CN1179753C - 含有抗孕激素和孕激素的避孕组合物 - Google Patents

含有抗孕激素和孕激素的避孕组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用呈通式(I)的孕激素受体拮抗剂的取代吲哚衍生物或其药学上可接受的盐的周期性联用治疗和疗法：其中R1和R2是单取代基或稠合形成螺环或杂螺环；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4是H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、炔基、或取代的炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；和R5选自5或6元三取代的苯环，其中有1、2或3个杂原子选自O、S、SO、SO2或NR6，并含有1或2个各选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF。这些治疗方法可用于避孕或用于治疗和/或预防继发性闭经、功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征，子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌，或将周期性月经出血的副作用最小化。本发明的其他用途还包括刺激摄食。

Description

含有抗孕激素和孕激素的避孕组合物
发明领域
本发明涉及给予黄体酮受体拮抗剂的化合物的疗法，该化合物与孕激素、雌激素或这两者联用。
发明背景
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，该复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。
将结合于IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂，而抑制激素作用的化合物称为拮抗剂。
PR拮抗剂可用于避孕。在这种情况下它们可以单独给予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可与PR促效剂联用(Kekkonen等人，Fertilityand Sterility，60，610，1993)或与部分ER拮抗剂(如枸橼酸他莫昔芬)联用(WO96/19997 A1 1996年7月4日)。PR拮抗剂可以用于治疗激素依赖性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商：Birkhaeuser，Boston，Mass编著Vedeckis)和子宫和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。PR拮抗剂还可用于激素替代治疗，与部分ER拮抗剂(如枸橼酸他莫昔芬)联用治疗绝经后的患者(US5719136)。已显示在激素依赖性前列腺癌模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮)是有效的，表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等人(美国专利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗剂二氢喹啉1。
Figure C0080709800161
Jones等人(美国专利No.5,693,646)描述了作为PR配体的烯醇醚2。
Jones等人(美国专利No.5,696,127)描述了作为PR配体的化合物3。
Figure C0080709800163
Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998).描述了作为PR拮抗剂的内酯4、5和6。
Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。
Figure C0080709800171
Combs等人公开了作为PR配体的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。
Figure C0080709800172
Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。
Figure C0080709800173
Hamann等人描述了PR拮抗剂10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。
Chen等人描述了PR拮抗剂11(Chen等人POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。
Figure C0080709800181
Kurihari等人描述了PR配体12(J.Antibiotics，50，360，1997)。
Figure C0080709800182
Narr等人(德国专利DE 3633861，CA 109：22973)公开了咪唑并苯并噁嗪酮，例如A，作为强心剂(Cardotonics)；苯并噁嗪-2-酮如溴苯噁嗪酮(B)，具有Hartmann等人(Proc.West.Pharmacol.Soc.21，51-55(1978))报道的抗焦虑药的活性；最近一些专利(如Young等人WO95/20389；Christ等人WO98/14436)公开了喹唑啉-2-酮和苯并噁嗪-2-酮如化合物C1和C2，用作HIV逆转录酶的抑制剂。
Figure C0080709800183
美国专利No.5,521,166(Grubb)指出循环阶段性(cyclophasic)激素疗法包括抗孕激素和孕激素，其中孕激素是在抗孕激素存在与不存在的交替中给予的。本文所公开的疗法还包括在2-4天过程中雌激素的使用，以预防发生出血。
发明详述
本发明提供了利用抗孕药联合一种或多种促孕药的组合治疗和剂量方案。本发明还提供了将这些抗孕药和促孕药与雌激素(如乙炔雌二醇)联用的治疗方法和剂量方案。
可将这些疗法和组合给予哺乳动物，以引起避孕或治疗和/或预防继发性闭经、功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征，子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌。本发明的其他用途包括刺激食物摄取。本文用于治疗和/或预防上述情况或疾病的用途包括，根据本发明连续施用或定期不连续施用，使得有效剂量最小或副作用或周期性经血最少。
本发明的避孕用途包括，将抗孕激素与雌激素或孕激素或两者联用，一起施给(优选口服)育龄妇女。这些给药方案宜连续进行28天，在该周期的最终期间不施用孕激素、雌激素或抗孕激素。
在周期头14-24日，这些组合中的孕激素可单独给予或联合雌激素给予，给予的孕激素剂量范围在促孕活性上相当于每日约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的相当于每日约35-100微克左炔诺孕酮。然后在第14-24日之间的周期日开始单独给予抗孕激素或联合雌激素给予抗孕激素，持续1-11日。这些组合中的抗孕激素可以每日约2-50微克的剂量给予，雌激素可以每日约10-35微克的剂量给予。在口服给药中，含有28片片剂的包装或药盒将包括在不给予抗孕激素或孕激素或雌激素的那些日子所给予的安慰剂片剂。
在本发明的一个较佳实施方案中，可在28日周期的头18-21日单独或联合雌激素给予本发明的孕激素，然后单独或联合雌激素给予抗孕激素，持续1-7日。
本发明的组合物和制剂中使用的雌激素优选是乙炔雌二醇。
本发明中有用的促孕药包括，但不限于：左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙孕酮(osaterone)、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地诺孕素、屈螺利酮(drospirenone)、诺美孕酮或(17-脱乙酰基)诺孕酯。用于本发明组合中的较佳孕激素是左炔诺孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本发明的在28日周期内口服给药的方案例子包括，在前21日单独给予促孕药，其日剂量在促孕活性上相当于约35-100微克的左炔诺孕酮。然后在第22-24日以日剂量为约2-50毫克给予本发明的抗孕激素化合物，然后在第25-28日不给药或给予安慰剂。最佳的是，将日剂量的各有关活性组分合并成组合的单个日剂量单位中，28日周期每日一个单位，共28个日单位。
在另一方案中，前21日可共同给予促孕药(日剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮)和雌激素(如乙炔雌二醇，日剂量范围约10-35微克)。在这之后可如上所述在第22-24日给予日剂量约2-50毫克的抗孕激素，然后在第25-28日不给药或给予安慰剂。
本发明范围中的其他方案包括：在第1-21日联合给予促孕药和雌激素，所述促孕药宜为左炔诺孕酮，其日剂量的促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮，所述雌激素(如乙炔雌二醇)的日剂量范围约为10-35微克。然后，在第22-24日联合给予抗孕激素(2-50毫克/日)和雌激素(如乙炔雌二醇，其日剂量是约10-35微克)。在第25-28日，不给药或给予安慰剂。
本发明还包括设计用于本发明所述方案的药物制剂的药盒或包装。这些药盒宜设计成用于在28日周期内每日口服给药，较佳的是每日口服给药一次，并组织起来，以表明在28日周期的每日要服用的单份口服制剂或口服制剂的组合。较佳的是，各药盒包括在指定的每日要服用的口服片剂，较佳的是一片口服片剂将含有标明的各种组合的日剂量。
根据上述方案，一种28日药盒可含有：
a)用于第一阶段的14-21个日剂量单位的促孕药，其促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮；
b)用于第二阶段的1-11个日剂量单位的本发明抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约为2-50毫克的抗孕激素化合物；和
c)可任选的，用于第三阶段的周期剩余日的药物学上可接受的口服安慰剂，其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素。
该药盒的较佳实施方案可包括：
a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药，其促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮；
b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量的本发明抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约2-50毫克的抗孕激素化合物；和
c)可任选的用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂，用于第25-28日。
本发明另一种28日周期包装方案或药盒包含：
a)用于第一阶段的18-21个含促孕药和雌激素的日剂量单位，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮，作为雌激素的乙炔雌二醇的日剂量范围约为10-35微克；和
b)用于第二阶段的有1-7个日剂量约为2-50毫克的本发明抗孕激素化合物的日剂量单位；和
c)可任选的，用于28日周期剩余0-9日中每日的药物学上可接受的口服安慰剂，其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素。
上述药盒的一个较佳实施方案可包括：
a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药和雌激素，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮，作为雌激素的乙炔雌二醇日剂量范围约为10-35微克；和
b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量单位的抗孕激素，其每日给予剂量约为2-50毫克；和
c)可任选的，用于第三阶段第25-28日中每日的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
本发明另一种28日包装方案或药盒包含：
a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位，各单位含有本发明的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇日剂量范围约为10-35微克；和
b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位，各日剂量单位含有浓度约2-50毫克的本发明抗孕激素化合物和浓度为约10-35微克的乙炔雌二醇；和
c)可任选的，用于28日周期剩余0-9日中每日的药物学上可接受的口服安慰剂，其中未给予促孕激素、雌激素或抗孕激素。
上述包装或药盒的一个较佳实施方案包含：
a)用于第一阶段的21个日剂量单位，各单位含有本发明的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量相当于约35-150微克，优选约35-100微克左炔诺孕酮的促孕活性，乙炔雌二醇的日剂量范围是约10-35微克；和
b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量单位，各剂量单位含有浓度约2-50毫克的本发明抗孕激素以及浓度约10-35微克的乙炔雌二醇；和
c)可任选的，用于第三阶段第25-28日中每日的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
在上述各方案和药盒中，较佳的是，各方案中药物活性成分的日剂量在每个特定给药阶段中是固定的。还应理解，所述的日剂量单位以所述顺序给予，第一阶段后依次是第二和第三阶段。为了与各方案一致，另外较佳的是药盒还含有在周期最后几日使用的所述安慰剂。另外，每个包装或药盒宜有药物学上可接受的包装，它具有对应于28日周期每日的标志，如本领域内已知的带标记的泡罩包装或带刻度的给药器包装。
在该文中，术语抗孕药、抗孕激素和黄体酮受体拮抗剂应理解成同义词。类似的，孕激素、促孕药和黄体酮受体促效剂理解成具有相同活性的化合物。
这些剂量方案可作调节，以提供最佳的治疗反应。例如，根据治疗情况，可每日以几个分开的剂量给予每种成分，或按比例增加或减少剂量。在本文的描述中，所谓“日剂量单位”还可包括在周期每日过程中分开给予的剂量单位。
可用作本文所述药盒、方法和方案中的抗孕药的本发明的化合物，是具有式1的那些化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0080709800221
其中：
R1和R2各是选自以下的取代基：H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA或NRBCORA；
或R1和R2稠合形成：
a)任选取代的3-8元螺环烷基环；
b)任选取代的3-8元螺环链烯基；或
c)任选取代的3-8元杂环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；a)、b)和c)的螺环可任选地被选自以下的1-4个基团取代：氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；
RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；
RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；
R4是H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、炔基、或取代的炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨基烷基、或取代的C1-C6氨基烷基；
R5选自a)或b)
a)R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环：
Figure C0080709800231
其中：
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3个杂原子的5或6元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；
RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或
b)R5是5或6元环，含有1、2或3个选自以下的杂原子O、S、SO、SO2或NR6，并含有1-2个各选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、CORF、或NRGCORF；
RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；
RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
R6是H或C1-C3烷基。
本发明的优选抗孕激素化合物包括那些式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0080709800241
其中：
R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA；
R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA；
或
R1和R2稠合形成螺环烷基如3-8元螺环、由R1和R2稠合形成3-8元螺环结构的取代螺环烷基、由R1和R2稠合形成3-8元螺环结构的螺环链烯基、由R1和R2稠合形成3-8元螺环结构的取代的螺环链烯基、由R1和R2稠合形成3-8元螺环结构的螺环烷基且含有1-3个选自以下的杂原子：O、S和N；由R1和R2稠合形成3-8元螺环结构的取代的螺环烷基且含有1-3个选自以下的杂原子：O、S和N；由R1和R2稠合形成的螺环可任选地被选自以下的1-4个基团取代：氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)、或-N(C1-C6烷基)2；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；
RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；
RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、或取代的C1-C4氨基烷基；
R4是H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨基烷基、或取代的C1-C6氨基烷基；
R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环：
Figure C0080709800251
X选自：卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；
RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
Y和Z各是选自以下的取代基包括：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；
或
R5是5或6元环，含有1、2、或3个选自O、S、SO、SO2或NR6的杂原子，且含有1或2个各选自以下的取代基，包括：H、卤素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；
R6是H、或C1-C3烷基。
其他优选的黄体酮受体拮抗剂化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1＝R2且选自：C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、由R1和R2稠合形成的3-6元螺环结构的螺环烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基、CORC；
RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；
R4是H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、或取代的C1-C3烷氧基；
R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯环：
Figure C0080709800262
X是选自以下的基团，包括：卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、C1-C3硫代烷氧基；
Y是选自以下的取代基，包括：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3硫代烷氧基；
或
R5是如下结构的5元环
U是O、S、或NR6，
R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；
X’是选自以下的基团：卤素、CN、NO2、或C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，条件是当U是NR6时X’不是CN；
Y’是选自以下的基团：H和C1-C4烷基；
或
R5是如下结构的6元环：
Figure C0080709800272
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、烷氧基、或NO2。
其他优选化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0080709800281
其中：
R1＝R2且是选自如下的基团：CH3和由R1和R2稠合形成的6元螺环结构的螺环烷基
R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或CORC；
RC是H、C1-C3烷基、或C1-C4烷氧基；
R4是H、卤素、NO2、CN、或C1-C3烷基；
R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯环：
Figure C0080709800282
X选自：卤素、CN、甲氧基、NO2、或2-噻唑；
Y是H或F；
或
R5是如下结构的5元环：
Figure C0080709800283
U是O、S、或NH、
X’是卤素、CN、或NO2，条件是当U是NR6时X’不是CN；
Y’是H或C1-C4烷基。
本发明的抗孕激素化合物可含有不对称碳，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式I并未以立体化学显示，但本发明包括此类光学异构体和非对映体；以及外消旋的和拆解的对映体纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用的术语“烷基”指直链或支链饱和的含有1-8个碳原子的脂族烃类基团，优选地为含有1-6个碳原子；“链烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子的直链和支链烃基，较佳地含有2-6个碳原子；“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子的直链和支链烃基，较佳地含有2-6个碳原子。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指被至少1-3个选自以下的取代基取代的上述烷基、链烯基和炔基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可连接于烷基、链烯基或炔基基团的任何碳原子上，但条件是这种连接构成稳定的化学部分。
本文的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或稠合的或连接在一起的单或多芳环，从而稠合或连接环的至少一个部分形成共轭的芳系。芳基基团可包括(但不限制于)：苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基。
术语“取代的芳基”指被1-4个选自以下的基团取代的上述芳基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的术语“杂环”指稳定的4-到7-元单环或稳定的多环杂环，可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，且由碳原子和选自以下的1-4个杂原子构成：N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。该杂环可连接于任何杂原子或碳原子，但所生成的结构必须是化学稳定的。这些杂环包括如四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和异喹啉基。
本文所用的术语“取代的杂环”指被以下1-4个取代的取代基上述杂环：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳基硫。本文所用的术语“烷氧基”指OR基团，其中R是烷基或取代的烷基。本文的术语“芳氧基”指OR基团，其中R是芳基或取代的芳基。本文的术语“烷基羰基”指RCO基团，其中R是烷基或取代的烷基。本文的术语“烷基羧基”指COOR基团，其中R是烷基或取代的烷基。术语“氨基烷基”指仲胺或叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8个碳原子，可以是相同的或不同的，且连接点是在氮原子上。术语“卤素”指Cl、Br、F或I。
本发明的抗孕激素化合物可以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限制于)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸和顺丁烯二酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属的盐，如钠、钾、钙或镁，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当给予这种形式时，在体内可转化成活性部分)。
本发明还包括含有本发明一种或多种药物活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物和疗法。
当本发明的活性化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)等，或以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)肠胃外给药。这些药物制剂可含有如与载体混合的约25-90％活性成分，更通常约为5％-60％(重量)间。
可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给予这些活性化合物。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适应于活性成分的特性和所需的给药形式。可以有利地包含在制备药物组合物中通常使用的佐剂包括如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药来看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和硬填充的或充液的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
可按如下流程制备本发明的抗孕激素化合物：
如流程I所示，通常本发明的抗孕激素化合物可用适当的偶联反应作为最后一个步骤来制备。在合适的非质子性(nonprotic)溶剂(包括，但不限制于：THF或乙醚)，惰性气氛中(如氩气或氮气)-78℃到室温，将适当取代的邻-氨基苯甲酸或其衍生物如乙酯(X＝Br、I、Cl或潜在的偶联前体如烷氧基，可在偶联反应中转化成OTf基团)，与合适的有机金属试剂(如Grignard试剂)反应，得到邻氨基甲醇2。在合适的非质子性溶剂(如THF)中，温度范围为室温到65℃，通常用缩合剂如羰基二咪唑、光气、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，将甲醇2环闭合，得到苯并噁嗪-2-酮3。用各种偶联反应包括Suzuki、Stille反应，可将苯并噁嗪-2-酮3芳基化，得到4。这些反应通常是存在过渡金属催化剂，如钯、或镍通常与膦基配体(如Ph3P、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁、1，2-二(二苯基膦基)乙烷)的复合物、或钯盐(如乙酸钯)存在时进行的。在这种催化条件下，适当取代的亲核试剂(如芳基硼酸、芳基氢化锡或芳基锌化合物)与苯并噁嗪酮3偶联，生成4。如果反应需要碱，通常使用的碱包括(但不限制于)碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钡、醋酸钾或氟化铯。在这些反应中最常用的溶剂包括苯、DMF、异丙醇、甲苯、乙醇、DME、乙醚、丙酮或任一上述溶剂与水的混合物。通常在惰性气氛(如氮气或氩气)中，温度范围从室温到溶剂或溶剂系统或混合物的沸点，进行偶联反应。
可将苯并噁嗪酮3转化成亲核体如硼酸，它可与合适的亲电体(如芳基溴或芳基碘)偶联，使用上述的偶联反应条件生成4。在非质子性溶剂如THF或乙醚中，可用有机金属试剂如n-BuLi处理3，然后在-78℃到回流温度的温度范围，在惰性气氛(如氩气或氮气)下，用合适的亲电试剂如硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、双六烷基(bishexalkyl)锡试剂、或氯化锌淬灭反应溶液，从而将3转化成5。
流程Ia
流程Ia说明了另一种生成苯并噁嗪酮3的方法。在适合的溶剂(如THF、乙腈)中，存在或不存在碱(作为催化剂或酸清除剂)时，用适当的烷氧基羰基保护基团(包括，但不限制于，烯丙基羰基、叔-丁氧基羰基、苯氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基羰基)保护合适的苯胺1。然后用适当的有机金属试剂(如有机锂试剂或Grignard试剂)，用与制备化合物2相同的方法处理该被保护的苯胺，生成甲醇6。在惰性气氛(如氮气或氩气)下，在室温至相关溶剂沸点的温度范围，在合适的溶剂(如甲苯、THF、乙醇)中，用合适的碱(如叔丁醇钾、正丁基锂、氢氧化钾)处理6，生成苯并噁嗪酮3。
流程II显示了制备在4位带有两个不同取代基的苯并噁嗪酮的方法。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，在质子性溶剂(乙醇、异丙醇)中回流，用N-、O-二甲基羟基-胺盐酸盐处理适当取代的靛红酸酐7，可生成Weinreb酰胺8。通过用典型的偶联反应如Suzuki、Stille偶联反应，以与制备苯并噁嗪酮4相类似的方式，可将酰胺8与芳基亲电试剂(如芳基硼酸或芳基氢化锡)偶联，生成9。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，在-78℃到室温的温度范围，在非质子性溶剂(如THF或乙醚)中用有机金属化合物(如烷基锂、炔基锂、芳基锂或它们的Grignard对应物)处理Weinreb酰胺9，生成氨基酮10。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，-78℃至室温的温度范围，在非质子性溶剂(如THF或乙醚)中用有机金属试剂(如烷基、炔基或芳基Grignard化合物)处理10，可将酮10转化成甲醇11。也可在惰性气氛下，0℃至溶剂沸点的温度范围，在合适的溶剂(如THF、乙醚或无水乙醇)中，用适当还原剂(如氢化铝锂、硼氢化钠)将10的酮基团还原成11的甲醇部分，从而将酮10转化成甲醇11。在室温至65℃温度范围，在适当的非质子性溶剂(如THF)中，用缩合剂(如羰基二咪唑、光气、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯)将甲醇11环闭合，可生成本发明的化合物。
另外，如流程III所示，还可在惰性气氛(如氩气或氮气)下，-78℃至室温的温度范围，用在合适溶剂(THF或乙醚)中，用有机金属化合物(如有机锂试剂或Gringard试剂)处理邻-氨基苄腈14，可轻易地制备邻-氨基酮10。用合适的偶联反应(如Stille或Suzuki流程)，以与制备Weinreb酰胺9相似的方式，从适当取代的苄腈(如溴化苄腈13)可制备苄腈14。
流程III
流程IV显示了制备在4位有低级全氟烷基取代基的苯并噁嗪酮(如R6是三氟甲基基团)的方法。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，0℃-70℃温度范围中，在适合的溶剂(如乙腈、丙酮、THF、二氯甲烷、或溶剂的混合物如二氯甲烷和水的混合物)中，用适当的保护试剂(如新戊酰氯或焦碳酸二叔丁酯)保护适当取代的氯苯胺15，得到保护的苯胺16。当反应产生副产物酸(如盐酸)时，可能需要加入适当的碱如碳酸钠、重碳酸钠或碳酸钾。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，-78℃至室温，将16与适当的烷基锂(如正-丁基锂或仲-丁基锂)反应，然后在非质子性溶剂(如乙醚或THF)中，用低级全氟羧基衍生物(如三氟乙酰氯、1-(三氟乙酰基)-咪唑、或三氟乙酸乙酯)反应，得到保护的邻氨基酮。然后，0℃至溶剂沸点的温度范围，在合适溶剂(如二氯甲烷或水)中，用适当的酸(如TFA、2N盐酸水溶液)与保护的氨基酮反应，以除去保护基团，得到邻-氨基酮17。用从酮10合成苯并噁嗪酮12相同的方式从17可制备6-氯苯并噁嗪酮19。如流程IV所示，通过镍复合物催化的偶联反应，可将19与芳基偶联得到本发明的化合物12。已证明钯催化剂在该偶联反应中不是有效的催化剂。存在适当的碱(如磷酸钾)和镍(0或II)复合物催化剂(如镍与dppe、dppf或三苯基膦的复合物)时，可进行19与适当的芳基硼酸的偶联反应。此反应中最常用的试剂包括二噁烷或THF。通常此偶联反应在惰性气氛(氮气或氩气)下室温至95℃的温度范围中进行。
Figure C0080709800371
如流程V所示，通过多种方法化合物6或12可在1位进一步衍生，生成各种新的环氨基甲酸酯衍生物，包括1-烷基、1-取代的烷基、1-羰基、1-取代的羰基、1-羧基、取代的1-羧基衍生物。例如，在惰性气氛(如氩气或氮气)下，通过用在适当溶剂(如DMF)中，用适当碱(如氢化钠)处理氨基甲酸酯12或6，然后加入适当的亲电试剂(如烷基或取代的烷基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)，可制得烷基或取代的烷基衍生物20。还可用流程V所示的双相条件在1位进行12或6的转化，例如在适当溶剂(如乙腈)中，用双相催化剂(如三丁基溴化铵)进行烷基化。这种类型的另一个实例包括(但不限制于)：如流程V所示用原甲酸三乙酯加热12或6，生成12或6的1-取代的衍生物。
流程V
Figure C0080709800381
在惰性气氛(如氩气或氮气)下，在适当的溶剂(如乙腈)中，存在合适的碱性催化剂(如DMAP)时，用合适的酰化剂或羧化剂(如焦碳酸二叔丁酯)处理12或6，易在1-位酰化或羧化化合物12或6，生成化合物21。在适宜的溶剂(如THF或二乙醚)中，在合适的碱如氢化钠存在下，用合适的胺化剂(如氯胺)将化合物12或6的1-2位胺化，生成化合物22，如参考文献的流程所述(Metlesics等人.J.Org.Chem.30，1311(1965))。
实施例1
2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇
-78℃氮气下，用甲基溴化镁的乙醚(3.0M，90ml，270mmol)溶液处理2-氨基-5-溴苯甲酸(10g，46mmol)的干THF(200ml)溶液。将此反应混合物缓慢升温至室温，氮气下搅拌48小时，然后倾倒入冷的0.5N盐酸水溶液(300ml)中。用1N氢氧化钠水溶液中和此混合物，加入乙酸乙酯(300ml)。分开有机层，用乙酸乙酯(3×100ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂后，在硅胶上快速层析残留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)，得到呈灰白色固体的2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(6g，57％)：mp 62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(s，2H)，1.82(s，1H)，1.65(s，6H)。
实施例2
6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
氮气下在2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇的干THF(150ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(15.5g，94mmol)。50℃加热此反应溶液过夜。真空除去溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯(100ml)中。用1N盐酸水溶液(2×40ml)、盐水(20ml)洗涤此溶液，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂后，得到呈白色固体的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(20g，100％)：mp 199-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交换的)，7.48(d，1H，J＝2.1Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，1.61(s，6H)。
实施例3
6-碘-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
用实施例1和2的流程，从2-氨基-5-碘苯甲酸制备此产物，呈白色固体：mp 196-197℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H，D2O可交换的)，7.58(m，2H)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，1.58(s，6H).MS(EI)m/z 326([M+Na]+，100％)。
C10H10INO2的分析值：C，39.63，H，3.33，N，4.62，实测值：C，39.25，H，3.24，N，4.49。
实施例4
(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸
-78℃氮气下，在6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(2g，7.8mmol)的无水THF(60ml)的溶液中加入n-BuLi的己烷溶液(10M，2.4ml，24mmol)。-78℃搅拌30分钟，得到浆液，用硼酸三异丙酯(6.5ml，28mmol)处理。将此反应物缓慢加热至室温，用1N盐水水溶液(60ml)淬灭。加入乙酸乙酯(100ml)，分开有机层，用乙酸乙酯(3×60ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，用硅胶快速层析纯化此残留物(乙酸乙酯∶己烷/2∶1)，得到呈白色固体的(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.4g，81％)：mp249-250℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H，D2O可交换的)，7.90-7.95(brs，2H，D2O可交换的)，7.67(m，2H)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，1.61(s，6H)；MS(ESI)m/z 222([M+H]+，87％)。
实施例5
6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(流程A)
将DME和水(40ml/10ml)中的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.5g，5.9mmol)、3-氯苯基硼酸(1.83g，11.7mmol)、四(三苯基膦)合-钯(0)(0.35g，0.3mmol)和碳酸钠(2.48g，23.4mmol)的混合物脱气以除去氧气，然后在85℃氮气中加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭。加入乙酸乙酯(50ml)，分开有机层。用乙酸乙酯(3×15ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。真空除去溶剂，硅胶上快速层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到呈浅黄色固体的6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.4g，82％)：mp 158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H，D2O可交换的)，7.75(s，1H)，7.61(m，3H)，7.46(t，1H，J＝7.9Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.0，1.1Hz)，6.96(d，1H，J＝8.6Hz)，1.68(s，6H)；C16H14ClNO2·0.1H2O的分析值：C，66.37，H，4.94，N，4.84。实测值：C，66.14，H，4.61，N，4.71。
实施例6
6-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
用流程A，从6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-甲氧基苯基硼酸制备。黄色固体：mp 164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.56(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.89Hz)，7.20(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.88Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.13，2.35Hz)，3.8(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 284([M+H]+，30％)；C17H17NO3的分析值：C，72.07，H，6.05，N，4.94。实测值：C，70.58，H，5.73，N，4.67。
实施例7
6-(2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
用流程A，从6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和2-氯苯基硼酸制备。白色固体：mp 181-182℃；MS(ESI)m/z 288([M+H]+，70％)；C16H14ClNO2的分析值：C，66.79，H，4.90，N，4.87。实测值C，66.78，H，4.82，N，4.55。
实施例8
6-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
用流程A，从6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和4-氯苯基硼酸制备。白色固体mp 255-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.7(d，2H，J＝8.52Hz)，7.55(m，2H)，7.5(d，2H，J＝8.52Hz)，6.96(d，1H，J＝8.52Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 288([M+H]+，70％)；C16H14ClNO2的分析值C，66.79，H，4.90，N，4.87。实测值：C，66.34，H，4.76，N，4.75。
实施例9
6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
室温氮气下，在1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙酮(见实施例35，0.15g，0.61mmol)的无水甲醇溶液中加入硼氢化钠(0.07g，1.03mmol)。15分钟后，用冰水处理此反应混合物。然后加入乙酸乙酯(30ml)，分开有机层，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水层。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。除去溶剂后，从甲苯结晶得到的残留物，获得呈白色固体的1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙醇(0.087g，58％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.55(t，1H，J＝1.4Hz)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.39(t，1H，J＝8.2Hz)，7.31-7.21(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.25(s，2H)，5.20(m，1H)，4.83(m，1H)，1.35(d，3H，J＝8.8Hz)；MS(EI)m/z247(M+)。
氮气下，搅拌在干THF(3ml)中的1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙醇(0.03g，0.13mmol)和三光气(0.01g，0.04mmol)的混合物10分钟。除去溶剂得到呈白色固体的6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.031g，91％)：mp 155-156℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.72(m，1H)，7.62(m，2H)，7.56(m，1H)，7.47(t，1H，J＝8.00Hz)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，5.50(q，1H，J＝6.82Hz)，1.6(d，3H，J＝6.82Hz)；MS(APCI)m/z274([M+H]+，100％)。
实施例10
6-(3-氯-苯基)-4-乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按实施例9的流程，用1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-丙醇和三光气制备。白色固体：mp 146-148℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.70(m，1H)，7.60(m，3H)，7.47(t，1H，J＝8.22Hz)，7.39(d，1H，J＝8.28Hz)，6.97(d，1H，J＝8.22Hz)，5.4(t，1H，J＝10.9Hz)，1.9(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.68Hz)；MS(ESI)m/z 286([M-H]-，100％)。
实施例11
6-(3-氯-苯基)-4-苯基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按实施例9的流程，用1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-苯甲醇和三光气制备。灰白色固体：mp 177-178℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.62(t，1H，J＝1.74Hz)，7.54-7.5(m，1H)，7.48-7.34(m，8H)，7.04(d，1H，J＝8.7Hz)，6.6(s，1H)；MS(ESI)m/z 336([M+H]+，30％)。
实施例12
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)苄腈(流程B)
将DME和水(70ml/15ml)中的(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(2.22g，10mmol)、3-溴苄腈(2.18，12mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(0.6g，0.52mmol)和碳酸钠(2.2g，21mmol)的混合物脱气，以除去氧气，然后在氮气下85℃加热3小时。将此反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭。加入乙酸乙酯，分开有机层。用乙酸乙酯(3×30ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。真空除去溶剂，用硅胶快速层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到呈灰白色固体的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈(0.7g，25％)：mp 236-237℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H，D2O可交换的)，8.21(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60-7.70(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，1.71(s，6H)；C17H14N2O2·0.1H2O的分析值：C，72.89，H，5.11，N，10.00。实测值：C，72.75，H，5.05，N，9.65。
实施例13
4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
用流程A，从6-碘-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-硝基苯基硼酸制备。浅黄色固体：mp 244-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.38(s，1H，D2O可交换的)，8.47(s，1H)，8.14-8.20(m，2H)，7.70-7.76(m，3H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，1.68(s，6H)；MS(EI)m/z 297([M-H]-，100％)。C16H14N2O4的分析值：C，64.42，H，4.73，N，9.39。实测值：C，63.93，H，4.91，N，8.71。
实施例14
6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
用流程B，从(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-氟化苯制备。白色固体：mp 182-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H，D2O可交换的)，7.78(s，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.49(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，1.69(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-112.46(m，1F)；MS(CI)m/z 352([M+H]+，78％)，350([M+H]+，75％)。C16H13BrFNO2分析值：C，54.88，H，3.74，N，4.00。实测值：C，54.83，H，3.82，N，3.95。
实施例15
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈
将干DME(20ml)中的6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1g，2.8mmol)、氰化锌(0.2g，1.7mmol)和四(三苯基膦)合-钯(O)(0.2g，0.17mmol)的混合物脱气，以除去氧气，然后在85℃氮气下加热6.5小时。将此反应混合物冷却至室温，倾倒入冷的饱和氯化铵水溶液(100ml)中。出现白色沉淀，过滤收集。用蒸馏水(3×20ml)洗涤此白色沉淀，溶解于乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中。将此溶液加到硅胶柱上，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物洗脱。蒸发后，得到呈白色固体的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈(0.7g，84％)：mp 253-254℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H，D2O可交换的)，8.13(s，1H)，7.92(m，1H)，7.82(m，1H)，7.73(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，1.68(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-112.25(m，1F)；MS(EI)m/z 296(M+，65％)；C17H13FN2O2的分析值：C，68.91，H，4.42，N，9.45。实测值：C，68.85，H，4.58，N，9.14。
实施例16
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-烟腈(nicotinonitrile)
用流程B，从(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氰基吡啶制备。灰白色固体：mp 290-291℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H，D2O可交换的)，9.21(d，1H，J＝2.2Hz)，8.97(d，1H，J＝1.7Hz)，8.68(t，1H，J＝2.1Hz)，7.76(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，1.70(s，6H)；MS(ESI)m/z 278(M-H，96％)。C16H13N3O2·0.2H2O的分析值：C，67.94，H，4.77，N，14.85。实测值：C，68.04，H，4.70，N，14.58。
实施例17
4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈
用流程B，从(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-噻吩甲腈制备。浅黄色固体：mp 230-231℃(分解的)；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H，D2O可交换的)，7.83(d，1H，J＝1.5Hz)，7.61(d，1H，J＝1.4Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.29(d，1H，J＝1.8Hz)，6.85(d，1H，J＝8.2Hz)，1.78(s，6H)；MS(EI)m/z 283(M-H，100％)。
C15H12N2O2S·0.2H2O的分析值：C，62.57，H，4.34，N，9.73。实测值：C，62.48，H，4.31，N，9.64。
实施例18
5-溴-2-噻吩甲腈(carbonitrile)
在氮气下加热回流5-溴-2-噻吩甲醛(96.0g，500mmol)、盐酸羟胺(111.9g，500mmol)、吡啶(500ml)和乙醇(500ml)的混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩得到油。用冰水研磨此粗制产物2次，过滤收集得到的固体。将部分上述固体(44.31g，215mmoL)、乙酸铜四-水合物(4.2g，21mmol)在乙腈(1.4L)中的混合物加热回流3小时。真空除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中。用5％硫酸(2×30ml)、水(2×30ml)、盐水(20ml)洗涤此溶液，MgSO4干燥。真空除去溶剂，将残留物溶解于最小量的氯仿(1L)中，使其结晶。过滤收集得到的晶体，浓缩滤液，层析(硅胶，氯仿)纯化得到呈灰白色固体的标题化合物(31.5g合并的，58％)。IR(膜)cm-1 2200。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z 187(M+，98％)189(M+，100％)。
实施例19
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛
在二乙胺(28g，0.383mol)的干THF(400ml)溶液中加入n-BuLi(2.5M，153ml，0.383mol)的己烷溶液。添加完毕后，-40℃氮气下搅拌此溶液30分钟，冷却至-78℃，逐滴用2-溴-3-甲基噻吩(45g，0.254mol)的无水THF(450ml)溶液处理。-78℃搅拌此反应溶液30分钟，用无水DMF(100ml)处理。让此混合物升温至室温，用1N盐酸水溶液(1L)淬灭。用乙酸乙酯(3×450ml)提取产物。用水、盐水洗涤提取物，干燥(MgSO4)。真空除去溶剂后，得到呈白色固体的标题化合物(46g，88.3％)。从己烷结晶出产物样品：mp 63-65℃；IR(KBr)1654cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(S，1H)，7.45(S，1H)，2.26(S，3H)；MS(EI)m/z 204/206(M+)。C6H5BrOS的分析值：C，35.14；H，2.46。实测值：C，35.00；H，2.44。
实施例20
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈
用实施例18的流程，从5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛制备。白色固体：mp 40-42℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(S，1H)，2.21(S，3H)。MS(EI)m/z 201/203(M+，98％/100％)；C6H4BrNS的分析值：C，35.66；H，1.99；N，6.93。实测值：C，36.00；H，2.14；N，6.76。
实施例21
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈
用流程B，从5-溴-2-噻吩甲腈和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备。灰白色固体：mp 264-266℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.66(m，3H)。6.96(d，1H，J＝8.1Hz)，1.65(S，6H)。MS(APCI)m/z 285(M+H)+，302(M+NH4)+。C15H12N2O2S的分析值：C，63.36；H，4.25；N，9.85。实测值：C，63.01；H，4.36；N，9.39。
实施例22
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈
按流程B，从(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈制备。灰白色固体：mp195-200℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.32(s，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，2.28(S，3H)，1.64(S，6H)；MS(APCI)m/z 299[M+H]+。C16H14N2O2S的分析值；C，64.41；H，4.75；N，8.89。实测值：C，64.64；H，4.62；N，9.39。
实施例23
4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈
用流程B，从(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-呋喃甲腈制备。灰白色固体：mp 255-256℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交换的)，8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，1.65(s，6H)；MS(ESI)m/z 269(M+H，72％)。C15H12N2O3的分析值：C，67.16，H，4.51，N，10.44。实测值：C，67.14，H，4.59，N，10.07。
实施例24
4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
用流程A，从4，4-二乙基-6-碘-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-硝基苯基硼酸制备。灰白色固体：mp 193-194℃。1H-NMR(CDCl3)δ9.19(s，1H，D2O可交换的)，8.38(t，1H，J＝1.9Hz)，8.20(m，1H)，7.83(m，1H)，7.61(t，1H，J＝8.0Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.23(d，1H，J＝1.7Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，2.09(q，4H，J＝7.4Hz)，0.96(t，6H，J＝8.3Hz)；MS(EI)m/z325([M-H]-，100％)。C18H18N2O4·0.3H2O的分析值：C，65.17，H，5.65，N，8.44。实测值：C，65.31，H，5.60，N，8.10。
实施例25
6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程A，从4，4-二乙基-6-碘-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-氯苯基硼酸制备。白色固体：mp150-151℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.52(s，1H，D2O可交换的)，7.50(s，1H)，7.31-7.44(m，4H)，7.16(d，1H，J＝1.5Hz)，6.89(d，1H，J＝8.2Hz)，2.03(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(EI)m/z 315(M+，53％)。C18H18ClNO2的分析值：C，68.46，H，5.75，N，4.44。实测值：C，68.16，H，5.81，N，4.32。
实施例26
1-(2-氨基-5-溴-苯基)环己醇
用实施例1的流程，从2-氨基-5-溴苯甲酸和Grignard试剂由1，5-二溴戊烷制备。澄清的油体：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.07(d，1H，J＝2.3Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.55(d，1H，J＝8.6Hz)，5.49(s，2H，D2O可交换的)，5.00(s，1H，D2O可交换的)，2.01(d，2H，J＝1.8Hz)，1.66-1.77(m，2H)，1.44-1.61(m，4H)，1.16-1.34(m，2H)。MS(ESI)m/z 270/272([M+H]+，98％/100％)。
实施例27
6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷]-2-(1H)-酮
用实施例2的流程，从1-(2-氨基-5-溴-苯基)环己醇和羰基二咪唑制备。灰白色固体：mp 208-210℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，6.81(d，1H，J＝5.3Hz)，1.90-1.97(m，2H)，1.80-1.85(m，5H)，1.25-1.35(m，1H)；MS(APC1)m/z 296([M+H]+，68％)。
实施例28
螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸
用实施例4的流程，从6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷]-2-(1H)-酮制备。灰白色固体：mp 223-225℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H，D2O可交换的)，7.92(s，2H，D2O可交换的)，7.67(S，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.0，1.1Hz)，6.81(d，1H，J＝7.9Hz)，1.96(s，1H)，1.93(s，1H)，1.57-1.88(m，7H)，1.24-1.34(m，1H)；MS(ESI)m/z 262(M+H)+。
实施例29
6-(3-氯苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷]-2-(1H)-酮
用流程A，从6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷]-2(1H)-酮和3-氯苯基硼酸制备。灰白色固体：mp 165-168℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.25(S，1H)，7.74(t，1H，J＝1.9Hz)，7.50-7.67(m，3H)，7.42-7.49(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，6.93-6.95(d，1H，J＝4.2Hz)，1.91-1.98(m，4H)，1.64-1.76(m，3H)，1.60(m，2H)，1.29-1.39(m，1H)；MS(APCI)m/z 328([M+H]+，80％)。
实施例30
6-溴-螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环戊烷]-2-(1H)-酮
用实施例26和27的流程，从2-氨基-5-溴苯甲酸和Grignard试剂由1，4-二溴丁烷制备。灰白色固体：mp 180-185℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H，D2O可交换的)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz)，1.96-2.09(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)；MS(EI)m/z 281(M+，98％)。C12H12BrNO2的分析值：C51.08；H，4.29；N，4.96。实测值：C，50.53；H，4.21；N，4.85。
实施例31
6-(3-氯苯基)-螺-[4H-3，1苯并噁嗪-4，1’-环戊烷]-2(1H)-酮
用流程A，从6-溴-螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环戊烷]-2-(1H)-酮和3-氯苯基硼酸制备。灰白色固体：mp 140-145℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，7.75(t，1H，J＝1.8Hz)，7.53-7.63(m，3H)，7.44(t，1H，J＝7.9Hz)，7.36(m，1H)，6.95(d，1H，J＝8.6Hz)，2.09-2.15(m，4H)，1.81-1.89(m，4H)。MS(ESI)m/z 314[M+H]+。C18H16ClNO2的分析值：C，68.90；H，5.14；N，4.46。实测值：C，60.94；H，4.94；N，3.78。
实施例32
6-(3-硝基苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷]-2(1H)-酮
用流程A，从6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷]-2(1H)-酮和3-硝基苯基硼酸制备。灰白色固体：mp 245-246℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.39(t，1H，J＝1.9Hz)，8.20(dd，1H，J＝8.2，1.4Hz)，8.11(s，1H，D2O可交换的)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz)，7.62(t，1H，J＝8.1Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.39(d，1H，J＝1.8Hz)，6.93(d，1H，J＝8.2Hz)，2.25(d，2H，J＝12.7Hz)，1.60-1.99(m，7H)，1.31-1.42(m，1H)；MS(EI)m/z 337([M-H]-，100％)。C19H18N2O4·0.35H2O的分析值：C，66.21，H，5.47，N，8.13。实测值：C，66.22，H，5.43，N，7.86。
实施例33
2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺
室温氮气下，在乙醇和水(100ml/10ml)中的N，O-二甲基羟胺盐酸(9.42g，96mmol)和三乙胺(13.5ml，96mmol)的混合物中加入乙醇和水(100ml/10ml)配的5-溴N-羧氨基苯甲酸酐(20g，74mmol)的溶液。加热回流此反应混合物3小时。真空除去溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用1N NaOH水溶液(2×20ml)、盐水(30ml)洗涤，MgSO4干燥。除去溶剂后，通过硅胶快速层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)，得到呈灰白色固体的2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺(13g，68％)：mp 80-81℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.49(d，1H，J＝2.1Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.59(d，1H，J＝8.4Hz)，4.69(br，2H)，3.58(s，3H)，3.34(s，3H)；C9H11BrN2O2的分析值：C，41.72，H，4.28，N，10.81。实测值：C，41.99，H，4.16，N，10.82。
实施例34
4-氨基-3’-氯-联苯基-3-甲腈
用流程A，从2-氨基-5-溴苄腈和3-氯苯基硼酸制备。灰白色固体：mp 118-119℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，1H，J＝2.3Hz)，7.65-7.72(m，2H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.31(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，6.29(br，2H)；C13H9ClN2的分析值：C，68.28，H，3.97，N，12.25。实测值：C，67.68，H，4.06，N，11.89。
实施例35
1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙酮
将在DME和水(150ml/30ml)中的2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺(7.78g，30mmol)、3-氯苯基硼酸(5.63g，36mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(1.73g，1.5mmol)和碳酸钠(7.63g，72mmol)的混合物脱气以除去氧气，在85℃氮气下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用盐水(30ml)和乙酸乙酯(100ml)处理。分开有机层，用乙酸乙酯(3×40ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。除去溶剂后，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/1∶1)纯化残留物，得到呈褐色油性的5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺。-78℃氮气下，在此苯酰胺(5g，17.2mmol)的无水THF溶液中逐滴加入甲基锂的乙醚(1.4M，28.6ml，40ml)溶液。搅拌30分钟后，反应混合物在-78℃用包含氯化铵水溶液(50ml)处理。加入乙酸乙酯(100ml)，分开有机层，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水层。洗涤(盐水)合并的有机层，干燥(MgSO4)。除去溶剂后，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)残留物，得到呈黄色固体的1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙酮(2g，47％)：mp 89-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(m，2H)，7.25-7.40(m，3H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，6.38(br，2H)，2.65(s，3H)；MS(EI)m/z268([M+Na]+，60％)；C14H12ClNO的分析值：C，68.44，H，4.92，N，5.70。实测值：C，68.40，H，4.89，N，5.61。
实施例36
4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(流程C)
0℃氮气下，在1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙酮(0.2g，0.82mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入烯丙基溴化镁(1.0M，3ml，3mmol)的乙醚溶液。将此反应溶液缓慢加热至室温，在氮气下搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液(10ml)，然后再加入乙酸乙酯(50ml)。分开有机层，用乙酸乙酯(3×10ml)提取水层。用盐水提取合并的有机层，并用MgSO4干燥。除去溶剂后，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯3/1)纯化残留物，得到氨基甲醇中间体，其无需进一步纯化可直接使用。
室温氮气下，在上述氨基甲醇的无水THF溶液中加入CDI(0.38g，2.3mmol)。在55℃加热此反应溶液12小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)纯化残留物，得到呈白色固体的4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(两步得130mg，52％)：mp 128-129℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H，D2O可交换的)，7.50(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.31-7.40(m，3H)，7.25(d，1H，J＝1.6Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，5.70-5.85(m，1H)，5.17(m，2H)，2.76(m，2H)，1.79(s，3H)；MS(ESI)m/z 314([M+H]+，40％)；C18H16ClNO2分析值：C，68.90，H，5.14，N，4.46。实测值：C，68.90，H，5.18，N，4.43。
实施例37
6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-丙炔-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
用流程C，从1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙酮和丙炔基溴化镁制备然后用CDI处理。白色固体：mp 184-185℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H，D2O可交换的)，7.53(t，1H，J＝1.7Hz)，7.49(s，1H)，7.31-7.48(m，4H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，2.02(s，3H)，1.87(s，3H)；MS(ESI)m/z 304([M-H]-，100％)；C18H14ClNO2的分析值：C，69.35，H，4.53，N，4.49。实测值：C，69.19，H，4.37，N，4.41。
实施例38
6-(3-氯苯基)-4-乙炔基-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
用流程C，从1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙酮(0.2g，0.82mmol)和乙炔基溴化镁制备，然后用CDI处理。灰白色固体：mp 185-186℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H，D2O可交换的)，7.53(t，1H，J＝1.7Hz)，7.49(s，1H)，7.31-7.48(m，4H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，2.81(s，1H)，1.87(s，3H)；MS(ESI)m/z 304([M-H]-，100％)；C17H12ClNO2的分析值：C，68.58，H，4.06，N，4.70。实测值：C，68.24，H，3.94，N，4.65。
实施例39
6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
用流程C，从1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙酮(0.2g，0.82mmol)和苯基溴化镁制备，然后用CDI处理。白色固体：mp 179-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H，D2O可交换的)，7.5 1-7.57(m，2H)，7.28-7.45(m，9H)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，2.12(s，3H)；MS(ESI)m/z 348([M-H]-，100％)；C21H16ClNO2的分析值：C，72.10，H，4.61，N，4.00。实测值：C，71.72，H，4.86，N，3.91。
实施例40
4-苄基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
氮气下搅拌在干THF(10ml)中的1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-1-苄基-乙醇(用1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙酮和苄基溴化镁按流程C制备的，0.14g，0.42mmol)和三光气(0.04g，0.14mmol)的混合物10分钟。反应结束后，除去THF，用快速层析(硅胶，35％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物得到呈灰白色固体的4-苄基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.045g，30％)：mp187-188℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，7.70(t，1H，J＝2.3Hz)，7.6(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58-7.53(m，2H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.17(m，3H)，7.06-7.0(m，2H)，6.84(d，1H，J＝9.14Hz)，3.24(d，1H，J＝14.3Hz)，3.06(d，1H，J＝14.3Hz)，1.68(s，3H)；MS(ESI)m/z 364([M+H]+，100％)；C22H18ClNO2的分析值：C，72.63；H，4.99；N，3.85。实测值：C，71.82；H，5.09；N，3.58。
实施例41
6-(3-氯-苯基)-4-环丙基-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
52℃氮气下，在环丙基溴化镁的无水THF溶液(用环丙基溴和金属镁制备，70mmol)中加入4-氨基-3’-氯-联苯基-3-甲腈(5.2g，22.7mmol)。52℃搅拌此反应混合物冷却1小时，冷却至室温，用1N盐酸水溶液(100ml)淬灭。加入乙酸乙酯(100ml)，用乙酸乙酯(3×40ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。除去溶剂，通过硅胶柱纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/20∶1)，得到(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-环丙基-甲酮(methanone)：1H-NMR(盐酸盐，DMSO-d6)δ8.30(d，1H，J＝2.1Hz)，7.76(t，1H，J＝1.7Hz)，7.68-7.63(m，2H)，7.43(t，1H，J＝7.9Hz)，7.32(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.7Hz)，4.50(bs，3H)，3.07(m，1H)，0.98(m，4H)；(MS((+)ESI)m/z 272/274(M+)。
-78℃氮气下，在(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-环丙基-甲酮(0.67g，2.5mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液，2.5ml，7.5mmol)的溶液。将反应混合物冷却缓慢加热至室温，在氮气下搅拌12小时，用饱和氯化铵水溶液(40ml)淬灭。加入乙酸乙酯，分开有机层，干燥(MgSO4)。除去溶剂，通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯/7∶1)纯化残留物，得到呈黄色油性的1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-1-环丙基-乙醇：MS(EI)m/z 287/289(M+)。
用流程C，从1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-1-氯丙基-乙醇和1，1’-羰基二咪唑制备标题化合物。灰白色固体：mp 158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74(t，1H，J＝1.71 Hz)，7.67-7.57(m，3H)，7.47(t，1H，J＝7.88Hz)，7.39(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(d，1H，J＝8.12Hz)，1.7(s，3H)，1.45(m，1H)，0.48(m，2H)，0.28(m，2H)；MS(APCI)m/z 314([M+H]+，100％)；C18H16ClNO2的分析值：C，68.9；H，5.14；N，4.46。实测值：C，68.13；H，5.01；N，4.36。
实施例42
6-(3-氯-苯基)-4-环丙基-4-丙炔-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
用实施例41的流程，用(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-环丙基-甲酮和丙炔基溴化镁制备1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-1-环丙基-1-丙炔基-甲醇。
氮气下搅拌在干THF(10ml)的1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-1-环丙基-1-丙炔基-甲烯酮(0.02g，0.064mmol)和1，1’-羰基二咪唑(0.016g，0.096mmol)的混合物10分钟。反应完成后，除去THF，通过快速层析(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到呈浅黄色固体的6-(3-氯苯基)-4-环丙基-4-丙-1-炔基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.014g，56％)：mp 178-179℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，7.68(m，2H)，7.64(bs，1H)，7.59(d，1H，J＝7.72Hz)，7.49(t，1H，J＝7.82Hz)，7.42(d，1H，J＝7.95Hz)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，1.86(s，3H)，1.66(m，1H)，0.82(m，1H)，0.66(m，3H)；MS(ESI)m/z 336([M-H]-，100％)。
实施例43
6-(3-氯-苯基)-4，4-二环丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按实施例41流程，用(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-环丙基-甲酮和环丙基溴化镁制备(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-二环丙基-甲醇(mp 90-92℃；MS((+)ESI)m/z 314(M+H)+)。
用实施例41的流程，用(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-二环丙基-甲醇和1，1’-羰基二咪唑制备标题化合物。黄色固体：mp 198-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.72(bs，1H)，7.67(bs，1H)，7.62(m，2H)，7.48(t，1H，J＝7.88Hz)，7.40(d，1H，J＝8.04Hz)，6.94(d，1H，J＝8.27Hz)，1.55(m，2H)，0.5(m，6H)，0.28(m，2H)；MS(EI)m/z 339(M+，40％)；C20H18ClNO2：C，70.69；H，5.34N，4.12。实测值：C，69.38；H，5.07；N，4.02。
实施例44
6-(3-氯-苯基)-4，4-二丙炔基-1-基-1，4-二炔基苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按实施例41的流程，用丙炔基溴化镁处理(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-丙炔基-甲酮(mp 112-114℃；MS((+)ESI)m/z 270/272(M+H)+)，得到(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-二丙炔基-甲醇，然后将其与1，1’-羰基二咪唑反应，得到标题化合物。黄色固体：mp 151℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝8.52，1.94Hz)，7.69(m，2H)，7.61(d，1H，J＝7.64Hz)，7.50(t，1H，J＝7.85Hz)，7.43(d，1H，J＝7.99Hz)，7.06(d，1H，J＝8.23Hz)，2.0(s，6H)；MS(APCl)m/z 336([M+H]+，20％)。
实施例45
6-(3-溴-5-氟苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
室温氮气下，在6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.34g，0.99mmol)的干DMF(10ml)溶液中一次性加入氢化钠(80mg，2.0mmol)。室温搅拌此混合物30分钟，用碘代甲烷(1ml，过量)处理，搅拌2小时。在此反应混合物冷却中加入冷的饱和氯化铵(30ml)溶液，过滤收集形成的白色沉淀，用蒸馏水洗涤后得到呈白色固体的标题化合物(0.31g，87％)：mp 157-158℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(m，2H)，7.53(dt，1H，J＝8.3，1.9Hz)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz)，3.33(s，3H)，1.67(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-111.01(m，1F)；MS(APCI)m/z 364([M+H]+，96％)，366([M+H]+，100％)。
实施例46
1-(2-氨基-5-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮
0℃氮气下，在N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(6.7g，30mmol)的无水THF(100ml)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，30ml，70mmol)的己烷溶液。添加完毕后，0℃搅拌此溶液40分钟，用1-(三氟乙酰基)咪唑(9ml，78mmol)的无水THF(10ml)溶液处理。将反应混合物冷却升温至室温，并维持18小时。在此反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，然后再加入乙酸乙酯(100ml)。分开有机层，真空除去溶剂。将得到的残留物悬浮于3N盐酸水溶液(50ml)中，加热回流过夜。将此反应溶液冷却至室温，用冷氢氧化铵水溶液处理至pH在8以上。用乙酸乙酯(3×50ml)提取此混合水溶液，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)。除去溶剂后，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)纯化残留物，得到呈黄色固体的标题化合物(1g，15％)：mp93-94℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(m，1H)，7.33(dd，1H，J＝9.0，2.3Hz)，6.70(d，1H，J＝9.1Hz)，6.45(bs，2H)；MS(ESI)m/z 222(M-H，100％)，224(M-H，33％)。
实施例47
6-氯-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按实施例2的流程，通过在1-(2-氨基-5-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮中加入甲基溴化镁，然后用1，1’-羰基二咪唑处理得到的甲醇来制备。白色固体：mp 216-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.91(bs，1H，D2O可交换的)，7.64(d，1H，J＝1.6Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，6.95(d，1H，J＝8.6Hz)，1.91(s，3H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-82.0(s，1F)；MS(EI)m/z 264([M-H]-，100％)，266([M-H]-，33％)。C10H7ClF3NO2的分析值：C，45.22，H，2.66，N，5.27。实测值：C，45.32，H，2.77，N，4.83。
实施例48
6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
在氮气中将无水二噁烷中的6-氯-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.2g，0.75mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.13g，0.9mmol)、磷酸钾(0.23g，1.1mmol)和二氯化(二苯基膦基)二茂铁基镍(II)(52mg，0.076mmol)的混合物用氮气除去氧气，氮气下在95℃加热48小时。再加入3-甲氧基苯基硼酸(0.13g，0.9mmol)和二氯化(二苯基膦基)二茂铁基镍(II)(52mg，0.076mmol)，将此反应溶液在95℃氮气下加热48小时。将反应溶液冷却至室温。加入饱和的氯化铵(30ml)水溶液和乙酸乙酯(50ml)。分开有机层，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。除去溶剂后，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)纯化残留物，得到呈白色固体的标题化合物(50mg，20％)：mp 178-179℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.85(bs，1H，D2O可交换的)，7.73(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，7.23(d，1H，J＝7.7Hz)，7.19(d，1H，J＝1.9Hz)，7.02(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.2，2.4Hz)，3.88(s，3H)，1.98(s，3H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-81.88(s，1F)；C17H14F3NO3的分析值：C，60.54，H，4.18，N，4.15。实测值：C，60.58，H，4.44，N，4.19。
实施例49
7-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
50℃将二噁烷(10ml)中的7-氯-4，4’-二甲基苯并噁嗪-2-酮(0.197g，0.93mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.21g，1.4mmol)、Ni(dppf)Cl2(0.095g，0.14mmol)和磷酸钾(0.59g，2.79mmol)的混合物置于氮气层中15分钟，然后在95℃加热48小时。将此反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)。此有机层用氯化铵水溶液(30ml)洗涤2次，盐水(30ml)洗涤一次，硫酸镁干燥。快速层析(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到呈澄清油性的7-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.090g，35％)。用乙醚(25ml)研磨此油体，得到白色固体：mp 167-168℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.42-7.28(m，3H)，7.14(d，1H，J＝8.11Hz)，7.11(bs，2H)，6.96(dd，1H，J＝8.11Hz)，3.56(s，3H)，1.52(s，6H)；MS(EI)m/z 283([M+H]+，90％)；C17H17NO3的分析值：C，72.07，H，6.05，N，4.94。实测值：C，71.59，H，6.08，N，4.79。
实施例50
6-(3-乙酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
将3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)苄腈(0.25g，0.9mmol)溶解于THF(10ml)中，冷却至0℃。在该溶液中加入甲基溴化镁(3.0M，在乙醚中，1.8ml，5.4mmol)，氮气下加热回流此反应混合物。反应完毕后，用1N HCl水溶液淬灭此反应混合物，然后冷却至室温。用乙酸乙酯(100ml)提取此混合物，MgSO4干燥并浓缩。通过层析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化此残留物得到呈白色固体的6-(3-乙酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.031g，12％)：mp178-179℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.15(t，1H，J＝1.71Hz)，8.04(s，1H)，7.95(dt，1H，J＝8.85，1.13Hz)，7.76(dt，1H，J＝7.90，1.43Hz)，7.57(t，1H，J＝7.72Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.28，2.11Hz)，7.39(d，1H，J＝1.81Hz)，6.93(d，1H，J＝8.19Hz)，2.69(s，3H)，1.81(s，6H)；MS(EI)m/z 295([M+H]+，40％)。
实施例51
6-(3-苯甲酰-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
用实施例50的流程，从3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)苄腈和苯基溴化镁制备。白色固体：mp 156-157℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.0-7.96(m，2H)，7.80(m，2H)，7.73-7.56(m，7H)，6.99(d，1H，J＝8.06Hz)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 357([M+H]+，40％)；C23H19NO3的分析值：C，77.29，H，5.36，N，3.92。实测值：C，75.7，H，5.28，N，3.86。
实施例52
4，4-二甲基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
氮气下加热回流在二噁烷(20ml)中的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)苄腈(0.77g，2.8mmol)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.68g，5.6mmol)和二丁基氧化锡(0.071g，0.28mmol)的混合物。反应完毕后，除去二噁烷，用乙酸乙酯(100ml)提取有机层，NaHCO3(100ml)洗涤。用1N HCl水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(100ml)提取。MgSO4干燥有机层，并浓缩。从乙醚(20ml)结晶后得到呈浅黄色固体的4，4-二甲基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氢苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.23g，26％)：mp 238-240℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.3(bs，1H)，8.02(d，1H，J＝7.66Hz)，7.9(d，1H，J＝7.91Hz)，7.72-7.65(m，3H)，7.03(d，1H，J＝8.75Hz)，1.70(s，6H)；MS(ESI)m/z 320([M-H]-，100％)；C17H15N5O2的分析值：C，63.54，H，4.71，N，21.79。实测值：C，62.16，H，4.67，N，21.31。
实施例53
4-(4，4-二环丙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈
用实施例1、2和4的流程，用2-氨基-5-溴苯甲酸制备(4，4-二环丙基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸。白色固体：mp 240-242℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.01(s，2H)，7.85(s，1H)，7.64(d，1H，J＝7.9Hz)，6.77(d，1H，J＝7.9Hz)，1.38(m，2H)，0.52(m，2H)，0.39(m，4H)，0.22(m，2H)。
按流程B，用(4，4-二环丙基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-噻吩甲腈制备标题化合物。白色固体：mp244-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.49(d，1H，J＝0.87Hz)，8.33(s，1H)，7.74(d，1H，J＝1.44Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.28，1.54Hz)，6.90(d，1H，J＝8.28Hz)，1.53(m，2H)，0.59-0.41(m，6H)，0.31-0.24(m，2H)；MS(ESI)m/z 335([M-H]-，100％)；C19H16N2O2S的分析值：C，67.84，H，4.79，N，8.33。实测值：C，64.92，H，4.66，N，7.71。
实施例54
6-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二环丙基-1，4-二氢苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用(4，4-二环丙基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-氟化苯制备。白色固体：mp 228-229℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.65(dd，1H，J＝8.32，1.74Hz)，7.60(d，1H，J＝10.36Hz)，7.51(d，1H，J＝8.3Hz)，6.93(d，1H，J＝8.31Hz)，1.63-1.54(m，2H)，0.58-0.41(m，6H)，0.30-0.28(m，2H)；MS(APCI)m/z402/404([M-H]-，100％)；C20H17BrFNO2的分析值：C，58.48，H，4.17，N，3.41。实测值：C，58.77，H，4.23，N，3.32。
实施例55
3-(4，4-二环丙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]二氢-6-基)-5-氟-苄腈
50℃将DMF(20ml)中的6-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二环丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.4g，1.0mmol)、Zn(CN)2(0.71g，0.61mmol)和四(三苯基膦)合-钯(O)(0.07g，0.06mmol)的混合物置于氮气层中15分钟，然后在85℃加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物倾倒入NH4Cl(100ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用盐水洗涤有机层，MgSO4干燥并浓缩。用乙醚研磨得到的清澈的油体，获得白色固体。从乙酸乙酯重结晶得到3-(4，4-二环丙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-苄腈(0.016g，4.6％)：mp 250-252℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，8.12(s，1H)，7.97(d，1H，J＝10.54Hz)，7.81-7.79(m，2H)，7.73(dd，1H，J＝8.3，1.59Hz)，6.94(d，1H，J＝8.34Hz)，1.59(m，2H)，0.58-0.42(m，6H)，0.30-0.28(m，2H)；MS(ESI)m/z 347([M-H]-，100％)；C21H17FN2O2分析值：C，72.4，H，4.92，N，8.04。实测值：C，72.4，H，4.74，N，7.61。
实施例56
6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用(4，4-二甲基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3，5-二溴甲苯制备。白色固体：mp 231-233℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.50(s，1H)，7.37(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.67Hz)，2.37(s，3H)，1.67(s，6H)；MS(ESI)m/z344/346([M-H]-，100％)；C17H16BrNO2的分析值：C，58.98，H，4.66，N，4.05。实测值：C，58.82，H，4.62，N，3.94。
实施例57
6-(3-溴-5-三氟甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用(4，4-二甲基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-三氟甲氧基苯制备。白色固体：mp214-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.99(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68-7.62(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，1.68(s，6H)；MS(ESI).m/z 414([M-H]-，100％)；C17H13BrF3NO3的分析值：C，49.06，H，3.15，N，3.37。实测值：C，49.16，H，3.05，N，3.30。
实施例58
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-苄腈
按实施例55的流程，用6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制备。白色固体：mp 256-258℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.67-7.62(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.11Hz)，2.42(s，3H)，1.68(s，6H)；MS(APCI)m/z 293([M+H]+，100％)；C18H16N2O2的分析值：C，73.96，H，5.52，N，9.58实测值：C，73.26，H，5.46，N，9.24。
实施例59
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-三氟甲氧基-苄腈
按实施例55的流程，用6-(3-溴-5-三氟甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制备。白色固体：mp 227-228℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75-7.72(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.11Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z363([M+H]+，80％)；C18H13F3N2O3的分析值：C，59.67，H，3.62，N，7.73。实测值：C，59.63，H，3.55，N，7.58。
实施例60
6-(3，5-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用(4，4-二甲基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，5-二氟苯制备。白色固体：mp 218-219℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.49(d，2H，J＝7.73Hz)，7.19(t，1H，J＝9.29Hz)，6.96(d，1H，J＝8.88Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 290([M+H]+，100％)；C16H13F2NO2的分析值：C，66.43，H，4.53，N，4.84。实测值：C，66.01，H，4.46，N，4.67。
实施例61
6-(3，5-二氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3，5-二氯苯基硼酸制备。白色固体：mp 245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.77(m，2H)，7.67-7.64(m，2H)，7.56(bs，1H)，6.96(d，1H，J＝7.98Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 321([M+H]+，40％)；C16H13Cl2NO2的分析值：C，59.32，H，4.11，N，4.32。实测值：C，59.13，H，4.29，N，4.17。
实施例62
6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和二-三氟甲基苯基硼酸制备。白色固体：mp 258-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.35(s，2H)，8.05(s，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.01Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 390([M+H]+，20％)；C18H13F6NO2的分析值：C，55.54，H，3.37，N，3.6。实测值：C，55.5，H，3.54，N，3.47。
实施例63
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲氧基-苄腈
50℃，将在DME(50ml)和水(25ml)中的(4，4-二甲基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(4.2g，19.0mmol)、3-氰基-5-甲氧基苯基三氟甲烷磺酸酯(triflate) (5.1g，19.0mmol)、四(三苯基膦)合-钯(O)(1.1g，0.95mmol)、碳酸钠(4.0g，38.0mmol)和溴化锂(5g，57mmol)混合物置于氮气层上15分钟，然后在85℃加热1小时。将此反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)。用氯化铵(100ml)水溶液洗涤有机层2次，用盐水(100ml)洗涤1次，硫酸镁干燥，并浓缩。通过层析(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈白色固体的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-苄腈(0.69g，53％)：mp 254-255℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.55(bs，1H)，7.4(bs，1H)6.99(d，1H，J＝7.94Hz)，3.88(s，3H)，1.67(s，6H，)；MS(EI)m/z 308([M+H]+，30％)；C18H16N2O3的分析值：C，68.13，H，5.40，N，8.83。实测值：C，68.03，H，5.22，N，8.46。
实施例64
6-(3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和1-溴-3-氟化苯制备。浅黄色固体：mp 181-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62-7.44(m，5H)，7.16(t，1H，J＝2.22Hz)，6.97(d，1H，J＝8.83)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 271([M+H]+，40％)；C16H14FNO2的分析值：C，69.91，H，5.3，N，5.1。实测值：C，70.0，H，5.32，N，4.92。
实施例65
6-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和1-溴-3-氯-4-氟苯制备。白色固体：mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝7.13，2.19Hz)，7.71-7.66(m，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.49(t，1H，J＝8.95Hz)，6.96(d，1H，J＝8.01Hz)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 305([M+H]+，20％)；C16H13ClFNO2的分析值：C，62.86，H，4.29，N，4.58。实测值：C，62.52，H，4.45，N，4.42。
实施例66
3-(1-二乙氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-苄腈
在160℃加热3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-苄腈(0.25g，0.84mmol)和原甲酸三乙酯(50ml)12小时。真空除去过量的原甲酸三乙酯，层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的3-(1-二乙氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-苄腈(0.116g，33％)：mp 123-124℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，1H，J＝8.68Hz)，7.66(bs，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，6.65(s，1H)，3.88-3.78(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，1.77(s，6H)，1.27(t，6H，J＝7.05Hz)；MS(ESI)m/z 295([M-H]-，100％，较低的MW离子，与失去二乙基缩醛相一致)；C22H23FN2O4的分析值：C，66.32，H，5.82，N，7.03。实测值：C，65.89，H，5.92，N，6.66。
实施例67
3-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈
室温用氢化钠(0.061g，1.53mmol)处理3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈(0.150g，0.51mmol)的DMF(5ml)溶液。搅拌此混合物30分钟，用氯甲基甲基醚(0.062g，7.7mmol)处理。反应完毕后，用水(25ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(3×30ml)提取，MgSO4干燥，并浓缩。层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到呈白色固体的3-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈(0.11g，65％)：mp 169-171℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(bs，1H)，8.03(dt，1H，J＝10.4，2.13Hz)，7.85-7.77(m，3H)，7.31(d，1H，J＝8.49Hz)，5.33(s，2H)，3.35(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 341([M+H]+，50％)；C19H17FN2O3的分析值：C，65.32，H，5.19，N，8.02。实测值：C，64.92，H，4.96，N，7.73。
实施例68
磷酸6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基酯二乙基醚
在3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈(0.25g，0.84mmol)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(60％，在油中，0.101g，2.53mmol)。搅拌30分钟后，用氯代磷酸二乙酯(0.22ml，1.52mmol)处理反应混合物。反应完毕后，用水(25ml)淬灭反应溶液，用乙酸乙酯(2×50ml)提取产物，MgSO4干燥并浓缩。通过层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到呈白色固体的磷酸6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基酯二乙基醚(0.064g，18％)：mp 196-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(bs，1H)，8.05(d，1H，J＝10.4Hz)，7.9-7.8(m，3H)，7.51(d，1H，J＝8.41Hz)，4.33-4.41(m，4H)，1.76(s，6H)，1.27(t，6H，J＝7.05Hz)；MS(APCI)m/z 433([M+H]+，80％)；C21H22FN2O5P的分析值：C，58.33，H，5.13，N，6.48。实测值：C，58.1，H，5.11，N，6.25。
实施例69
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟-苄腈
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-2-氟苄腈制备。白色固体：mp 229-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.39，2.12Hz)，7.95-7.89(m，1H)，7.59-7.48(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13FN2O2的分析值：C，68.91，H，4.42，N，9.45。实测值：C，68.74，H，4.83，N，9.10。
实施例70
8-氟-4，4-二甲基-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
用三氟乙酸将N-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-氟苯甲酸(Takagishi等人.Synlett 4，360-2(1992)；mp 159-161℃)去保护得到邻氨基苯甲酸，用甲基溴化镁处理得到的邻-氨基苯甲酸，生成邻-氨基二甲基甲醇。50℃用1，1’-羰基二咪唑(2.8g，17.2mmol)的THF(20ml)溶液处理此邻-氨基二甲基甲醇(2.23g，13.2mmol)12小时。反应完毕后，将其冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)。用10％HCl水溶液(2×25ml)洗涤有机层，MgSO4干燥，并浓缩。层析(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到呈白色固体的8-氟-4，4-二甲基-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.3g，50％)：mp 127-128℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.22-7.12(m，2H)，7.0％7.00(m，2H)，1.6(s，6H)；MS(APCI)m/z 196([M+H]+，100％)；C10H10FNO2的分析值：C，61.53，H，5.16，N，7.18。实测值：C，61.27，H，5.37，N，7.02。
实施例71
6-(3-氯-4-氟-苯基)-8-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
室温氮气下，在8-氟-4，4-二甲基-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.15g，0.77mmol)的乙酸(5ml)溶液中逐滴加入溴(0.37g，2.31mmol)的乙酸(5ml)溶液。搅拌10分钟后，浓缩此混合物，硅胶柱纯化得到的残留物(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)，获得呈灰白色固体的6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.176g，84％)，无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
50℃，将DME(10ml)和水(5ml)中的6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.176g，0.64mmol)、4-氟-3-氯苯基硼酸(0.15g，0.84mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(0.04g，0.032mmol)和碳酸钠(0.20g，1.92mmol)的混合物置于氮气层15分钟，然后在85℃加热1小时。将此反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)。有机层用氯化铵水溶液(100ml)洗涤2次，用盐水(100ml)洗涤1次，硫酸镁干燥，并浓缩。层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到呈白色固体的6-(3-氯-4-氟-苯基)-8-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.13g，66％)：mp 246-248℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝7.09，2.32Hz)，7.78-7.73(m，1H)，7.62(dd，1H，J＝11.86，1.77Hz)，7.7(t，2H，J＝9Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 324([M+H]+，100％)；C16H12F2NO20.5H2O的分析值：C，57.76，H，3.94，N，4.21。实测值：C，57.49，H，3.69，N，4.03。
实施例72
6-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴苯制备。白色固体：mp 174-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.88(bs，1H)，7.68(d，1H，J＝7.5 Hz)，7.6-7.51(m，3H)，7.4(t，1H，J＝7.5Hz)，6.97(d，1H，J＝8.57Hz)，1.64(s，6H)；MS(EI)m/z331([M+]，60％)，333([M+]，60％)；C16H14BrNO2的分析值：C，57.85，H，4.25，N，4.22。实测值：C，57.7，H，4.36，N，4.09。
实施例73
4，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
80℃氮气下加热在三乙胺(20ml)中的6-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.8g，2.4mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1g，10mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(0.17g，0.24mmol)和碘化亚铜(I)(0.05g，28mmol)的混合物3小时。将此反应混合物冷却至室温，除去溶剂。用乙酸乙酯(50ml)提取残留物，用1N HCl(3×20ml)和盐水(20ml)洗涤。分开有机层，干燥(MgSO4)。除去溶剂后，通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)纯化残留物，得到呈白色固体的标题化合物(0.77g，92％)：mp 240-242℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.98Hz)，1.67(s，6H)，0.25(s，9H)；MS(EI)m/z349([M+]，50％)；C21H23NO2Si0.2EtOAc的分析值：C，71.32，H，6.75，N，3.82。实测值：C，71.08，H，6.64，N，3.82。
实施例74
6-(3-乙炔基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
室温氮气下，搅拌在无水甲醇中的4，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.7g，2mmol)和碳酸钾(2g，过量)的混合物4小时。用冰水(100ml)处理此混合物，并用乙酸乙酯(2×80ml)提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。除去溶剂，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.4g，72％)：mp 171-172℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3，(s，1H)，7.78(bs，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.6-7.57(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，6.97(d，1H，J＝7.98Hz)，4.25(s，1H)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 277([M+]，100％)；C18H15NO2·0.2EtOAc的分析值：C，76.56，H，5.67，N，4.75。实测值：C，76.34，H，5.4，N，4.7。
实施例75
3-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苯基]-丙炔腈
室温氮气下，在DMSO、乙腈和水(9ml/3ml/0.5ml)的搅拌混合物中加入氰化亚铜(0.193g，2.2mmol)、碘化钠(11mg，0.072mmol)和6-(3-乙炔基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.2g，0.72mmol)。然后在上述混合物中逐滴加入氯代三甲基甲硅烷。添加完毕后，在50℃加热此混合物72小时。然后将反应混合物冷却至室温，用0.5N HCl冷水溶液(50ml)处理。过滤收集得到的沉淀，用水洗涤。在硅胶柱上纯化(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)此固体，得到呈灰白色固体的标题化合物(10mg，4.6％)：mp212-213℃；1H-NMR(CHCl3-d6)δ7.96(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.60(d，1H，J＝7.69Hz)，7.51(d，1H，J＝7.77Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.67，2.21Hz)，7.31(d，1H，J＝1.55Hz)，6.91(d，1H，J＝8.19Hz)，1.8(s，6H)；MS(EI)m/z 302([M+]，30％)。
实施例76
6-(3-氟-5-硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氟-5-硝基苯制备。白色固体：mp 260-261℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.37(bs，1H)，8.14-8.05(m，2H)，7.77-7.74(m，2H)，7.01(d，1H，J＝7.94Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 315([M-H]-，100％)；C16H13FN2O4的分析值：C，60.76，H，4.14，N，8.86。实测值：C，60.34，H，4.2，N，8.61。
实施例77
6-(3-氯-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氯-5-氟苯制备。白色固体：mp 193-194℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67-7.64(m，3H)，7.61-7.57(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.72Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 306([M+H]+，100％)；C16H13ClFNO2的分析值：C，62.86，H，4.29，N，4.58。实测值：C，62.98，H，4.1，N，4.6。
实施例78
3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氯苄腈制备。白色固体：mp 256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.22(bs，1H)，8.15(bs，1H)，7.98(bs，1H)，7.74-7.71(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.09Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 311([M-H]-，100％)；C17H13ClN2O2的分析值：C，65.29，H，4.19，N，8.96。实测值：C，65.25，H，3.92，N，8.71。
实施例79
6-(3，5-二硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，5-二硝基苯制备。黄色固体：mp 297-298℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.88(d，2H，J＝1.98Hz)，8.78(bs，1H)，7.78-7.82(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.23Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 343([M-H]-，100％)；C16H13N3O6的分析值：C，55.98，H，3.82，N，12.24。实测值：C，55.65，H，3.7，N，11.92。
实施例80
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-间苯二氰制备。白色固体：mp 288-289℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.58(s，2H)，8.40(d，1H，J＝0.77Hz)，7.80-7.75(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 303([M+]，20％)；C18H13N3O2·1.65H2O的分析值：C，64.92，H，4.93，N，12.62。实测值：C，64.74，H，4.69，N，12.32。
实施例81
4，4-二甲基-6-(3-噻唑-2-基-苯基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
将DMF(5ml)中的6-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.25g，0.75mmol)、三-正-丁基-噻唑-2-基锡(0.5g，1.3mmol)的混合物脱气以除去氧气，然后在氮气下90℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用冰水(70ml)处理。加入乙酸乙酯，分开有机层，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂，在硅胶柱上纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到呈白色固体的标题化合物(60mg，23％)：mp 223-224℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，9.13(s，1H)，8.45(s，1H)，7.94(bs，1H)，7.67-7.61(m，4H)，7.53(t，1H，J＝7.68Hz)，7.00(d，1H，J＝8.81Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 337([M+H]+，100％)；C19H16N2O2S·0.25H2O的分析值：C，66.94，H，4.88，N，8.22。实测值：C，66.57，H，4.65，N，7.92。
实施例82
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，从(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氟苯甲醚制备。白色固体：mp 181-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.97-6.94(d，1H，J＝8.89Hz)，6.80(dt，1H，J＝10.95，2.12Hz)，3.8(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 302([M+H]+，100％)；C17H16FNO3·0.1H2O的分析值：C，67.36，H，5.39，N，4.62。实测值：C，67.11，H，5.44，N，4.48。
实施例83
6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，从(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氟-5-三氟甲基苯制备。白色固体：mp207-208℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.94-7.9(m，2H)，7.73-7.7(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.58Hz)，6.99(d，1H，J＝8.68Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z339([M+]，60％)；C17H13F4NO2的分析值：C，60.18，H，3.86，N，4.13。实测值：C，59.9，H，3.99，N，4.06。
实施例84
6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，从(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3，5-二溴吡啶制备。白色固体：mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.92(d，1H，J＝1.9Hz)，8.66(d，1H，J＝2.09Hz)，8.40(t，1H，J＝2.02Hz)，7.72-7.68(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 333([M+H]+，100％)，335([M+H]+，100％)；分析值：C15H13BrN2O2：C，54.07，H，3.93，N，8.41。实测值：C，54.15，H，3.89，N，8.31。
实施例85
6-(5-溴-1-氧代-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
将乙酸(5ml)中的6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.34g，1mmol)、过氧化氢(30％，5ml)的混合物在60℃加热3小时。将此反应混合物冷却至室温，加入冷的饱和重碳酸钠溶液中和。过滤收集形成的白色沉淀，用蒸馏水洗涤，干燥得到呈白色固体的标题化合物(0.35g，100％)：mp 157-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.69(s，1H)，8.53(s，1H)，7.99(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.18Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 349([M+H]+，100％)，351([M+H]+，100％)；C15H13BrN2O3·2.5H2O的分析值：C，45.70，H，4.60，N，7.11。实测值：C，45.34，H，4.64，N，7。
实施例86
6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯
室温氮气下，搅拌在无水乙腈中的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈(0.3g，～1mmol)、焦碳酸二叔丁酯(0.33g，1.5mmol)和DMAP(50mg)的混合物4分钟。用1N HCl水溶液、盐水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)。除去溶剂后，得到呈白色固体的标题化合物(0.25g，63％)：mp 139-140℃；1H-NMR(CDCl3-d6)δ7.66-7.63(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，1.79(s，6H)，1.62(s，9H)；MS(APCI)m/z 289([M-H]-，100％)；C22H21FN2O4的分析值：C，66.66，H，5.34，N，7.07。实测值：C，66.7，H，5.41，N，7。
实施例87
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-苄腈
按流程B，从(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-2-氟苄腈制备。白色固体：mp 255-256℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.30(dd，1H，J＝6.15，2.41Hz)，8.12-8.07(m，1H)，7.76-7.58(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.22Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13FN2O2·0.1H2O的分析值：C，68.50，H，4.46，N，9.40。实测值：C，68.27，H，4.81，N，9.1。
实施例88
4-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈
用实施例4的流程，用6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制备8-氟-(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸。
按流程B，用8-氟-(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-氰基噻吩制备标题化合物。白色固体：mp 250-251℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.54(d，1H，J＝1.42Hz)，8.43(d，1H，J＝1.35Hz)，7.69(dd，1H，J＝11.71，1.54Hz)，7.58(bs，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 302([M+]，50％)；C15H11FN2O2S·0.45H2O的分析值：C，58.04，H，3.86，N，9.02。实测值：C，58.4，H，3.89，N，8.63。
实施例89
3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)苄腈
按流程B，用8-氟-(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6基)硼酸和5-溴-3-氟苄腈制备。白色固体：mp 256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.20(bs，1H)，8.06(dt，1H，J＝10.48，2.16Hz)，7.85-7.82(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝11.89，1.81Hz)，7.63(s，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 314([M+]，60％)。
实施例90
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-4-噻吩甲腈制备。灰白色固体：mp 255-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.1Hz)，7.88-7.87(d，1H J＝1.3 Hz)，7.63(d，1H J＝1.9Hz)，7.56-7.54(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，1.64(s，6H).MS(-ESI)m/z 283(M-H)-。
实施例91
2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈
按流程B，从(1，4-二氢-4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-噻吩甲腈制备。灰白色固体：mp 200-202℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，7.75(m，1H)，7.63(d，1H，J＝2.2Hz)，7.59(m，1H)，7.50(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，1.63(s，6H)；MS(-ESI)m/z 283(M-H)-。
实施例92
6-(1，2，4-噻二唑(thiadiazol)-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
将在邻二甲苯(500ml)中的5-[3-溴-苯基]-[1，3，4]氧杂三噻唑-2-酮(21.25g，82.3mmol)、氰基甲酸乙酯(32.5ml，329mmol)的混合物在150℃加热60小时。从反应混合物中除去溶剂后，从乙醇重结晶产物得到呈白色晶体的3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯(17.5g，68％)：mp87-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.53(t，1H，J＝1.76Hz)，8.28(dt，1H，J＝5.4，1.2Hz)，7.62(dq，1H，J＝5.1，1.0Hz)，7.36(t，1H，J＝7.9Hz)，4.55(q，2H，J＝7.1Hz)，1.48(t，3H，J＝7.1Hz)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 313/315。C11H9BrN2O2S的分析值：C，42.19，H，2.90，N，8.94。实测值：C，41.81，H，3.08，N，8.78。
将3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯(16.8g，53.5mmol)、氢氧化钠(2.4g，58.8mmol)、蒸馏水(120ml)和乙醇(20ml)的混合物加热至100℃ 2小时。将此反应混合物冷却至室温。加热浓盐酸(5.1ml)，将此反应混合物再加热至100℃ 3小时。将此溶液冷却至室温，用二乙醚(3×150ml)提取。用蒸馏水(3×100ml)洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。除去溶剂后，得到呈白色针状物的3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑(12.7g，99％)：mp 69-71℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.52(t，1H，J＝1.8Hz)，8.28(dt，1H，J＝5.2，1.3Hz)，7.61(dq，1H，J＝4.9，1.1Hz)，7.35(t，1H，J＝7.9Hz)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 241/243。C8H5BrN2S的分析值：C，39.85，H，2.09，N，11.62。实测值：C，39.82，H，2.43，N，11.33。
按流程B，将(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸偶联于3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑，得到呈灰白色固体的6-(1，2，4-噻二唑-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.5g，35％)：mp 214-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，10.36(s，1H)，8.49(s，1H)，8.23(d，1H，J＝7.7Hz)，7.83(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66-7.61(m，3H)，7.02(t，1H，J＝4.4Hz)，1.70(s，6H)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 338。
实施例93
6-(3-氟-5-噻吩-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，从6-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-噻吩硼酸制备。棕色-橙色固体：mp 200-203℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.53(q，1H，J＝1.4Hz)，7.50(d，1H，J＝1.5Hz)，7.49(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45-7.40(m，1H)，7.35(d，1H，J＝1.8Hz)，7.27-7.24(m，2H)，7.15(dt，1H，J＝5.8，2.0Hz)，6.94(d，1H，J＝8.2Hz)，1.80(s，6H)；MS((-)APCI)[M-H]-@m/z 352。C20H16FNO2S·0.50H2O的分析值：C，66.28，H，4.73，N，3.87。实测值：C，66.54，H，5.03，N，3.52。
实施例94
2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯
在氮气流下，搅拌在甲苯(40ml)中的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.87g，3.4mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(96mg，0.08mmol)的溶液25分钟。在该溶液中顺序加入1-叔-丁氧基羰基吡咯-2-硼酸(1.4g.7.0mmol)的无水乙醇(10ml)溶液和碳酸钾(0.94g，7.0mmol)的水溶液(10ml)。在80℃加热此混合物16小时，然后冷却至室温。将此反应混合物倾倒入饱和的重碳酸钠水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有机层，用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥。将此溶液过虑，在硅胶上快速层析纯化残留物(30％乙酸乙酯/己烷)，得到呈灰白色粉末的标题化合物(0.7g，62％)：mp 176℃.1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.73(s，6H)，6.17(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(dd，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H，J＝1.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，7.69(bs，1H).MS((-)ESI)m/z 341[M-H]-。C19H22N2O4的分析值：C，66.65；H，6.48；N，8.18。实测值：C，65.46；H，6.51；N，7.74。
实施例95
2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯
室温，在2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.7g，2.0mmol)的溶液中加入硝酸银(0.37g.2.1mmol)的乙腈(25ml)和二氯甲烷(1ml)。5分钟后，加入乙腈(3ml)配的乙酰氯(0.15ml，2.0mmol)，搅拌此溶液2小时。将此反应混合物倾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，硫酸镁干燥。将溶液过滤，真空浓缩，并在硅胶使快速层析残留物(30％乙酸乙酯/己烷)，将得到的黄色油体在5％乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得呈亮黄色粉状的标题化合物(350mg，45％)：mp 125℃。1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.75(s，6H)，6.26(d，1H，J＝4.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝4.2Hz)，7.34(d，1H，J＝2Hz)，7.4(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，8.17(bs，1H).MS((+)APCI)m/z 388[M+H]+。C19H21N3O6的分析值：C，58.91；H，5.46；N，10.85。实测值：C，58.4；H，5.55；N，10.18。
实施例96
4，4-二甲基-6-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
将2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.7g，1.8mmol)置于25ml圆底烧瓶中，该烧瓶用橡皮薄膜塞住并且还带有氮气入口和让气体流出的喷针。当将烧瓶置于油浴中时维持剧烈的氮气流动，并加热至180℃。在此温度10分钟后，将此烧瓶从油浴中移出，冷却至室温。用二氯甲烷/乙酸乙酯将褐色残留物冲洗入一个更大的烧瓶中，吸收到少量的硅胶上。在硅胶上快速层析纯化(60％乙酸乙酯/己烷)得到呈褐色粉末的标题化合物(200mg，40％)：mp 265℃(dec)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，6H)，6.81(d，1H，J＝4.4Hz)，6.90(d，1H，J＝8.6Hz)，7.25(d，1H，J＝4.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝2，8.3Hz)，7.91(d，1H，J＝2Hz)，10.37(s，1H)，13.17(bs，1H).MS((-)ESI)m/z 286[M-H]-。C14H13N3O4的分析值：C，58.53；H，4.56；N，14.63。实测值：C，58.25；H，5.10；N，12.57。
实施例97
4，4-二甲基-6-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
将2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.5g，10mmol)置于25ml圆底烧瓶中，该烧瓶用橡皮薄膜塞住并且还带有氮气入口和让气体流出的喷针。当将烧瓶置于油浴中时维持剧烈的氮气流，并加热至180℃。在此温度10分钟后，将此烧瓶从油浴中移出，冷却。用二氯甲烷/乙酸乙酯将褐色残留物冲洗入一个更大的烧瓶中，吸收到一少量的硅胶上。在硅胶上快速层析纯化(60％乙酸乙酯/己烷)得到呈绿色固体的标题化合物(2g，80％)：mp 202℃(dec).1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，6H)，6.30(m，1H)，6.45(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.5Hz)，6.86(m，1H)，7.24(d，1H，J＝2Hz)，7.33(dd，1H，J＝2，8.4Hz)，8.44(bs，1H)，8.66(s，1H).MS((+)APCI)m/z 243[M+H]+。C14H14N2O2的分析值：C，69.41；H，5.82；N，11.56。实测值：C，69.20；H，5.96；N，11.29。
实施例98
4，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
室温在二甲基甲酰胺(20ml)中的4，4-二甲基-6-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.5g，6.2mmol)的混合物中顺序加入碳酸钾(4.28g，31mmol)和碘化钾溶液(1.16ml，19mmol)(在二甲基甲酰胺(5ml)中)。1小时后，将此反应混合物沸腾。将反应物冷却至室温，倾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上进行开始柱层析纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到呈灰白色粉末的标题化合物(0.5g，31％)mp 230℃。1H NMR(CDCl3)δ1.71(s，6H)，3.42(s，3H)，6.31(dd，1H，J＝2.9，5.9Hz)，6.47(m，1H)，6.88(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8.6Hz)，7.26(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.2，8.6Hz)，8.43(bs，1H).MS((-)ESI)m/z 255[M-H]-。C15H16N2O2的分析值：C，70.29；H，6.29；N，10.93。实测值：C，68.59；H，6.16；N，10.49。
实施例99
4，4-二甲基-6-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
在4，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.3g，1.2mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入硝酸银(0.21g，1.26mmol)。将此溶液冷却至-78℃，用乙酰氯(0.08ml，1.2mmol)的乙腈(1m)溶液处理。将此反应混合物升温至室温。1小时后，将反应混合物倾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上快速柱层析纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到呈黄色固体的标题化合物(5mg，1％)，mp 180-185℃。1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，6H)，3.45(s，3H)，6.57(dd，1H，J＝2.9，4.3Hz)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.5，4.3Hz)，7.36(d，1H，J＝2.1Hz)，7.56(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，9.67(bs，1H)。MS((+)APCI)m/z 302[M+H]+。
实施例100
5-溴-4-乙基噻吩-2-甲醛
按与实施例19类似的方法，用2-溴-3-乙基噻吩制备。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.82(S，1H)，7.81(S，1H)，2.5(q，2H，J＝7.4Hz)，1.15(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例101
5-溴-4-乙基噻吩-2-甲腈
按与实施例18类似的流程，用5-溴-4-乙基噻吩-2-甲醛制备。IR(KBr)2221cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(S，1H)，2.55(q，2H，J＝7.3Hz)，1.18(t，3H，J＝7.6Hz).MS(EI)m/z 215/217(M+)。
实施例102
5-溴-4-正-丙基噻吩-2-甲醛
按与实施例19类似的方法，用2-溴-3-正-丙基噻吩制备。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.82(S，1H)，2.6-2.5(m，2H)，1.65-1.51(m，2H)，1.0(t，3H，J＝4.7Hz)。
实施例103
5-溴-4-正丙基噻吩甲腈
按与实施例18相类似的方法，用5-溴-4-正-丙基噻吩-2-甲醛制备。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(S，1H)，2.5(t，2H，J＝5.2Hz)，1.64-1.5(m，2H)，1.91(t，3H，J＝5.1Hz).MS(EI)m/2 229-231(M+)。
实施例104
5-溴-4-正丁基噻吩甲醛
按与实施例19相类似的方法，用2-溴-3-正-丁基噻吩制备。IR(KBr)1660cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(S，1H)，7.85(S，1H)，2.57-2.53(m，2H)，1.57-1.53(m，2H)，1.32-1.25(m，2H)，0.88(t，3H，J＝5.2Hz).MS(EI)m/z246(M+)。
实施例105
5-溴-4-正-丁基噻吩甲腈
按与实施例18相类似的方法，用5-溴-4-正-丁基噻吩甲醛制备。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(S，1H)，2.58-2.44(m，2H)，1.65-1.48(m，2H)，1.38-1.23(m，2H)，0.89(t，3H，J＝5.3Hz)。MS(EI)m/z 243(M+)。
实施例106
3-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-苄腈
按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴苄腈制备。褐色粉末：mp 245-247℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(S，1H)，8.21(S，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.68-7.61(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，1.98-1.96(m，4H)，1.75-1.64(m，5H)，1.40-1.32(m，1H).MS(EI)m/z 318[M+]。C20H18N2O2·1/2H2O的分析值：C 73.38；H，5.85；N，8.56。实测值：C，73.86；H，5.81；N，8.22。
实施例107
3-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-5-氟苄腈
按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氟苄腈制备。白色粉末：mp 250-253℃。IR(KBr)2220cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.34(S，1H)，8.13(S，1H)，8.0(d，1H，J＝10.6Hz)，7.80-7.7(m，3H)，6.98-6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.97(m，4H)，1.76-1.65(m，6H)，1.37-1.33(m.1H)。MS(EI)m/z 336(M+)。C20H17FN2O2H2O的分析值：C，67.78；H，5.40；N，7.90。实测值：C，67.9；H，4.93；N，7.67。
实施例108
4-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈
按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氰基噻吩制备。白色晶体：mp 230-232℃.IR(KBr)2200cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29(S，1H)，8.49(S，1H)，8.33(S，1H)，7.69-7.63(m，2H)，6.93-6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，1.99-1.87(m，4H)，1.73-1.64(m，5H)，1.38-1.31(m，1H).MS(+)APCI m/z 325(M+H)+。C18H16N2O2S1/4H2O的分析值：C，65.73；H，5.06；N，8.52。实测值：C，65.55；H，5.06；N，8.22。
实施例109
5-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈
按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-5-氰基噻吩制备。褐色粉末：mp 243-245℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.98-7.97(d，1H，J＝3.9Hz)，7.67-7.60(m，3H)，6.97-6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，1.98-1.92(m，4H)，1.74-1.64(m，5H)，1.45-1.21(m，1H)。MS(EI)m/z 324(M+)。C18H16N2O2S1/2H2O的分析值：C，65.08；H，5.04；N，8.18。实测值：C，64.84；H，5.09；N，8.40。
实施例110
5-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈
按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-甲基-5-氰基噻吩制备。白色粉末：mp 200-203℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.85(s，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.8Hz)，2.27(s，3H)，2.00-1.62(m，9H)，1.42-1.23(m，1H)。MS(EI)m/z 338(M+)。C19H18N2O2S的分析值：C，67.43；H，5.36，N，8.28。实测值：C，67.12；H，5.45；N，8.05。
实施例111
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-乙基-噻吩-2-甲腈
按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-乙基-5-氰基噻吩制备。白色晶体：mp160-162℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.96(s，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.02-6.99(d，1H，J＝8.8Hz)，2.61(q，2H，J＝7.5Hz)，1.64(s，6H)，1.16(t，3H，J＝7.6Hz)。MS(+)APCI m/z[M+H]+313。C17H16N2O28·1/4H2O的分析值：C，64.43；H，5.25；N，8.84。实测值：C，64.77；H，5.23；N，8.68。
实施例112
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丙基-噻吩-2-甲腈
按流程B，用螺-(4，1’-环烷基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-正-丙基-5-噻吩甲腈制备。白色晶体：mp 160-162℃。IR(KBr)2220cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，2.59-2.48(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7.3Hz).MS(-ESI)m/z[M-H]-325。C18H18N2O2S·3/4H2O的分析值：C，63.60；H，5.78，N，8.24。实测值：C，63.48；H，5.59；N，8.04。
实施例113
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丁基-噻吩-2-甲腈
按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-正-丁基-5-噻吩甲腈制备。白色晶体：mp 167-168℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，2.59(t，2H，J＝8.1Hz)，1.63(s，6H)，1.58-1.51(m，2H)，1.48-1.17(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz).MS(-ESI)m/z[M-H]-339。
C19H20N2O2S·1/4H2O的分析值：C，66.16；H，5.99；N，8.12。实测值：C，66.33；H，5.92；N，7.85。
实施例114
6-(4-氰基-3-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
氮气下，搅拌4-氰基-3-氟-溴化苯(0.6g，3.0mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.2g)的乙二醇二乙醚(20ml)溶液20分钟。在此混合物中加入(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.0g，4.5mmol)和碳酸钠(1.1g，10.6mmol)(在5ml水中)。让此溶液回流18小时，然后冷却至室温，倾倒入2N NaOH中，用EtOAc(3×50ml)提取。用水、盐水洗涤合并的提取物，干燥(MgSO4)并蒸发。柱层析纯化残留物(SiO2，EtOAc∶己烷＝1∶2)得到呈灰白色固体的标题化合物(0.05g，6％)：mp：272-275℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.0(t，1H，J＝7.7Hz)，7.9(dd，1H，J＝10.3，1.3Hz)，7.8(dd，1H，J＝6.8，1.4Hz)，7.7(m，2H)，6.9(d，1H，J＝8.9Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)M+@m/z 296。
实施例115
6-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-4-氟苯制备。灰白色晶体：mp 232-233℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74(m，2H)，7.53(m，2H)，7.28(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，1.63(s，6H)。
实施例116
6-(3，4-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，4-二氟苯制备。灰白色晶体：mp 207-208℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.79(m，1H)，7.40-7.63(m，4H)，6.95(d，1H，J＝8.9Hz)，1.62(s，6H)。
实施例117
6-(2-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-2-氟苯制备。灰白色晶体：mp 164-165℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.56(m，1H)，7.25-7.45(m，4H)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，1.64(s，6H)。
实施例118
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈
用3-溴苯基乙腈和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备。白色固体：mp 188-190℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.62(m，2H)，7.55(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.00Hz)，7.33(d，1H，J＝7.57Hz)，6.99(d，1H，J＝8.81Hz)，4.09(s，2H)，1.67(s，6H)；MS m/z 291(M-H)。C18H16N2O2·0.3H2O分析值：C，72.61，H，5.62，N，9.41。实测值：C，73.00，H，5.43，N，8.81。
实施例119
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)呋喃-2-甲腈
按流程B，用2-溴-5-氰基呋喃(1.0g，5.6mmol)(J.Med.Chem.(1997)，40(23)，3804-3819)和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.8g，8.18mmol)制备标题化合物，白色固体(0.39g，1.45mmol，17％)：mp.257-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，7.73-7.70(m，3H)，7.19(d，1H，J＝3.8Hz)，6.98(d，1H，J＝8.9Hz)，1.66(s，6H)；MS((+)-APCI)m/z＝269(M+H)+。
实施例120
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-苄腈
氮气下，用原甲酸三甲酯(0.22ml，2mmol)和对甲苯磺酸(催化量)处理干甲醇(5ml)中的3-溴-2-氟苯甲酸(0.219g，1mmol)，然后加热回流。，16小时后，蒸发此混合物，残留物在水和Et2O分层。用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(0.195g，0.84mmol，84％)：1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.85(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.10(dt，1H，J＝8.0，1.0Hz)，3.94(s，3H)：MS(EI)232(M+)。
-78℃氮气下，将在干甲苯(80ml)中的上述化合物(3.077g，13.2mmol)的溶液用在甲苯中的二-异-丁基氢化铝(1M，15.7ml，15.7mmol)处理。在-78℃1小时后，用HCl水溶液(3M，16ml)淬灭混合物。将此混合物升温至室温，在EtOAc/H2O间分层，用EtOAc提取水层，用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发得到3-溴-2-氟苯甲醛(2.63g，12.9mmol，98％)，其无需进一步纯化可直接用于下一步骤：1H-NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.82(m，2H)，7.18(t，7.8Hz)。
将上述化合物(2.63g，12.9mmol)、盐酸羟胺(1.0g，14mmol)和乙酸钾(1.37g，14mmol)的混合物置于乙醇/H2O(60ml，8∶2)中，加热回流此混合物。30分钟后，冷却此混合物，蒸发，在EtOAc和水间分层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到3-溴-2-氟苯甲醛肟，其无需进一步鉴定可直接用于下一步骤。
室温氮气下，搅拌上述化合物(0.75g，3.43mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.2g)在二甲氧基乙烷(30ml)中的溶液。15分钟后，加入(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.1g，5.0mmol)和碳酸钠(1.35g)的水溶液(10ml)，加热回流此混合物。16小时后，冷却此混合物，其在水和EtOAc间分配，用饱和碳酸钠溶液、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。然后将残留物溶解于乙腈(50ml)中，用乙酸酮(0.2g)处理，加热回流。16小时后，将混合物冷却并蒸发。残留物在水和EtOAc间分配，然后用稀硫酸(1N)、水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物进行柱层析(SiO2，EtOAc/己烷，梯度洗脱)，然后从EtOAc-己烷重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(0.176g，0.59mmol)：mp.192-198℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.15(s，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.42-7.31(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，1.78(s，6H)；MS((+)ESI)297[M+H]+。
实施例121
药理学
将本发明的化合物用如下所述的相关试验进行测试，在体外试验中它们的效力范围为0.01nM到5μM，体内试验中为0.001到300mg/kg。
表1
在以下体外和体内模型中选定的环氨基甲酸酯衍生物作为PR拮抗剂的效力：
                                          hPR蜕膜化   CV-1
化合物    R1               R2   R3    IC50(nM)  IC50(mg/kg)
1     3-氰基-4-氟苯基       Me    Me      55         80％@1**
2     3-氟-5-三氟甲基-苯基  Me    Me      54         50％@1
3     3-氟苯基              Me    Me      6          80％@3
4     3，5-二氯-苯基        Me    Me      134        60％@1
5     5-氰基-2-氟苯基       Me    Me      68         60％@1
6     3-氟-5-硝基苯基       Me    Me      11.5       50％@1
7     4-(2-氰基-呋喃基)     Me    Me      30         75％@3
8     3-溴-5-氟苯基         Me    Me      11         50％@3
9     3-氰基-4-氟苯基       Me    Me      13         6.96±0.84
10    5-(2-氰基-4-           螺环己基     2.7        50％@10
         甲硫基苯基)
11    5-(2-氰基硫代-苯基)    螺环己基     12         50％@10
12    5-(2-氰基硫代-苯基)   Me    Me      19         3.34±0.22
13    3-溴苯基              Me     Me      11.5       3
14    3-氯-5-氟-苯基        Me     Me      22      50％@3
15    3-氰基-5-氟-苯基      环丙基 环丙基   22      3
16    5-(3-溴-吡啶基)       Me     Me      26      50％@3
17    4-(2-氰基硫代-苯基)   Me     Me      12.7    2.3±0.46
18    5-(2-氰基-4-          Me     Me      5.23    1.5
      甲基硫代苯基)
19    3-氰基-5-氟-苯基      Me     Me      13.8    0.35
20    3-氯-4-氟-苯基        Me     Me      37      1
ND，未测定； **在所定剂量的抑制百分比
A.体外生物学
通过以下方法测定体外生物学：(1)竞争性放射性配体结合：用带有黄体酮作为放射性配体的A型人黄体酮受体；(2)共转染试验，可提供以促效剂EC50和拮抗剂IC50值表达的功能性活力；(3)T47D细胞增殖，这是提供促效剂和拮抗剂数据的另一种功能性试验；和(4)T47D细胞碱性磷酸酯酶试验，这也是一种提供促效剂和拮抗剂数据的功能性试验。
1.hPR结合试验：参考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“来自海藻cymoplia barbata的非甾类人黄体酮受体调制剂”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738进行。
2.CV-1细胞中的PRE-荧光素酶试验
本试验的目的是基于化合物在用人PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中对PRE-荧光素酶报道分子活性的影响，确定化合物的促孕或抗孕效果。本试验中所用的材料如下：
a.培养基：生长培养基如下：含有10％(v/v)胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。试验培养基如下：含有10％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的无酚红DMEM(Bio Whittaker)。
b.细胞的培养、转染、处理和荧光素酶试验
将CV-1细胞原液维持在生长培养基中。用1.2×107个细胞、5mg pLEM质粒(在Sph1和BamH1位点插入hPR-B)、10mg pGL3质粒(在荧光素酶序列上游有两个PRE)，和50mg超声处理过的小牛胸腺DNA作为载体DNA(250ml)，进行共转染。
用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF进行电穿孔。电穿孔后，将细胞重悬浮于生长培养基，并在96孔板上以40,000个细胞/孔(200μl)接种。培养过夜后，将培养基换成试验培养基。然后在试验培养基中用对照或测试化合物处理这些细胞。在3nM黄体酮的存在下测定化合物的避孕活性。处理24小时后，弃去培养基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗涤这些细胞3次。各孔加入50μl细胞裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振荡器(Lab LineInstrument，Inc)上振荡15分钟。用Promega的荧光素酶试剂测定荧光素酶的活性。
c.结果分析
各种处理重复至少4次。用对数换算的数据分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值(outlier)的影响。用重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的两个单向分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
d.对照化合物
黄体酮和曲美孕酮(trimegestone)作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物都在全剂量应答曲线中进行试验，并计算EC50或IC50值。
表2.三个独立研究中对照孕激素的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                     EC50                 95％CI
化合物     实验   (nM)     SE      下限     上限
 黄体酮      1      0.616    0.026   0.509    0.746
             2     0.402    0.019   0.323    0.501
             3     0.486    0.028   0.371    0.637
曲美孕酮    1     0.0075   0.0002  0.0066   0.0085
             2     0.0081   0.0003  0.0070   0.0094
             3      0.0067    0.0003   0.0055    0.0082
表3.三个独立研究中抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                  IC50                  95％CI
化合物    实验    (nM)      SE      下限      上限
RU486      1      0.028    0.002    0.019     0.042
           2      0.037    0.002    0.029     0.048
           3      0.019    0.001    0.013     0.027
促孕活性：与对照载体相比，使PRE-荧光素酶活性显著增加(p＜0.05)的化合物认为是有活性的。
抗孕活性：显著降低3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50：能增加PRE-荧光素酶活性最大值的一半活性时，化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。
IC50：能降低3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶活性最大值的一半活性时，化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。
3.T47D细胞的增殖实验
本实验的目的是用T47D细胞的细胞增殖实验来测定促孕和抗孕的效力。测定化合物对T47D细胞中DNA合成的作用。以下为本实验所用的材料和方法：
a.生长培养基：补充有10％(v/v)胎牛血清(未加热灭活)、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.处理培养基：补充有0.5％活性碳解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的无酚红的极限必需培养基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.细胞培养
将T47D细胞原液维持在生长培养基中。对BrdU掺入实验而言，将细胞以10,000个细胞/孔的量(在生长培养基中)将细胞置于96孔板(Falcon，BectonDickinson Labware)中。培养过夜后，将培养基换成处理培养基，在处理前再培养这些细胞24小时。将化合物原液溶解于适当的载体(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用处理培养基稀释，加给细胞。孕激素和抗孕激素对照化合物均以全剂量-响应曲线方式进行试验。载体的终浓度为0.1％。在对照孔中，细胞仅接受载体。在0.03nM曲美孕酮(对照孕激素促效剂)存在下测定抗孕激素。处理24小时后，弃去培养基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在处理培养基中标记细胞4小时。
d.细胞增殖实验
当BrdU标记结束时，弃去培养基，按供应商的说明，用细胞增殖ELISA试剂盒(#RPN 250，Amersham Life Science)测定BrdU的掺入。简而言之，将细胞在含有固定剂的乙醇中固定30分钟，然后在封阻缓冲液中培养30分钟以降低背景。将过氧化物酶标记的抗BrdU抗体加到孔中，培养60分钟。用PBS漂洗细胞3次，用3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)底物培养10-20分钟(取决于所测试的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以终止显色反应，5分钟内在450nm处用平板读数仪读取光密度。
e.结果分析
平方根换算的数据，用于分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值的影响。由重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性剂量应答分析的单剂量和剂量应答分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物
曲美孕酮和甲羟孕酮醋酸酯(MPA)作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算EC50或IC50值。
表4.各研究中的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                    EC50                95％CI
化合物      实验     (nM)   SE      下限     上限
曲美孕酮     1      0.017   0.003    0.007    0.040
             2      0.014   0.001    0.011    0.017
             3      0.019   0.001    0.016    0.024
MPA          1      0.019   0.001    0.013    0.027
             2      0.017   0.001    0.011    0.024
表5.抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                   IC50                  95％CI
化合物     实验    (nM)      SE      下限     上限
RU486       1      0.011    0.001    0.008    0.014
            2      0.016    0.001    0.014    0.020
            3      0.018    0.001    0.014    0.022
EC50：能增加BrdU掺入量最大值一半时化合物的浓度和标准偏差；
IC50：能使0.1曲美孕酮诱导的BrdU掺入量减少最大值一半时化合物的浓度和标准偏差。
4.T47D细胞碱性磷酸酶实验
本实验的目的是通过测定化合物对T47D细胞中碱性磷酸酶酶活性的作用，来鉴定孕激素或抗孕激素。以下为本实验所用的材料和方法。
a.培养基：补充有5％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(未加热灭活)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.碱性磷酸酶实验缓冲液：
I.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有0.2％Triton X-100
II.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有4mM磷酸对-硝基苯酯(Sigma)
c.细胞培养和处理：
将冷冻的T47D细胞在37℃水浴中解冻，并用培养基稀释至280,000个细胞/ml。在96孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180μl稀释的细胞悬浮液。然后在各孔中加入20μl以培养基稀释的对照或测试化合物。当测试孕激素拮抗剂活性时，在1nM黄体酮存在下加入对照抗孕激素或测试化合物。在37℃，5％CO2/湿润气氛中培养这些细胞24小时。
d.碱性磷酸酶酶实验
在处理结束时，弃去平板中的培养基，在各孔中加入50μl实验缓冲液I。将这些平板在滴定板振荡器上振荡15分钟。然后将150μl实验缓冲液II加到各孔中。在405nM测试波长，以5分钟为间隔测定光密度共30分钟。
e.结果分析：分析剂量应答数据
对参考和测试化合物，以剂量(X-轴)对酶反应的速度(斜率)(Y-轴)绘制剂量应答曲线。平方根换算的数据，用于分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值的影响。由重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的单剂量和剂量应答分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物
黄体酮和曲美孕酮作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算EC50或IC50值。
表6.三次独立实验中对照孕激素的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区
                             间(CI)
                    EC50                  95％CI
化合物      实验    (nM)      SE      下限      上限
黄体酮       1      0.839    0.030    0.706     0.996
             2      0.639    0.006    0.611     0.669
             3      1.286    0.029    1.158     1.429
曲美孕酮     1      0.084    0.002    0.076     0.091
             2      0.076    0.001    0.072     0.080
             3      0.160    0.004    0.141     0.181
表7.三次独立实验中对照抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差(SE)和95％
                          置信区间(CI)
                    IC50                   95％CI
化合物      实验    (nM)       SE      下限     上限
RU486        1      0.103     0.002    0.092    0.115
             2      0.120     0.001    0.115    0.126
             3      0.094     0.007    0.066    0.134
B.体内生物学
用大鼠蜕膜化模型进行最初的体内实验，它可用于测定促效剂和拮抗剂的促孕作用。二级体内实验是用大鼠排卵抑制模型，由于该模型尚还处于开发阶段因此未能获得流程。
1.大鼠蜕膜化实验：本流程的目的是评估孕激素和抗孕激素对大鼠子宫蜕膜化的作用，并对各种测试化合物的相对效力进行比较。以下为所用的材料和方法：
a.方法：将测试化合物溶解于100％乙醇中，并与玉米油(载体)混合。然后通过加热(～80℃)此混合物以蒸发掉乙醇，从而制备在油(MazolaTM)中的测试化合物原液。随后在处理动物之前，用100％玉米油或10％乙醇(在玉米油中)稀释测试化合物。当这两种载体相比较时，未发现蜕膜应答间的差异。
b.动物(RACUC流程#5002)
在手术后，从Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的成年雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天龄和230g)。在处理前至少10天进行卵巢切除以降低循环系统中的性类固醇。将这些动物关养在12小时光亮/黑暗循环的房间内，并喂以标准大鼠饲料并任意给水。
c.处理
在处理前将大鼠称重并随机分组，每组4或5只。用含有测试化合物的0.2ml载体皮下注射大鼠的颈背，或以管饲法用0.5ml载体进行。每天处理这些动物1次，共7天。在测试抗孕激素时，在处理的前3天动物接受测试化合物和EC50剂量的黄体酮(5.6mg/kg)。在蜕膜刺激后，动物依旧接受黄体酮直至4天后解剖尸体。
d.剂量
按基于mg/kg平均组体重制备剂量。在所有研究中，包括仅接受载体的对照组。用半对数增加值确定剂量应答曲线(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)。
e.蜕膜诱发
第三次注射约24小时，通过用21G针刮擦反子宫膜(antimesometrial)腔内皮，从而在子宫的一个角诱发蜕膜。对角不进行刮擦从而作为未受刺激的对照。在最终处理约24小时后，通过CO2窒息处死大鼠，测量体重。取出子宫，清理掉脂肪。分别称重蜕膜(D-角)和对照(C-角)子宫角。
f.结果分析
由D-角/C-角计算蜕膜子宫角重量的增加，并用对数转换使方差的正态性和同质性最大化。用Huber M-估计量来降低剂量应答曲线拟合和方差单向分析中所观察到的非正常的转换值的影响。在单向ANOVA和非线性应答分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
g.对照化合物
将所有孕激素对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算对于子宫湿重的EC50值。
表8.各实验的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                       EC50                        95％CI
化合物     实验  (mg/kg，s.c.)   SE            下限     上限
黄体酮      1          5.50          0.77      4.21     7.20
            2          6.21          1.12      4.41     8.76
3-酮去氧孕烯    1       0.11      0.02     0.07     0.16
                2       0.10      0.05     0.11     0.25
                3       0.06      0.03     0.03     0.14
左炔诺孕酮      1       0.08      0.03     0.04     0.16
                2       0.12      0.02     0.09     0.17
                3       0.09      0.02     0.06     0.13
                4       0.09      0.02     0.06     0.14
MPA             1       0.42      0.03     0.29     0.60
                2       0.39      0.05     0.22     0.67
                3       0.39      0.04     0.25     0.61
表9.三种对照化合物的剂量应答曲线中的预计平均EC50、标准偏差和95％
                           置信区间
                      EC50                    95％CI
      化合物      (mg/kg，s.c.)    SE     下限      上限
      黄体酮          5.62        0.62    4.55      7.00
3-酮去氧孕烯(3-       0.10        0.02    0.07      0.14
 Ketodesogestrel)
   左炔诺孕酮         0.10        0.01    0.08      0.12
表10.抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差和95％置信区间
                     IC50                      95％CI
化合物    实验    (mg/kg，p.o.)     SE     下限     上限
RU 486    1          0.21          0.07    0.05     0.96
          2          0.14          0.02    0.08     0.27
浓度：实验中化合物的浓度(默认为：mg/kg体重)
给药路径：给予动物化合物的路径。
体重：动物的平均总体重(默认为：kg)。
D-角：蜕膜化子宫角的湿重(默认为：mg)。
C-角：对照子宫角的湿重(默认为：mg)。
蜕膜应答：[(D-C)/C]×100％
促孕活性：与对照载体相比，能显著(p＜0.05)诱发蜕膜作用的化合物被认为是有活性的。
抗孕活性：显著降低EC50黄体酮所诱发的蜕膜作用的化合物(p＜0.05)。
子宫重量的EC50：使蜕膜应答最大值增加一半时的化合物浓度(默认为mg/kg)。
子宫重量的IC50：使EC50黄体酮诱发的蜕膜应答最大值减小一半时的化合物浓度(默认为mg/kg)。
实施例122
6-(3-甲氧基苯基)螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环丁烷]-2(1H)-酮
-78℃氮气下，用叔丁基锂(7.4ml，12.5mmol)处理在无水THF中的Boc保护的4-氯苯胺(1.15g，5mmol)。然后将此溶液缓慢升温至-20℃，搅拌1.5小时，用环丁酮(1ml，13.4mmol)处理。将混合物升温至室温，用盐水(30ml)淬灭，加入1N盐酸水溶液(10ml)。加入乙酸乙酯，分开有机层，并干燥(MgSO4)。除去溶剂后，快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)纯化残留物，得到的醇无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
在乙醇中的上述产物的溶液中加入氢氧化钾(2g)。室温搅拌此反应混合物18小时，然后加入盐水(20ml)和1N冷的盐酸水溶液(20ml)。过滤收集沉淀，用水相洗涤，得到呈白色固体的6-氯螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环丁]-2(1H)-酮(0.13g，12％，两步)mp 183-184℃；MS(ESI)m/z 222[M-H]-。
将二噁烷(5ml)中的6-氯螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环丁]-2(1H)-酮(0.1g，0.45mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.1g，0.66mmol)、[1，1，-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯合镍(II)(50mg，0.073mmol)、磷酸钾(0.35g，1.7mmol)的混合物脱气，以除去氧气，在氮气下85℃加热72小时。让此反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(20ml)。分开有机层并干燥(MgSO4)。除去溶剂后，柱层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到呈白色固体的6-(3-甲氧基-苯基)螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环丁]-2(1H)-酮(18mg，14％)：mp 145-146℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.69(d，1H，J＝1.6Hz)，7.59(dd，1H，J＝8.2，1.5Hz)，7.36(d，1H，J＝7.9Hz)，7.27(d，1H，J＝7.7Hz)，7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.0，2.4Hz)，3.83(s，3H)，2.45-2.62(m，4H)，1.81-2.12(m，2H))；MS((+)APCI)m/z 296[M+H]+。
实施例123
8-溴-6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
室温氮气下，在乙酸(5ml)中的6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.2g，0.65mmol)和乙酸钠(0.1g，1.2mmol)的混合物中加入溴(0.04ml，0.78mmol)。搅拌此反应混合物20小时，倾倒入冰水(30ml)中。过滤收集沉淀，用水(3×5ml)洗涤，得到呈灰白色固体的8-溴-6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.18，72％)：mp 194-195℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.02(dd，1H，J＝7.10，1.81Hz)，7.92(s，1H)，7.77(m，1H)，7.66(s，1H)，7.47-7.53(m，1H)，1.71(s，6H). MS(ESI)m/z 384，386[M-H]-。
实施例124
3-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈
用上述流程，从3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈(0.5g，1.7mmol)制备，得到灰白色固体(0.48g，5％)：mp 216-217℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.18(t，1H，J＝1.6Hz)，8.02-8.08(m，2H)，7.81(m，1H)，7.75(d，1H，J＝1.8Hz)，1.66(s，6H)。MS(ESI)m/z 373，375[M-H]-。
实施例125
5-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟苄腈
按上述流程，用5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟苄腈(0.2g，0.67mmol)制备得灰白色固体(0.18g，72％)：mp 235-236℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.38(dd，1H，J＝6.1，2.4z)，8.14-8.20(m，1H)，7.98(d，1H，J＝1.9Hz)，7.71(d，1H，J＝1.8Hz)，7.62(t，1H，J＝9.1Hz)，1.69(s，6H)。MS(ESI)m/z 373，375[M-H]-。
实施例126
6-(3-溴苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
室温氮气下，在无水DMF中的6-(3-溴苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(1g，3.0mmol)的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，0.24g，6.0mmol)。搅拌20分钟后，用碘代甲烷处理反应溶液，搅拌1.5小时。将此混合物倾倒入饱和的硫酸铵水溶液(40ml)中，加入乙酸乙酯(40ml)。分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发后得到呈灰白色固体的6-(3-溴苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.75g，72％)：mp 142-143℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.71(m，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，J＝7.7Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，3.35(s，3H)，1.67(s，6H).MS(ESI)m/z 368，370[M+Na]+。
实施例127
6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
按流程A，用3-氟苯基硼酸和2-氨基-5-溴苄腈制备4-氨基-3’-氟[1，1’-联苯基]-3-甲腈。室温氮气下在4-氨基-3’-氟[1，1’-联苯基]-3-甲腈(6.65g，31.3mmol)的无水THF(100ml)溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3.0M在乙醚中，21ml，63mmol)。添加完毕后，将此反应混合物加热缓慢回流1.5小时，冷却至室温，用3N盐酸水溶液(30ml)处理。加热回流此混合物3小时，冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调节至5-6。加入乙酸乙酯(100ml)，分开有机层，用乙酸乙酯(3×50ml)提取水层。干燥合并的有机层(MgSO4)并蒸发。硅胶柱层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-联苯基]-3-基)乙酮(3.1g，43％)：mp 156-157℃。
室温氮气下，用硼氢化钠(分次加入)处理在无水甲醇(60ml)中的1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-联苯基-3-基]乙酮(3g，13mmol)。添加完毕后，搅拌此反应混合物4小时，用饱和硫酸铵水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)处理。分开有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。在硅胶上柱层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到呈白色固体的1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-联苯基]-3-基)乙醇(2g，67％)：mp 136-137℃。
室温氮气下搅拌在无水THF(20ml)中的上述醇(0.2g，0.87mmol)和三光气的混合物。15分钟后，用饱和重碳酸钠水溶液(30ml)和乙酸乙酯(40ml)处理此混合物。分开有机层，干燥(MgSO4)，并蒸发得到呈白色固体的6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.18g，81％)：mp 160-161℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.57(s，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.13-7.20(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，5.57(q，1H，J＝6.6Hz)，1.63(d，3H，J＝6.6Hz). MS(ESI)m/z 256[M-H]-。
实施例128
3-(4，4-二甲基-8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈
室温氮气下，在无水THF(100ml)中的2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(5g，30mmol)的溶液中加入甲基溴化镁(3.0M在THF中，50ml，150mmol)。在50℃加热此反应混合物18小时，冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(50ml)处理。加入乙酸乙酯(100ml)，分开有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物溶解于无水THF(100ml)中，室温氮气下用1，1’-羰基二咪唑(4.5g，33mmol)处理。24小时后，用1N盐酸水溶液(30ml)淬灭混合物。加入乙酸乙酯(100ml)，分开有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。硅胶柱层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到呈白色固体的8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(3.5g，56％)：MS(ESI)m/z 208[M+H]+。
室温在乙酸(30ml)中的8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(2.1g，10.1mmol)、乙酸钠(1.5g，18mmol)的混合物中加入溴(0.62ml，12mmol)。30分钟后，用浓氢氧化铵溶液(50ml)处理此溶液。过滤收集沉淀，用水(3×20ml)洗涤得到呈灰白色固体的6-溴-8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(2.7g，93％)：MS(ESI)m/z 286，288[M+H]+。
将DMF(30ml)中的6-溴-8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(1.6g，5.6mmol)、二(嚬哪醇根合(pinacolato))二硼(1.6g，6.3mmol)、乙酸钾(1.5g，15.3mmol)和氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(1∶1与二氯甲烷的复合物，0.5g，0.6mmol)的混合物通入正氮气流，以除去氧气，然后在氮气下85℃加热18小时。让此反应混合物冷却至室温，用在水中的3-溴-5-氟-苄腈(1.2g，6mmol)、氯化[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]合钯(II)(1∶1与二氯甲烷的复合物，0.5g，0.6mmol)和碳酸钠(2g，19mmol)处理。氮气下将得到的溶液在85℃加热3小时，冷却至室温，用盐水(50ml)处理。加入乙酸乙酯(100ml)，分开有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。硅胶柱层析纯化残留物(THF∶己烷/2∶3)得到呈白色固体的3-(4，4-二甲基-8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈(0.6g，33％)：mp 252-253℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(d，1H，J＝10.6Hz)，7.82(m，1H)，7.39(s 1H)，7.36(s，1H)，3.93(s，3H)，1.66(s，6H)。MS(ESI)，m/z 325[M-H]-。
实施例129
3-(4，4-二甲基-8-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈
氮气下加热回流在2，4，6-可力丁中的3-(4，4-二甲基-8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈(0.1g，0.31mmol)、碘化锂(0.3g，2.24mmol)的混合物5小时。真空除去溶剂，将残留物吸收到盐水(10ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中。分开有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。硅胶柱层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)得到呈白色片状的标题化合物(0.03mg，31％)：mp 197-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.55(s，1H)，8.01(s，1H)，7.79-7.87(m，2H)，7.20(s，1H)，7.08(d，1H，J＝1.0Hz)，1.65(s，6H)。MS(ESI)m/z 311[M-H]-。
实施例130
6-(2，3-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2，3-二氟苄基三氟甲烷磺酸酯制备。黄色固体：mp166-167℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.5-7.2(m，5H)，7.0(m，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 289([M+H]+)；C16H13F2NO2的分析值：C，66.43，H，4.53，N，4.84。实测值：C，66.15，H，4.37，N，4.64。
实施例131
3-(1-乙基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-苄腈
按实施例125的流程，用3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-苄腈制备。白色固体：mp 154-155℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝10.5Hz)，7.84-7.77(m，3H)，7.27(d，1H，J＝8.54Hz)，3.97(q，2H，J＝6.89Hz)，1.67(s，6H)1.21(t，3H，J＝6.95Hz)；MS(EI)m/z 324([M+H]+)；C19H17FN2O2的分析值：C，70.36，H，5.28，N，8.64。实测值：C，70.33，H，5.51，N，8.48。
实施例132
[6-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈
按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和(6-溴-2-吡啶基)乙腈(J.Org.Chem.1988，53，786-790)制备。灰白色固体：mp 210-212.5℃。1H NMR(DMSO-d6) 1.68(s，6H)，4.27(s，2H)，7.00(d，1H，J＝8.3Hz)，7.34(d，1H，J＝7.1Hz)，7.89-7.96(m，2H)，8.00-8.05(m，2H)，10.42(s，1H).MS(ESI)[M-H]-＝292。C17H15N3O2的分析值：C，69.61；H，5.15；N，14.33。实测值：C，68.49；H，5.19；N，13.74
实施例133
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-5-氟-苯基乙腈
室温在甲醇中的3-溴-5-氟苯甲醛(22.25g，0.11mol)的溶液中加入NaBH4(2.07，0.055mol)，室温搅拌2小时。用H2O淬灭反应物，并浓缩。用乙醚稀释残留物，用1N HCl、盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。收集呈无色油体的3-溴-5-氟苯甲醇(14.6g，65％)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.50(m，2H)，5.44(t，3H，J＝5.93Hz)，7.16(dd，1H，J＝1.09，8.79Hz)，7.36(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝2.99，6.15Hz)；C7H6Br2FO的分析值：C，41.01，H，2.95。实测值：C，41.30，H，3.01。
在CH2Cl2(15ml)中的3-溴-5-氟苯甲醇(2.3g，0.011mol)的溶液中加入12.4ml 0.1M PBr3(3.33g，0.0123mol)(CH2Cl2中)溶液，搅拌3小时，用乙醚(100ml)稀释，用H2O(50ml，3X)洗涤，MgSO4干燥，浓缩。用1∶9乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂洗脱进行柱层析纯化。得到呈晶体物质的3-溴-5-氟苄基溴，mp 41-43℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.69(s，2H)，7.52(d，1H，J＝1.76Hz)7.54(d，1H，J＝1.91Hz)，7.56(s，1H)；MS(EI)：M+.m/z 266；C7H5Br2F的分析值：C，31.38，H，1.88。实测值：C，31.75，H，1.78。
在1，4-二噁烷(20ml)中的3-溴-5-氟苄基溴(3.2g，0.0112mol)的溶液中加入H2O(5ml)和EtOH(5ml)中的KCN(0.82g，0.013mol)的溶液，回流2小时。用乙醚提取，用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。用己烷/乙酸乙酯(19∶1)进行柱层析。得到无色油状的3-溴-5-氟苯基乙腈：1H NMR(DMSO-d6)δ4.15(s，2H)，7.29(d，1H，J＝9.37Hz)，7.47(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.45Hz)；MS(EI)M+m/z 213；C8H5BrFN的分析值：C，44.89，H，2.35，N，6.54。实测值：C，44.88，H，2.32，N，6.46。
按流程B，用3-溴-5-氟苯基乙腈和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备标题化合物。从乙醇/乙醚重结晶后得到白色固体：mp 218-220。1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(s，6H)，4.11(s，2H)，6.98(d，1H，J＝8.92Hz)，7.18(d，1H，J＝9.26)，7.52-7.62(m，3H)，10.37(s，1H)；MS(EI)(M-H)-m/z 309；C18H15FN2O2的分析值：C，69.67，H，4.87，N，9.03。实测值：C，69.78，H，4.97，N，8.36。
实施例134
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-4-氟-苯基乙腈
在CCl4(150ml)中的5-溴-2-氟甲苯(15g，0.079mol)的溶液中加入NBS(14.2g，0.080mol)。加热回流此溶液，起始物反应完全需要2小时。减压下除去CCl4，将残留物稀释溶解于乙醚中，用盐水(3X)洗涤，MgSO4干燥，浓缩。层析/己烷得到5-溴-2-氟溴化苄。此产物可直接用于以下的反应。
将5-溴-2-氟溴化苄(8.0g，0.03mol)溶解于1，4-二噁烷(60ml)，加入到水(20ml)和乙醇(20ml)中的KCN(2.04g，0.031mol)溶液。回流加热得到的混合物(5小时)。冷却至室温，用乙醚(200ml)提取产物，用盐水洗涤，MgSO4干燥。从乙醚/己烷结晶得到呈白色晶体的5-溴-2-氟苯基乙腈(5.6g，88％)：mp 55-58℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(s，2H)，7.29(t，1H，J＝9.23Hz)，7.60-7.69(m，2H)；MS(EI)M+.m/z 213；C8H5Br2FN的分析值：C，44.89，H，2.35，N，6.54。实测值：C，44.90，H，2.24，N，6.43。
用5-溴-2-氟苯基乙腈和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备标题化合物。白色固体：mp 184-187℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(s，6H)，4.11(s，2H)，6.98(d，1H，J＝8.92Hz)，7.36(t，1H，J＝9.13Hz)7.54(d，2H，J＝7.91Hz)，7.67-7.75(m，2H)，10.37(s，1H)；MS(EI)(M-H)-m/z 309；C18H15FN2O2的分析值：C，69.67，H，4.87，N，9.03。实测值：C，68.71，H，4.80，N，8.54。
实施例135
4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟苯基乙腈
按流程B，用4-溴-2-氟苯基乙腈(T.Alessi A.H.P.美国专利No：4895862)和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备。灰色固体：mp 253-2560C1HNMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)7.67-7.49(m，5H)，6.97(d，1H；J＝8.6Hz)4.09(s，2H)1.67(s，6H)；MS[M-H]-m/z309。C18H15N2FO2.0.15H2O的分析值：C，69.07，H，4.93，N，8.95。实测值：C，69.27，H5.05，N，8.50。
实施例136
2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈
按流程B，用2-溴苯基乙腈和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备。白色固体：mp 176-179℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，7.53(m，1H)，7.48(m，2H)，7.22-7.32(m，3H)，6.98(d，1H；J＝8.0Hz)，3.90(s，2H)，1.64(s，6H).MS(+)APCI[M+H]+ m/z＝293。C18H16N2O2的分析值：C，73.95，H，5.52，N，9.58。实测值：C，73.51，H，5.70，N，9.39。
实施例137
N-[4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟-苯基]-乙酰胺
按流程B，用4’-溴-2’-氟乙酰苯胺和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备。灰白色固体：mp 245-247℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，9.79(s，1H)，7.95(t，1H；J＝8.4Hz)，7.56-7.63(m，3H)，7.47(dd，1H J＝1.64，8.47Hz)，6.95(d，1H；J＝8.9Hz)，2.1(s，3H)，1.67(s，6H)；MS+APCI[M+H]+m/z 329。C18H17N2FO3的分析值：C，65.85，H，5.22，N，8.53。实测值：C，65.46，H，5.24，N，8.12。
实施例138
6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用4-溴-2-氟苯甲醚和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备。白色固体：mp 210-211℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ10.27(s，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.45(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(t，1H；J＝8.9Hz)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz)，3.87(s，3H)，1.66(s，6H)。MS[M-H]-m/z＝300。C17H16FNO3的分析值：C，67.76，H，5.35，N，4.65。实测值：C，67.88，H，5.39，N，4.70。
实施例139
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈
按流程B，用3-溴苯基乙腈和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备。白色固体：mp 188-190℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.62(m，2H)，7.55(m，2H)，7.48(d，1H J＝8.00Hz)，7.33(d，1H，J＝7.57Hz)，6.99(d，1H，J＝8.81Hz)4.09(s，2H)，1.67(s，6H)；MSm/z291(M-H)。C18H16N2O2)2·0.3H2O的分析值：C，72.61，H，5.62，N，9.41。实测值：C，73.00，H，5.43，N，8.81。
实施例140
3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯磺胺
按流程B，用3-溴苯磺胺和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备。白色固体：mp 242-244℃(dec)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.28(s，宽1H)，8.07(s，1H)，7.9(d，1H，J＝7.80Hz)，7.78(d，1HJ＝7.86Hz)，7.64(t，1H，J＝7.79Hz)，7,59(m，2H)，7.42(s，宽2H)，7.02(d，1H，J＝8.86Hz)，1.68(s，6H)；MS m/z 331(M+H)。C16H16N2O4S的分析值：C，57.82，H，4.85，N，8.43。实测值：C，57.49，H，5.08，N，8.05。
实施例141
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-噻吩-2-磺胺
按流程B，用5-溴噻吩-2-磺胺和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制备。白色固体：mp 258-260℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.71(s，2H)，7.58(m，2H)，7.52(d，1H，J＝3.9Hz)，7.48(d，1H J＝8.16Hz)，6.95(d，1H.J＝8.16)，1.66(s，6H)；MS m/z 337(M-H)。C14H14N2O4S2的分析值：C，49.69，H，4.17，N，8.28。实测值：C，49.90，H，4.28，N，8.12。
实施例142
6-(6-氨基-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮
按流程B，用2-氨基-5-溴吡啶和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制备。白色晶体：mp 257-259℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.20(S，1H)，8.22(d，1H，J＝2.38Hz)7.69，7.66(dd，1H，J＝2.5，2.5Hz)，7.42(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.8Hz)，6.49(d，1H，J＝8.64Hz)，6.02(s，2H)，1.64(s，6H)；MS m/z 269M+。C15H15N3O2.17H2O的分析值：C，66.15，H，5.68，N，15.43。实测值：C，66.10，H，5.81，N，15.02。
实施例143
6-(5-二乙氧基甲基-呋喃-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
按流程B，用4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-硼酸和3-溴-5-二乙氧基甲基呋喃制备。褐色胶状物：1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.12(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，6.93-6.88(m，2H)，5.56(s，1H)，3.60-3.38(m，4H)，1.67(s，6H)，1.2-1.14(m，6H)。MS(ESI)m/z 344[M-H]-。C19H23NO51/2H2O的分析值：C，64.39；H，6.77；N，3.95。实测值：C，64.90；H，6.79；N，3.78。
实施例144
4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲醛
在THF(20ml)和2N HCl(2ml)中搅拌6-(5-二乙氧基甲基-呋喃-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.1g，3mmol)1小时。过滤晶状产物，并干燥(0.52g，69％)：mp 262-263℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，9.65(s，1H)，8.59(s，1H)，8.04(s，1H)，7.65-7.64(d，1H，J＝1.5Hz)，7.61-7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.59-7.58(d，1H，J＝1.8Hz)，6.94-6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，1.65(s，6H)。MS(ESI)m/z 270[M-H]-。
实施例145
4-(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-呋喃甲醛肟
在80％乙醇(25ml)中加热回流4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲醛(2.7g，10mmol)、盐酸羟胺(0.75g，10.6mmol)和乙酸钠(0.87g，10.6mmol)的混合物2小时。从冷却的反应混合物结晶出呈褐色晶体的标题化合物(1.5g，52.4％)：mp 236-238℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，10.26(s，1H)，8.2(s，1H)，7.63(s，1H)，7.56-7.52(m，3H)，6.91-6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，1.66(s，6H)。MS ESI m/z 285[M-H]-。C15H14N2O4.：C，62.93；H，4.93；N，9.79。实测值：C，62.77；H，5.00；N，9.79。
本文将所有引用的出版物都纳入作为参考。虽然本发明是以优选实施例进行描述的，但可以理解不脱离本发明的精神还可以作一些改进。这些改进是在本发明所附的权利要求范围内的。

Claims (19)

1.抗孕激素或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备避孕药，其中所述的抗孕激素化合物为以下(i)或(ii)：
(i)选自以下的化合物：5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正丁基-噻吩-2-甲腈；6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯；4，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(5-溴-1-氧代-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；[6-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯磺胺；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-噻吩-2-磺胺；6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(5-二乙氧基甲基-呋喃-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，或者它们药学上可接受的盐；或
(ii)下式所代表的化合物：
Figure C008070980002C1
其中：
R1和R2各是选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、卤素或苯基取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、苄基或苯基；
或R1和R2稠合形成3-8元环烷基；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基或CORC；
RC是C1-C4烷氧基；
R4是H、卤素、C1-C6烷氧基或OH；
R5选自(iv)或(v)：
(iv)如下所示的含有取代基X、Y和Z的苯环：
Figure C008070980003C1
其中：
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、卤素或CN取代的C1-C3烷基、CN取代的C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷氧基、NO2、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、四唑基、CORD和NRECORD；
RD是C1-C3烷基、C1-C3氨烷基或苯基；
RE是H；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2和C1-C3烷基；或
(v)选自噻吩、呋喃、吡咯和吡啶的5或6元环，环上含有1-2个各选自以下独立的取代基：H、卤素、CN、NO2、氨基、C1-C3烷基、和CORF，RF是H；其中，所述吡啶与吡咯上的N原子可以被R6取代，R6是H或C1-C3烷基；
其中将所述的药物按如下步骤给予育龄妇女连续28天：
a)第一阶段，给予1 4-24个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于35- 100微克左炔诺孕酮；
b)第二阶段，给予1-11个日剂量单位的选自所述(i)或(ii)的抗孕激素化合物，日剂量单位为2-50毫克：和
c)非必要地，给予用于28个连续日的剩余日的第三阶段的药物学上可接受的口服安慰剂，其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素；第一、第二和第三阶段的日剂量单位总数等于28。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的促孕药是左炔诺孕酮和其中：
R1是H、C1-C6烷基、卤素或苯基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；
R2是H、C1-C6烷基、卤素或苯基取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基或苯基；
R5是权利要求1中所述的(iv)或(v)：
其中，(iv)是所述的取代的苯环，其中：
X选自：卤素、CN、C1-C3烷基、卤素或CN取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷氧基、NO2、CORD和NRECORD；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基；
(v)是所述的5或6元环，其中所述的1或2个取代基各选自：H、卤素、CN、NO2、氨基和C1-C3烷基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的促孕药是左炔诺孕酮和其中：
R1是H、C1-C6烷基、卤素和苯基取代的C1-C6烷基或苯基；
R4是H、卤素或C1-C6烷氧基；
R5是权利要求1中所述的(iv)或(v)：
其中，(iv)是所述的取代的苯环，其中：
X选自：卤素、CN、C1-C3烷基、卤素或CN取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷氧基、NO2、CORD和NRECORD；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基；
(v)是所述的5或6元环，其中所述的1或2个独立取代基各选自：H、卤素、CN、NO2、氨基和C1-C3烷基。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的促孕药是左炔诺孕酮和其中：
R1与R2相同且选自C1-C3烷基、卤素或苯基取代的C1-C3烷基，或R1和R2稠合形成3-6元环烷基；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，或CORC；
R5选自(vii)、(viii)和(ix)：
(vii)如下结构的取代的苯环：
Figure C008070980004C1
X是卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、噻唑基、噻吩基或噻二唑基；
Y是H、卤素、CN、NO2、或C1-C3烷基；
(viii)如下结构的5元环：
Figure C008070980005C1
U是O、S、或NR6，
X’是选自以下的基团：卤素、CN、NO2和C1-C3烷基；
Y’是选自以下的基团：H和C1-C3烷基；和
(ix)如下结构的6元环：
X1是CX2；
X2是卤素、CN或NO2。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的促孕药是左炔诺孕酮和其中：
R1和R2是CH3，或R1和R2稠合形成6元环烷基；
R3是H、C1烷基、C1-C6烷氧基取代的C1烷基、或CORC；
R5是下式的取代的苯环：
Figure C008070980005C3
X是NO2，
Y是H或F。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的促孕药是左炔诺孕酮和其中：
R1和R2是CH3，或R1和R2稠合形成6元环烷基；
R3是H、C1烷基、C1-C6烷氧基取代的C1烷基、或CORC；
R5是下式的取代的五元环：
Figure C008070980006C1
其中：
U是O、S、或NH；
X’是NO2，
Y’是H或C1-C3烷基。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物选自：6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；6-(2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯-苯基)-4-乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯-苯基)-4-苯基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈；4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-烟甲腈；4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈；4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈；4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷]-2-(1H)-酮；6-(3-氯苯基)-螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环戊烷]-2(1H)-酮；6-(3-硝基苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷]-2(1H)-酮；4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-丙炔-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯苯基)-4-乙炔基-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；4-苄基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯-苯基)-4-环丙基-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯-苯基)-4-环丙基-4-丙炔-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯-苯基)-4，4-二环丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯-苯基)-4，4-二丙炔-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-溴-5-氟苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-乙酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；6-(3-苯甲酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；4，4-二甲基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；4-(4，4-二环丙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；6-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二环丙基-1，4-二氢苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；3-(4，4-二环丙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-苄腈；6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-溴-5-三氟甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-苄腈；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-三氟甲氧基-苄腈；6-(3，5-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3，5-二氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲氧基-苄腈；6-(3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；6-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；3-(1-二乙氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-苄腈；3-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈；6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基磷酸酯二乙基醚；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟-苄腈；6-(3-氯-4-氟-苯基)-8-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；6-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；6-(3-乙炔基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；3-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苯基]-丙炔腈；6-(3-氟-5-硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈；6-(3，5-二硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-间苯二腈；4，4-二甲基-6-(3-噻唑-2-基-苯基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-苄腈；4-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈；6-(1，2，4-噻二唑-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氟-5-噻吩-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；4，4-二甲基-6-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；4，4-二甲基-6-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；4，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；4，4-二甲基-6-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；3-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-苄腈；3-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-5-氟苄腈；4-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈；5-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈；5-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-乙基-噻吩-2-甲腈；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正丙基-噻吩-2-甲腈；6-(4-氰基-3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；6-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；6-(3，4-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(2-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈；和5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-苄腈；6-(3-甲氧基苯基)螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环丁烷]-2(1H)-酮；8-溴-6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮；3-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈；5-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟苄腈；6-(3-溴苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮；6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮；3-(4，4-二甲基-8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈；3-(4，4-二甲基-8-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈；6-(2，3-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；3-(1-乙基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-苄腈；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-5-氟-苯基乙腈；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-4-氟-苯基乙腈；4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-2-氟-苯基乙腈；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈；N-[4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟-苯基]-乙酰胺；6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈；6-(6-氨基-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；和4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)呋喃-2-甲醛；或它们药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的促孕药选自：左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙孕酮、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素、屈螺利酮、诺美孕酮和(17-脱乙酰基)诺孕酯。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于：
a)用于第一阶段的21个日剂量单位的所述的促孕药；
b)用于第二阶段的3个日剂量单位的所述的选自(i)或(ii)的抗孕激素化合物；和
c)给予4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂，在28日周期中第一和第二阶段后的每一日给予。
10.选自下述(i)或(ii)的抗孕激素化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中，
(i)选自以下的化合物：5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正丁基-噻吩-2-甲腈；6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯；4，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(5-溴-1-氧代-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；[6-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯磺胺；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-噻吩-2-磺胺；6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(5-二乙氧基甲基-呋喃-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或者它们药学上可接受的盐；或
(ii)下式所代表的化合物：
Figure C008070980010C1
其中：
R1和R2各是选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、卤素或苯基取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、苄基或苯基；
或R1和R2稠合形成3-8元环烷基；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基或CORC；
RC是C1-C4烷氧基；
R4是H、卤素、C1-C6烷氧基或OH；
R5选自(iv)或(v)：
(iv)如下所示的含有取代基X、Y和Z的苯环：
Figure C008070980010C2
其中：
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、卤素或CN取代的C1-C3烷基、CN取代的C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷氧基、NO2、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、四唑基、CORD和NRECORD；
RD是C1-C3烷基、C1-C3氨烷基或苯基；
RE是H；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2和C1-C3烷基；或
(v)选自噻吩、呋喃、吡咯和吡啶的5或6元环，环上含有1-2个各选自以下独立的取代基：H、卤素、CN、NO2、氨基、C1-C3烷基和CORF，RF是H；其中，所述吡啶与吡咯上的N原子可以被R6取代，R6是H或C1-C3烷基；
其特征在于，制备用于避孕的药物，其中按如下步骤在连续的28日内将所述的药物给予育龄女性，包括：
a)第一阶段，给予18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的促孕活性相当于35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微克；
b)第二阶段，给予1-7个日剂量单位的所述的选自(i)或(ii)的抗孕激素，其日剂量为2-50毫克；和
c)非必要地，在连续28日中剩余的每一日给予药物学上可接受的口服安慰剂。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于：
a)第一阶段，给予21个日剂量单位的所述的促孕药和乙炔雌二醇；
b)第二阶段，给予3个日剂量单位的所述的选自(i)或(ii)的抗孕激素；和
c)第三阶段，给予4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
12.下述(i)或(ii)的抗孕激素化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中，
(i)选自以下的化合物：5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正丁基-噻吩-2-甲腈；6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯；4，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(5-溴-1-氧代-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；[6-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯磺胺；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-噻吩-2-磺胺；6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(5-二乙氧基甲基-呋喃-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或者它们药学上可接受的盐；或
(ii)下式所代表的化合物：
其中：
R1和R2各是选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、卤素或苯基取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、苄基或苯基；
或R1和R2稠合形成3-8元环烷基；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基或CORC；
RC是C1-C4烷氧基；
R4是H、卤素、C1-C6烷氧基或OH；
R5选自(iv)或(v)：
(iv)如下所示的含有取代基X、Y和Z的苯环：
Figure C008070980012C2
其中：
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、卤素或CN取代的C1-C3烷基、CN取代的C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷氧基、NO2、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、四唑基、CORD和NRECORD；
RD是C1-C3烷基、C1-C3氨烷基或苯基；
RE是H；
Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO2和C1-C3烷基；或
(v)选自噻吩、呋喃、吡咯和吡啶的5或6元环，环上含有1-2个各选自以下独立的取代基：H、卤素、CN、NO2、氨基、C1-C3烷基和CORF，RF是H；其中，所述吡啶与吡咯上的N原子可以被R6取代，R6是H或C1-C3烷基；
其特征在于，制备用于避孕的药物，其中按如下步骤在连续的28日内将所述的药物给予育龄女性，包括：
a)第一阶段，给予18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇日剂量范围为10-35微克；和
b)第二阶段，给予1-7个日剂量单位，各日剂量单位含有2-50毫克的所述选自(i)或(ii)的抗孕激素和10-35微克的乙炔雌二醇；和
c)非必要地，第三阶段，给予日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂，日剂量单位总数为28。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于：
a)第一阶段，给予21个日剂量单位，每个日剂量单位含有所述的促孕药和所述的乙炔雌二醇；
b)第二阶段，给予3个日剂量单位，每个日剂量单位含有所述的选自(i)或(ii)的抗孕激素和乙炔雌二醇；和
c)第三阶段，给予4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
14.一种适用于口服给药的药学上可用的药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
a)用于第一阶段的14-21个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于35-150微克左炔诺孕酮；
b)用于第二阶段的1-11个日剂量单位的权利要求1所述选自(i)或(ii)的抗孕激素化合物，每个日剂量单位含有日剂量为2-50毫克的抗孕激素化合物；和
c)用于第三阶段的药物学上可接受的口服安慰剂日剂量单位；
其中第一阶段、第二阶段和第三阶段的日剂量单位总数等于28。
15.如权利要求14所述的适用于口服给药的药学上可用的药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药；
b)用于第二阶段的3个日剂量单位的权利要求1所述的选自(i)或(ii)的抗孕激素化合物；和
c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
16.一种适用于每天口服给药的药学上可用的药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的促孕活性相当于35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微克；和
b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位的权利要求1所述的选自(i)或(ii)的抗孕激素化合物，其日剂量为2-50毫克；和
c)用于第三阶段的0-9个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂；
其中第一阶段、第二阶段和第三阶段中的日剂量单位总数等于28。
17.如权利要求16所述的适用于每天口服给药的药学上可用的药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
a)用于第一阶段的21个日剂量单位的所述的促孕药和所述的乙炔雌二醇；
b)用于第二阶段的3个日剂量单位的所述的选自(i)或(ii)的抗孕激素；和
c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
18.一种适用于每天口服给药的药学上可用的药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位，每个日剂量单位含有促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微克；
b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位，每个日剂量单位含有2-50毫克的权利要求1所述的选自(i)或(ii)的抗孕激素和10-35微克的乙炔雌二醇；和
c)用于第三阶段的0-9个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂；
其中第一阶段、第二阶段和第三阶段中的日剂量单位总数等于28。
19.如权利要求18所述的适用于每天口服给药的药学上可用的药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
a)用于第一阶段的21个日剂量单位，每个日剂量单位含有所述的促孕药和所述的乙炔雌二醇；
b)用于第二阶段的3个日剂量单位，每个日剂量单位含有所述的选自(i)或(ii)的抗孕激素和乙炔雌二醇；和
c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
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