MXPA04012420A - Derivados de ciclotiocabamativa como moduladores de rp y uso de los mismos para tratamiento de trastornos de la piel. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o formula (II) en el tratamiento de trastornos de la piel, en donde la formula I es: y en donde R1-R5 y Q1 se definen como se describe en la presente. Especificamente, se describen metodos de tratamiento de acne, hirsutismo, y acondicionamiento de la piel. Tambien se proporcionan nuevos moduladores de RP de formula (II) y usos de los mismos.

Description

DERIVADOS DE CICLOTIOCARBAMATIVA COMO MODULADORES DE RP Y USO DE LOS MISMOS PARA TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA PIEL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al tratamiento de trastornos de la piel, incluyendo acné e hirsutismo, y para acondicionamiento de la piel usando composiciones que contienen moléculas pequeñas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En vista del vasto número de trastornos de la piel diagnosticados a la fecha, una cantidad mayor de investigaciones se han conducido con respecto al tratamiento de tales trastornos. Aunque muchos trastornos de la piel no se consideran peligrosos, si se dejan sin tratar pueden resultar cicatrices físicas irreversibles. Existe un número de tratamientos conocidos para aliviar los síntomas de trastornos de la piel, e incluyen suministro oral, intravenoso, y tópico de corrposiciones que contienen agentes activos, así como procedimientos quirúrgicos tal como terapia con láser. Sin embargo, tales tratamientos pueden resultar en efectos laterales desagradables, tienden a ser represivos antes que curativos, son costosos, y/o tienden a empeorar el trastorno. Existe una necesidad continua en la técnica de métodos alternativos para aliviar los síntomas y/o solucionar los trastornos de la piel y para acondicionamiento de la Ref. 160397 piel .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona métodos de tratamiento de trastornos de la piel incluyendo la etapa de suministrar a un mamífero una composición que contiene un compuesto de fórmula I, o tautómeros del mismo, y un vehículo fisiológicamente compatible, en donde la fórmula I es: I En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de acné que incluye la etapa de suministrar a un mamífero una composición que contiene un compuesto de fórmula I. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de hirsutismo que incluye la etapa de suministrar a un mamífero una composición que contiene un compuesto de fórmula I. En todavía un aspecto adicional, la invención proporciona un método de acondicionamiento de la piel de un mamífero, el cual incluye la etapa de suministrar a un mamífero una composición que contiene un compuesto de fórmula I.

En aún otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula II útil para inducir la anticoncepción, terapia de reemplazamiento de hormonas, acondicionamiento de la piel, y una variedad de otras condiciones como se describe en la presente, en donde la fórmula II es: en donde: R1' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; R2' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; o R1' y R2' se unen para formar un anillo espirociclico que contiene 3 a 7 átomos de carbono; y R3' se selecciona del grupo alquilo de Ci a C4, y tautómeros, profármacos, metabolitos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otros aspectos y ventajas d ¦ la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de esta.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos de tratamiento de trastornos de la piel que incluyen suministrar a un mamífero una composición que comprende un compuesto de fórmula I o fórmula II en un régimen. La invención adicionalmente proporciona nuevos moduladores de receptor de progesterona de fórmula II, útiles en los métodos de tratamiento de trastornos de la piel y para una variedad de otros propósitos . El término "tautomero" se entiende que describe un compuesto el cual puede existir en más de un estado isomérico. Preferiblemente, el paciente mamífero tratado de acuerdo con la presente invención es un humano, y más preferiblemente una mujer. El término "piel" se entiende que describe la. cubierta exterior de una forma mamífera que incluye, sin limitación, la epidermis, dermis, y tejidos subcutáneos. Típicamente, la piel puede incluir otros componentes tales como folículos pilosos y glándulas sudoríparas. El término "acné" se entiende que incluye cualquier trastorno de la piel donde un poro de la piel llega a estar bloqueado y/o por esto llega a estar inflamado. El término acné incluye sin limitación acné superficial, incluyendo espinillas, pápulas inflamadas, quistes superficiales, y pústulas; y acné profundo, incluyendo módulos inflamados profundos y quistes llenos de pus. Las condiciones de acné especificas pueden incluir, pero no se limitan a, acné vulgar, acné comedoniano, acné papular, acné premenstrual, acné de preadolescente, acné venenata, acné por cosméticos, acné de pomada, acné detergicans, acné excoriee, acné por gram negativo, acné por rosácea, pseudofoliculitis barbae, foliculitis, dermatitis perioral, e hidradenitis supurativa. El término "hirsutismo" se entiende que describe un trastorno de la piel donde un sobrecrecimiento del crecimiento de cabello se observa en áreas del cuerpo las cuales normalmente no se someten al crecimiento de cabello excesivo . Un número de trastornos de la piel se puede tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención e incluyen trastornos de la piel de los folículos pilosos y glándulas sebáceas. Preferiblemente, los trastornos de la piel tal como acné e hirsutismo, entre otros, se pueden tratar de acuerdo con la presente invención. Otros trastornos de la piel pueden incluir piel reseca/cuarteada, seboria, psoriasis, o alopecia. La invención también es útil para tratamiento de la piel contra los efectos de condiciones ambientales. Además, las composiciones de la invención se pueden suministrar en conjunto con otros tratamientos de la piel, incluyendo cirugía con láser.

I . Moduladores del Receptor de Progesterona A. Compuestos de Fórmula I Útiles en el Tratamiento de Trastornos de la Piel En una modalidad, los métodos de la presente invención incluyen el suministro de compuestos de la fórmula I, la preparación de los cuales se describe en la Publicación de Patente Internacional No. WO 00/66570, y se incorpora por este medio para referencia. Los compuestos de la fórmula I tienen la estructura: en donde: R1 y R2 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a Cs, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a Ce, alquinilo de C2 a. Cg sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a Cs sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterocíclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroatomos, anillo heterocíclico a base de carbono, sustituido que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, CORA, y NRBCORA; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , b) y e), en donde el anillo es opcionalmente sustituido por desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H y alquilo de QL a C3; a) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono; b) un anillo espirociclico de 3 a 8 miembros a base de carbono que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono; y c) un anillo espirociclico de 3 a 8 miembros que tiene en su esqueleto uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; RA se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de Ci a C3, y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RB se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, N¾, alquilo de Ci a Cer alquilo de Ci a Ce sustituido, alquenilo de C3 a Cs, alquenilo de C3 a Ce sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C4, alquilo de Ci a C4 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C4, alcoxi de Ci a C4 sustituido, aminoalquilo de Ci a C4, y aminoalquilo de Ci a C4 sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alquilo de Ci a Cs, alquilo de Ci a Ce sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a Ce sustituido, aminoalquilo de Ci a Ce, Y aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ii) : (i) un anillo de benceno sustituido que tiene la estructura: X se seleccion o que consiste de halógeno, CN, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, tioalquilo de Ca a C3, tioalquilo de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, aminoalquilo de Ci a C3 sustituido, N02, perfluoroalquilo de Ci a C3, perfluoroalquilo de Ci a C3 sustituido, anillo heterociclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterociclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD, y NRECORD; RD se 'selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Cx a C3, alquilo de d a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; Y y Z son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, NO2 , alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, alquilo de Ci a C4 , alquilo de Ci a C4 sustituido, tioalquilo de Ci a C3 , y tioalquilo de Ci a C3 sustituido; y b) un anillo heterociclico a base de carbono de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S , SO, S02 y NR6 y que tiene uno o dos sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alquilo de Ci a C4 , alquilo de Ci a C4 sustituido, alcoxi de Ci a C3 , alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, aminoalquilo de Ci a C3 sustituido, perfluoroalquilo de Ci a C3 , perfluoroalquilo de - Ci a C3 sustituido; anillo heterociclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterociclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, tioalquilo de Ci a C3, tioalquilo de Ci a C3 sustituido, CORF, y NRGCORF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3 , alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Q¡. a C3 / alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Cx a C3, y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RG se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y C02alquilo de Ci a C4; Q1 se selecciona del grupo que consiste de S, NR7, y CR8R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de CN, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a Ce/ cicloalquilo de C3 a Ca sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterocíclico a base de carbono que tiene , en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterocíclico a base de carbono, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, S02CF3/ OR11, y NRUR12; R8 y R9 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterocíclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterocíclico a base de carbono, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, N02, CN y C02R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci a C3 y alquilo de Ci a C3 sustituido; o CR8R9 comprende un anillo de seis miembros que tiene la estructura: R y R independientemente se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterociclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroatomos, anillo heterociclico a base de carbono, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, y sulfonilo sustituido. En otra modalidad el compuesto es de fórmula I: I R1 y R2 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a Ce, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a Ce/ alquenilo de C2 a e sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a Cs sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a Ce sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterociclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterociclico a base de carbono, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , b) y e), en donde el anillo es opcionaliuente sustituido por desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H y alquilo de Ci a C3; a) un anillo espirociclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono; b) un anillo espirociclico de 3 a 8 miembros a base de carbono que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono; y c) un anillo espirociclico de 3 a 8 miembros que tiene en su esqueleto uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S y N; R3 es H; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alquilo de Ci a Ce, alquilo de Ci a Ce sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Cx a C6, y aminoalquilo de Ci a Cs sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ü) : (i) un anillo de benceno sustituido que tiene la estructura: X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, tioalquilo de Ci a C3, tioalquilo de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, aminoalquilo de Ci a C3 sustituido, N02, perfluoroalquilo de Ci a C3, perfluoroalquilo de ¾ a C3 sustituido, anillo heterociclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterociclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD, y NRECORD; RD se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3/ alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; Y y Z son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, alquilo de Ci a C4, alquilo de Ci a C4 sustituido, tioalquilo de Ci a C3, y tioalquilo de Ci a C3 sustituido; y b) un anillo heterociclico a base de carbono de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6 y que tiene uno o dos sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alquilo de Ci a C4, alquilo de Ci a C4 sustituido, alcoxi de Ci a C3í alcoxi de d, a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, aminoalquilo de Ci a C3 sustituido, perfluoroalquilo de Ci a C3, perfluoroalquilo de Ci a C3 sustituido; anillo heterociclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterociclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, tioalquilo de Ci a C3, tioalquilo de Ci a C3 sustituido, CORF, y NRGCORF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de QL a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RG se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y C02alquilo de Ci a C4; Q1 es S. En todavía otra modalidad, el compuesto es 6- (3-clorofenil) -4, 4-dimetil-l, -dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-tiona, 4- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, -dihidro-2H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il) -tiofen-2-carbonitrilo, 3- (4, -dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il) -benzonitrilo, 6- (3-fluorofenil) -4-metil-1, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona/ 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -4-metiltiofen-2-carbonitrilo, 2-ciano-5- (4, -dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -IH-pirrol-l-carboxilato de terc-butilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo, [ 6- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l/ 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -piridin-2-il] acetonitrilor 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-di idro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo- 1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l'H-pirrol-2-carbotiamida, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) tiofen-3-carbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l/ 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-etil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 4- (1, 2-di idro-2-tioxoespiro [4H-3, l-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] - 6-il) -2-tiofencarbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -2-fluorobenzonitrilo, 6- (5-bromopiridin-3-il) -4, 4-dim.etil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-cloro-5-fluorofenil) -4, 4-dime il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-t±ona, 6- (3-bromo-5-metilfenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-bromo-5-trifluorometoxifenil) -4, -dimetll-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 3- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, 1-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -5-metilbenzonitrilo, 6- (3, 5-diclorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 5- (4, 4-dimetil-l, 2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) isoftalonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -2-furonitrilo, 4, 4-dietil-6- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-clorofenil) -4-metil-4-fenil-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 4-alil-6- (3-clorofenil) -4-metil-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2~tiona, 3-cloro-5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) benzonitrilo, 6- (3, 5-difluorofenil) -4, -dimetil-l, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-fluoro-5-metoxifenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -5-metoxibenzonitrilo, 6- (3-fluorofenil) -4, 4-dimetil-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (2-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3, 4-difluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3/ l-benzoxazin-2-tiona, 6- (4-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-di idro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -4-fluorobenzonitrilo, 6- (2, 3-difluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 3- (8-bromo-4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 4, -dimetil-6- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-clorofenil) -4, 4-dietil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-metoxifenil) -4, 4-dimetil-l/ 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (2-clorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-di idro-2H-3/ 1-benzoxazin-2-tiona, 4-bencil-6- (3-clorofenil) -4-metil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-bromo-5-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-di idro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) tioferi-2-carbonitrilo, 3-fluoro-5- (8-fluoro-4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) benzonitrilo, 3- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4?-3, l-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) benzonitrilo, 5- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, 1-· benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) -4-metil-2-tiofencarbonitrilo, 5- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, 1-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) -2-tiofencarbonitrilo, 6- (3-cloro-4-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -4-propiltiofen-2-carbonitrilo, 4- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -2-furonitrilo, 4-butil-5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) tiofen-2-carbonitrilo, 6- (3-bromofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-di dro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, y 2-(4,4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) tiofen-3-carbonitrilo, o una sal, tautómero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el compuesto es 5- (4, -dimetil-2-tioxo-l, -dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, o una sal, tau'tóinero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

B. Nuevos Moduladores de Receptor de Progesterona de Fórmula II Los nuevos compuestos de fórmula II son moduladores de RP potentes. Estos compuestos se utilizan para la anticoncepción, en el tratamiento de fibromas, endometriosis, cáncer de mama, útero, ovarios y próstata, terapia de reemplazo de hormonas, y trastornos de la piel. La fórmula II se caracteriza por la estructura: II en donde R1' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; ' R2' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; o R1' y R2' se unen para formar un anillo espirociclico que contiene 3 a 7 átomos de carbono; y R3' se selecciona del grupo alquilo de Cj. a C4, y tautómeros, profármacos, metabolitos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos particularmente deseables de fórmula II incluyen, 5- [4-etil-4-metil-2-t±oxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 5- (4, 4-dietil-2-tioxo-l/ 4-dihidro-2H-3/ l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -6-il) -1H-pirrol-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1" -ciclohexan] -6-il) -1H-pirrol-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclopentan] -6-il) -1H-pirrol-2-carbonitrilo, l-metil-5- [2-tioxo-4, 4-bis (trifluorometil) 1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il] -1H-pirrol-2-carbonitrilo, profármacos, metabolitos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos se han mostrado para actuar como inhibidores competitivos de progesterona que enlaza al RP y actúan como potentes agonistas en ensayos funcionales como se muestra posteriormente. Los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por consiguiente pueden ocasionar isómeros ópticos y diastereómeros . Mientras que se muestran sin respecto a estereoquímica, los compuestos pueden incluir isómeros ópticos y diastereómeros; estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y reducidos; otras mezclas de los estereoisómeros R y S; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" se usa en la presente para referirse tanto a grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, de cadena recta y ramificada que tienen aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y en forma preferible aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "alquenilo" se usa en la presente para referirse tanto a grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Preferiblemente, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "alquinilo" se usa en la presente para referirse tanto a grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tienen 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Preferiblemente, el término alquinilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces triples carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", y "alquinilo sustituido" se refieren a grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, respectivamente, que tienen uno o más sustituyentes incluyendo, sin limitación, halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, heterociclico, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, amino, y ariltio, los grupos pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "acilo" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente carbonilo, es decir, un grupo C (O) (R) donde R es un grupo hidrocarburo alifático, saturado, de cadena recta o ramificada que incluye, sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo. Preferiblemente, los grupos R tienen 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y más preferiblemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "acilo sustituido" se refiere a un grupo acilo el cual es sustituido con 1 o más grupos incluyendo halógeno, CN, OH, y N02. El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a un sistema aromático el cual puede incluir un anillo único o anillos aromáticos múltiples fusionados o enlazados conjuntamente donde al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo, fluorenilo, y carbazolilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo el cual es sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio, los grupos pueden ser opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, un grupo arilo sustituido es sustituido con l a aproximadamente 4 sustituyentes . El término "heterocíclico" como se usa en · la presente se refiere a un anillo heterocíclico monociclico o multiciclico de 4 a 7 miembros, estable el cual está saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. El anillo heterocíclico tiene en su esqueleto átomos de carbono y uno o más heteroátomos incluyendo átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Preferiblemente, el anillo heterocíclico tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en el esqueleto del anillo. Cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o azufre en el esqueleto del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre se pueden oxidar. El término "heterocíclico" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo heterocíclico se fusiona a un anillo arilo. El anillo heterocíclico se puede unir al anillo arilo a través de un heteroátomo o átomo de carbono siempre que la estructura de anillo heterocíclico resultante sea químicamente estable. Una variedad de grupos heterocíclicos son conocidos en la técnica e incluyen, sin- limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen heteroátomos mezclados, anillos que contienen heteroátomos fusionados, y combinaciones de los mismos. Los anillos que contienen oxigeno incluyen, pero no se limitan a, anillos furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo y dioxinilo. Los anillos que contienen nitrógeno incluyen, sin limitación, anillos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo, ' 2-oxopiperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepinilo, triazinilo-, pirrolidinilo, y azepinilo. Los anillos que contienen azufre incluyen, sin limitación, anillos tienilo y ditiolilo. Los anillos que contienen heteroátomos mezclados incluyen, pero no limitados a, anillos oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo. Los anillos que contienen heteroátomos fusionados incluyen, pero no se limitan a, anillos benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benazazolilo, purindinilo, piranopirrolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazonilo, naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, benzoxazinilo, xantenilo, acridinilo, y purinilo. El término "heterocíclico sustituido" como se usa en la presente se refiere a un grupo heterociclico que tiene uno o más sustituyentes incluyendo halógeno, CN, OH, N02, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alguiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio, los grupos opcionalmente se pueden sustituir. Preferiblemente, un grupo heterociclico sustituido es sustituido con 1 a 4 sustituyentes. El término "aroilo" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente carbonilo unido a un grupo fenilo o heterociclico. Preferiblemente, los grupos heterociclicos aroilo incluyen grupos 2-piridinilo, 3-piridinilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tiofenilo, 2-pirimidinilo, y . 4-pirimidinilo. El término "aroilo sustituido" se refiere a un grupo aroilo el cual es sustituido con uno o más grupos incluyendo, sin limitación, halógeno, CN, OH, y O2. El término "tioalquilo" como se usa en la presente se usa intercambiablemente con el término "tioalcoxi", con ambas refiriéndose a un grupo S (alquilo), donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo alquilo opcionalmente se puede sustituir. El término "ariltio" como se usa en la presente se refiere al grupo S (arilo), donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo arilo opcionalmente se puede sustituir. El término "alcoxi" como se usa en la presente se refiere al grupo 0(alquilo), donde el punto de unión es a través del átomo de oxigeno y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "ariloxi" como se usa en la presente se refiere al grupo O(arilo), donde el punto de unión es a través del átomo de oxigeno y el grupo arilo es opcionalmente sustituido. El término "alquilcarbonilo" como se usa en la presente se refiere al grupo C (0) (alquilo) , donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carbonilo y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "alquilcarboxi" como se usa en la presente se refiere al grupo C (0) 0 (alquilo) , donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carboxi y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "aminoalquilo" como se usa en la presente se refiere tanto a aminas secundarias como terciarias donde el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno y los grupos alquilo son opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes. El término "halógeno" como se usa en la presente se refiere a grupos Cl, Br, F, o I. Los compuestos de fórmula I y II incluyen formas tautoméricas de las estructuras proporcionadas en la presente caracterizados por la bioactividad de las estructuras estiradas. Además, los compuestos de fórmula I y II se pueden usar en la forma de sales derivadas de ácidos, bases, metales álcali y metales alcalinotérreos farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Los ácidos fisiológicamente aceptables incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos. Un numero de ácidos inorgánicos son conocidos en la técnica e incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, y fosfórico, entre otros. De manera similar, una variedad de ácidos orgánicos son conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, ácidos fórmico, acético, propiónico, oxálico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, fumárico, cítrico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico, metansulfónico, etansulfónico, pantenoico, bencensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico, y galacturónico, entre otros . Las bases fisiológicamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas y orgánicas. Un numero de bases inorgánicas son conocidas en la técnica e incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y compuestos de fosfato o sulfato- de zinc, entre otras. Un numero de bases orgánicas son conocidas en la técnica e incluyen, sin limitación, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, y procaína, entre otras. Las sales álcali y sales de metal alcalinotérreo fisiológicamente aceptables pueden incluir, sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en la forma de ésteres, y carbamatos. Otras formas de "pro-fármaco" convencionales también se pueden utilizar las cuales, cuando se suministran en tal forma, se convierten a la porción activa in vivo. Los compuestos de fórmula I y fórmula II se pueden preparar siguiendo los esquemas de reacción ilustrados posteriormente .

Esquema de reacción I Como se demostró en el esquema de reacción I, los compuestos de fórmulas I y II generalmente se preparan empleando la reacción de acoplamiento adecuada como una etapa final. Un ácido orto-amino benzoico apropiadamente sustituido o sus derivados tal como éster de etilo (X = Br, I, Cl, o un precursor de acoplamiento latente tal como grupo alcoxi el cual se puede convertir en un grupo OTf en la reacción de acoplamiento) se trató con un reactivo órgano metálico adecuado, por ejemplo, reactivo de Grignard, en solventes no próticos apropiados los cuales incluyen, pero no se limitan a, tetra idrofurano (THF) o éter para producir el orto-amino carbinol 2 bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a -78°C a temperatura ambiente. El cierre de anillo del carbinol 2 para producir la benzoxazin-2-ona comúnmente se efectúa por un agente de condensación tal como carbonildiimidazol, fosgeno, dimetilcarbonato, o dietilcarbonato en un solvente no prótico adecuado tal como THF a temperaturas que varían de temperatura ambiente a 65°C. La arilación de benzoxazin-2-ona para producir 4 se puede efectuar por varias reacciones de acoplamiento incluyendo reacciones Suzuki, Stille. Estas reacciones comúnmente se realizan en la presencia de catalizadores metálicos de transición, por ejemplo, complejo de paladio o níquel frecuentemente con ligandos de fosfino, por ejemplo, ???3?, dppf, dppe o acetato de ' paladio. Bajo esta condición catalítica, un reactivo nucleofílico apropiadamente sustituido, por ejemplo, ácido aril borónico, arilestanano, o compuesto de aril zinc, se acopla con la benzoxazinona 3 para producir 4. Si se necesita una base en la reacción, las bases comúnmente usadas incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato de potasio, carbonato de bario, o acetato de potasio. Los solventes más comúnmente usados en estas reacciones incluyen benceno, dimetilformamida (DMF) , isopropanol, etanol, dimetoxietano (DME) , éter, acetona, o una mezcla de solventes anteriores y agua. La reacción de acoplamiento generalmente se ejecuta bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a temperaturas que varia de temperatura ambiente a 95°C. La benzoxazinona 3 se puede convertir en un nucleófilo tal como ácido borónico el cual se puede acoplar con un electrófilo apropiado, por ejemplo, bromuro de arilo o yoduro de arilo, para producir 4 empleando la condición de reacción de acoplamiento como se describió anteriormente. La transformación de 3 en 5 se puede efectuar tratando 3 con un reactivo organometálico, por ejemplo, n-BuLi, en un solvente no prótico tal como THF o éter seguido por enfriamiento de la solución de reacción con un electrófilo adecuado, tal como borato de trimetilo, borato de triisopropilo, o cloruro de zinc a temperaturas que varias de -78°C a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno .

El esquema de reacción la ilustra un procedimiento alternativo que conduce a la benzoxazinona 3. Por consiguiente, una anilina 1 apropiada se protege con un grupo protector alcoxi carbonilo adecuado incluyendo, pero no limitado a, alenoxi carbonilo, t-butoxi carbonilo, benzoxi carbonilo, etoxi carbonilo, o metoxi carbonilo en un solvente adecuado tal como THF, acetonitrilo, con o sin la presencia de una base ya sea como un catalizador o como un depurador ácido. La anilina protegida luego se trata con un reactivo organometálico adecuado tal como un agente órganolitio o reactivo de Grignard en la misma forma como para preparar el compuesto 2 para producir el carbinol 6. El tratamiento de 2a con una base adecuada tal como t-butóxido de potasio, n-butil litio, hidróxido de potasio en un solvente apropiado tal como tolueno, THF, alcohol bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a temperaturas que varían de temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente relevante para producir la benzoxazinona 3. El esquema de reacción II describe los procedimientos para preparar las benzoxazinonas que portan dos diferentes sustituyéntes en la posición 4. La amida Weinreb 8 se puede preparar a partir de un anhídrido isatoico 7 apropiadamente sustituido cuando se trata con sal de clorhidrato de N-, O-dimetilhidroxil-amina en un solvente prótico tal como etanol, isopropanol a . reflujo bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno. El acoplamiento de la amida 8 con electrófilo arilo tal como ácido aril borónico o arilestanano para producir 9 se puede efectuar empleando una reacción de acoplamiento típica tal como procedimiento de acoplamiento Suzuki, Stille en una forma similar como se describió para la preparación de las benzoxazinonas 4. El tratamiento de amida Weinreb 9 con compuestos organometálicos,. por ejemplo, alquil litio, alquinil litio, o su contraparte de Grignar en un solvente no prótico tal como THF o éter bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a -78°C a temperatura ambiente produce la amino cetona 10. La conversión de la cetona 10 a carbinol 11 se puede efectuar por el tratamiento de 10 con un reactivo organometálico tal como compuesto de alquilo, alquinilo., o aril Grignar en un solvente no prótico tal como THF o éter bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a -78°C a temperatura ambiente. La conversión de la cetona 10 a carbinol 11 también se puede efectuar por la reducción del grupo cetona de 10 a la porción carbinol de 11 usando un reactivo de reducción apropiado tal como hidruro de litio aluminio, borohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como THF, éter, o alcohol anhidro bajo una atmósfera inerte en el intervalo de témperatura de 0°C al punto de ebullición del solvente. El cierre del anillo del carbinol 11 para producir los compuestos de esta invención se puede realizar con agentes de condensación tal como carbonildiimidazol, fosgeno, dimetilcarbonato, o dietilcarbonato en un solvente no prótico adecuado tal como THF a temperaturas que varia de temperatura ambiente a 65°C. Esquema de reacción II 12 Alternativamente, la orto-amino cetona 10 se puede preparar por el tratamiento de orto-amino benzonitrilo 14 con un compuesto organometálico tal como reactivo de órganolitio o reactivo de Grignard en un solvente adecuado tal como THF o éter bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a temperaturas que varían de -78 °C a temperatura ambiente como se ilustra por el esquema de reacción III. El benzonitrilo 14 se puede preparar fácilmente a partir de un benzonitrilo apropiadamente sustituido tal como bromobenzonitrilo 13 usando una reacción de acoplamiento adecuada tal como protocolo de Stille o Suzukuzi realizada de una forma similar como se describió para la preparación de la amida Weinreb 9.

Esquema de reacción III El esquema de reacción IV representa un procedimiento para preparar las benzoxazinonas con un sustituyente perfluoroalquilo inferior en la posición 4, por ejemplo, R1 es grupo trifluorometilo. Una cloroanilina 15 apropiadamente sustituida se protege con un grupo protector adecuado tal como cloruro de pivaloilo o pirocarbonato de di-terc-butilo para producir la anilina protegida 16 en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, acetona, THF, cloruro de metileno, o una mezcla de solventes tal como cloruro de metileno y agua bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a temperaturas que varían de 0°C a 70°C. Una base adecuada tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o carbonato de potasio se puede necesitar cuando la reacción produce un ácido como un producto lateral tal como clorhidrato. El tratamiento de 16 con un alquil litio apropiado tal como n-butil litio o s-butil litio seguido por la reacción con unos derivados de perfluorocarboxi inferior, por ejemplo, cloruro de trifluoroacetilo, 1- (trifluoroacetil) -imidazol, o trifluoroacetato de etilo en un solvente no prótico tal como éter o THF bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a -78 °C a temperatura ambiente produce las orto-amino cetonas protectoras. La remoción subsiguiente del grupo protector se puede efectuar por la reacción de amino cetonas protegidas con un ácido adecuado tal como trifluoroacetato (TFA) , solución de clorhidrato acuoso 3N en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno o agua de 0°C a punto de ebullición del solvente para producir la orto-amino cetona 17.

Esquema de reacción IV 12 La preparación de 6-clorobenzoxazinona 19 a partir de 17 se puede realizar de la misma forma como se describió para la síntesis de benzoxazinona 12 a partir de la cetona 10. El acoplamiento de 10 con un grupo arilo para producir 12 se puede efectuar por una reacción de acoplamiento catalizada con complejo de níquel. Los catalizadores de paladio probaron no ser un catalizador eficiente en este proceso de acoplamiento. La reacción de acoplamiento de 19 con un ácido aril borónico apropiado se puede realizar en la presencia de una base adecuada tal como fosfato de potasio y un catalizador de complejo de níquel (0 o II), por ejemplo, un complejo de níquel de 1, 2-bis (difenilfosfino) etano, 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno, o trifenilfosfina. Los solventes más comúnmente usados en la reacción incluyen dioxano o THF. La reacción de acoplamiento generalmente se ejecuta bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a temperaturas que varían de temperatura ambiente a 95°C. Como se describió en el esquema de reacción V, la conversión de benzcxazin-2-ona 3 o 12 en benzoxazin-2-tiona 20 ó 21 se puede realizar por el tratamiento de 3 ó 12 con un reactivo de azufre adecuado tal como reactivo de Lawesson en un solvente no prótico tal como o-xileno, clorobenceno, o tolueno bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a reflujo.

Esquema de reacción V Los esquemas de reacción VI y VII describen la síntesis de otros bioisoésteres de benzoxazinona. Usando un procedimiento similar reportado por Kondo et al. (Kondo, et al. J. Med. Chem. 33(7): 2012-2015 (1990)) el compuesto 22 se puede formar por el tratamiento de amino carbinol 11 con unos ceten-S, S-acetales apropiados (al menos uno de R7 o R8 es un grupo de extracción de electrones) en un solvente adecuado tal como tolueno o etanol anhidro bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a reflujo. En una forma similar, el compuesto 23 se puede formar por la reacción de amino carbinol 11 con unos imino-S, S-acetales apropiados o imino-acetales (R6 es un grupo de extracción de electrones) empleando un procedimiento similar a aquel de Evers, et al. (I. Prakt. Chem. 333 (5) : 699-710 (1991)) o Haake et al. (Synthesis-Stuttgart 9: 753-758 (1991)) en un solvente adecuado tal como etanol bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a reflujo. Otros procedimientos (por ejemplo, Wrobel et al. J. Med. Chem. 32: 2493 (1989)) que potencialmente conducen a los compuestos 22 ó 33 a partir de 20 ó 21 se ilustran en el esquema de reacción Vlla. Por consiguiente el compuesto 20 ó 21 se alquila con un agente de alquilación apropiado tal como el reactivo de Meerwein en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno. Esto luego es seguido por un reemplazamiento nucleofílico de un nucleófilo apropiado tal como anión carbón o una base amina para producir los compuestos 22 ó 23, los cuales pueden producir cualquier forma tautomérica de los compuestos 22 ó 23.

Esquema de reacción VI Esquema de reacción VII Esquema de reacción VIla 20 ó 21 Ejemplos Específicos Como se ilustra en el esquema de reacción VIII, el compuesto 21 se puede derivar adicionalmente en la posición 1 vía numerosos procedimientos que conducen a una variedad de nuevos derivados de ciclotiocarbamato incluyendo derivados de 1-alquilo, 1-alquilo sustituido, 1-carbonilo, 1-carbonilo sustituido, 1-carboxi, 1-carboxi sustituido. Por ejemplo, los derivados de alquilo o alquilo sustituido 24 se pueden formar por el tratamiento de tiocarbamato 12 ó 6 con una base adecuada tal como hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como DMF bajo una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno, seguido por la adición de un electrófilo apropiado tal como bromuro, yoduro, o . triflato de alquilo o alquilo sustituido. Tal transformación de 21 en la posición 1 también se puede efectuar usando una condición bifásica como se indica en el esquema de reacción VIII en el cual la alquilación se ejecuta usando un catalizador bifásico tal como bromuro de tributilamonio en un solvente adecuado tal como acetonitrilo . Un ejemplo adicional de tal modificación incluye, pero no se limita a, calentamiento de 21 con ortoformiato de trietilo para producir derivados 1-sustituidos 24 (esquema de reacción VIII) . La acilación o carboxilación del compuesto 21 en la posición 21 para producir el compuesto 25 se puede efectuar fácilmente por el tratamiento de 12 ó 6 con un reactivo de acilación o carboxilación adecuado tal como dicarbonato de di-t-butilo en la presencia de un catalizador básico adecuado tal como dimetilaminofenol (DMAP) en un solvente adecuado tal como acetonitrilo bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno. La aminación de la posición 1 del compuesto 21 para producir el compuesto 26 se puede proporcionar usando un reactivo de aminación adecuado tal como cloroamina en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como THF o éter de dietilo siguiendo el procedimiento de la literatura (Metlesics et al. J. Org. Chem. 30: 1311 (1965) ) .

Esquema de reacción VIII 25 26 II- Formulaciones de la Invención Esta invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también incluye métodos de tratamiento los cuales comprenden administrar a un mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos como se describió anteriormente como moduladores (es decir, agonistas y/o antagonistas) del receptor de progesterona. Los compuestos de fórmula I y fórmula II como se describen en la presente se pueden formular en cualquier forma adecuada para la ruta deseada de suministro usando una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de fórmula I o fórmula II. Por ejemplo, las composiciones de la invención se pueden suministrar por una ruta tal como oral/ dérmica, transdérmica, intrabronquial, intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, intraperitoneal, intranasal, vaginal, rectal, sublingual, intracraneal, extradural, intratraqueal, o por liberación sostenida. Preferiblemente, el suministro es oral. La dosificación efectiva de ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y la severidad de la condición a ser tratada, y cualquier otro ingrediente activo usado en la formulación. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando . los compuestos de la invención se administran a una dosificación diaria desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal animal, preferiblemente proporcionada en dosis divididas dos a cuatro veces un día, o en una forma de liberación sostenida. Para mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es desde aproximadamente 1 a 100 mg, en forma preferible desde aproximadamente 2 a 80 mg. Otras dosis adecuadas pueden estar en el intervalo de 5 a 50 mg o 10 a 25 mg. Ventajosamente, moduladores de PR particularmente potentes (por ejemplo, aquellos de la fórmula II) pueden ser útiles en el extremo inferior de los intervalos de dosificación provistos en la presente. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden desde aproximadamente 0.5 a 500 mg del compuesto activo en mezcla intima con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o liquido. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas (por ejemplo, en dosis divididas 2 a 4 veces por día) se pueden administrar diario o la dosis puede ser proporcionalmente reducida como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Alternativamente, se puede suministrar una dosis única. Preferiblemente, el suministro puede ser en una base diaria, semanal, o mensual, y en forma más preferible en un suministro diario. Las dosificaciones diarias se pueden reducir o aumentar basado en el suministro periódico. Los compuestos de la · fórmula I y II también se pueden formular con y/o suministrar en combinación con, otros ingredientes activos que incluyen, por ejemplo, otros moduladores receptores de progesterona, estrógenos, moduladores receptores de estrógeno, y similares. Por ejemplo, cuando se usan para tratamiento de trastornos de la piel, puede ser deseable incluir agentes de acondicionamiento de la piel en la formulación de un compuesto de la fórmula I y/o II, o suministrar tales agentes en un régimen de combinación tal como se describe posteriormente. Los agentes de acondicionamiento de la piel pueden incluir cualquier reactivo el cual proporcione un efecto de acondicionamiento a la piel y/o no obstruya los poros de la piel. Un número de agentes de acondicionamiento de la piel son conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, agentes de acondicionamiento de la piel que se pueden aplicar a la piel, incluyendo lociones basadas en agua, cremas, pastas, geles, ungüentos o espumas . El compuesto (s) de la fórmula I y fórmula II se puede combinar con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen, sin limitación, portadores sólidos o líquidos los cuales son compatibles con las composiciones de la presente invención. Los portadores sólidos incluyen, sin limitación, almidón, lactosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, sucrosa y caolín, aunque portadores líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate y sésamo, cuando sea apropiado por la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los portadores también pueden incluir solventes, adyuvantes, jarabes, elixires, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, agentes de granulación, agentes desintegrantes, emolientes, y combinaciones de los mismos. Los adyuvantes pueden incluir, sin limitación, agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores, y antioxidantes suplementarios, los cuales pueden incluir vitamina E, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (HTB) e hidroxianisol butilado (HAB) . Los elixiris y jarabes se pueden preparar de edulcorantes aceptables tales como azúcar, sacarina, o un edulcorante biológico, un agente saborizante, y/o solvente. En una modalidad, un jarabe puede contener aproximadamente 10 a aproximadamente 50% de un vehículo azúcar. En otra modalidad, el elíxir puede contener aproximadamente 20 a aproximadamente 50% de un vehículo etanol. Los diluyentes pueden incluir materiales en los cuales el compuesto se puede dispersar, disolver, o incorporar. Preferiblemente, los diluyentes incluyen agua, alcoholes monovalentes inferiores, y polioles y glicoles de bajo peso molecular, incluyendo propilenglicol, dietilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol, butilenglicol, 1, 2, 4-butanotriol, ésteres de sorbitol, 1, 2, 6-hexanotriol, etanol, isopropanol, ésteres de sorbitol, butanodiol, éter propanol, éteres etoxilados, éteres propoxilados, aceites tales como aceites de maíz, cacahuate y sésamo, dimetilsulfóxido (DMSO) , dimetilformamida (D F) , y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el diluyente es agua. Los aglutinantes pueden incluir, sin limitación, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenglicol, almidón, azúcares tales como sucrosa, caolín, y lactosa, entre otros. Los lubricantes pueden incluir estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco y lauril sulfato de sodio, entre otros. Los agentes de granulación pueden incluir, sin limitación, dióxido de silicio, celulosa microcristalina, almidón, carbonato de calcio, pectina, y crospovidona, poliplasdona, entre otros. Los agentes de desintegración pueden incluir almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa sustituida, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, y citrato de calcio, entre otros. Los emolientes pueden incluir, sin limitación, alcohol estearílico, aceite de visón, alcohol cetílico, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, polietilenglicol, aceite de oliva, vaselina, ácido palmítico, ácido oleico, y miristato de miristilo.

Por ejemplo, los compuestos se pueden formular por administración oral en formas de tabletas, cápsulas, microcápsulas, polvos dispersables, gránulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0.05 a 5% de agente formador de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares. Las composiciones farmacéuticas preferidas del punto de vista de fácil preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas rellenas de liquido o de relleno duro. Los compuestos activos también se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente . Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos tales como una sal de base libre o farmacológicamente aceptable se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, liquido, polietilenglicoles y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Típicamente, tales soluciones o suspensiones inyectables estériles contienen desde aproximadamente 0.05 a 5% de agente formador de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, más usualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso. En otra modalidad, los compuestos se suministran intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, parenteralmente e intraperitonealmente en la forma de soluciones, suspensiones, dispersiones y polvos inyectables, estériles, los cuales son fluidos al grado que tienen la capacidad de salir fácilmente de la jeringa. Tales composiciones inyectables son estériles, estables bajo condiciones de elaboración y almacenamiento, y libres de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol liquido), aceites, y mezclas de los mismos. Preferiblemente el portador liquido es agua. En una modalidad, el aceite es aceite vegetal. Opcionalmente, el portador liquido contiene un agente formador de suspensión. En otra modalidad, el portador liquido, es un medio isotónico y contiene 0.05 a aproximadamente 5% de agente de suspensión. En una modalidad adicional, los compuestos se suministran rectalmente en la forma de un supositorio convencional . En otra modalidad, los compuestos se suministran vaginalmente en la forma de un supositorio convencional, crema, gel, anillo, o dispositivo intrauterino (DIU) revestido . En todavía otra modalidad, las composiciones se suministran intranasalmente o intrabronquialmente en la forma de un aerosol. En una modalidad adicional, los compuestos se suministran transdérmicamente o por liberación sostenida a través del uso de un parche transdérmico que contiene la composición y un vehículo opcional que es inerte al compuesto, es no tóxico para la piel, y permite el suministro del compuesto para absorción sistémica en la corriente sanguínea. Un vehículo puede ser una crema, ungüento, pasta, gel o dispositivo oclusivo. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones semisólidas o líquidas viscosas. Las pastas incluyen polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico. Además, una variedad de dispositivos oclusivos se pueden utilizar para liberar los reactivos activos en la corriente sanguínea e incluyen membranas semipermeables que cubren un depósito que contiene los reactivos activos, o una matriz que contiene los reactivos reactivos . El uso de dispositivos de suministro sostenido puede ser deseable, para evitar la necesidad del paciente para tomar medicamentos en una base diaria. El término "suministro sostenido" sé usa en la presente para referirse al retardo de la liberación de un agente activo, es decir, un compuesto de la invención, hasta después de la colocación en un ambiente de suministro, seguido por una liberación sostenida del agente en un tiempo más tarde. Un número de dispositivos de suministro sostenido se conocen en la técnica e incluyen ' hidrogeles (Patentes US Nos.' 5,266,325; 4,959,217; 5,292,515), bombas osmóticas (Patentes US Nos. 4,295,987 y 5,273,752 y Patente Europea No. 314,206, entre otras); materiales de membrana hidrofóbica, tal como etilenmetacrilato (???) y etilenvinilacetato (EVA) ; sistemas de polímeros bioabsorbibles (Publicación de Patente Internacional No. WO 98/44964 y Patentes US Nos. 5,756,127 y 5,854,388); y otros dispositivos de implante bioabsorbible compuestos de, por ejemplo, poliésteres, polianhídridos, o copolimeros de ácido láctico/ácido glicólico (Patente US No. 5,817,343). Para el uso en tales dispositivos de suministro sostenido, los compuestos de la invención se pueden formular como se describió en la presente. Véase, Patentes US Nos. 3, 845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719. En todavía otra modalidad, los compuestos se suministran tópicamente usando un vehículo tópico incluyendo cremas, pastas, geles, ungüentos, lociones, líquidos, soluciones, suspensiones, o espumas o se pueden suministrar solos previo o subsiguiente al vehículo tópico. Las composiciones tópicas se pueden aplicar al área del cuerpo la cual es aquejada por el trastorno de la piel e incluye la cara, cuero cabelludo, piernas, brazos, torso, o axilas. Preferiblemente, los vehículos tópicos son anti-comedogénicos .

III. Regímenes Terapéuticos En una modalidad, la presente invención proporciona regímenes de dosificación utilizando el compuesto (s) de fórmula I y/o fórmula II con un vehículo fisiológicamente aceptable para uso en tratamiento de trastornos de la piel. En otra modalidad, los ' moduladores receptores de progesterona de fórmula II, usados solos o en combinación, se pueden utilizar en método de contracepción, en el tratamiento de fibroides, endometriosis, cáncer de mama, uterino, de ovario y de próstata, terapia de remplazo hormonal, trastornos de la piel, y el tratamiento y/o prevención de enfermedades neoplásicas benignas o malignas. Los usos específicos de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención incluyen el tratamiento y/o prevención de fibroides miometrial uterino, endometriosis, hipertrofia prostética benigna; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, pituitario, meningioma y otros tumores dependientes de hormonas . Usos adicionales de los moduladores de receptor de progesterona presentes incluyen la sincronización del celo en animales. Las composiciones de la invención se pueden suministrar por cualquier vía adecuada incluyendo, por ejemplo, oral, dérmica, transdérmica, intrabronquial, intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, intraperitoneal, intranasal, vaginal, rectal, sublingual, intracraneal, extradural, intratragueal, o por liberación sostenida. Preferiblemente, el suministro es oral. Los regímenes de la invención pueden incluir el suministro continuo de los compuestos de la invención. En otra modalidad, los regímenes pueden incluir la discontinuación periódica de suministro de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II. Tal discontinuación periódica puede incluir suministro de un placebo durante el período de tiempo donde los compuestos de la invención no se suministran al paciente. Alternativamente, ningún placebo o agente activo se suministra al paciente cuando los compuestos no se suministran al paciente. Por el término "placebo" o "agente inactivo" se entiende un reactivo que tiene propiedades farmacológicas que no son relevantes para la condición a ser tratada, es decir, no contiene un agente activo. Los placebos típicos incluyen azúcar como el constituyente primario.

Por · el término "agente activo" se entiende cualquier reactivo el cual ayuda en el tratamiento de una condición relacionada con hormonas. El método de la presente invención se puede realizar durante un ciclo de 21 o más días, preferiblemente 21 o más dias consecutivos, más preferiblemente 21, 28, 30 ó 31 dias, y más preferiblemente 21 ó 28 dias. Alguien de experiencia en la técnica fácilmente podría ser capaz de seleccionar y ajustar el período de suministro apropiado. La porción terminal de un ciclo puede ser el último 1 a aproximadamente 10 días del ciclo, y preferiblemente los últimos 7 días del ciclo. En una modalidad, la porción terminal del ciclo de 28 días puede incluir los últimos 7 días del ciclo, es decir, días 22 a 28 del ciclo de 28 días. La porción terminal de un ciclo puede incluir el suministro de un agente diferente de las composiciones de la invención y preferiblemente es un placebo. Alternativamente, ningún agente o placebo se suministra durante la porción terminal del ciclo. El régimen puede incluir suministrar una dosificación diaria de un compuesto de fórmula I y/o fórmula II, el cual se incorpora en una unidad de dosificación diaria, única. El suministro de un compuesto de fórmula I y/o fórmula II puede ser previo, simultáneamente, o subsiguiente al suministro de otros reactivos que se pueden usar de acuerdo con la presente invención. El régimen puede incluir además suministro ¦ alternativo de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II solo, otros reactivos que se puede usar de acuerdo con la presente invención, y una combinación del compuesto y los otros reactivos . En una modalidad, una dosificación única diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se puede suministrar por el ciclo completo de 21 dias, 28 días, 30 dias, o 31 dias. Alternativamente, una dosificación única diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se puede suministrar por los primeros 21 dias de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. Una dosificación única diaria de un compuesto la fórmula I y/o fórmula II también se puede suministrar por los primeros 24 dias de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. El régimen puede incluir además suministro alternativo de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II solo, un estrógeno solo, y una combinación del compuesto y el estrógeno. El régimen también puede incluir el suministro de otro reactivo previo a, en conjunción con, o subsiguiente al compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y el estrógeno. En una modalidad, una dosificación única' combinada diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y un estrógeno se pueden suministrar por el ciclo completo de 21 días, 28 días, 30 días o 31 días. Alternativamente, una dosificación única combinada diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y un estrógeno se pueden suministrar por los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 dias, o 31 dias. Una dosificación única combinada diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y un estrógeno también se puede suministrar por los primeros 24 dias de un ciclo de 28 dias, 30 dias, o 31 dias. En una modalidad adicional, una dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se puede suministrar por una vía de suministro y una .dosificación diaria de un estrógeno se puede suministrar por una segunda vía de suministro para el ciclo completo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. Alternativamente, una dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se puede suministrar por una vía de suministro y una dosificación diaria de un estrógeno se puede suministrar por una segunda vía de suministro por los primeros 21 días de un ciclo de 28 dias, 30 días, o 31 dias. Además, una dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se puede suministrar por una vía de suministro y una .dosificación diaria de un estrógeno se puede suministrar por una segunda vía de suministro por los primeros 24 días de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. En otra modalidad, una dosis diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se puede suministrar, seguida por una dosis diaria de un estrógeno por el ciclo completo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. Alternativamente, una dosis diaria dé un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se puede suministrar, seguida por una dosis diaria de un estrógeno por los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. Alternativamente, una dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se puede suministrar, seguida por una dosis diaria de un estrógeno por los primeros 24 días de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días . En una modalidad adicional, un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se suministra con un estrógeno por los primeros 14 a 24 días de un ciclo de 28 días, seguido por el suministro del estrógeno solo por un periodo de 1 a 11 días gue empieza en cualquier día del ciclo entre el día 14 y 24. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se puede suministrar por los 18 a 21 días iniciales de un ciclo de 28 días, seguido por suministro de un estrógeno solo por 1 a 7 días. En todavía una modalidad adicional, un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se puede suministrar solo por un ciclo de 28 días por los primeros 21 días, seguido por suministro de un estrógeno solo a partir del día 22 al día 24. Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas de cada componente se pueden suministrar diario o la dosis se puede incrementar proporcionalmente o reducir cuando sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica. En la descripción en la presente, referida a una unidad de dosificación diaria también se pueden incluir unidades divididas las cuales se suministran en el transcurso de cada día del ciclo contemplado . Opcionalmente, cuando un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se usan en el tratamiento de trastornos de la piel, otros compuestos convencionales que reducen el acné se incluyen en las composiciones y/o regímenes de la invención. Tales compuestos que reducen el acné pueden ayudar en la reducción de enrojecimiento y/o manchado. Un gran número de compuestos de reducción de acné son conocidos en la técnica e incluyen agentes carotenoides, fuentes de vitamina B, compuestos de zinc, y combinaciones de los mismos. Véase, Patente Norteamericana No. 5,962,517. Los agentes carotenoides se pueden incluir en la composición de la invención o se pueden suministrar solos previo o subsiguiente al compuesto o composición e incluye aquellos carotenoides los cuales exhiben comportamiento antioxidante. Preferiblemente, el agente carotenoide incluye beta-caroteno, cantaxantina, zeaxantina, licopen, luteina, crocetina, capsantina, y fuentes de vitamina A. Las fuentes de vitamina A pueden incluir acetato de vitamina A o palmitato de vitamina ?. En forma más preferible, el agente carotenoide es beta-caroteno. Las fuentes de vitamina B también se pueden incluir en la composición de la invención o se pueden suministrar solas previo o subsiguiente a la composición para ayudar o promover la formación de aminoácidos y colágeno. Preferiblemente, la fuente de vitamina B es una fuente B6, la cual puede incluir, sin limitación, piridoxina, piridoxal, y piridoxamina, y más preferiblemente es piridoxina. Además, se pueden incluir compuestos de zinc en la composición de la presente invención o se pueden suministrar solos previo o subsiguiente a la composición. El compuesto de zinc puede incluir cualquier compuesto de zinc, preferiblemente un compuesto de zinc el cual promueve la reducción de inflamación, más preferiblemente ácido ascórbico de zinc o ascorbato de zinc, y en forma más preferible ascorbato de zinc. Los mejoradores de penetración, cuando se usan de acuerdo con el método de la invención, en el tratamiento de hirsutismo, pueden incluir cualquier reactivo que mejore la penetración de un compuesto a través de una o más capas de la piel y/o al sitio del trastorno de la piel. Un número de mejoradores de penetración son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, urea, proan-2-ol, éteres de polioxietileno, terpenos, ácidos cis-grasos, incluyendo ácido oleico y ácido palmitoleico, acetona, sulfóxido de dimetilo de laurocapram, 2-pirrolidona, alcohol oleico, gliceril-3-estearato, colesterol, éster isopropxlico de ácido miristico, propilenglicol, y combinaciones de los mismos. Cuando se incluyen en las composiciones de la presente invención, los estrógenos pueden incluir estrógenos naturales, estrógenos sintéticos, estrógenos de catecol, estrógenos conjugados, y estrógenos no esteroidales, entre otros, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos. En una modalidad, el estrógeno es un estrógeno natural que incluye estrona, incluyendo sales de éster de acetato, propionato, sulfato, y sulfato piperazina; estradiol, incluyendo 3-benzoato, 17b-cipionato, 17-proprionato, d-propionato, semisuccinato, 17-heptanotato, 17-undecanoato, y sales de éster de 17-valerato; o estriol. En otra modalidad, el estrógeno es un estrógeno sintético incluyendo estradiol de etinilo. En una modalidad adicional, el estrógeno es un estrógeno conjugado incluyendo estrógenos de equino conjugado y sulfato de estrona de sodio y está disponible en formulaciones para administración intravenosa, intramuscular, y tópica (Wyeth) . En una modalidad adicional, el estrógeno es un estrógeno de catecol incluyendo 2- o 4-hidroxiestrógenos . En todavía otra modalidad, el estrógeno no esteroidal es dietilestilbestrol. Véase, Capítulo 50 titulado "Hormones" en Remington' s P armaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990. Sin embargo, el estrógeno deseado se puede seleccionar a partir de una variedad de productos comercialmente disponibles . Un experto en la técnica podría ser capaz de seleccionar fácilmente el estrógeno, así como también una dosificación, que logre el efecto deseado. Preferiblemente, el estrógeno está presente en la formulación a aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1.0 mg. Otros reactivos se pueden suministrar en combinación con las composiciones de la presente invención. Alternativamente, tales reactivos se pueden administrar solos previo o subsiguiente a las composiciones de la invención. Tales reactivos pueden incluir agentes secantes incluyendo alcoholes y peróxidos de benzoilo; fuentes de vitamina C y D; reactivos de aminoácido; activadores de enzima; aceite mineral; lanolina; propilenglicol; lauril sulfato de sodio; entre otros, y combinaciones de los mismos. El término "activador de enzima" se entiende que describe un reactivo el cual activa el metabolismo de grasa y glucosa y por lo cual resulta en la prevención de futuros casos de acné. Preferiblemente, el activador de enzima es un complejo de metal de transición, más preferiblemente es un complejo de metal de transición de 5 ó 6 grupos, y en forma más preferible un complejo de vanadio o cromo. Además, los reactivos orales incluyen antibióticos; agentes anti-inflamatorios; extractos de hierbas incluyendo raíz de bardana, acedera amarilla, cola de caballo, raíz de diente de león, raíz de regaliz, echinacea, laminaria, cayena, sasafrás, y flores de saúco; goma de xantano; citocinas, andrógenos, y antiprogestinas . También se pueden aplicar antibióticos como en un vehículo tópico.

IV. Kits f rmacéuticos La presente invención proporciona kits o envases de formulaciones farmacéuticas designadas para uso en los regímenes descritos aquí. Estos kits se diseñan preferiblemente para suministro oral diario por ciclos de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días, entre otros, y en forma más preferible para un suministro oral por día. Cuando las composiciones se van a suministrar continuamente, un envase o kit puede incluir la composición en cada tableta. Cuando las composiciones se van a suministrar con discontinuación periódica, un envase o kit puede incluir placebos en aquellos días cuando la composición no se suministra. Los kits también se organizan preferiblemente para indicar una formulación oral única o combinación de formulaciones orales para ser tomadas cada día del ciclo, preferiblemente incluyendo tabletas orales para ser tomadas en cada uno de los días especificados, y de manera más preferible una tableta oral contendrá cada una de las dosificaciones diarias combinadas indicadas. En una modalidad, un kit puede incluir una fase única de una dosificación diaria del compuesto de la fórmula I o fórmula II por un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. Alternativamente, un kit puede incluir una fase única de una dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II por los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. Un kit también puede incluir una fase única de una dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II por los primeros 28 días de un ciclo de 30 días o 31 días. En una modalidad adicional, un kit puede incluir una fase combinada única de una dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y un estrógeno por un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. Alternativamente, un kit puede incluir una fase combinada única de una dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y un estrógeno por los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. Un kit también puede incluir una fase combinada única de una dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y un estrógeno por los primeros 28 días de un ciclo de 30 días o 31 días. En otra modalidad, un kit de 28 dias puede incluir una primera fase desde 14 a 28 unidades de dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II; una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de un estrógeno; y, opcionalmente , una tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo. En todavía una modalidad adicional, un kit de 28 dias puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II; una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de un estrógeno; y, opcionalmente, una tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo. En otra modalidad, un kit de 28 días puede incluir una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II ; una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosificación diaria de un estrógeno; y, opcionalmente, un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 0 a 9 restantes en el ciclo de 28 días. En una modalidad preferida, un kit de 28 días puede incluir una primera fase de 12 unidades de dosificación diaria de un compuesto de la fórmula I y/o fórmula II; una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria para los días 22 a 24 de un estrógeno; y, opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28. De manera similar, otros kits del tipo descrito anteriormente se pueden preparar en los cuales un compuesto de la fórmula I, fórmula II, o combinaciones de los mismos, se suministran en un régimen que comprende ingredientes activos además de, o en lugar de un estrógeno. Preferiblemente, la dosificación diaria de cada componente farmacéuticamente activo del régimen permanece fija en cada fase particular en la cual es suministrada. Además es preferible que las unidades de dosis diarias descritas sean suministradas en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por las segunda y tercera fases . Para ayudar a f cilitar el acatamiento de cada régimen, también se prefiere que los kits contengan el placebo descrito para los días finales del ciclo. Un número de envases o kits son conocidos en la técnica para el uso en la dispersión de agentes farmacéuticos para uso oral. Preferiblemente, el envase tiene indicadores para cada día del ciclo de 28 días, y en forma más preferible es un envase blister etiquetado, envase dispensador con marcación, o botella. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no limitar el alcance de la misma. Un experto en la técnica apreciará que aunque las condiciones y reactivos específicos se resumen en los siguientes ejemplos, se pueden hacer modificaciones las cuales se entiende que se incluyen por el espíritu y alcance de la invenció .

Ejemplo 1 l-metil-5- (2-tioxo-l ,2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin- , 1' - ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo A. [2-^ (1-hidroxiciclobutil) fenil] carbamato de tere-butilo A éster terc-butílico del ácido fenil-carbámico (2g, 10.4 mmol) en éter (30 mi) a 0°C se adicionó t-BuLi (15 mi, 26 mmol, 1.7 M) y la solución de reacción se agitó por 3 horas previo a la adición de ciclobutanona (1.2 mi, 15.6 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Hasta la terminación por cromatografía de capa delgada (CCD) , la reacción se vertió en cloruro de amonio saturado enfriado con hielo (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y se purificaron en una columna de gel de sílice (10% acetato de etilo/hexano) para producir el [2- (1-hidroxiciclobutil) -fenil] carbamato de tere-butilo (0.86g, 32%) como un sólido blanco. ?? RMN. (DMSO-d6) : d 8.48 (s, 1H) , 7.8 (d, 1H, J = 7.92 Hz) , 7. 35 (dd, 1H, J= 7.7, 1.4 Hz), 7. 25 (td, 1H, J = 7.5, 1.6 Hz) , 7.03 (td, 1H, J = 7.5, 1.3 Hz), 2.51-2.49 (m, 2H) , 2.43-2.39 (m, 2H) , 2.28-2.25 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) . ES (ESI) m/z 190 ( [M+H]+) ; EM (ESI) m/z 188 ( [M-H]-) .

B . Espiro [3 , l-benzoxazin- , 1' -ciclobutan] -2 (1H) -ona Una solución de [2-(l-hidroxiciclobutil) fenil] carbamato de tere-butilo (0.86 g, 3.3 mmol.) en etanol (30 mi) se agitó con hidróxido de potasio (0.39 g, 6.9 mmol) a temperatura ambiente por 3 horas. El producto se extrajo con acetato de etilo (50 mi) , se secó son sulfato de sodio, y se concentró para producir la espiro [3,1-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -2 (1H) -ona (0.36 g, 58%) como un sólido blanco. ¾ RMN (DMS0-d6) : d 6 10.21 (s, 1H) , 7.47 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7. 28 (td, 1H, J = 7.6, 1.4 Hz) , 7.08 (td, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.9 (dd, 1H, J = 7.9, 0.9 Hz) , 2.49-2.41 (m, 2H) , 2.06-1.96 (m, 2H) , 1.88-1.77 (m, 2H) . EM (ESI) m/z 190 ( [M+H]+) .

C. 6-bromoespiro [3, l-benzoxazin-4 ,1' -ciclobutan] -2 (1H) -ona A una solución de espiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -2 (1H) -ona (0.36 g, 1.9 mol) y acetato de potasio (0.56 g, 5.7 mmol) en ácido acético se adicionó una solución de bromuro (0.09 mi, 1.95 mmol) en ácido acético (2 mi) a temperatura ambiente. Hasta la terminación por CCD de la reacción, el ácido acético se removió. El residuo se trató con bicarbonato de sodio saturado (100 mi) y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La trituración del residuo con éter produjo la 6-bromoespiro [3, l-benxozazin-4, 1' -ciclobutan] -2 (1H) -ona (0.27g, 52%) como un sólido blanco. *H RM (DMS0-d6) : d 10.37 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 7.47 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 2.52-2.47 (m, 2H) , 2.04-1.98 (m, 2H) , 1.87-1.80 (m, 2H) . EM (ESI) m/z 268/270 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 266/268 ( [M-H]") .

D. l-metil-5- (2-oxo-l,2-dihidroespiro[3, 1-benzoxazin- , 1' -ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo A una solución de l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.84 g, 7.1 mmol) y triisopropilborato (1.8 mi, 7.8 mmol) en THF (15 mi) a 0°C se adicionó diisopropilamida de litio (4.6 mi, 9.2 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Hasta la terminación por CCD, la reacción se adicionó en forma de gotas a una solución a 65°C de 6-bromoespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -2 (1H) -ona (0.38g, 1.4 mmol) , carbonato de potasio (0.58 g, 4.2 mmol) disuelta en (5 mi de agua), y tetraquistrifenilfosfina paladio(O) (0.081 g, 0.07 mmol) en. tetrahidrofurano (10 mi). Hasta la terminación por CCD de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio (100 mi), se extrajo con acetato de etilo (50 mi), se secó con sulfato de magnesio, y se purificó en . una columna de gel de sílice (40% acetato de etilo/hexano) para producir el 1-metil-5- (2-oxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.33 g, 79%) como un sólido rojo claro. XH RMN (DMS0-d6) : d 10.41 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H, J = 2 Hz) , 7.43 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 6.39 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.73 (s, 3H) , 2.55-2.49 (m, 2H) , 2.05-1.90 (m, 2H) , 1.88-1.83 (m, 2H) . EM (ESI) m/z 294 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 292 ([M-H]-). Espectrometría de masa de alta resolución (EM7AR) : calculada para C1H15 302, 293.1164; encontrada (ESI_FT), 294.12311. Una solución de l-metil-5- (2-oxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -6-il) -1H-pirrol-2-carbonitrilo (0.33 g, 1.1 mmol) y reactivo de Lawesson (0.23 g, 0.55 mmol) en tolueno (10 mi) se calentó a 100°C. Hasta la terminación por CCD, la mezcla de reacción se vertió en carbonato de sodio saturado (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La trituración del residuo con éter (20 mi) produjo l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, 1-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.17 g, 49%) como un sólido color canela. 2H RMN (DMSO-d6) : d 12.35 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.51 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.05 (d, 1H, J = 4.03 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 4.03 Hz) , 3.73 (s, 3H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 2.09-2.02 (m, 2H) , 1.93-1.85 (m, 2H) . EM (ESI) m/z 310 ([M+H] +); EM (ESI) m/z 308 ([M-H]-); EMAR: calculada para C1-7H15N3OS, 309.0936; encontrada. (ESI_FT) , 310.10057.

Ejemplo 2 5- (4 ,4-dietil-2-tioxo-l ,4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1- metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo A. 5-(4,4-dietil-2-oxo-l,4-dihidro-2H-3,l-benzoxazin-6-il) -1-me il-lH-pirrol-2-carbonitrilo A una solución de l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo (4.1 g, 35 mmol) y triisopropilborato (8.9 mi, 38.5 mmol) en THF (80 mi) a 0°C se adicionó diisopropilamida de litio- (22.8 mi, 45.5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Hasta la terminación por CCD, la reacción se adicionó en forma de gotas a una solución a 65°C de 6-bromo-4, 4-dietil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona (2.0 g, 7.0 mmol), carbonato de potasio (2.9 g, 21 mmol) disuelto en (25 mi de agua) , y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0.4 g, 0.35 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi). Hasta la terminación por CCD de la reacción, se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio (200 mi) , se extrajo con · acetato de etilo (100 mi) , se secó con sulfato de magnesio, y se concentró. La trituración del residuo con acetato de etilo/diclorometano produjo 5- (4, 4-dietil-2-oxo-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo (1.2 g, 55%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-de) : d 10.26 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz) , 7.31 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.03 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 6.96 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.69 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H, J = 7.3 Hz), 1.88 (m, 2H, J = 7.3 Hz) , 0.78 (t, 6H, J = 7.3 Hz) . EM (ESI) m/z 310 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 308 ( [M-H] ~) . EMAR: calculada para C18H19N302, 309.1477; encontrada (ESI_FT), 310.15488. Se calentaron 5- (4, -dietil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.5 g, 1.6 mmol) y reactivo de Lawesson (0.33 g, 0.81 mmol) a 100°C en tolueno (20 mi) . Hasta la terminación por CLAR, la reacción se vertió en carbonato de sodio saturado (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La purificación con columna produjo el 5- (4, 4-dietil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.040 g, 8%) como un sólido color canela. ½ RMN (DMSO-d6) : d 12.15 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.3, 1.8 Hz) , 7.37 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 4.03 Hz) , 6.35 (d, 1H, J = 4.2 Hz) , 3.7 (s, 3H) , 2.07 (m, 2H, J = 7.4 Hz), 1.95 (m, 2H, J = 7.4 Hz), 0.79 (t, 6H, J = 7.4 Hz) . EM (ESI) m/z 326 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 324 ( [M-H] -) . EMAR: calculada para Ci8¾.9N3OS, 325.1249; encontrada (ESI_FT) , 326.13187.

Ejemplo 3 5- (4-etil-4-metil-2-tioxo-l,4-dihidro-2H-3 l-benzoxazin-6- il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo A. 6-bromo-4-etil-4-metil-l , -dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona A una solución agitada de 1- (2-amino-5-bromofenil) -etanona (10.00 g, 46.70 mmol) en THF (150 mi) se adicionó bromuro de etil magnesio 3.0 M (50 mi, 150 mmol) lentamente a 0°C durante 20 minutos. La reacción se agitó 1 hora a 0°C, se enfrió con solución de cloruro de amonio (sat.) y se extrajo con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El material crudo concentrado se disolvió en THF (150 mi) . Se adicionó 1, 1' -carbonildiimidazol (9.00 g, 56.04 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre solución de cloruro de amonio (sat.) y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La separación de columna de gel de sílice instantánea con 30% acetato de etilo/hexano seguido por trituración con éter produjo la 6-bromo-4-etil-4-metil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona como un sólido blanco (5.84g, 46%). XE RMN (DMSO-de) : d 10.28 (s, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 6.783 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 1.57 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z 270/272 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 268/270 ( [M-H] ") ; EM7AR: calculada para CiiHi2BrN02/ 269.0051; encontrada (ESI_FT) , 270.01259. 7Análisis calculado para C Hi2BrN02: C, 48.91; H, 4.48; N, 5.19. Encontrado: C, 48.94; H, 4.38; N, 5.00.

B. 5- (4-etil-4-metil-2-oxo-l, -dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo Se preparó a partir de 6-bromo-4-etil-4-metil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona y l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1. ¾ RMN (DMSO-d5) : d 10.32 (s, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = '2.0 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.06 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.61 (s, 3H) , 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z 296 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 294 ([M-H]-). EM7AR: calculada para Ci7H17N302, 295.1321; encontrada (ESI_FT) , 296.13872. TAnálisis calculado para Ci7H17N302: C, 69.14; H, 5.80; N, 14.23. Encontrado: C, 68.89; H, 5.60; N, 13.98. El compuesto del titulo se preparó a partir de 5- (4-etil-4-metil-2-oxo-l, 4~dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo. XH RMN (DMSO-d6) : d 12.23 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 4.2, 0.7 Hz, 1H) , 6.37 (dd, J = 4.2, 0.7 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.08 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.67 (s, 3H) , 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . EM (ESI) m/z 312 ([M+H] +); EM (ESI) m/z 310 ( [M-H]-) . EMAR: calculada para CnH17N3OS, 311.1092; encontrada (ESI_FT) , 312.11619. Análisis calculado para C17H17N3OS: C, 65.57; H, 5.50; N, 13.49. Encontrado: C, 65.29; H, 5.51; N, 13.24.

Ejemplo 4 l-metil-5- (2-tioxo-l ,2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4 , 1' - ciclohexan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo A. l-metil-5- (2-oxo-l,2-dihidroespiro [3, 1-benzoxazin- 4 ,1' -ciclohexan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo Se preparó a partir de 6-bromoespiro [4H-3, 1-benzoxazin-4, 1' -ciclohexan] -2 (1H) -ona y l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1. 1H EM (DMSO-d6) : d 10.33 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 4.0. Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.0 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.97 (td, J = 13.5, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (m, 4H) , 1.67 (m, 2H) . EM (ESI) m/z 322 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 320 ([M-H]"). EMAR: calculada para C19H19N302, 321.1477; encontrada (ESI FT) , 322.15457; Análisis calculado para ClsHi9N302: C, 71.01; H, 5.96; N, 13.07. Encontrado: C, 70.59; H, 5.53; N, 12.38. El compuesto del titulo se preparó a partir de 1- metil-5- (2-oxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' - ciclohexan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo de acuerdo con el • procedimiento del ejemplo 1. XE RMN (DMS0-d6) : d 12.29 (s, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.14 (d, J ='7.3 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.03 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 1.95 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 1.63 (d, J = 12.5 Hz, 2H) . EM (ESI) m/z 338 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 336 ( [M-H] ~) . EM7AR: calculada para Ci9Hi9N30S, 337.1249; encontrada (ESI FT) , 338.13141.

Ejemplo 5 l-Metil-5- (2-tioxo-l ,2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin- ,1' - ciclopentan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo A. l-Metil-5- (2-oxo-l ,2-dihidroespiro [3,1- benzoxazin- , 1' -ciclopentan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo Se preparó a partir de 6-bromoespiro [4?G-3, 1- benzoxazin-4, 1' -ciclopentan] -2 [1H) -ona y l-metil-líf-pirrol-2- carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1. 1H EM (DMSO-de) : d 10.35 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.?2 (d, J=4.2 Hz, 1H) , 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.34 (d, J= 4.0 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H), 2.15 (m, 4H) , 1.89 (m, 4H) . EM (ESI) m/z 308 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 306 ([M-H]-); EMAR: calculada para 018?17?3?2, 307.1321; encontrada (ESI_FT) , 308.13868; Análisis calculado para Ci8Hi7N302: C, 70.34; H, 5.58; N, 13.67. Encontrado: C, 70.27; H, 5.57; N, 13.74. El compuesto del título se preparó a partir de 1-metil-5- (2-oxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclopentan] -6-il) -lJí-pirrol-2-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1. 1H RMN (D SO-d6) : d 12.29 (s, 1H), 7.48 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.19 (m, 4H), 1.93 (m, 4H) . EM (ESI) m/z 324 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 322 ( [M-H] ~) ; EMAR: calculada para Ci8H17N3OS, 323.1092; encontrado (ESI_FT) , 324.11637; Análisis calculado para Ci8H17N3OS: C, 66.85; H, 5.30; N, 12.99. Encontrado: C, 65.84; H, 5.22; N, 12.30. Ejemplo 6 l-Metil-5- [2-tioxo- ,4-bis (triflúorornetil) -l,4-dihidro-2H- 3, l-benzoxazin-6-il] -lH-pirrol-2-carbonitrilo . 2- (2-Aminofenil)-l,l,l,3,3, 3-hexafluoropropan- 2-ol A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido fenilcarbámico (2.00 g, 10.35 mmol) en éter (20 mi) se adicionó terc-butil litio 1.7 M (14 mi, 22.80 mmol) a -10°C. La reacción se agitó por 3 horas a -10°C, se enfrió a -78 °C y se burbujeó hexafluoroacetona gaseosa en la solución por 5 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se apagó con solución de cloruro de amonio (sat.) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El concentrado crudo se agitó en ácido trifluoroacético en exceso por 20 minutos. La solución se concentró, se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio (sat.) y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 4.20 g de 2- (2-aminofenil) -1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol como sólido blanco (52%). H RMN (DMS0-d6) : d 9.29 (s, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 6.77 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 5.63 (br s, 2H) . EM (ESI) m/z 260 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 258 ( [M-H]") ; EMAR: calculada para C9H7F6NO, 259.0432; encontrada (ESI_FT) , 260.04993. B. 4,4-Bis(trifluorometil)-l,4-dihidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona A una solución agitada de 2- (2-aminofenil) -1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (4.20 g, 16.20 mmol) en THF (160 mi) se adicionó trifosgeno (4.80 g, 16.20 mmol). La reacción se agitó durante la noche, se apagó con solución de cloruro de amonio (sat.) y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se trituró con éter/hexano para producir 2.78 g de 4, 4-bis (trifluorometil) -1, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona como un sólido canela (60%). 1H RMN (DMSO-d6) : d 11.37 (s, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H) . EM (ESI) m/z 284 ( [M-H] ~) ; EMAR: calculada para CioH5F6N02, 285.0224; encontrada (ESI_FT) , 286.0299; Análisis calculado CioH5F6N02: C, 42.12; H, 1.77; N, 4.91. Encontrado: C, 42.63; H, 1.79; N, 4.72. C . 6-Bromo- , -bis (trifluorometil) -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona A una solución agitada de 4, 4-bis (trifluorometil) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (0.50 g, 1.75 mmol) en ácido acético glacial (6 mi) amortiguado con acetato de potasio (0.52 g, 5.25 mmol) se adicionó bromo (0.28 g, 1.75 mmol) . La reacción se agitó 30 minutos y se vertió en salmuera (30 mi) , y se extrajo con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La separación de columna instantánea usando 10% de acetato de etilo/hexano para dar 0.36 g de 6-bromo-4,4-bis (trifluorometil) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona como un sólido blanco (57%) ? ~ ? RMN (DMS0-d6) : d 11.7 (s, 1H) , 7.85 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.08 (d, J= 8.7 Hz, 1H) . EM (ESI) m/z 362/364 ([M+H]+); EMAR: calculada para CioH4BrF5N02, 362.9330; encontrado (ESI_FT) , 363.93994. D. l-Metil-5-[2-oxo-4, 4-bis (trifluorometil) -l^-dihidro- H-S^-benzoxazin-e-il] -lH-pirrol-2-carbonitrilo Se preparó a partir de 6-bromo-4, 4-bis (trifluorometil) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona y 1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1. aH RMN (DMSO-d6) : d 11.59 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.22 (d, j=8.4 Hz, 1H) , 7.06 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 6.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H) . EM (ESI) m/z 388 ( [M-H] ~) ; EM¾R: calculada para Ci6H9F6N302, 389.0599; encontrada (ESI_FT) , 390.0659. El compuesto del titulo se preparó a partir de 1-metil-5- [2-oxo-4, 4-bis (trifluorometil) -1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il] -lH-pirrol-2-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 13.43 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.44 "(d, J= 4.2 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) . EM (ESI) m/z 406 ( [M+H]+) ; EM (ESI) m/z 404 ([M-H]"); EMAR: calculada para Ci6H9F6N30S, 405.0370; encontrada (ESI_FT) , 406.04395. EJEMPLO 7 - FARMACOLOGÍA Los compuestos útiles en esta invención se probaron en el ensayo relevante como se describe posteriormente y su potencia está en el intervalo de 0.01 nM a 5 µ? en los ensayos in vitro y 0.001 a 300 mg/kg en los ensayos in vivo. Los compuestos seleccionados dentro de la fórmula' II, incluyendo aquellos descritos en los Ejemplos 1 - 6 anteriores, se ha encontrado que tienen potencia en el intervalo de 0.1 a 1 nM en un ensayo in vitro funcional como se describe posteriormente.

A. Biología In-vitro Se determinó la biología in-vitro por (1) Enlace de Radioligando competitivo: usando la forma A del receptor de progesterona humana con progesterona como el radioligando; (2) ensayo de co-transfección, el cual proporciona actividad funcional expresada como valores agonistas EC50 y Antagonistas IC50; (3) proliferación de células T47D, el cual es un ensayo funcional adicional, el cual también proporciona datos agonistas y antagonistas; y . (4) ensayo de fosfatasa alcalina de células T47D, el cual es un ensayo funcional adicional, que también proporciona datos agonistas y antagonistas . 1. Ensayo de enlace hPR - Este ensayo se llevó a cabo de conformidad con: Pathirana, C; Stein, R.B.; Berger, T.S.; Fenical, W.; Ianiro, . ; Mais, D.E.; Torres, A. ; Glodman, M.E., Moduladores del receptor de progesterona humana no esteroidal del alga marina Cymoplia barbata, J. Steroid Biochem. Mol. Biol . , 1992, 41, 733-738. 2. Ensayo PRE-luciferasa en células CV-1 El objeto de este ensayo es determinar la potencia progestacional o anti-progestacional del compuesto, basada en su efecto en la actividad del reportero PRE-luciferasa en células CV-1 co-transfectadas con plásmidos PR y PRE-luciferasa humanos. Los métodos y materiales usados en el ensayo fueron como sigue. a. Medio: El medio de crecimiento fue como sigue: DMEM (Bio Whittaker) que contiene suero bovino fetal al 10% (v/v) (inactivado por calor), 0.1 mM de aminoácidos no esenciales MEM, 100 ü/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL) . El medio experimental fue como sigue: DMEM (Bio Whittaker), libre de fenol rojo, que contiene suero bovino fetal desprovisto de carbón vegetal (inactivado por calor), 0.1 mM de aminoácidos no esenciales MEM, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL) . b. Ensayo de cultivo celular,. transfección, tratamiento y luciferasa Se mantuvieron células CV-1 base en medio de crecimiento. Se hizo la co-transfección usando células 1.2xl07, 5 mg de plásmido pLEM con hPR-B insertado en sitios Sphl y BamHl, 10 mg de plásmido pGL3 con dos corrientes ascendentes PRE de la secuencia de luciferasa, y 50 mg de ADN de timo bovino sonicado como ADN portador en 250 mi. Se llevó a cabo electroporación a 260V y 1,000 mF en un Pulsador II Biorad Gene. Después de la electroporación, las células son resuspendidas en medio de crecimiento y cultivadas en placas, en placas de 96 cavidades a 40,000 células/cavidad en 200 µ?. Después de la incubación durante la noche, el medio es cambiado a medio experimental. Las células son entonces tratadas con el compuesto de referencia o prueba en medio experimental. Los compuestos son probados para determinar la actividad antiprogestacional en la presencia de 3 nM de progesterona. Veinticuatro horas después del tratamiento, el medio es descargado, las células son lavadas tres veces con D-PBS (GIBCO, BRL) . Cincuenta µ? dé amortiguador de lisis celular (Promega, Madison, WI) se agrega a cada cavidad y las placas son sacudidas por 15 minutos en un Sacudidor de Placa .Tituladora (Lab Line Instrument, Inc.). La actividad luciferasa se midió usando reactivos de luciferasa de Promega. c. Análisis de Resultados: Cada tratamiento consiste de al menos, 4 réplicas. Los datos transformados de Log se usaron para análisis de varianza y curva de respuesta de dosis no lineal fija para modos tanto agonista como antagonista. Se uso la ponderación Huber para descender el peso en los efectos de los valores externos. Se calcularon los valores EC5o o ICso de los valores retransformados . Se usó el software ÜMP (SAS Institute, Inc.), para tanto análisis de una forma de varianza como análisis de respuesta no lineal. D. Compuestos de Referencia: La progesterona y trimegestona son progestinas de referencia y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se corrieron en curvas de ' respuesta de dosis completas y se calcularon los valores EC50 o IC50.

Tabla 1. ECso estimado, Error estándar (EE) , e intervalos de confianza del 95% (IC) para las progestinas de referencia de tres estudios individuales EC50 IC 95% Compuesto Exp. (??) EE Inferior Superior Progesterona 1 0.616 0.026 0.509 0.746 2 0.402 0.019 0.323 0.501 3 0.486 0.028 0.371 0.637 Trimegestona 1 0.0075 0.0002 0.0066 0.0085 2 0.0081 0.0003 0.0070 0.0094 3 0.0067 0.0003 0.0055 0.0082 Tabla 2. IC50 estimado, Error estándar (EE) , e intervalos de confianza del 95% (IC) para la antiprogestina RU486 de tres estudios individuales IC50 IC 95% Compuesto Exp. (nM) EE Inferior Superior RU486 1 0.028 0 .002 0. 019 0.042 2 0.037 0 .002 0. 029 0.048 3 0.019 0 .001 0. 013 0.027 Actividad progestacional : Compuestos que incrementan significantemente la actividad PRE-luciferasa (p<0.05), comparados con el vehículo de control, son considerados activos. Actividad antiprogestacional: Compuestos que disminuyen significantemente la actividad PRE-luciferasa inducida por 3 nM de progesterona (p<0.05). · EC5ó: Concentración de un compuesto que da incremento medio máximo de la actividad PRE-luciferasa (ausencia de nM) con EE. IC50: Concentración de un compuesto que da decremento medio máximo de la actividad PRE-luciferasa inducida por 3 nM de progesterona (ausencia de nM) con EE. •3. Ensayo de proliferación de células T47D El objetivo de este ensayo es la determinación de la potencia progestacional y antiprogestacional usando un ensayo de proliferación celular en células T47D. Se mide el efecto del compuesto en la síntesis de ADN en células T47D. Los materiales y métodos usados en este ensayo son como sigue. a. Medio de crecimiento: DMEM: F12 (1:1) (GIBCO, BRL) , suplementado con suero .bovino fetal al 10% (v/v) (no inactivado por calor) , 100 U/ml de penicilina, 100 mg/mg de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL) . b. Medio de tratamiento.' Medio Esencial Mínimo (MEM) (#51200-038GIBCO, BRL), suplementado libre de fenol rojo con suero bovino fetal desprovisto de carbón vegetal, 100 U/ml de penicilina, 200 mg/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL) . c. Cultivo celular: Se mantuvieron células T47D base en medio de crecimiento. Para el ensayo de incorporación de BrdU, se cultivaron en placas células en placas de 96 cavidades (Falcon, Becton Dickinson Labware) , a 10,000 células/cavidad en medio de crecimiento. Después de incubación durante la noche, el medio se cambió a medio de tratamiento · y las células se cultivaron para un tratamiento adicional antes de las 24 horas. Los compuestos base se disolvieron en un vehículo apropiado (100% etanol o 50% etanol/50% DMSO) , diluidos subsecuentemente en medio de tratamiento y agregados a las células. Los compuestos de referencia de progestina y antiprogestina se corrieron en curvas de respuesta de dosis completa. La concentración final del vehículos es 0.1%. En cavidades de control, las células recibieron vehículo solamente. Las antiprogestinas son probadas en la presencia de 0.03 mM de trimegestona, el antagonista de progestina de referencia. Veinticuatro horas después del tratamiento, el medio es descargado y las células son etiquetadas con 10 mM de Brdü (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) , en medio de tratamiento por 4 horas . d. Ensayo de Proliferación Celular Al final del etiquetado de BrdU, el -medio se removió y la incorporación de BrdU se midió usando un kit de ELISA de proliferación celular (#RPN 250, Amersham Life Science) , de conformidad con las instrucciones del fabricante. Brevemente, las células son fijadas en etanol que contiene fijativo por 30 minutos, seguido por incubación en un amortiguador de bloqueo por 30 minutos para reducir el antecedente. Se agregó anticuerpo anti-BrdU etiquetado con peroxidasa a las cavidades y se incubó por 60 minutos. Las células son enjuagadas tres veces con PBS e incubadas con substrato de 3, 3' , 5, 5' -tetrametilbencidina (TMB) por 10-20 minutos dependiendo de la potencia de los compuestos de prueba. Después, se agregó 25 µ? de 1M de ácido sulfúrico a cada cavidad para detener la reacción de color y se lee la densidad óptica en un lector de placa a 450 nm dentro de 5 minutos . e. Análisis de Resultados: Los datos transformados por raíz cuadrada, son empleados para análisis de varianza y curva de respuesta de dosis no lineal fija por modos tanto agonista como antagonista. Se usó la ponderación Huber para descender el peso en los efectos de los valores externos. Se calcularon los valores EC50 o IC50 de los valores retransformados . Se usó el software JMP (SAS Institute, Inc.), para análisis tanto de una forma de varianza como análisis de respuesta de dosis no lineal, en ambos estudios de respuesta de dosis y de dosis única. f . Compuestos de Referencia: La trimegestona y acetato de medroxiprogesterona (MPA) son progestinas de referencia y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se corrieron en curvas de respuesta de dosis completas y se calcularon los valores EC5o o IC5o.

Tabla 3. EC50 estimado, Error estándar (EE) , e intervalos de confianza del 95% (IC) para estudios individuales EC50 IC 95% Compuesto Exp . (nM) EE Inferior Superior Trimegestona 1 0.017 0.003 0.007 0.040 2 0.014 0.001 0.011 0.017 3 0.019 0.001 0.016 0.024 MPA 1 0.019 0.001 0.013 0.027 2 0.017 0.001 0.011 0.024 Tabla 4. ICS0 estimado, Error estándar (EE) , e intervalos de confianza del 95% (IC) para antiprogestina RU486 IC50 IC 95% Compuesto Exp. (nM) EE Inferior Superior RU486 1 0.011 0.001 0.008 0.014 2 0.016 0.001 0.014 0.020 • 3 0.018 0.001 0.014 0.022 EC5o: Concentración de un compuesto que da incremento medio máximo en incorporación de BrdU con SE; IC50: Concentración de un compuesto que da decremento medio máximo en 0.1 de trimegestona inducida por incorporación de BrdU con ES. 4. Ensayo de fosfatasa alcalina de células T47D El propósito de este ensayo es identificar progestinas o antiprogestinas determinando el efecto del compuesto en la actividad de fosfatasa alcalina en células T47D. Los materiales y métodos usados en este ensayo son como sigue: a. Medio de cultivo: DMEM: Fl2 (1:1) (GIBCO, BRL) suplementado con suero bovino fetal desprovisto de carbón vegetal al 5% (v/v) (no inactivado por calor) , 100 U/ml de penicilina, 100 µ g/ml de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL) . b. Amortiguador de ensayo de fosfatasa alcalina: I. 0.1 M de Tris-HCl, pH 9.8, que contiene Tritón X-100 al 0.2% II. 0.1 M de Tri-HCl, pH 9.8 que contiene 4 mM de fosfato de p-nitrofenilo (Sigma) . c. Cultivo Celular y Tratamiento : Células T47D congeladas fueron descongeladas en un baño de agua a 37°C y diluidas a 280,000 células/ml en medio de cultivo. A cada cavidad en una placa de 96 cavidades (Falcon, Becton Dickinson Labware) , se agregó 180 µ? de suspensión celular diluida. Veinte µ? de compuestos de referencia o prueba diluidos en el medio de cultivo fueron entonces agregados a cada cavidad. Cuando se probaron para determinar la actividad antagonista de progestina, se agregaron los compuestos de prueba o antiprogestinas de referencia en la presencia de 1 nM de progesterona. Las células fueron incubadas a 37°C en una atmósfera humidificada con CO2 al 5% por 24 horas. d. Ensayo de Enzima de Fosfatasa Alcalina: Al final del tratamiento, el medio se removió de la placa y se agregó a cada cavidad, cincuenta µ? de amortiguador I de ensayo. Las placas fueron sacudidas en un sacudidor de placa tituladora por 15 minutos. Después, se agregó 150 µ? de amortiguador de ensayo II a cada cavidad. Se tomaron mediciones de densidad óptica a intervalos de 5 minutos por 30 minutos a una longitud de onda de prueba de 405 nM. e. Análisis de Resultados: Análisis de datos de respuesta de dosis Para cada compuestos de prueba y referencia, se generó una curva de respuesta de dosis para la dosis (eje X) contra la relación de reacción de enzima (pendiente) (e e Y) . Se usaron los datos transformados por raíz cuadrada para análisis de varianza y curva de respuesta de dosis no lineal fija para modos tanto agonistas como antagonistas. Se usó la ¦ ponderación Huber para descender el peso en los efectos de los valores externos. Se calcularon los valores EC5o o IC50 de los valores retransformados . Se usó el software JMP (Instituto SAS, Inc.), para análisis de varianza tanto de una forma como análisis de respuesta de dosis no lineal en ambos estudios de dosis única y respuesta de dosis, f . Compuestos de Referencia: La progesterona y trimegestona son progestinas de referencia y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se corren en curvas de respuesta de dosis completa y se calculan los valores EC50 e IC50.

Tabla 5. EC50 estimado, Error estándar (EE) , e intervalos de confianza del 95% (IC) para progestinas de referencia de tres experimentos independientes EC50 IC 95% Compuesto Exp . (nM) EE Inferior Superior Progesterona 1 0. .839 0. .030 0. .706 0. .996 2 0. .639 0. .006 0. .611 0. .669 3 1. .286 0. .029 1. .158 1. .429 Trimegestona 1 0. .084 0. .002 0. .076 0. .091 2 0. .076 0. .001 0. .072 0. ,080 3 0. .160 0. .004 0. .141 0. .181 Tabla 6. IC50 estimado, Error estándar, e intervalos confianza del 95% para la antiprogestina RU486 de experimentos independientes IC50 IC 95% Compuesto Exp . (nM) EE Inferior Superior RU486 1 0.103 0.002 0.092 0.115 2 0.120 0.001 0.115 0.126 3 0.094 0.007 0.066 0.134 Para los compuestos de prueba listados abajo, se obtuvieron los siguientes datos en el ensayo de fosfatasa alcalina T47D descritos en este documento. 5- (4-etil-4~metil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo : EC50 = 0.1 nM 5- (4, 4-dietil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo: EC50 = 0.1 nM l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo : EC50 = 0.5 nM l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclohexan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo : EC50 = 0.3 nM l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclopentan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo : EC50 = 0.5 nM l-metil-5- [2-tioxo-4, 4-bis (trifluorometil) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il] -lH-pirrol-2-carbonitrilo : EC50<10 nM B. Biología in vivo El ensayo primario in vivo es el modelo de decidualización de rata, el cual puede ser usado para determinar los efectos progestacionales de tanto agonistas como antagonistas. El ensayo secundario in vivo es el modelo de inhibición de ovulación de rata, el cual está bajo desarrollo y por lo tanto, el protocolo no está disponible. 1. Ensayo de decidualización de rata: El objetivo de este procedimiento es usado para evaluar el efecto de las progestinas y antiprogestinas en decidualización uterina de rata y comparar las potencias relativas de varios compuestos de prueba. Los materiales y métodos usados en este ensayo son como sigue. a. Métodos: Se disolvieron los compuestos de prueba en etanol al 100% y se mezclaron con aceite de maiz (vehículo) . Las soluciones base de los compuestos de prueba en aceite (Mazóla™) , son entonces preparados calentando (~ 80°C) la mezcla para evaporar el etanol. Los compuestos de prueba son subsecuentemente diluidos con aceite de maíz al 100% o etanol al 10% en aceite de maíz, previo al tratamiento de animales. No se encontró diferencia en la respuesta decidual cuando estos dos vehículos fueron comparados . b. Animales (RACUC protocolo #5002) Se obtuvieron ratas Sprague-Dawley femeninas, maduras, ovariectomizadas (~60 días de edad y 230 g) , de Taconic (Taconic Farms, NY) después de la cirugía. La ovariectomía se realizó al menos, 10 días previos al tratamiento para reducir los esteroides del sexo circulantes. Los animales se alojaron bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y se le dio comida estándar para ratas y agua ad libitum. c. Tratamiento Se pesaron ratas y se asignaron aleatoriamente a grupos de 4 o 5 antes del tratamiento. Los compuestos de prueba en vehículos de 0.2 mi son administrados por inyección subcutánea en la nuca del cuerpo o por cebadura usando 0.5 mi. Los animales son tratados una vez diariamente por siete días. Para probar las antiprogestinas, se dan los compuestos de prueba a los animales y una dosis EC50 de progesterona (5.6 mg/kg) durante los primeros tres días de tratamiento. Después de la estimulación decidual, los animales continúan recibiendo progesterona hasta la necropsia cuatro días después . d. Dosificación Se prepararon dosis basadas en mg/kg de peso corporal por grupo medio. En todos los estudios, se incluye un grupo de control que recibe el vehículo. La determinación de las curvas de respuesta de dosis se lleva a cabo usando dosis con incrementos log medios (por ejemplo, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0 mg/kg) . e. Inducción decidual Aproximadamente 24 horas después de la tercera inyección, se indujo la decidualización en una de las trompas uterinas raspando el epitelio luminal antimesometrial con una aguja 21 G obtusa. La trompa contralateral no es raspada y sirve como un control no estimulado. Aproximadamente 24 horas después del tratamiento final, las ratas son sacrificadas por asfixia por C02 y se mide el peso corporal. Se remueve el útero reduce de grasa. Las trompas uterinas de control (trompa C) y decidualizadas (trompa D) , son pesadas separadamente . f. Análisis de resultados: El incremento en peso de la trompa uterina decidualizada es calculado por trompa-D/trompa-C y se usa- la transformación logarítmica para maximizar la normalidad y homogeneidad de varianza. Se usó el estimador M de Huber para descender el peso de las observaciones transformadas externas, para tanto curva de respuesta de dosis fija como análisis de varianza de una forma. Se usó el software JMP (Instituto SAS, Inc.) para análisis de respuesta de .dosis tanto de una forma ANOVA como no lineal. g. Compuestos de Referencia: Todos los compuestos de referencia de progestina se corrieron en curvas de respuesta de dosis completa y fueron calculados los EC50 para el peso húmedo del útero.

Tabla 7. EC5o estimado, Error estándar (EE) , e intervalos de confianza del 95% (IC) para estudios individuales EC50 IC 95% Compuesto Exp. (mg/kg, EE Inferior Superior s.c.) Progesterona 1 5. .50 0. .77 4. .21 7, .20 2 6. .21 1. .12 4. .41 8. .76 3-cetodesogestrel 1 0. .11 0. .02 0, .07 0, .16 2 0. .10 0. .05 0. .11 0, .25 3 0. .06 0. .03 0. .03 0. .14 Levonorgestrel 1 0. .08 0. .03 0, .04 0, .16 2 0. .12 0. .02 0, .09 0, .17 3 0. .09 0. .02 0, .06 0, .13 4 0. .09 0. .02 0, .06 0, .14 ??? 1 0. .42 0. .03 0. ,29 0. .60 2 0. .39 .0. ,05 0. ,22 0. .67 3 0. .39 0. ,04 0. .25 0. .61 Tabla 8. EC5o promedio estimado, error estándar e intervalos de confianza del 95% para curvas de respuesta de dosis de 3 compuestos de referencia EC50 IC 95% Compuesto (mg/kg, EE Inferior superior s.c. ) Progesterona 5.62 0.62 4.55 7.00 3-cetodesogestrel 0.10 0.02 0.07 0.14 levonorgestrel 0.10 0.01 0.08 0.12 Tabla 9. IC50 estimado, error estándar e intervalos de confianza del 95% para la antiprogestina, RU 486 IC50 IC 95% Compuesto Exp. (mg/kg, EE Inferior Superior p.o) U 86 ? 0.21 0.07 0.05 0.96 2 0.14 0.02 0.08 0.27 Concentración: Concentración de compuesto en ensayo (ausencia-mg/kg de peso corporal) . Ruta de administración: Ruta del compuesto administrado a los animales. Peso corporal: Peso corporal del animal total medio (ausencia-kg) . Trompa-D-: Peso húmedo de la trompa uterina decidualizada (ausencia-mg) . Trompa-C: Peso húmero de la trompa uterina de control (ausencia-mg) . Respuesta decidual: [ (D-C) /C] xl00% . Actividad progestacional : Los compuestos que inducen la decidualización significantemente (p<0.05), comparados con el vehículo de control, son considerados activos . Actividad antiprogestacional : Compuestos que disminuyen la progesterona EC50 inducen significantemente la decidualización (p<0.05). EC50 para peso uterino: Concentración de compuestos que dan incremento medio máximo en respuesta decidual (ausencia-mg/kg) . IC50 para peso uterino: Concentración de compuesto que da decremento medio máximo en EC50 de respuesta decidual inducida por progesterona (ausencia-mg/kg) . Ejemplo 8 - Tratamiento de Acné ün paciente humano de veinticinco años de edad que tiene acné vulgar se trató de acuerdo con la presente invención- Específicamente, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo se suministró oralmente al paciente diariamente.

El suministro está en la forma de una tableta formulada para contener aproximadamente 20 mg de 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo . Cuarenta y cinco a sesenta días después del tratamiento, se notificó una disminución en la presencia de lesiones originadas por acné vulgar. Después de aproximadamente 24 semanas, se observó un mejoramiento en el acné vulgar.

Ejemplo 9 - Tratamiento de hirsutismo Hámsters dorados de siria íntegros cuales despliegan órganos de flanco en forma oval, uno en cada laso, se utilizaron para demostrar el crecimiento de pelo. Los órganos de flanco se depilaron y/o rasuraron para remover la presencia inicial de pelo. A un órgano se aplicó una crema que contiene .5 mg de 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo . Después de aproximadamente trece aplicaciones, una aplicación por dia por cinco días a la semana, los órganos de flanco se rasuraron y la cantidad de pelo recuperado de cada órgano se determinó. A partir de estos datos, se determinó que las composiciones de la invención proporcionan una reducción en el crecimiento de pelo de al menos aproximadamente 15%.

Ejemplo 10 - Acondicionamiento de la Piel Un paciente humano de treinta años de edad que tiene una forma severa de eczema se trató de acuerdo con la presente invención. Específicamente, aproximadamente 50 mg de 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo se suministraron al paciente diariamente . Treinta días después del tratamiento, se notificó una disminución en la resequedad que afectó a la piel. Después de aproximadamente 12 semanas, se observó el mejoramiento en el eczema.

A partir de estos datos, se determinó que las composiciones de la invención son efectivas en el acondicionamiento de la piel.

Ejemplo 11 - Efecto Anti-androgénico La actividad agonista y antagonista del receptor de andrógeno (RA) de las composiciones de la invención en las células L929 las cuales expresan el RA pero no el RP se evaluó como se describe en Zhang et al., Steroids, 65(10-11): 637-643 (Octubre-Noviembre 2000) . Las células se colocaron en placas en placas de 96 cavidades a 25000 células/cavidad en DME (Bio Whittaker) con 10% (v/v) de suero bovino fetal (SBF) . Al siguiente día, las células se infectaron con el constructo reportero de adenovirus de PRe-tk-luciferasa (2xl09 pfu/ml de partículas) y se mantuvieron en DMEM que contiene 10% de SBF depurado con carbón por unas 24 horas adicionales. Las células luego se trataron separadamente con un intervalo de concentraciones de la referencia de dihidrotestosterona (DHT) , la referencia de 2-hidroxiflutamida (2-OH-fluta) , o 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo diluida en el mismo medio. Para probar la actividad anti-androgénica, las células se co-trataron con 3nM DHT. La actividad de luciferasa se midió 24 horas después del tratamiento. Los siguientes datos se obtuvieron: Tabla 10 A partir de estos datos, se noto que el 5- (4,4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo mostró actividad antagonista significativa sobre una respuesta de dosis de nueve puntos y solamente la actividad agonista marginal en la concentración máxima se probó (es decir, 10 nM) . Todas las publicaciones citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia. Mientras que la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que se pueden hacer modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Tales modificaciones se proponen para que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los productos a que la misma se refiere.

Claims (27)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1 . Uso de un compuesto de fórmula I, o un tautómero del mismo, en la preparación de ¾ un medicamento para tratamiento de acné y/o hirsutismo, en donde la fórmula I es: I en donde: R1 y R2 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C5, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6 , alquenilo de C2 a Cs sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8 , cicloalquilo de C3 a Cs sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterociclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroatomos, anillo heterociclico a base de carbono, sustituido que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroatomos, CORA, y NRBC0RA; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , b) y e), en donde el anillo es . opcionalmente sustituido por desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H y alquilo de Ci a C3; a) un anillo espirociclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono; b) un anillo espirociclico de 3 a 8 miembros a base de carbono que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono; y c) un anillo espirociclico de 3 a 8 miembros que tiene en su esqueleto uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; RA se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de Ci a C3, y ' aminoalquilo de <¾. a C3 sustituido; RB se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; R3 se. selecciona del grupo que consiste de H, OH, NH2, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C3 a Ce, alquenilo de C3 a C6 sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C4, alquilo de Ci a C4 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C , alcoxi de C¿ a C4 sustituido, aminoalquilo de Ci a C4, y aminoalquilo de Ci a C4 sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02 , alquilo de Cx a C6, alquilo de Cx a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C , alcoxi de Ci a Cs sustituido, aminoalquilo de Ci a Ce , y aminoalquilo de Ci a Ce sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ü) : (i) un anillo de benceno sustituido que tiene la estructura: X se seleccion que consiste de halógeno, CN, alquilo de Ci a C3 , alquilo de Ci a C3 sustituido, alcoxi de Ci a C3 , alcoxi de Cj. a C3 sustituido, tioalquilo de Ci a C3 , tioalquilo de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3 , aminoalquilo de Ci a C3 sustituido, N02 , perfluoroalquilo de Ci a C3 , perfluoroalquilo de Ci a C3 sustituido, anillo heterociclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterociclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD, y NRECORD; RD se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3 , alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3 , alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3 , y aminoalquilo de Cj. a C3 sustituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; Y y Z son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de ?, halógeno, CN, N02, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, alquilo de Ci a d, alquilo de Ci a C4 sustituido, tioalquilo de ¾ a C3, y tioalquilo de Ci a C3 sustituido; y b) un anillo heterocíclico a base de carbono de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2 y NRS y que tiene uno o dos sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alquilo de Ci a C4, alquilo de Ci a C4 sustituido, alcoxi de Cx a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Cj a C3, aminoalquilo de Ci a C3 sustituido, perfluoroalquilo de Ci a C3, perfluoroalquilo de Ci a C3 sustituido; anillo heterocíclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterocíclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, tioalquilo de Ci a C3, tioalquilo de Ci a C3 sustituido, CORF, y NRGCORF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d a C3, alquilo de Cx a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de d a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RG se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y CC^alquilo de Ci a C4; Q1 se selecciona del grupo que consiste de S, NR7, y CR8R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de CN, alquilo de Ci a Cer alquilo de Ci a C5 sustituido, cicloalquilo de C3 a Ce, cicloalquilo de C3 a Cs sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterocíclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 eteroátomos, anillo heterocíclico a base de carbono, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, S02CF3, OR11, y NR1:LR12; R8 y R9 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a Cer alquilo de d a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a Cs, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterocíclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterocíclico a base de carbono, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, N02, CN y C02R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci a C3 y alquilo de Ci a C3 sustituido; o CR8R9 comprende un anillo de seis miembros que tiene la estructura: R11 y R12 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a Ce, alquilo de d a Ce sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterociclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterociclico a base de carbono, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, y sulfonilo sustituido; o una sal, tautómero, metabolito, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es administrable en combinación con un estrógeno.

3. Uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el estrógeno se administra previo o subsiguiente al medicamento que contiene el compuesto de fórmula I.

4. Uso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci a C3 y alquilo de Ci a C3 sustituido; o R1 y R2 se fusionan para formar el anillo espirociclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH NH2, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H alquilo de QL a C4, y alcoxi de Ci a C4; R5 es el anillo de benceno sustituido que tiene 1 estructura : X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, alcoxi de Ci a 3, alquilo de Ci a C3, N02, perfluoroalquilo de Ci a C3, anillo heterocíclico a base de carbono de 5 miembros que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, y tioalquilo de Ci a C3.

5. Uso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci a C3 y alquilo de Ci a C3 sustituido; o R1 y R2 se fusionan para formar el anillo espirociclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, NH2, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C4, y alcoxi de Ci a C ; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, N02, alquilo de Cx a C3, y alquilo de d a C3 sustituido; R5 es el anillo de cinco miembros que tiene la estructura: U se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR6; X' se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, alcoxi de Ci a C3 , alquilo de ¾ a C3, N02, perfluoroalquilo de Ci a C3 / anillo heterociclico a base de carbono de 5 miembros que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, y tioalquilo de Ci a C3 ; Y' se selecciona del . grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alcoxi de Ci a C3, alquilo de Ci a d, y tioalquilo de Ci a C3.

6. Uso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci a C3 y alquilo de Ci a C3 sustituido; o. R1 y R2 se fusionan para formar el anillo espirociclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, NH2, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de ¾ a C4/ y alcoxi de d a C4; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, N02, alquilo de QL a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; R5 es el anillo de seis miembros que tiene la estructura : X1 se selecciona del grupo que consiste de N y CX2; X2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, y N02.

7. Uso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es H y Q1 es S.

8. Uso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 6- (3-clorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-tiona, 4- (4, 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -tiofen-2-carbonitrilo, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, -dihidro-2H-benzotd] [1, 3] oxazin-6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -benzonitrilo, 6- (3-fluorofenil) -4-metil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, -dihidro-2H- 3, l-benzoxazin-6-il) -4-metiltiofen-2-carbonitrilo, 2-ciano-5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1H- pirrol-l-carboxilato de terc-butilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo- 1, -dihidro-2H-3, l-ben20xazin-6- il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo, [ 6- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4- dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -piridin-2-il] acetonitrilo, 5- (4, -dimetil-2-tioxo-l, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1- metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo- 1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -lH-pirrol-2-carbotiamida, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- il) tiofen-3-carbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro- 2H-3, l-benzoxazin-6-il)—l-etil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 4- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, l-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] - 6-il) -2-tiofencarbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4- dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -2-fluorobenzonitrilo, 6- (5- bromopiridin-3-il) -4, 4-dimetil-l, 4-di idro-2H-3/ 1-benzoxazin- 2-tiona, 6- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -4, -dimetil-l, -dihidro- 2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-bromo-5-metilfenil) -4, 4- dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-bromo-5- trifluorometoxifenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1- - benzoxazin-2-tiona, 3- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, 1- benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -5- metilbenzonitrilo, 6- (3, 5-diclorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4- dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 5- (4, 4-dimetil-l, 2-tioxo-1, -dihidro-2H-3/ l-benzoxazin-6-il) isoftalonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -2-furonitrilo, 4, 4-dietil-6- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-clorofenil) -4-metil-4-fenil-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 4-alil-6- (3-clorofenil) -4 metil-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 3-cloro-5- (4,4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il)benzonitrilo, 6- (3, 5-difluorofenil) -4, -dimetil-l, 4-di idro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-fluoro-5-metoxifenil) -4, -dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -5-metoxibenzonitrilo, 6- (3-fluorofenil) -4, 4-dimetil-1, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (2-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-di idro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3, 4-difluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (4-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 3- (4, -dimetil-2-tioxo-l, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -4-fluorobenzonitrilo, 6-(2,3-difluorofenil) -4, -dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 3- (8-bromo-4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-di idro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 4, 4-dimetil-6- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-clorofenil) -4, 4-dietil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona 6- (3-metoxifenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (2-clorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ti'ona, 4-bencil-6- (3-clorofenil) -4-metil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-bromo-5-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) tiofen-2-carbonitrilo, 3-fluoro-5- (8-fluoro-4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-di idro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) benzonitrilo, 3- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, l-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) enzonitrilo, 5- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, 1-benzoxazin-4, 1-ciclo exan] -6-il) -4-metil-2-tiofencarbonitrilo, 5- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, 1-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) -2-tiofencarbonitrilo, 6- (3-cloro-4-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -4-propiltiofen-2-carbonitrilo, 4- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -2-furonitrilo, 4-butil-5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) tiofen-2-carbonitrilo, 6- (3-bromofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, y 2-(4,4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) tiofen-3-carbonitrilo, o una sal, tautómero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Uso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, o una sal, tautómero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Uso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 y R2 se fusionan para formar un anillo espirociclico saturado de 3 a 6 miembros a base de carbono .

11. Uso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 y R2 se fusionan para formar un anillo espirociclico de 3 a 6 miembros a base de carbono que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono.

12. Uso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 y R2 se fusionan para formar un anillo espirociclico de 3 a 6 miembros que tiene en su esqueleto uno a tres heteroatomos.

13. Composición para acondicionamiento de la piel de un mamífero : (i) un componente de acondicionamiento de la piel; y (ii) un compuesto de fórmula I, o un tautómero del mismo, en donde la fórmula I es: caracterizada porque: R1 y R2 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C2 a Cs sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a Ce sustituido, cicloalquilo de C3 a Cs, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterociclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroatomos, anillo heterociclico a base de carbono, sustituido que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, CORA, y NRBCORA; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , b) y e), en donde el anillo es opcionalmente sustituido por desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H y alquilo de Ci a C3/- a) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono; b) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono; y c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros que tiene en su esqueleto uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S y N; RA se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Cx a C3, alquilo de Ca a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3 , alcoxi de Ci a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de C a C3 , y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RB se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3 , y alquilo de Ci a C3 sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, NH2, alquilo de Ci a C6 , alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C3 a C6 , alquenilo de C3 a C6 sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido/ y COR0 ; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C¿ , alquilo de Ci a C4 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C4 , alcoxi de Ci a C4 sustituido, aminoalquilo de Ci a C4 , y aminoalquilo de L a C4 sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de H , halógeno, CN, NO2 , alquilo de Ci a C6, alquilo de QL a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6 , alcoxi de Ci a Ce sustituido, aminoalquilo de Ci a C6 , y aminoalquilo de Ci a sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ii) : (i) un anillo de benceno sustituido que tiene la estructura: X se seleccion que consiste de halógeno, alquilo de Ci a C3 , alquilo de Ci a C3 sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, tioalquilo de Ci a C3, tioalquilo de Ca a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, axainoalquilo de Cx a C3 sustituido, N02, perfluoroalquilo de Cx a C3, perfluoroalquilo de Ci a C3 sustituido, anillo heterocíclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroatomos, anillo heterocíclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD, y NRECORu; RD se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Cj. a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Cx a C3, y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; Y y Z son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, NO2, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, alquilo de Ci a d, alquilo de Ci a C4 sustituido, tioalquilo de Ci a C3, y tioalquilo de C% a C3 sustituido; b) un anillo heterocíclico a base de carbono de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y R6 y que tiene uno o dos sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alquilo de Ci a C4, alquilo de Ci a C4 sustituido, alcoxi de O. a C3, alcoxi de Ca a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, aminoalquilo de Cx a C3 sustituido, perfluoroalquilo de Ci a C3, perfluoroalquilo de Ci a C3 sustituido, anillo heterocíclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterocíclico a base de carbono de 5 ó 6 miembros, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, tioalquilo de Ci a C3, tioalquilo de QL a C3 sustituido, CORF, y RGCORF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RG se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y alquilo de Ci a C3 sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, y C02alquilo de Ci a C4; Q1 se selecciona del grupo que consiste de S, NR7, y CR8R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de CN, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterocíclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterocíclico a base de carbono, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, S02CF3, OR11, y NR1:LR12; R8 y R9 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Cx a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterociclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterociclico a base de carbono, . sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, N02, CN y C02R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci a C3 y alquilo de Ci a C3 sustituido; o CR8R9 comprende un anillo de seis miembros que tiene la estructura: R11 y R12 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de. H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterociclico a base de carbono que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, anillo heterociclico a base de carbono, sustituido, que tiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, y sulfonilo sustituido; o una sal, tautómero, metabolito, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 6- (3-clorofenil) -4, 4-dimetil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-tiona, 4-(4,4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -tiofen-2-carbonitrilo, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -benzonitrilo, 6- (3-fluorofenil) -4-metil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H- 3, l-benzoxazin-6-il) -4-metiltiofen-2-carbonitrilo, 2-ciano-5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1H-pirrol-l-carboxilato de tere-butilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo, [ 6- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-di idro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -piridin-2-il] acetonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -lH-pirrol-2-carbotiamida, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-1, -dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) tiofen-3-carbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -l-etil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 4- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, l-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) -2-tiofencarbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -2-fluorobenzonitrilo, 6- (5 bromopiridin-3-il) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-cloro-5-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro 2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-bromo-5-metilfenil) -4, dimetil-1, 4-di idro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3- romo-5 trifluorometoxifenil) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 3- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, 1 benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 3 (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -5-metilbenzonitrilo, 6- (3, 5-diclorofenil) -4, 4-dimetil-l, dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 5- (4, 4-dimetil-l, 2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) isoftalonitrilo, 5- (4, -dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -2-furonitrilo, 4, 4-dietil-6- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- ( 3-clorofenil ) -4-metil-4-fenil-1, 4-di idro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 4-alil-6- (3-clorofenil) -4-metil-1, 4-di idro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 3-cloro-5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) benzonitrilo, 6- (3, 5-difluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-fluoro-5-metoxifenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -5-metoxibenzonitrilo, 6- (3-fluorofenil) -4, -dimetil-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (2-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l~benzoxazin-2-tiona, 6- (3, 4-difluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (4-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -4-fluorobenzonitrilo, 6- (2, 3-difluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 3- (8-bromo-4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 4, -dimetil-6- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-clorofenil) -4, 4-dietil-l, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tibna, 6- (3-metoxifenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (2-clorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, · 4-bencil-6- (3-clorofenil) -4-metil-l, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-bromo-5-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) tiofen-2-carbonitrilo, 3-fluoro-5- (8-fluoro-4, 4-diiaetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) benzonitrilo, 3- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, l-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) benzonitrilo, 5- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3, 1-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) -4-metil-2-tiofencarbonitrilo, 5- (1, 2-di idro-2-tioxoespiro f4H-3, 1-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6-il) -2-tiofencarbonitrilo, 6- (3-cloro-4-fluorofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-tiona, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -4-propiltiofen-2-carbonitrilo, 4- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -2-furonitrilo, 4-butil-5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) tiofen-2-carbonitrilo, 6- (3-bromofenil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-tiona, y 2-(4,4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) tiofen-3-carbonitrilo, o una sal, tautómero, metabolito o profármaco f rmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el compuesto es 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3/ l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, o una sal, tautómero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo .

16. Composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada por que en el compuesto de fórmula I, R3 es H y Q1 es S .

17. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 14, en la preparación de un medicamento para el acondicionamiento de la piel.

18. Modulador de receptor de progesterona de fórmula II, caracterizado porque la fórmula II tiene l estructura: II en donde : R1' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo ; R2' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; o R1' y R2' se unen para formar un anillo espirociclico que contiene 3 a 7 átomos de carbono; y R3' se selecciona del grupo alquilo de ¾ a Cí( y una sal, tautómero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 5- (4-etil-4-metil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 5- (4, 4-dietil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, 1-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclohexan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-1, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclopentan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo, ' l-metil-5- [2-tioxo-4, 4-bis (trifluorometil) 1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il] -IH-pirrol-2-carbonitriló, profármacos, metabolitos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

20. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o reivindicación 19 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o reivindicación 19 en la preparación de un medicamento para inducir la anticoncepción en un mamífero.

22. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o reivindicación 19 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad neoplásica dependiente de hormonas en un mamífero.

23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde la enfermedad neoplásica dependiente de hormonas se selecciona del grupo de fibroides' miometrial uterino, endometriosis, hipertrofia prostética benigna; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, pituitario y meningioma.

24. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o reivindicación 19 en la preparación de un medicamento para sincronizar el celo en un mamífero.

25. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o reivindicación 19 en la preparación de un medicamento para terapia de reemplazamiento de hormonas .

26. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o reivindicación 19 en la preparación de un medicamento para tratamiento de un trastorno de la piel.

27. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde el trastorno de la piel se selecciona del grupo que consiste de acné e hirsutismo.