TW200400950A - Cyclothiocarbamative derivatives as PR modulators and use thereof for treatment of skin disorders - Google Patents

Cyclothiocarbamative derivatives as PR modulators and use thereof for treatment of skin disorders Download PDF

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TW200400950A
TW200400950A TW092116986A TW92116986A TW200400950A TW 200400950 A TW200400950 A TW 200400950A TW 092116986 A TW092116986 A TW 092116986A TW 92116986 A TW92116986 A TW 92116986A TW 200400950 A TW200400950 A TW 200400950A
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Diane Deborah Harrison
Richard Craig Winneker
Puwen Zhang
Jeffrey Curtis Kern
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Description

200400950 5久、發明說明： [發明所屬之技術領域] 本發明係有關皮膚病症，包括痤瘡及多毛症之治療，以 及使用含有小分子之組成物調理皮膚。 [先前技術] 由於今日已經診斷出多種皮膚病症，已經從事大量有關 此等病症之治療硏究。雖然多種皮膚病症並未視爲有生命 危險，但若置之不理可能導致不可逆性的身體結痂。 已知有多項治療可改善皮膚病症症狀，包括口服、靜脈 注射、及局部輸送含有活性劑之組成物，以及外科手術程 序例如雷射治療。但此等治療皆可能導致令人不愉快之副 作用，此等治療只是抑制性而非治療性，此等治療之價格 昂貴及/或容易造成病症的惡化。 業界持續需要有其它方法可緩解症狀及/或治癒皮膚病 症且用於調理皮膚病。 [發明內容] 一方面本發明提供治療皮膚病症之方法，包括對哺乳類 輸送一種含有式I化合物或其互變異構物以及生理上相容 之載劑之組成物之步驟，其中式I爲：
I 於又一方面，本發明提供一種治療痤瘡之方法，包括對 -6- 200400950 哺乳類輸送一種含有式i化合物之組成物之步驟。 於另一方面，本發明提供一種治療多毛症之方法，包括 對哺乳類輸送一種含有式I化合物之組成物之步驟。 於又另一方面，本發明提供一種治療調理哺乳類皮膚之 方法，包括對哺乳類輸送一種含有式I化合物之組成物之 步驟。 於又另一方面，本發明提供一種式11化合物，其可用於 誘導避孕、激素補充治療、調理皮膚、以及多種其它此處 所述疾病，其中式II爲：
其中： 三氟甲基 三氟甲基 R係選自甲基、乙基 R2係選自甲基、乙基 R及R共同結合而形成一個含3至7個碳原子之螺環 壞，以及R3係選自烷基及其互變異構物、前驅_ 代謝物或其醫藥上可接受之鹽
施例之詳細說明。 [實施方式] 包括於一療程對一哺 本發明提供治療皮膚病症之方法， 200400950 乳類輸送一種包含式I或式II化合物之組成物。 本發明進一步提供新穎式11孕酮受體調節劑，其可用於 治療皮膚病症以及用於多項其它用途。 「互變異構物」一詞表示一種化合物呈多於一種異構物 狀態存在。 較佳根據本發明治療之哺乳類病人爲人類且更佳爲女性。 「皮膚」一詞用來說明哺乳動物形體之整個外側覆蓋物 ’包括（但非限制性）表皮、真皮及皮下組織。典型地，此 皮膚可包括其它構件例如毛囊及汗腺。 「痤瘡」一詞意圖包括任一種皮膚孔洞變阻塞及/或變發 炎之皮膚病症。痤瘡一詞包括（但非限制性）表淺痤瘡包括 粉刺、發炎丘疹、表淺囊腫及膿胞；以及深部痤瘡包括深 部發炎囊體及蓄膿囊腫。特定痤瘡病症包括（但非限制性） 尋常痤瘡、粉刺痤瘡、丘疹痤瘡、經前痤瘡、青舂期前痤 瘡、中毒性痤瘡、化粧品性痤瘡、髮膏性痤瘡、淸潔劑性 痤瘡、剝皮型痤瘡、革蘭氏陰性菌型痤瘡、酒渣筆痤瘡、 假鬚囊炎、毛囊炎、口腔周圍皮膚炎及化膿性汗腺炎。 「多毛症」一詞表示一種皮膚病症，於身體正常不會有 過多毛髮生長區域觀察到毛髮過度生長。 多種皮膚病症可根據本發明方法治療，此等包括毛囊及 皮脂腺之皮膚病症。較佳皮膚病症例如痤瘡及多毛症可根 據本發明治療。 其它皮膚病症包括皮膚乾燥/龜裂、皮脂漏、乾癬或多毛 。本發明也可用於處理皮膚對抗環境的影響。此外，本發 200400950 明組成物可結合其它皮膚治療例如雷射手術輸送。 I.孕酮受體調節劑 A .式I化合物可用於治療皮膚病症 一具體實施例中，本發明方法包括輸送式I化合物，其 製備說明於國際專利公告案第WO 0 0/66 5 7 0號，以引用方 式倂入此處。式I化合物具有結構式： R1 R2
其中： R1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：H、（^-匕 院基、經取代之C 1 - C e院基、C 2 - C e稀基、經取代之c 2 - C 6 烯基、C2-C6炔基、經取代之C2-C6炔基、（：3-08環院基、 經取代之C3_C8環烷基、芳基、經取代之芳基、主鏈含1 至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鍵含J 至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、CORA及nrbc〇rA ; 或R 1與R 2稠合而形成一個選自a)、b )及c )組成的組群 之環，其中該環選擇性經以1至3個選自Η及C厂c 3院基 組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之j至8貝螺環系環其具有〜或多個碳-碳雙 鍵；以及 c) 主鏈含有1至3個選自◦、S及N之雜原子之3至8 -9- 200400950 員螺環系環； RA係選自Η、C,-C3烷基、經取代之烷基、芳基、 經取代之芳基' Cl-C3烷氧基、輕取代之ci-C3烷氧基、胺 基、Cl-c：3胺基院基及經取代之C|_C3K基院基組成的組群； RB係選自H、CrC3烷基及經取代之烷基組成的組 群； R3係選自Η、OH、NH2、C^-Cs烷基、經取代之C|_C6 院基、C3 - C6烯基、經取代之c3 - c 6烯基、炔基、經取代之 炔基及C 0 R e組成的組群； R C係選自Η、C ! - C 4 )：完基、經取代之c , - C 4烷基' 芳基、 經取代之芳基、C 1 - C 4院氧基、經取代之c i - C 4院氧基、C 1 - C 4 胺基院基及經取代之C,-c4胺基烷基組成的組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、N02、CKC6烷基、經取代之 Ci-C6烷基、C”C6烷氧基、經取代之Cl-C6烷氧基' 胺基院基及經取代之C , - C 6胺基烷基組成的組群； R3係選自（i)及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式：
X
X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、C , -C3烷基' 經取代之C,-C3烷基、C^-Cs烷氧基、經取代之Ci-Ca烷氧 基、C 1 - c 3硫烷基、經取代之C , - C 3硫烷基、C ! - C 3胺基烷 基、經取代之C , - C 3胺基烷基、N 0 2、C ! - C 3全氟烷基、經 -10- 200400950 取代之C ! - C3全氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5或6 . 貝以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含！至3個雜原子之 5或6貝以碳爲主之雜環系環、c〇rd' 〇c〇rd及NReC0Rd; RD係選自H、C丨-C3烷基、經取代之d-Cs烷基、芳基、 經取代之芳基、C^-C：3烷氧基、經取代之Cl-C3烷氧基、C!-C3 胺基烷基及經取代之Cl-c3胺基烷基組成的組群； 係選自H' CrC3烷基及經取代之Cl-C3烷基組成的組 群； Y及z分別爲選自H、鹵原子、CN、N〇2、C,-C3烷氧基 書 '經取代之C^-C：3烷氧基、Cl-C4烷基、經取代之Ci-Q烷 基、C「C3硫垸基及經取代之c , -C3硫烷基組成的組群之取 代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自0、S、SO、S02及NR6 之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有一或二個 取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原子' C N、Ν Ο 2 、c丨-C 4烷基、經取代之C丨-c 4烷基、C丨-C 3烷氧基、經取 代之C , - C 3烷氧基、C , - C 3胺基烷基及經取代之C , - C 3胺基 胃 烷基、C,-C3全氟烷基、經'取代之Ci-Cg全氟烷基' 主鏈含 1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代 之主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、 c 1 - C 3硫烷基、經取代之C i - C 3硫烷基、c 0 RF及N RG C 0 RF ; RF係選自Η、Ci-Ch烷基、經取代之C「C3烷基' 芳基、 經取代之芳基、C , - C 3烷氧基、經取代之C , - C 3烷氧基、C 1 - C 3 胺基烷基及經取代之C , - C 3胺基烷基組成的組群； -11- 200400950 RG係選自Η、〇^-(：3烷基及經取代之CpCs烷基組成的組 群； R係运自Η、C 1 - C 3院基及C 1 - C 4 C Ο 2院基組成的組群； Q1係選自S、NR7及CR8R9組成的組群； R7係選自CN、烷基、經取代之烷基、C3-C8 環烷基、經取代之C3-Cs環烷基、芳基、經取代之芳基、 其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取代 之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、S〇2cF3 、OR11及NR11。2組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、（^-(：6烷基、經取代之 C〗-C 6烷基、C 3 - C 8環烷基、經取代之c 3 - C 8環烷基、芳基 、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之 雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之 雜環系環' N〇2、CN及C02R1Q組成的組群； R10係選自C,-C3烷基及經取代之Cl —C3烷基組成的組群； 或CR8R9包含一個6員環具有結構式： 拉： 〇 R11及R12分別係選自H、Cl_c6烷基、經取代之Ci_C6 烷基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含丨至3個雜原子之 以碳爲主之雜環系環 '經取代之主鏈含丨至3個雜原子之 以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯基及經取 代之磺醯基組成的組群。 -12- 200400950 另一具體實施例中’化合物爲式i化合物： R1 R2
I 其中 ： R 1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、C , - C 6
烷基、經取代之c,-C6烷基、c：2_C6烯基、經取代之c2-C6 烯基、C2-C6炔基、經取代之C2-C6炔基、C3-C“f院基、 經取代之C3 - C s環烷基、芳基、經取代之芳基、主鏈含1 至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鍵含五 至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環； 或R1與稠合而形成-個選自a)、bm c)組成的組群 之環，其中該環選擇性經以！至3個選自Ci_C3院基 組成的組群之取代基取代； a)以碳爲主之 b )以碳爲主之 鍵；以及 至8員飽和螺環系環； 至8員螺環系環其具有-或多個碳-碳雙
c)主鏈含有 員螺環系環； R3 爲 Η ; 至3個選自〇's&N之雜原子之3至 R4係選自Η、内π， 鹵原寸*、cn、n〇 r C ^ ^ - C】、c6烷基' c r 〇2、Cj-C6紅基、經取代之 ! C 6烷氧基、經取# Γ r 卜— 胺基烷基及經取 代I 1 “元氧基、（Vc6 z C1 —Cs胺基烷基組成的組群； :劍 -13- 200400950 R係選自（i)及（i i)組成的組群： (1)經取代之苯環具有結構式：
Y X X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、c丨-c3院基、 經取代之C丨-C3烷基、q-C3烷氧基 '經取代之Cl-C3烷氧 基' c 1 - C3硫烷基 '經取代之C , _ c3硫烷基、c, _ c 3胺基烷 基、經取代之K3胺基烷基、no2、Ci-q全氟烷基、經 _ 取代之（^-C3全氟烷基、其主鏈含1至3個雜原子之5或6 員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之 5或6員以碳爲主之雜環系環、C0Rd、〇CORd及n:rec〇rD ; RD係選自Η、（^-(：3烷基、經取代之C!-C3烷基、芳基、 經取代之芳基、Ci-Cs烷氧基、經取代之Crq烷氧基、 胺基烷基及經取代之胺基烷基組成的組群； RE係選自H、烷基及經取代之烷基組成的組 群； · Y及Z分別爲選自H、鹵原子、CN、N〇2、G-C3烷氧基 、經取代之CrC;烷氧基、C,-C4烷基、經取代之烷 基、CrCs硫烷基及經取代之硫烷基組成的組群之取 代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自〇、S、SO、S02及NR6 之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有一或二 個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原子、CN、 -14- 200400950 X"Nf Ο 2 ' C 1 - C 4 !^兀基、經取代β C丨-C 4院基、C 1 - C 3 I；完氧基、經 斑代之c ! - c3烷氧基、C ! - C3胺基烷基 '經取代之c , _ c 3胺 _烷基、CrC3全氟烷基、經取代之Cl-C3全氟烷基、主鏈 含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取 之主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、 C!-C3硫烷基、經取代之G-C3硫烷基、CORF及NRgCORf ; RF係選自Η、C,-C3烷基、經取代之C|_C3烷基、芳基、 經取代之芳基、CrC3烷氧基、經取代之Cl_C3烷氧基、Cl_c3 胺基烷基及經取代之C , -C3胺基烷基組成的組群； 係選自H' CrC3烷基及經取代之Cl_c3烷基組成的組 群； R6係選自Η、C 1 - C 3院基及C i - C 4 C 0 2院基組成的組群； Q1 爲 S。 又另一具體實施例中，該化合物爲6-(3 -氯苯基）-4,4 -二 甲基-1,4 -二氫-苯并[d][l，3]嗶哄-2-硫酮，4-(4,4-二甲基- 2-硫酮基-1，4 -二氫-2H -苯并[d][l,3]噚畊-6 -基）噻吩-2-甲腈 ’3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-214-苯并[(3][1，3]卩萼哄 -6 -基）-5 -氟苯甲膪’ 3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4·二氫-2H-苯幷[d][l，3]噚畊-6-基）-苯甲腈，6-(3-氯苯基）-4-甲基-l,4-—*氫-2H-3，l-苯并曙哄-2-硫酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫- 2H-3,卜苯并噚畊-6-基）-4 -甲基噻吩-2-甲腈，2-氰基- 5- (4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3,1-苯并噚哄- 6-基）-1Η-吡咯-1-羧酸第三丁酯’ 5-(4,4-二甲基-2-硫酮基- I,4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-1H吡略-2-甲腈，[6-(4,4-二甲 200400950 基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3,1-苯并_畊-6-基）-吡啶-2-基] 乙腈，5 - ( 4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并_畊 -6-基）-1-甲基-1Η-吡咯-2-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚畊-6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲醯硫醯胺 ，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2Η-苯并[d][l，3]卩署哄 -6-基）噻吩-3-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3,卜苯并噚畊-6-基）-1-乙基-1H -吡咯-2-甲腈，4-(1,2 -二氫 -2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并_哄-4,卜環己烷]-6-基）-2-噻吩 甲勝’ 5-(4,4 - _•甲基-2 -硫酬基-1，4 - 一氯- 2H-3，1-本并卩萼哄 -6 -基）-2 -氟苯甲腈，6-(5-溴吡啶-3-基）-4,4 -二甲基-1，4 -二 氣- 2H-3，1-本并時哄-2-硫嗣，6-(3 -氣-5-氣本基）-4,4 - 一甲 基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(3-溴-5-甲基苯基） -4，4 -二甲基-1，4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噚哄-2 -硫酮，6 - ( 3 -溴-5 -三氟甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1，4 -二氫-2Η- 3, 1-苯并噚畊-2 -硫酮，3 - ( 1 , 2 -二氫-2 -硫酮基螺[4 Η - 3，1 -苯并噚哄-4，1 -環 己烷]-6-基）-5-氟苯甲腈，3-(4,4-二甲基- 2_-硫酮基-1，4-二氫 -2Η-3，1-苯并噚畊-6-基）-5 -甲基苯甲腈，6-(3,5 -二氯苯基）-4,4-二甲基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并嗶畊-2-硫酮，5-(4,4 -二 甲基-2 -硫酮基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚哄-6 -基）間苯二甲 腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2Η-3,卜苯并_哄-6-基）-2-呋喃甲腈，4,4-二乙基-6-(3-硝基苯基）-1，4-二氫-2H-3，1 -苯并噚畊-2 -硫酮，6 - ( 3 -氯苯基）-4 -甲基-4 -苯基-1，4 -二 氫- 苯并噚畊-2-硫酮，4 -丙烯基- 6- (3-氯苯基）-4 -甲 基-4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噂畊-2 -硫酮，3 -氯-5 - ( 4，4 -二甲基 -16- 200400950 -2-硫酮基-1，4 -二氫-2H-3，1-苯并噚哄-6-基）苯甲腈，6-(3,5 二氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并曙畊-2-硫酮 ，6-(3-氟-5-甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，]-苯 并噚哄-2_硫酮，3_(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-本并曙哄-6-基）-5-甲氧基苯甲勝，6-(3-氯苯基）-4,4 - _甲基 -1,4-二氫-2H-3,1-苯并卩萼畊-2-硫酮，6-[3-氟-5-(三氟甲基） 苯基]-4,4-二甲基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(2-氟苯基）-4,4 -二甲基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚卩井-2 -硫酮， 6-(3,4-二氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2Η-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(4 -氟苯基）-4,4-二甲基-1，4 -二氫- 2Η-3，1-苯并噚 哄-2-硫酮，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2Η-3,1-苯并 噚哄-6-基）-4-氟苯甲腈，6-(2,3-二氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚阱-2 -硫酮，3 - ( 8 -溴-4,4 -二甲基-2 -硫酮 基-1,4 -二氫- 2Η-3，1-苯并噚哄-6-基）-5 -氟苯甲腈，4,4 -二甲 基- 6- (3-硝基苯基）-1,4 - 一氣- 2H-3，1-苯并曙哄-2-硫嗣’ 6-(3 -氯苯基）-4,4 -二乙基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噂哄-2-硫酮 ，6-(3 -甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚口井 -2-硫酮，6-(2-氯苯基）-4,4 -二甲基-1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并 曙哄-2-硫嗣 ’ 4 - -(c 基- 6- (3-氛本基）-4 -甲基-1,4 - 一 ϋ, - 2 Η -3，1 -苯并噚畊-2 -硫酮，6 - ( 3 -溴-5 -氟苯基）-4,4 -二甲基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚哄-2 -硫酮，5 - ( 4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚畊-6 -基）噻吩-2 -甲腈，3 -氟-5-(8-氟-4,4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚阱-6 -基） 苯甲腈，3-(1，2-二氫-2-硫酮基螺[4Η-3，1-苯并曙哄-4,1-環 200400950 己烷]-6 -基）苯甲腈，5 - ( 1，2 -二氫· 2 -硫酮基螺[4 Η - 3，1 -苯并 口萼哄-4，1 -環己烷]-6 -基）-4 -甲基-2 -噻吩甲腈，5 - ( 1，2 -二氫 -2 -硫酮基螺[4 Η - 3，1 -苯并噚哄-4，1 -環己烷]-6 -基）-2 -噻吩 甲腈，6-(3-氯-4-氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2Η-3，1-苯 并噚畊-2 -硫酮，5 - ( 4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噚畊-6-基）-4-丙基噻吩-2-甲腈，4-(4,4-二甲基-2-硫酮 基-1,4 -二氫-2H-3,1-苯并噚卩井-6-基）-2-呋喃甲腈，4-丁基 -5-(4，4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-6-基） 噻吩-2-甲腈，6-(3-溴苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3,1-苯并噚哄-2-硫酮以及2-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2 Η - 3，卜苯并噚哄-6 -基）噻吩-3 -甲腈，或其醫藥上可接受之 鹽、互變異構物、代謝物、或前驅藥。較佳該化合物爲5-(4,4-二甲基-2 -硫酮基-1,4 -二氫- 2Η-3,1-苯并噚畊-6-基）-1-甲基 -1H-吡咯-2-甲腈。或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、 代謝物、或前驅藥。 B.新穎式II孕酮受體調節劑 新穎式Π化合物爲強力PR調節劑。此等化合物可用於 避孕，用於治療子宮纖維肌瘤、子宮內膜異位、乳癌、子 宮癌、卵巢癌及攝護腺癌、激素補充治療及皮膚病症。 式II係以下式結構爲特徵：
II -18- 200400950 其中R係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群；R2'係 ^ 選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群；或Rl，及R2_共同 結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳環；以及R3 ·係選自 CrC4烷基組成的組群，以及其互變異構物 '前驅藥、代謝 物或其醫藥上可接受之鹽。 特佳式11化合物包括5 - (4 -乙基-4 -甲基-2 -硫酮基-1，4 -二 氫- 2H-3，1-苯并曙哄-6-基）-1-甲基-1H -壯咯-2-甲腈，5-(4, 4-—乙基-2-硫酮基-1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并曙哄_6_基）-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲腈’ 1-甲基-5-(2_硫酮基-丨义二氫螺[n- # 苯并噚哄環丁烷]_6_基）·1Η_吡略_2_甲腈，甲基_5_ (2 -硫酮基-1，2 -二氫螺[3，1 -苯并噚哄_ 4,1 1 -環己烷]-6 -基）-1Η -吡咯-2-甲腈’ 1-甲基- 5- (2 -硫酮基-1，2 -二氫螺[3,1-苯并 口萼哄-4，1 '-環戊院]-6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲腈，1 -甲基-5 - [ 2 -硫 酮基-4,4-貳（三氟甲基）-l，4-二氫_2H-3，l-苯并噚卩井-6-基]-lH-αJi咯-2-甲腈’前驅藥、代謝物或其醫藥上可接受之鹽 。此等化合物顯示可作爲孕酮結合至Ρ Τ之競爭性抑制劑， 以及用於功能檢定分析作爲強力催動劑，顯示如後。 根據本發明使用之化合物含有一或多個非對稱中心，如 此可獲得光學異構物及非對映異構物。雖然未特別就立體 化學作顯示，但該等化合物包括光學異構物及非對映異構 物；外消旋以及經過光學分割之對映異構純質之R及S立 體異構物；其它R及S立體異構物混合物；及其醫藥上可 接受之鹽。 「烷基」一詞用於此處表示含約1至8個碳原子且較佳 -19- 200400950 約1至6個碳原子之直鏈及分支鏈飽和脂肪族烴基。「烧 基」一詞用於此處表示含一或多個碳-碳雙鍵且含約2至約 8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。較佳「烯基」一詞表示含1 或2個碳-碳雙鍵且含2至約6個碳原子之烷基。「炔基」 一詞用於此處表示含一或多個碳-碳參鍵且含約2至約8個 碳原子之直鏈及分支鏈烷基。較佳「炔基」一詞用於此處 表示含—或二個碳-碳參鍵且含2至約6個碳原子之烷基。
「經取代之烷基」、「經取代之烯基」及「經取代之炔 基」表示院基、嫌基及炔基分別含一或多個取代基，取代 基包括（但非限制性）鹵原子、CN、〇H、N〇2、胺基、芳基 、雜環基、烷基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基 '烷基羰基 、烷基羧基、胺基及芳基硫基，該等基團可選擇性經取代。
「醯基」一詞用於此處表示羰基取代基亦即C(0)(R)基， 此處R爲直鏈或分支鏈飽和脂肪族烴基包括（但非限制性） 烷基、烯基及炔基。較佳R基含有1至約8個碳原子及更 佳1至約6個碳原子。「經取代之醯基」一詞表示經以一 或多個包括鹵原子、CN、OH及N〇2之基團取代之醯基。 「芳基」一詞用於此處表示一個芳香系其可包括一個單 環或多個芳香環稠合或共同鍵聯，此處至少部分稠合環或 鍵聯環形成共軛芳香系。芳基包括（但非限制性）苯基、蔡 基、聯苯基、惠'基、四氫萘基、菲基、節基、苯并兹基、 芴基及卡巴唑基。 「經取代之芳基」一詞表不一個芳基經以一或多個取代 基取代’取代基包括鹵原子、CN、OH、N〇2、胺基、院基 -20 - 200400950 、環院基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷 基擬基、烷基羧基、烷基胺基及芳基硫基，該等基團可選 擇性經取代。較佳經取代之芳基係經以1至約4個取代基 取代。 「雜環基」一詞用於此處表示飽和 '部分未飽和或全部 未飽和之穩定4至7貝單環系或多環系雜環系環。雜環系 環於主鏈具有碳原子以及一或多個包括氮 '氧及硫原子之 雜原子。較佳雜環系環具有約1至約4個雜原子於環主鏈 。當雜環系環含有氮或硫原子於環主鏈時，該氮或硫原子 可經氧化。「雜環系」一詞也表示多環系環，其中一個雜 環系環係稠合至一個方基環。雜環系環可透過雜原子或碳 原子而附接至芳基環，但所得雜環系環結構爲化學穩定。 多種雜環基爲業界已知’包括（但非限制性）含氧環、含 氮環、含硫環、混合含雜原子環 '稠合含雜原子環及其組 合。含氧環包括（但非限制性）呋喃基、四氫呋喃基、吡喃 基、壯酮基及—氧己環基。含氮環包括（但非限制性）吡咯 基、妣唑基、咪哇基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2 _酮基 哌啶基、哈阱基、嘧啶基、吡哄基、哌哄基、一氮庚環基 、三阱基、吡咯啶基及一氮庚環基環。含硫環包括（但非限 制性）噻吩基及一硫戊環基環。混合含雜原子環包括（但 非限制性）氧一硫戊環基 '曙唑基' 噻唑基 '曙二唑基、 噚二唑基、一％唑基、噂噻唑基、一氧一硫戊環基、噚阱 基、％噻畊基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基珮、一氧庚 基、“庚％基及一氮庚環基環。稠合含雜原子環包括 200400950 (但非 、嘌丨 噚唑' 并一』 阱基 厂 取代 院基 、烷 可選 代基 厂 雜環 2-呋丨 「經 性）_ 厂 用’ 可選 厂 透過 厂 過氧 此處 限制性）苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并吖唑基 ]令啶基、吡喃并吡咯基、異吲唑基、吲噚畊基、苯并 基、胺茴醯基 '苯并吡喃基 '喹啉基、異睦啉基、苯 目宗基、萘啶基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并噚 、氧雜蒽基、ργ啶基及嘌呤基環。 經取代之雜環基」一詞表示一個雜環基經以一或多個 基取代’取代基包括鹵原子、cn、oh、νο2、胺基、 、環院基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基 基滕基、烷基羧基、烷基胺基及芳基硫基，該等基團 擇性經取代。較佳經取代之芳基係經以1至約4個取 取代。 芳醢基」一詞用於此處表示羰基取代基結合至苯基或 基。較佳芳醯基之雜環基包括2 -吡啶基、3 -吡啶基、 箱基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-嘧啶基及4-嘧啶基。 取代之方醯基」一詞表示經以—或多個包括（但非限制 原子、cn、cm及νο2之基團取代之芳醯基。 硫院基」〜詞用於此處可與「硫烷氧基」一詞互換使 一者皆表示s(烷基）’此處附接點係經由硫原子，烷基 擇性經取代。 芳基^基」—詞用於此處表示s (芳基），此處附接點係 硫原子’而芳基可選擇性經取代。 k執基」〜詞用於此處表示〇(烷基），此處附接點係透 原子 而院基係選擇性經取代。「芳氧基」一詞用於 表示0 (芳基）’此處附接點係透過氧原子，而芳基係選 200400950 擇性經取代。 - 「院基擬基」一詞用於此處表不c (0 )(丨兀基），此處附接 點係透過羰基部分之碳原子以及該烷基係選擇性經取代。 「烷基羧基」一詞用於此處表示c(0)0(烷基），此處附接 點係透過羧基部分之碳原子以及該烷基係選擇性經取代。 「胺基烷基」一詞用於此處表示第二及第三級胺，此處 附接點係透過氮原子，以及院基係選擇性經取代。丨完I胃 相同或相異。 「鹵原子」一詞用於此處表示Cl、Br ' F或；[基。 鲁 本發明之式I及II化合物涵蓋此處提供結構式之互變異 構形式其具有所指結構式之生物活性。此外，本發明化合 物可以鹽形式使用，該鹽係衍生自醫藥上可接受之酸、鹼 、鹼金屬及鹼土金屬。 生理上可接受之酸包括衍生自無機酸及有機酸之酸。多 種無機酸爲業界已知且包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫 酸、硝酸及磷酸等。同理多種有機酸爲業界已知且包括（但 非限制性）甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丁二酸、乙醇酸、葡 ® 萄糖醛酸、順丁烯二酸、糠酸、反丁烯二酸 '檸檬酸、麩 胺酸' 苯甲酸、胺茴酸、水楊酸、苯乙酸、苯乙醇、雙羥 萘酸（e mb on ic acid)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、泛酸 '苯磺酸 '硬脂酸、胺基磺酸、藻蛋白酸及半乳糖醛酸等。 生理上可接受之鹼包括衍生自無機鹼及有機鹼之鹼。多 種無機鹼爲業界已知且包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅 硫酸鹽或磷酸鹽化合物等。多種有機鹼爲業界已知’且包 200400950 括（但非限制性）N,N-二苄基伸乙基二胺、氯普羅卡因 (chloroproCaine)、膽鹼、二乙醇胺、伸乙基二胺、甲基葡 萄糖胺（meglumine)及普羅卡因等。生理上可接受之鹼金屬 及鹼土金屬鹽包括（但非限制性）呈酯形式以及胺基甲酸酯 形式之鈉、鉀、鈣及鎂鹽。其它習知「前驅藥」形式也可 使用’當以前驅藥形式輸送時，於活體內轉成活性部分。 本發明有用之式I及式II化合物可遵照如下反應圖製備。
反應圖I
X
R2MgBr,THF，RT，M2 ----»> CDI, THF, 50°C, N2
R1 R2
R1 R2
ΑγΒ(0Η)2ι Pd(Ph3P)4i Na2C03 ->_
DME/H20, N2i 85°C
n-BuLi, THF, B(OMe)3 -78°C至 RT.,N2 ArBr, Pd(Ph3P)4, Na,C03 • ---------------------------- DM£/HA 850C
6 如反應圖I所示，本發明有用之化合物通常係經由採用 適當偶合反應作爲最終步驟。經適當取代之鄰胺基苯甲酸 -24- 200400950 或其衍生物如乙酯（X = Br、I、Cl或潛在偶合前驅物如烷氧 基’其可轉成適合偶合反應之Otf基）以適當有機金屬反應 劑如葛麗亞試劑（Grignard reagent)於適當非質子性溶劑 [非質子性溶劑包括（但非限制性）T H F或醚]處理，而於惰性 氣氛如氬氣或氮氣下於-7 8 °C至室溫獲得鄰胺基卡畢醇2。 卡畢醇2之環閉合而獲得苯并噚畊-2-酮3常見受到縮合劑 如羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯於適當非 質子性溶劑如THF於室溫至65 t範圍之溫度進行。苯并噚 哄-2 -酮3芳基化獲得4，可經由多種偶合反應包括鈴木、 史帝爾反應（Suzuki, Stille reactions)進行。此等反應常見 係於過度金屬催化劑如鈀或鎳錯合物存在下進行，鈀或鎳 錯合物經常帶有膦基配位子如Ph3P、dppf、dppe或乙酸鈀 。於此等催化條件下，經適當取代之親核反應劑如芳基二 羥基硼酸、芳基錫酸鹽或芳基鋅化合物與苯并噚畊酮3偶 合而獲得4。若反應中需要鹼，則常用鹼包括（但非限制性） 碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸鋇或乙酸鉀。此等反應 之最常用溶劑包括苯、二甲基甲醯胺（DMF)、異丙醇、乙 醇、二甲氧基乙烷（D ME)、醚、丙酮或前述溶劑與水之混 合物。偶合反應通常係於惰性氣氛如氮氣或氬氣於室溫至 9 5 t範圍之溫度進行。 苯并噚畊酮3可轉成親核基團如二羥基硼酸，親核基團 可偶合適當親電子基團如芳基溴或芳基碘，採用前述偶合 反應條件而獲得4。3轉換成爲5之進行方式係經由使用有 機金屬反應劑如正丁基鋰於非質子性溶劑如四氫呋喃（THF) 或醚處理3，接著反應溶液使用適當親電子基團如硼酸三 -25- 200400950 甲酯、硼酸三異丙酯或氯化鋅，於-7 8 °C至室溫範圍之溫度 ，於氬氣或氮氣之惰性氣氛下淬熄反應而進行。 反應la
反應圖la說明獲得苯并噚畊酮3之另一種辦法。如此適 當苯胺1使用適當烷氧基羰基保護基保護，保護基包括（但 非限制性）丙二烯氧基羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基 '乙 氧羰基或甲氧羰基，該反應係於適當溶劑如THF '乙腈、 有或無鹼呈催化劑或呈酸淸劑存在下進行。然後經過保護 之苯胺使用適當有機金屬反應劑如有機鋰劑或葛麗亞試劑 以製備化合物2之相同方式處理而獲得卡畢醇6。2a處以 適當鹼如第三丁氧化鉀、正丁基鋰、氫氧化鉀，於適當溶 劑如甲苯、THF、醇，於惰性氣氛如氮氣或氬氣，於室溫至 相關溶劑沸點範圍之溫度處理而獲得苯并噚畊酮3。 反應圖II說明位置4帶有兩個不同取代基之苯并噚阱酮 之製備程序。溫樂伯（Weinreb)醯胺8可由適當經取代之靛 紅酸酐7製備，其製法係使用N-、〇-二甲基羥基胺鹽酸鹽 於質子性溶劑如乙醇、異丙醇回流於惰性氣氛如氬氣或氮 氣下處理製備。醯胺8與芳基親電子基團如芳基二羥基硼酸 或芳基錫烷偶合獲得9 ’可經由採用典型偶合反應如鈴木 、史帝爾偶合程序以類似對製備苯并噚畊酮4所述程序進 行。溫樂伯醯胺9與有機金屬化合物如烷基鋰、炔基鋰、 -26- 200400950
芳基 惰性 基酮 反應 劑如 處理 使用 、醚 圍還 閉合 光氣 THF 麵或其葛麗亞對偶，於非質子性溶劑如THF或醚，於 氣氛如氬氣或氮氣’於-7 8 t至室溫進行處理，獲得胺 1 〇 °酮1 0轉成卡畢醇1 !可經由酮1 〇使用有機金屬 齊U ®烷基、炔基、或芳基葛麗亞化合物於非質子性溶 THF或醚’於惰性氣氛如氬氣或氮氣，於_78它至室溫 進行。酮1 0轉成卡畢醇1 1也可經由下述方式進行， 適當還原劑如鋁氫化鋰、硼氫化鈉於適當溶劑如THF 或無水醇於惰性氣氛下，於0 °C至溶劑沸點之溫度範 原10之酮基成爲11之卡畢醇部分進行。卡畢醇11環 而製造式I及Π化合物可使用縮合劑如羰基二咪唑、 、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯’於適當非質子性溶劑如 ，於室溫至6 5 °c範圍之溫度完成。
反應圖II
7
EtOH，NHOMeMe.HCl，回流：
ArB(OH),, Pd(PPh,),, Na2C〇3 DME/H,0, 85°C, N2 _____—
-27- 200400950 另外’鄰胺基酮1 0可經由使用有機金屬化合物如有機鋰 反應劑或葛麗亞試劑，於適當溶劑如THF或醚，於惰性氣 m如氩氣或氮氣，於-7 8 °C至室溫範圍之溫度，處理鄰胺基 苯甲騰1 4而製備，如反應圖III所示。苯甲腈1 4方便經由 適當取代之苯甲腈如溴苯甲腈1 3，使用適當偶合反應如史 $ M或鈴木反應方案，以對製備溫樂伯醯胺9所述之類似 方式進行而製備。 反應圖ΠΙ
反應圖IV顯示一種製備位置4帶有一個低碳全氟烷基取 代基’例如R 1爲三氟甲基之苯并噚畊酮之方法。經適當取 代之氯苯胺1 5係以適當保護基如異戊醯氯或焦碳酸二第 二丁酯保護獲得經保護之苯胺1 6，該反應係於適當溶劑如 乙腈、丙酮、T H F、二氯甲烷或溶劑混合物如二氯甲烷與 水混合物，於惰性氣氛如氬氣或氮氣，於0 t：至7 0 °C範圍 之溫度進行。當反應產生酸作爲副產物如鹽酸時，可能需 要適當鹼如碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。]6使用適當烷基 鋰如正丁基鋰或第二丁基鋰處理，接著與低碳全氟羧基衍 生物如三氟乙醯氯、1 -(三氟乙醯基）-咪唑或三氟乙酸乙酯 ’於非質子性溶劑如醚或THF ’於惰性氣氛如氬氣或氮氣 -28- 200400950 ，於-7 8 °C至周圍溫度進行反應，獲得經保護之鄰胺基酮1 隨後保護基之去除方式係經由經保護之胺基酮與適當酸如 三氟乙酸鹽（TFA)、3N水性鹽酸溶液，於適當溶劑如二氯 甲烷或水，於〇 °C至溶劑沸點反應獲得鄰胺基甲酮1 7。
反應圖IV
CI
(CH3)3CCOCI,Na2C〇3 CHCi3, H20, rt, N2
O
(I) tt-BuLi, THF，-78t：至》r1c〇x· N2 V^nh2
(2) 3N HC1, H20, N2,回流 R2L丨或 R2MgX, THF，-78°C至 rt
(CD1 或三光氣，THF, 0°C 至 65°C
ArB(OH)·,, Ni(dpp〇Cla, K3P04 .二 Df 烷，85°C,N2
由17製備6-氯苯并噚畊酮19可以由甲酮10合成苯并噚畊酮 1 2之相同方式完成。1 9偶合芳基而獲得1 2，可經由鎳錯 合催化之偶合反應進行。鈀催化劑證實與本偶合過程並非 有效催化劑。1 9與適當芳基二羥基硼酸之偶合反應可於適 當鹼如磷酸鉀及鎳（〇或II)錯合物催化劑如1，2-貳（二苯基 膦基）乙烷、1,1'-貳（二苯基膦基）鐵茂或三苯基膦之鎳錯合 物催化劑存在下完成。最常用於反應之溶劑包括二噚烷或 -29- 200400950 THF。偶合反應通常係於惰性氣氛如氮氣或氬氣於周圍溫 度至9 5 t之溫度進行。 如反應圖V所示’苯并噚畊-2 -酮3或1 2轉成苯并曙哄 -2-硫酮20或21可藉下述方法達成，經由使用適當硫反應 劑如勞森試劑（L a w e s s ο η1 s r e a g e n t)，於非質子性溶劑如鄰 二甲苯、氯苯、或甲苯，於惰性氣氛如氬氣或氮氣於回流 處理3或1 2達成。
反應圖V
。使用Kondo等人報告之類似程序（Kondo等人，醫藥化學 期刊3 3 ( 7 ) : 2 0 1 2 - 2 0 1 5 ( 1 9 9 0))，化合物22可經由使用適當 烯酮- S，S-縮醛（R7或R8中之至少一者爲電子吸引基）於適 當溶劑如甲苯或無水乙醇，於惰性氣氛如氮或氬回流處理 胺基卡畢醇1 1形成。以類似方式，化合物2 3可經由下述 方式形成，胺基卡畢醇1 1與適當亞胺基-s,s-縮醛或亞胺基 -縮醛（R爲電子吸引基）反應’該反應係採用類似Evers等 人（I. Prakt. Chem. 333(5): 699-710(1991))或 Haake 等人 (Synthesis-Stuttgart 9: 753-758(1991))之類似程序，於適 當溶劑如乙醇於惰性氣氛如氬氣或氮氣於回流下進行。其 -30- 200400950 W r o b e 1 圖 V II a 1 悉後接著 I得化合 異構形 它可由20或21獲得化合物22或23之程序（例如 等人，醫藥化學期刊3 2 : 24 9 3 ( 1 9 8 9))顯示於反應 。如此化合物2 0或2 1使用適當烷化劑如米溫試齊 (Meerwein reagent)於適當溶劑如二氯甲烷院化。% 爲適當親核基團如碳陰離子或胺鹼之親核置換而獲 物22或23，該反應可製造化合物22或23之互變 式。
反應圖VI
HO π2
Η1 〇2
R8 /S— 、S— 甲苯或乙醇 加熱，n2 反應圖 VII R\ ^X-R N=< Ar X-R 甲苯或乙醇 加熱，n2 反應圖 Vila 1) Ei30+BF47CH2C12 2}Nu'
23 22, X-C 23, X=N; 1^或119=無
如反應圖v 111所示 化合物2 ]可進一步透過多種辦法 200400950 於位置1衍生，結果導致獲得多種新穎環硫胺基甲酸衍生 物包括1-烷基、經取代之卜烷基、卜羰基、經取代之1-羰 基、1 -羧基、經取代之1 -羧基衍生物。例如烷基或經取代 之烷基衍生物2 4之生成方式係經由使用適當鹼如氫化鈉 於適當溶劑如DMF，於惰性氣氛如氬氣或氮氣處理硫胺基 甲酸酯1 2或6形成；接著加入適當親電子基團例如烷基或 經取代之烷基溴化物、碘化物、或三氟甲烷磺酸鹽。此種 2 1於位置1之轉化也可使用雙相條件如反應圖VIII指示進 行，其中烷化反應係使用二相催化劑如三丁基溴化銨於適 當溶劑如乙腈進行烷化。此種修改之另一範例包括（但非限 制性）2 1與原甲酸三乙酯加熱獲得1 -經取代之衍生物24 (反應圖VIII)。 化合物2 1位於位置1之醯化反應或羧化反應獲得化合物 25方便使用適當醯化劑或羧化劑如二碳酸二-第三丁酯’於 適當鹼性催化劑如二甲基胺基酚（DM AP)於適當溶劑如乙 腈，於惰性氣氛如氬氣或氮氣處理1 2或6進行。化合物 2 1之位置1進行胺化反應獲得化合物2 6，也可使用適當胺 化劑如氯胺，於適當鹼如氫化鈉存在下，於適當溶劑如THF 或乙醚，接著爲參考文獻程序進行（Metlesics等人，有機化 學期刊 3 0 : 1 3 1 1 ( 1 9 6 5 ))。 -32- 200400950
反應圖VIII
Π.本發明之調配物
本發明包括醫藥組成物，其包含一或多種本發明化合物 及種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。本發明也包括治療 方法’包含對哺乳類投予醫藥上有效量之一或多種前述化 合物作爲孕酮受體調節劑（亦即催動劑及/或拮抗劑）。 此處所述式I及式II化合物可使用醫藥有效量之一或多 種式I化合物或式II化合物調配成任一種適合用於預定輸 送路徑之劑型。例如本發明組成物可藉下述任一種途徑輸 送’例如經口、皮膚、經皮、支氣管內、鼻內、靜脈、肌 肉、皮下、腸道外、腹內、鼻內、陰道、直腸、舌下、顱 內、硬膜外、氣管內或持續釋放等途徑投藥。較佳輸送之 方式爲口服。 採用之活性成分有效劑量係依據採用之特定化合物、投 200400950 藥模式及接受治療之疾病嚴重程度，以及調配物使用之任 何其它活性成分決定。但通常當本發明化合物係以每日約 0.5至約5 0 0毫克/千克動物體重劑量投藥時，較佳係以平 分劑量每日2至4次或以持續釋放劑型投藥。對大部分大 型動物而言，總每日劑量約約1至約1 0 0毫克且較佳約2 至80毫克。其它適當劑量係於5至50毫克或10至25毫 克之範圍。較佳特別強力之P R調節劑（如式11化合物）可 用於此處提供之劑量範圍之下端。適合供內服使用之劑型 包含約0.5毫克至5 0 0毫克活性緊密混合固體或液體醫藥 上可接受之載劑。此種用法用量可經調整而提供最佳治療 反應。例如可每日投予數次平分劑量（例如每日平分2至4 次劑量）’或劑量可依據治療情況的迫切程度成比例地減少 。另外可輸送單劑。較佳劑量可以每日、每週或每月爲基 準輸送。較佳係以每日基準輸送。每日劑量可依據輸送週 期而增減。 式Ϊ及式Π化合物也可與其它活性成分調配及/或組合輸 送，其它活性成分包括例如孕酮受體調節劑、雌激素、雌 激素受體調節劑等。例如當用於治療皮膚病症時，需要包 括皮膚調理劑於式I及/或式II化合物調配物，或組合後述 療程輸送此等藥劑D皮膚調理劑包括任一種可提供調理效 果給皮膚及/或不會阻塞皮膚孔洞之藥劑。多種皮膚調理劑 爲業界已知包括（但非限制性）可施用至皮膚之皮膚調理劑 ’包括以水爲主之洗劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、軟膏劑 或發泡劑。 -34- 200400950 式ί及式II化合物可組合一或多種醫藥上可接受之載劑 或賦形劑’包括（但非限制性）與本發明組成物相容之固體 及液體載劑。固體載劑包括（但非限於）澱粉、乳糖、磷酸 一 15、微晶纖維素、蓆糖及高嶺土；液體載劑包括無菌水 、聚乙二醇類、非離子性界面活性劑以及食用油類如玉米 油、花生油及芝麻油，係依據活性成分之性質以及預定投 藥之特定劑型決定選用。載劑也包括溶劑、輔劑、糖漿劑 、酏劑、稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、界面活性劑、造粒劑 、崩散劑、潤膚劑及其組合。 輔劑包括（但非限制性）矯味劑、著色劑、保藏劑及補充 抗氧化劑’包括維生素Ε、抗壞血酸、丁基化羥基甲苯（ΒΗΤ) 以及丁基化羥基茴香醚（ΒΗΑ)。 酏劑及/或糖漿劑可由可接受之甜味劑如糖、糖精或生物 甜味劑、矯味劑及/或溶劑製備。一具體實施例中，糖漿劑 含有約1 0 %至約5 0 %糖載劑。另一具體實施例中，酏劑含 有約2 0 %至約5 0 %乙醇載劑。 稀釋劑包括組成物可分散、溶解或攙混於其中之材料。 較佳稀釋劑包括水、低碳一價烷醇類及低分子量二醇及多 元醇類，包括丙二醇、二乙二醇 '聚乙二醇、聚丙二醇、 甘油、丁二醇、1，2,4-丁三醇、山梨糖醇酯類、1，2,6-己三 醇、乙醇、異丙醇、山梨糖醇酯類、丁二醇、醚丙醇 '乙 氧化醚類、丙氧化醚類、油類如玉米油、花生油及芝麻油 、二甲亞楓（DMSO)、二甲基甲醯胺（DM F)及其組合。較佳 稀釋劑爲水。 200400950 黏結劑包括（但非限制性）纖維素、甲基纖維素、羥甲基 纖維素、聚丙基毗咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、阿 拉伯膠、聚乙二醇、澱粉、糖類如蔗糖、高嶺土及乳糖等。 潤滑劑包括硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石及硫酸月桂 酯鈉等。 造粒劑包括（但非限制性）、二氧化矽、微晶纖維素、澱 粉、碳酸鈣、果膠及交聯普維隆（crospovid〇ne)、聚塑隆 (polyplasdone)等。 朋散劑包括獗粉、羧甲基纖維素、羥基丙基澱粉、經取 代之經基丙基纖維素、碳酸氧鈉、磷酸銘及檸檬酸銘等。 潤膚劑包括（但非限制性）硬脂醇、貂油 '鯨蠟醇、油醇 、月桂酸異丙酯 '聚乙二醇、橄欖油、石油凍膠、棕櫚酸 、油酸及肉蔻酸肉豆蔻酯。 例如化合物可調配成下列形成式經口投藥，該等劑型例 如錠劑、膠囊劑、微囊劑、分散性散劑、粒劑或含有例如 約0.05至5%懸浮劑之懸浮液劑，含有例如約至5()%糖 之糖槳劑以及含有例如約20至5〇%乙醇等之酏劑。由容易 製備及投藥觀點，較佳醫藥組成物爲固體組成物特別爲錠 劑及硬塡充膠囊劑或液體塡充膠囊劑。 活性化合物可經腸道外或腹內投藥。此等活性化合物呈 自由態鹼或藥理上可接受之鹽之溶液劑或懸浮液劑，可於 水適當混合界面活性劑如羥基丙基纖維素製備。分散液劑 也司於甘油 '液體 A乙一醇類及其於油之混合物製備。 於尋常儲存及使用條件下，此等製劑含有保藏劑可防止微 200400950 生物的過度生長。典型地’此等無菌注射用溶液劑或懸浮 液劑含有約0.0 5至約5 %懸浮劑於等張介質。此等醫藥製 劑含有例如約2 5 %至約9 0 %活性成分與載劑組合’更常見 約5%至60%重量比。 另一具體實施例中，化合物係呈無菌注射溶液劑、懸浮 液劑、分散劑及粉末劑型經靜脈、肌肉、皮下、腸道外及 腹內投藥。該等劑型係呈流體至容易注射之程度。此等注 射用組成物爲無菌，於製造及儲存條件下爲穩定，且不含 微生物如細菌及真菌之污染。 載劑可爲溶劑或含有例如水、乙醇（如甘油、丙二醇及液 態聚丙二醇）、油類及其混合物之分散介質。較佳液體載劑 爲水。一具體實施例中，油爲植物油。選擇性地液體載劑 含有懸浮劑。另一具體實施例中，液體載劑爲等張介質， 且含有0.0 5 %至約5 %懸浮劑。 又一具體實施例中，化合物係呈習知栓劑劑型經直腸投 藥。 另一具體實施例中’化合物可呈習知栓劑、乳膏劑、凝 膠劑、環圈或經塗覆之子宮內裝置（IUD)形式經陰道輸送。 又另一具體實施例中，組成物係呈氣霧劑劑型經鼻內或 經支氣管內輸送。 又一具體實施例中，化合物係經皮輸送或使用含有該組 成物及選擇性載劑之經皮貼片持續釋放，該載劑對化合物 爲惰性，對皮膚無毒，允許輸送系統性吸收用化合物入血 流。此等載劑可爲乳膏劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑或阻隔 200400950 性裝置。乳膏劑及軟膏劑可爲黏性液體或半固體乳液。糊 劑包括吸收性粉末分散於石蠟或親水石蠟。此外可使用多 種阻隔裝置來釋放活性劑至血流，該等裝置包括半透膜覆 蓋含有活性成分之貯器或基體含有作用劑。 希望使用持續釋放裝置以免病人必須每日服用藥物。 「持續輸送」一詞用於此處表示延遲活性劑亦即延遲本發 明化合物釋放直到置於輸送環境後，接著稍後持續釋放該 藥劑。多種持續輸送裝置爲業界已知，該等裝置包括水凝 膠劑（美國專利第 5,266,325; 4,959,217; 5,292,515 號）， 滲透幫浦（美國專利第4，2 9 5，9 8 7及5,2 7 3,7 5 2號及歐洲專 利第3 1 4,2 0 6號等）；疏水膜材如甲基丙烯酸伸乙酯（£ μ A ) 以及乙烯-乙酸乙烯酯（EVA);生物吸收性聚合物系統（國際 專利公告案第wo 98M4964號及美國專利第5,7 5 6,1 2 7及 5.8 5 4，3 8 8號）；以及其它例如由聚酯類、聚酐類、或乳酸/ 乙醇酸共聚物組成之生物吸收性植入裝置（美國專利第 5.8 1 7,3 4 3號）。供此種持續釋放裝置使用，本發明化合物 可如此處所述調配。參考美國專利第3，8 4 5,7 7 0 ; 3，9 1 6,8 9 9 ;3,536,809; 3,598,123 號；以及 4,008,719 號。 又另一具體實施例中’化合物係使用局部媒劑局部輸送 ，局部用媒劑包括乳膏劑、糊劑、凝膠劑、軟膏劑、洗劑 、液劑、溶液劑、懸浮液劑或發泡劑；或可於局部媒劑之 前或之後單獨輸送。局部組成物可施用至身體之皮膚病症 感染區，包括面部、頭皮、雙腿、雙臂、軀幹或腋下。較 佳局部媒劑爲抗粉刺生成性。 -38- 200400950 III.治療計畫 一具體實施例中’本發明提供利用式I及/或式11化合物 與生理上可接受之載劑用於治療皮膚病症之投藥計畫。 又另一具體實施例中’式11孕酮受體調節劑當單獨使用 或組合使用時可用於避孕方法，用於治療子宮纖維肌瘤、 子宮內膜異位、乳癌、子宮癌、卵巢癌及攝護腺癌 '激素補 充治療、皮膚病症，以及用於良性及惡性腫瘤病之治療及/ 或預防。本發明化合物及醫藥組成物之特定用途包括治療及 /或預防子宮纖維肌瘤、子宮內膜異位、良性攝護腺肥大； 子宮肉膜、卵巢 '乳房、結腸、攝護腺、腦垂腺之癌瘤及腺 瘤、黑素瘤及其它激素依賴型腫瘤。本孕酮受體調節劑之額 外用途包括用於將牲口之發情期調整爲同步。 本發明組成物可藉任一種適當途徑輸送，輸送途徑包括，經 口 '皮膚、經皮、支氣管內、鼻內、靜脈、肌肉、皮下、 腸道外、腹內、鼻內、陰道、直腸、舌下、顱內、硬膜外 、氣管內、或持續釋放輸送。較佳輸送爲口服。 本發明之治療計畫包括連續輸送本發明化合物。g _胃 體實施例中，治療計畫包括定期間斷式I及/或式U化合物 之輸送。此種定期間斷包括於未輸送本發明化合物給病人 之一段時間輸送安慰劑。另外，當化合物未輸送給病人期 間而未輸送安慰劑或活性劑給病人° 「安慰劑」或「無活性劑」一詞表示一種具有藥理性質 之藥劑，其非關接受治療之病情’換言之不含活性劑。典 型安慰劑包括糖作爲主要成分。 -39- 200400950 「活性劑」一詞表示任一種可輔助治療激素相關病症之 作用劑。 本發明方法可以2 1日或21日以上之週期進行，較佳爲 連續21日或21日以上，更佳爲21、28、30或31日，最 佳爲2 1或2 8日。熟諳技藝人士可選擇以及調整適當輸送 期。 一週期的結束部分是該週期的最末1日至約10日，且較 佳爲該週期之最末7日。一具體實施例中，2 8日週期之結 束部分包括該週期之最末7日’亦即28日週期的第22至 第2 8日。一週期之結束部分包括輸送本發明組成物。較佳 爲安慰劑。另外，該週期結束部分可未輸送藥劑或安慰劑。 用藥計畫包括輸送每日劑量之式I及/或式II化合物攙混 於單一每日單位劑型。式I及/或式II化合物之輸送可於根 據本發明使用之其它藥劑之前、同時或之後輸送。 用藥計畫進一步包括單獨交替輸送式I及/或式：Π化合物 、其它可根據本發明使用之藥劑以及化合物與其它藥劑的 組合。 一具體實施例中，式I及/或式11化合物之單一每日劑量 可輸送經歷整個2 1日、2 8日、3 0日或3 1日週期。另外， 式I及/或式II化合物之單一每日劑量可輸送28日、30日 或31日週期之前21日。式I及/或式Π化合物之單一每日 劑量也可輸送28日、30日或31日週期之前24曰。 用藥計畫進一步包括交替輸送單獨式1及/或式Π化合物 、單獨雌激素、以及式I及/或式11化合物與雌激素之組合 -40- 200400950 。用藥計畫也包括於式I及/或式11化合物及雌激素之前、 之同時或之後輸送另一藥劑。 用藥計畫進一步包括交替輸送單獨式Ϊ及/或式π化合物 、單獨雌激素 '以及式I及/或式：Π化合物與雌 叫1々人示<1 /1S α 。用藥計畫也包括於式I及/或式Π化合物及雌激素之前、 之同時或之後輸送另一藥劑。 —具體貫施例中’式I及/或式π化合物及雌激素之單一 組合每日劑量可輸送完整21日、28日、30曰或31日週期 。另外，式I及/或式II化合物及雌激素之單一組合每曰劑 量可輸送28日、30日或31日週期之前21日。式I及/或 式11化合物及雌激素之單—組合每日劑量也可輸送2 8日 ' 30日或31日週期之前24日。 又一具體實施例中，式I及/或式II化合物之每曰劑量可 以一種輸送途徑投藥，而雌激素之每日劑量可以第二種輸 送途徑投藥經歷完整21日、28日、30日或31日週期。另 外’式I及/或式11化合物之每日劑量可以一種輸送途徑投 樂’而雌激素之每日劑量可以第二種輸送途徑投藥經歷2 8 日、3〇日或31日週期之前21日。此外，式I及/或式11 化合物之每日劑量可以一種輸送途徑投藥，而雌激素之每 日劑量可以第二種輸送途徑每日投藥經歷2 8、3 0或3 1日 週期之前24日。 另〜具體實施例中，式I及/或式Π化合物之每日劑量可 輸送後接著輸送雌激素之每日劑量經歷全部2 1日、2 8曰 、3 0日或3 1日週期。另外，式I及/或式Π化合物之每日 -41- 200400950 劑量可輸送後接著輸送雌激素之每日劑量經歷2 8日、3 0 曰或3 1日週期之前2 1日。另外’式1及/或式11化合物之 每日劑量可輸送後接著輸送雌激素之每日劑量經歷2 8曰 、30曰或31日週期之前24曰° 又一具體實施例中，式ί及/或式Π化合物可連同雌激素 輸送28日週期之前14至24日’接者單獨輸送雌激素經歷 1至1 1曰時間，始於第1 4日至第2 4曰間之任一週期臼。 另一具體實施例中’式1及/或式11化合物可輸送28曰 週期之前1 8至2 1日’接著單獨輸送雌激素經歷】至7曰 時間。 又另一具體實施例中’式I及/或式Π化合物可輸送28 日週期之前21日，接著單獨輸送雌激素由第22曰至第24 曰。 用法用量可調整而提供最佳治療反應。例如各成分之若 干分次劑量可每日輸送’或該劑量可遵照治療病症之迫切 性而呈比例地增減。此處說明，述及每日單位劑型也包括 平分單位劑型，可於該週期之每日平分輸送。 選擇性地，當式I及/或式II化合物用於治療皮膚病症時 ，其它習知減少痤瘡化合物可含括於本發明組成物及/或治 療計畫。此種減少痤瘡化合物可輔助於減少發紅及/或產生 瘢痕。多種減少痤瘡化合物爲業界已知包括類胡蘿蔔素劑 、維生素Β來源、鋅化合物及其組合。參考美國專利第 5，9 6 2，5 1 7 號。 類胡蘿蔔素劑可含括於本發明組成物，或可於化合物或 -42- 200400950 組成物之前或之後單獨輸送，該藥劑包括具有抗氧化作用 之類胡蘿蔔素。較佳類胡蘿蔔素劑包括3胡蘿蔔素、蕈黃 酯 '豆黃酯、茄紅素、葉黃素、口西丁（crocetin)、卡山辛 (caps ant h in)及維生素A來源。維生素a來源包括維生素A 乙酸酯或維生素A棕櫚酸酯。特佳類胡蘿蔔素劑爲^胡蘿 蔔素。 維生素Β來源也可含括於本發明組成物或可於組成物之 前或之後單獨輸送’來輔助或促進胺基酸與膠原之生成。 較佳維生素Β來源爲Β6來源，包括（但非限制性）吡哆素、 吡哆醇及吡哆胺且更佳爲吡多素。 此外鋅化合物可含括於本發明組成物，或可於組成物之 前或之後單獨使用。鋅化合物包括任一種鋅化合物，較佳 爲可降低發炎之鋅化合物，更佳爲鋅抗壞血酸或抗壞血酸 鋅且最佳爲抗壞血酸鋅。 滲透促進劑當根據本發明方法用於治療多毛症時可包括 任一種可促進化合物滲透通過一或多層皮膚及/或滲透至 皮膚病症部位之作用劑。多種滲透促進劑爲業界已知，包 括（但非限制性）尿素、丙-2-醇、聚氧伸乙基醚類、帖類、 順式脂肪酸類包括油酸及棕櫚油酸、丙酮、月桂凱伯隆 (1 a u r 〇 c a p r a m )二甲亞砸、2 - Ρ比咯Β定酮、油醇、甘油基-3 -硬 脂酸酯、膽固醇、肉豆寇酸異丙酯、丙二醇及其組合。 雌激素當含括於本發明組成物及/或本發明療程時包括 括天然雌激素、合成雌激素、兒茶酚雌激素、軛合雌激 素及非類固醇雌激素等、或其醫藥上可接受之鹽或酯。一 -43- 200400950 具體實施例中，雌激素爲天然雌激素包括雌酮，包括乙酸 鹽、丙酸鹽 '硫酸鹽及硫酸哌畊酯鹽；雌二醇包括3 _苯甲 酸酯、17b -西皮昂酸鹽（Cypi〇nate)、17 -丙酸鹽' d_丙酸鹽 、半丁一酸鹽、17-庚酸鹽、17-十一烷酸鹽及17_戊酸酯鹽 類，或雌二醇。另一具體實施例中，雌激素爲包括低乙基 雌二醇之合成雌激素。又一具體實施例中，雌激素爲軛合 雌激素包括轭合馬雌激素及雌酮硫酸鈉，且可用於靜脈、 肌肉及局部投藥（惠氏藥廠）等調配劑型獲得。又一具體實 施例中，雌激素爲包括2-或4-羥基雌激素之兒茶酚雌激素 0 。又另一具體貫施例中’非類固醇雌激素爲二乙基史帝爾 畢斯沖（stilbestrol)。參考雷明頓製藥科學第1 8版，莫克 出版公司’賓州伊絲頓，1 9 9 0年第5 0章，標題「激素」 。但預定雌激素也可選自多種市售產品。熟諳技藝人士方 便選擇可達成預定效果之雌激素及其劑量。較佳雌激素於 調配物之存在量約爲〇 . 01毫克至約1 . 0毫克。 其它藥劑也可組合本發明組成物輸送。另外，作用劑可 於本發明組成物之前或之後單獨輸送。此等作用劑包括乾 $ 燥劑如醇類及過氧化苯甲醯類；維生素C及D來源；胺基 酸製劑；酶活化劑；礦油；羊毛脂；丙二醇；硫酸月桂酯 鈉等及其組合。「酶活化劑」一詞表示可活化脂肪及葡萄 糖代謝，因而防止未來痤瘡的發生之藥劑。較佳酶活化劑 爲過渡金屬錯合物，更佳爲一組5或6種過渡金屬錯合物 ，最佳爲釩或鉻錯合物。此外，口服藥劑包括抗生素；抗 炎劑；草藥萃取物包括牛蒡根、黃酸模、木麻黃、蒲公英 -44- 200400950 根、甘草根、球菊、大浮藻、紅辣椒、苜蓿及接骨木花； _ 黃膠；細胞激素類、雌激素類及抗黃體素類。抗生素也可 呈於局部用媒劑施用。 IV.醫藥套件組 本發明提供設計用於此處所述治療計畫之醫藥調配劑套 件組或組合包。套件組較佳係設計爲每日口服輸送經歷2 1 曰、28曰、30日或31日週期等，更佳爲每日經口輸送一 次。當組成物欲連續輸送時，組合包或套件組每錠包括組 成物。當組成物欲以定期間斷輸送時，組合包或套件組於 馨 未輸送組成物之各日可含括安慰劑。 套件組也較佳指示於該週期之每日服用單一口服調配劑 或口服調配劑之組合，較佳包括於各特定口服用口服錠劑 ’更佳每顆口服錠含有每日組合劑量。 一具體實施例中’套件組包括單相每日劑量之式I及/或 式Π化合物經歷21日、28日、30曰或31日週期 '另外 ’套件組可包括單相每日劑量之式〗及/或式丨丨化合物經歷 28日、30日或31日週期之前21日。套件組也可包括單相鲁 每曰劑量之式I及/或式Π化合物經歷3〇日或3〗日週期之 前28日。 又一具體貫施例中，套件組包括單一組合相每日劑量之 式I及/或式π化合物及雌激素經歷21日、28日、3〇日或 3 1日週期。力外，套件組也包括單—組合相每日劑量之式 I及/或式II化合物及雌激素經歷3 〇日或3丨日週期之前2 8 曰。 -45- 200400950 另一具體實施例中’一個2 8日套件組包括第—相1 4至 2 8個式I及/或式11化合物之每日單位劑型；第二相1至 1 1個雌激素之每日單位劑型；以及選擇性地，第三相口服 之醫藥上可接受之安慰劑供該週期之其餘各日使用。 又另一具體實施例中，一個2 8日套件組包括第一相1 4 至2 1個式I及/或式II化合物之每日單位劑型；第二相1 至1 1個雌激素之每日單位劑型；以及選擇性地，第三相口 服之醫藥上可接受之安慰劑供該週期之其餘各日使用。 另一具體實施例中’一個2 8日套件組包括第一相1 8至 2 1個式I及/或式Π化合物之每日單位劑型；第二相1至7 個雌激素之每日單位劑型；以及選擇性地口服及醫藥上可 接受之安慰劑供2 8日週期之其餘〇至9日使用。 一較佳具體實施例中，一個2 8日套件組包括第一相2 1 個式I及/或式11化合物之每日單位劑型；第二相3個雌激 素之每日單位劑型供第2 2至2 4日使用；以及選擇性地第 三相四個口服且醫藥上可接受之安慰劑每日單位劑型供第 2 5至第2 8日使用。 同理’其它前述類型套件組可製備成式I、式II化合物 或其組合，係於一種除了雌激素之外包含其它成分或使用 其它成分替代雌激素之療程施用。 較佳該療程之各醫藥上可接受之成分之每日劑量於特定 輸送期維持固定。此外，較佳所述每日單位劑型可以所述 順序輸送’第一相之後順序接著爲第二相及第三相。爲了 輔助遵循各個療程’也較佳套件組含有所述安慰劑供週期 -46- 200400950 之最末數日使用。 業界已知多種組合包或套件組可供用於配送口服用醫藥 製劑。較佳組合包含有2 8週期每日之用藥標示，更佳爲經 過標示之泡包罩板包裝、撥盤式配送器包裝或瓶裝。 下列實施例係供舉例本發明而非囿限其範圍。熟諳技藝 人士瞭解雖然下列實施例摘述特定反應劑及條件，但於本 發明之精髓及範圍內也可做修改。 實施例1 1-甲基- 5-(2-硫酮基-1，2-二氫螺[3,1-苯并噚哄- 4,1，-環丁院；] -6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲腈 A · [2-(1-羥基環丁基）苯基]胺基甲酸第三丁酯 於〇°C於苯基-胺基甲酸第三丁酯（2克，10.4毫莫耳）於 醚（30毫升）加入第二丁基鋰（15毫升，26毫莫耳，1.7M) ，加入環丁 _(1·2毫升，15.6毫莫耳）前，反應溶液攪持3 小時。讓反應混合物溫熱至室溫。薄層層析術（TLC)完成時 ，反應倒入冰冷飽和氯化銨（1 〇 〇毫升）及以乙酸乙酯（5 0毫 升）萃取。有機相以硫酸鈉脫水，濃縮及於砂膠管柱（1 〇 %乙 酸乙酯/己烷）純化獲得[2 - (1 -羥基環丁基）苯基]胺基甲酸第三 丁酯（0.86 克，32%)呈白色固體。NMR(DMSO-d6): <5 8.4 8 (s， 1H), 7.8 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.25 (td, 1H, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 7.5,1.3 Hz), 2.51-2.49 (m, 2H); 2.43-2.39 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI) mlz 190 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 188 ([M-H]-); B.螺[3,1 -苯并噚哄- 4,1’-環丁烷]-2(1 H)-酮 [2-(1-羥基環丁基）苯基]胺基甲酸第三丁酯）0.86克，3.3 -47- 200400950 毫莫耳）於乙醇（30毫升）之溶液與氫氧化鉀（0.39克，6.9毫 莫耳）於室溫共同攪拌3小時。產物以乙酸乙酯（50毫升） 萃取，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得螺[3，1-苯并噂畊-4，Γ-環丁 烷]-2(1Η)-酮（0.36克’ 58%)，呈白色固體。iNMR (DMSO-de): δ 10.21 (s, 1H), 7.47 (dd; 1H, J = 7.6,1.2 Hz), 7.28 (td, 1H, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.08 (td, lH,y = 7.5, 1.2 Hz), 6.9 (dd3 m,J= 7.9, 0.9 Hz), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.06-1.96 (m,2H), 1.88-1.77 (m5 2H). MS (ESI) m/z 190 ([M+H]+). C .6-溴螺[3, 1-苯并噚哄-4, 1’-環丁烷]-2(1 H)-酮 於螺[3，1 -苯并曙哄-4，1 ’ -環丁烷]-2 ( 1 Η )-酮（0 · 3 6克，1 . 9 毫莫耳）及乙酸鉀（0.56克，5.7毫莫耳）於乙酸之溶液內， 於室溫加入溴（〇.〇9毫升，1.95毫莫耳）於乙酸（2毫升）之溶 液。藉T L C證實反應完成時，去除乙酸。殘餘物以飽和碳 酸氫鈉（1 〇 〇毫升）處理，產物以乙酸乙酯（5 0毫升）萃取。有機相 以硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物以醚濕磨獲得6-溴螺[3,1-苯并噚 哄- 4,Γ-環 丁烷]-2(1Η)-酮（0.27 克，52°/。）呈白色固體。iHNMR (DMS0-d6)·· δ 10.37 (s，1H)，7,65 (d，111，《/= 2.1 Hz)，7.47 (dd，1H，J= 8.5,2.2 Hz)， 6.86 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.52-2.47 (m3 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H). MS (ESI) m/z 268/270 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 266/268 ([M-H]-). D.l -甲基- 5- (2 -嗣基-1,2 - 一氣螺[3,1-苯并曙哄-4,1'-環丁院] -6-基咯-2-甲腈 於1-甲基-1H -吡咯-2-甲腈（0·84克，7.1毫莫耳）及硼酸 三異丙酯（1.8毫升’ 7.8毫莫耳）於THF(15毫升）之溶液內 ’於〇 °C加入二異丙基醯胺鋰（4.6毫升，9 · 2毫莫耳）。讓混 合物溫熱至室溫。藉T L C證實反應完成時，反應逐滴添加 至6 -溴螺[3，1 -苯并噚畊-4，1 ’ -環丁烷]_ 2 ( 1 Η )-酮（0.3 8克， -48* 200400950 1 . 4毫莫耳），碳酸鉀（0 ‘ 5 8克，4.2毫莫耳）溶解於（5毫升） 水，及肆三苯基膦鈀（0)(0.081克’ 0.07毫莫耳）於四氫呋 喃（1〇毫升）之65 °C溶液。藉TLC證實反應完成時，反應混 合物倒入氯化銨飽和溶液（1〇〇毫升），以乙酸乙酯（50毫升） 萃取，以硫酸鎂脫水及於矽膠管柱（40%乙酸乙酯/己烷）純化獲 得1-甲基- 5-(2-酮基-1,2-二氫螺[3,卜苯并曙哄-4;Γ-環丁烷]_ 6-基）-1Η-吡略-2-甲腈（0.33克，79%)，呈淺紅色固體。ιΗ NMR(DMSO-d6): δ 10.41 (s，1Η)，7.58 (d5 1Η，J = 2 Ηζ)，7.43 (dd，1Η，J = 8.2, 1.8 Hz), 7.04 (d，1¾ J = 4.0 Hz)，6.39 (d，lH，J = 8.2 Hz)，6.39 (d，1H, J = 4.0 Hz)，3.73 (s, 3H), 2.55-2.49 (m3 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.B8-1.83 (m, 2H). MS (ESI) m/z294 ([M + H] + ) ; MS(ESI)m/z 292([M-H]·)。高解析度質譜術 (HRMS) : C17H15N302 之計算値，293.1 1 64 ;實測値（ESI_FT) ，294.12311° 1-甲基-5-(2-酮基-1，2-二氫螺[3，：!-苯并噂哄- 4,1'-環丁烷] -6-基）-1Η-吡咯-2-甲膪（0.33克，1.1毫莫耳）及勞森試劑 (0.2 3克，0.5 5毫莫耳）於甲苯（1 0毫升）之溶液於1 〇 (TC加 熱。藉TLC證實反應完成時，反應混合物倒入飽和碳酸氫 鈉（1 00毫升），以乙酸乙酯（50毫升）萃取，以硫酸鎂脫水及濃 縮。殘餘物使用醚（20毫升）濕磨獲得1-甲基-5-(2-硫酮基-1，2-二 氫螺[3,1-苯并噚α井-4,1’-環丁烷]-6-基）-1Η-吡咯-2-甲腈（0.17克 ，49%)，呈黃褐色固體。1H NMR(DMSO-d6): <5 12.35(s, 1H)，7.64 (d, 1HS</ - 2.0 Hz), 7.51 (dd, 1H} 8.2, 2.0 Hz), 7.15 (d, 1H, 8.3 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 4.03 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 4.03 Hz), 3.73 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H). MS (ESI) m/z 310 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 308 ([M-H]-) ; HRMS : C17Hl5N3OS 之計算値，3 09.093 6 ;實測 -49- 200400950 値（ESI— FT)，310.10057 實施例2 5 - ( 4，4 -二乙基-2 -硫酮基_ 1，4 -二氫_ 2 Η - 3 , 1 _苯并噚哄_ 6 _基） • 1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -甲腈 A.5-(4,4 -—乙基-2-嗣基-1，4-—氣- 2H-3，1-苯并喂哄-6-基） -1-甲基-1H -吡咯-2-甲腈 於1-甲基-1H -吡咯_2 -甲腈（4.1克，35毫莫耳）及硼酸三 異丙酯（8.9毫升，38.5毫莫耳）於THF(80毫升）之溶液內， 於〇 °C加入二異丙基醯胺鋰（2 2.8毫升，4 5 . 5毫莫耳）。讓反 鲁 應混合物溫熱至室溫。藉TLC證實反應完成時，反應逐滴 添加至6-溴-4,4-二乙基- i，4-二氫-苯并[dn〗，3]噚哄-2-酮 (2.0克’ 7.0毫莫耳）’碳酸鉀（2.9克，21毫莫耳）溶解於（25 毫升）水’及肆三苯基膦鈀（0)(0.4克，0.35毫莫耳）於四氫呋 喃（20毫升）之65 °C溶液。藉TLC證實反應完成時，反應混 合物倒入氯化銨飽和溶液（200毫升），以乙酸乙酯（1 00毫升） 萃取，以硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物使用乙酸乙酯/二氯甲 烷濕磨獲得5-(4，4-二乙基-2-酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄—6- ^
基）-卜甲基-1H-吡咯-2-甲腈（1·2克，55%)呈灰白色固體。1HNMR (DMSO-d6): 510.26 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J= 8.2} 1.6 Hz), 7,31 (d, 1H, J- 1.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.32 (d51H5 J = 4.0 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.02 (m3 2H, J = 7.3 Hz), 1.88 (m, 2H, J= 7.3 Hz), 0.78 (t, 6H, J=7.3Hz). MS (ESl)m/z310([]y[+H]+);MS(ESI)m/z308 ([M-Hr)‘ HRMS: C18h19N302 之計 算値，309.1477;實測値（ESI_FT)， 310.15488。 5 - ( 4，4 -二乙基-2 -酮基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚哄-6 -基） -1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -甲腈（〇 . 5克，1 . 6毫莫耳）及勞森試劑 -50- 200400950 (0.33克，0.81毫莫耳）於甲苯（20毫升）加熱至100 °C。藉 TLC證實反應完成時’反應倒入飽和碳酸鈉（1 〇〇毫升），以 乙酸乙酯（50毫升）萃取，以硫酸鎂脫水及濃縮。使用管柱純化 獲得5-(4,4-二乙基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-6-基） 甲基-1H-吡略-2-甲腈（0.040克，8%)，呈黃褐色固體。1Η NMR (DMSO-d6): δ 12.15 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.3,1.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J = l.B Hz)? 7.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 4.03 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 3.7 (s, 3H)5 2.07 (m, 2H, J = 7.4 Hz), 1.95 (m, 2H, J = 7.4 Hz), 0.79 (t, 6H, J = 7.4 Hz). MS (ESI) m/z 326 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 324 ([M-H]-). HRMS: C18H19N3OS 之計 籲 算値-325.1249 ；實測値（ESI—FT)， 326.13187。 實施例3 5-(4 -乙基-4-甲基-2-硫酮基- l，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚畊- 6- 基甲基-1H -吡咯-2-甲腈 八.6_溴-4_乙基-4-甲基-1，4-二氫-2^1-3，1-苯并噚_-2-酮 於1-(2-胺基-5-溴苯基）-乙酮（10.00克，4 6.7 0毫莫耳） 於THF( 150毫升）之經攪拌之溶液內於0°C於20分鐘時間 緩慢加入3. 0M溴化乙基鎂（50毫升，150毫莫耳）。反應於 φ 〇°C攪拌1小時，以氯化銨溶液（飽和）淬熄，以乙酸乙酯萃取數 次。有機層以鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水。濃縮粗產物溶解於THF (150毫升）。加入1，Γ-羰基二咪唑（9.00克，56.04毫莫耳），反 應於室溫攪拌隔夜。反應分溶於氯化銨溶液（飽和）及乙酸乙酯。 有機層以硫酸鎂脫水及濃縮。使用30%乙酸乙酯/己烷進行急速 矽膠管柱分離，接著使用醚濕磨獲得6-溴-4-乙基-4-甲基-1,4-二氫-2Η-3，1-苯并噚畊-2-酮，呈白色固體（5.84克，46%)。44 -51** 200400950 NMR (DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.783 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)，1.57 (s，3H)，0.82 (t, J = 7.3 Hz，3H). MS (ESI) w/z 270/272 ([M+Hf); MS (ESI) m/z 268/270 ([M-H]'); HRMS: C, ,H丨2BrN02 之計算値， 269.0051 ;實測値（ESI_FT)，270.01257。CHUrNChi 分析計算値：C，4 8 . 9 1 ; H，4.4 8 ; N，5 . 1 9。實測値：C，4 8.9 4 ;H，4.3 8 ; N，5.00。 Β·5-(4-乙基-4-甲基-2_酮基- l，4-二氫-2H-3,1-苯并噚阱-6-基）-1-甲基-1H -吡略-2-甲腈 根據實施例1之程序由6 -溴-4 -乙基-4 -甲基-1 , 4 -二氫-
2H-3,：1-苯并噚畊-2 -酮及1-甲基-1H -吡略-2-甲腈製備。 ‘ 'HNMR(DMSO-d6):5 10.32 (s, 1H), 7.39 (dd,J= 8.2,2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.03 (d,/= 4.2 Hz, IH), 6.98 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J =4.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H)5 2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H)51.61 (s, 3H), 0.85 (t5 7.3
Hz, 3H). MS (ESI) m/z 296 ([M+H]+), MS (ESI) m/z 294 ([M-H]'). HRMS: C17H17N3 02 之計算値，2 9 5. 1 3 2 1 ;實測値（ESI_FT)， 296.13872。C17H17N302 之分析計算値：C，69.14; H，5,80 ;N , 1 4.2 3。實測値：C，6 8 . 8 9 ; H，5 · 6 0 ; N，1 3 · 9 8。
標題化合物係由5 - ( 4 -乙基-4 -甲基-2 -酮基-1，4 -二氫-2 H -
3，1 -苯并噂畊-6 -基）-1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -甲腈製備。1 Η N M R (DMSO-d6): δ 12.23 (s, 1Η)，7.47 (dd，/ = 8又 1,2 Hz, 1Η)，7.42 (d，《/= 1.3 Ηζ，1Η)3 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (dd? J = 4.2, 0.7 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 4.2, 0.7 Hz, 1H),3.71 (s, 3H)s2.08(m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 0.87 (t,J=7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 312 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 310 ([M-H]'); HRMS: C,7H17N3OS 之計算値，3 1 1.1 092;實測値（ESI_FT)> 312.11619。 C17H17N3OS 之分析計算値：C，65.57; H，5.50; N, 13.49 。實測値：C，6 5.2 9 ; H，5 . 5 1 ; N，1 3.2 4。 -52- 200400950 實施例4 1-甲基-5-(2-硫酮基-1，2-二氫螺[3，1-苯并噚哄-4，1|-環己烷] • 6 -基）-1 Η -吡略-2 -甲腈 Α.卜甲基- 5-(2-酮基-1，2-二氫螺[3, 1-苯并噚哄-4, I1-環己烷] -6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲腈 根據實施例1之程序由6 -溴螺[4 Η - 3 , 1 -苯并噚畊-4，1 ’ -環 己{兀]-2(1Η) -嗣以及1-甲基- 咯-2-甲勝製備。 lH NMR (DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 7.40 (m3 2H), 7.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H)} 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.70 (s9 3H)5 2.0 (d, J = 5.2 Hzs 2H), 1.97 (td, J = 13.5,4.0 Hz, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.67 (m3 2H). MS (ESI) m/z 322 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 320 ([M-H]'). HRMS: C19H19N302 之計算値， 321.1477;實測値（ESI_FT)， 322.15457。 C19Hi9N302 之分 析計算値：C , 7 1 · 0 1 ; Η，5.9 6 ; N , 1 3 · 0 7。實測値：C，7 0.5 9 ;H， 5.53 ; N， 12.38 。 標題化合物係根據實施例1之程序由1 -甲基-5 - (2 -酮基 -1，2 -二氫螺[3 , 1 -苯并噚哄-4，1，-環己烷]-6 -基）-1 Η -吡咯 -2 ·甲腈製備。1 Η N M R ( D M S Ο - d 6): (5 1 2 . 2 9 ( s，1 Η )，7.4 7 (in, 2Η), 7.14 (d, y = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (s,3H),2.03 (d,J= 13.2 Hz, 2H), 1.95 (td,y= 12.7,3.9 Hz, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.63 (d, J = 12.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 338 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 336 ([M-H]'); HRMS: C19H!9N3〇S 之計算値，337.1249;實測値（ESI — FT) ，3 3 8 . 1 3 1 4 1 〇 實施例5 b甲基-5-(2-硫酮基-12-二氫螺[3，1-苯并噚畊-4, 1、環戊烷] -6-基）-1Η-Β比咯-2-甲腈 A. 1 -甲基- 5-(2-酮基- ΐ，2-二氫螺[3，1-苯并噚哄-4，1 環戊烷] -53- 200400950 -6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲腈 根據實施例1之程序由6-溴螺[4Η-3，1-苯并曙畊-4，厂-環 戊；I：完]-2 ( 1 Η )-酮以及卜甲基-1 Η -吡咯-2 -甲膪製備。 'H NMR (DMSO-d6)： δ 10.35 (s, 1H)5 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H)5 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.15 (m} 4H), 1,89 (m,4H). MS(ESI)m/z 308 ([M+H]+);MS(ESI)w/2 306 ([M-H]'); HRMS: C18H17N3 02 之計算値，3 07.1 3 2 1 :實測値（ESI —FT) ’ 308.13868。C丨 8Hi7N302 之分析計算値：C, 70.34; H, 5.58 ;N, 13.67。實測値：C，70.27; H，5.57; N, 13.74。 標題化合物係根據實施例1之程序由1-甲基-5-(2-酮基 -1，2 -二氫螺[3 , 1 -苯并噚畊-4 , Γ -環戊烷]-6 -基）-1 Η -吡咯 -2 -甲腈製備。1HNMR(DMSO-d6):(5 12.29(s，1Η)，7.48 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d5 J = 4.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.19 (m, 4H), 1.93 (m, 4H). MS (ESI) m/z 324 ([M+Hf); MS (ESI) m/z 322([Μ-ΗΓ); H RMS: C18H17N3OS 之計算値，323.1092;實
SU 値（ESI一FT)，3 24.1 1 63 7。C18H,7N3OS 之分析計算値：C
66.85; H，5.30; N, 12.99。實測値：C，65.84; Η, 5.22; N，1 2.30。 實施例6 1-甲基- 5-[2-硫酮基- 4,4-貳（三氟甲基）-1，4-二氫- 2H-3，1-苯 并噚哄-6 -基]-1 Η -吡咯-2 -甲腈 Α，2-(2-胺基苯基）-1,1,1，3,3,3-六氟丙-2-醇 於苯基胺基甲酸第三丁酯（2.00克，10.35毫莫耳）於g (2〇 毫升）之經攪拌溶液內，於-1 (TC加入1 · 7 Μ第三丁基鋰（j 4 晕升’ 2 2.8 0晕臭耳）。反應於-1 〇 °c攪拌3小時，冷卻至 -54- 200400950
-7 8 °C，氣態六氟丙酮通入溶液經歷5分鐘時間。讓反應溫 熱至室溫，以氯化銨溶液（飽和）淬熄及以乙酸乙酯萃取。 有機層以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物濃縮物於過量三氟乙 酸攪拌20分鐘。溶液經濃縮，以碳酸氫鈉溶液（飽和）中和，及以 乙酸乙酯萃取數次。有機層以硫酸鎂脫水及濃縮獲得4.2〇克2-(2-胺基苯基）-1，1，1,3,3,3-六氟丙-2-醇，呈白色固體（52%)。hNMR (DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.2,1.2 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.63 (br s5 2H). MS (ESI) m/z 260 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 258 ([M-^H]'); HRMS: C9H7F6NO 之計算値，259.0432 ;實測値（ESI_FT)，260.04993. B.4,4-貳（三氟甲基）-1,4-二氫-2；«-3，：1-苯并噚畊-2-酮 於2-(2-胺基苯基）-1，1，1,3,3,3-六氟丙-2-醇（4.20克， 16.20毫莫耳）於THF( 160毫升）之經攪拌之溶液內加入 三光氣（4.8 0克，1 6 · 2 0毫莫耳）。反應攪拌隔夜，以氯化 銨溶液（飽和）淬熄及以乙酸乙酯萃取數次。有機層以硫 酸鎂脫水及以醚/己烷濕磨獲得2 . 7 8克4，4 -貳（三氟甲基） -1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚畊-2 -酮，呈黃褐色固體（6 0 % )。 'Η NMR (DMSO-d6): δ 11.37 (s5 1H), 7.62 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8,0, 0.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 284 ([M-H]-); HRMS: C10H5F6NO2 之 計算値 ’ 285.0224;實測値（ESI — FT), 286.0299。C1()H5F6N02 之分析計算値：C，4 2 . 1 2 ; H，1 . 7 7 ; N , 4.9卜實測値：C，4 2.6 3 ；H, 1.79； N, 4.72 〇 1.75 C . 6 -溴-4，4 - ft (三氟甲基）—丨，4 _二氫_ 2 H _ 3，丨_苯并喝畊—2 _酮 於4,4-戴（三氟甲基二氫•苯并曙畊-八酮 (〇_50克’ 1 .75毫莫耳）於冰醋酸（6毫升）以乙酸鉀（0.52克 ’ 5.25晕莫耳）緩衝之經攪拌之溶液內加入溴（〇.28克， -55- 200400950 毫莫耳）。反應攪拌3 0分鐘’倒入鹽水（3 〇毫升），以乙酸 乙酯萃取數次。有機層以硫酸鎂脫水及濃縮。使用1 〇 % 乙酸乙酯/己烷急速管柱分離獲得〇.36克6-溴- 4,4-貳（三 氟甲基）-1，4 -二氫- 2H-3，：1-苯并噚哄·2-酮，呈白色固體（57%)。 .'HNMR(DMSO-d6): δ 11.57 (s5 1H), 7.85 (dd, J= 8.7S 2.2 Hz, 1H), 7.60 (s51H), 7.08 (d5 J = 8.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 362/364 ([M+H]+); HRMS: C10H4BrF6NO2 之計算値，3 62.93 3 0 ;實測値（ESI —FT)， 3 6 3.9 3 994 ° D.l -甲基- 5- [2 -酮基- 4,4-¾ (二氟甲基）-l，4 - 一·氫- 2H-3，1-苯 并曙畊-6 -基]-1H -吡咯-2 -甲腈 根據實施例1之程序由6 -溴-4，4 -貳（三氟甲基）-1，4 -二氫 -2 Η - 3 ,：!-苯并噚畊-2 -酮及1 -甲基]Η -吡咯-2 -甲膪製備。 'Η NMR (DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8,5,2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (d, J - 8.4 Hz, 1H)5 7.06 (d5 J = 4.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 4.2 Hz, lH)，3.69(s,3H). MS(ESI)m/z388([M-H]—); HRMS: C16H9F6N302 之計算 値，389.0599 ；實測値（ESI_FT)， 390.0659。 標題化合物係根據實施例l之程序由1 -甲基-5 - [2 - _基 -4,4-貳（三氟甲基）-1，4-二氫-21^-3，1-苯并噂畊-6-基]-111-吡咯-2-甲腈製備。1H NMR(DMSO-d6):<5 13.43(s，1H)，7.85 (dd,J=8.5s 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H),7.37 (d,J=8.6Hz, 1H), 7.07 (d?J = 4.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z 406 (fM+H]+)； MS iESD w/z404([M-H]·); HRMS: C16H9F6N3OS 之計算値，405.0370 ;實測値 (ESI_FT) ， 406.04395。 實施例7 -藥理學 本發明有用之化合物係於後述相關檢定分析試驗’其強 -56- 200400950 度於活體外試驗檢定分析係於〇 . 〇丨η M至5 μ Μ之範圍，以及 於活體檢定分析係於〇.〇〇丨至3〇〇毫克/千克之範圍。選用 之式Π化合物包括前文實施例丨_ 6所述之化合物，於後文 說明之功能性活體外試驗檢定分析具有〇 ·；!至丨n Μ範圍之 強度。 A .活體外試驗生物學 活體外試驗生物學係經由下列檢定分析測定··（ 1}競爭放 射性配位子結合：使用人類孕酮受體A型，以孕酮作爲放 射性配位子；（2)共同轉移感染檢定分析，其提供功能活性 ，表示爲催動劑EC50及拮抗劑IC50値；（3)T47D細胞增 生’此乃呈外可提供催動劑及拮抗劑資料之功能檢定分析 ;以及（4) TOD細胞鹼性磷酸酶檢定分析，此爲亦可提供 催動劑及拮抗劑資料之另一功能檢定分析。 1 _hPR結合檢定分析-本檢定分析係根據下述方法進行： Pathirana, C.; Stein, R.B.; Berger, T.S.; Fenical, W.; I a n i r ο , T .; M a i s，D . E .; T o r r e s, A ; G1 o d m a η，Μ · E . ’ 得自海 藻c y m o p 1 i a b a r b a t a之非類固醇人孕酮受體調節劑，類固 醇生物化學分子生物學期刊，1992，41，733-738。 2.CV-1細胞之PRE蟲螢光素酶檢定分析： 本檢定分析之目的係於共同使用人類PR及PRE蟲螢光 素酶質體共同轉移感染之CV-1細胞，基於本發明化合物對 於PRE蟲螢光素酶通報子活性之影響來測定化合物之孕前 及抗孕前強度。檢定分析使用之材料及方法如後述。 a .培養基：生長培養基如後.D Μ E Μ (拜爾惠克（b i 〇 200400950
Whittaker))含有1 0%(ν/ν)胎牛血淸（經過熱去活化），0. 1 mM Μ E Μ非必需胺基酸’ 1 0 0單位/毫升青黴素，〗0 0毫克/毫升 鏈黴素以及2mM固它美斯（GlutaMax(GIBCO, BRL)。實驗 性培養基如後：DMEM(拜爾惠克），不含酚紅，含有l〇%(v/v) 經過木炭脫色之胎牛血淸（熱去活化），〇 . 1 m Μ Μ E Μ非必需 胺基酸，100單位/毫升青黴素，100毫克/毫升鏈黴素以及 2mM 固它美斯（GIBCO，BRL)。 b.細胞培養、轉移感染、處理及蟲螢光素酶檢定分析： 備用C V - 1細胞維持於生長培養基。共同轉移感染之進行 方式係使用1.2xl〇7細胞，5毫克pLEM質體具有hPR-B插 入於Sphl及BamHl位置，1 〇毫克PGL3質體有兩個蟲螢 光素酶序列上游之PREs以及5 0毫克經過超音波處理之小 牛胸腺D N A作爲載劑D N A於2 5 0毫升。於2 6 0伏特以及 l,000mF於拜雷基因脈衝器（Biorad Gene Pulseι·)ΙΙ進行電 泳。電泳後細胞再懸浮於生長培養基，以4 0，0 0 0細胞/孔於 2 0 0微升接種於9 6孔孔板。隔夜培養後，培養基改成實驗 性培養基。然後細胞以參考化合物或試驗化合物於實驗性· 培養基處理。於3 η Μ孕酮存在下測試化合物之抗孕前活性 。處理後2 4小時’拋棄培養基，細胞以〇 - P B S ( GI B C Ο , B R L) 洗三次。50微升細胞溶解緩衝液（普美佳（Promega)，威斯 康辛州馬利森）添加至各孔，孔板於力價平板振搖器（樂伯 萊（Lab Line)儀器公司）振搖15分鐘。使用得自普美佳公司 之蟲螢光素酶試劑來測量蟲螢光素酶活性。 c .結果之分析： -58- 200400950 各次處理至少重複4次。對數換算後之資料用來對催動 劑及拮抗劑兩種模式分析變因及非線性劑量反應曲線匹配 。希伯（H u b e 1·)加權用於加重偏離中心値之影響。e C 5 〇値或 IC 5 〇値係由再度換算後之値求出。j μ P軟體（S A S協會公司） 用於變因以及非線性反應分析兩種單向分析。 d .參考化合物：
孕酮及川美吉同（trimegestone)爲參考性黃體激素以及 R U 4 8 6爲參考性抗黃體激素。全部參考化合物皆於全劑』 反應曲線進行’求出E C 5 〇値或I c 5 Q値。 表1 :由二個個別硏究對參考黃體激素估計所得之Ec
及9 5 %可靠度間隔（C I) 9 5 % CI 0.0067 SE 下限 上限 0.026 0.509 0.746 0.0 19 0.323 0.501 0.028 0.371 0.637 0.0002 0.0066 0.0085 0.0003 0.0070 0.0094 0.0003 0.0055 0.0082 、標準差（S E)、 E.C 5 0 化合物 實驗_(nM) 孕酮 1 0.6 16 2 0.402 3 0.4 8 6 川美吉同 1 0.0075 2 0.0081 -59- 200400950 表2 :由三個 個別硏究對抗 黃體激素 、RU486 估計所得 之 ec50 - ‘標準差（S E )、 及9 5 %可靠度間隔（C I) I C ^ η 9 5 % C I 化合物 實驗 (nM) SE 下限 上限__ RU4 8 6 1 0.028 0.002 0.019 0 · 0 4 2 2 0.037 0.002 0.029 0.048 3 0.0 19 0.00 1 0.0 13 0.027 孕前活性：化合物比媒劑對照組可顯著（P<0.05)提高 PRE-螢光素酶活性被視爲具有活性。 抗孕前活性：化合物可顯著（p<〇. 05)降低3 nM孕酮誘生 P R E -螢光素酶活性。 EC5Q :使用SE獲得PRE-螢光素酶活性半最大增高之化 合物濃度（內設値nM)。 IC5Q :使用SE獲得於3nM孕酮誘生PRE-螢光素酶活性 之半最大降低之化合物濃度（內設値nM)。 3.T4 7D細胞增生檢定分析 本檢定分析之目的係經由使用於T47D細胞之細胞增生 檢定分析決定孕前強度及抗孕前強度。測定化合物對T4 7 D 細胞之D N A合成之影響。本檢定分析使用之材料及方法如 後述。 a.生長培養基：DMEM: F12(l: l)(GIBCO’ BRL)補充 1 0 % 〇/ v)胎牛血淸（未經熱去活化），1 〇 〇單位/毫升青黴素 ，100毫克/毫升鏈黴素以及2mM(固它美斯（GlutaMax) (GIBCO，BRL)。 200400950 b. 處理培養基：最低必需培養基（MEM)(#5 1 200-03 8 GIBCO ，：B R L)不含酚紅，補充以0.5 %經過木炭脫色之胎牛血淸， 100單位/毫升青黴素，200毫克/毫升鏈黴素以及2mM(固 它美斯（GIBCO，BRL)。 c. 細胞培養：
備料T47D細胞維持於生長培養基。用於BrdU結合檢定 分析，細胞以1 〇，ο 〇 〇細胞/孔於生長培養基接種於9 6孔孔 板（非康（Falcon)，貝騰迪金森實驗室器皿公司（Beet on D i c k i n s ο n L a b w a r e))。於隔夜培養後，培養基改成處理培 養基，細胞於處理前又培養24小時。備用化合物溶解於適 當媒劑（100%乙醇或50%乙醇/50%DM SO)，隨後於處理培養 基稀釋且添加至細胞。黃體激素及抗黃體激素參考化合物 係於完整劑量-反應曲線操作。媒劑終濃度爲0. 1 %。於對照 孔，細胞只接受媒劑。抗黃體激素係於0.03 nM川美吉同亦 即參考黃體激素催動劑存在下進行試驗。處理後2 4小時， 抛棄培養基，細胞以1 0 m Μ B1· d U (安莫山（A m e r s h a m )生命科 學公司，伊利諾州阿靈頓高地）於處理培養基標記4小時。 d. 細胞增生檢定分析 於BrdU標記結束時，移出培養基，根據製造商的指示， 使用細胞增生E L I S A套件組（# R P N 2 5 0，安莫山生命科學 公司）測定BrdU之結合。簡言之，細胞於含固定劑之乙醇 內固定3 0分鐘，接著於遮斷緩衝液內培養3 0分鐘來降低 背景値。經過過氧化酶加標記之抗B r d U抗體添加至各孔， 培養6 0分鐘。細胞以P B S淸洗三次，依據接受試驗化合物 -61- 200400950 之強度而定與3,3’，5,5’-四甲基聯苯胺（TMB)酶基質共同培 養1 0 - 2 0分鐘。然後2 5微升1 Μ硫酸添加至各孔來停止色 彩反應’於5分鐘時間內於孔板讀取器讀取於4 5 〇奈米之 光學密度。 e .結果之分析 方根轉換資料用來對催動劑模式及拮抗劑模式二者分析 變因及非線性劑量反應曲線。希伯加權用來加重偏離中心 値的影響。由再度轉換之値求出EC5Q或IC5。。JMP軟體（SAS 協會公司）用於單劑硏究及劑量反應硏究二者之變因分析 及非線性劑量反應分析兩種單相分析。 f.參考化合物： 川美吉同及关坐孕酮（medr〇xyprogester〇ne)乙酸鹽（MpA) 爲參考黃體激素，以及RU4 8 6爲參考抗黃體激素。全部參 考化合物皆於全劑量_反應曲線進行，求出E c 5 g値或^ c ^ 値。 表3 :個別硏究之經估計所得之e c 5 Q、標準差（s E)、及 9 5 %可靠度間隔（C I)
9 5 % C I 1Xj pi ύ/j 麗鲰 (ιιΜ) SE 下限 上限 川美吉同 1 0.017 0.003 0.007 0.040 2 0.014 0.001 0.011 0.017 3 0.019 o.ooi 0.016 0.024 MPA 1 0.019 o.ooi 0.0 13 0.027 2 0.017 o.ooi o.oii 0.024 -62- 200400950 表4 :抗黃體激素RlJ486之估計所得IC5G、標準差（SE) 、及9 5 %可靠度間隔（C I)
LC_5〇 9 5 % C I 化合物 實驗 (η Μ) S E 下限 上限 RU4 8 6 1 0.011 0.00 1 0.008 0.014 2 0.016 0.00 1 0.0 14 0.020 3 0.018 0.00 1 0.0 14 0.022 EC50 : SE於B rdU結合可獲得最大增高 一半之化合物濃度 ；1C 5 0 :具有 SE於0. 1川 美吉同誘生 BrdU 結 合獲得最大 降低一半之化合物濃度。
4 . T 4 7 D細胞鹼性磷酸酶檢定分析 本檢定分析之目的係經由測定化合物對T 4 7 D細胞之鹼 性磷酸酶活性之影響來識別黃體激素或抗黃體激素。本檢 定分析使用之材料及方法如後。 a.培養基：（DMEM: F12(l: l)(GIBCO, BRL)補充 5%(v/v) 經木炭脫色之胎牛血淸（未經熱去活化），1 00單位/毫升青 黴素，100毫克/毫升鏈黴素以及2mM固它美斯（GIBCO’ BRL) 〇 b .驗性磷酸酶檢定分析緩衝液： I. 0_lMTris-HCl，ρΗ9·8，含 0.2%崔頓（丁1^〇11)又-1〇〇 II. 0 . 1 Μ Τ1.iS-HC 1 ’ ΡΗ 9.8，含4mΜ磷酸對硝基苯酯（西 格瑪（Sigma)公司）。 c ·細胞培養及處理： 經冷凍之T 4 7 D細胞於7 C水浴中解凍’於培養基稀釋 之2 8 0,0 0 0細胞/毫升。於9 6孔孔板（非康，貝騰迪金森實 -63- 200400950 室器皿公司）之各孔內加入1 8 0微升經稀釋之細胞懸浮液 。然後20微升於培養基稀釋之參考化合物或試驗化合物添 加至各孔。當試驗黃體激素拮抗劑活性時，參考抗黃體激 素或試驗化合物係於1 η Μ孕酮存在下添加。細胞於5 %二 氧化碳/濕化氣氛於3 7 °C培養2 4小時。 d .驗性磷酸酶檢定分析： 處理結束時’由孔板去除培養基，5 〇微升檢定分析緩衝 液I添加至各孔。孔板於力價孔板振搖器振搖1 5分鐘。然 後添加1 5 0微升檢定分析緩衝液11至各孔。以5分鐘間隔 鲁 時間於試驗波長4 0 5 η Μ測定光學密度共3 〇分鐘時間。 e 結果之分析：劑量-反應資料之分析 對參考化合物及試驗化合物，對劑量（X軸）相對於酶反應 速率（斜率）（Y軸）獲得劑量反應曲線。方根轉換資料用來對 催動劑模式及拮抗劑模式二者分析變因及非線性劑量反應 曲線。希伯加權用於加重偏離中心値的影響。由再度轉換 之値求出E C 5 〇或I C 5 〇。J Μ P軟體（S A S協會公司）用於單劑 硏究及劑量反應硏究二者之變因分析及非線性劑量反應分 ® 析兩種單相分析》 f.參考： 川美吉同及美坐孕酮乙酸鹽（MPA)爲參考黃體激素，以 及RU486爲參考抗黃體激素。全部參考化合物皆於全劑量 -反應曲線進行，求出E C 5。値或I C 5 〇値。 -64- 200400950 表5 :對參考黃體激素得自三次獨立實驗之估計所得之 EC5G、標準差（SE) '及95%可靠度間隔（CI)
EC^n 9 5 % C I 化合物 實驗 (ηΜ) SE 下限 上限 孕酮 1 0.839 0.030 0.706 0.996 2 0.639 0.006 0.6 11 0.669 3 1.286 0.029 1.158 1.429 川美吉同 1 0.084 0.002 0.076 0.091 2 0.076 0.00 1 0.072 0.080 3 0.160 0.004 0.141 0.181
表6 :對參考抗黃體激素RU4 8 6由三次獨立實驗所得之 估計値IC5Q、標準差（SE)、及95%可靠度間隔（CI) ICsn 9 5 % C I 化合物 實驗 (ηΜ) SE 下限 上 限 RU4 8 6 1 0.103 0.002 0.092 0 . 115 2 0.120 0.001 0.115 0 . 126 3 0.094 0.007 G . 0 66 0 . 13 4
對下列試驗化合物，於此處所述T4 7 D鹼性磷酸酶檢定 分析獲得下列資料。
5-(4-乙基-4-甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并卩萼畊- 6-基）_1_ 甲基-1H -吡咯-2-甲腈： EC5〇 = 0.1nM 5-(4,4-二乙基-2-硫酮基-1，4-二氫-211-3，1-苯并噚畊-6-基） -1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -甲腈： E C 5 〇 = 0 . 1 η Μ -65- 200400950
1-甲基- 5- (2-硫嗣基-1，2 -—氣螺[3，1-苯并噂哄ι__環丁 烷]6-基）-1Η-吡咯-2-甲腈： EC5() = 〇.5nM
1-甲基_5-(2-硫酮基-1，2_二氫螺[3，1-苯并曙畊_4，ι,_環己 院]6 -基）-1Η -吡略-2-甲腈： EC5〇 = 0.3nM 1-甲基- 5- (2-硫酮基-1，2 -二氫!螺[3,1-苯并曙.哄環戊 烷]6-基）-1Η-吡咯-2-甲腈： EC5Q = 〇.5n]Vi
1-甲基- 5- [2 -硫酮基- 4,4-¾ (二氟甲基）-1,4 -二氫_2H-3 1-苯 并噚哄-6-基]-1Η-吡咯-2-甲腈： EC5Q<l〇nM B .活體內生物學 最初的活體內試驗檢定分析爲大鼠銳膜模式，用來測定 催動劑及拮抗劑之孕前效應。二次活體內檢定分析爲大鼠 排卵抑制模式’該模式正在發展當中因此其方案尙無法取 得。 1.大鼠蛻膜檢定分析：此項程序之目的係用來評估黃體 激素及抗黃體激素對大鼠子宮銳膜的影響，比較各試驗化 合物之相對強度。本檢定分析使用之材料及方法說明如後。 a-方法··試驗化合物溶解於1 〇〇%乙醇，混合玉米油（媒劑） 。然後將混合物加熱（約80°C蒸發去除乙醇而準備試驗化合 物於油（馬卓拉（M a ζ ο 1 a))之備用溶液。隨後試驗化合物於動 物處理前以1 〇 〇 %玉米油或1 〇 %乙醇於玉米油稀釋。比較兩 種媒劑未見蛻膜反應有任何差異。 b.動物（RACUC 方案 # 5 002): 卵巢切除後之史伯格拉力成年雌大鼠（約6 0日齡，重2 3 0 克）爲得自塔空尼克（T a c ο n i c )(紐約塔空尼克農場）之鼠隨 -66- 200400950 後進行手術。卵巢姆術係於處㈣至少iQ日進行，以減' 少血循環中的性類固醇。動物係以】2小時明/暗週期圏養 且給予標準大鼠鼠食以及自由給水。 C .處理： 大鼠於處理前經過稱重且隨機分組分成每組4或5頭大 鼠。試驗化合物於0 · 2毫升媒劑係藉皮下注射於頸背或使 用0 · 5晕升灌流投藥。大鼠每日處理一次共計7日。用於 抗黃體激素試驗，於處理之前三日期間給予動物試驗化合 物及ECSQ劑量之孕酮（5.6毫克/千克）。於蛻膜刺激之後， 0 動物繼續接受孕酮直到四日後使屍體剖檢。 d.投藥： 劑量係基於毫克/千克平均每組體重。全部硏究皆有接受 媒劑之對照組。劑量-反應曲線係使用有半對數增高之劑量 進行（例如〇 . 1、0.3、1 · 0 ' 3 . 0毫克/千克）。 e .蛻膜誘導： 第三次注射後約2 4小時，使用鈍2 1號針刮搔反子宮中 膜腔上皮而於子宮角之一誘生銳膜。對側子宮角未經刮择 ® 用作爲未經刺激之對照組。未次處理後約2 4小時’大鼠藉 二氧化碳窒息吸收，稱量體重。取出子宮剝除脂肪。分別 稱重經過銳膜之子宮角（D角）及對照子宮角（C角）。 f.結果之分析： 經過蛻膜之子宮角重量之增加係以D角/C角計算’換算 成對數値用來獲得最大當量濃度及變因均勻度。希伯M槪 算器用於對劑量-反應曲線匹配以及單向變因分析加重偏 -67- 200400950 離中心之轉換觀察値。JMP軟體（S AS協會公司）用於單向 AN OVA分析及非線性劑量-反應分析。 g .參考化合物： 全部黃體激素參考化合物皆係於全劑量-反應曲線進行 ，求出子宮濕重之EC5〇。 表7 :個別硏究之估計所得EC5Q '標準差（SE)、及95% 可靠度間隔（CI)
EC5〇 95%CI 化合物 1 f驗 (毫克/千克 皮下注射） SE 下限 上限 孕酮 1 5.50 0.77 4.21 7.20 2 6.21 1.12 4.41 8.76 3-酮基迪斯哲 1 0.11 0.02 0.07 0.16 (desogestrel) 2 0.1 0 0.05 0.1 1 0.25 3 0.06 0.03 0.03 0.14 樂吾諾吉斯哲 1 0.08 0.03 0.04 0.16 (levonorgestrel) 2 0.12 0.02 0.09 0.17 3 0.09 0.02 0.06 0.13 4 0.09 0.02 0.06 0.14 MPA 1 0.42 0.03 0.29 0.60 2 0.39 0.05 0.22 0.67 3 0.39 0.04 0.25 0.6 1
馨 -68- 200400950 表8、三種參考化合物之劑量-反應曲線之經估計所得
平均EC5G、標準差（SE)、及95%可靠度間隔（CI) E C 5 〇 9 5 % CI 化合物 (毫克/千克 SE 下限 上限 皮下注射） 孕酮 5.62 0.62 4.55 7.00 3 -酮基迪斯哲 0.10 0.02 0.07 0.14 樂吾諾吉斯哲 0.10 0.0 1 0.08 0.12 表9 : 抗黃體激素RU 4 8 6之經估計所得平均 E C 5 〇、 差（SE) '及95%可靠度間隔（CI) ICso 9 5 % C I 化合物 實驗 (毫克/千克 SE 下限 上限 皮下注射） RU486 1 0.2 1 0.07 0.05 0.96 2 0.14 0.02 0.08 0.27 濃度：檢定分析之化合物濃度（內設値-毫克/千克體重） 投藥途徑：化合物投予動物之途徑 體重：動物總體重平均（內設値-千克） D角：蛻膜後子宮角濕重（內設値-毫克） C角：對照子宮角濕重（內設値-毫克） 蛻膜反應：[(D - C ) / C ] X 1 0 0 % 孕前活性：比較媒劑對照組可顯著（p< 〇.〇 5 )誘生蜕膜之化 合物被視爲具有活性。 -69- 200400950 抗孕前活性：可顯著（P<0.05)降低孕酮誘生銳膜之EC5q ·、 之化合物。 子宮重量之EC5Q ··可獲得銳膜反應半最大增加之化合物 濃度（內設値毫克/千克）。 子宮重量之IC 5Q :可獲得EC5Q孕酮誘生蛻膜反應之半最 大降低之化合物濃度（內設値毫克/千克）。 實施例8 -痤瘡之治療 患有尋常痤瘡之2 5歲病人根據本發明接受處理。具體而 言，病人每日口服投予5-(4,4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4_二氫 鲁 -2H- 3,1-苯并曙畊-6-基）-1-甲基-1H -吡咯-2-甲膪。輸送係 以錠劑形式，調配成含有約20毫克5-(4,4-二甲基-2-硫酮 基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚Π并-6-基）-卜甲基-1H -吡咯- 2-甲腈。 處理後4 5至6 0日，發現尋常痤瘡造成的病灶減少。約 24週後觀察得尋常痤瘡改善。 實施例9 -多毛症之治療 雄性未經處理之金色敘利亞倉鼠露出卵形脅腹器宮每邊 I 各一個，用來驗證毛髮的生長。脅腹器宮經脫毛及/或剃毛 初步去除毛髮。其中一器宮施用含5毫克5-(4，4 -一甲基- 2-硫酮基-1,4-二氫- 2H- 3，1_苯并噚畊-6-基）-1-甲基-1H-吡咯 -2 -甲腈之乳膏劑。約施用1 3次後（每日施用一次，每週施 用5曰），將脅腹器宮剃毛，測定各器官之回收毛髮量。 由此等資料測得本發明組成物可減少毛髮之生長至少約 15%。 -70- 200400950 實施例1 〇 -皮膚之調理 患有重度濕疹之3 0歲病人根據本發明治療。具體而言， 每曰投予約50毫克5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4 -二氫- 2Η-3，1-苯并噚哄-6-基）-1-甲基_ιη -吡略-2-甲腈。 處理後3 0日’發現皮膚乾燥程度減低。約經1 2週後觀 察到濕疹改善。 由此等資料測定本發明組成物可有效調理皮膚。 實施例1 1 -抗雄激素效應 本發明組成物之雄激素受體（AR)催動活性及拮抗活性， 係於可表現AR但非表現PR之L929細胞中評估，評估方 式如 Zhang 等人，類固醇，65(10-11): 637-643(2000 年 10 月-1 1月）所述。 細胞以2 5,0 0 0細胞/孔接種於9 6孔孔板，於含1 0 % (v / v ) 胎牛血淸（FBS)之DMEM(拜爾惠克（Bio Whittaker)公司）。 次日細胞感染腺病毒PRE-tk-蟲螢光素酶通報子構成體（2 X 109pfu/毫升顆粒），並維持於含有10%經過大炭脫色之FBS 之DMEM又經24小時時間。然後使用一定範圍濃度之下 列化合物分別處理細胞：二氫睪固酮（DHT)參考品、2-羥基 夫它邁（flutamide)(2-OH-fluta)參考品，或 5-(4,4-二甲基- 2-硫酮基- 〗，4·二氫- 2H- 3，1-苯并噚哄-6-基）-1-甲基-1H-吡咯 -2-甲腈於相同培養基中稀釋。爲了試驗抗雄激素活性，細 胞使用3nM DHT共同處理。處理後24小時測量蟲螢光素 酶活性。獲得下列資料： 200400950 化合物 IC5〇(nM) 5-(4,4 -二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H- 3, 1-苯并曙B井-6-基）-〗'甲基- ΙΗ-壯咯-2-甲膳 1 09 2-OH-fluta —— 49.9 由此等資料發現5-(4，4-二甲基-2-硫酮基-1，4·二氫·2Η· 3，1 -苯并噚哄-6 -基）-1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -甲膪以超過9點劑 量反應顯示出顯著的拮抗活性，且於最大試驗濃度（亦即 ΙΟηΜ)只顯示邊際催動活性。
本說明書引述之全部公開文獻以引用方式倂入此處。雖 然已經就特定具體實施例說明本發明，但顯然易知可未悖 離本發明之精髓做出多項修改。此等修改意圖落入隨附之 申請專利範圍。

Claims (1)

  1. 200400950 拾、申請專利範圍： 1 · 一種式ί化合物或其互變異構物用於製備痤瘡及/或多毛 症治療用藥之用途，其特徵在於該式ϊ化合物爲： R1 R2
    其中： R 1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、， G-C6烷基、經取代之Cl_c6烷基、c2_c6烯基、經取代 之C 2 - C 6烯基、C 2 - C 6炔基、經取代之C 2 - C 6炔基、C 3 - C 8 環烷基、經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、C0Ra 及 nrbcora; 或R 1與R2稠合而形成一個選自a)、b )及C )組成的組 群之環，其中該環選擇性經以1至3個選自Η及C ! - C 3 烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳-碳 雙鍵；以及 c) 主鏈含有I至3個選自0、S及N之雜原子之3至8 員螺環系環； -73- 200400950 R A係選自^(：：1-〇3烷基'經取代之〇：1-(：3烷基、芳基 、經取代之芳基' C,-C3烷氧基、經取代之Cl-C3烷氧基 、胺基、Ci-c：?胺基烷基及經取代之胺基烷基組成的 組群； RB係選自Η、Κ3烷基及經取代之C^-Cs烷基組成的 組群； R3係選自Η、OH、NH2、C!-C6烷基、經取代之Κ6 烷基、C3-C6烯基、經取代之C3-C6烯基、炔基、經取代 之炔基及CORe組成的組群； φ Re係選自Η、烷基、經取代之（^-(：4烷基、芳基 、經取代之芳基、C,-C4烷氧基、經取代之C,-C4烷氧基 、Crq胺基烷基及經取代之CrCU胺基烷基組成的組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、N〇2、C ,-C6烷基、經取代 之Ci-c6烷基、Cl —c6烷氧基、經取代之c,-c6烷氧基、 c 1 - c 6胺基烷基及經取代之c , - C 6胺基烷基組成的組群： R係選自（i)及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式： ·
    X係選自下列組成的組群：鹵原子、C N、C i - C 3烷基 '經取代之C 1 _ C 3烷基、C , - C 3烷氧基、經取代之C ! - C 3 院氧基' C丨-c3硫烷基、經取代之c]-c3硫烷基、Cl-C3 胺基燒基、經取代之C i - C 3胺基烷基、Ν Ο 2、C , - C 3全氣 -74- 200400950 烷基、經取代之C ! - C3全氟烷基、主鏈含1至3個雜原 ' 子之5或6員以碳爲主之雜ί哀系ig、經取代之主鍵含1至 3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、c〇rd、〇cord 及 nrecord ; R D係選自Η、C 1 - C 3院基、經取代之c ! - C 3院基 '芳基 、經取代之芳基、C , - C 3烷氧基、經取代之c 1 - C 3烷氧基 ' Ci-C：3胺基烷基及經取代之Cl-C3胺基烷基組成的組群； R E係選自Η ' C , · C 3烷基及經取代之c ! - C 3烷基組成的 組群； 籲 Y及Z分別爲選自H、鹵原子、CN、NO]' C|-C3院氧 基、經取代之C,-C3烷氧基、Ci-C4烷基、經取代之 院基、C , - c 3硫烷基及經取代之C , - C 3硫烷基組成的組群 之取代基；以及 〇〇其主鏈含有1、2或3個選自0、3、30、802及 nr6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有一 或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原子、 CN、N〇2、Cl-C4烷基、經取代之Cl_C4烷基、Ci_c“完^ 氧基、經取代之C|-C3烷氧基、Ci-Cs胺基烷基及經取代 之C”C3胺基烷基、Cl_C3全氟烷基、經取代之c,_c3全 赢院基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之 雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或6員 以碳爲主之雜環系環、C 1 - C3硫院基、經取代之C 1 - C 3硫 烷基、CORF、及 nR^CORF; RF係選自Η、Ci-q烷基 '經取代之CVC3烷基、芳基 -75- 200400950 、經取代之芳基、C , - c 3烷氧基、經取代之C ! - c 3烷氧基 V 、C,-c3胺基烷基及經取代之c!-c3胺基烷基組成的組群； RG係選自Η、κ3烷基及經取代之C!-C3烷基組成的 組群； R6係選自Η、Ci-Cs烷基及CVC4 C〇2烷基組成的組群； Q1係選自S、NR7及CR8R9組成的組群； R係运自CN、Ci-C；6院基、經取代之C〗-C6院基、Cs-Cg 環院基、經取代之C 3 - C 8環烷基、芳基、經取代之芳基 、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 φ 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 S 0 2 C F 3、0 R n及N R M R 12組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、CkC6烷基、經取代 之C , - C 6烷基、C 3 - C s環烷基、經取代之c 3 - C 8環烷基、 芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以娘 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環' N 02 ' c N及C Ο 2 R 1 G組成的組群； R 1Q係選自C ! - C 3烷基及經取代之c , - c 3烷基組成的钽 鲁 或C R R9包含一個6員環具有結構式：
    R 1 1及R 12分別係選自Η、C：, - C 6烷基、經取代之c ! _ c 烷基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子 -76- 200400950 之以碳爲主之雑環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原 、 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯 基及經取代之磺醯基組成的組群； 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥。 2 ·如申請專利範圍第1項之用途，其進一步特徵在於式j 化合物可與一種雌激素合倂投藥。 3 .如申g靑專利範圍桌2項之用途，其特徵在於該雌激素係 於含式I化合物藥物投予前或投予後投予。 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其特徵在 鲁 於： R1及R2分別係選自Ci-C3烷基及經取代之C^-Cs烷基 組成的組群； 或R 1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 系環； R3係選自H、OH、NH2、C丨-C6烷基、經取代之C：丨-c6 院基、及C〇Rc組成的組群； RC係選自Η ' q-C4烷基及C^-Cq烷氧基組成的組群；鲁 R5爲經取代之苯環具有結構式：
    X係選自_原子、CN、c!_c3烷氧基、Cl_c3烷基、n〇2 、c t - C3全氟烷基、主鏈含丨至3個雜原子之5員以碳爲 主之雜環系環、以及C,-C3硫烷基組成的組群。 -77- 200400950 5 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其特徵在 ' 於： R1及R2分別係選自CrG烷基及經取代之CrCs烷基 組成的組群； 或R 1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 狀環； R3係選自Η ' OH、NH2 ' C「C6烷基、經取代之C,-C6 烷基、及CORc組成的組群； RC係選自Η、烷基及烷氧基組成的組群；籲 R4係選自H、鹵原子、N〇2、C^-C^烷基、及經取代之 匕-。3烷基組成的組群； R5爲5員環具有結構式： X'
    U係選自〇、S及NR6組成的組群； X1係選自鹵原子、CN、CrCs烷氧基、CrCs烷基、N02 、C ! - C3全氟烷基、主鏈含丨至3個雜原子之5員以碳爲 主之雜環系環、以及Crh硫烷基組成的組群； Y'係選自H、鹵原子、CN、N〇2、Κ3烷氧基、CrCq 烷基及C i - C 3硫烷基組成的組群。 6 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其特徵在 於： R1及R2分別係選自CrG烷基及經取代之C^-Cs烷基 組成的組群； -78- 200400950 或R 1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 狀環； R3係選自Η ' OH、NH2、C,-C6烷基、經取代之Cl-C6 烷基、及CORe組成的組群； R c係選自Η、C , - C4烷基及C ! - C4烷氧基組成的組群； R4係選自H、鹵原子、N〇2、C1-C3院基、及經取代之 C ! - C 3烷基組成的組群； R5爲6員環具有結構式：
    Γ N X1係選自N及CX2組成的組群； x 2係選自鹵原子、C N及Ν Ο 2組成的組群。 7 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其特徵在 於R3爲Η以及Q1爲S。 8 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其特徵在 於其特徵在於該化合物係選自下列化合物組成的組群： 氣苯基）-4,4-一甲基-1,4-二氫-苯并[d][1^3]曙哄- 2、 硫酮，4-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2：«-苯并[£!][153 噚哄-6-基）噻吩-2-甲腈，3-(4,4 -二甲基-2-硫酮基-1,4-二 氫- 2H -苯并[d][l,3]噚畊-6-基）-5 -氟苯甲腈，3-(4,4 -二申 基-2-硫酮基-1,4 -二氫- 2H -苯并[d][l，3]噚畊-6-基）-苯甲 腈’ 6-(3 -氟苯基）-4 -甲基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2、 硫酮’ 5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-l，4-二氫-2H-3，1-苯并α弯 哄-6-基）-4·甲基噻吩-2-甲腈，2-氰基-5-(4,4-二甲基-2、
    -79- 200400950 硫酮基-1 ,4-二氫- 2H-3,1-苯并噚阱-6-基）-1 Η-吡咯-卜羧酸第 三丁酯，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2Η-3,1-苯并噚 畊-6-基）-1Η吡咯-2-甲腈，[6-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3,1-苯并卩寧哄-6-基）-吡啶-2-基]乙腈，5-(4,4 -二 甲基-2-硫酮基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并_哄-6-基）-1-甲基 -ΙΗ-口比咯-2-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 苯并噚卩井-6-基）-1Η-吡咯-2-甲醯硫醯胺，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-苯并[d][l，3]噚阱-6-基） 噻吩-3-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-1-乙基-1H -吡咯-2-甲腈，4-(1,2 -二氫- 2-硫酮基螺[4 H-3，l-苯并噚哄- 4,1-環己烷]-6-基）-2-噻吩甲 腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3,1-苯并噚哄 -6 -基）-2 -氟苯甲腈，6-(5-溴吡啶-3-基）-4,4 -二甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(3-氯-5-氟苯基）-4,4-二甲基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噂畊-2 -硫酮，6 - ( 3 -溴-5 -甲基苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2Η-3，1-苯并噚哄-2-硫 酮，6_(3_溴-5-三氟甲基苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2Η-3,1-苯并噚卩井-2-硫酮，3-(1,2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噂畊_4，1-環己烷]-6-基）-5-氟苯甲腈，3-(4,4-二甲基 -2-硫酮基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并曙畊-6-基）-5-甲基苯甲 腈，6-(3,5-二氯苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并 喝哄-2-硫嗣 ’ 5-(4,4 - _甲基-2-硫嗣基-1,4 - — - 2 Η - 3 , 1 - 苯并噚畊-6_基）間苯二甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1, 4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚哄-6 -基）-2 -呋喃甲腈，4，4 -二乙基 -80- 200400950 -6 - ( 3 -硝基苯基）-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚阱-2 -硫酮，6 -(3-氯苯基）-4-甲基-4-苯基-1,4-二氫- 2Η-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，4-丙烯基-6-(3-氯苯基）-4-甲基-1，4-二氫-2Η-3, 1-苯并噚阱-2-硫酮，3-氯- 5- (4，4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3,1-苯并噚畊-6-基）苯甲腈，6-(3,5二氟苯基）- 4.4- 二甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(3-氟 -5 -甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1,4 -二氫-2H-3，1-苯并噚阱 -2-硫酮，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并 曙哄-6-基）-5 -甲氧基苯甲腈，6-(3 -氟苯基）-4,4 -二甲基 -1,4-二氫-2H-3,卜苯并噂哄-2-硫酮，6-[3-氟-5-(三氟甲 基）苯基]-4,4-二甲基-1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并噚哄-2-硫酮 ，6-(2 -氟苯基）-4,4-二甲基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚哄 -2-硫酮，6-(3,4-二氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3J-苯并曙哄-2-硫酬，6-(4 -氣本基）-4,4 -—甲基-1,4 - _.氣-2 Η - 3 , 1 -苯并噚哄-2 -硫酮，3 - (4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4 -二氫- 2Η-3，1-苯并噚哄-6-基）-4 -氟苯甲腈，6-(2,3 -二氟苯 基）-4,4-二甲基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噂畊-2-硫酮，3-(8-溴-4,4-二甲基-2-硫_基-1,4-二氫-2^1-3，：1-苯并噚畊 -6 -基）-5 -氟苯甲腈，4,4 -二甲基- 6- (3 -硝基苯基）-1，4 -二 氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噚畊-2 -硫酮，6 - ( 3 -氯苯基）-4，4 -二乙基 -1,4-二氫-2Η-3,1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(3-甲氧基苯基）- 4.4- _甲基-1，4 - _氣- 2H-3，1-本并曙哄-2 -硫酬，6 - ( 2 -氛 苯基）-4,4 -二甲基-1，4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噚阱-2 -硫酮，4-苄基-6 - ( 3 -氯苯基）-4 -甲基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噚阱- 200400950 2 -硫酮，6 - ( 3 -溴-5 -氟苯基）-4，4 -二甲基-1，4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并曙畊-2 -硫酮，5 - ( 4,4 -二甲基-2 -硫酮基-1 , 4 -二氫 -2H-3,1-苯并噚阱-6-基）噻吩-2-甲腈，3-氟- 5- (8-氟-4,4-—甲基-2-硫酬基-1,4 - 一氣- 2H-3，1-本并曙哄-6-基）苯甲 腈，3-(1，2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚哄-4，1-環己 烷]-6-基）苯甲腈，5-(1,2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并 噚哄-4,1-環己烷]-6-基）-4-甲基-2-噻吩甲腈，5-(1,2-二 氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚哄- 4,1-環己烷]-6-基）-2-噻吩甲腈，6-(3-氯-4-氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噚哄-2-硫酮，5-(4,4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4 -二氫 -2H-3，1-苯并噚畊-6-基）-4 -丙基噻吩-2-甲腈，4-(4,4 -二 甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3,1-苯并噚哄-6-基）-2-呋喃 甲腈，4-丁基-5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噚哄-6-基）噻吩-2-甲腈，6-(3-溴苯基）-4,4-二甲基 -1,4 -二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮以及2-(4,4-二甲基 -2 -硫酮基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并_畊-6 -基）噻吩-3 -甲腈 ，或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物、或前 驅藥。 9 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其特徵在 於該化合物爲5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2Η-3,1-苯并噚畊_6_基）甲基_1H-吡略-2-甲膪，或其醫藥上可 接受之鹽、互變異構物、代謝物、或前驅藥。 1 0 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中R 1及 R2經稠合形成一個以碳爲主之3至6員飽和螺環狀環。 -82- 200400950 1 1.如申請專利範圍第i至3項中任一項之用途，其中R,及 R2經稠合形成一個具有_或多個碳·碳雙鍵之以碳爲主 之3至6員螺環狀環。 1 2 ·如申g靑專利範圍第i至3項中任一項之用途，其中R !及 R2經稠合形成一個主鏈含有】至3個雜原子之3至6員 螺環狀環。 1 3 · —種調理哺乳類皮膚用之組成物： (i) 一種皮膚調理成分；以及 (11) 一種式I化合物或其互變異構物，其中式I爲：
    其中 ： R 1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 C , - C 6烷基、經取代之c , _ C 6烷基、C2 - C 6烯基、經取代 之c2-c6 ；C希基、C2-C6炔基、經取代之C2-C6炔基、c3-c8 · 環院基、經取代之C3 - c 8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環 '經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、c〇ra 及 NRBCORA ; 或與R2稠合而形成一個選自a) '㈨及幻組成的組 群之環’其中該環選擇性經以1至3個選自Η及C C 3 1兀基組成的組群之取代基取代； -S3- 200400950 a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳-碳 雙鍵；以及 〇主鏈含有1至3個選自〇、S及N之雜原子之3至8 員螺環系環， rA係選自Η、C,-C3烷基、經取代之C,-C3烷基 '芳基 、經取代之芳基、C,-C3院氧基、經取代之C「C3烷氧基 、C I - C 3胺基院基及經取代之C 1 - C 3胺基院基組成的組群； 0 RB係選自Η、Κ3烷基及經取代之C,-C3烷基組成的 組群； R3係選自Η、OH、NH2、Ci-Q烷基、經取代之C|-C6 烷基、c3-c6烯基、經取代之C3-C6烯基、炔基、經取代 之炔基及CORC組成的組群； Rc係選自Η、Ci-G烷基 '經取代之Ci-Q烷基、芳基 、經取代之芳基' C^-CU烷氧基 '經取代之C^-C*烷氧基 、Ci-h胺基烷基及經取代之Ci-C#胺基烷基組成的組群； R4係選自H、鹵原子、CN、N〇2、CrCe院基、經取代 之C , - C 6烷基、C , - C 6烷氧基、經取代之C , - C 6烷氧基、 C ! - C 6胺基烷基及經取代之C ! - C 6胺基烷基組成的組群； R5係選自（i)及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式： -84-
    200400950 X係選自下列組成的組群：鹵原子、C N、c 1 C 3院其 、經取代之Ci-Cs烷基、ct-c3烷氧基、經取代之C|_C3 院氧基、CrC3硫烷基、經取代之Cl_C3硫院基、Ci_C3 胺基院基、經取代之C 1 - C 3胺基院基、N 〇 2、C ! - C 3全氣 烷基、經取代之C , - C3全氟烷基、主鏈含丨至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鍵含丨至 0 3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、c〇rD、〇c〇rD 及 NReCORd ; R D係選自Η、C ! - C 3院基、經取代之c , - c 3院基、芳基 、經取代之芳基、C ! - G烷氧基、經取代之c , _ c3院氧基 ' c 1 - C3胺基院基及經取代之C 1 - C3胺基院基組成的組群； R E係選自Η、c】-C 3烷基及經取代之c , _ c 3烷基組成的 組群； Υ及Ζ分別爲選自Η、鹵原子、CN、Ν〇2、Ci-C;烷氧 鲁 基、經取代之c , - C 3烷氧基、C ! - C 4烷基、經取代之C , _ C 4 烷基、C , - C 3硫烷基及經取代之C ! - C 3硫烷基組成的組群 之取代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自〇、S、SO、302及 NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有一 或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原子、 CN、Ν〇2、（^-匕烷基、經取代之Ci-C4烷基、烷 氧基、經取代之CrC;烷氧基、CrCs胺基烷基及經取代 -85- 200400950 之C!-C3胺基烷基、Cl_c3全氟烷基、經取代之Ci_c3全 ’ 氣院基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之 雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或6員 以fe爲主之雜環系環、CpC3硫烷基、經取代之Ci_c3硫 烷基、CORf、及 nrgc〇rf; R係選自Η、Cl_C3烷基、經取代之Cl_c3烷基、芳基 、經取代之芳基、C]_C3烷氧基 '經取代之c「C3烷氧基 、Ci-C3胺基院基及經取代之Ci—C3胺基烷基組成的組群； R係選自H、Cl-C3烷基及經取代之Cl_c3烷基組成的鲁 組群； R係選自Η、C丨-C3烷基及Cl_C4 c〇2烷基組成的組群； Q1係選自S、NR7及Cr8r9組成的組群； R係選自CN'Ci-q烷基、經取代之Cl-c6烷基、C3_C8 ί哀k基、經取代之c p c 8環烷基、芳基、經取代之芳基 、其主鍵含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主ϋ含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 S02CF3、OR"及 Nr11r12 組成的組群； _ R8及R9分別爲取代基係選自H、Ci_C6烷基、經取代 之C1 -C 6院基' c 3'c 8環烷基、經取代之C3 - C 8環烷基、 方基' 經取代之方基、其主鏈含1至3個雜原子之以娘 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環、n〇2、CN及C02R1G組成的組群； R"係選自C,-C3烷基及經取代之Cl_C3烷基組成的組 群； -86- 200400950 或CRSR9包含一個 員環具有結構式
    R 1 1及R 12分別係選自
    、酿基、經取代之醯基、 烷基、芳基、經取代之芳基、 之以碳爲主之雜環系環、 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、 及經取代之磺醯基組成的組群； 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥 i 4 .如申請專利範圍第1 3項之組成物’其中該化合物係選自 下列化合物組成的組群：6-(3-氯苯基）-4,4·二甲基-〗，4· 二氫·苯并[d][l，3]噚畊-2-硫酮，4-(4,4_二甲基-2-硫酮基 •1，4 -二氫- 2H -苯并[d][l,3]曙畊 -基）噻吩甲腈，3-(4， 4-二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫- 2H -苯并[d][l，3]噚畊-6-基） -5 -氟苯甲腈，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基- I，4·二氫- 2H -苯并 鲁 [d][l,3]Bf卩井-6-基）-苯甲膪，6-(3 -氟苯基）-4 -甲基-1，4·一 氫-2 Η - 3，1 -苯并噚哄-2 -硫酮，5 - ( 4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1 ，4·二氫- 2Η-3，1-苯并噚哄-6-蘂）-4 —甲基噻吩-2-甲腈’ 2 — 氰基- 5- (4,4·二甲基-2-硫酮基_1，4-二氫dH-3，1—苯并噚畊_6_ 基）-1 Η -吡咯-卜羧酸第三丁酯，5 - (4，4 -二甲基.2 -硫酮基- 1.4 -二氫- 2Η-3，1-苯并fl萼畊-6-基）-1；9吡咯-2-甲腈，[6-( 4.4 -二甲基-2 -硫酮基-1 , 4 -二氫* 2 H - 3，：1 -苯并噚畊—6 —基）一 吡啶-2-基]乙腈，5-(4,4 -二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫·2Η- -87- 200400950 3 , 1 -苯并卩萼畊-6 -基）-；!-甲基-1 Η -吡咯-2 -甲膪，5 - (4，4 -二 甲基-2-硫嗣基-1，4 - 一氣- 2H-3,1-苯并曙哄-6-基）-1Η -口比 咯-2-甲醯硫醯胺，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-苯并[d][l，3]B署哄-6-基）噻吩-3-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噂[I井-6-基）-：! -乙基-1H -吡 咯-2-甲腈，4-(1,2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3,1-苯并噚哄-4,1-環己烷]-6-基）-2-噻吩甲購，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基 -1，4-二氫-2H-3,1-苯并噚畊-6-基）-2-氟苯甲腈，6-(5-溴 吡啶-3 -基）-4，4 -二甲基-1，4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噚畊-2 -硫 酮，6 - ( 3 -氯-5 -氟苯基）-4,4 -二甲基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3 , ：1 -苯 并噚哄-2-硫酮，6-(3-溴-5-甲基苯基）-4,4-二甲基-1，4-二 氫-2 Η - 3，1 -苯并噚哄-2 -硫酮，6 - ( 3 -溴-5 -三氟甲基苯基） -4,4 -二甲基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚畊-2 -硫酮，3 - ( 1 , 2 -二氫-2-硫酮基螺[4Η-3,1-苯并噚哄-4，1-環己烷]-6-基）-5 -氟苯甲腈，3 - ( 4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并_畊-6-基）-5-甲基苯甲腈，6-(3,5-二氯苯基）-4,4-二 甲基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噂阱-2 -硫酮，5 - ( 4，4 -二甲基 -2 -硫酮基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并曙阱-6 -基）間苯二甲腈 ，5 - ( 4,4 -二甲基-2 -硫酮基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噂哄-6 -基）-2-呋喃甲腈，4,4-二乙基-6-(3-硝基苯基）-1,4-二氫-2 Η - 3，1 -苯并嚀畊-2 -硫酮，6 - ( 3 -氯苯基）-4 -甲基-4 -苯基 -1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚哄-2 -硫酮，4 -丙烯基-6 - ( 3 -氯苯 基）_4-甲基-1,4-二氫-2Η-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，3-氯-5-(4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚畊-6 -基） -88- 200400950 苯甲腈，6-(3,5 二氟苯基）-4,4 -二甲基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并D萼畊-2-硫酮，6-(3-氟-5-甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1, 4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噚畊-2 -硫酮，3 - ( 4，4 -二甲基· 2 -硫酮 基-1,4-二氫- 2Η-3,1-苯并噚哄-6-基）-5-甲氧基苯甲腈， 6-(3-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3,1-苯并噚哄- 2-硫酮，6-[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]-4,4-二甲基-1,4-二氫 -2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(2-氟苯基）-4,4-二甲基-1， 4-二氫-2H-3,1-苯并噂畊-2-硫酮，6-(3,4-二氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3,1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(4-氟苯基） -4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3,1-苯并曙畊-2-硫酮，3-(4,4-二甲基-2 -硫酮基-1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并嚀畊-6 -基）-4 -氟 苯甲腈，6-(2,3-二氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噚哄-2-硫酮，3-(8-溴-4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二 氫- 2H-3，1-苯并噚阱-6-基）-5 -氟苯甲腈，4,4 -二甲基- 6-(3-硝基苯基）-U4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3-氯苯基）-4,4-二乙基-1,4-二氫- 2H-3,1-苯并噚畊-2-硫酮 ，6-(3-甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚 畊-2-硫酮，6-(2-氯苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并D寧哄-2-硫酬’ 4-平基- 6- (3 -氣本基）-4 -甲基-1,4 - 一氯 -2H-3,1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3-溴-5-氟苯基）-4,4-二甲 基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，5-(4,4-二甲基- 2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3,卜苯并曙哄-6-基）噻吩-2-甲腈， 3 -氟-5 - ( 8 -氟-4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯 并噂哄-6_基）苯甲腈，3_(1，2-二氫-2-硫酮基螺[4Η-3,1- -89- 200400950 苯并噚阱—4，1 -環己烷]-6 -基）苯甲腈，5 - (1 , 2 -二氫-2 -硫酮 基螺[4 Η - 3，1 -苯并噚畊-4 , 1 -環己烷]-6 -基）-4 -甲基-2 -噻 吩甲腈，5 - (1 , 2 -二氫-2 -硫酮基螺[4 Η - 3，1 -苯并噚畊· 4,1 -環己烷]-6-基）-2-噻吩甲腈，6-(3-氯-4-氟苯基）-4,4-二甲 基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，5-(4,4-二甲基- 2-硫酬基-1，4 - __氣- 2H-3，1-本并D萼哄-6-基）-4-丙基唾吩- 2-甲腈，4-(4,4 -二甲基-2-硫酮基-1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并噚 畊-6-基）-2-呋喃甲腈，4-丁基-5-(4,4-二甲基-2-硫酮基 -1 , 4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噂畊-6 -基）噻吩-2 -甲腈，6 - ( 3 -溴 苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2Η-3,1-苯并噚哄-2-硫酮以 及2-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫- 2Η-3，1-苯并曙畊 -6-基）噻吩-3-甲腈，或其醫藥上可接受之鹽、互變異構 物、代謝物、或前驅藥。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之組成物，其中該化合物爲 5 - ( 4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚畊-6 - 基）-1-甲基-1Η-吡咯-2-甲腈，或其醫藥上可接受之鹽、 互變異構物、代謝物、或前驅藥。 1 6 .如申請專利範圍第1 3項之組成物，其中於式I化合物中 之R3爲Η以及Q1爲S。 1 7 . —種如申請專利範圍第1 4項之組成物之用途，其係用於 製備皮膚調理用藥。 1 8 . —種式II孕酮受體調節劑，其中式II具有結構式： -90- 200400950
    π 其中 ： R1'係選自甲基、乙基、三氟甲基； R2'係選自甲基、乙基、三氟甲基； 或 · R1'及R2'接合而形成一個含3至7個碳原子之螺環狀 環；以及R3'係選自Ci-C#烷基組成的組群，以及 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之化合物，其係選自F列化合物 組成的組群：5-(4-乙基-4-甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-3 , 1 -苯并噚畊-6 -基）-1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -甲腈，5 - (4,4 -二 乙基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2Η-3,卜苯并噚哄-6-基）-1-甲基 -1H-吡咯-2-甲腈，1-甲基-5-(2-硫酮基-1,2-二氫螺[3，1- β 苯并噚哄-4,1’-環丁烷]-6-基）-1Η-吡略-2-甲腈，1-甲基 -5-(2-硫酮基-1,2-二氫螺[3，1-苯并曙Π井-4,1’-環己烷]-6-基）-1Η-吡咯-2-甲腈，1-甲基-5-(2-硫酮基-1,2-二氫螺 [3，1 -苯并嗶哄-4 , Γ -環戊烷]-6 -基）-1 Η -吡略-2 -甲腈，1 -甲基- 5-[2-硫酮基-4,4-貳（三氟甲基）-1,4-二氫-2：«-3，1-苯 并曙哄-6 -基]-1 Η -卩比略-2 -甲膳’刖驅樂、代謝物、或其醫 藥上可接受之鹽。 2 〇 . —種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第]8或1 9項之化 -91- 200400950 合物以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。 2 1 .如申請專利範圍第1 8或1 9項之化合物之用途，其係用於 製備哺乳類誘導避孕用藥。 2 2 .如申請專利範圍第1 8或1 9項之化合物之用途，其係用於 製備哺乳類治療激素依賴型腫瘤病用藥。 2 3 .如申請專利範圍第2 2項之用途，其中該激素依賴型腫瘤病 係選自子宮肌層纖維肌瘤、子宮內膜異位、良性攝護腺肥 大；子宮肉膜、卵巢、乳房、結腸、攝護腺、腦垂腺之癌 瘤及腺瘤，及黑素瘤組成的組群。 2 4 ·如申請專利範園第1 8或1 9項之化合物之用途，其係用於 製備哺乳類同步化發情用藥。 2 5 .如申請專利範圍第1 8或1 9項之化合物之用途，其係用於 製備激素補充治療用藥。 2 6 .如申請專利範圍第1 8或1 9項之化合物之用途，其係用於 製備皮膚病症治療用藥。 2 7 .如申請專利範圍第2 5項之用途，其中該皮膚病症係選自痤 瘡及多毛症組成的組群。 -92- 200400950 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    I 200400950 發明專利說明書 (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：卜丨“尸打 ^ Pyf ※申請曰期：卜& 分類： 壹、發明名稱：（中文/英文） 當作PR調節劑之環狀硫代胺甲酸酯衍生物及其治療皮膚病之醫藥組成 物（CYCLOTHIOCARBAMATIVE DERIVATIVES AS PR MODULATORS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF FOR TREATMENT OF SKIN DISORDERS) 貳、 申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 惠氏公司/Wyeth 代表人：（中文/英文） 依岡 E.貝格/Egon E. Berg 住居所或營業所地址：（中文/英文） 美國紐澤西洲07940曼迪森5吉拉德農場 Five Giralda Farms, Madison, New Jersey 07940, USA 國籍：（中文/英文） 美國/USA 參、 發明人：（共6人） 姓名：（中文/英文） 1·安德魯芬桑/Andrew Fensome 2·黛安娜黛柏拉哈里森/Diane Deborah Harrison 3. 理察克來格溫克/Richard Craig Winneker 4. 張普文/Puwen Zhang 5·傑佛瑞蔻帝斯肯/Jeffrey Curtis Kern 6.尤金安東尼泰瑞芬寇/Eugene Anthony Terefenko 200400950
    拾、申請專利範圍： 第9 2 1 1 6 9 8 6號「當作P R調節劑之環狀硫代胺甲酸酯衍生 物及其治療皮膚病之醫藥組成物」專利案 (9 2年9月修正） 1. 一種用於治療痤瘡及/或多毛症之醫藥組成物，其包含 式I化合物或其互變異構物作爲活性成分： R1 R2
    I 其中： R1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基·· Η、 CVC6烷基、經取代之CVC6烷基、c2-c6烯基、經取代 之C2-C6烯基、c2-c6炔基、經取代之c2-c6炔基、c3-c8 環烷基、經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 馨 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、c〇rA 及 nrbcora ; 或W與R2稠合而形成一個選自a)、b)及c)組成的組 群之環’其中該環選擇性經以丨至3個選自Ci_c3 院基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳― -73- 200400950 r 碳雙鍵；以及 c)主鏈含有1至3個選自〇' s及n之雜原子之3至 8員螺環系環； R係3$自Η、C , - C 3院基、經取代之c丨_ c 3焼基、芳 基、經取代之芳基、C,-C3烷氧基、經取代之Cl_c3烷 氧基、胺基、c , - C3胺基烷基及經取代之c ! _ C 3胺基烷基 組成的組群； R B係選自Η、C , - C 3烷基及經取代之c ! - C 3烷基組成 的組群； R3係選自Η、OH、NH2、C「C6烷基 '經取代之Ci_C6 院基、C 3 - C 6烧基、經取代之C 3 - C 6嫌基、炔基、經取 代之炔基及c 0 Re組成的組群； R c係選自Η、C , - C 4院基、經取代之c , - C 4烷基、芳 基、經取代之芳基、C「C4烷氧基、經取代之C,-C4烷 氧基、C「C4胺基烷基及經取代之胺基烷基組成的 組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、N02、C「C6烷基、經取 代之C , - C 6烷基、C , - C 6烷氧基、經取代之C , - C 6烷氧基 、C,-C6胺基烷基及經取代之C,-C6胺基烷基組成的組 群； R5係選自（i)及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式： -74-
    200400950 X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、Cl-C3院基 、經取代之c,-c：3烷基、cvc：3烷氧基、經取代之Ci_Ci 烷氧基、C,-C3硫烷基、經取代之CVC3硫烷基、C|_C3 胺基烷基、經取代之C「C3胺基烷基、n〇2、Ci_c3全氣 烷基、經取代之CrC3全氟烷基、主鏈含〗至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鍵含i 至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、c〇rD、 OCORD 及 NRECORD ; RD係選自Η、C丨-C3烷基 '經取代之C丨_c3院基、芳 基、經取代之方基、C , - C 3院氧基、經取代之C , - C 3院 氧基' c,-c3胺基烷基及經取代之Ci-q胺基烷基組成的 組群， RE係選自Η、CVq烷基及經取代之Cl-C3烷基組成 的組群； Y及Z分別爲選自H、鹵原子、CN、N〇2、C|-C3烷 氧基、經取代之C , - C 3烷氧基、c , - C 4烷基、經取代之C , - C 烷基、硫烷基及經取代之Cl_c3硫烷基組成的組 群之取代基；以及 (H)其主鏈含有1、2或3個選自〇、S、S0、502及 MR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有 一或一個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原 子、CN、N02、CVC4烷基、經取代之Cl-C4烷基、C「C -75- 200400950 T 烷氧基、經取代之C , - C 3烷氧基、C , - C 3胺基烷基及經 取代之（VC3胺基烷基、cvc3全氟烷基、經取代之c,-c3全氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲 主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或 6員以碳爲主之雜環系環、C , -C3硫烷基、經取代之C ,-c3 硫烷基、corf、及 nrgcorf; RF係選自Η ' 烷基、經取代之C,-C3烷基、芳 基、經取代之芳基、C,-C3烷氧基 '經取代之C^-Cs烷 氧基、胺基烷基及經取代之（^-(^胺基烷基組成的 組群； RQ係選自Η、C,-C3烷基及經取代之C,-C3烷基組成 的組群； R6係選自Η、CVCs烷基及CVC^ C02烷基組成的組群 » Q1係選自S、NR7及CR8R9組成的組群； R7係選自cn、c,-C6烷基、經取代之c「c6烷基、C3-C, 環烷基、經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基 、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環 '經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 s〇2CF3、OR11及NRiiR"組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、CrC,烷基、經取代 之c 1 - C 6烷基、C 3 - C 8環烷基、經取代之c 3 - C 8環烷基、 芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以 -76- 200400950 碳爲主之雜環系環、N02、CN及C〇2I^。組成的組群； R 1 °係選自C「C 3烷基及經取代之C , - c 3烷基組成的組 或CRSR9包含一個6員環具有結構式：
    RM及R12分別係選自Η、CVC6烷基、經取代之Ci_C 院基、方基、經取代之芳基 '其主鏈含1至3個雜原子 之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含^至3個雜原 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之釀基、擴釀 基及經取代之磺醯基組成的組群； 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥。 2_如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其進__ ^ 於式I化合物可與一種雌激素合倂投藥。 3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其特徵在於該雌 激素係於含式I化合物藥物投予前或投予後投予。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 特徵在於： R 1及R2分別係選自C , - C 3院基及經取代之c , - C 3院基 組成的組群； 或R1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 系環； R3係選自Η、OH、NH2、CVC,烷基 '經取代之Ci_C| 200400950 烷基、及CORc組成的組群； Rc係選自Η、C,-C4烷基及CVq烷氧基組成的組群 > R5爲經取代之苯環具有結構式：
    X係選自鹵原子、CN、（^-(^烷氧基、C「C3烷基' no2 ' c全氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5員以碳 爲主之雜環系環 '以及C i -C3硫烷基組成的組群。 5.如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 特徵在於： R1及R2分別係選自Κ3烷基及經取代之CVq烷基 組成的組群； 或R1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 狀環； R3係選自Η、OH、NH2、C,-C6烷基、經取代之 1 ^ 6 烷基、及CORc組成的組群； R c係選自Η ' C i - C 4烷基及C , - C 4烷氧基組成的組群 » R4係選自Η、鹵原子、N02、C「C3烷基、及經取代 之C , - C 3烷基組成的組群； R5爲5員環具有結構式： -78- 200400950
    u係選自Ο、S及NR6組成的組群； X'係選自鹵原子、CN、（：「(：3烷氧基、C,-C3烷基、N02 、（^-〇：3全氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5員以碳 爲主之雜環系環、以及C,-C3硫烷基組成的組群； ¥’係選自11、鹵原子、€1^、：^02、（：|-<：3烷氧基、€1-C 4院基及c, - C 3硫院基組成的組群。 6.如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 特徵在於： R1及R2分別係選自C「C3烷基及經取代之C^-Cs烷基 組成的組群； 或Ri與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 狀環； R3係選自Η、OH、NH2、CVC6烷基、經取代之Cl-C6 烷基、及CORe組成的組群； Rc係選自Η、C,-C4烷基及C,-C4烷氧基組成的組群 R4係選自Η、鹵原子、N 0 2、C , - C 3烷基、及經取代 之C , - C 3烷基組成的組群； R5爲6員環具有結構式：
    X1係選自Ν及CX2組成的組群； -79- 200400950 X 2係選自鹵原子、C N及N 0 2組成的組群。 7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 特徵在於R3爲Η以及Q1爲S。 8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 特徵在於該化合物係選自下列化合物組成的組群： 6-(3-氯苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫·苯幷[d][l ,3]噚畊- 2-硫酮’4-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4 -二氫- 2H -苯并[d][l，3] 噚哄-6-基）噻吩-2-甲腈，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H -苯并[d][l,3]卩萼畊-6-基）-5 -氟苯甲腈，3-(4,4-二甲基-2 -硫酮基-1,4 -二氫- 2H -苯并[d][l,3]噚畊-6-基）-苯甲腈，6 - ( 3 -氟苯基）-4 -甲基-1，4 -二氫-2 Η - 3 , ：1 -苯并噚 哄-2-硫酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫- 2Η-3,1-苯并噚哄-6-基）_4-甲基噻吩-2-甲腈，2-氰基-5-(4,4-二 甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-6-基）-1Η-吡咯-L羧酸第三丁酯，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-1H吡咯-2-甲腈，[6-(4,4-二甲基-2-硫 酮基-1,4 -二氫- 2H-3，；!-苯并噚哄-6-基）-吡啶-2-基]乙腈 5-(4,4- 一甲基-2-硫醒基-1,4-二氨- 2H-3，1-苯并曙哄-6-基）-卜甲基-1H-吡咯-2-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基 •1，4 -二氫- 苯并曙哄-6-基）-1Η -吡略-2-甲醯硫醯 胺，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-苯并[d]H，3] 噚哄-6-基）噻吩-3-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3,1-苯并噂哄-6-基）-1-乙基-1H -吡咯-2-甲腈， -80- I I200400950 4-(1,2-二氫-2-硫酮基螺[411-3，1-苯并噚哄-4，1-環己烷]-6-基）-2-噻吩甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2 Η - 3 ,；!-苯并噚畊-6 -基）-2 -氟苯甲腈，6 - ( 5 -溴吡啶-3 -基 )_4,4-二甲基-1，4-二氫-211-3，1-苯并噚阱-2-硫酮，6-(3-氯-5-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4 -二氫- 2Η-3，1-苯并嗶畊- 2-硫酮，6-(3 -溴-5-甲基苯基）-4,4 -二甲基-1,4 -二氫-2Η-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(3-溴-5-三氟甲基苯基）-4,4-二 甲基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，3-(1,2 -二氫- 2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚阱-4,1-環己烷]-6-基）-5-氟苯甲 腈，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3/1-苯并噚哄-6-基）-5-甲基苯甲腈，6-(3,5-二氯苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮 基-1,4-二氫- 苯并噚畊-6-基）間苯二甲腈，5-(4,4- —甲基-2-硫酬基-1,4 - _氫(- 2H-3，1-苯并曙哄-6-基）-2 -咲 喃甲腈，4,4 -二乙基- 6- (3 -硝基苯基）-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并喂哄-2-硫嗣，6-(3-氣本基）-4 -甲基-4-苯基-1,4 - _. 氣- 2H-3，1-本并曙哄-2-硫醒，4-丙嫌基- 6- (3-氣本基）-4-甲基-1,4 -二氫- 2H-3,卜苯并噚畊-2-硫酮，3-氯- 5- (4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-6-基）苯甲 腈，6-(3,5 二氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并 噚哄-2-硫酮，6-(3-氟-5-甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噚哄-2-硫酮，3-(4,4-二甲基-2-硫酮 基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噂畊-6-基）-5 -甲氧基苯甲腈， 6-(3-氟苯基）-4,4-二甲基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚畊- 2- -81- 200400950 硫酮，6-[3 -氟- 5- (三氟甲基）苯基]-4,4 -二甲基- I，4 -二氫 -2H-3，1-苯并D萼畊-2-硫酮，6-(2 -氟苯基）-4,4-二甲基- 1.4- 二氫-2：«-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(3,4-二氟苯基）- 4.4- 二甲基-1，4-二氫-211-3,1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(4-氟 本基）-4,4 - _^甲基-1，4 - 一氣- 2H-3，1-本并曙哄-2-硫醒’ 3_(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2：«-3,1-苯并噚哄-6-基）_4_氟苯甲腈，6-(2,3-二氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二 氫- 2H-3，1-苯并卩萼畊-2-硫酮，3-(8 -溴- 4,4-二甲基-2-硫 酮基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-5 -氟苯甲腈，4,4-二甲基-6-(3 -硝基苯基）-1，4 -二氫- 2H-3,1-苯并噚哄-2 -硫 酮，6 - ( 3 -氯苯基）-4,4 -二乙基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚 哄-2-硫酮，6.(3-甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1,4 -二氫- 2Η-3,1-本并D萼哄-2-硫嗣’ 6-(2-氣本基）-4,4 - _甲基-1,4 - _. 氫- 2H-3，1-苯并曙畊-2-硫酮，4 -苄基- 6- (3 -氯苯基）-4-甲基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(3 -溴-5-氟 本基）-4,4 - _甲基-1,4 - _氣- 2H-3，1-本并曙哄-2 -硫酬’ 5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2«：-3,1-苯并噚_-6-基）睡吩-2-甲勝，3-氛- 5- (8-氣- 4,4 - 一甲基-2-硫醒基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-6-基）苯甲腈，3-(1，2-二氫-2-硫 酮基螺[4H-3,1-苯并噚畊-4,1-環己烷]-6-基）苯甲腈，5-(1,2-二氫-2-硫酮基螺[413，1-苯并噚畊-4,1-環己烷]-6-基）_4 -甲基-2-噻吩甲腈，5-(1,2 -二氫-2-硫酮基螺[4H- 3 , 1 -苯并卩萼哄-4，1 -環己烷]-6 -基）-2 -噻吩甲腈，6 - ( 3 -氯- 4 -氟苯基）-4,4-二甲基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚阱-2-硫 -82- 200400950 酮’ 5-(4,4-二甲基-2_硫酮基- i，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚哄 -6-基）-4-丙基噻吩甲腈，4-(4,4-二甲基-2-硫酮基- ：!，4 -'氣- 2H-3，1_苯并曙卩井_6-基）-2 -咲喃甲購，4 -丁基- 5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2：«-3，1-苯并曙哄-6-基） 噻吩-2-甲腈，6-(3 -溴苯基）-4,4-二甲基-1，4 -二氫- 2H-3 苯并噚哄-2-硫酮以及2-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，l_苯并噚哄-6_基）噻吩甲腈，或其醫藥上 可接受之鹽、互變異構物、代謝物、或前驅藥。 9.如申請專利範圍第i至3項中任一項之醫藥組成物，其 特徵在於該化合物爲5_(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫 2H-3，1-苯幷噚畊-6-基）-1-甲基-1H -吡咯-2-甲腈，或其 醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物、或前驅藥。 10·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 中R1及R2經稠合形成—個以碳爲主之3至6員飽和螺 環狀環。 U·如申請專利範圍第丨至3項中任一項之醫藥組成物，其 中及R2經稠合形成—個具有一或多個碳-碳雙鍵之 以碳爲主之3至6員螺環狀環。 12_如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 中R1及R2經稠合形成〜個主鏈含有1至3個雜原子之 3至6員螺環狀環。 13·〜種調理哺乳類皮膚用之醫藥組成物： (i)一種皮膚調理成分；以及 (1 i)—種式Ϊ化合物或其互變異構物，其中式I爲： -83-
    200400950 其中： N及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基·· Η ' c,-c6烷基、經取代之Ci_c6烷基' C2_C6烯基' 經取代 之C 2 - C 6烯基、C 2 - c 6炔基、經取代之C 2 - C 6块基、C 3 - C 8 環烷基、經取代之C3-C8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、CORa 及 nrbcora ; 或R1與R2稠合而形成—個選自a)、…及£)組成的組 群之環，其中該環選擇性經以i至3個選自Η及C,-C3 烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳― 碳 雙鍵；以及 c)主鏈含有1至3個選自〇、S及n之雜原子之3至 8員螺環系環； R a係選自Η、C , - C 3烷基、經取代之c , - C 3烷基、芳 基、經取代之芳基、C , - C 3烷氧基、經取代之c , - C 3烷 氧基、C,-C3胺基烷基及經取代之c, —q胺基烷基組成的 -84- 200400950 組群； RB係選自Η、C,-C3烷基及經取代之C,-C3烷基組成 的組群； R3係選自H、OH、NH2、C,-C6烷基、經取代之C,-C 烷基、c3-c6烯基、經取代之c3-c6烯基、炔基、經取 代之炔基及c Ο Re組成的組群； Re係選自Η、CVC4烷基、經取代之C,-C4烷基 '芳 基、經取代之芳基、c^-c^烷氧基 '經取代之烷 氧基、C^-C,胺基烷基及經取代之C,-C4胺基烷基組成的 組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、N02、CVC6烷基、經取 代之c,-c6烷基、CVC6烷氧基、經取代之CVC6烷氧基 、c「C 6胺基烷基及經取代之C , - C 6胺基烷基組成的組 群； R5係選自（1)及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式：
    X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN ' C^-C;烷基 、經取代之C , - C 3烷基、C , - C 3烷氧基、經取代之C , - C 3 院氧基、C,-C3硫院基、經取代之（^-(^硫院基、C^-C^ 胺基烷基、經取代之c , - C 3胺基烷基、N 0 2、C , - C 3全氟 -85- 200400950 院基、經取代之C 1 - c 3全氟垸基、主鏈含丨至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1 至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、c〇rD、 OCORD 及 NRECORD ; RD係選自Η、C「C3烷基、經取代之Cl_c3病基、芳 基、經取代之芳基、C , - C 3院氧基、經取代之c t - C 3院 氧基、C,-C3胺基院基及經取代之€,-〇3胺基烷基組成的 組群； RE係選自Η、C,-C3烷基及經取代之（：，-〇：3烷基組成 的組群； Y及Z分別爲選自H、鹵原子、CN、N〇2' c「c3烷 氧基、經取代之c , - C 3烷氧基、c , - C 4垸基、經取代之C , - C 4 烷基、C i - C 3硫烷基及經取代之C , - C 3硫烷基組成的組 群之取代基；以及 (Π)其主鏈含有1、2或3個選自0、S、SO、302及 NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有 一或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原 子、C Ν、Ν 0 2、C i - C 4烷基、經取代之C , - C 4烷基、C「C 3 烷氧基 '經取代之C,-C3烷氧基、胺基烷基及經 取代之CVC;胺基烷基、Cl-C3全氟烷基、經取代之C,-全氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲 主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或 6員以碳爲主之雜環系環、Cl-C3硫烷基、經取代之Ci_ C3 硫院基、COR/、及 nR^CORF; -86- 200400950 RF係選自Η、c「c3烷基 '經取代之c,_c3烷基、芳 基、經取代之芳基、c 1 - C 3烷氧基、經取代之C , - C 3烷 ’ 氧基、c「c3胺基烷基及經取代之（^-(：3胺基烷基組成的 組群； R。係選自Η、c,-c3烷基及經取代之Cl_c3烷基組成 的組群； R6係選自Η、CVC3烷基及cvc4 co2烷基組成的組群 Q[係選自s ' NR7及c w組成的組群； · R '係選自c N、C , - c 6烷基、經取代之c , - C 6烷基、C 3 - c s 環烷基、經取代之C 3 - c 8環烷基 '芳基、經取代之芳基 '其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 S〇2CF3、OR11及NRHru組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自H、Ci_C6烷基、經取代 之C「c6烷基、c3_cs環烷基、經取代之c3 —匕環烷基、 方基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳 0 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含丨至3個雜原子之以 碳爲主之雑環系環、N〇2、CN及c〇2R1。組成的組群，； R係进自C,-C3烷基及經取代之ei_C3烷基組成的組 群； 或CR8R9包含—個6員環具有結構式： -87- 200400950
    xCH3 Λ ch3 R及R 2分別係選自H、C , - C 6烷基、經取代之c ; _ c 6 ；!：元基、方基 '經取代之芳基、其主鏈含丨至3個雜原子 之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含丨至3個雜原 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯 基及經取代之磺醯基組成的組群； 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥 〇 14.如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中該化合物係 選自下列化合物組成的組群：6 - ( 3 -氯苯基）-4，4 -二甲基-1,4-二氫-苯并[d][l,3]曙畊-2-硫酮，4-(4,4-二甲基-2-硫 酮基-1,4-二氫- 2H-苯并[dni，3]曙阱-6-基）噻吩-2-甲膪 ，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-苯并[d][l,3]噚畊 -6 -基）-5 -氟苯甲腈，3-(4,4 -二甲基-2-硫酮基-1,4 -二氫-2H-苯并[d][l,3]噂畊-6-基）-苯甲腈’ 6-(3-氟苯基）-4-甲 基-1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并噚哄-2-硫酮’ 5-(4,4-二甲基- 2-硫酮基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噂哄-6-基）-4-甲基_吩- 2-甲腈，2-氰基-5-(4,4-二甲基-2-硫酮基·1，4-二氫-2H-3,：!-苯 并噚哄-6-基）-1Η-吡咯-1-羧酸第三丁酯，5-(4,4-二甲基- 2-硫酮基-1，4 -二氫- 2H-3,1-苯并曙畊-6-基）-1H吡咯-2-甲 腈，[6-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚 哄-6 -基）-吡啶-2 -基]乙腈，5 - ( 4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1 , 4 -二氫- 2H-3，1-苯并曙哄-6-基）-：! -甲基-1H -吡咯—2-甲膪， 200400950 5-(4,4- __甲基-2-硫酬基-1，4 - —·氣- 2H-3，1-本并 ％ 哄- 6-基 ） - 1 Η - 吡略 - 2 - 甲醯硫 醯胺， 5 - ( 4 ， 4 - 二甲基 - 2 - 硫酮基 -1，4-二氫-211-苯并[(1][1，3]口萼卩井-6-基）_吩-3-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2}1-3，1-苯并卩萼_-6-基）-1-乙基-1Η-吡咯-2-甲腈，4-(1,2-二氫-2-硫酮基螺[4Η-3,1-苯并噚哄-4,卜環己烷]-6-基）-2-噻吩甲腈，5-(4,4-二 甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3,1-苯并噚畊-6-基）-2-氟苯 甲勝，6-(5 -漠壯 D定-3-基）-4,4 - _甲基-1,4 - 一 氣- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(3 -氯-5-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并曙哄-2-硫酮，6-(3-溴-5-甲基苯基）-4,4-二甲基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3 -溴 -5-三氟甲基苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并曙 畊-2 -硫酮，3 - (1，2 -二氫-2 -硫酮基螺[4 Η - 3，1 -苯并噚哄-4，1-環己烷]-6-基）-5-氟苯甲腈，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基 -1,4-二氫-211-3，1-苯并噂哄-6-基）-5-甲基苯甲腈，6-(3,5-二氯苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噂哄-2-硫 酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄 -6-基）間苯—甲膳’ 5-(4,4 - 一甲基-2-硫酬基-1，4 - _. si * 2H-3，1-苯并_哄-6-基）-2 -呋喃甲腈，4,4 -二乙基- 6- (3-硝基苯基）-1，4 -二氫- 2H-3,卜苯并_哄-2-硫酮，6-(3-氯 苯基）-4 -甲基-4-苯基-1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并噚阱-2-硫酮 ，4-丙烯基- 6-(3-氯苯基）-4-甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并 噚哄-2-硫酮，3 -氯- 5- (4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3,1-苯并嚀畊-6-基）苯甲腈，6-(3,5二氟苯基）-4,4- 二甲基-1，4 -二氫-2H-3,1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3 -氟- 5-甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1，4 -二氫- 2H-3,1-苯并嗶畊- 2-硫酮，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并口萼 阱-6-基）-5-甲氧基苯甲腈，6-(3-氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-[3-氟- 5- (三氟甲基）苯 基]-4,4-二甲基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(2-氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮 ，6-(3,4-二氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3,1-苯并曙 哄-2-硫酮，6-(4 -氟苯基）-4,4-二甲基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-211-3，1-苯并噚_-6-基）-4-氟苯甲腈，6-(2,3-二氟苯基）- 4.4- 二甲基-1，4.二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，3-(8-溴 -4,4-—甲基-2-硫嗣基-1，4 - 一氣- 2H-3，1-苯并曙哄-6-基)- 5- 氟苯甲腈，4,4-二甲基- 6- (3 -硝基苯基）-1,4-二氫- 2H-3,1-苯并噚P并-2-硫酮，6-(3-氯苯基）-4,4-二乙基-1，4-二 氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3-甲氧基苯基）-4,4-二 甲基-1，4 -二氫- 2H-3,1-苯并噚卩井-2-硫酮，6-(2 -氯苯基）- 4.4- 二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，4 -苄基- 6- (3 -氯苯基）-4 -甲基-1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并噚畊-2-硫酮 ，6-(3-溴-5-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4 -二氫- 2H-3，；1-苯并 噚畊-2-硫酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫- 2H-3,1-苯并噚哄-6-基）噻吩-2-甲腈，3-氟-5-(8-氟-4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫- 2H-3,1-苯并噚畊-6-基）苯甲腈，3-(1，2-二氫-2-硫酮基螺[411-3，1-苯并噚畊-4，1-環己烷]-6- -90- 200400950 基）苯甲腈，5-(l，2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚B井- · 4，1-環己烷]-6-基）-4-甲基-2-噻吩甲腈，5-(1，2-二氫-2-硫嗣基螺[4H-3，1-苯并曙哄- 4,1-¾己院]-6-基）-2-唾吩甲 腈，6-(3 -氯-4-氟苯基）-4,4-二甲基-1,4 -二氫- 2H-3,卜苯 并D萼D井-2-硫酬’ 5-(4,4 - _甲基-2 -硫酬基-1,4 - _氣- 2H-3, 1-苯并噚哄-6-基）-4 -丙基噻吩-2-甲腈，4-(4,4-二甲基 -2 -硫酮基-1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并Of畊-6-基）-2-呋喃甲腈 ，4-丁基-5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯 并噂哄-6-基）噻吩-2-甲腈，6-(3 -溴苯基）-4,4 -二甲基-1,4- ® —•氣-211-3，1-本并卩亏哄-2 -硫嗣以及2-(4,4 -—甲巷-2-硫 酮基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并曙哄-6-基）噻吩-3-甲膪，或 其醫藥上可餐受之鹽、互變異構物、代謝物、或前驅藥 〇 15. 如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中該化合物 爲5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈，或其醫藥上可接受之鹽 、互變異構物、代謝物、或前驅藥。 β 16. 如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中於式I化合 物中之R3爲Η以及Q1爲S。 17. —種孕酮受體調節劑，其包含式II化合物作爲活性成 分： -91- 4 4200400950
    II 其中： R1'係選自甲基、乙基、三氟甲基； R2’係選自甲基、乙基、三氟甲基； 或 R1’及R2'接合而形成一個含3至7個碳原子之螺環狀 環；以及R3'係選自c^-c,烷基組成的組群，以及 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥 〇 18.如申請專利範圍第 1 7項之醫藥組成物，其係選自下列 化合物組成的組群：5-(4-乙基-4-甲基-2-硫酮基-1，4-二 氫- 2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-1-甲基-1H -吡咯-2-甲腈，5-(4,4-二乙基-2-硫酮基-1，4-二氫-211-3，1-苯并噚畊-6-基 )-1-甲基-1H-吡咯-2-甲膪，1-甲基-5-(2-硫酮基-1,2-二 氫螺[3,1-苯并噚畊- 4，Γ-環丁烷]-6-基）-1Η-吡咯-2-甲腈 ’ 1-甲基- 5- (2 -硫酬基-1,2 - _氣螺[3,1-本并曙卩井- 4,1' -環 己烷]-6-基）-1Η-吡咯-2-甲膪，1-甲基-5-(2-硫酮基-1,2-二氫螺[3,1-苯并噚畊-4, Γ-環戊烷]-6-基）-1Η-吡略-2-甲 腈，1-甲基-5-[2-硫酮基-4,4-貳（三氟甲基）-1，4-二氫-2H-3,1-苯并噚畊-6-基]-1H-吡咯-2-甲腈，前驅藥、代謝物、 或其醫藥上可接受之鹽。 -92- 200400950 19. 一種用於哺乳類誘導避孕之醫藥組成物，其含有申請專 利範圍第1 7或1 8項之化合物作爲活性成分。 20. —種用於哺乳類治療激素依賴型腫瘤病之醫藥組成物， 其含有申請專利範圍第1 7或1 8項之化合物作爲活性成 分。 21‘如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該激素依 賴型腫瘤病係選自子宮肌層纖維肌瘤、子宮內膜異位、 良性攝護腺肥大；子宮肉膜、卵巢、乳房、結腸、攝護 腺、腦垂腺之癌瘤及腺瘤，及黑素瘤組成的組群。 22. —種用於哺乳類同步化發情之醫藥組成物，其含有申請 專利範圍第1 7或1 8項之化合物作爲活性成分。 23. —種用於激素補充治療之醫藥組成物，其含有申請專利 範圍第1 7或1 8項之化合物作爲活性成分。 24. —種用於皮膚病症治療之醫藥組成物，其含有申請專利 範圍第1 7或1 8項之化合物作爲活性成分。 25. 如申請專利範圍第2 4項之醫藥組成物，其中該皮膚病 症係選自痤瘡及多毛症組成的組群。 -93-
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