라제 분석법
이러한 분석법의 목적은 사람 PR 및 PRE-루시퍼라제 플라스미드로 동시 형질감염된 CV-1 세포에서 PRE-루시퍼라제 수용체 활성에서 이의 효과를 기본으로 하여 화합물의 프로게스테론 또는 항프로게스테론 효능을 측정하는 것이다. 당해 분석법에 사용한 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 배지: 성장 배지는 다음과 같다: 10%(v/v)의 소 태아 혈청(열 불활성화됨), 0.1mM의 MEM 비필수 아미노산, 1OOU/ml의 페니실린, 1OOmg/ml의 스트렙토마이신 및 2mM의 글루타맥스(GlutaMax)[기브코 비알엘(GIBCO, BRL)]를 함유하는 DMEM[바이오 위택커(Bio Whittaker)]. 실험 배지는 다음과 같다: 숯으로 제거한 10%(v/v)의 소 태아 혈청(열 불활성화됨), 0.1mM의 MEM 비필수 아미노산, 1OOU/ml의 페니실린, 100mg/ml의 스트렙토마이신 및 2mM의 글루타맥스(기브코, 비알엘)를 함유하는 페놀 레드 비함유 DMEM(바이오 위택커).
b. 세포 배양, 형질감염, 처리 및 루시퍼라제 분석법
스톡 CV-1 세포를 성장 배지에서 유지시킨다. 1.2 x 107개 세포, Sphl 및 BamH1 부위에서 삽입된 hPR-B를 갖는 pLEM 플라스미드 5mg, 루시퍼라제 서열의 2개의 PRE 상부스트림을 갖는 pGL3 플라스미드 10mg 및 250ml 중의 DNA 담체로서 초음파처리한 송아지 흉선 50mg을 사용하여, 동시 형질감염을 수행한다. 바이오래드 진 펄서(Biorad Gene Pulser) II에서 260V 및 1,000mF에서 전기 천공을 수행한다. 전기 천공 후에, 세포들을 성장 배지에서 재현탁시키고, 200㎕ 중의 96웰 플레이트에 웰당 40,000개 세포로 분주하였다. 밤새 배양시킨 후에, 배지를 실험 배지로 교환한다. 이후, 세포를 실험 배지에서 참조 화합물 또는 시험 화합물로 처리한다. 프로게스테론 3nM의 존재하에 화합물을 항프로게스테론 활성에 대해 시험한다. 처리한지 24시간 후에, 배지를 버리고, 세포를 D-PBS(기브코, 비알엘)로 3회 세척한다. 세포 용해 완충액[위스콘신주 메디슨 소재의 프로메가(Promega)] 50㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 역가 플레이트 교반기[랩 라인 인스트루먼트 인코포레이티드(Lab Line Instrument, Inc.)]에서 15분 동안 교반한다. 루시퍼라제 활성은 프로메가사의 루시퍼라제 시약을 사용하여 측정한다.
c. 결과 분석:
각각의 처리는 4회 이상의 반복으로 이루어진다. 로그 변환 데이타는 효능제와 길항제 방식 둘 다에 대해 핏팅한 분산 분석 및 비선형 용랑 반응 곡선에 사용된다. 후버 칭량(huber weighting)은 극대치(outlier)의 효과를 감소시키는데 사용된다. EC50값 또는 IC50값은 재변환 값으로부터 계산한다. JMP 소프트웨어[에스에이에스 인스티튜드, 인코포레이티드(SAS Institute, Inc.)]를 일원 분산 분석(one-way analysis of variance) 분석 및 비선형 반응 분석 둘 다에 사용한다.
d. 참조 화합물:
프로게스테론 및 트리메게스톤은 참조 프로게스틴이고, RU486은 참조 항프로게스틴이다. 모든 참조 화합물은 전체 용량-반응 곡선에 일치하며, EC5O값 또는 IC50값을 계산한다.
프로게스테론 활성: 비히클 대조군에 비해 PRE-루시퍼라제 활성을 상당히 증가(p < 0.05)시키는 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
항프로게스테론 활성: 3nM 프로게스테론 유도된 PRE-루시퍼라제 활성을 상당히 감소( p < 0.05)시키는 화합물.
EC50: SE와 함께 1/2 최대 증가 PRE-루시퍼라제 활성을 제공하는 화합물의 농도(내정값 - nM).
IC50: SE와 함께 3nM 프로게스테론 유발 PRE-루시퍼라제 활성을 제공하는 화합물의 농도(내정값 - nM).
3. T47D 세포 증식 분석법
이러한 분석법의 목적은 T47D 세포에서 세포 증식 분석법을 사용하여 프로게스테론 효능 및 항프로게스테론 효능을 측정하는 것이다. T47D 세포에서 DNA 합성시 화합물의 효과를 측정한다. 당해 분석법에 사용한 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 성장 배지:
10%(v/v)의 소 태아 혈청(열 불활성화됨), 1OOU/ml의 페니실린, 1OOmg/ml의 스트렙토마이신 및 2mM의 글루타맥스[기브코 비알엘]로 보충된 DMEM:F12(1:1)[기브코 비알엘].
b. 처리 배지:
숯으로 제거한 0.5%의 소 태아 혈청, 1OOU/ml의 페니실린, 200mg/ml의 스트렙토마이신 및 2mM의 글루타맥스[기브코 비알엘]로 보충된 페놀 레드 비함유 최소 필수 배지(MEM)(#51200-038, 기브코, 비알엘).
c. 세포 배양:
스톡 T47 D 세포를 성장 배지에서 유지시킨다. BrdU 혼입 분석법에서, 세포를 성장 배지에서 96-웰 플레이트[팔콘(Falcon), 벡톤 딕킨슨 랩웨어(Becton Dickinson Labware)]에 웰당 10,000개 세포로 분주하였다. 밤새 배양시킨 후에, 배지를 처리 배지로 교환하고, 세포를 처리 전 추가의 24시간 동안 배양한다. 저장 화합물을 적합한 비히클(100% 에탄올 또는 50% 에탄올/50% DMSO)에 용해시키고, 처리 배지에 희석시킨 다음, 세포에 첨가한다. 프로게스틴 및 항프로게스틴 참조 화합물은 전체 용량-반응 곡선에 일치한다. 비히클의 최종 농도는 0.1%이다. 대조군 웰에서, 세포는 비히클만을 포함한다. 항프로게스틴을 참조 프로게스틴 효능제인 0.03nM의 트리메게스톤의 존재하에 시험한다. 처리한 지 24시간 후에, 배지를 버리고, 세포를 처리 배지에서 4시간 동안 10mM의 BrdU[일리노이주 알링턴 하이츠 소재의 아머샴 라이프 사이언스(Amersham Life Science)]로 라벨링한다.
d. 세포 증식 분석법:
BrdU 라벨링 후반부에, 배지를 제거하고, BrdU 혼입을 제조자의 지시에 따라 세포 증식 ELISA 키트(#RPN 250, 아머샴 라이프 사이언스)를 사용하여 측정한다. 간단히, 세포를 에탄올 함유 고정액에 30분 동안 고정시킨 다음, 차단 완충액에서30분 동안 배양시켜 주변 바탕색(background)을 감소시킨다. 퍼옥시다제-라벨링된 항-BrdU 항체를 웰에 첨가하고, 60분 동안 배양한다. 세포를 PBS로 3회 세정하고, 시험된 화합물의 효능에 따라 10 내지 20분 동안 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질로 배양한다. 이후, 색상 반응을 정지시키기 위해 1M의 황산 25㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 광학 밀도를 450nm에서 5분 간격으로 플레이트 판독기로 판독한다.
e. 결과 분석:
제곱근-변환 데이타는 효능제와 길항제 방식 둘 다에 대해 핏팅한 분산 분석 및 비선형 용랑 반응 곡선에 사용된다. 후버 칭량은 극대치의 효과를 감소시키는데 사용된다. EC50값 또는 IC50값은 재변환 값으로부터 계산한다. JMP 소프트웨어[에스에이에스 인스티튜드, 인코포레이티드]를 단일 용량 및 용량 반응 연구에서 일원 분산 분석 및 비선형 반응 분석 둘 다에 사용한다.
f. 참조 화합물:
트리메게스톤 및 메트록시프로게스테론 아세테이트(MPA)는 참조 프로게스틴이고, RU486은 참조 항프로게스틴이다. 모든 참조 화합물은 전체 용량-반응 곡선에 일치하며, EC5O값 또는 IC50값을 계산한다.
EC50: SE와 함께 BrdU 혼입시 1/2 최대 증가를 제공하는 화합물의 농도.
IC50: SE와 함께 0.1 트리메게스톤 유도된 BrdU 혼입시 1/2 최대 감소를 제공하는 화합물의 농도.
4. T47D 세포 알칼리 포스파타제 분석법
이러한 분석법의 목적은 T47D 세포에서 알칼리 포스파타제 활성에 대한 화합물의 효과를 측정함으로써 프로게스틴 또는 항프로게스틴을 동정하는 것이다. 이러한 분석법에 사용한 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 배양 배지:
숯으로 제거한 5%(v/v)의 소 태아 혈청(열 불활성화되지 않음), 1OOU/ml의 페니실린, 1OO㎕/ml의 스트렙토마이신 및 2mM의 글루타맥스[기브코 비알엘]로 보충된 DMEM:F12(1:1)[기브코 비알엘].
b. 알칼리 포스파타제 분석 완충액:
I. 0.2%의 트리톤 X-100을 함유하는 0.1M의 트리스-HCl(pH 9.8),
II. 4mM의 p-니트로페닐 포스페이트[시그마(Sigma)]를 함유하는 0.1M의 트리스-HCl(pH 9.8).
c. 세포 배양 및 처리:
동결된 T47D 세포를 37℃의 수욕(water bath)에서 해동시키고, 배양 배지에서 280,000개 세포/ml로 희석시켰다. 96-웰 플레이트[팔콘, 벡톤 딕킨슨 랩웨어]에서 각각의 웰에 희석된 세포 현탁액 180㎕를 첨가하였다. 이후, 배양 배지에 희석된 참조 화합물 또는 시험 화합물 20㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 프로게스틴 길항제 활성에 대해 시험하는 경우, 참조 항프로게스틴 또는 시험 화합물을 1nM의 프로게스테론의 존재하에 첨가하였다. 세포를 37℃의 5% CO2/습윤 대기에서 24시간 동안 배양하였다.
d. 알칼리 포스파타제 효소 분석법:
처리 후반부에, 배지를 플레이트로부터 제거하고, 분석용 완충액(I) 50㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 역가 플레이트 교반기에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 분석용 완충액(II) 150㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 광학 밀도를 405nM의 시험 파장에서 30분 동안 5분 간격으로 판독하였다.
e. 결과 분석: 용량-반응 데이타 분석
참조 화합물 및 시험 화합물에 있어서, 용량 반응 곡선은 용량(X-축) 대 효소 반응의 비(기울기)(Y-축)에 대해 생성된다. 제곱근-변환 데이타는 효능제와 길항제 방식 둘 다에 대해 핏팅한 분산 분석 및 비선형 용랑 반응 곡선에 사용된다. 후버 칭량은 극대치의 효과를 감소시키는데 사용된다. EC50값 또는 IC50값은 재변환 값으로부터 계산한다. JMP 소프트웨어[에스에이에스 인스티튜드, 인코포레이티드]를 단일 용량 및 용량 반응 연구에서 일원 분산 분석 및 비선형 반응 분석 둘 다에 사용한다.
f. 참조 화합물:
프로게스테론 및 트리메게스톤은 참조 프로게스틴이고, RU486은 참조 항프로게스틴이다. 모든 참조 화합물은 전체 용량 반응 곡선에 일치하며, EC5O값 또는 IC50값을 계산한다.
아래에 기재된 시험 화합물에 있어서, 다음 데이타는 본원에 기재되어 있는 T47D 알칼리 포스파타제 분석시 수득되었다.
5-(4-에틸-4-메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴: EC50= 0.1mM
5-(4,4-디에틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴: EC50= 0.1nM.
1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴: EC50= 0.5nM.
1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로헥산]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴: EC50= 0.3nM.
1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1&#x0;-사이클로펜탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴: EC50= 0.5nM.
1-메틸-5- [2-티옥소-4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일]-1H-피롤-2-카보니트릴: EC50< 10nM.
B. 생체내 생물학
제1 생체내 분석법은 효능제와 길항제 둘 다의 프로게스트론 효과를 측정하기 위해 사용될 수 있는 랫트 탈락막화(decidualization) 모델이다. 제2 생체내 분석법은 개발중이어서 프로토콜을 이용할 수 없는 랫트 배란 억제 모델이다.
1. 랫트 탈락막화 분석법:
이러한 공정의 목적은 랫트 자궁 탈락막화시 프로게스틴 및 항프로게스틴의 효과를 평가하고, 다양한 시험 화합물의 상대적인 효능을 비교하기 위해 사용되는 것이다. 이러한 분석법에 사용한 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 방법:
시험 화합물을 100% 에탄올에 용해시키고, 옥수수유(비히클)와 혼합한다.이후, 오일[마졸라(MazolaTM)] 중의 시험 화합물의 저장 용액을, 혼합물을 가열(약 80℃)하여 에탄올을 증발시킴으로써 제조한다. 이후, 시험 화합물을 동물 처리 전에 100% 옥수수유, 또는 옥수수유 중의 10% 에탄올로 희석한다. 이러한 2개의 비히클을 비교하는 경우, 탈락막 반응에서의 어떠한 차이도 관찰되지 않았다.
b. 동물(RACUC 프로토콜 #5002):
난소 절제된 성숙한 스프라구-돌리(Sprague-Dawley)종 암컷 랫트(약 60일 월령 및 230g)를 타코닉[뉴욕주 소재의 타코닉 팜스(Taconic Farms)]사로부터 구입한 다음, 수술한다. 난소 절제는 순환하는 성 스테로이드를 감소시키 위해 적어도 처리 10일 전에 수행한다. 동물을 12시간 빛/어둠 사이클하에 거주시키고, 표준 랫트 식이 및 물을 임의로 제공한다.
c. 처리
랫트를 칭량하고, 처리 전에 4개 또는 5개 그룹에 무작위로 할당한다. 비히클 0.2mL 중의 시험 화합물은 목덜미에서 피하 주사에 의해 투여되거나 0.5mL를 사용하여 급식에 의해 투여된다. 동물을 7일 동안 1일 1회 처리한다. 항프로게스틴을 시험하기 위해, 처리한지 처음 3일 동안 시험 화합물 및 프로게스테론 EC50용량(5.6mg/kg)이 동물에게 제공된다. 탈락막 자극 후에, 이후 부검 4일까지 동물은 프로게스테론을 계속 투여받는다.
d. 투여
용량은 평균 그룹 체중 1kg당 mg을 기본으로 하여 준비된다. 모든 연구에서, 비히클을 투여받는 대조군 그룹이 포함된다. 용량-반응 곡선의 결정은 반로그(half log) 증가와 함께 용량(예: 0.1mg/kg, 0.3mg/kg, 1.0mg/kg, 3.0mg/kg)을 사용하여 수행된다.
e. 탈락막 유도
3번째 주사한지 약 24시간 후에, 탈락막화는, 21G 바늘을 사용하여 맞자궁간막 내강 상피(antimesometrial luminal epithelium)를 긁음으로써 자궁 돌기들 중의 하나에서 유도된다. 반대쪽 돌기를 긁지 않고, 자극받지 않은 대조군으로서 작용한다. 최종 처리한지 약 24시간 후에, 랫트를 CO2질식시켜 희생시키고, 체중을 측정한다. 자궁을 제거하고, 지방을 제거한다. 탈락막화(D-돌기) 자궁 및 대조군(C-돌기) 자궁 돌기를 개별적으로 칭량한다.
f. 결과 분석:
탈락막화된 자궁 돌기 무게의 중가는 D-돌기/C-돌기에 의해 계산되고, 로그 변환을 사용하여 분산의 정규성 및 동질성을 최대로 한다. 후버의 M-추정량은 용량-반응 곡선 핏팅과 일원 분산 분석 둘 다에 대해 범위 외에서 변형된 관찰을 감소시키는데 사용된다. JMP 소프트웨어[에스에이에스 인스티튜드, 인코포레이티드]를 일원 분산 분석(ANOVA) 및 비선형 용량-반응 분석 둘 다에 사용한다.
g. 참조 화합물:
모든 프로게스틴 참조 화합물은 전체 용량 반응 곡선에 일치하였으며, EC5O값 또는 IC50값을 계산하였다.
농도: 분석시 화합물의 농도(내정값 - mg/체중 kg)
투여 경로: 화합물을 동물에게 투여하는 경로
체중: 총 동물의 평균 체중(내정값 - kg)
D-돌기: 탈락막화된 자궁 돌기의 습윤 중량(내정값 - mg)
C-돌기: 대조군 자궁 돌기의 습윤 중량(내정값 - mg)
탈락막 반응: [(D-C)/C] x 1OO%
프로게스테론 활성: 비히클 대조군에 비해 탈락막화를 상당히 증가(p < 0.05)시키는 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
항프로게스테론 활성: EC50프로게스테론 유도된 탈락막화를 상당히 감소( p < 0.05)시키는 화합물.
자궁 중량에 대한 EC50: 탈락막 반응에서 1/2 최대 증가를 제공하는 화합물의 농도(내정값 - mg/kg).
자궁 중량에 대한 IC50: 탈락막 반응에서 유도된 EC50프로게스테론에서 1/2 최대 증가를 제공하는 화합물의 농도(내정값 - mg/kg).
실시예 8 - 여드름의 치료
보통 여드름이 있는 25세의 환자를 본 발명에 따라 치료한다. 구체적으로, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴을 환자에게 매일 경구 투여한다. 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴 약 20mg을 함유하도록 제형화된 정제 형태로 투여한다.
치료한지 45 일후, 보통 여드름에 의해 생기는 상처의 존재가 감소하는 것이 관찰된다. 약 24주 후에는, 보통 여드름이 개선된 것으로 관찰된다.
실시예 9 - 조모증의 치료
한쪽에 하나의 타원형 옆구리 기관을 나타내는 다 자란 골든 시리언 햄스터 수컷을 이용하여 털 성장을 입증한다. 옆구리 기관을 탈모 및/또는 면도하여 초기 존재하는 털을 제거한다. 한쪽 기관에 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴 5mg을 함유하는 크림을 도포한다. 1주일에 5일 동안 매일 한번씩 도포하여 약 13회 도포한 후, 옆구리 기관을 면도하여 각 기관으로부터 회수한 털의 양을 측정한다.
이러한 데이타로부터, 본 발명의 조성물이 털 성장을 약 15% 이상 감소시키는 것으로 관찰된다.
실시예 10 - 피부의 컨디셔닝
중증 습진을 가진 30세 환자를 본 발명에 따라 치료한다. 구체적으로, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴 약 50mg을 환자에게 매일 투여한다.
치료한지 30일 후에, 피부 건조증이 감소되는 것으로 나타난다. 약 12주 후에는, 습진이 개선된 것으로 관찰된다.
이러한 데이타로부터, 본 발명의 조성물이 피부를 컨디셔닝시키는 데 효과적인 것으로 관찰된다.
실시예 11 - 항안드로겐 효과
안드로겐 수용체(AR)는 발현하지만 PR은 발현하지 않는 L929 세포에서 본 발명의 조성물의 AR 효능제 및 길항제 활성을 문헌[참조; Zhang et al., Sterioids, 65(10-11) : 637-643(October-November 2000)]에 기재된 바와 같이 평가하였다.
세포를 10%(v/v)의 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 DMEM(바이오 위택커) 속에서 96-웰 플레이트에 웰당 25,000개 세포로 분주하였다. 다음날, 세포를 아데노바이러스 PRE-tk-루시퍼라제 수용체 구성물(2 ×109pfu/㎖ 입자)로 감염시키고, 숯으로 제거한 10%의 FBS를 함유하는 DMEM에서 24시간 동안 방치하였다. 이어서, 세포를 동일 배지에서 희석시킨 소정 농도 범위의 디하이드로테스토스테론(DHT) 참조 물질, 2-하이드록시플루타미드(2-OH-플루타) 참조 물질 또는 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴로 개별적으로 처리하였다. 항안드로겐 활성을 시험하기 위해, 세포를 3nM DHT로 동시처리하였다. 처리한지 24시간 후에 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 다음의 데이타를 수득하였다.
화합물 IC50(nM)
5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴 109
2-OH-플루타 49.9
상기 데이타로부터, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴이 시험한 최대 농도(즉, 10nM)에서 단지 한계 효능제 활성을 나타내고 9개 지점 용량 반응에 걸쳐 상당한 길항제 활성을 나타냄을 알 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 공보는 본원에 참고로 포함되어 있다. 특히 바람직한 양태를 참고로 하여 본 발명을 기재하였지만, 본 발명의 취지를 벗어나지 않으면서 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구의 범위내에 포함된다.

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭임을 특징으로 하는, 여드름 및/또는 조모증 치료용 약제의 제조시, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐, 치환된 C2내지 C6알케닐, C2내지 C6알키닐, 치환된 C2내지 C6알키닐, C3내지 C8사이클로알킬, 치환된 C3내지 C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, CORA(여기서, RA는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRBCORA(여기서, RB는 H, C1내지 C3알킬 및 치환된 C1내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RA는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적 치환체이거나,
    R1과 R2는 융합되어
    3 내지 8원의 포화된 탄소계 스피로사이클릭 환(a),
    하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 3 내지 8원의 탄소계 스피로사이클릭 환(b) 및
    O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 3 내지 8원의 스피로사이클릭 환(c)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하며, 이때 당해 환은 H 및 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알케닐, 치환된 C3내지 C6알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORC(여기서, RC는 H, Cl내지 C4알킬, 치환된 C1내지 C4알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C4알콕시, 치환된 C1내지 C4알콕시, Cl내지 C4아미노알킬 및 치환된 C1내지 C4아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R4는 H, 할로겐, CN, N02, Cl내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, C1내지 C6아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C6아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 화학식의 구조를 갖는 치환된 벤젠 환(i)[여기서, X는 할로겐, CN, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알킬, 치환된 Cl내지 C3티오알킬, Cl내지 C3아미노알킬, 치환된 Cl내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 치환된 C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, CORD(여기서, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), OCORD(여기서, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRECORD(여기서, RE는 H, Cl내지 C3알킬 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, N02, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 치환된 Cl내지 C4알킬, Cl내지 C3티오알킬 및 치환된 Cl내지 C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적 치환체이다] 및
    환의 주쇄내에 O, S, SO, SO2및 NR6(여기서, R6은 H, Cl내지 C3알킬 및 Cl내지 C4CO2알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 H, 할로겐, CN, NO2, Cl내지 C4알킬, 치환된 C1내지 C4알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, Cl내지 C3퍼플루오로알킬, 치환된 Cl내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 주쇄내 함유하는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, Cl내지 C3티오알킬, 치환된 Cl내지 C3티오알킬, CORF(여기서, RF는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRGCORF(여기서, RG는 H, Cl내지 C3알킬, 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RF는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 독립적 치환체를 갖는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환(ii)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ql은 S, NR7[여기서, R7은 CN, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, C3내지 C8사이클로알킬, 치환된 C3내지 C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, S02CF3, OR11(여기서, Rll은 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NR11R12(여기서, Rll및 R12는 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 CR8R9[여기서, R8및 R9는 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, C3내지 C8사이클로알킬, 치환된 C3내지 C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, N02, CN 및 CO2R10(여기서, Rl0은 C1내지 C3알킬 및 치환된 C1내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적 치환체이거나, CR8R9는 화학식의 6원 환을 포함한다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 에스트로겐과 함께 투여될 수 있음을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  3. 제2항에 있어서, 에스트로겐이 화학식 I의 화합물을 함유하는 약물이 투여되기 전에 또는 이후에 투여됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 Cl내지 C3알킬 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R1과 R2가 융합되어 3 내지 6원의 포화된 탄소계 스피로사이클릭 환을 형성하며,
    R3이 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬 및 CORC(여기서, RC는 H, Cl내지 C4알킬 및 Cl내지 C4알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 화학식의 구조를 갖는 치환된 벤젠 환(여기서, X는 할로겐, CN, Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 5원의 탄소계 헤테로사이클릭 환 및 Cl내지 C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 Cl내지 C3알킬 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R1과 R2가 융합되어 3 내지 6원의 포화된 탄소계 스피로사이클릭 환을 형성하고,
    R3이 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬 및 CORC(여기서, RC는 H, Cl내지 C4알킬 및 Cl내지 C4알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R4가 H, 할로겐, N02, Cl내지 C3알킬 및 치환된 C1내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 화학식의 구조를 갖는 5원 환(여기서, U는 O, S 및 NR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X'는 할로겐, CN, Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 5원의 탄소계 헤테로사이클릭 환 및 Cl내지 C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Y'는 H, 할로겐, CN, N02, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬 및 Cl내지 C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 Cl내지 C3알킬 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R1과 R2가 융합되어 3 내지 6원의 포화된 탄소계 스피로사이클릭 환을 형성하고,
    R3이 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬 및 CORC(여기서, RC는 H, Cl내지 C4알킬 및 Cl내지 C4알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R4가 H, 할로겐, N02, Cl내지 C3알킬 및 치환된 C1내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 화학식의 구조를 갖는 6원 환(여기서, X1은 N 및 CX2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X2는 할로겐, CN 및 N02로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H이고, Q1이 S임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 6-(3-클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-티온, 4-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-2-카보니트릴, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴, 6-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-4-메틸티오펜-2-카보니트릴, t-부틸 2-시아노-5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1H-피롤-1-카복실레이트, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, [6-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-피리딘-2-일]아세토니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1H-피롤-2-카보티아미드, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)티오펜-3-카보니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-에틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-2-플루오로벤조니트릴, 6-(5-브로모피리딘-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-브로모-5-메틸페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-브로모-5-트리플루오로메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-5-플루오로벤조니트릴, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-5-메틸벤조니트릴, 6-(3,5-디클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-1,2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)이소프탈로니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-2-푸로니트릴, 4,4-디에틸-6-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-클로로페닐)-4-메틸-4-페닐-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 4-알릴-6-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-클로로-5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)벤조니트릴, 6-(3,5-디플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-5-메톡시벤조니트릴, 6-(3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3,4-디플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-4-플루오로벤조니트릴, 6-(2,3-디플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(8-브로모-4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴, 4,4-디메틸-6-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-클로로페닐)-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(2-클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 4-벤질-6-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)티오펜-2-카보니트릴, 3-플루오로-5-(8-플루오로-4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)벤조니트릴, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-2-티오펜카보니트릴, 6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-4-프로필티오펜-2-카보니트릴, 4-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-2-푸로니트릴, 4-부틸-5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)티오펜-2-카보니트릴, 6-(3-브로모페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온 및 2-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)티오펜-3-카보니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 융합되어 3 내지 6원의 포화된 탄소계 스피로사이클릭 환을 형성함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 융합되어 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 3 내지 6원의 탄소계 스피로사이클릭 환을 형성함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 융합되어 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 3 내지 6원의 스피로사이클릭 환을 형성함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머의 용도.
  13. 피부 컨디셔닝 성분(i) 및
    화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭(ii)을 포함하는, 피부 컨디셔닝을 필요로 하는 포유 동물의 피부 컨디셔닝용 조성물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐, 치환된 C2내지 C6알케닐, C2내지 C6알키닐, 치환된 C2내지 C6알키닐, C3내지 C8사이클로알킬, 치환된 C3내지 C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, CORA(여기서, RA는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRBCORA(여기서, RB는 H, C1내지 C3알킬 및 치환된 C1내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RA는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적 치환체이거나,
    R1과 R2는 융합되어
    3 내지 8원의 포화된 탄소계 스피로사이클릭 환(a),
    하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 3 내지 8원의 탄소계 스피로사이클릭 환(b) 및
    O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 3 내지 8원의 스피로사이클릭 환(c)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하며, 이때 당해 환은 H 및 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알케닐, 치환된 C3내지 C6알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 CORC(여기서, RC는 H, Cl 내지 C4알킬, 치환된 C1내지 C4알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C4알콕시, 치환된 C1내지 C4알콕시, Cl내지 C4아미노알킬 및 치환된 C1내지 C4아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R4는 H, 할로겐, CN, N02, Cl내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, C1내지 C6아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C6아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 화학식의 구조를 갖는 치환된 벤젠 환(i)[여기서, X는 할로겐, CN, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알킬, 치환된 Cl내지 C3티오알킬, Cl내지 C3아미노알킬, 치환된 Cl내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 치환된 C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는치환된 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, CORD(여기서, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), OCORD(여기서, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRECORD(여기서, RE는 H, Cl내지 C3알킬 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RD는 H, Cl내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, N02, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 치환된 Cl내지 C4알킬, Cl내지 C3티오알킬 및 치환된 Cl내지 C3티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적 치환체이다] 및
    환의 주쇄내에 O, S, SO, SO2및 NR6(여기서, R6은 H, Cl내지 C3알킬 및 Cl내지 C4CO2알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 H, 할로겐, CN, NO2, Cl내지 C4알킬, 치환된 C1내지 C4알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, Cl내지 C3퍼플루오로알킬, 치환된 Cl내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 주쇄내 함유하는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환, Cl내지 C3티오알킬, 치환된 Cl내지 C3티오알킬, CORF(여기서, RF는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NRGCORF(여기서, RG는 H, Cl내지 C3알킬, 및 치환된 Cl내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RF는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 Cl내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, Cl내지 C3알콕시, 치환된 Cl내지 C3알콕시, Cl내지 C3아미노알킬 및 치환된 Cl내지 C3아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 독립적 치환체를 갖는 5원 또는 6원의 탄소계 헤테로사이클릭 환(ii)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ql은 S, NR7[여기서, R7은 CN, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, C3내지 C8사이클로알킬, 치환된 C3내지 C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, S02CF3, OR11(여기서, Rll은 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 NR11R12(여기서, Rll및 R12는 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, 아실, 치환된 아실, 설포닐 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 CR8R9[여기서, R8및R9는 H, Cl내지 C6알킬, 치환된 Cl내지 C6알킬, C3내지 C8사이클로알킬, 치환된 C3내지 C8사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 탄소계 헤테로사이클릭 환, 1 내지 3개의 헤테로원자를 환의 주쇄내에 갖는 치환된 탄소계 헤테로사이클릭 환, N02, CN 및 CO2R10(여기서, Rl0은 C1내지 C3알킬 및 치환된 C1내지 C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 독립적 치환체이거나, CR8R9는 화학식의 6원 환을 포함한다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 6-(3-클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-티온, 4-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-2-카보니트릴, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴, 6-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-4-메틸티오펜-2-카보니트릴, t-부틸 2-시아노-5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1H-피롤-1-카복실레이트, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, [6-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-피리딘-2-일]아세토니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1H-피롤-2-카보티아미드, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)티오펜-3-카보니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-에틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 4-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-2-티오펜카보니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-2-플루오로벤조니트릴, 6-(5-브로모피리딘-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-브로모-5-메틸페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-브로모-5-트리플루오로메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-5-플루오로벤조니트릴, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-5-메틸벤조니트릴, 6-(3,5-디클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-1,2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)이소프탈로니트릴, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-2-푸로니트릴, 4,4-디에틸-6-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-클로로페닐)-4-메틸-4-페닐-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 4-알릴-6-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-클로로-5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)벤조니트릴, 6-(3,5-디플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-5-메톡시벤조니트릴, 6-(3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3,4-디플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-4-플루오로벤조니트릴, 6-(2,3-디플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 3-(8-브로모-4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴, 4,4-디메틸-6-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-클로로페닐)-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(2-클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 4-벤질-6-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)티오펜-2-카보니트릴, 3-플루오로-5-(8-플루오로-4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)벤조니트릴, 3-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)벤조니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-4-메틸-2-티오펜카보니트릴, 5-(1,2-디하이드로-2-티옥소스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,1-사이클로헥산]-6-일)-2-티오펜카보니트릴, 6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온, 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-4-프로필티오펜-2-카보니트릴, 4-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-2-푸로니트릴, 4-부틸-5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)티오펜-2-카보니트릴, 6-(3-브로모페닐)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-티온 및 2-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)티오펜-3-카보니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 피부 컨디셔닝을 필요로 하는 포유 동물의 피부 컨디셔닝용 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-(4,4-디메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭임을 특징으로 하는, 피부 컨디셔닝을 필요로 하는 포유 동물의 피부 컨디셔닝용 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3이 H이고, Q1이 S임을 특징으로 하는, 피부 컨디셔닝을 필요로 하는 포유 동물의 피부 컨디셔닝용 조성물.
  17. 피부 컨디셔닝용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제14항에 따르는 조성물의 용도.
  18. 화학식 II의 프로게스테론 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 토토머, 대사산물 또는 프로드럭.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R1'는 그룹 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고,
    R2'는 그룹 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나,
    R1'와 R2'가 연결되어 탄소수 3 내지 7의 스피로사이클릭 환을 형성하며,
    R3'는 그룹 C1내지 C4알킬로부터 선택된다.
  19. 5-(4-에틸-4-메틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 5-(4,4-디에틸-2-티옥소-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴, 1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로부탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로헥산]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 1-메틸-5-(2-티옥소-1,2-디하이드로스피로[3,1-벤즈옥사진-4,1'-사이클로펜탄]-6-일)-1H-피롤-2-카보니트릴, 1-메틸-5-[2-티옥소-4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-6-일]-1H-피롤-카보니트릴, 및 이의 프로드럭, 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 제18항에 따르는 화합물.
  20. 제18항 또는 제19항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 포유 동물에서 피임 유도용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제18항 또는 제19항에 따르는 화합물의 용도.
  22. 포유 동물에서 호르몬-관련 종양 질환 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제18항 또는 제19항에 따르는 화합물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 호르몬-관련 종양 질환이 자궁 근육층 섬유증, 자궁내막증, 양성 전립성 비대; 자궁내막, 난소, 유방, 결장, 전립성 또는 뇌하수체의 암종 및 샘암종; 및 수막종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  24. 포유 동물에서 발정기 동기화용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제18항 또는 제19항에 따르는 화합물의 용도.
  25. 호르몬 대체 요법용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제18항 또는 제19항에 따르는 화합물의 용도.
  26. 피부 질환 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제18항 또는 제19항에 따르는 화합물의 용도.
  27. 제25항에 있어서, 피부 질환이 여드름 및 조모증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
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