CN1665510A - 作为pr调节剂的环硫代氨基甲酸酯衍生物的衍生物和其用于治疗皮肤病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)或式(II)的化合物治疗皮肤病的用途，其中式(I)是：且其中R1－R5和Q1的定义如本文所述。具体地，描述了治疗痤疮、多毛症，和调理皮肤的方法。本发明还提供了新的式(II)的PR调节剂和其用途。

Description

作为PR调节剂的环硫代氨基甲酸酯衍生物的衍生物 和其用于治疗皮肤病的用途
发明背景
本发明涉及治疗皮肤病，包括痤疮和多毛症的方法，和使用含有小分子的组合物调理皮肤的方法。
考虑到迄今为止大量的确诊的皮肤病数目，人们已经进行了与治疗这样的疾病有关的大量研究。尽管许多皮肤病不被认为是危险的，但如果不进行治疗可以导致不可逆转的伤疤。
有许多已知的治疗方法来减轻皮肤病病征，包括口服、静脉注射和局部使用含有活性剂的组合物，以及手术的方法，例如激光疗法。然而，这样的治疗可以导致使人厌恶的的副作用，倾向于抑制病症而不是洽愈病症，是昂贵的，和/或造成病症恶化。
本领域一直需要找到用于减轻病征和/或消除皮肤病的替代方法和用于调理皮肤的方法。
发明概述
一方面，本发明提供治疗皮肤病的方法，包括给与哺乳动物一种含有式I化合物或其互变异构体和生理学上合适载体的组合物的步骤，其中式I是：
更进一步的方面，本发明提供了一种治疗痤疮的方法，包括给与哺乳动物一种含有式I化合物的组合物的步骤。
另一方面，本发明提供了一种治疗多毛症的方法，包括给与哺乳动物一种含有式I化合物的组合物的步骤。
在更进一步的方面，本发明提供了一种用于调理哺乳动物皮肤的方法，该方法包括给与哺乳动物含有式I化合物的组合物的步骤。
本发明还在另一方面提供一种可用于诱导避孕、激素替代治疗、调理皮肤和本文中所述的各种其它病症的式II的化合物，其中式II是：
Figure A0381519400171
其中：
R1′选自甲基，乙基，三氟甲基；
R2′选自甲基，乙基，三氟甲基；或
R1′和R2′相结合形成含有3到7个碳原子的螺环；且R3′选自C1到C4烷基，和其互变异构体、前体药物、代谢物或药学可接受的盐。
本发明的其它方面和优点将在下面的优选实施方案的详细说明中作更进一步的描述。
发明的详细说明：
本发明提供了治疗皮肤病的方法，包括在一种服法中给予哺乳动物含有式I或式II化合物的组合物。
本发明更进一步的提供用于治疗皮肤病的方法和用于各种其它目的的新的式II的孕酮受体调节剂。
术语“互变异构体”是用来描述可以以多于一种同分异构形式存在的化合物。
优选，按照本发明治疗的哺乳动物患者是人类，且更优选女性。
术语“皮肤”是用来描述哺乳动物体的外覆盖物，包括但不限于表皮、真皮和皮下组织。典型地，皮肤可以包括其它部分，例如毛囊和汗腺。
术语“痤疮”是指包括任何由于皮肤毛孔变得阻塞和/或由此发炎所引发的皮肤病症。术语痤疮包括但不限于浅表性痤疮，包括粉刺，炎性丘疹，浅表性囊肿和脓疱；和深度痤疮，包括深度发炎部位和充满脓汁的囊肿。具体的痤疮病症可以包括，但不局限于，寻常痤疮、痤疮粉刺、丘疹痤疮、经前痤疮、青春期前的痤疮、中毒性痤疮(acnevenenata)、化妆性痤疮(acne cosmetica)、润发油痤疮、清洁剂痤疮(acne detergicans)、表皮脱落性痤疮(acne excoriee)、格兰氏阴性痤疮、红斑痤疮、须部假性毛囊炎、毛囊炎、口周皮炎和hiddradenitissuppurativa。
术语“多毛症”是描述一种皮肤病症，其中在通常没患有毛发过量生长的身体部位观察到毛发的过度生长。
可以按照本发明的方法来治疗许多皮肤病，包括毛囊和皮脂腺皮肤病。优选，可以按照本发明来治疗皮肤病，尤其例如痤疮和多毛症(除了其它的皮肤病之外)。
其它皮肤病可包括皮肤干燥/皮肤皲裂，seboria，牛皮癣，或脱发。本发明也可用于治疗受环境条件影响的皮肤。另外，本发明的组合物的给药可以与其它皮肤治疗，包括激光手术同时进行。
I.孕酮受体调节剂
A.用于治疗皮肤病的式I化合物
在一个实施方案中，本发明的方法包括式I化合物的给药，式I的化合物的制备方法在国际专利公开说明书WO 00/66570中作出了描述，并在此引入作为参考。式I化合物具有下面的结构：
其中：
R1和R2是独立的取代基，选自H，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C2到C6链烯基，取代的C2到C6链烯基，C2到C6炔基，取代的C2到C6炔基，C3到C8环烷基，取代的C3到C8环烷基，芳基，取代的芳基，骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环，在骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环，CORA和NRBCORA；
或R1和R2稠合形成选自a)、b)和c)的环，其中所述的环任选被1到3个选自H和C1到C3烷基的取代基取代；
a)基于碳的3到8元饱和螺环；
b)具有一个或多个碳-碳双键的基于碳的3到8元螺环；和
c)在其骨架上具有一个到三个选自O、S和N的杂原子的3到8元螺环；
RA选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代的芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，氨基，C1到C3氨基烷基，和取代的C1到C3氨基烷基；
RB选自H，C1-C3烷基和取代的C1到C3烷基；
R3选自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C6链烯基、取代的C3到C6链烯基、炔基、取代的炔基和CORC；
RC选自H，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，芳基，取代芳基，C1到C4烷氧基，取代的C1到C4烷氧基，C1到C4氨基烷基和取代的C1到C4氨基烷基；
R4选自H，卤素，CN，NO2，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，取代的C1到C6烷氧基，C1到C6氨基烷基，和取代的C1到C6氨基烷基；
R5选自(i)和(ii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
X选自卤素、CN、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3硫烷基、取代的C1到C3硫烷基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、取代的C1到C3全氟烷基、在其骨架上具有1到3个杂原子的5或6元基于碳的杂环、在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的5或6元基于碳的杂环、CORD，OCORD和NRECORD；
RD选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；
RE选自H，C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
Y和Z是独立的取代基，选自H，卤素，CN，NO2，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，C1到C3硫烷基和取代的C1到C3硫烷基；和
b)在其骨架上具有1、2或3个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子的、并具有一或两个独立的取代基的五或六元基于碳的杂环，其中取代基选自H，卤素，CN，NO2，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基，取代的C1到C3氨基烷基，C1到C3全氟烷基，取代的C1到C3全氟烷基，在其骨架上具有1到3个杂原子的5或6元基于碳的杂环，在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的5或6元基于碳的杂环，C1到C3硫烷基，取代的C1到C3硫烷基，CORF和NRGCORF；
RF选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，氨基，C1到C3氨基烷基，和取代的C1到C3氨基烷基；
RG选自H，C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
R6选自H，C1到C3烷基和C1到C4CO2烷基；
Q1选自S，NR7和CR8R9；
R7选自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环、在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环、SO2CF3、OR11和NR11R12；
R8和R9是独立的取代基，选自H，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C3到C8环烷基，取代的C3到C8环烷基，芳基，取代的芳基，在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环，在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环，NO2，CN和CO2R10；
R10选自C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
或CR8R9包括具有下面结构的六员环：
Figure A0381519400211
R11和R12独立地选自H，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，芳基，取代的芳基，在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环，在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环，酰基，取代的酰基，磺酰基和取代的磺酰基；
在另一个实施方案中，化合物是式I的化合物：
           I
其中：
R1和R2是独立的取代基，选自H，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C2到C6链烯基，取代的C2到C6链烯基，C2到C6炔基，取代的C2到C6炔基，C3到C8环烷基，取代的C3到C8环烷基，芳基取代的芳基，在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环和在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环；
或R1和R2稠合形成选自a)、b)和c)的环，其中所述环被1到3个选自H和C1到C3烷基的取代基任选取代；
a)基于碳的3到8元饱和螺环；
b)具有一个或多个碳-碳双键的基于碳的3到8元螺环；和
c)在其骨架上具有一个到三个选自O、S和N的杂原子的3到8元螺环；
R3是H；
R4选自H，卤素，CN，NO2，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，取代的C1到C6烷氧基，C1到C6氨基烷基，和取代的C1到C6氨基烷基；
R5选自(i)和(ii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
X选自卤素、CN、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3硫烷基、取代的C1到C3硫烷基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、取代的C1到C3全氟烷基、在其骨架上具有1到3个杂原子的5或6元基于碳的杂环、在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的5或6元基于碳的杂环、CORD，OCORD和NRECORD；
RD选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；
RE选自H，C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
Y和Z是独立的取代基，选自H，卤素，CN，NO2，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，C1到C3硫烷基和取代的C1到C3硫烷基；和
b)在其骨架上具有1、2或3个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子的、并具有一或两个独立的取代基的五或六元基于碳的杂环，其中取代基选自H，卤素，CN，NO2，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基，取代的C1到C3氨基烷基，C1到C3全氟烷基，取代的C1到C3全氟烷基，在其骨架上具有1到3个杂原子的5或6元基于碳的杂环，在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的5或6元基于碳的杂环，C1到C3硫烷基，取代的C1到C3硫烷基，CORF和NRGCORF；
RF选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基，和取代的C1到C3氨基烷基；
RG选自H，C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
R6选自H，C1到C3烷基和C1到C4CO2烷基；
Q1是S。
在又另一个实施方案中，化合物是6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮，
4-(4，4-二甲基-2-硫代(thioxo)-1，4-二氢-2H-苯并[D][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-腈，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟代苄腈，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈，
6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-甲基噻吩-2-腈，
2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈，
[6-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-吡啶-2-基]乙腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-硫羰胺(carbothiamide)，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)噻吩-3-腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-腈，
4-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟代苄腈，
6-(5-溴代吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氯-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮
6-(3-溴-5-甲基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-5-氟代苄腈，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-甲基苄腈，
6-(3，5-二氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-1，2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)间苯二氰
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-糠腈(furonitrile)，
4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-氯-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈，
6-(3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-甲氧基苄腈，
6-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(2-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3，4-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-氟代苄腈，
6-(2，3-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(8-溴-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟代苄腈，
4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮
6-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(2-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
4-苄基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-腈，
3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)苄腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩腈，
6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-丙基噻吩-2-腈，
4-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-糠腈(furonitrile)，
4-丁基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-腈，
6-(3-溴苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，和
2-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-3-腈，或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物、或前体药物。
优选，化合物是5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物、或前体药物。
B.式(II)的新的孕酮受体调节剂：
新的式II化合物是有效的PR调节剂。这些化合物可用于避孕，用于治疗子宫肌瘤，子宫内膜异位，乳房、子宫、卵巢和前列腺癌，激素代替治疗和皮肤病的治疗。
式II化合物具有下面的结构特征：
Figure A0381519400251
其中R1′选自甲基，乙基，三氟甲基；R2′选自甲基，乙基，三氟甲基；或R1′和R2′相结合形成含有3到7个碳原子的螺环；且R3’选自C1到C4烷基，和其互变异构体、前体药物、代谢物、或其药学可接受的盐。
特别合乎需要的式II化合物包括：5-(4-乙基-4-甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，
5-(4，4-二乙基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1’-环丁烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈，
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈，
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1’-环戊烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈，
1-甲基-5-[2-硫代-4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-1H-吡咯-2-腈，其前体药物、代谢物、或其药学可接受的盐。已经表明这些化合物作为竞争性的与PR结合的黄体酮抑制剂和在如下所示的功能试验中作为有效的拮抗剂。
按照本发明使用的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此产生旋光异构体和非对映体。当不考虑立体化学来表示化合物时，化合物可以包括旋光异构体和非对映体；外消旋体和拆分了的对映体纯的R和S立体异构体；R和S立体异构体的其它混合物；和其药学可接受的盐。
本文中使用的术语“烷基”指的是具有约1到约8个碳原子的直链和支链饱和脂肪族烃基团，优选约1到约6个碳原子。本文中使用的术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且含有约2到约8个碳原子的直链和支链烷基。优选，术语链烯基是指具有1个或2个碳-碳双键且具有2到约6个碳原子的烷基。本文中使用的术语“炔基”指的是具有一个或多个碳-碳三键且含有2到约8个碳原子的直链和支链烷基。优选，术语炔基是指具有1个或2个碳-碳三键且具有2到约6个碳原子的烷基。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指的是分别具有一个或多个取代基的烷基、链烯基和炔基基团，取代基包括但不限于卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基，杂环、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基和芳硫基，这些基团可以被任选取代。
本文中使用的术语“酰基”是指羰基取代基，即C(O)(R)基团，其中R是直链或支链饱和脂肪族烃基团，包括但不限于烷基、链烯基和炔基。优选，R基团具有1到约8个碳原子，且更优选具有1到约6个碳原子。术语“取代的酰基”是指被1个或多个基团所取代的酰基，所述基团包括卤素、CN、OH和NO2。
作为本文中使用的术语“芳基”是指可以包括单环、或多个稠合或连接在一起的芳香环的芳香系，其中至少稠合或连接环的一部分形成共轭的芳香系。芳基包括，但不局限于，苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、茚、苯并萘基、芴基和咔唑基。
术语“取代的芳基”是指被一个或多个取代基取代的芳基，取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基，这些基团可以被任选取代。优选是被1到约4个取代基取代的取代芳基。
本文中所使用的术语“杂环的”是指稳定的4到7元饱和的、部分不饱和的或全部不饱和的单环或多环杂环。在其骨架碳原子上杂环具有一个或多个杂原子，包括氮、氧和硫原子。优选，在环骨架上杂环具有约1到约4个杂原子。当杂环在环的骨架上含有氮或硫原子时，氮或硫原子可以被氧化。术语“杂环的”也指多环，其中的杂环被稠合到芳基环上。杂环可以通过杂原子或碳原子与芳基环连接，只要得到的杂环结构是化学稳定的。
各种杂环基团是本领域已知的，包括但不限于含氧环、含氮环、含硫环、含有混合杂原子环、含有稠合杂原子的环及其结合体。含氧的环包括但不局限于呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二噁烯基(dioxinyl)环。含氮环包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂基、三嗪基、吡咯烷基和氮杂基环。含硫环包括但不限于噻吩基和二硫杂环戊烯基(dithiolyl)环。含有混合杂原子的环包括，但不局限于，氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噁三唑基，二噁唑基，噁噻唑基，氧硫杂环戊烯基，噁嗪基，噁噻嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，氧杂环庚烯基(oxepinyl)，硫杂环庚烯基(thiepinyl)，和二氮杂基环。稠合的含有杂原子的环包括，但不局限于，苯并呋喃基，硫茚，吲哚基，苯并吖唑基，嘌呤啶基，吡喃并吡咯基，异吲哚基，吲哚并噁嗪基，苯并噁唑基，苯邻甲内酰胺基(anthranilyl)，苯并吡喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并二嗪基(benzodiazonyl)，萘啶基，苯并噻吩基，吡啶并吡啶基，氧氮杂萘基，呫吨基，吖啶基，和嘌呤基环。
本文中使用的术语“取代的杂环”是指具有一个或多个取代基的杂环基团，取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基，这些基团可以被任选取代。优选，取代的杂环基团是被1到4个取代基取代的。
本文中所使用的术语“芳酰基”是指与苯基或杂环基团相键合的羰基取代基。优选，芳酰基的杂环基团包括2-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-苯硫基、2-嘧啶基和4-嘧啶基。术语″取代的芳酰基″是指被1个或多个基团所取代的芳酰基，所述基团包括但不限于卤素、CN、OH和NO2。
作为本文中使用的术语“硫烷基”可以与术语“硫烷氧基”互换使用，两者都涉及S(烷基)基团，其中的联结点是通过硫原子，并且烷基可以被任选取代。
本文中使用的术语“芳硫基”是指S(芳基)基团，其中的联结点是通过硫原子，并且芳基可以被任选取代。
本文中使用的术语“烷氧基”是指O(烷基)基团，其中的联结点是通过氧原子，并且烷基被任选取代。本文中使用的术语“芳氧基”是指O(芳基)基团，其中的联结点是通过氧原子，并且芳基被任选取代。
本文中使用的术语“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基团，其中的联结点是通过羰基部分的碳原子，并且烷基被任选取代。
本文中使用的术语“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基团，其中的联结点是通过羧基部分的碳原子，并且烷基被任选取代。
本文中使用的术语“氨基烷基”不仅指仲胺，而且还指叔胺，其中的联结点是通过氮原子，并且烷基被任选取代。烷基可以是相同的或不同的。
本文中所使用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I。
式I和II的化合物包括本文中所提供的结构的互变异构形式，其以图示结构的生物活性为特征。此外，式I和II的化合物可以以衍生自药学或生理学可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属的盐的形式使用。
生理学可接受的酸包括那些衍生自无机和有机酸的酸。本领域的许多无机酸是已知的，包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸等。类似地，各种有机酸是本领域已知的，包括但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、乙二醇酸、葡萄醛酸、马来酸、糠酸、富马酸、柠檬酸、谷胺酸、安息香酸、氨茴酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic acid、甲磺酸、乙磺酸、panthenoic acid、苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、藻朊酸和半乳糖醛酸等。
生理学可接受的碱包括那些衍生自无机和有机碱的碱。许多无机碱是本领域已知的，包括铝、钙、锂、镁、钾，钠和锌的硫酸盐或磷酸盐化合物等。许多有机碱是本领域已知的，包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因等。生理学可接受的碱金属盐和碱土金属盐包括，但不限于，以酯和氨基甲酸盐形式存在的钠、钾、钙和镁盐。还可以使用其它常规的“前体药物”形式，当以这样的型式给药时，可在体内转变为活性的部分。
式I和式II的化合物可以按照下面举例说明的反应路线来制备。
                           反应路线1
Figure A0381519400302
Figure A0381519400303
Figure A0381519400304
Figure A0381519400305
正如反应路线I所表示的那样，通常采用合适的偶合反应作为最后一级反应来制备式I和II的化合物。将适当取代的邻氨基苯甲酸或其衍生物，例如，乙酯(X＝Br、I、Cl或潜在的偶合前体，例如烷氧基，其可以转变为适合用于偶合反应的OTf基团)用合适的有机金属试剂例如，格氏试剂，在合适的非质子溶剂(包括但不局限于四氢呋喃(THF)或乙醚)中、在惰性气氛例如氩气或氮气中、在-78℃到室温的温度下处理，得到邻氨基甲醇2。在室温到65℃的温度下、在合适的非质子溶剂例如THF中，通过使用缩合剂例如羰二咪唑、光气、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，通常可实现甲醇2闭环得到苯并噁嗪-2-酮3的过程。苯并噁嗪-2-酮3经芳基化作用得到产物4，该过程是通过各种偶合反应包括Suzuki，Stille反应来实现的。这些反应通常是在过渡金属催化剂，例如常常与膦基配体例如Ph3P、dppf、dppe或乙酸钯结合的钯或镍配合物存在的条件下进行的。在此催化剂条件下，使适当取代的亲核试剂，例如芳基硼酸、芳基锡烷或芳基锌化合物，与苯并噁嗪酮3偶合得到4。如果在反应中需要碱，通常使用的碱包括但不局限于碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钡或乙酸钾。在这些反应中最常使用的溶剂包括苯、二甲基甲酰胺(DMF)、异丙醇、乙醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙醚、丙酮或上述溶剂和水的混合物。偶合反应通常是在惰性气氛例如氮气或氩气下、在室温到95℃的温度下进行的。
采用如上所述的偶合反应条件，可以将苯并噁嗪酮3在可以与合适的亲电试剂例如芳基溴或芳基碘结合的亲核试剂例如硼酸中转化得到4。在非质子溶剂例如THF或乙醚中，用有机金属试剂例如n-BuLi处理产物3，而后在温度为-78℃到室温、并有惰性气体例如氩气或氮气存在的条件下，用合适的亲电试剂例如硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或氯化锌淬灭反应溶液，可实现3到5的转化。
                           反应路线1a
反应路线1a说明了合成苯并噁嗪酮3的替代方法。因此，可在合适的溶剂例如THF，乙腈中，在有或没有作为催化剂或作为除酸剂的碱存在下将合适的苯胺1用合适的烷氧基羰基保护基(包括但不限于，丙二烯氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯甲酸基羰基，乙氧基羰基，或甲氧基羰基)加以保护。然后用合适的有机金属试剂例如有机锂试剂或格氏试剂、以制备化合物2相同的方法处理经过保护的苯胺，得到甲醇(carbinol)6。在惰性气体例如氮气或氩气存在下并且在室温到有关溶剂的沸点的温度下，在合适的溶剂例如甲苯、THF、乙醇中，用合适的碱例如叔丁醇钾、正丁基锂、氢氧化钾处理2a，得到苯并噁嗪酮3。
反应路线II描述了在位置4带有两个不同的取代基的苯并噁嗪酮的制备方法。在惰性气体例如氩气或氮气存在的条件下，在质子溶剂例如乙醇、异丙醇中、在回流条件下，用N-，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理适当取代的靛红酸酐7来制备Weinreb酰胺8。按照与所述制备苯并噁嗪酮4相类似的方法，采用通常的偶合反应例如Stuzuki，Stille偶合方法，使酰胺8与芳基亲电试剂例如芳基硼酸或芳基锡烷偶合得到9。在惰性气体例如氩气或氮气存在并在-78℃到室温的条件下，在非质子溶剂例如THF或乙醚中，用有机金属化合物例如烷基锂、炔基锂、芳基锂或它们的格氏试剂对应体进行Weinreb酰胺9的处理，得到氨基酮10。在惰性气体例如氩气或氮气存在并在-78℃到室温的条件下，在非质子溶剂例如THF或乙醚中，用有机金属试剂例如烷基、炔基或芳基格氏试剂化合物处理10，完成酮10到甲醇(carbinol)11的转化。在惰性气体存在并在温度范围为0℃到所用溶剂沸点的条件下，在合适的溶剂例如THF、乙醚或无水乙醇中，使用合适的还原剂例如氢化铝锂、硼氢化钠将10的酮基还原为11的甲醇部分，也可以实现酮10到甲醇11的转化。在温度为室温到65℃条件下、在合适的非质子溶剂例如THF中，通过使用缩合剂例如羰二咪唑、光气、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，可实现甲醇11的闭环来制备本发明的化合物。
                               反应路线II
Figure A0381519400332
或者，就象反应路线III中所说明的那样，在惰性气体例如氩气或氮气存在并在温度为-78℃到室温的条件下，在合适的溶剂例如THF或乙醚中，用有机金属化合物例如有机锂试剂或格氏试剂处理邻氨基苄腈14来制备邻氨基酮10。用合适的偶合反应例如Stille或Suzuki方案，以与制备Weinreb酰胺9的方法中所述类似的方法，从适当的取代的苄腈例如溴代苄腈13可以容易地制备苄腈14。
                       反应路线III
Figure A0381519400342
反应路线IV描述了一种制备在位置-4具有低级全氟烷基取代基，例如R1是三氟甲基的苯并噁嗪酮的方法。在惰性气体例如氩气或氮气存在下并在温度为0℃到70℃的条件下，在合适的溶剂例如乙腈、丙酮、THF、二氯甲烷或溶剂例如二氯甲烷和水的混合物中，将适当取代的氯苯胺15用合适的保护基例如新戊酰氯或焦碳酸二叔丁酯(pyrocarbonate)加以保护，得到保护的苯胺16。当反应过程中产生副产物的酸例如氯化氢时，可需要使用合适的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。用合适的烷基锂例如正丁基锂或仲丁基锂处理16，而后在惰性气体例如氩气或氮气存在下并在温度为-78℃到环境温度的条件下，在非质子溶剂例如乙醚或THF中，与低级全氟羧基衍生物例如三氟乙酰氯、1-(三氟乙酰基)-咪唑或三氟乙酸乙酯反应，得到经保护的邻氨基酮。随后，在合适的溶剂例如二氯甲烷或水中、在温度为0℃到所用溶剂的沸点的条件下，使保护的氨基酮与合适的酸例如三氟乙酸盐(trifluoroacetate)(TFA)、3N氯化氢水溶液反应除去保护基，得到邻氨基酮17。
                       反应路线IV
Figure A0381519400352
Figure A0381519400353
采用与所述从酮10合成苯并噁嗪酮12相同的方法，可以完成从17到6-氯苯并噁嗪酮19的制备。用镍配合物催化的偶合反应，可以实现19与芳基基团的偶合，得到12。在此偶合方法中，证明钯催化剂不是有效的催化剂。在合适的碱例如磷酸钾存在下和在镍(0或II)配合物催化剂例如1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁或三苯基膦的镍配合物存在的条件下，可以完成19与合适的芳基硼酸的偶合反应。在反应中最常使用的溶剂包括二噁烷或THF。偶合反应通常是在惰性气氛例如氮气或氩气、温度为室温到95℃的条件下进行的。
正象反应路线V中描述的那样，在惰性气体例如氩气或氮气条件下，在非质子溶剂例如邻二甲苯、氯苯或甲苯中回流，用合适的硫试剂例如Lawesson′s试剂处理3或12，可以实现苯并噁嗪-2-酮3或12到苯并噁嗪-2-硫酮20或21的转化。
                                 反应路线V
Figure A0381519400361
反应路线VI和VII描述了其它苯并噁嗪酮生物电子等排体的合成。使用Kondo等人发表的一种类似的方法(Kondo，等人，J.Med.Chem.33(7)：2012-2015(1990))，在惰性气氛例如氮气或氩气存在的条件下，在合适的溶剂例如甲苯或无水乙醇中，在回流下，用合适的乙烯酮-S，S-乙缩醛(R7或R8中至少一个是拉电子基团)处理氨基甲醇11，可以生成化合物22。用类似的方法，采用和Evers等人(I.Prakt.Chem.333(5)：699-710(1991))或Haake等人(Synthesis-Stuttgart 9：753-758(1991))相类似的方法，在惰性气氛例如氩气或氮气条件下，在合适的溶剂例如乙醇中，在回流下，使氨基甲醇11与合适的亚氨基-S，S-乙缩醛或亚氨基-乙缩醛(R6是拉电子基团)反应，生成化合物23。在反应路线VIIa中说明了有可能从20或21得到化合物22或23的其它方法(例如Wrobel等人，J.Med.Chem.32：2493(1989))。这样，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，用合适的烷基化剂例如Meerwein试剂将化合物20或21烷基化。而后用合适的亲核试剂例如碳阴离子或胺基碱进行亲核取代，得到化合物22或23，以此来制备化合物22或23的任何一种互变异构形式。
                        反应路线VI
Figure A0381519400371
Figure A0381519400372
                         反应路线VIIa
Figure A0381519400374
如反应路线VIII所说明，可以将化合物21通过许多可产生各种新的环硫代氨基甲酸酯衍生物的途径在位置-1进行进一步的衍生，新的环硫代氨基甲酸酯包括1-烷基、取代的1-烷基、1-羰基、取代的1-羰基、1-羧基、取代的1-羧基衍生物。例如，在惰性气氛例如氩气或氮气条件下，在合适的溶剂例如DMF中，用合适的碱例如氢化钠处理硫代氨基甲酸酯12或6，而后加入合适的亲电试剂例如烷基或取代的烷基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯，生成烷基或取代的烷基衍生物24。如反应路线VIII所示，还可以使用两相性的条件，其中烷基化是在合适的溶剂例如乙腈中使用两相性的催化剂例如溴化三丁基铵进行的，实现21在位置-1的这种转化。这样的改进方法的另一个例子包括但不局限于，加热21与原甲酸三乙酯得到1-取代的衍生物24(反应路线VIII)。
在合适的碱性催化剂例如二甲基氨基苯酚(DMAP)的存在下，在合适的溶剂例如乙腈中，在惰性气氛例如氩气或氮气条件下，用合适的酰化试剂或羧化试剂例如二碳酸二叔丁酯处理12或6，可容易地实现化合物21在位置-1的酰化或羧化作用得到化合物25。按照文献方法(Metlesics等人，J.Org.Chem.30：1311(1965))，在合适的溶剂例如THF或乙醚中，在合适的碱例如氢化钠的存在下，使用合适的胺化试剂例如氯胺，可以实现化合物21的位置-1的胺化，从而得到化合物26。
                           反应路线VIII
Figure A0381519400381
Figure A0381519400382
Figure A0381519400383
II.本发明的制剂
本发明包括药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物和药学可接受的载体或赋形剂。本发明也包括治疗方法，该方法包含给予哺乳动物一种或多种药学有效量的如上所述的作为孕酮受体调节剂(即激动剂和/或拮抗剂)的化合物。
可以将本文中所描述的式I和式II的化合物配制成适用于使用药学有效量的一种或多种式I或式II化合物所需要的给药途径的任何形式。例如，本发明的组合物可以通过例如口服的、皮肤的、透皮的、支气管内的、鼻内的、静脉注射的、肌肉内的、皮下的、肠胃外的、腹膜内的、鼻内的、阴道的、直肠的、舌下的、颅内的、硬膜外的、气管内的途径给药或通过持续释放的途径给药。优选，口服给药。
所用活性组分的有效剂量可以根据具体所用的化合物、给药的方式、所医治的病症的严重程度和用于制剂的任何其它活性组分而加以改变。然而，在通常情况下，当本发明的化合物以每天约0.5到约500mg/千克动物体重的剂量给药时，最好以等分剂量给药，每天两到四次，或以持续释放形式给药，这样可获得令人满意的效果。对于大多数大型哺乳动物，每天总剂量为约1到100毫克，优选约2到80毫克。其它合适的剂量可以在5到50毫克或10到25毫克范围。优选，特别有效的PR调节剂(例如，那些式II的化合物)，可以以本文中提供的剂量范围的较低限度来使用。适用于内服使用的剂型，包括在与固体或液体药学可接受的载体的紧密混合物中的约0.5到500毫克的活性化合物。可以调节剂量方案以达到最理想的治疗效果。例如，可以每天给予若干等分剂量(例如，一天2到4次的等分剂量)或可以依据治疗情况的紧急程度相应地减少剂量。做为选择，可以给与单一剂量。优选，以每天、每周或每月为基础给药，且更优选每天给药。根据给药周期，可以降低或增加每天的剂量。
也可以将式I和II的化合物与其它活性组分包括例如其它孕酮受体调节剂、雌激素、雌激素受体蛋白调节剂等一起配制和/或联合给药。例如，当用于治疗皮肤病时，可需要在式I和/或II的化合物制剂中包括皮肤调节剂，或采用例如如下所述的合并服法给药这样的药剂。皮肤调节剂可以包括任何试剂，该试剂对皮肤具有调理作用和/或不阻塞皮肤的毛孔。许多皮肤调节剂在本领域是已知的，包括但不限于可以施用于皮肤的皮肤调节剂，包括水基洗剂、乳膏剂、软膏、哩、油膏或泡沫。
式I和式II的化合物可以与一种或多种药学可接受的载体或赋形剂，包括但不限于与本发明的组合物相容的固体和液体载体联合使用。固体载体包括，但不限于，淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油，例如玉米、花生和芝麻油，只要这些载体对于活性组分的性质和所要求给药的特殊方式是适合的。载体还可以包括溶剂、助剂、糖浆、酏剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、成粒剂、崩解剂、软化剂和它们的混合物。
助剂可以包括，但不限于，增香剂、着色剂、防腐剂和补充的抗氧化剂，抗氧化剂可以包括维生素E、抗坏血酸、2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。
酏剂(Elixers)和/糖浆可以由可接受的甜味剂例如糖、糖精或生物甜味剂，增香剂和/或溶剂来制备。在一个实施方案中，糖浆可以含有约10到约50％的糖载体。在另一个实施方案中，酏剂可以含有约20到约50％的乙醇载体。
稀释剂可以包括可以使化合物分散、溶解或结合于其中的物质。优选，稀释剂包括水、低级一元醇和低分子量二元醇和多元醇，包括丙二醇、二甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、丁二醇，1，2，4-丁三醇、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、山梨糖醇酯，丁二醇、乙醚丙醇、乙氧基化乙醚、丙氧基化乙醚、油例，如玉米、花生和芝麻油，二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和其混合物。优选，稀释剂是水。
粘合剂可包括但不限于纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、淀粉、糖例如蔗糖、高岭土和乳糖等。
润滑剂可以包括硬脂酸镁、轻无水硅酸、滑石粉和十二烷基硫酸钠等。
成粒剂可以包括，但不限于，二氧化硅、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙、果胶和交联聚维酮(crospovidone)、polyplasdone等。
崩解剂可以包括淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙和柠檬酸钙等。
软化剂可以包括，但不限于，十八醇、貂油、鲸蜡醇、油醇、异丙基月桂酸酯、聚乙二醇、橄榄油、凡士林、棕榈酸、油酸和十四烷基豆蔻酸酯。
例如，可以将化合物配制成用于口服给药的以下形式：例如片剂、胶囊、微胶囊、可分散性粉剂、粒剂，或含有例如约0.05到5％的悬浮剂的悬浮液，含有例如约10到50％的糖的糖浆，和含有例如约20到50％乙醇的酏剂等等。从制剂和给药的简便的角度来看，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬装填或液体装填的胶囊。
活性化合物也可以通过胃肠外或腹膜内给药。以游离碱或药理学可接受的盐形式的这些活性化合物的溶液或悬浮液，可以通过在水中与表面活性剂例如羟丙基纤维素适宜地混合来制备。悬浮液还可以在甘油、液体、聚乙二醇和它们在油中的混合物中来制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以预防微生物的生长。典型地，这样的无菌注射液或悬浮液在等渗压的介质中含有约0.05到5％的悬浮剂。这样的药物制剂可以含有，例如，与载体结合的按重量计约25到约90％的活性组分，更通常的含量在按重量约5％和60％。
在另一个实施方案，化合物以无菌注射液、悬浮液、分散液和粉末等易于脱离注射器的形式静脉内、肌肉内、皮下、胃肠外和腹膜内给药的。这样的注射组合物是无菌的，在制造和贮存的条件下是稳定的，且是无微生物例如细菌和真菌污染作用的。
载体可以是溶剂或分散介质，含有，例如，水、乙醇(例如，甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，油和其混合物。优选，液体载体是水。在一个实施方案中，油是植物油。任选地，液体载体含有悬浮剂。在另一个实施方案中，液体载体是等渗压的介质并含有0.05到约5％的悬浮剂。
在进一步的实施方案中，化合物是以普通栓剂的形式直肠给药的。
在另一个实施方案中，化合物是以普通的栓剂、乳膏剂、凝胶、环或涂渍的子宫内避孕器(IUD)的形式阴道给药的。
在更进一步的实施方案中，组合物是以气雾剂的形式鼻内或支气管内给药的。
在进一步的实施方案中，将化合物通过使用透皮贴片来透皮给药或持续释放给药，透皮贴片含有组合物和对化合物是惰性的、对皮肤是无毒的、且允许化合物给药进入到血流中用于全身性吸收的任选的载体。这样的载体可以是乳膏剂、油膏、软膏、凝胶或闭合的装置。乳膏剂和油膏可以是粘性液体或半固态乳液。软膏包括分散在石油或亲水石油中的吸附粉末。此外，可以使用各种闭合装置释放活性试剂到血流中，包括覆盖着含有活性试剂的储液囊的半透膜、或含有反应性试剂的基质。
优选使用持续输送装置，以避免患者必需每天用药。本文中使用的术语“持续给药”是指延迟活性剂即本发明的化合物的释放，直到将其放置在给药环境后，稍后才开始药剂的持续释放。许多持续给药装置是本领域已知的，包括水凝胶(美国专利US 5,266,325；4,959,217；5,292,515)、渗透泵(美国专利US 4,295,987和5,273,752和欧洲专利No314,206等)；疏水性的膜材料，例如亚乙基甲基丙烯酸酯(EMA)和亚乙基乙烯乙酸酯(EVA)；生物再吸收聚合物系(国际专利公开说明书WO98/44964和美国专利US 5,756,127和5,854,388)；及其它由例如聚酯、聚酐或乳酸/乙醇酸共聚物组成的生物再吸收(bioresorbable)嵌入装置(美国专利US 5,817,343)。使用这样的持续给药装置，可以将本发明的化合物如本文中所述加以配制。见美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719。
在又另一个实施方案中，可使用局部赋形剂局部地给与化合物，局部的赋形剂包括乳膏剂、软膏、哩、油膏、洗剂、液体、溶液、悬浮液，或泡沫，或可以将化合物在使用局部赋形剂之前或之后单独给药。可以将局部的组合物施用于患有皮肤病的身体部位，包括面部、头皮、腿部、胳膊、躯干或腋窝。优选，局部赋形剂是抗粉刺产生的。
III.治疗方案
在一个实施方案中，本发明提供了利用式I和/或式II化合物和生理学上可接受的载体治疗皮肤病的给药方案。
在另一个实施方案中，单独或以混合物方式使用的式II的孕酮受体调节剂，可以在避孕方法中使用，可用于子宫肌瘤、子宫内膜异位、乳房癌、子宫癌、卵巢癌和前列腺癌的治疗，激素替代治疗，皮肤病和良性和恶性肿瘤病的治疗和/或预防。发明的化合物和药物组合物的具体用途包括治疗和/或预防子宫肌瘤，子宫内膜异位，良性前列腺肥大；恶性肿瘤和子宫内膜腺癌、卵巢腺癌、乳房腺癌、结肠腺癌、前列腺癌、垂体腺癌、脑膜瘤及其它激素依赖性肿瘤。所述孕酮受体调节剂的另外的用途包括家畜发情期的同步作用。
可以通过任何合适的途径给与本发明的组合物，包括，例如，口服、皮肤、透皮、支气管内、鼻内、静脉注射、肌肉内、皮下、肠胃外的、腹膜内、鼻内、阴道、直肠、舌下、颅内、硬膜外、气管内、或通过持续释放。优选，口服给药。
本发明的给药方案包括连续给与本发明的化合物。在另一个实施方案中，给药方案包括定期停止式I和/或式II的化合物的给药。这样的定期停止可以包括在没有将本发明的化合物给与患者期间给药安慰剂。或者，当没有给予患者化合物时，不给患者给药安慰剂或活性剂。
术语“安慰剂”或“无活性的药剂”是指具有与所医治的病症无关的药理学性质的试剂，即不含有活性剂的试剂。典型的安慰剂包括糖作为主要成分。
术语“活性剂”是指有助于医治和激素相关病症的任何试剂。
本发明的方法可以于21天或更多天的周期内进行，优选21天或更多连续日，更优选21、28、30或31天，最优选21或28天。本领域的技术人员能够容易地选择和调整给药的合适周期。
周期的终期部分可以是周期的最后1天到约10天，优选周期的最后7天。在一个实施方案中，28天周期的终末期可以包括周期的最后7天，即28天周期的22天到28天。周期的终未期可以包括除了本发明组合物之外的药剂的给药，优选安慰剂。或者，在周期的终未期期间，不给药药剂或安慰剂。
给药方案包括给药包含在单一日剂量单元中的日剂量的式I和/或式II的化合物。可以在给药按照本发明可使用的其它试剂之前、同时或之后给药式I和/或式II的化合物。
给药方式可以进一步包括式I和/或式II的化合物单独给药、按照本发明可使用的其它试剂和化合物与其它试剂联合给药的交替给药方式。
在一个实施方案中，对于全部21天、28天、30天或31天的周期，可以给与化合物式I和/或式II的单一日剂量。或者，对于28天、30天或31天周期的头21天，可以给与化合物式I和/或式II的单一日剂量。对于28天、30天或31天周期的头24天，也可以给药式I和/或式II化合物的单一日剂量。
给药方法可以进一步包括式I和/或式II化合物的单独给药、雌激素单独给药和化合物与雌激素联合给药的交替给药方式。给药方案还可以包括在给药式I和/或式II的化合物和雌激素之前、同时或之后的给药另一个试剂。
在一个实施方案中，对于全部21天、28天、30天或31天的周期，可以给药式I和/或式II的化合物和雌激素的单一混剂日剂量。或者，对于28天、30天或31天周期的头21天，可以给药式I和/或式II的化合物和雌激素的单一混剂日剂量。对于28天、30天或31天周期的头24天，也可以给药式I和雌激素化合物的单一混剂日剂量。
在进一步的实施方案中，对于全部21天、28天、30天或31天的周期，可以通过一种给药的途径给药式I和/或式II的化合物的日剂量，通过第二种给药途径给药雌激素的日剂量。或者，对于28天、30天或31天周期的头21天，可以通过一种给药的途径给药式I和/或式II的化合物的日剂量，通过第二种给药途径给药雌激素的日剂量。进一步的，对于28天、30天或31天周期的头24天，可以通过一种给药的途径给药式I和/或式II的化合物的日剂量，通过第二种给药途径给药雌激素的日剂量。
在另一个实施方案中，对于全部21天、28天、30天或31天的周期，可以给药式I和/或式II化合物的日剂量，而后给药雌激素的日剂量。或者，对于28天、30天或31天周期的头21天，可以给药式I和/或式II化合物的日剂量，而后给药雌激素的日剂量。或者，对于28天、30天或31天周期的头24天，可以给药式I和/或式II化合物的日剂量，而后给药雌激素的日剂量。
在进一步的实施方案中，对于28天周期的头14到24天，式I和/或式II的化合物是和雌激素一起给药的，而后在14和24天之间的任一周期天开始单独给药雌激素1到11天。
在另一个实施方案中，对于28天周期的初始18到21天，可以给药式I和/或式II的化合物，而后雌激素单独给药1到7天。
在又一个进一步的实施方案中，在28天周期的头21天，可以单独给药式I和/或式II的化合物，而后从22天到24天单独给药雌激素。
可以调节给药方案以提供最理想的治疗效应。例如，可以每天给药每个组份的若干等分剂量，或由治疗情况的紧急程度来相应地增加或减小剂量。在本文说明书中，对于每天的剂量单元还可以包括于所预期的周期的每天疗程中给药等分的给药单元。
任选地，当式I和/或II的化合物用于皮肤病的治疗时，其它普通的能使痤疮减小的化合物都包括在本发明的组合物和/或给药方案中。这样的能使痤疮减轻的化合物可以有助于减轻红肿和/或瑕疵(blemish)。本领域已知的大量的能使痤疮减小的化合物包括类胡萝卜素药剂、维生素B源、锌化合物和其混合物。见美国专利US5,962,517。
可以将类胡萝卜素药剂包括在本发明的组合物中，或可以在给与化合物或组合物之前或之后单独给药，且类胡萝卜素试剂包括那些显示抗氧化剂性质的类胡萝卜素。优选，类胡萝卜素药剂包括β-胡萝卜素、角黄素、玉米黄素、番茄红素(lycopen)、叶黄素、藏红花酸、辣椒红素和维生素A源。维生素A源包括维生素A醋酸酯或维生素A棕榈酸酯。更优选，类胡萝卜素药剂是β-胡萝卜素。
维生素B源还可以被包括于本发明的组合物中，或可以在给药组合物之前或之后单独给药，以协助或促进氨基酸和胶原的形成。优选，维生素B源是B6源，其可以包括但不限于，吡哆素、吡哆醛和吡哆胺，且更优选是吡哆醇。
进一步的，锌化合物可以被包括在本发明的组合物中，或可以在给药组合物之前或之后单独给药。锌化合物可以包括任何锌化合物，优选可促进炎症减轻的锌化合物，更优选抗坏血酸锌或维生素C锌(Zinc ascorbate)，最优选抗坏血酸锌。
当按照本发明的方法医治多毛症时，渗透增强剂可以包括那些提高化合物渗透作用的任何试剂，使得化合物能够穿过一层或多层皮肤和/或到达皮肤病症的部位。许多渗透增强剂是本领域已知的，包括但不局限于，脲、丙-2-醇、聚氧乙烯醚、萜烯、顺式脂肪酸，包括油酸和棕榈油酸、丙酮，laurocapram二甲亚砜、2-吡咯烷酮、油醇、甘油基-3-硬脂酸酯、胆固醇、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇，和其混合物。
当将雌激素包括在本发明的组合物和/或给药方案中时，雌激素可以包括天然雌激素、合成雌激素、儿茶酚雌激素、结合雌激素和非甾族雌激素等，或它们的药学可接受的盐或酯。在一个实施方案中，雌激素是天然雌激素包括：雌甾酮，包括乙酸盐、丙酸盐、硫酸盐和硫酸哌嗪酯盐；雌二醇包括3-苯甲酸盐、17β-cypionate、17-丙酸盐、δ-丙酸盐、半琥珀酸盐、17-庚酸盐、17-十一烷酸盐和17-戊酸盐酯盐；或雌甾三醇。在另一个实施方案中，雌激素是合成雌激素，包括乙炔雌二醇。在进一步的实施方案中，雌激素是结合雌激素，包括结合的马雌激素和雌甾酮硫酸钠，并且该结合雌激素对于静脉注射、肌肉内和局部给药(Wyeth)制剂是适宜的。在进一步的实施方案中，雌激素是儿茶酚雌激素，包括2-或4-羟基雌激素。在又是另一个实施方案中，非甾族的雌激素是己烯雌酚。见“Remington′s PharmaceuticalSciences”(第18版，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990年)第50章的“激素”命名。但是，所需要的雌激素可以选自各种商业上可购买的产品。本领域的技术人员不但能够容易地选择雌激素的剂量，而且能够容易地选择雌激素，以达到预期效果。优选，存在于制剂中的雌激素的量约0.01毫克到约1.0毫克。
其它试剂可以与本发明的组合物联合给药。或者，这样的试剂可以在本发明组合物之前或之后单独给药。这样的试剂可以包括：干燥剂，包括醇类和过氧化苯甲酰；维生素C和D源；氨基酸试剂；酶激活剂；矿物油；羊毛脂；丙二醇；十二烷基硫酸钠等，和它们的混合物。术语“酶激活剂”意预描述一种激活脂肪和葡萄糖代谢作用并由此导致预防将来出现痤疮的试剂。优选，酶激活剂是过渡金属配合物，更优选5或6族过渡金属配合物，最优选钒或铬配合物。进一步的，口服的试剂包括：抗生素；消炎药；药草浸液包括牛蒡根、皱叶酸模、问荆、蒲公英根、甘草、紫锥花属、海草灰、辣椒、檫树和接骨木花；黄原胶；细胞因子；雄激素和抗孕酮。还可以在局部赋形剂中使用抗生素。
IV.药物试剂盒
本发明提供了为本文中描述的给药方案所设计的药物制剂的试剂盒或包装。优选这些试剂盒被设计成在21天、28天、30天或31天周期等中每天口服给药，且更优选每天口服给药一次。当连续地给药组合物时，包装或试剂盒可以在每片中包含组合物。当组合物的给药需定期停止时，包装或试剂盒可以包括安慰剂在没有给药组合物的那些天中使用。
优选也可以编制试剂盒以指示周期内每天要服用的单一口服制剂或口服制剂的联用，优选包含具体在每一天要服用的口服片剂，且更优选一片口服片剂将含有所指示的每个合并的日剂量。
在一个实施方案中，试剂盒可以包括：在21天、28天、30天或31天周期中式I或式II化合物单阶段的日剂量。或者，试剂盒可以包括：28天、30天或31天周期的头21天内式I或式II化合物单阶段的日剂量。试剂盒也可以包括：在30天或31天周期的头28天内式I和/或式II化合物单阶段的日剂量。
在进一步的实施方案中，试剂盒包括：在21天、28天、30天或31天周期内式I和/或式II的化合物和雌激素单一合并阶段的日剂量。或者，试剂盒可以包括：在28天、30天或31天周期的头21天内式I和/或式II化合物和雌激素单一合并阶段的日剂量。试剂盒也可以包括：在30天或31天周期的头28天内式I和/或式II化合物和雌激素单一合并阶段的日剂量。
在另一个实施方案中，28天周期的试剂盒包括：式I和/或式II化合物从14到28天的第一阶段的日剂量；雌激素从1到11天的第二阶段的日剂量；和任选地，用于周期剩余天数的口服和药学可接受的安慰剂的第三阶段。
在又一个进一步的实施方案中，28天周期的试剂盒包括：式I和/或式II化合物的从14到21天的第一阶段的日剂量；雌激素从1到11天的第二阶段的日剂量单元；和任选地，用于该周期剩余天数的第三阶段的口服和药学可接受的安慰剂。
在另一个实施方案中，28天周期的试剂盒包括：式I和/或式II化合物的从18到21天的第一阶段的日剂量单元；雌激素从1到7天的第二阶段的日剂量单元；和任选地，用于28天周期所剩余的0到9天的每一天的口服和药学可接受的安慰剂。
在优选实施方案中，28天周期的试剂盒包括：式I和/或式II化合物的21天的第一阶段日剂量单元；雌激素用于22到24天的第二阶段的3天日剂量单元；和任选地，用于25到28天的第三阶段的口服和药学可接受的安慰剂的4天日剂量单元。
类似地，可以制备如上所述的其它类型的试剂盒，其中式I、式II的化合物或其混合物是以一种包含除雌激素之外或代替雌激素的活性组分的给药方案被给药的。
优选，给药方案中的每个药学活性组分的日剂量在每个具体的被给药的阶段中保持固定。进一步优选按照所述顺序给药所述日剂量单元，按照第一阶段接着第二阶段和第三阶段的顺次。为了更加便于遵从于每种给药方案，还优选试剂盒含有所描述的用于周期的最后几天的安慰剂。
在本领域许多用于分配口服使用的药物试剂的包装或试剂盒是已知的。优选，包装具有对于28天周期的每一天的标记，且更优选是一种有标签的硬质泡沫料衬垫包装，带有刻度分配器的包装，或瓶子。
下面所提供的实施例举例说明了本发明，且不限制本发明的范围。本领域技术人员将理解尽管下面的实施例列出了具体的试剂和条件，但还可以进行意预被包括于本发明的精神和范围内的改进。
                               实施例1
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-6-基)-1H-吡咯-
                                2-腈
A.[2-(1-羟基环丁基)苯基]甲氨酸叔丁基酯
在0℃条件下，向苯基-氨基甲酸叔丁基酯(2g，10.4mmol)的乙醚(30毫升)溶液中加入叔丁基锂(15毫升，26mmol，1.7M)，在加入环丁酮(1.2mL，15.6mmol)之前将反应溶液搅拌3小时。将反应混合物升温至室温。通过薄层色谱法(TLC)确定反应完成后，将反应液倾倒在冰冷的饱和氯化铵(100mL)中，用乙酸乙酯(50毫升)萃取。将有机物用硫酸钠干燥、浓缩，并在硅胶柱(10％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到[2-(1-羟基环丁基)-苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.86克，32％)白色固体。
                                          1H NMR(DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.8(d，1H，J＝7.92Hz)，7.35(dd，1H，J＝7.7，1.4Hz)，7.25(td，1H，J＝7.5，1.6Hz)，7.03(td，1H，J＝7.5，1.3Hz)，2.51-2.49(m，2H)，2.43-2.39(m，2H)，2.28-2.25(m，2H)，1.45(s，9H).MS(ESI)m/z190([M+H]+)；MS(ESI)m/z188([M-H]-)；
B.螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-2(1H)-酮
在室温下，将[2-(1-羟基环丁基)苯基]甲氨酸叔丁基酯(0.86克，3.3mmol)的乙醇(30毫升)溶液和氢氧化钾(0.39克，6.9mmol)搅拌3小时。将产物用乙酸乙酯(50毫升)提取，用硫酸钠干燥并浓缩，得到螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-2(1H)-酮(0.36克，58％)白色固体。
                                                                       1HNMR(DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.28(td，1H，J＝7.6，1.4Hz)，7.08(td，1H，J＝7.5，1.2Hz)，6.9(dd，1H，J＝7.9，0.9Hz)，2.49-2.41(m，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.88-1.77(m，2H).MS(ESI)m/z 190([M+H]+).
C.6-溴螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-2(1H)-酮
在室温下，将溴(0.09毫升，1.95mmol)的乙酸(2毫升)溶液加入到螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-2(1H)-酮(0.36克，1.9mmol)和乙酸钾(0.56克，5.7mmol)的乙酸溶液中。通过TLC确定反应完成后，除去乙酸。用饱和碳酸氢钠(100毫升)处理残余物，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取产物。将有机物用硫酸镁干燥并浓缩。用乙醚研磨残余物得到6-溴螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-2(1H)-酮(0.27克，52％)白色固体。
                                                                     1HNMR(DMSO-d6)：δ10.37(s，1H)，7.65(d，1H，J＝2.1Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.5Hz)，2.52-2.47(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.87-1.80(m，2H).MS(ESI)m/z 268/270([M+H]+)；MS(ESI)m/z 266/268([M-H]-).
D.1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈
在0℃条件下，向1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.84克，7.1mmol)和三异丙基硼酸酯(1.8毫升，7.8mmol)的THF(15毫升)溶液中加入二异丙基胺化锂(4.6毫升，9.2mmol)。将反应温度升至室温。通过TLC确定反应完成后，将反应液滴加到65℃的6-溴代螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-2(1H)-酮(0.38克，1.4mmol)、(溶于5毫升水的)碳酸钾(0.58克，4.2mmol)和四三苯基膦钯(0)(0.081克，0.07mmol)的四氢呋喃(10毫升)溶液中。通过TLC确定反应完成后，将反应混合物倒入氯化铵饱和溶液(100毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升)萃取，用硫酸镁干燥，并在硅胶柱(40％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈(0.33克，79％)浅红色固体。
NMR(DMSO-d6)：δ10.41(s，1H)，7.58(d，1H，J＝2Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.04(d，1H，J＝4.0Hz)，6.39(d，1H，J＝8.2Hz)，6.39(d，1H，J＝4.0Hz)，3.73(s，3H)，2.55-2.49(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.88-1.83(m，2H).MS(ESI)m/z 294([M+H]+)；MS(ESI)m/z 292([M-H]-)，
高分辩质谱(HRMS)：C17H15N3O2的计算值：293.1164；实测值(ESI-FT)，294.12311。
将1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈(0.33克，1.1mmol)和Lawesson′s试剂(0.23克，0.55mmol)的甲苯溶液(10毫升)在100℃条件下加热。通过薄层色谱法(TLC)确定反应完成后，将反应混合物液倾倒在饱和碳酸钠溶液(100毫升)中，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。用乙醚(20毫升)研磨本残余物得到1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈(0.17克，49％)黄褐色固体。
                                     1HNMR(DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.05(d，1H，J＝4.03Hz)，6.43(d，1H，J＝4.03Hz)，3.73(s，3H)，2.59-2.53(m，2H)，2.09-2.02(m，2H)，1.93-1.85(m，2H).MS(ESI)m/z 310([M+H]+)；MS(ESI)m/z 308([M-H]-)；HRMS：计算值C17H15N3OS，309.0936；实测值(ESI_FT)，310.10057.
                            实施例2
5-(4，4-二乙基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-
                             2-腈
A.5-(4，4-二乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
在0℃条件下，将二异丙基胺化锂(22.8毫升，45.5mmol)加入到1-甲基-1H-吡咯-2-腈(4.1克，35mmol)和三异丙基硼酸酯(8.9毫升，38.5mmol)的THF(80毫升)溶液中。将反应混合物的温度升至室温。通过TLC确定反应完成后，将反应液滴加到65℃6-溴-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(2.0克，7.0mmol)、溶于(25毫升水)碳酸钾(2.9克，21mmol)和四三苯基膦钯(0)(0.4克，0.35mmol)的四氢呋喃溶液(20毫升)中。通过薄层色谱法(TLC)确定反应完成后，将反应液倾倒在氯化铵饱和溶液中(200毫升)，用乙酸乙酯(100毫升)萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。用乙酸乙酯/二氯甲烷研磨残余物得到5-(4，4-二乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(1.2克，55％)类白色固体。
                                                                   1H NMR(DMSO-d6)：δ10.26(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.2，1.6Hz)，7.31(d，1H，J＝1.8Hz)，7.03(d，1H，J＝4.0Hz)，6.96(d，1H，J＝8.2Hz)，6.32(d，1H，J＝4.0Hz)，3.69(s，3H)，2.02(m，2H，J＝7.3Hz)，1.88(m，2H，J＝7.3Hz)，0.78(t，6H，J＝7.3Hz).MS(ESI)m/z 310([M+H]+)；MS(ESI)m/z 308([M-H]-).HRMS：计算值C18H19N3O2，309.1477；实测值(ESI_FT)，310.15488；
将5-(4，4-二乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.5g，1.6mmol)和Lawesson’s试剂(0.33g，0.81mmol)在甲苯(20毫升)中加热到100℃。通过薄层色谱法(TLC)确定反应完成后，将反应液倾倒在碳酸钠饱和溶液(100毫升)中，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。用柱纯化得到5-(4，4-二乙基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.040g，8％)黄褐色固体。
                                                                      1HNMR(DMSO-d6)：δ12.15(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.37(d，1H，J＝1.8Hz)，7.12(d，1H，J＝8.3Hz)，7.04(d，1H，J＝4.03Hz)，6.35(d，1H，J＝4.2Hz)，3.7(s，3H)，2.07(m，2H，J＝7.4Hz)，1.95(m，2H，J＝7.4Hz)，0.79(t，6H，J＝7.4Hz).MS(ESI)m/z 326([M+H]+)；MS(ESI)m/z 324([M-H]-).HRMS：计算值C18H19N3OS，325.1249；实测值(ESI_FT)，326.13187.
                            实施例3
5-(4-乙基-4-甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡
                           咯-2-腈
A.6-溴-4-乙基-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
在0℃条件下，将3.0M溴化乙基镁(50ml，150mmol)加入到1-(2-氨基-5-溴苯基)-乙酮(10.00g，46.70mmol)的THF(150ml)溶液中，要慢慢地加入，加入时间为20分钟，同时搅拌溶液。在0℃时，将反应液搅拌1hr，用氯化铵溶液(饱和)淬灭反应液，用乙酸乙酯提取若干次。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将浓缩的粗品溶于THF(150ml)中。加入1，1′-羰二咪唑(9.00g，56.04mmol)并将反应液在室温下搅拌过夜。反应液在氯化铵溶液(饱和)和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。用30％乙酸乙酯/己烷通过闪式硅胶柱进行分离，而后用乙醚研制，得到6-溴-4-乙基-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮白色固体(5.84g，46％)。
                                                                 1HNMR(DMSO-d6)：δ10.28(s，1H)，7.43(m，2H)，6.783(d，J＝8.3Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.87(m，1H)，1.57(s，3H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ESI)m/z 270/272([M+H]+)；MS(ESI)m/z 268/270([M-H]-)；HRMS：计算值C11H12BrNO2，269.0051；实测值(ES_FT)，270.01259.计算分析值C11H12BrNO2：C，48.91；H，4.48；N，5.19.实测值：C，48.94；H，438；N，5.00.
B.5-(4-乙基-4-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
按照实施例1的方法由6-溴-4-乙基-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮和1-甲基-1H-吡咯-2-腈制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.32(s，1H)，7.39(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝4.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.33(d，J＝4.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.06(m，1H)，1.90(m，1H)，1.61(s，3H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ESI)m/z 296([M+H]+)；MS(ESI)m/z 294([M-H]-).HRMS：计算值C17H17N3O2，295.1321；实测值(ESI_FT)，296.13872.计算分析值C17H17N3O2：C，69.14；H，5.80；N，14.23.实测值：C，68.89；H，5.60；N，13.98.
标题化合物是由5-(4-乙基-4-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈制备的。
                                                                 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.23(s，1H)，7.47(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝1.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝4.2，0.7Hz，1H)，6.37(dd，J＝4.2，0.7Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.08(m，1H)，1.95(m，1H)，1.67(s，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ESI)m/z 312([M+H]+)；MS(ESI)m/z 310([M-H]-)；HRMS：计算值C17H17N3OS，311.1092；实测值(ESI_FT)，312.11619.计算分析值C17H17N3OS：C，65.57；H，5.50；N，13.49.实测值：C，65.29；H，5.51；N，13.24.
                             实施例4
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]-6-基)-1H-吡咯-
                              2-腈
A.1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈
按照实施例1的方法由6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]-2(1H)-酮和1-甲基-1H-吡咯-2-腈制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，7.40(m，2H)，7.03(d，J＝4.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(d，J＝4.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.0(d，J＝5.2Hz，2H)，1.97(td，J＝13.5，4.0Hz，2H)，1.76(m，4H)，1.67(m，2H).MS(ESI)m/z322([M+H]+)；MS(ESI)m/z 320([M-H]-).HRMS：计算值C19H19N3O2，321.1477；实测值(ESI_FT)，322.15457；计算分析值C19H19N3O2：C，71.01；H，5.96；N，13.07.实测值：C，70.59；H，5.53；N，12.38.
标题化合物是按照实施例1的方法由1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈制备的。
                                     1H NMR(DMSO-d6)：δ12.29(s，1H)，7.47(m，2H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(d，J＝4.2Hz，1H)，6.37(d，J＝4.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.03(d，J＝13.2Hz，2H)，1.95(td，J＝12.7，3.9Hz，2H)，1.82(m，4H)，1.63(d，J＝12.5Hz，2H).MS(ESI)m/z 338([M+H]+)；MS(ESI)m/z 336([M-H]-)；HRMS：计算值C19H19N3OS，337.1249；实测值(ESI_FT)，338.13141.
                             实施例5
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷]-6-基)-1H-吡咯-
                            2-腈
A.1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈
按照实施例1的方法由6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷]-2(1H)-酮和1-甲基-1H-吡咯-2-腈制备。
         1HNMR(DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，7.40(m，2H)，7.02(d，J＝4.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝4.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.15(m，4H)，1.89(m，4H).MS(ESI)m/z 308([M+H]+)；MS(ESI)m/z 306([M-H]-)；HRMS：计算值C18H17N3O2，307.1321；实测值(ESI_FT)，308.13868；计算分析值C18H17N3O2：C，70.34；H，5.58；N，13.67.实测值：C，70.27；H，5.57；N，13.74．
标题化合物是按照实施例1的方法由1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷-6-基)-1H-吡咯-2-腈制备的。
                                    1H NMR(DMSO-d6)：δ12.29(s，1H)，7.48(m，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04(d，J＝4.0Hz，1H)，6.38(d，J＝4.2Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.19(m，4H)，1.93(m，4H).MS(ESI)m/z 324([M+H]+)；MS(ESI)m/z322([M-H]-)；HRMS：计算值C18H17N3OS，323.1092；实测值(ESI_FT)，324.11637；计算分析值C18H17N3OS：C，66.85；H，530；N，12.99.实测值：C，65.84；H，5.22；N，12.30.
                                实施例6
1-甲基-5-[2-硫代-4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-
                             1H-吡咯-2-腈
A.2-(2-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
在-10℃下向搅拌的苯基氨基甲酸叔丁基酯(2.00g，10.35mmol)的乙醚(20ml)溶液中加入1.7 M叔丁基锂(14ml，22.80mmol)。在-10℃下将反应液搅拌3小时，冷却到-78℃，并向溶液中吹入气体六氟丙酮5分钟。将反应液温度升到室温，用氯化铵溶液(饱和)淬灭反应。并用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。将粗品浓缩液在过量的三氟乙酸中搅拌20分钟。将溶液浓缩，用碳酸氢钠溶液(饱和)加以中和，并用乙酸乙酯提取若干次。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到4.20g的2-(2-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇白色固体(52％)。
                                                                   1HNMR(DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，7.16(m，2H)，6.77(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.62(m，1H)，5.63(br s，2H).MS(ESI)m/z 260([M+H]+)；MS(ESI)m/z 258([M-H]-)；HRMS：计算值C9H7F6NO，259.0432；实测值(ESI_FT)，260.04993.
B.4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
向2-(2-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(4.20g，16.20mmol)THF的搅拌溶液(160ml)加入三光气(4.80g，16.20mmol)。将反应液搅拌过夜，用氯化铵溶液(饱和)淬灭反应。并用乙酸乙酯提取若干次。将有机层用硫酸镁干燥，并用乙醚/己烷研制得到2.78g的4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮黄褐色固体(60％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ11.37(s，1H)，7.62(m，2H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H).MS(ESI)m/z 284([M-H]-)；HRMS：计算值C10H5F6NO2，285.0224；实测值(ESI_FT)，286.0299；计算分析值C10H5F6NO2：C，42.12；H，1.77；N，4.91.实测值：C，42.63；H，1.79；N，4.72.
C.6-溴-4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
向4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.50g，1.75mmol)的冰醋酸(6ml)和乙酸钾(0.52g，5.25mmol)缓冲液的搅拌溶液中加入溴(0.28g，1.75mmol)。将反应液搅拌30分钟，然后倒入盐水(30mL)中，并用乙酸乙酯萃取若干次。将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。用10％乙酸乙酯/己烷通过闪式柱进行分离得到0.36g的6-溴-4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮白色固体(57％)。
  1H NMR(DMSO-d6)：δ11.57(s，1H)，7.85(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.08(d，J＝87Hz，1H).MS(ESI)m/z 362/364([M+H]+)；HRMS：计算值C10H4BrF6NO2，362.9330；实测值(ESI_FT)，363.93994.
D.1-甲基-5-[2-氧代-4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-1H-吡咯-2-腈
按照实施例1的方法由6-溴-4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮和1-甲基-1H-吡咯-2-腈制备。
            1HNMR(DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，7.78(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝4.0Hz，1H)，6.39(d，J＝4.2Hz，1H)，3.69(s，3H).MS(ESI)m/z 388([M-H]-)；HRMS：计算值C16H9F6N3O2，389.0599；实测值(ESI_FT)，390.0659.
标题化合物是按照实施例1的方法由1-甲基-5-[2-氧代-4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-1H-吡咯-2-腈制备的。
                                     1HNMR(DMSO-d6)：δ13.43(s，1H)，7.85(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝4.0Hz，1H)，6.44(d，J＝4.2Hz，1H)，3.70(s，3H).MS(ESI)m/z 406([M+H]+)；MS(ESI)m/z 404([M-H]-)；HRMS：计算值C16H9F6N3OS，405.0370；实测值(ESI_FT)，406.04395.
                              实施例7
-药理学
在如下所述的有关的试验中测试用于本发明的化合物，在体外试验中，它们的药效在0.01nM到5μM范围，在体内试验中，它们的药效为0.001到300mg/kg。在如下所述的功能性的体外试验中，发现选择的自式II范围内的化合物，包括那些在上述实施例1-6中所描述的化合物的药效在0.1到1nM范围。
A.体外生物学
通过下述方法测定体外生物学：(1)竞争性放射性配体的结合：使用A-形式的人类孕酮受体与孕酮作为放射性配体；(2)共转染试验，其提供以激动剂EC50值和拮抗剂IC50值表示的功能活性；(3)T47D细胞增殖，其也是提供激动剂和拮抗剂数据的进一步的功能性的试验；(4)T47D细胞碱性磷酸酶试验，其也是提供激动剂和拮抗剂数据的进一步的功能性的试验。
1.hPR结合试验-该试验是根据以下方法进行的：Pathirana，C；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，Nonsteroidal human progesterone receptormodulators from the marine alga cymoplia barbata，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738。
2.在CV-1细胞中的PRE-荧光素酶试验
该试验的目的是测定化合物促孕的或抗孕的(antiprogestational)的药效，该药效是以与人类的PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中化合物在PRE-荧光素酶指针上的作用为基准的。用于此试验的原料方法如下。
a.培养基：生长培养基如下：含有10％(V/V)胎儿牛血清(加热使失活)的DMEM(BioWhittaker)，0.1mM MEM非必要氨基酸，100U/毫升青霉素，100mg/毫升链霉素，和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。实验性培养基如下：DMEM(BioWhittaker)，不含酚红，含有10％(V/V)活性炭-汽提的胎儿牛血清(加热使失活)，0.1mM MEM非必要氨基酸，100U/毫升青霉素，100mg/毫升链霉素，和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.细胞培养物，转染，治疗，和荧光素酶试验
在生长培养基中保存培养原种CV-1细胞。使用1.2×107细胞，5毫克pLEM质粒(其在Sph 1和BamH1位点处插入hPR-B)，10毫克pGL3质粒(其具有荧光素酶序列的两个PREs前端)，和50毫克作为载体DNA的超声处理的小牛胸腺DNA在250毫升中进行共转染。电穿孔是在Biorad Gene Pulser II中于260V和1,000MF下进行的。电穿孔后，将细胞在生长培养基中再悬浮，并以40,000细胞/孔以200μl置于96-孔平板中。在孵化过夜后，将培养基换为实验培养基。然后将细胞在实验培养基中用参考化合物或试验化合物处理。在3nM黄体酮的存在下测定化合物的抗孕活性。处理二十四小时后，弃去培养基，将细胞用D-PBS(GIBCO，BRL)洗涤三次。向每个孔中加入五十微升细胞溶解缓冲液(Promega，Madison，WI)，并将平板在Titer平板振荡器(Lab Line Instrument，Inc.)中摇动15分钟。使用荧光素酶试剂(Promega出品)测定荧光素酶活性。
c.分析结果：
每次处理由至少4个平行测定组成。用Log转换数据来作方差分析和与激动剂和拮抗剂方式都相适合的非线性的剂量响应曲线。用Huber权数来降低界外值的作用权数。由被再转换变形的值计算EC50或IC50值。用JMP软件(SAS Institute，Inc)来作单向方差分析和非线性响应曲线分析。
d.参考化合物
黄体酮和trimegestone是参考孕酮，而RU486是参考抗孕酮。所有参考化合物是按照全剂量反应曲线进行的，并计算EC50或IC50值。
表1.由三个单独的研究得到的参考孕酮的EC50估算值，标准误差(SE)，以及95％置信区间(CI)
化合物 实施例     EC50 SE         95％CI
    (nM)    下限    上限
黄体酮Trimegestone     123123     0.6160.4020.4860.00750.00810.0067  0.0260.0190.0280.00020.00030.0003  0.5090.3230.3710.00660.00700.0055   0.7460.5010.6370.00850.00940.0082
表2.由三个单独的研究得到的抗孕酮RU486的IC50估算值，标准误差(SE)，以及95％置信区间(CI)
化合物 实施例     IC50 SE          95％CI
    (nM)    下限    上限
 RU48     123     0.0280.0370.019   0.0020.0020.001   0.0190.0290.013   0.0420.0480.027
妊娠前活性：那些和赋形剂对照物相比PRE-荧光素酶活性显著地增加的(p＜0.05)化合物被认为是活性的。
抗孕活性：那些使3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶活性显著地降低的化合物(p＜0.05)
EC50：是得到PRE-荧光素酶活性半最大增加值的化合物浓度(默认-nM)，并带有标准误差(SE)。
IC50：是得到在3nM黄体酮中诱导的pRE-荧光素酶活性半最大减少值的化合物浓度(默认-nM)，并带有标准误差(SE)。
3.T47D细胞增殖测定
此测定试验的目的是通过用T47D细胞中的细胞增殖测定试验来测定促孕和抗孕药效。测定化合物在T47D细胞的DNA合成中的作用。用于本测定试验的原料和方法如下。
a.生长培养基：DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)，补充以10％(V/V)胎儿牛血清(不加热使失活)，100U/毫升青霉素，100mg/毫升链霉素，和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.处理介质：极限必需培养基(MEM)(#51200-038GIBCO，BRL)，不含酚红，补充以0.5％活性炭-汽提的胎儿牛血清，100U/毫升青霉素，100mg/毫升链霉素，和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
c.细胞培养：
在生长培养基中保存培养原种T47D细胞。对于BrdU结合测定试验，将细胞以10,000细胞/孔置于96-孔平板(Falcon，BectonDickinson Labware)的生长培养基中。培养过夜后，将介质转换为处理介质，并在治疗之前将细胞再培养另外的24小时。将原种化合物溶于合适的载体(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，随后在处理介质中稀释，并加入到细胞中。孕酮以及抗孕酮参考化合物是以全剂量-反应曲线进行试验的。载体的最后浓度是0.1％。在对照孔中，细胞仅仅接受载体。抗孕酮是在0.03nM trimegestone，参考孕酮激动剂的存在下试验的。处理二十四小时后，弃去介质，并将细胞用10mMBrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在处理介质中标记4小时。
d.细胞增殖测定
在BrdU标记后，除去介质，并用细胞增殖ELISA试剂盒(#RPN250，Amersham Life Science)按照厂商说明书测定BrdU结合。简要地说，将细胞在含有固定剂的乙醇中固定30分钟，而后在封端缓冲液中培养30分钟以减少背景。将过氧化酶-标记的抗BrdU抗体加入到孔中，孵化60分钟。将细胞用PBS冲洗三次，并用3，3′5，5′-四甲基联苯胺(TMB)底物根据试验化合物的药效孵化10-20分钟。然后向每个孔中加入25ul的1M硫酸以中止显色反应，并在平板读数器中在450纳米处于5分钟内读出光密度。
e.分析结果：
用平方根-转换数据来作方差分析和与激动剂和拮抗剂方式都相适合的非线性的剂量响应曲线。用Huber权数来降低界外值的作用权数。由被再转换变形的值计算EC50或IC50值。在单剂量和剂量反应研究中都用JMP软件(SAS Institute，Inc)来作单向方差分析和非线性剂量反应曲线分析。
f.参考化合物：
Trimegestone和甲孕酮(MPA)是参考孕酮，而RU486是参考抗孕酮。所有参考化合物是按照全剂量反应曲线进行的，并计算EC50或IC50值。
表3.单独研究的EC50估算值，标准误差(SE)，以及95％置信区间(CI)
化合物 实施例    EC50 SE          95％CI
   下限    上限
   (nM)
TrimegestoneMPA     12312   0.0170.0140.0190.0190.017   0.0030.0010.0010.0010.001   0.0070.0110.0160.0130.011   0.0400.0170.0240.0270.024
表4.抗孕酮RU486的IC50估算值，标准误差，以及95％置信区间
化合物 实施例    IC50 SE            95％CI
    下限     上限
  (nM)
RU486     123   0.0110.0160.018   0.0010.0010.001     0.0080.0140.014     0.0140.0200.022
EC50：是具有SE的得到BrdU结合的半最大增加值的化合物浓度。
IC50值：是具有SE的得到0.1 trimegestone诱导的BrdU结合的半最大减少值的化合物浓度。
4.T-47D细胞碱性磷酸酶的测定
该测定的目的将通过测定化合物在T47D细胞中碱性磷酸酶活性上的作用来鉴定孕酮或抗孕酮。用于本测定试验的原料和方法如下。
a.培养基：DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)，补充以5％(V/V)活性炭汽提的胎儿牛血清(不加热使失活)，100U/毫升青霉素，100ug/毫升链霉素，和2mM GlutaMax(GIBC0，BRL)。
b.碱性磷酸酶测定缓冲液：
I.0.1M Tris-HCl，pH值9.8，含有0.2％Triton X-100
II.0.1M Tris-HCl，pH值9.8，含有4mM对硝基苯磷酸(Sigma)。
c.细胞培养和处理：
将冷冻的T47D细胞置于37℃水浴中，并在培养基中稀释到280,000细胞/毫升。向96-孔平板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的每个孔中加入180ul稀释的细胞悬液。然后向每个孔中加入20μl在培养基中稀释了的参考或试验化合物。当测定孕酮拮抗剂活性时，参考抗孕酮或试验化合物是在1nM黄体酮的存在下加入的。将细胞在37℃在5％二氧化碳／湿润的氛围下孵化24小时。
d.碱性磷酸酶活性测定：
在处理结束时，从平板中除去介质，并向每个孔中加入50μl的测定缓冲液I。将平板在滴定平板振荡器中摇动15分钟。然后向每个孔中加入150ul的测定缓冲液II。在405纳米的试验波长下以5分钟的间隔进行光密度的测定，测定30分钟。
e.结果的分析：剂量-反应数据的分析
对于参考和试验化合物，剂量响应曲线由剂量(X轴)对酶反应的速率(斜率)(Y轴)制出的。用平方根一转换数据来作方差分析和与激动剂和拮抗剂方式都相适合的非线性的剂量响应曲线。用Huber权数来降低界外值的作用权数。由被再转换变形的值计算EC50或IC50值。在单剂量和剂量反应研究中都用JMP软件(SAS Institute，Inc)来作单向方差分析和非线性剂量反应曲线分析。
f.参考化合物：
黄体酮和trimegestone是参考孕酮，而RU486是参考抗孕剂(antiprogestin)。所有参考化合物是按照全剂量反应曲线进行的，并计算EC50或IC50值。
表5.由三个独立实验得到的参考孕酮的EC50估算值，标准误差(SE)，以及95％置信区间(CI)
化合物 实施例   EC50 SE     95％CI
  (nM)   下限   上限
黄体酮Trimegestone     123123   0.8390.6391.2860.0840.0760.160   0.0300.0060.0290.0020.0010.004   0.7060.6111.1580.0760.0720.141   0.9960.6691.4290.0910.0800.181
表6.由三个独立实验得到的参考抗孕酮RU486的IC50估算值，标准误差，以及95％置信区间
化合物 实施例    IC50值 SE           95％CI
  (nM)     下限     上限
 RU486     123     0.1030.1200.094     0.0020.0010.007     0.0920.1150.066     0.1150.1260.134
对于下列的试验化合物，在本文中描述的T47D碱性磷酸酶测定中得到了下面的数据。
5-(4-乙基-4-甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈：EC50＝0.1nM
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈：EC50＝0.1nM
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈：EC50＝0.5nM
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈：EC50＝0.3nM
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈：EC50＝0.5nM
1-甲基-5-[2-硫代-4，4-双(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-1H-吡咯-2-腈：EC50＜10nM
B.体内生物学
初级体内试验是大鼠蜕膜脱落(decidualization)模型，其可用来测定激动剂和拮抗剂两者的妊娠前的作用。二级体内试验是大鼠排卵抑制模型，其是发育不全的，因此该方案是不适宜的。
1.大鼠蜕膜脱落(decidualization)试验：此方法的目的是用来评估孕酮和抗孕酮在大鼠子宫蜕膜脱落中的作用并比较各种试验化合物的相对药效。用于此试验的材料和方法如下。
a.方法：将试验化合物溶于100％乙醇并与玉米油(赋形剂)混合。然后通过加热(～80℃)混合物蒸发乙醇来制备试验化合物在油中(MazolaTM)的储备溶液。随后在治疗动物之前将试验化合物用100％玉米油或10％乙醇的玉米油溶液稀释。当比较这两种赋形剂时发现其蜕膜反应没有差别。
b.动物(RACUCprotocol#_5002)
从Taconic(Taconic Farms，NY)手术后获得切除卵巢的成熟雌性Sprague-Dawley鼠(～60天大和230g)。在治疗前至少10天进行卵巢切除术以减少循环的性甾体。将动物在12小时照明/黑暗周期下安置，给予标准大鼠食物且水不限量。
c.治疗
治疗之前将大鼠称重，并随机分成4或5组。通过项部皮下注射或通过填喂法(使用0.5毫升)给予在0.2毫升赋形剂中的试验化合物。将动物每天给药一次医治七天。为了测试抗孕酮，在治疗的头三天期间给予动物试验化合物和EC50剂量的黄体酮(5.6毫克/千克)。在蜕膜刺激后，使动物继续接受黄体酮直到四天后尸体解剖。
d.剂量给药
以mg/kg小组平均体重为基础制备制剂。在所有研究中，包括接受赋形剂的对照组。使用具有半log值提高的剂量(例如0.1，0.3，1.0，3.0mg/kg)测定的剂量反应曲线。
e.蜕膜诱导
在第三次注射后大约24小时，通过用钝的21 G针在一个子宫角中刮涂非子宫系膜(antimesometrial)腔的上皮诱导蜕膜脱落。对侧角不进行刮涂并作为未刺激的对照组。最终处理后大约24小时通过CO2窒息杀死大鼠，并测定体重。摘除子宫并进行脂肪的修剪。分别称重蜕膜脱落的子宫角(D-角)和对照组子宫角(C-角)。
分析结果：
通过D-角/C-角计算蜕膜脱落的子宫角的重量增加，并用对数变换来最大化正态分布和方差的同质性。用Huber M-计算机来降低对于剂量反应曲线配合和单向方差分析两者的远离中心的转变观察结果的权数。用JMP软件(SAS Institute，Inc)来作单向ANOVA和非线性剂量-响应曲线分析。
g.参考化合物：
所有孕酮参考化合物是按照全剂量响应曲线进行试验的，并计算子宫湿重的EC50值。
表7.由独立的实验得到的EC50估算值，标准误差(SE)，以及95％置信区间(CI)
化合物 实施例        EC50 SE           95％CI
  (mg/kg，s.c.)    下限     上限
黄体酮3-Ketodesogestrel左旋正炔诺酮MPA     121231234123     5.506.210.110.100.060.080.120.090.090.420.390.39     0.771.120.020.050.030.030.020.020.020.030.050.04     4.214.410.070.110.030.040.090.060.060.290.220.25     7.208.760.160.250.140.160.170.130.140.600.670.61
表8.3个参考化合物的剂量反应曲线的EC50估算平均值，标准误差，以及95％置信区间
化合物           EC50 SE           95％CI
  (mg/kg，s.c.)    下限     上限
黄体酮3-Ketodesogestrel左旋正炔诺酮     5.620.100.10     0.620.020.01     4.550.070.08     7.000.140.12
表9.抗孕酮RU486的IC50估算值，标准误差，以及95％置信区间
化合物 实施例        IC50 SE                 95％CI
  (mg/kg，p.o.)   下限   上限
 RU486     12     0.210.14   0.070.02   0.050.08   0.960.27
浓度：在试验中的化合物浓度(缺省-mg/kg体重)
给药途径：化合物对动物的给药途径
体重：平均总的动物体重(缺省-千克)
D-角：蜕膜脱落的子宫角的湿重(缺省-毫克)
C-角：对照组子宫角的湿重(缺省-毫克)
蜕膜响应值：[(D-C)/C]×100％
妊娠前的活性：和赋形剂对照组对比可显著地诱导蜕膜脱落(p＜0.05)的化合物被认为是活性的
抗妊娠活性：可显著地减少黄体酮诱导的蜕膜脱落的EC50值(p＜0.05)的化合物
子宫重的EC50值：可给予蜕膜响应值半最大增加的化合物浓度(缺省-mg/kg)
子宫重的IC50值：可给予EC50黄体酮诱导的蜕膜响应值半最大减少的化合物浓度(缺省-mg/kg)
实施例8-痤疮的治疗
按照本发明医治患有寻常痤疮的二十五岁人类患者。具体地，每天向患者口服给药5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。以含有约20毫克的5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈的片剂制剂的形式进行给药。
治疗四十五到六十天后，会发现由寻常痤疮所引起的疾患出现减轻。约24星期后，观察到寻常痤疮的改善。
实施例9-多毛症的治疗
使用显示出椭圆形肋部器官(每边各一个)的雄性无损伤金黄地鼠以证明毛发生长。肋部器官经脱毛和/或剃削以除去原来存在的毛发。向一个器官施用含有5毫克的5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈的乳膏剂。一周施用五天、每天施用一次，施用约十三次后，剃削肋部器官，测定从每个器官回收的毛发量。
由此数据，可测定出本发明的组合物能使毛发生长减少至少约15％。
实施例10-调理皮肤
按照本发明医治患有重度湿疹的三十岁人类患者。具体地，每天向患者给与约50毫克的5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
治疗三十天后，会发现皮肤受干燥的影响出现减轻。约12星期后，观察到湿疹出现改善。
由此数据，可测定出本发明的组合物对于调理皮肤是有效的。
实施例11-抗雄激素作用
按照Zhang等人在Steroids，65(10-11)：637-643(2000年10月-11月)中描述的那样进行本发明的组合物在表征AR而不是PR的L929细胞中的雄激素受体(AR)的激动和拮抗活性。
在具有10％(V/V)胎牛血清(FBS)的DMEM(Bio Whittaker)中将细胞以25000细胞/孔涂覆在96孔平板中。第二天，将细胞用腺病毒PRE-tk-荧光素酶指针结构(2×109pfu/ml微粒)感染，并在含有10％经活性炭汽提的FBS的DMEM中保持另外24小时。然后将细胞分别用二氢睾丸酮(DHT)(作为参考)，2-羟基氟他胺(2-OH-fluta)(作为参考)，或5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈在相同的培养基中所稀释的浓度范围处理。用3nMDHT辅助处理细胞以测试抗雄激素活性。处理后24小时接着测定荧光素酶活性。得到下面的数据：
                           表10
化合物   IC50(nM)
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈     109
 2-OH-fluta     49.9
由此数据，可发现5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈在九点剂量响应曲线上显示出显著的拮抗活性，且在试验的极限浓度(即10nM)时仅具有边缘的激动剂活性。
在说明书中所引用的全部出版物在本文中作为参考结合于本文中。当参考特别优选的实施方案描述本发明时，应理解可在没有背离本发明的实质的情况下做出改进。这样的改进意味着落入所附权利要求的范围。

Claims (27)

1.式I的化合物或其互变异构体在制备用于治疗痤疮和/或多毛症的药物中的用途，其特征在于式I是：
其中：
R1和R2是独立的取代基，选自H，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C2到C6链烯基，取代的C2到C6链烯基，C2到C6炔基，取代的C2到C6炔基，C3到C8环烷基，取代的C3到C8环烷基，芳基，取代的芳基，骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环，在骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环，CORA和NRBCORA；
或R1和R2稠合形成选自a)、b)和c)的环，其中所述环被1到3个选自H和C1到C3烷基的取代基任选取代；
a)基于碳的3到8元饱和螺环；
b)具有一个或多个碳-碳双键的基于碳的3到8元螺环；和
c)在其骨架上具有一个到三个选自O、S和N的杂原子的3到8元螺环；
RA选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代的芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，氨基，C1到C3氨基烷基，和取代的C1到C3氨基烷基；
RB选自H，C1-C3烷基和取代的C1到C3烷基；
R3选自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C6链烯基、取代的C3到C6链烯基、炔基、取代的炔基和CORC；
RC选自H，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，芳基，取代芳基，C1到C4烷氧基，取代的C1到C4烷氧基，C1到C4氨基烷基和取代的C1到C4氨基烷基；
R4选自H，卤素，CN，NO2，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，取代的C1到C6烷氧基，C1到C6氨基烷基，和取代的C1到C6氨基烷基；
R5选自(i)和(ii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
X选自卤素、CN、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3硫烷基、取代的C1到C3硫烷基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、取代的C1到C3全氟烷基、在其骨架上具有1到3个杂原子的5或6元基于碳的杂环、在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的5或6元基于碳的杂环、CORD，OCORD和NRECORD；
RD选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；
RE选自由H，C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
Y和Z是独立的取代基，选自H，卤素，CN，NO2，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，C1到C3硫烷基和取代的C1到C3硫烷基；和
b)在其骨架上具有1、2或3个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子的、并具有一或两个独立的取代基的五或六元基于碳的杂环，其中取代基选自H，卤素，CN，NO2，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基，取代的C1到C3氨基烷基，C1到C3全氟烷基，取代的C1到C3全氟烷基，在其骨架上具有1到3个杂原子的5或6元基于碳的杂环，在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的5或6元基于碳的杂环，C1到C3硫烷基，取代的C1到C3硫烷基，CORF和NRGCORF；
RF选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基，和取代的C1到C3氨基烷基；
RG选自H，C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
R6选自H，C1到C3烷基和C1到C4 CO2烷基；
Q1选自S，NR7和CR8R9；
R7选自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环、在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环、SO2CF3、OR11和NR11R12；
R8和R9是独立的取代基，选自H，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C3到C8环烷基，取代的C3到C8环烷基，芳基，取代的芳基，在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环，在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环，NO2，CN和CO2R10；
R10选自C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
或CR8R9包括具有下面结构的六员环：
Figure A038151940004C1
R11和R12独立地选自H，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，芳基，取代的芳基，在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环，在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环，酰基，取代的酰基，磺酰基和取代的磺酰基；
或药学可接受的盐、互变异构体、代谢物或其前体药物。
2.按照权利要求1的用途，进一步的其特征在于式I的化合物可与雌激素联用。
3.按照权利要求2的用途，其特征在于雌激素是在含有式I化合物的药物之前或之后给药。
4.按照权利要求1到3中任一项的用途，其特征在于：
R1和R2独立地选自C1-C3烷基和取代的C1-C3烷基；
或R1和R2稠合形成基于碳的3到6元饱和螺环；
R3选自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基和CORC；
RC选自H、C1到C4烷基和C1到C4烷氧基；
R5是具有下面结构的取代苯环：
X选自卤素、CN、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的5元杂环和C1到C3硫烷基。
5.按照权利要求1到3中任一项的用途，其特征在于：
R1和R2独立地选自C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
或R1和R2稠合形成基于碳的3到6元饱和螺环；
R3选自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基和CORC；
RC选自H、C1到C4烷基和C1到C4烷氧基；
R4选自H、卤素、NO2、C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
R5是具有下面结构的五元环：
Figure A038151940005C2
U选自O、S和NR6；
X′选自卤素、CN、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的5元杂环和C1到C3烷硫基。
Y′选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫烷基。
6.按照权利要求1到3中任一项的用途，其特征在于：
R1和R2是独立地选自C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
或R1和R2稠合形成基于碳的3到6元饱和螺环；
R3选自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基和CORC；
RC选自H、C1到C4烷基和C1到C4烷氧基；
R4选自H、卤素、NO2、C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
R5是具有下面结构的六员环：
X1选自N和CX2；
X2选自卤素，CN和NO2。
7.按照权利要求1到3中任一项的用途，其特征在于R3是H且Q1是S。
8.按照权利要求1到3中任一项的用途，其特征在于所述化合物选自：
6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮，
4-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-腈，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟代苄腈，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈，
6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-甲基噻吩-2-腈，
2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈，
[6-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-吡啶-2-基]乙腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-硫羰胺，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)噻吩-3-腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-腈，
4-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟代苄腈，
6-(5-溴代吡定-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氯-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-溴-5-甲基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-5-氟代苄腈，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-甲基苄腈，
6-(3，5-二氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-1，2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)间苯二氰，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-糠腈，
4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
4-烯丙基6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-氯-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈，
6-(3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-甲氧基苄腈，
6-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(2-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3，4-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-氟代苄腈，
6-(2，3-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(8-溴-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟代苄腈，
4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(2-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
4-苄基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-腈，
3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)苄腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩腈，
6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-丙基噻吩-2-腈，
4-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-糠腈，
4-丁基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-腈，
6-(3-溴苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，和2-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-3-腈，或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
9.按照权利要求1到3任一项的用途，其特征在于所述化合物是5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
10.按照权利要求1到3任一项的用途，其中R1和R2稠合形成基于碳的3到6元饱和螺环。
11.按照权利要求1到3的任一项用途，其中R1和R2稠合形成基于碳的具有一个或多个碳-碳双键的3到6元螺环。
12.按照权利要求1到3的任一项用途，其中R1和R2稠合形成骨架上具有一个到三个杂原子的3到6元螺环。
13.用于调理哺乳动物皮肤的组合物：
(i)皮肤调理组份；和
(ii)式I的化合物，或其互变异构体，其中式I是：
Figure A038151940009C1
其中：
R1和R2是独立的取代基，选自H，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C2到C6链烯基，取代的C2到C6链烯基，C2到C6炔基，取代的C2到C6炔基，C3到C8环烷基，取代的C3到C8环烷基，芳基，取代的芳基，骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环，在骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环，CORA和NRBCORA；
或R1和R2稠合形成选自a)、b)和c)的环，其中所述环被1到3个选自H和C1到C3烷基的取代基任选取代；
a)基于碳的3到8元饱和螺环；
b)具有一个或多个碳-碳双键的基于碳的3到8元螺环；和
c)在其骨架上具有一个到三个选自O、S和N的杂原子的3到8元螺环；
RA选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代的芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，氨基，C1到C3氨基烷基，和取代的C1到C3氨基烷基；
RB选自由H，C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
R3选自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C6链烯基、取代的C3到C6链烯基、炔基、取代的炔基和CORC；
RC选自H，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，芳基，取代芳基，C1到C4烷氧基，取代的C1到C4烷氧基，C1到C4氨基烷基和取代的C1到C4氨基烷基；
R4选自H，卤素，CN，NO2，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，取代的C1到C6烷氧基，C1到C6氨基烷基，和取代的C1到C6氨基烷基；
R5选自(i)和(ii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
Figure A038151940010C1
X选自卤素、CN、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3硫烷基、取代的C1到C3硫烷基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、取代的C1到C3全氟烷基、在其骨架上具有1到3个杂原子的5或6元基于碳的杂环、在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的5或6元基于碳的杂环、CORD，OCORD和NRECORD；
RD选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；
RE选自由H，C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
Y和Z是独立的取代基，选自由H，卤素，CN，NO2，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，C1到C3烷硫基，和取代的C1到C3烷硫基；
b)在其骨架上具有1、2或3个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子的、并具有一或两个独立的取代基的五或六元基于碳的杂环，其中取代基选自H，卤素，CN，NO2，C1到C4烷基，取代的C1到C4烷基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基，取代的C1到C3氨基烷基，C1到C3全氟烷基，取代的C1到C3全氟烷基，在其骨架上具有1到3个杂原子的5或6元基于碳的杂环，在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的5或6元基于碳的碳杂环，C1到C3硫烷基，取代的C1到C3硫烷基，CORF和NRGCORF；
RF选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，氨基，C1到C3氨基烷基，和取代的C1到C3氨基烷基；
RG选自H，C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
R6选自H，C1到C3烷基和C1到C4CO2烷基；
Q1选自S，NR7和CR8R9；
R7选自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环、在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环、SO2CF3、OR11和NR11R12；
R8和R9是独立的取代基，选自H，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C3到C8环烷基，取代的C3到C8环烷基，芳基，取代的芳基，在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环，在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环，NO2，CN和CO2R10；
R10选自C1到C3烷基和取代的C1到C3烷基；
或CR8R9包括具有下面结构的六员环：
Figure A038151940011C1
R11和R12独立地选自H，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，芳基，取代的芳基，在其骨架上具有1到3个杂原子的基于碳的杂环，在其骨架上具有1到3个杂原子的取代的基于碳的杂环，酰基，取代的酰基，磺酰基和取代的磺酰基；
或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述化合物选自：
6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮，
4-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-腈，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟代苄腈，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈，
6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-甲基噻吩-2-腈，
2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈，
[6-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-吡啶-2-基]乙腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-硫羰胺，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)噻吩-3-腈，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-腈，
4-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩腈，5    -(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟代苄腈，
6-(5-溴代吡定-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氯-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-溴-5-甲基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-5-氟代苄腈，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-甲基苄腈，
6-(3，5-二氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-1，2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)间苯二氰，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-糠腈，
4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
4-烯丙基6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-氯-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈，
6-(3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-甲氧基苄腈，
6-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(2-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3，4-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-氟代苄腈，
6-(2，3-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
3-(8-溴-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟代苄腈，
4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(2-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
4-苄基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-腈，
3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)苄腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩腈，
6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-丙基噻吩-2-腈，
4-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-糠腈，
4-丁基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-腈，
6-(3-溴苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮，和2-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-3-腈，或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
15.按照权利要求13的组合物，其中化合物是5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
16.按照权利要求13的组合物，其中在式I化合物中，R3是H且Q1是S。
17.权利要求14的组合物在制备用于调理皮肤的药物中的用途。
18.式II的孕酮受体调节剂，其中式II具有下面的结构：
Figure A038151940014C1
其中：
R1′选自甲基、乙基、三氟甲基；
R2′选自甲基、乙基、三氟甲基；或
R1′和R2′相联合形成含有3到7个碳原子的螺环；且
R3′选自C1到C4烷基，
或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
19.按照权利要求18的化合物，选自：
5-(4-乙基-4-甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，
5-(4，4-二乙基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环丁烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈，
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈，
1-甲基-5-(2-硫代-1，2-二氢螺[3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷]-6-基)-1H-吡咯-2-腈，
1-甲基-5-[2-硫代-4，4-二(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-1H-吡咯-2-腈，
或其前体药物、代谢物或药学可接受的盐。
20.一种药物组合物，包含权利要求18或权利要求19的化合物和药学可接受的载体或赋形剂。
21.权利要求18或权利要求19的化合物在制备用于诱导哺乳动物避孕的药物中的用途。
22.权利要求18或权利要求19的化合物在制备用于医治哺乳动物中激素依赖性肿瘤病的药物中的用途。
23.按照权利要求22的用途，其中激素依赖性肿瘤病选自子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体和脑膜瘤的恶性肿瘤和腺癌。
24.权利要求18或权利要求19的化合物在制备用于哺乳动物同步发情期的药物中的用途。
25.权利要求18或权利要求19的化合物在制备用于激素替代治疗的药物中的用途。
26.权利要求18或权利要求19的化合物在制备用于医治皮肤病的药物中的用途。
27.按照权利要求25的用途，其中皮肤病症选自痤疮和多毛症。
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