ES2226833T3 - Composiciones anticonceptivas que contienen agentes antiprogestinicos y progestinicos. - Google Patents
Composiciones anticonceptivas que contienen agentes antiprogestinicos y progestinicos.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de antiprogestina, o una sal aceptable, para preparar un medicamento para la anticoncepción, en el que dicho compuesto de antiprogestina es de la **fórmula** en la que R1 y R2 son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciclolaquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, CORA y NRBCORA; o R1 y R2 están fusionados para formar: (i) un anillo saturado espirocíclico de 3 a 8 miembros basado en carbono; (ii) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basado en carbono que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono; o (iii) un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene en su cadena principal de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N.
Description
Composiciones anticonceptivas que contienen
agentes antiprogestínicos y progestínicos.
Esta invención se refiere a regímenes de
administración de compuestos que son antagonistas del receptor de
progestorona en combinación con una progestina, un estrógeno o
ambos.
Los receptores intracelulares (IR) forman una
clase de reguladores génicos estructuralmente relacionados conocidos
como "factores de transcripción dependientes de ligandos" (R.M.
Evans, Science, 240, 889, 1988). La familia de
receptores de esteroides es un subgrupo de la familia de IR e
incluye receptor de progesterona (PR), receptor de estrógenos (ER),
receptor de andrógenos (AR), receptor de glucocorticoides (GR) y
receptor de mineralocorticoides (MR).
La hormona natural, o el ligando, para los PR es
el esteroide progesterona, pero se han elaborado compuestos
sintéticos, tales como acetato de medroxiprogesterona o
levonorgestrel, que también sirven como ligandos. Una vez que un
ligando está presente en el fluido que rodea una célula, pasa a
través de la membrana mediante difusión pasiva y se une al IR para
crear un complejo receptor/ligando. Este complejo se une a
promotores génicos específicos presentes en el DNA de la célula. Una
vez que se ha unido al DNA, el complejo modula la producción de mRNA
y proteína codificada por ese gen.
Un compuesto que se une a un IR e imita la acción
de la hormona natural se denomina un agonista, mientras que un
compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista.
Los antagonistas de PR pueden usarse en la
anticoncepción. En este contexto, pueden administrarse solos (Ulmann
y otros, Ann. N. Y. Acad. Sci., 26, 248, 1995), en
combinación con un agonista de PR (Kekkonen y otros, Fertility
and Sterility, 60, 610, 1993) o en combinación con un
antagonista de ER parcial tal como tamoxifeno (WO 96/19997 A1, 4 de
Julio de 1996). Los antagonistas de PR también pueden ser útiles
para el tratamiento de cánceres de mama dependientes de hormonas
(Horwitz y otros, Horm. Cancer, 283, pub: Birkhaeuser, Boston,
Mass., ed. Vedeckis) así como de cánceres uterinos y ováricos. Los
antagonistas de PR también pueden ser útiles para el tratamiento de
estados crónicos no malignos tales como fibroides (Murphy y otros,
J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) y endometriosis
(Kettel y otros, Fertility and Sterility, 56, 402,
1991). Los antagonistas de PR también pueden ser útiles en la
terapia de substitución de hormonas para pacientes postmenospáusicas
en combinación con un antagonista de ER parcial tal como tamoxifeno
(US 5719136). Se ha observado que los antagonistas de PR, tales como
mifepristona y onapristona, son eficaces en un modelo de cáncer de
próstata dependiente de hormonas, lo que puede indicar su utilidad
en el tratamiento de este estado en el hombre (Michna y otros,
Ann. N.Y. Acad. Sci., 761, 224,
1995).
1995).
Jones y otros (Patente de EE.UU. Nº 5.688.810)
describen el antagonista de PR dihidroquinona 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Jones y otros describieron el éter enólico 2
(Patente de EE.UU. Nº 5.693.646) como un ligando de PR.
Jones y otros describieron el compuesto 3
(Patente de EE.UU. Nº 5.696.127) como un ligando de PR.
Zhi y otros describieron las lactonas 4, 5 y 6
como antagonistas de PR
Zhi y otros describieron el éter 7 como un
antagonista de PR (J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
Combs y otros describieron la amida 8 como un
ligando para el PR (J. Med. Chem., 38, 4880,
1995).
Perlman y otros describieron el análogo de
vitamina D 9 como un ligando de PR (Tet. Lettersl, 35,
2295, 1994).
Hamann y otros describieron el antagonista de PR
10 (Ann. N.Y. Acad. Sci., 761, 383, 1995).
Chen y otros describieron el antagonista de PR 11
(Chen y otros, POI-37, 16^{th} Int. Cong. Het.
Chem., Montana, 1997).
Kurihari y otros describieron el ligando de PR 12
(J. Antibiotics., 50, 360, 1997).
Narr y otros (Patente Alemana, DE 3633861, CA
109:22973) reivindicaron las imidazobenzoxazoninas, por ejemplo A,
como cardiotónicos;
benzoxazin-2-onas, tales como
brofoxina (B) que eran activas como un ansiolítico fueron
presentadas por Hartmann y otros, (Proc. West. Pharmacol.
Soc. 21, 51-55 (1978)); más
recientemente, un número de patentes (por ejemplo, Young y otros
WO95/20389; Christ y otros, WO98/14436) reivindicaron
quinazolin-2-onas y
benzoxazin-2-onas, tales como los
compuestos C1 y C2, como inhibidores de transcriptasa inversa de
HIV.
La Patente de EE.UU. Nº 5.521.166 (Grubb) muestra
regímenes hormonales ciclofásicos que comprenden una antiprogestina
y una progestina en los que la progestina se administra en presencia
y ausencia alternativas de una antiprogestina. Los regímenes
descritos también proporcionaban el uso de un estrógeno durante un
período de 2-4 días para prevenir la hemorragia
prolongada.
Esta invención proporciona terapias de
combinación y regímenes de dosificación que utilizan agentes
antiprogestacionales en combinación con uno o más agentes
progestacionales. Esta invención proporciona además métodos de
tratamiento y regímenes de dosificación que utilizan en combinación
con estas antiprogestinas y progestinas un estrógeno, tal como
etinilestradiol.
Estos regímenes y combinaciones pueden
administrarse a un mamífero para inducir la anticoncepción o para el
tratamiento y/o la prevención de amenorrea secundaria, hemorragia
disfuncional, leiomioma uterino, endometriosis; síndrome ovárico
poliquístico, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, el
ovario, la mama, el colon, la próstata. Usos adicionales de la
invención incluyen la estimulación de la toma de alimentos. Los
presentes usos para el tratamiento y/o la prevención de los estados
o enfermedades descritos previamente incluyen la administración
continua o la interrupción periódica de la administración de la
invención para permitir la minimización de la dosis eficaz o la
minimización de los efectos secundarios o la hemorragia menstrual
cíclica.
El uso de esta invención para la anticoncepción
incluye la administración, preferiblemente oralmente, a una mujer en
edad fértil de una antiprogestina en combinación con un estrógeno o
una progestina o ambos. Estos regímenes de administración se llevan
a cabo preferiblemente durante 28 días consecutivos, con una porción
terminal del ciclo que no contiene la administración de progestinas,
estrógenos o antiprogestinas.
Las progestinas de estas combinaciones pueden
administrarse solas o en combinación con un estrógeno durante los
primeros 14-24 días del ciclo, administrándose las
progestinas en un intervalo de dosificación igual en actividad
progestacional a de aproximadamente 35 \mug a aproximadamente 150
\mug del levonorgestrel al día, preferiblemente igual en actividad
a de aproximadamente 35 \mug a aproximadamente 100 \mug de
levonorgestrel al día. Una antiprogestina puede administrarse a
continuación sola o en combinación con un estrógeno durante un
período de 1 a 11 días para empezar cualquier día del ciclo entre el
día 14 y el 24. La antiprogestina en estas combinaciones puede
administrarse en una dosis de aproximadamente 2 \mug a
aproximadamente 50 \mug al día y el estrógeno puede administrarse
en una dosis de aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 35
\mug al día. En una administración oral, un envase o estuche que
contiene 28 tabletas incluirá una tableta de placebo en los días en
los que no se administre antiprogestina o progestina o
estrógeno.
En una modalidad preferida de esta invención, las
progestinas de esta invención pueden administrarse solas o en
combinación con estrógeno durante los 18 a 21 días iniciales de un
ciclo de 28 días, seguido por la administración de una
antiprogestina, sola o en combinación con un estrógeno, durante de 1
a 7 días.
El estrógeno que ha de usarse en las
combinaciones y formulaciones de esta invención es preferiblemente
etinilestradiol.
Agentes progestacionales útiles en esta invención
incluyen, pero no se limitan a, levonorgestrel, norgestrel,
desogestrel, 3-cetodesogestrel, noretindrona,
gestodeno, acetato de noretrindona, norgestimato, osaterona, acetato
de ciproterona, trimegestona, dienogest, drospirenona, nomegestrol o
(17-desacetil)norgestimato. Entre las
progestinas preferidas para usar en las combinaciones de esta
invención están levonogestrel, gestodeno y trimegestona.
Ejemplos de regímenes administrados oralmente de
esta invención durante un ciclo de 28 días incluyen la
administración de un agente progestacional sólo durante los 21
primeros días en una dosis diaria igual en actividad progestacional
a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de
levonorgestrel. Un compuesto de antiprogestina de esta invención
puede administrarse a continuación en una dosis diaria de
aproximadamente 2 a 50 mg desde el día 22 al día 24, seguido por
ausencia de administración o la administración de un placebo durante
los días 25 a 28. Lo más preferido es que las dosificaciones diarias
de cada ingrediente activo pertinente se incorporen en una sola
unidad de dosificación diaria combinada, totalizando 28 unidades
diarias por ciclo de 28 días.
En otro régimen, un agente progestacional puede
coadministrarse durante los primeros 21 días en una dosis diaria
igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a
aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel, preferiblemente igual
en actividad a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de
levonorgestrel, con un estrógeno, tal como etinilestradiol, en un
intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35
\mug. Esto puede estar seguido según se describe previamente por
una antiprogestina administrada en una dosis diaria de
aproximadamente 2 a 50 mg desde el día 22 al día 24, seguido por
falta de administración o administración de un placebo durante los
días 25 a 28.
Otro régimen más dentro del alcance de esta
invención incluirá la coadministración desde los días 1 a 21 de un
agente progestacional, administrándose el agente progestacional,
preferiblemente levonorgestrel, en una dosis diaria igual en
actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente
10 \mug de levonorgestrel, y un estrógeno, tal como
etinilestradiol, en un intervalo de dosis diaria de aproximadamente
10 a aproximadamente 35 \mug. Esto estará seguido los días 22 a 24
por la coadministración de una antiprogestina (de 2 a 50 mg/día) y
un estrógeno (tal como etinilestradiol), en una dosis diaria de
aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug. Del día 25 al día
28, este régimen puede estar seguido por falta de administración o
la administración de un placebo.
Esta invención también incluye estuches o envases
de formulaciones farmacéuticas diseñadas para usar en los regímenes
descritos aquí. Estos estuches están diseñados preferiblemente para
la administración oral diaria durante un ciclo de 28 días,
preferiblemente para una administración oral al día, y organizados a
fin de indicar una sola formulación oral o una combinación de
formulaciones orales que han de tomarse cada día del ciclo de 28
días. Preferiblemente, cada estuche incluirá tabletas orales que han
de tomarse cada uno de los días especificados, preferiblemente una
tableta oral contendrá cada una de las dosificaciones diarias
combinadas indicadas.
De acuerdo con los regímenes descritos
previamente, un estuche para 28 días puede comprender:
- a)
- una fase inicial de 14 a 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel, preferiblemente igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestrel;
- b)
- una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de un compuesto de antiprogestina de esta invención, conteniendo cada unidad de dosificación diaria un compuesto de antiprogestina en una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los restantes días del ciclo en los que no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno.
Una modalidad preferida de este estuche puede
comprender:
- a)
- una fase inicial de 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel, preferiblemente igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestrel;
- b)
- una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria para los días 22 a 24 de un compuesto de antiprogestina de esta invención, conteniendo cada unidad de dosificación diaria un compuesto de antiprogestina en una dosificación diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28.
Otro régimen de envasado o estuche para un ciclo
de 28 días de esta invención comprende:
- a)
- una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel, preferiblemente igual en actividad a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestrel, y, como un estrógeno, etinilestradiol en un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug; y
- b)
- una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosificación diaria de una antiprogestina de esta invención en una dosis diaria de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg; y
- c)
- opcionalmente, un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los restantes 0-9 días en el ciclo de 28 días en los que no se administra agente progestacional, estrógeno o antiprogestina.
Una modalidad preferida del estuche descrito
previamente puede comprender:
- a)
- una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel, preferiblemente igual en actividad a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestrel; y, como un estrógeno, etinilestradiol en un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug; y
- b)
- una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria para los días 22 a 24 de una antiprogestina administrada en una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades de dosis diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28.
Un régimen envasado o estuche para 28 días
adicional de esta invención comprende:
- a)
- una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria, conteniendo cada una un agente progestacional de esta invención en una dosis diaria igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel, preferiblemente igual en actividad a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestrel, y etinilestradiol en un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug;
- b)
- una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosis diaria, conteniendo cada unidad de dosis diaria una antiprogestina de esta invención en una concentración de 2 a 50 mg; y etinilestradiol en una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug; y
- c)
- opcionalmente, un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los restantes 0-9 días en el ciclo de 28 días en los que no se administra agente progestacional, estrógeno o antiprogestina.
Una modalidad preferida del envase o estuche que
se acaba de describir comprende:
- a)
- una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria, conteniendo cada una un agente progestacional de esta invención en una dosis diaria igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel, preferiblemente de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestre,l y etinilestradiol en un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug;
- b)
- una segunda fase de 3 unidades de dosis diaria para los días 22 a 24, conteniendo cada unidad de dosis una antiprogestina de esta invención en una concentración de 2 a 50 mg; y etinilestradiol en una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28.
En cada uno de los regímenes y estuches que se
acaban de describir, se prefiere que la dosificación diaria de cada
componente farmacéuticamente activo del régimen permanezca fija en
cada fase particular en la que se administra. También se entiende
que las unidades de dosis diaria descritas han de administrarse en
el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por las
fases segunda y tercera. Para ayudar a facilitar la conformidad con
cada régimen, también se prefiere que los estuches contengan el
placebo descrito para los días finales del ciclo. Se prefiere además
que cada envase o estuche comprenda un envase farmacéuticamente
aceptable que tenga indicaciones para cada día del ciclo de 28 días,
tal como un envase de lámina al vacío etiquetado o envases
dispensadores de disco conocidos en la técnica.
En esta descripción, se entiende que los términos
agentes antiprogestacionales, antiprogestinas y antagonistas de
receptores de progesterona son sinónimos. De forma similar, se
entiende que progestinas, agentes progestacionales y agonistas de
receptores de progesterona se refieren a compuestos de la misma
actividad.
Estos regímenes de dosificación pueden ajustarse
para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo,
varias dosis divididas de cada componente pueden administrarse
diariamente o la dosis puede incrementarse o reducirse
proporcionalmente según esté indicado por las exigencias de la
situación terapéutica. En las presentes descripciones, la referencia
a una unidad de dosificación diaria también puede incluir unidades
divididas que se administran durante el transcurso de cada día del
ciclo contemplado.
Compuestos de esta invención que pueden usarse
como los agentes antiprogestacionales en los estuches, los métodos y
los regímenes presentes incluyen los de la Fórmula I:
en la
que
- R^{1} y R^{2} son substituyentes independientes seleccionados del grupo de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciclolaquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} o NR^{B}COR^{A}; o R^{1} y R^{2} están fusionados para formar:
- a)
- un anillo alquílico espirocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente substituido;
- b)
- un alquenilo espirocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente substituido; o
- c)
- un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente substituido que contiene de uno a tres heteroátomos del grupo que incluye O, S y N; estando los anillos espirocíclicos de a), b) y c) opcionalmente substituidos por de 1 a 4 grupos seleccionados de flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CF_{3}, -OH, -CN, NH_{2}, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)_{2};
- R^{A} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{B} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido, alquinilo o alquinilo substituido, COR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquinilo o alquinilo substituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido;
- R^{5} se selecciona de a) o b)
- a)
- R^{5} es un anillo bencénico trisubstituido que contiene los substituyentes X, Y y Z según se muestra más adelante:
- en donde:
- X se toma del grupo que incluye halógeno, CN, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, NO_{2}, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D} o NR^{E}COR^{D};
- R^{D} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{E} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- Y y Z son substituyentes independientes tomados del grupo que incluye H, halógeno, CN, NO_{2}, amino, aminoalquilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o
- b)
- R^{5} es un anillo de cinco o seis miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos del grupo que incluye O, S, SO, SO_{2} o NR^{6} y que contiene uno o dos substituyentes independientes del grupo que incluye H, halógeno, CN, NO_{2}, amino y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, COR^{F} o NR^{G}CO^{F};
- R^{F} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{G} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{6} es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
- o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos de antiprogestina preferidos de esta
invención incluyen los de Fórmula I:
- en donde:
- R^{1} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} o NR^{B}COR^{A};
- R^{2} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} o NR^{B}COR^{A}; o
- R^{1} y R^{2} están fusionados para formar alquilo espirocíclico como un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, alquilo espirocíclico substituido construido fusionando R^{1} y R^{2} para formar un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, alquenilo espirocíclico construido fusionando R^{1} y R^{2} para formar un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, alquenilo espirocíclico substituido construido fusionando R^{1} y R^{2} para formar un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, alquilo espirocíclico substituido construido fusionando R^{1} y R^{2} para formar un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros y que contiene de uno a tres heteroátomos del grupo que incluye O, S y N; alquilo espirocíclico substituido construido fusionando R^{1} y R^{2} para formar un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros y que contiene de uno a tres heteroátomos del grupo que incluye O, S y N; los anillos espirocíclicos formados fusionando R^{1} y R^{2} que están opcionalmente substituidos por de uno a cuatro grupos seleccionados de flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CF_{3}, -OH, -CN, NH_{2}, NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)_{2};
- R^{A} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{B} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido, alquinilo o alquinilo substituido, COR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido;
- R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido;
- R^{5} es un anillo bencénico trisubstituido que contiene los substituyentes X, Y y Z según se muestra más adelante:
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- X se toma del grupo que incluye halógeno, CN, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, NO_{2}, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D} o NR^{E}COR^{D};
- R^{D} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{E} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- Y y Z son substituyentes independientes del grupo que incluye H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o
- R^{5} es un anillo de cinco o seis miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos del grupo que incluye O, S, SO o NR^{6} y que contiene uno o dos substituyentes independientes del grupo que incluye H, halógeno, CN, NO_{2}, amino y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{6} es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
- o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otros compuestos antagonistas de receptores de
progesterona preferidos son los de Fórmula 1
- en la que:
- R^{1} = R^{2} y se seleccionan del grupo que incluye alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alquilo espirocíclico construido fusionando R^{1} y R^{2} para formar un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, COR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
- R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{5} es un anillo bencénico disubstituido que contiene los substituyentes X e Y según se muestra más adelante:
- X se toma del grupo que incluye halógeno, CN, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NO_{2}, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- Y es un substituyente del grupo que incluye H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o
- R^{5} es un anillo de cinco miembros con la estructura
- en la que
- U es O, S o NR^{6},
- R^{6} es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o CO_{2}alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono);
- X' es del grupo que incluye halógeno, CN, NO_{2} o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, con tal de que cuando U sea NR^{6}, entonces X' no sea CN;
- Y' es del grupo que incluye H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
- R^{5} es un anillo de seis miembros con la estructura:
- en la que
- X^{1} es N o CX^{2};
- X^{2} es halógeno, CN, alcoxi o NO_{2};
- o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos preferidos adicionales son los de
Fórmula I
- en la que:
- R^{1} = R^{2} y se seleccionan del grupo que incluye CH_{3} y alquilo espirocíclico construido fusionando R^{1} y R^{2} para formar un anillo espirocíclico de 6 miembros;
- R^{3} es H, OH, NO_{2}, CH_{3}, metilo substituido o COR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
- R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, CN o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{5} es un anillo bencénico disubstituido que contiene los substituyentes X e Y según se muestra más adelante:
- en donde
- X se toma del grupo que incluye halógeno, CN, metoxi, NO_{2} o 2-tiazol;
- Y es H o F;
- o
- R^{5} es un anillo de cinco miembros con la estructura:
- en la que
- U es O, S o NH,
- X' es halógeno, CN o NO_{2}, con tal de que cuando U sea NR^{6}, X no sea CN;
- Y' es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
- y sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de antiprogestina de esta
invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos
de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más
centros asimétricos y así pueden dar lugar a isómeros ópticos y
diastereoisómeros. Aunque se muestra sin tener en cuenta la
estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye tales
isómeros ópticos y diastereoisómeros; así como los estereoisómeros R
y S enantiómeramente puros racémicos y resueltos; así como otras
mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
El término "alquilo" se usa aquí para
referirse a grupos de hidrocarburo alifático saturados tanto
lineales como de cadena ramificada que tienen de uno a ocho átomos
de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono;
"alquenilo" está destinado a incluir un grupo alquilo de cadena
tanto lineal como ramificada con a menos un doble enlace
carbono-carbono y de dos a ocho átomos de carbono,
preferiblemente de dos a seis átomos de carbono; el grupo
"alquinilo" está destinado a cubrir un grupo alquilo de cadena
tanto lineal como ramificada con al menos un triple enlace
carbono-carbono y de dos a ocho átomos de carbono,
preferiblemente de dos a seis átomos de carbono.
Los términos "alquilo substituido",
"alquenilo substituido" y "alquinilo substituido" se
refieren a alquilo, alquenilo y alquinilo, según se acaban de
describir, que tienen de uno a tres substituyentes seleccionados del
grupo que incluye halógeno, CN, NO_{2}, amino, arilo, heterociclo,
arilo substituido, heterociclo substituido, alcoxi, ariloxi,
alquiloxi substituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi,
alquil-amino, ariltio. Estos substituyentes pueden
estar unidos a cualquier carbono del grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo con tal de que la unión constituya un resto químico
estable.
El término "arilo" se usa aquí para
referirse a un sistema aromático que puede ser un solo anillo o
múltiples anillos aromáticos condensados o conectados entre sí de
modo que al menos una parte de los anillos condensados o conectados
entre sí forme el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo
incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo,
tetrahidronaftilo y fenantrilo.
El término "arilo substituido" se refiere a
arilo, según se acaba de definir, que tiene de uno a cuatro
substituyentes del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO_{2},
amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi,
alquiloxi substituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino o
ariltio.
El término "heterociclo" se usa aquí para
describir un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros
estable o multicíclico estable que está saturado, parcialmente
saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno
a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que incluye átomos de
N, O y S. Los átomos de N y S pueden estar oxidados. El anillo
heterocíclico también incluye cualquier anillo multicíclico en el
que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos previamente
está condensado con un anillo arílico. El anillo heterocíclico puede
estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono con tal de
que la estructura resultante sea químicamente estable. Tales grupos
heterocíclicos incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano,
piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo,
azepinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo,
indolilo, quinolinilo, tienilo, furilo, benzofuranilo, benzotienilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido e isoquinolinilo.
El término "heterociclo substituido" se usa
aquí para describir el heterociclo que se acaba de definir que tiene
de uno a cuatro substituyentes seleccionados del grupo que incluye
halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo, alquilo substituido,
cicloalquilo, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alcoxi,
ariloxi, alquiloxi substituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi,
alquilamino o ariltio. El término "alcoxi" se usa aquí para
referirse al grupo OR, donde R es alquilo o alquilo substituido. El
término "ariloxi" se usa aquí para referirse al grupo OR, donde
R es arilo o arilo substituido. El término "alquilcarbonilo" se
usa aquí para referirse al grupo RCO, donde R es alquilo o alquilo
substituido. El término "alquilcarboxi" se usa aquí para
referirse al grupo COOR, donde R es alquilo o alquilo substituido.
El término "aminoalquilo" se refiere a aminas tanto secundarias
como terciarias en las que los grupos alquilo o alquilo substituido,
que contienen de uno a ocho átomos de carbono, que pueden ser
iguales o diferentes, y el punto de unión están sobre el átomo de
nitrógeno. El término "halógeno" se refiere a Cl, Br, F o
I.
Los compuestos de antiprogestina de la presente
invención pueden usarse en la forma de sales derivadas de ácidos o
bases farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Estas sales
incluyen, pero no se limitan a, las siguientes sales con ácidos
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y, según sea el caso, ácidos orgánicos,
tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido
maleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, en la
forma de ésteres, carbamatos y otras formas de "profármaco"
convencionales que, cuando se administran en tal forma, se
convierten en el resto activo in vivo.
Esta invención incluye composiciones
farmacéuticas y regímenes que comprenden uno o más ingredientes
farmacológicamente activos de esta invención y un portador o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Cuando los compuestos activos de los regímenes se
emplean para las utilidades previas, pueden combinarse con uno o más
portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo
disolventes, diluyentes y similares, y pueden administrarse
oralmente en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos
dispersables, gránulos o suspensiones que contienen, por ejemplo, de
aproximadamente 0,05 a 5% de agente de suspensión, jarabes que
contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y
elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de
etanol, y similares, o parenteralmente en la forma de soluciones o
suspensiones inyectables estériles que contienen de aproximadamente
0,05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales
preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de
aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en
combinación con el portador, o más habitualmente entre
aproximadamente 5% y 60% en peso.
Estos compuestos activos pueden administrarse
oralmente así como mediante rutas intravenosa, intramuscular o
subcutánea. Portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato
dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que
los portadores líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles,
tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de
maíz, cacahuete y sésamo, según sean apropiados para la naturaleza
del ingrediente activo y la forma particular de administración
deseada. Pueden incluirse ventajosamente adyuvantes empleados
habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas,
tales como agentes saboreantes, agentes colorantes, agentes
conservantes y antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ácido
ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde
el punto de vista de la facilidad de preparación y administración
son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas con
relleno duro o relleno líquido. Se prefiere la administración oral
de los compuestos.
Estos compuestos activos también pueden
administrarse parenteralmente o intraperitonealmente. Pueden
prepararse soluciones o suspensiones de estos compuestos activos
como base libre o sal farmacéuticamente aceptable en agua mezclada
adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa.
También pueden prepararse dispersiones en glicerol,
polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceite. Bajo
condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones
contienen un conservante para evitar el crecimiento de
microorganismos.
Los compuestos de antiprogestina de esta
invención pueden prepararse siguiendo los Esquemas ilustrados más
adelante:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
I
Según se demuestra en el Esquema I, los
compuestos de antiprogestina de esta invención se preparan
generalmente empleando la reacción de acoplamiento adecuada como una
etapa final. Un ácido orto-aminobenzoico
apropiadamente substituido o sus derivados, tales como éster etílico
(X = Br, I, Cl o un precursor de acoplamiento latente tal como un
grupo alcoxi que puede convertirse en el grupo OTf adecuado en la
reacción de acoplamiento), se trató con un reactivo organometálico
adecuado, por ejemplo reactivo de Grignard, en disolventes no
próticos apropiados que incluyen, pero no se limitan a, THF o éter,
para dar orto-aminocarbinol 2 bajo una atmósfera
inerte, tal como argón o nitrógeno, a de -78ºC a temperatura
ambiente. El cierre del anillo del carbinol 2 para dar
benzoxazin-2-onas 3 se efectúa
comúnmente mediante un agente de condensación tal como
carbonildiimidazol, fosgeno, carbonato de dimetilo o carbonato de
dietilo, en un disolvente no prótico adecuado tal como THF, a
temperaturas que varían de temperatura ambiente hasta 75ºC. La
arilación de las benzoxazin-2-onas 3
para dar 4 puede efectuarse mediante diversas reacciones de
acoplamiento incluyendo reacciones de Suzuki, Stille. Estas
reacciones se realizan comúnmente en presencia de catalizador de
metal de transición, por ejemplo, complejo de paladio o níquel a
menudo con ligandos fosfino, por ejemplo, Ph_{3}P,
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,
1,2-bis(difenilfosfino)etano o una sal
de paladio tal como acetato de paladio. Bajo esta condición
catalítica, un reactivo nucleófilo apropiadamente substituido, por
ejemplo ácido arilborónico, arilestannano o un compuesto de
arilzinc, se acopla con las benzoxazinonas 3 para dar 4. Si se
necesita una base en la reacción, las bases comúnmente usadas
incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato sódico, carbonato
sódico, fosfato potásico, carbonato de bario, acetato potásico o
fluoruro de cesio. Los disolventes más comúnmente usados en estas
reacciones incluyen benceno, DMF, isopropanol, tolueno, etanol, DME,
éter, acetona o una mezcla de uno cualquiera de estos disolventes y
agua. La reacción de acoplamiento se ejecuta generalmente bajo una
atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón, a temperaturas que
varían desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del
disolvente o el sistema o la mezcla de disolventes.
Las benzoxazinonas 3 pueden convertirse en un
nucleófilo, tal como ácido borónico, que puede acoplarse con un
electrófilo apropiado, por ejemplo bromuro de arilo o yoduro de
arilo, para dar 4 empleando la condición de reacción de acoplamiento
que se describe previamente. La transformación de 3 en 5 puede
efectuarse tratando 3 con un reactivo organometálico, por ejemplo
n-BuLi, en un disolvente no prótico, tal como THF o
éter, seguido por extinción de la solución de reacción con un
electrófilo adecuado tal como borato de trimetilo, borato de
triisopropilo, reactivo de bishexaalquil-estaño o
cloruro de zinc a temperaturas que varían de -78ºC hasta la
temperatura de reflujo bajo una atmósfera inerte, tal como argón o
nitrógeno.
Esquema
Ia
El Esquema Ia ilustra un sistema alternativo que
conduce a las benzoxazinonas 3. Así, una anilina 1 apropiada se
protege con un grupo protector alcoxicarbonilo adecuado incluyendo,
pero no limitado a, aliloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, benzoxicarbonilo, etoxicarbonilo
o metoxicarbonilo, en un disolvente adecuado, tal como THF,
acetonitrilo, con o sin la presencia de una base como un catalizador
o como un eliminador de ácidos. La anilina protegida se trata a
continuación con un reactivo organometálico adecuado, tal como
agente de organolitio o reactivo de Grignard, del mismo modo que
para preparar el compuesto 2, para dar el carbinol 6. El tratamiento
de 6 con una base adecuada, tal como t-butóxido
potásico, n-butil-litio, hidróxido
potásico, en un disolvente apropiado, tal como tolueno, THF,
alcohol, bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón, a la
temperatura que varía de temperatura ambiente hasta el punto de
ebullición del disolvente pertinente, produce las benzoxazinonas
3.
El Esquema II describe los procedimientos para
preparar benzoxazinonas que tienen dos substituyentes diferentes en
la posición 4. La amida de Weinreb 8 puede prepararse a partir de un
anhídrido isatoico apropiadamente substituido 7 cuando se trata con
sal de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en
un disolvente aprótico, tal como etanol, isopropanol, a reflujo bajo
una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno. El acoplamiento de
la amida 8 con un electrófilo arílico, tal como ácido arilborónico o
arilestannano, para dar 9 puede efectuarse empleando una reacción de
acoplamiento típica, tal como el procedimiento de acoplación de
Suzuki, Stille, de un modo similar al descrito para la preparación
de benzoxazinonas 4. El tratamiento de la amida de Weinreb 9 con
compuestos organometálicos, por ejemplo
alquil-litio, alquinil-litio,
aril-litio, o su homólogo de Grignard, en un
disolvente no prótico, tal como THF o éter, bajo una atmósfera
inerte, tal como argón o nitrógeno, a de -78ºC a temperatura
ambiente, proporciona la aminocetona 10. La conversión de la cetona
10 en el carbinol 11 puede efectuarse mediante el tratamiento de 10
con un reactivo organometálico, tal como un compuesto de Grignard
alquílico, alquinílico o arílico, en un disolvente no prótico, tal
como THF o éter, bajo una atmósfera inerte, tal como argón o
nitrógeno, a de -78ºC a temperatura ambiente. La conversión de la
cetona 10 en el carbinol 11 también puede efectuarse mediante la
reducción del grupo cetona de 10 hasta el resto de carbinol de 11
usando un reactivo reductor apropiado, tal como hidruro de litio y
aluminio, borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como
THF, éter o un alcohol anhidro, bajo una atmósfera inerte, a la
temperatura que varía de 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente. El cierre del anillo del carbinol 11 para producir los
compuestos de esta invención puede efectuarse con agentes de
condensación tales como carbonildiimidazol, fosgeno, carbonato de
dimetilo o carbonato de dietilo, en un disolvente no prótico
adecuado, tal como THF, a temperaturas que varían de temperatura
ambiente hasta 65ºC.
\newpage
Esquema
II
Alternativamente, la
orto-aminocetona 10 puede prepararse mediante el
tratamiento del orto-aminobenzonitrilo 14 con un
compuesto organometálico, tal como un reactivo de organolitio o un
reactivo de Grignard, en un disolvente adecuado, tal como THF o
éter, bajo una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno, a
temperaturas que varían desde -78ºC hasta temperatura ambiente,
según se ilustra en el Esquema III. El benzonitrilo 14 puede
prepararse fácilmente a partir de un benzonitrilo apropiadamente
substituido, tal como el bromobenzonitrilo 13, usando un reactivo de
acoplamiento adecuado, tal como el procedimiento de Stille o Suzuki,
llevado a cabo de un modo similar al descrito para la preparación de
la amida de Weinreb 9.
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Esquema
III
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El Esquema IV representa un sistema para preparar
benzoxazinonas con un substituyente de perfluoroalquilo bajo en la
posición 4, por ejemplo R_{6} es el grupo trifluorometilo. Una
cloroanilina apropiadamente substituida 15 se protegió con un
reactivo protector adecuado, tal como cloruro de pivaloílo o
pirocarbonato de di-terc-butilo,
para dar la anilina protegida 16 en un disolvente adecuado, tal como
acetonitrilo, acetona, THF, cloruro de metileno, o una mezcla de
disolventes tal como cloruro de metileno y agua, bajo una atmósfera
inerte, tal como argón o nitrógeno, a temperaturas que varían de 0ºC
a 70ºC. Puede ser necesaria una base adecuada, tal como carbonato
sódico, bicarbonato sódico o carbonato potásico, cuando la reacción
produce un ácido como producto secundario, tal como hidrocloruro. El
tratamiento de 16 con un alquil-litio apropiado, tal
como n-butil-litio o
s-butil-litio, seguido por la
reacción con derivados de perfluorocarboxi bajos, por ejemplo
cloruro de difluoroacetilo, 1-(trifluoroacetil)imidazol o
trifluoroacetato de etilo, en un disolvente no prótico, tal como
éter o THF, bajo una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno, a
de -78ºC a temperatura ambiente, da las
orto-aminocetonas protegidas. La retirada
subsiguiente del grupo protector puede efectuarse mediante la
reacción de las aminocetonas protegidas con un ácido adecuado, tal
como TFA, solución acuosa de hidrocloruro 3 N, en un disolvente
adecuado, tal como cloruro de metileno o agua, a de 0ºC hasta el
punto de ebullición del disolvente, para proporcionar la
orto-aminocetona 17. La preparación de
6-clorobenzoxazinonas 19 a partir de 17 puede
efectuarse del mismo modo que se describe en la síntesis de la
benzoxazinona 12 a partir de la cetona 10. El acoplamiento de 19 con
un grupo arilo para dar los compuestos de esta invención 12, según
se muestra en el Esquema IV, puede efectuarse mediante una reacción
de acoplamiento catalizada con complejo de níquel. Los catalizadores
de paladio no resultaron ser un catalizador eficaz en este
procedimiento de acoplamiento. La reacción de acoplamiento de 19 con
un ácido aril-borónico apropiado puede efectuarse en
presencia de una base adecuada, tal como fosfato potásico, y un
catalizador de complejo de níquel (cero o II), por ejemplo un
complejo de níquel de dppe, dppf o trifenilfosfina. Los disolventes
más comúnmente usados en la reacción incluyen dioxano o THF. La
reacción de acoplamiento se ejecuta generalmente bajo una atmósfera
inerte, tal como nitrógeno o argón, a temperaturas que varían desde
temperatura ambiente hasta 95ºC.
\newpage
Esquema
IV
Según se ilustra en el Esquema V, los compuestos
de antiprogestina 6 ó 12 pueden derivarse adicionalmente en la
posición 1 a través de numerosos sistemas que conducen a una
variedad de nuevos derivados de ciclocarbamato incluyendo derivados
de alquilo en 1, alquilo substituido en 1, carbonilo en 1, carbonilo
substituido en 1, carboxi en 1, carboxi en 1 substituido. Por
ejemplo, los derivados de alquilo o alquilo substituido 20 pueden
efectuarse mediante el tratamiento del carbamato 12 ó 6 con una base
adecuada, tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal
como DMF, bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno,
seguido por la adición de un electrófilo apropiado, tal como
bromuro, yoduro o triflato de alquilo o alquilo substituido. Tal
transformación de 12 ó 6 en la posición 1 también puede efectuarse
usando condiciones bifásicas como las indicadas en el Esquema V en
el que la alquilación se ejecuta usando un catalizador bifásico, tal
como bromuro de tributilamonio, en un disolvente adecuado, tal como
acetonitrilo. Un ejemplo adicional de tal modificación incluye, pero
no se limita a, la representada en el Esquema V en la que el
calentamiento de 12 ó 6 con ortoformiato de trietilo proporciona
derivados substituidos en 1 del compuesto 12 ó 6.
\newpage
Esquema
V
La acilación o la carboxilación del compuesto 12
ó 6 en la posición 1 para dar el compuesto 21 puede efectuarse
fácilmente mediante el tratamiento de 12 ó 6 con un reactivo
acilante o carboxilante adecuado, tal como dicarbonato de
di-t-butilo, en presencia de un
catalizador básico adecuado, tal como DMAP, en un disolvente
adecuado, tal como acetonitrilo, bajo una atmósfera inerte, tal como
argón o nitrógeno. La aminación de la posición 1 del compuesto 12 ó
6 puede realizarse usando un reactivo aminante adecuado, tal como
cloroamina, en presencia de una base adecuada, tal como hidruro
sódico, en un disolvente adecuado, tal como THF o éter dietílico,
siguiendo el procedimiento de la literatura (Metlesics y otros,
J. Org. Chem. 30, 1311 (1965)).
Una solución de ácido
2-amino-5-bromobenzoico
(10 g, 46 milimoles) en THF seco (200 ml) se trató a -78ºC bajo
nitrógeno con una solución de bromuro de metilmagnesio en éter (3,0
M, 90 ml, 270 milimoles). La mezcla de reacción se calentó
lentamente hasta temperatura ambiente, se siguió agitando durante 48
horas bajo nitrógeno y a continuación se vertió en una solución
acuosa fría de hidrocloruro 0,5 N (300 ml). La mezcla se neutralizó
con solución acuosa de hidróxido sódico 1 N y se añadió acetato de
etilo (300 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}).
Después de la retirada de disolvente a vacío, el residuo se purificó
mediante una cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice
(hexano:acetato de etilo/3:2) para dar
2-(2-amino-5-bromofenil)propan-2-ol
como un sólido blanquecino (6 g, 57%): pf 62-63ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,19 (d, 1H,
J=2,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=8,4, 2,3 Hz), 6,51 (d, 1H, J=8,4 Hz),
4,70 (s, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(15,5 g, 94 milimoles) bajo nitrógeno a una solución de
2-(2-amino-5-bromofenil)propan-2-ol
(18 g, 78 milimoles) en THF seco (150 ml). La solución de reacción
se calentó a 50ºC durante la noche. El disolvente se retiró a vacío
y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml). La solución
se lavó con solución acuosa de hidrocloruro 1 N (2 x 40 ml),
salmuera (20 ml) y se secó con MgSO_{4}. Después de la retirada
del disolvente a vacío, se obtuvo
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidro-dibenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como un sólido blanco (20 g, 100%): pf 199-200ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,32 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,48 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,43
(dd, 1H, J=8,5, 2,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J=8,4 Hz), 1,61 (s, 6H).
Preparada a partir de ácido
2-amino-5-yodobenzoico
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y 2. Sólido blanco: pf
196-197ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,30 (s, 1H, D_{2}O
intercambiable), 7,58 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J=8,4 Hz), 1,58 (s, 6H).
MS (EI) m/z 326 ([M+Na]^{+}, 100%). Análisis
Calculado Para C_{10}H_{10}INO_{2}: C, 39,63, H, 3,33, N,
4,62. Encontrado: C, 39,25, H, 3,24, N, 4,49.
Se añadió una solución de n-BuLi
en hexano (10 M, 2,4 ml, 24 milimoles) a -78ºC bajo nitrógeno a una
solución de
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(2 g, 7,8 milimoles) en THF anhidro (60 ml). Después de agitar a
-78ºC durante 30 minutos, se obtuvo una suspensión y se trató con
borato de triisopropilo (6,5 ml, 28 milimoles). El medio de reacción
se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se extinguió con
solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (60 ml). Se añadió acetato
de etilo (100 ml) y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica combinada
se lavó con salmuera y se secó con MgSO_{4}. El disolvente se
retiró a vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía
de desarrollo rápido en gel de sílice (acetato de etilo:hexano/2:1)
para proporcionar ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-henzoxazin-6-il)borónico
como un sólido blanco (1,4 g, 81%): pf 249-250ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,21 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,90-7,95 (s
ancho, 2H, D_{2}O intercambiable), 7,67 (m, 2H), 6,79 (d, 1H,
J=7,8 Hz), 1,61 (s, 6H); MS (ESI) m/z 222
([M+H]^{+}, 87%).
Procedimiento
A
Una mezcla de
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(1,5 g, 5,9 milimoles), ácido 3-clorofenilborónico
(1,83 g, 11,7 milimoles),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,35 g, 0,3
milimoles) y carbonato sódico (2,48 g, 23,4 milimoles) en una mezcla
de DME y agua (40 m l/10 ml) se desgasificó para retirar el oxígeno
y a continuación se calentó a 85ºC bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y se extinguió con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (20 ml). Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la capa
orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
y se secaron con MgSO_{4}. El disolvente se retiró a vacío y el
residuo se purificó mediante una cromatografía de desarrollo rápido
en gel de sílice (hexano:acetato de etilo/2:1) para proporcionar
6-(3-clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como un sólido amarillento (1,4 g, 82%): pf
158-159ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s, 1H, D_{2}O
intercambiable), 7,75 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,46 (t, 1H, J=7,9 Hz),
7,39 (dd, 1H, J=7,0, 1,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J=8,6 Hz), 1,68 (s, 6H);
Análisis Calculado Para C_{16}H_{14}ClNO_{2} 0,1 H_{2}O: C,
66,37, H, 4,94, N, 4,84. Encontrado: C, 66,14, H, 4,61, N, 4,71.
Preparada de acuerdo con el Procedimiento A a
partir de
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y ácido 3-metoxifenilborónico. Sólido amarillo: pf
164-165ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H), 7,56 (m, 2H),
7,36 (t, 1H, J=7,89 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,96 (d, 1H,J=8,88 Hz), 6,91
(dd, 1H, J=8,13, 2,35 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,7 (s, 6H); MS (ESI)
m/z 284 ([M+H]^{+}, 30%); Análisis Calculado Para
C_{17}H_{17}NO_{3}: C, 72,07, H 6,05, N, 4,94. Encontrado: C
70,58, H, 5,73, N 4,67.
Preparada de acuerdo con el Procedimiento A a
partir de
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y ácido 2-clorofenilborónico. Sólido blanco: pf
181-182ºC; MS (ESI) m/z 288
([M+H]^{+}, 70%); Análisis Calculado Para
C_{16}H_{14}ClNO_{2}: C, 66,79, H, 4,90, N, 4,87. Encontrado:
C, 66,78, H, 4,82, N, 4,55.
Preparada de acuerdo con el Procedimiento A a
partir de
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y ácido 4-clorofenilborónico. Sólido blanco: pf
255-257ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H), 7,7 (d, 2H,
J=8,52 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,5 (d, 2H, J=8,52 Hz), 6,96 (d, 1H,
J=8,52 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (ESI) m/z 288
([M+H]^{+}, 70%); Análisis Calculado Para
C_{16}H_{14}ClNO_{2}: C, 66,79, H, 4,90, N, 4,87. Encontrado:
C, 66,34, H, 4,76, N, 4,75.
Se añadió borohidruro sódico (0,07 g, 1,03
milimoles) a temperatura ambiente (ta) bajo nitrógeno a una solución
de
1-(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)etanona
(véase el ejemplo 35, 0,15 g, 0,61 milimoles) en metanol anhidro.
Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se trató con agua de
hielo. Se añadió acetato de etilo (30 ml), la capa orgánica se
separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 m
l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y
se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del disolvente,
el residuo obtenido se cristalizó en tolueno para proporcionar
1-(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)etanol
como un sólido blanco (0,087 g, 58%): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 7,55 (t, 1H, J=1,4 Hz), 7,50
(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,39 (t, 1H, J=8,2 Hz),
7,31-7,21 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J=8,1 Hz), 5,25 (s,
2H), 5,20 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 1,35 (d, 3H, J=8,8 Hz); MS (El)
m/z 247 (M+).
Una mezcla de
1-(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)-etanol
(0,03 g, 0,13 milimoles) y trifosgeno (0,01 g, 0,04 milimoles) en
THF seco (3 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10
minutos. El disolvente se retiró para dar
6-(3-clorofenil)-3-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como un sólido blanco (0,031 g, 91%): pf 155-156ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,3 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,47 (t, 1H,
J=8,00 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,50 (q,
1H, J=6,82 Hz), 1,6 (d, 3H, J=6,82 Hz); MS (APCI) m/z 274
([M+H]^{+}, 100%).
Preparada de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 9 a partir de
1-(4-amino-3'-cloro-bifenil-3-il)-propanol
y trifosgeno. Sólido blanco: pf 146-148ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,3 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,47 (t, 1H, J=8,22 Hz),
7,39 (d, 1H, J=8,28 Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,22 Hz), 5,4 (t, 1H, J=10,9
Hz), 1,9 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J=7,68 Hz); MS (ESI) m/z 286
([M-H]^{-}, 100%).
Preparada a partir de alcohol
1-(4-amino-3'-cloro-bifenil-3-il)-bencílico
y trifosgeno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9. Sólido
blanquecino: pf 177-178ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,5 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J=8,7, 1,7 Hz), 7,62 (t, 1H, J=1,74 Hz),
7,54-7,5 (m, 1H), 7,48-7,34 (m, 8H),
7,04 (d, 1H, J=8,7, Hz), 6,6 (s, 1H); MS (ESI) m/z 336
([M+H]^{+}, 30%).
Procedimiento
B
Una mezcla de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
(2,22 g, 10 milimoles), 3-bromobenzonitrilo (2,18 g,
12 milimoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
(0,6 g, 0,52 milimoles) y carbonato sódico (2,2 g, 21 milimoles) en
una mezcla de DME y agua (70 ml/15 ml) se desgasificó para retirar
el oxígeno y a continuación se calentó a 85ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se extinguió con una solución acuosa saturada
de cloruro amónico (20 ml). Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la
capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera y se secaron con MgSO_{4}. El disolvente se retiró a
vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía de
desarrollo rápido en gel de sílice (hexano:acetato de etilo/1:1)
para dar
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)benzonitrilo
como un sólido blanquecino (0,7 g, 25%): pf
236-237ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,34 (s, 1H, D_{2}O
intercambiable), 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,79 (d, 1H,
J=7,7 Hz), 7,60-7,70 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J=8,2
Hz), 1,71 (s, 6H); Análisis Calculado Para
C_{17}H_{14}N_{2}O_{2} 0,1 H_{2}O: C, 72,89, H, 5,11, N,
10,00. Encontrado: C, 72,75, H, 5,05, N, 9,65.
Preparada a partir de
6-yodo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y ácido 3-nitrofenilborónico de acuerdo con el
Procedimiento A. Sólido amarillento: pf 244-245ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,38 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,47 (s, 1H),
8,14-8,20 (m, 2H), 7,70-7,76 (m,
3H), 7,01 (d, 1H, J=8,1 Hz), 1,68 (s, 6H); MS (El) m/z
297([M-H]^{-}, 100%), Análisis Calculado
Para C_{16}H_{14}N_{2}O_{4}: C, 64,42, H, 4,73, N, 9,39.
Encontrado: C, 63,93, H, 4,91, N, 8,7.
Preparada a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
1,3-dibromo-5-fluorobenceno
siguiendo el Procedimiento B. Sólido blanco: pf
182-183ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,36 (s, 1H, D_{2}O
intercambiable), 7,78 (s, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H),
7,49 (dd, 1H, J=8,3, 1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J=8,5 Hz), 1,69 (s, 6H);
^{19}F-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
-112,46 (m, 1F); MS (CI) m/z 352 ([M+H]^{+}, 78%),
350 ([M+H]^{+} 75%). Análisis Calculado Para
C_{16}H_{13}BrFNO_{2}: C, 54,88, H, 3,74, N, 4,00. Encontrado:
C, 54,83, H, 3,82, N, 3,95.
Una mezcla de
6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-2H-benz[d][1,3]oxazin-2-ona
(1 g, 2,8 milimoles), cianuro de zinc (0,2 g, 1,7 milimoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,2 g, 0,17
milimoles) en DMF seca (20 ml) se desgasificó para retirar oxígeno y
a continuación se calentó a 85ºC bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 6,5 horas. La solución de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada
fría de cloruro amónico (100 ml). El precipitado blanco apareció y
se recogió sobre un filtro. El sólido blanco se lavó con el agua
destilada (3 x 20 ml) y se disolvió en una mezcla de acetato de
etilo (10 ml) y metanol (10 ml). La solución se aplicó sobre un
bloque de gel de sílice y se eluyó con una mezcla de acetato de
etilo y hexano (1:1). Después de la evaporación, se obtuvo
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
como un sólido blanco (0,7 g, 84%): pf 253-254ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,13 (s, 1H), 7,92 (m, 1H),
7,82 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J=8,2 Hz), 1,68 (s, 6H);
^{19}F-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
-112,25 (m, 1F); MS (EI) m/z 296 (M^{+}, 65%); Análisis
Calculado Para C_{17}H_{13}FN_{2}O_{2}: C, 68,91, H, 4,42,
N, 9,45. Encontrado: C, 68,85, H, 4,58, N, 9,14.
Preparado a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
3-bromo-5-cianopiridina
de acuerdo con el Procedimiento B. Sólido blanquecino: pf
290-291ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,41 (s, 1H, D_{2}O
intercambiable), 9,21 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,97 (d, 1H, J=1,7 Hz),
8,68 (t, 1H, J=2,1 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J=8,2 Hz), 1,70
(s, 6H); MS (ESI) m/z 278 (M-H, 96%),
Análisis Calculado Para C_{16}N_{13}N_{3}O_{2} 0,2 H_{2}O:
C, 67,94, H, 4,77, N, 14,85. Encontrado: C, 68,04, H, 4,70, N,
14,58.
Preparado a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
4-bromo-2-tiofenocarbonitrilo
de acuerdo con el Procedimiento B. Sólido amarillento: pf
230-231ºC (se descompone);
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,32 (s, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,83 (d, 1N, J=1,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J=1,4
Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8,2, 1,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,85 (d,
1H, J=8,2 Hz), 1,78 (s, 6H); MS (EI) m/z 283
(M-H, 100%). Análisis Calculado Para
C_{15}H_{12}N_{2}O_{2}S 0,2 H_{2}O: C, 62,57, H, 4,34, N,
9,73. Encontrado: C, 62,48, H, 4,31 , N, 9,64.
Una mezcla de
5-bromo-2-tiofenocarboxaldehído
(96,0 g, 500 milimoles), hidrocloruro de hidroxilamina (111,9 g, 500
milimoles), piridina (500 ml) y etanol (500 ml) se calentó bajo
nitrógeno a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para dar un
aceite. El producto en bruto se trituró dos veces con agua de hielo
y el sólido obtenido se recogió sobre un filtro. Una mezcla de una
porción del sólido previo (44,31 g, 215 milimoles) y monohidrato de
acetato de cobre (II) (4,2 g, 21 milimoles) en acetonitrilo (1,4 l)
se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se retiró a
vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se
lavó con ácido sulfúrico acuoso al 5% (2 x 30 ml), agua (2 x 30 ml),
salmuera (20 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a
vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de cloroformo
(1 l) y se dejó cristalizar. El cristal obtenido se recogió sobre un
filtro y el filtrado se concentró y se purificó mediante una
cromatografía (gel de sílice, cloroformo) para dar el compuesto del
título como un sólido blanquecino (31,5 g combinados, 58%). IR
(película) cm^{-1}. ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 7,39-7,38 (d, 1H, J=4, 1 Hz), 7,10 (d, 1H,
J=4,0 Hz); MS (EI) m/z 187(M^{+}, 98%)
189(M^{+}, 100%).
Se añadió a -40ºC bajo nitrógeno una solución de
n-BuLi (2,5 M, 153 ml, 0,383 moles) en hexano.
Después de la adición, la solución se agitó a -40ºC bajo nitrógeno
durante 30 minutos, se enfrió hasta -78ºC y se trató gota a gota con
una solución de
2-bromo-3-metiltiofeno
(45 g, 0,254 moles) en THF anhidro (450 ml). La solución de reacción
se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se trató con DMF anhidra (100
ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
extinguió con solución acuosa de hidrocloruro 1N (1 l). La solución
se extrajo con acetato de etilo (3 x 450 ml). Los extractos se
lavaron con agua, salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Después de la
retirada del disolvente a vacío, el compuesto del título se obtuvo
como un sólido blanco (46 g, 88,3%). Una muestra del producto se
cristalizó en hexano: pf 63-65ºC; IR (KBr) 1654
cm^{-1}. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,75
(S, 1H), 7,45 (S, 1H), 2,26 (S, 3H); MS (EI) m/z 204/206
(M^{+}). Análisis Calculado Para C_{6}HBrOS: C, 35,14; H, 2,46.
Encontrado: C, 35,00; H, 2,44.
Preparado a partir de
5-bromo-4-metil-2-tiofenocarboxaldehído
usando el procedimiento del Ejemplo 18. Sólido blanco: pf
40-42ºC; IR (KBr) 2200 cm^{-1};
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,29 (S, 1H), 2,21
(S, 3H), MS (EI) m/z 201/203 (M^{+}, 98%/ 100%); Análisis
Calculado Para C_{6}H_{4}BrNS: C, 35,66; H, 1,99; N, 6,93.
Encontrado: C, 36,00; H, 2,14; N, 6,76.
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de
5-bromo-2-tiofenocarbonitrilo
y ácido
(1,4-dihidro-4,4-diemtil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico.
Sólido blanquecino: pf 264-266ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,3 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,60-7,66 (m,
3H), 6,96 (d, 1H, J=8,1 Hz), 1,65 (s, 6H). MS (APCI) m/z 285
(M+H)^{+}, 302 (M+NH_{4})^{+}. Análisis
Calculado Para C_{15}H_{12}N_{2}O_{2}S: C, 63,36; H, 4,25;
N, 9,85. Encontrado: C, 63,01; H, 4,36; N, 9,39.
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
5-bromo-4-metil-2-tiofenocarbonitrilo.
Sólido blanquecino: pf 195-200ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,2 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,01
(d, 1H, J=8,8 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,64 (s, 6H); MS (APCI) m/z
299 [M+H]^{+}. Análisis Calculado Para
C_{16}H_{14}N_{2}O_{2}S; C, 64,41; H, 4,75; N, 8,89.
Encontrado: C, 64,64; H, 4,62; N, 9,39.
Preparado a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
4-bromo-2-furanocarbonitrilo
de acuerdo con el Procedimiento B. Sólido blanquecino: pf
255-256ºC. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,32 (s, 1H, D_{2}O
intercambiable), 8,57 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (dd,
1H, J=8,3, 1,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J=8,2 Hz), 1,65 (s, 6H); MS (ESI)
m/z 269 (M+H, 72%). Análisis Calculado Para
C_{15}H_{12}N_{2}O_{3}: C, 67,16, H, 4,51, N, 10,44.
Encontrado: C, 67,14, H, 4,59, N, 10,07.
Preparada a partir de
4,4-dietil-6-yodo-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y ácido 3-nitrofenilborónico de
acuerdo con el Procedimiento A. Sólido blanquecino: pf 193-194ºC. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,38 (t, 1H, J=1,9 Hz), 8,20 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,61 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=8,2, 2,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J=1,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,3 Hz), 2,09 (q, 4H, J=7,4 Hz), 0,96 (t, 6H, J=8,3 Hz); MS (EI) m/z 325 ([M-H]^{-}, 100%). Análisis Calculado Para C_{18}H_{18}N_{2}O_{4} 0,3 H_{2}O: C, 65,17, H, 5,65, N, 8,44. Encontrado: C, 65,31, H, 5,60, N, 8,10.
acuerdo con el Procedimiento A. Sólido blanquecino: pf 193-194ºC. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,38 (t, 1H, J=1,9 Hz), 8,20 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,61 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=8,2, 2,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J=1,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,3 Hz), 2,09 (q, 4H, J=7,4 Hz), 0,96 (t, 6H, J=8,3 Hz); MS (EI) m/z 325 ([M-H]^{-}, 100%). Análisis Calculado Para C_{18}H_{18}N_{2}O_{4} 0,3 H_{2}O: C, 65,17, H, 5,65, N, 8,44. Encontrado: C, 65,31, H, 5,60, N, 8,10.
Preparada a partir de
4,4-dietil-6-yodo-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y ácido 3-clorofenilborónico de acuerdo con el
Procedimiento A. Sólido blanquecino: pf 150-151ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,52 (s, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,50 (s, 1H), 7,31-7,44
(m, 4H), 7,16 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,2 Hz), 2,03 (m,
4H), 0,94 (t, 6H, J=7,4 Hz); MS (El) m/z 315(M', 53%).
Análisis Calculado Para C_{18}H_{18}HClNO_{2}: C, 68,46, H,
5,75, N, 4,44. Encontrado: C, 68,16, H, 5,81, N, 4,32.
Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 a partir de
ácido
2-amino-5-bromobencénico
y el reactivo de Grignard preparado a partir
1,5-dibromopentano. Un aceite transparente:
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
7,07 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 6,55 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 5,49 (s, 2H, D_{2}O intercambiable), 5,00 (s, 1H,
D_{2}O intercambiable), 2,01 (d, 2H, J=1,8 Hz),
1,66-1,77 (m, 2H), 1,44-1,61 (m,
4H), 1,16-1,34 (m, 2H), MS (ESI) m/z 270/272
([M+H]^{+}, 98%/100%).
Preparada a partir de
1-(2-amino-5-bromofenil)ciclohexanol
y carbonildiimidazol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
Sólido blanquecino: pf 208-210ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,26 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J=8,2, 2,2 Hz),
6,81 (d, 1H, J=8,3 Hz), 1,90-1,97 (m, 2H),
1,80-1,85 (m, 5H), 1,25-1,35 (m,
1H); MS (APCI) m/z 296 ([M+H]^{+}, 68%).
Preparado de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 4 a partir de
6-bromo-espiro-[4H-3,1-benzoxazin-4,1'-ciclohexan-2-(1H)-ona.
Sólido blanquecino: pf 223-225ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,17 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,92 (s, 2H, D_{2}O
intercambiable), 7,67 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J=8,0, 1,1 Hz), 6,81
(d, 1H, J=7,9 Hz), 1,96(s, 1H), 1,93 (s, 1H),
1,57-1,88 (m, 7H), 1,24-1,34 (m,
1H); MS (ESI) m/z 262 (M+H)^{+}.
Preparada de acuerdo con el Procedimiento A a
partir de
6-bromo-espiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1'-ciclohexano]-2(1H)-ona
y ácido 3-clorofenilborónico. Sólido blanquecino: pf
165-158ºC. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (s, 1H), 7,74 (t, 1H,
J=1,9 Hz), 7,50-7,67 (m, 3H),
7,42-7,49 (m, 1H), 7,35-7,38 (m 1H),
6,93-6,95 (d, 1H, J=4,2 Hz),
1,91-1,98 (m, 4H), 1,64-1,76 (m,
3H), 1,60 (m, 2H), 1,29-1,39 (m, 1H); MS (APCI)
m/z 328 ([M+H]^{+}, 80%).
Preparada de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 26 y 27 a partir de ácido
2-amino-5-bromobenzoico
y el reactivo de Grignard preparado a partir de
1,4-dibromobutano. Sólido blanquecino: pf
180-185ºC. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,29 (s, 1H, D_{2}O
intercambiable), 7,45 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,41 (dd, 1H, J=8,1, 2,1
Hz), 6,82 (d, 1H, J=8,0 Hz), 1,96-2,09 (m, 4H),
1,76-1,87 (m, 4H); MS (EI) m/z 281 (M^{+},
98%). Análisis Calculado Para C_{12}H_{12}BrNO_{2}: C 51,08;
H, 4,29; N, 4,96. Encontrado: C, 50,53; H, 4,21; N, 4,85.
Preparada a partir de
6-bromoespiro-[4H-3,1-benzoxazin-4,1'-ciclopentan-2-(1H)-ona
y ácido 3-clorofenilborónico de acuerdo con el
Procedimiento A. Sólido blanquecino: pf 140-145ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,27 (s, 1H), 7,75 (t, 1H, J=1,8 Hz), 7,53-7,63 (m,
3H), 7,44 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,36 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J=8,6 Hz),
2,09-2,15 (m, 4H), 1,81-1,89 (m,
4H). MS (ESI) m/z 314 [M+H]^{+}. Análisis Calculado
Para C_{18}H_{16}ClNO_{2}: C, 68,90; H, 5,14; N, 4,46.
Encontrado: C, 60,94; H, 4,94; N, 3,78.
Preparada a partir de
6-bromo-espiro-[4H-3,1-benzoxazin-4,1'-ciclohexan-2(1H)-ona
y ácido 3-nitrofenilborónico de acuerdo con el
Procedimiento A. Sólido blanquecino: pf 245-246ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
8,39 (t, 1H, J=1,9 Hz), 8,20 (dd, 1H, J=8,2, 1,4 Hz), 8,11 (s, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,86 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,62 (t, 1H, J=8,1
Hz), 7,50 (dd, 1H, J=8,2, 1,9 Hz), 7,39 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,93 (d,
1H, J=8,2 Hz), 2,25 (d, 2H, J=12,7 Hz), 1,60-1,99
(m, 7H), 1,31-1,42 (m, 1H); MS (EI) m/z 337
([M-H]^{-}, 100%). Análisis Calculado Para
C_{19}H_{18}N_{2}O_{4} 0,35 H_{2}O: C, 66,21, H, 5,47, N,
8,13. Encontrado: C, 66,22, H, 5,43, N, 7,86.
Se añadió a temperatura ambiente bajo nitrógeno
una solución de anhídrido 5-bromoisatoico (20 g, 74
milimoles) en etanol y agua (100 ml/10 ml) a una mezcla de
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (9,42 g, 96
milimoles) y trietilamina (13,5 ml, 96 milimoles) en etanol y agua
(100 ml/10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3
horas. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (100 ml), se lavó con solución acuosa de hidróxido
sódico 1N (2 x 20 ml), salmuera (30 ml) y se secó con MgSO_{4}.
Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó
mediante una cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice
(hexano:acetato de etilo 3:2) para dar
2-amino-5-bromo-N-metoxi-N-metilbenzamida
como un sólido blanquecino (13 g, 68%): pf 80-81ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,49 (d, 1H, J=2,1
Hz), 7,26 (dd, 1H, J=8,3, 2,0 Hz), 6,59 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,69
(ancho, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,34 (s, 3H). Análisis Calculado Para
C_{9}H_{11}BrN_{2}O: C, 41,72, H, 4,28, N, 10,81. Encontrado:
C, 41,99, H, 4,16, N, 10,82.
Preparado a partir de
2-amino-5-bromobenzonitrilo
y ácido 3-clorofenilborónico de acuerdo con el
Procedimiento A. Sólido blanquecino: pf 118-119ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
7,80 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,57 (d,
1H, J=8,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H,
J=8,7 Hz), 6,29 (ancho, 2H). Análisis Calculado Para
C_{13}H_{9}ClN_{2}: C, 68,28, H, 3,97, N, 12,25. Encontrado:
C, 67,68, H, 4,06, N, 11,89.
Una mezcla de
2-amino-5-bromo-N-metoxi-N-metilbenzamida
(7,78 g, 30 milimoles), ácido 3-clorofenilborónico
(6,53 g, 36 milimoles),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,73 g, 1,5
milimoles) y carbonato sódico (7,63 g, 72 milimoles) en una mezcla
de DME y agua (150 ml/30 ml) se desgasificó para retirar el oxígeno
y se calentó a 85ºC bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con
salmuera (30 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se
separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron
con MgSO_{4}. Después de la retirada del disolvente, la mezcla se
purificó mediante una cromatografía de desarrollo rápido (gel de
sílice, hexano:acetato de etilo/1:1) para dar
5-(3-clorofenil)-N-metoxi-N-metilbenzamida
como un aceite marrón (5 g, 57%). Se añadió gota a gota a -78ºC bajo
nitrógeno una solución de metil-litio en éter (1,4M,
28,6 ml, 40 ml) a una solución de esta benzamida (5 g, 17,2
milimoles) en THF anhidro. Después de agitarla durante 30 minutos,
la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de
cloruro amónico (50 ml) a -78ºC. Se añadió acetato de etilo (100
ml), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron (salmuera) y se secaron (MgSO_{4}). Después de la retirada
del disolvente, el residuo se purificó mediante una cromatografía de
desarrollo rápido (gel de sílice, hexano:acetato de etilo/2:1) para
proporcionar
1-(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)etanona
como un sólido amarillo (2 g, 47%): pf 89-90ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, 1H, J=2,0
Hz), 7,51 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 6,73 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 6,38 (ancho, 2H), 2,65 (s, 3H); MS (EI) m/z
268([M+Na]^{+}, 60%); Análisis Calculado Para
C_{14}H_{12}ClNO: C, 68,44, H, 4,92, N, 5,70. Encontrado: C,
68,40, H, 4,89, N, 5,61.
Procedimiento
C
Se añadió a 0ºC bajo nitrógeno una solución de
bromuro de alilmagnesio en éter (1,0M, 3 ml, 3 milimoles) a una
solución de
1-(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)etanona
(0,2 g, 0,82 milimoles) en THF anhidro (10 ml). La solución de
reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó
bajo nitrógeno durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa
saturada de cloruro amónico (10 ml), seguido por la adición de
acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con
MgSO_{4}. Después de la retirada del disolvente, el residuo se
purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (gel de sílice,
hexano:acetato de etilo/3:1) para proporcionar producto intermedio
de aminocarbinol que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional. Se añadió CDI (0,38 g, 2,3 milimoles) a temperatura
ambiente bajo nitrógeno a una solución del aminocarbinol previo en
THF anhidro. La solución de reacción se calentó a 55ºC durante 12
horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. El
disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido (gel de sílice, hexano:acetato de
etilo/2:1) para dar
4-alil-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como un sólido blanco (130 g a partir de dos etapas, 52%): pf
128-129ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 8,68 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,50 (s, 1H), 7,44
(dd, 1H, J=8,2, 1,9 Hz), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,25 (d,
1H, J=1,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J=8,2 Hz), 5,70-5,85 (m,
1H), 5,17 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,79 (s, 3H); MS (ESI) m/z
314 ([M+N]^{+}, 40%); Análisis Calculado Para
C_{18}H_{16}ClNO_{2}: C, 68,90, H, 5,14, N, 4,46. Encontrado:
C, 68,90, H, 5,18, N, 4,43.
Preparada a partir de
1-(4-amino-3'-cloro-bifenil-3-il)-etanona
y bromuro de propinilmagnesio seguido por el tratamiento con CDI de
acuerdo con el Procedimiento C. Sólido blanco: pf
184-185ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 8,18 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,53 (t, 1H, J=1,7
Hz), 7,49 (s, 1H), 7,31-7,48 (m, 4H), 6,92 (d, 1H,
J=8,1 Hz), 2,02 (s, 3H), 1,87 (s, 3H); MS (ESI) m/z 304
([M-H]^{-}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{18}H_{14}ClNO_{2}: C, 69,35, H, 4,53, N, 4,49. Encontrado:
C, 69,19, H, 4,37, N, 4,41.
Preparada a partir de
1-(4-amino-3'-cloro-bifenil-3-il)-etanona
(0,2 g, 0,82 milimoles) y bromuro de etinilmagnesio seguido por el
tratamiento con CDI de acuerdo con el Procedimiento C. Sólido
blanquecino: pf 185-186ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,18 (s, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,53 (t, 1H, J=1,7 Hz), 7,49 (s, 1H),
7,31-7,48 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J=8,1 Hz), 2,81 (s,
1H), 1,87 (s, 3H); MS (ESI) m/z 304
([M-H]^{-}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{17}H_{l2}ClNO_{2}: C, 68,58, H, 4,06, N, 4,70. Encontrado:
C, 68,24, H, 3,94, N, 4,65.
Preparada a partir de
1-(4-amino-3'-cloro-bifenil-3-il)-etanona
(0,2 g, 0,82 milimoles) y bromuro de fenilmagnesio seguido por el
tratamiento con CDI de acuerdo con el Procedimiento C. Sólido
blanco: pf 179-180ºC; ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 8,27 (s, 1H, D_{2}O intercambiable),
7,51-7,57 (m, 2H), 7,28-7,45 (m,
9H), 6,92 (d, 1H, J=8,4 Hz), 2,12 (s, 3H); MS (ESI) m/z 348
([M-H]^{-}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{21}H_{16}ClNO_{2}: C, 72,10, H, 4,61, N, 4,00. Encontrado:
C, 71,72, H, 4,86, N, 3,91.
Una mezcla de
1-(4-amino-3-cloro-bifenil-3-il)-1-bencil-etanol
(preparado a partir de
1-(4-amino-3'-cloro-bifenil-3-il)-etanona
y bromuro de bencilmagnesio de acuerdo con el Procedimiento C, 0,14
g, 0,42 milimoles) y trifosgeno (0,04 g, 0,14 milimoles) en THF seco
(10 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos.
Al terminar la reacción, el THF se retiró y el residuo se purificó
mediante cromatografía de desarrollo rápido (gel de sílice, acetato
de etilo al 35%/hexano) para dar
4-bencil-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,045 g, 30%) como un sólido blanquecino: pf
187-188ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,1 (s, 1H), 7,70 (t, 1H,
J=2,3 Hz), 7,6 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,58-7,53 (m, 2H),
7,46 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J=8,0 Hz),
7,22-7,17 (m, 3H), 7,06-7,0 (m, 2H),
6,84 (d, 1H, J=9,14 Hz), 3,24 (d, 1H, J=14,3 Hz), 3,06 (d, 1H,
J=14,3 Hz), 1,68 (s, 3H); MS (ESI) m/z 364
([M+H]^{+}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{22}H_{18}ClNO_{2}: C,72,63; H, 4,99; N, 3,85. Encontrado:
C, 71,82; H, 5,09;
N, 3,58.
N, 3,58.
Se añadió bajo nitrógeno
4-amino-3'-clorobifenil-3-carbonitrilo
(5,2 g, 22,7 milimoles) a una solución de bromuro de
ciclopropilmagnesio en THF anhidro (preparado a partir de bromuro de
ciclopropilo y magnesio metálico, 70 milimoles) a 52ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 52ºC durante 1 hora, se enfrió hasta ta y se
extinguió con solución acuosa de HCl 1N (100 ml). Se añadió acetato
de etilo (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
y se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró y el residuo
se purificó a través de una columna de gel de sílice (hexano:acetato
de etilo/20:1) para dar la
(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)-ciclopropilmetanona:
^{1}H-NMR (sal de cloruro de hidrógeno,
DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,76
(t, 1H, J=1,7 Hz), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,43 (t, 1H,
J=7,9 Hz), 7,32 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J=8,7 Hz), 4,50 (s ancho, 3H),
3,07 (m, 1H), 0,98 (m, 4H); (MS ((+)ESI) m/z 272/274
(M^{+}).
Se añadió una solución de bromuro de
metilmagnesio (3,0M en éter dietílico, 2,5 ml, 7,5 milimoles) bajo
nitrógeno a una solución de
(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)ciclopropilmetanona
(0,67 g, 2,5 milimoles) en THF anhidro (100 ml) a -78ºC. La mezcla
de reacción se calentó lentamente hasta ta, se agitó bajo nitrógeno
durante 12 horas y se extinguió con una solución acuosa saturada de
cloruro amónico (40 ml). Se añadió acetato de etilo (50 ml), la capa
orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada
del disolvente, el residuo se purificó a través de una columna de
gel de sílice (hexano:acetato de etilo/7:1) para proporcionar
1-(4-amino-3-clorobifenil-3-il)-1-ciclopropiletanol
como un aceite amarillo: MS (EI) m/z 287/289 (M^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)-1-ciclopropiletanol
y 1,1'-carbonildiimidazol de acuerdo con el
Procedimiento C. Sólido blanquecino: pf 158-159ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,3 (s, 1H), 7,74 (t, 1H, J=1,71 Hz), 7,67-7,57 (m,
3H), 7,47 (t, 1H, J=7,88 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,95 (d, 1H,
J=8,12 Hz), 1,7 (s, 3H),1,45 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,28 (m, 2H); MS
(APCI) m/z 314 ([M+H]^{+}, 100%); Análisis Calculado
Para C_{18}H_{16}ClNO_{2}: C, 68,9; H, 5,14; N, 4,46.
Encontrado: C, 68,13; H, 5,01; N, 4,36.
Se preparó
1-(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)-1-ciclopropil-1-propinilmetanol
a partir de
(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)-ciclopropilmetanona
y bromuro de propilmagnesio de acuerdo con el Ejemplo 41.
Una mezcla de
1-(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)-1-ciclopropil-1-propinilmetanol
(0,01 g, 0,064 milimoles) y 1,1'-carbonildiimidazol
(0,016 g, 0,096 milimoles) en THF seco (10 ml) se agitó bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Al terminar la reacción,
el THF se retiró y el residuo se purificó a través de cromatografía
de desarrollo rápido (gel de sílice, acetato de etilo al 40%/hexano)
para dar
6-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-4-prop-1-inil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,014 g, 56%) como un sólido amarillo claro: pf
178-179ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,6 (s, 1H), 7,68 (m, 2H),
7,64 (s ancho, 1H), 7,59 (d, 1H, J=7,72 Hz), 7,49 (t, 1H, J=7,82
Hz), 7,42 (d, 1H, J=7,95 Hz), 7,02 (d, 1H, J=8,0 Hz), 1,86 (s, 3H),
1,66 (m, 1H), 0,82 (m, 1H), 0,66 (m, 3H); MS (ESI) m/z 336
([M-H]^{-}, 100%).
Se preparó
(4-amino-3-clorobifenil-3-il)diciclopropilmetanol
(pf 90-92ºC; MS ((+)ESI) m/z 314
(M+H)^{+}) a partir de
(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)ciclopropilmetanona
y bromuro de ciclopropilmagnesio de acuerdo con el Ejemplo 41.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Ejemplo 41 a partir de
(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)ciclopropilmetanona
y 1,1'-carbonildiimidazol. Sólido amarillo: pf
198-200ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H), 7,72 (s ancho,
1H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,48 (t, 1H, J=7,88 Hz), 7,40
(d, 1H, J=8,04 Hz), 6,94 (d, 1H, J=8,27 H z), 1,55 (m, 2H), 0,5 (m,
6H), 0,28 (m, 2H); MS (EI) m/z 339 (M^{+}, 40%); Análisis
Calculado Para C_{20}H_{18}ClNO_{2}: C, 70,69; H, 5,34 N,
4,12. Encontrado: C, 69,38; H, 5,07; N, 4,02.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41, se
trató
(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)-propinilmetanona
(pf 112-114ºC; MS ((+) ESI) m/z 270/272
(M+H)^{+}) con bromuro de propinilmagnesio para dar
(4-amino-3'-clorobifenil-3-il)dipropinilmetanol
que se hizo reaccionar con 1,1'-carbonildiimidazol
para proporcionar el compuesto del título. Sólido amarillo: pf 151ºC
(se descompone; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H,
J=8,52, 1,94 Hz), 7,69 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J=7,64 Hz), 7,50 (t,
1H, J=7,85 Hz), 7,43 (d, 1H, J=7,99 Hz), 7,06 (d, 1H, J=8,23 Hz),
2,0 (s, 6H); MS (APCI) m/z 336 ([M+H]^{+}, 20%).
Se añadió bajo nitrógeno a temperatura ambiente
hidruro sódico (80 mg) en una porción a una solución de
6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,34 g, 0,99 milimoles) en DMF seca (10 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con yodometano (1
ml, exceso) y se agitó durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de
reacción una solución saturada fría de cloruro amónico (30 ml) y el
precipitado blanco obtenido se recogió sobre un filtro, se lavó con
el agua destilada para proporcionar el compuesto del título como un
sólido blanco (0,31 g, 87%): pf 157-158ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
7,83 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H, J=8,5, 2,0 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,53 (dt,
1H, J=8,3, 1,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,5 Hz), 3,33 (s, 3H), 1,67 (s,
6H); ^{19}F-NMR (DMSO-d_{6})
\delta -111,01 (m, 1F); MS (APCI) m/z 364
([M+H]^{+}, 96%), 366 ([M+H]^{+}, 100%).
Se añadió una solución de n-BuLi
(2,5M, 30 ml, 70 milimoles) en hexano gota a gota a una solución de
N-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropanamida
(6,7 g, 30 milimoles) en THF anhidro (100 ml) bajo nitrógeno a 0ºC.
Después de la adición, la solución se siguió agitando a 0ºC durante
40 minutos y se trató con una solución de
1-(trifluoroacetil)imidazol (9 ml, 78 milimoles) en THF
anhidra (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura
ambiente y se mantuvo durante 18 horas. Se añadió a la solución de
reacción una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml)
seguido por la adición de acetato de etilo (100 ml). La capa
orgánica se separó y el disolvente se retiró a vacío. El residuo
obtenido se suspendió en solución acuosa de hidrocloruro 3N (50 ml)
y se calentó a reflujo durante la noche. La solución de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con una solución fría
de hidróxido amónico hasta pH > 8. La mezcla acuosa se extrajo
con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se lavaron
con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Después de la retirada del
disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de
desarrollo rápido (gel de sílice, hexano:acetato de etilo/4:1) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1 g,
15%): pf 93-94ºC; ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,70 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J=9,0, 2,3 Hz),
6,70 (d, 1H, J=9,1 Hz), 6,45 (s ancho, 2H); MS (ESI) m/z 222
(M-H, 100%), 224 (M-H, 33%).
Preparada a partir de
1-(2-amino-5-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona
mediante la adición de bromuro de metilmagnesio seguido por el
tratamiento del carbinol resultante con
1,1'-carbonildiimidazol de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 2. Sólido blanco: pf
216-216ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,91 (s ancho, 1H, D_{2}O
intercambiable), 7,64 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,6, 2,3
Hz), 6,95 (d, 1H, J=8,6 Hz), 1,91 (s, 3H);
^{19}F-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
-82,0 (s, 1F); MS (EI) m/z 264
([M-H]^{-}, 100%), 266
([M-H]^{-}, 33%). Análisis Calculado Para
C_{10}H_{7}ClF_{3}NO_{2}: C, 45,22, H, 2,66, N, 5,27.
Encontrado: C, 45,32, H, 2,77, N, 4,83.
Una mezcla de
6-cloro-4-metil-4-trifluorometil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona
(0,2 g, 0,75 milimoles), ácido 3-metoxifenilborónico
(0,13 g, 0,9 milimoles), fosfato potásico (0,23 g, 1,1 milimoles) y
(difenilfosfino)ferrocenildicloruro de níquel (II) (52 mg,
0,076 milimoles) en dioxano anhidro se sometió a una atmósfera de
nitrógeno para retirar oxígeno y se calentó a 95ºC bajo nitrógeno
durante 48 horas. Se añadió otra porción de ácido
3-metoxifenilborónico (0,13 g, 0,9 milimoles) y
(difenilfosfino)ferrocenildicloruro de níquel (II) (52 mg,
0,076 milimoles) y la solución de reacción se calentó a 95ºC bajo
nitrógeno durante 48 horas más. La solución de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de
cloruro amónico (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica
se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20
ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó
(MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el residuo se
purificó mediante una cromatografía de desarrollo rápido (gel de
sílice, hexano:acetato de etilo/4:1) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido blanco (50 mg, 20%): pf
178-179ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,85 (s ancho, 1H, D_{2}O
intercambiable), 7,73 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,23 (d, 1H,
J=7,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,02 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,94 (dd,
1H, J=8,2, 2,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,98 (s, 3H);
^{19}F-NMR (DMSO-d_{6}) -81,88
(s, 1F); Análisis Calculado Para C_{17}H_{14}F_{3}NO_{3}: C,
60,54, H, 4,18, N, 4,15. Encontrado: C, 60,58, H, 4,44, N, 4,19,
Una mezcla de
7-cloro-4,4'-dimetilbenzoxazin-2-ona
(0,197 g, 0,93 milimoles), ácido
3-metoxifenilborónico (0,21 g, 1,4 milimoles),
Ni(dppf)Cl_{2} (0,095 g, 0,14 milimoles) y fosfato
potásico (0,59 g, 2,79 milimoles) en dioxano (10 ml) se sometió a
una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos a 50ºC y a
continuación se calentó a 95ºC durante 48 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió acetato de
etilo (100 ml). Las fases orgánicas se lavaron dos veces con cloruro
amónico acuoso (30 ml), una vez con salmuera (30 ml) y se secaron
sobre sulfato magnésico. El residuo se purificó a través de
cromatografía de desarrollo rápido (gel de sílice, acetato de etilo
al 40%/hexano) para dar
7-(3-metoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,090 g, 35%) como un aceite transparente. El aceite se trituró con
éter (25 ml) para obtener un sólido blanco: pf
167-168ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H),
7,42-7,28 (m, 3H), 7,14 (d, 1H, J=8,11 Hz), 7,11 (s
ancho, 2H), 6,96 (dd, 1H, J=8,11 Hz), 3,56 (s, 3H), 1,52 (s, 6H); MS
(EI) m/z 283 ([M+H]^{+}, 90%); Análisis Calculado
Para C_{17}H_{17}NO_{3}: C, 72,07, H, 6,05, N, 4,94.
Encontrado: C, 71,59, H, 6,08, N, 4,79.
Se disolvió
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)benzonitrilo
(0,25 g, 0,9 milimoles) en THF (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió a esta solución bromuro de metilmagnesio (3,0M en éter, 1,8
ml, 5,4 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo
bajo nitrógeno. Al terminar la reacción, la mezcla de reacción se
extinguió con solución acuosa de HCl 1N después de enfriarse hasta
ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación del residuo
obtenido a través de cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo
al 50%/hexano) daba
6-(3-acetilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como un sólido blanco (0,031 g, 12%): pf 178-179ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,15 (t, 1H, J=1,7
Hz), 8,04 (s, 1H), 7,95 (dt, 1H, J=8,85, 1,13 Hz), 7,76 (dt, 1H,
J=7,90, 1,43 Hz), 7,57 (t, 1H, J=7,72 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=8,28,
2,11 Hz), 7,39 (d, 1H, J=1,81 Hz), 6,93 (d, 1H, J=8,19 Hz), 2,69 (s,
3H), 1,81 (s, 6H); MS (EI) m/z 295 ([M+H]^{+},
40%).
Preparada a partir de
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)benzonitrilo
y bromuro de fenilmagnesio de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 50. Un sólido blanco: pf 156-157ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,33 (s, 1H), 8,0-7,96 (m, 2H), 7,80 (m, 2H),
7,73-7,56 (m, 7H), 6,99 (d, 1H, J=8,06 Hz), 1,67 (s,
6H); MS (EI) m/z 357 50 ([M+H]^{+}, 40%); Análisis
Calculado Para C_{23}H_{19}NO_{3}: C, 77,29, H, 5,36, N, 3,92.
Encontrado: C, 75,7, H, 5,28, N, 3,86.
Una mezcla de
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)benzonitrilo
(0,77 g, 2,8 milimoles), trimetilsililazida (0,68 g, 5,6 milimoles)
y óxido de dibutilestaño (0,071 g, 0,28 milimoles) en dioxano (20
ml) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Al
terminar la reacción, el dioxano se retiró, las fases orgánicas se
recogieron en acetato de etilo (100 ml) y se lavaron con NaHCO_{3}
(100 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso 1 N y se
extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró. La cristalización en éter (20 ml)
daba
4,4-dimetil-6-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona
como un sólido amarillo claro (0,23 g, 26%): pf
238-240ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,3 (s ancho,
1H), 8,02 (d, 1H, J=7,66 Hz), 7,9 (d, 1H, J=7,91 Hz),
7,72-7,65 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J=8,75 Hz), 1,70 (s,
6H); MS (ESI) m/z 320 ([M-H]^{-},
100%); Análisis Calculado Para C_{17}H_{15}NO_{2}: C, 63,54,
H, 4,71, N, 21,79. Encontrado: C, 62,16, H, 4,67, N, 21,31.
Se preparó ácido
(4,4-diciclopropil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
a partir de ácido
2-amino-5-bromobenzoico
de acuerdo con el Ejemplo 1, 2 y 4. Un sólido blanco: pf
240-242ºC; ^{1} H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,13 (s, 1H), 8,01 (s, 2H),
7,85 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J=7,9 Hz), 1,38
(m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,39 (m, 4H), 0,22 (m, 2H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Procedimiento B a partir de ácido
(4,4-diciclopropil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
4-bromo-2-tiofenocarbonitrilo.
Un sólido blanco: pf 244-245ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,25 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=0,87 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,74 (d, 1H,
J=1,44 Hz), 7,67 (dd, 1H, J=8,28, 1,54 Hz), 6,90 (d, 1H, J=8,28 Hz),
1,53 (m, 2H), 0,59-0,41 (m, 6H),
0,31-0,24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 335
([M-H]^{-}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}S: C, 67,84, H, 4,79, N, 8,33.
Encontrado: C, 64,92, H, 4,66, N, 7,71.
Preparada de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
(4,4-diciclopropil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
1,3-dibromo-5-fluorobenceno.
Un sólido blanco: pf 228-229ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,3 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H,
J=8,32, 1,74 Hz), 7,60 (d, 1H, J=10,36 Hz), 7,51 (d, 1H, J=8,3 Hz),
6,93 (d, 1H, J=8,31 Hz), 1,63-1,54 (m, 2H),
0,58-0,41 (m, 6H), 0,30-0,28 (m,
2H); MS (APCI) m/z 402/404
([M-H]^{-}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{20}H_{17}BrFNO_{2}: C, 58,48, H, 4,17, N, 3,41. Encontrado:
C, 58,77, H, 4,23, N, 3,32.
Una mezcla de
6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-diciclopropil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,4 g, 1,0 milimoles), Zn(CN)_{2} (0,71 g, 0,61
milimoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,07
g, 0,06 milimoles) en DMF (20 ml) se sometió a una atmósfera de
nitrógeno durante 15 minutos a 50ºC y a continuación se calentó a
85ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se vertió en NHO_{4}Cl (100 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El aceite
transparente obtenido se trituró con éter (30 ml) para dar un sólido
blanco. La recristalización del sólido a partir de acetato de etilo
daba
3-(4,4-diciclopropil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
(0,016 g, 4,6%): pf 250-252ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,3 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J=10,54 Hz),
7,81-7,79 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H, J=8,3, 1,59 Hz),
6,94 (d, 1H, J=8,34 Hz), 1,59 (m, 2H), 0,58-0,42 (m,
6H), 0,30-0,28 (m, 2H); MS (ESI) m/z 347
([M-H]^{-}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{21}H_{17}FN_{2}O_{2}: C, 72,4, H, 4,92, N, 8,04.
Encontrado: C, 72,4, H, 4,74, N, 7,61.
Preparada a partir de ácido
(4,4-dimetil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y 3,5-dibromotolueno de acuerdo con el Procedimiento
B. Sólido blanco: pf 231-233ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,50
(s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J=8,67 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,67
(s, 6H); MS (ESI) m/z 344/346
([M-H]^{-}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{17}H_{16}BrNO_{2}: C, 58,98, H, 4,66, N, 4,05. Encontrado:
C, 58,82, H, 4,62, N, 3,94.
Preparada a partir de ácido
(4,4-dimetil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
1,3-dibromo-5-trifluorometoxibenceno
de acuerdo con el Procedimiento B. Sólido blanco: pf
214-216ºC. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,99 (s, 1H),
7,73 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J=8,0
Hz), 1,68 (s, 6H); MS (ESI) m/z 414
([M-H]^{-},
100%); Análisis Calculado Para C_{17}H_{3}BrF_{3}NO_{3}: C, 49,06, H, 3,15, N, 3,37. Encontrado: C, 49,16, H, 3,05, N, 3,30.
100%); Análisis Calculado Para C_{17}H_{3}BrF_{3}NO_{3}: C, 49,06, H, 3,15, N, 3,37. Encontrado: C, 49,16, H, 3,05, N, 3,30.
Preparado a partir de
6-(3-bromo-5-metilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-ona
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55. Sólido blanco: pf
256-258ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,99 (s, 1H),
7,86 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J=8,11
Hz), 2,42 (s, 3H), 1,68 (s, 6H); MS (APCI) m/z 293
([M+H]^{+}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}: C, 73,96, H, 5,52, N, 9,58.
Encontrado: C, 73,26, H, 5,46, N, 9,24.
Preparado a partir de
6-(3-bromo-5-trifluorometoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55. Sólido blanco: pf 227-228ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J=8,11 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 363 ([M+H]^{+}, 80%); Análisis Calculado Para C_{18}H_{13}F_{3}N_{2}O_{3}: C, 59,67, H, 3,62, N, 7,73. Encontrado: C, 59,63, H, 3,55, N, 7,58.
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55. Sólido blanco: pf 227-228ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J=8,11 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 363 ([M+H]^{+}, 80%); Análisis Calculado Para C_{18}H_{13}F_{3}N_{2}O_{3}: C, 59,67, H, 3,62, N, 7,73. Encontrado: C, 59,63, H, 3,55, N, 7,58.
Preparada de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
(4,4-dimetil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
1-bromo-3,5-difluorobenceno.
Un sólido blanco: pf 218-219ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J=7,73
Hz), 7,19 (t, 1H, J=9,29 Hz), 6,96 (d, 1H, J=8,88 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 290 ([M+H]^{+}, 100%); Análisis
Calculado Para C_{16}H_{13}F_{2}NO_{2}: C, 66,43, H, 4,53,
N, 4,84. Encontrado: C, 66,01, H, 4,46, N, 4,67.
Preparada a partir de
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y ácido 3,5-diclorofenilborónico de acuerdo con el
Procedimiento A. Un sólido blanco: pf 245-246ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,56
(s ancho, 1H), 6,96 (d, 1H, J=7,98 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (EI)
m/z 321 ([M+H]^{+}, 40%); Análisis Calculado Para
C_{16}H_{13}Cl_{2}NO_{2}: C, 59,32, H, 4,11, N, 4,32.
Encontrado: C, 59,13, H, 4,29, N, 4,17.
Preparada a partir de
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y ácido bis-trifluorometilfenilborónico de acuerdo
con el Procedimiento A. Un sólido blanco: pf
258-260ºCM ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1N), 8,35 (s, 2H),
8,05 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J=8,01
Hz), 1,7 (s, 6H); MS (ESI) m/z 390 ([M+H]^{+}, 20%);
Análisis Calculado Para C_{18}H_{13}F_{6}NO_{2}: C, 55,54,
H, 3,37, N, 3,6. Encontrado: C, 55,5, H, 3,54, N, 3,47.
Una mezcla de ácido
(4,4-dimetil-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
(4,2 g, 19,0 milimoles), triflato de
3-ciano-5-metoxifenilo
(5,1 g, 19,9 milimoles),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,1 g, 0,95
milimoles), carbonato sódico (4,0 g, 38,0 milimoles) y bromuro de
litio (5 g, 57 milimoles) en DME (50 ml) y agua (25 ml) se sometió a
una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos a 50ºC y a
continuación se calentó a 85ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (100 ml).
Las capas orgánicas se lavaron dos veces con cloruro amónico acuoso
(100 ml) y una vez con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron. La purificación a través de
cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo la 40%/hexano) daba
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-metoxibenzonitrilo
como un sólido blanco (0,69 g, 53%): pf 254-255ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,55
(s ancho, 1H), 7,4 (s ancho 1H), 6,99 (d, 1H, J=7,94 Hz), 3,88 (s,
3H), 1,67 (s, 6H); MS (EI) m/z 308 ([M+H]^{+}, 30%);
Análisis Calculado Para C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}: C, 68,13, H,
5,40, N, 8,83. Encontrado: C, 68,03, H, 5,22, N, 8,46.
Preparada a partir de
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y
1-bromo-3-fluorobenceno
de acuerdo con el Procedimiento A. Un sólido amarillo claro: pf
181-182ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H),
7,62-7,44 (m, 5H), 7,16 (t, 1H, J=2,22 Hz), 6,97 (d,
1H, J=8,83), 1,67 (s, 6H); MS (EI) m/z 271 ([M +
H]^{+}, 40%); Análisis Calculado Para
C_{16}H_{14}FNO_{2}: C, 69,91, H, 5,3, N, 5,1. Encontrado: C,
70,0, H, 5,32, N, 4,92.
Preparada a partir de
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y
1-bromo-3-cloro-4-fluorobenceno
de acuerdo con el Procedimiento A. Un sólido blanco: pf
211-212ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H,
J=7,13, 2,19 Hz), 7,71-7,66 (m, 1H),
7,60-7,57 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J=8,95 Hz), 6,96 (d,
1H, J=8,01 Hz), 1,67 (s, 6H); MS (EI) m/z 305 ([M +
H]^{+}, 20%); Análisis Calculado Para
C_{16}H_{13}ClFNO_{2}: C, 62,86, H, 4,29, N, 4,58. Encontrado:
C, 62,52, H, 4,45, N, 4,42.
Una mezcla de
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
(0,25 g, 0,84 milimoles) y ortoformiato de trietilo (50 ml) se
calentó a 160ºC durante 12 horas. El ortoformiato de trietilo en
exceso se retiró a vacío y la purificación a través de cromatografía
(gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano) daba
3-(1-dietoximetil-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
(0,116 g, 33%) como un sólido blanco: pf 123-124ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
7,97 (d, 1H, J=8,68 Hz), 7,66 (s ancho, 1H),
7,53-7,44 (m, 2H), 7,35-7,32 (m,
2H), 6,65 (s, 1H), 3,88-3,78 (m, 2H),
3,73-3,61 (m, 2H), 1,77 (s, 6H), 1,27 (t, 6H, J=7,05
Hz); MS (ESI) m/z 295 ([M-H]^{-},
100%, ion de PM inferior de acuerdo con la pérdida de diatilacetal);
Análisis Calculado Para C_{22}H_{23}FN_{2}O_{4}: C, 66,32,
H, 5,82, N, 7,03. Encontrado: C, 65,89, H, 5,92, N, 6,66.
Una solución de
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
(0,150 g,
0,51 milimoles) en DMF (5 ml) se trató a ta con hidruro sódico (0,061 g, 1,53 milimoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se trató con clorometil-metil-éter (0,062 g, 7,7 milimoles). Al terminar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) para dar 3-fluoro-5-(1-metoximetil-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)benzonitrilo como un sólido blanco (0,1 g, 65%): pf 169-171ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (s ancho, 1H), 8,03 (dt, 1H, J=10,4, 2,13 Hz), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J=8,49 Hz), 5,33 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 341 ([M+H]^{+}, 50%); Análisis Calculado Para C_{19}H_{17}FN_{2}O_{3}: C, 65,32, H, 5,19, N, 8,02. Encontrado: C, 64,92, H, 4,96, N, 7,73.
0,51 milimoles) en DMF (5 ml) se trató a ta con hidruro sódico (0,061 g, 1,53 milimoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se trató con clorometil-metil-éter (0,062 g, 7,7 milimoles). Al terminar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) para dar 3-fluoro-5-(1-metoximetil-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)benzonitrilo como un sólido blanco (0,1 g, 65%): pf 169-171ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (s ancho, 1H), 8,03 (dt, 1H, J=10,4, 2,13 Hz), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J=8,49 Hz), 5,33 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 341 ([M+H]^{+}, 50%); Análisis Calculado Para C_{19}H_{17}FN_{2}O_{3}: C, 65,32, H, 5,19, N, 8,02. Encontrado: C, 64,92, H, 4,96, N, 7,73.
Se añadió hidruro sódico (60% en aceite, 0,101 g,
2,53 milimoles) a una solución de
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)5-fluorobenzonitrilo
(0,25 g, 0,84 milimoles) en DMF (5 ml). Después de agitarse durante
30 minutos, la mezcla de reacción se trató con clorofosfato de
dietilo (0,22 ml, 1,52 milimoles). Al terminar la reacción, la
solución de reacción se extinguió con agua (25 ml) y el producto se
extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (gel
de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) para dar éter dietílico
de éster
6-(3-ciano-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-ílico
de ácido fosfórico como un sólido blanco (0,064 g, 18%): pf
196-198ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (s ancho, 1H), 8,05 (d,
1H, J=10,4 Hz), 7,9-7,8 (m, 3H), 7,51 (d, 1H, J=8,41
Hz), 4,33-4,41 (m, 4H), 1,76 (s, 6H), 1,27 (t, 6H,
J=7,05 Hz); MS (APCI) m/z 433 ([M + H]^{+}, 80%);
Análisis Calculado Para C_{21}H_{22}FN_{2}O_{5}P: C, 58,33,
H, 5,13, N, 6,48. Encontrado: C, 58,1, H, 5,11, N, 6,25.
Preparado a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
de acuerdo con el Procedimiento B. Sólido blanco: pf
229-230ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H,
J=7,39, 2,12 Hz), 7,95-7,89 (m, 1H),
7,59-7,48 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J=8,1 Hz), 1,7 (s,
6H); MS (APCI) m/z 297 ([M+H]^{+}, 100%); Análisis
Calculado Para C_{17}H_{13}FN_{2}O_{2}: C, 68,91, H, 4,42,
N, 9,45. Encontrado: C, 68,74, H, 4,83, N, 9,10.
Se desprotegió ácido
N-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fluorobenzoico
(Takagishi y otros, Synlett 4, 360-2 (1992);
pf 158-161ºC) usando ácido trifluoroacético para dar
ácido o-aminobenzoico que se trató con bromuro de
metilmagnesio para proporcionar
o-aminodimetilcarbinol. El
o-aminodimetilcarbinol (2,23 g, 13,2 milimoles) se
trató con 1,1-carbonildiimidazol (2,8 g, 17,2
milimoles) en THF (20 ml) a 50ºC durante 2 horas. Al terminar la
reacción, se enfrió hasta ta y se añadió acetato de etilo (100 ml).
La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NCl al 10% (2 x 25
ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó
a través de cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al
10%/hexano) para dar
8-fluoro-4,4-dimetil-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como un sólido blanco (1,3 g, 50%): pf 127-128ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 2H),
7,07-7,00 (m, 2H), 1,6 (s, 6H); MS (ARCI) m/z
196 ([M+H]^{+}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{10}H_{10}FNO_{2}: C, 61,53, H, 5,16, N, 7,18. Encontrado:
C, 61,27, H, 5,37, N, 7,02.
Se añadió gota a gota una solución de bromo (0,37
g, 2,31 milimoles) en ácido acético (5 ml) bajo nitrógeno a ta a una
solución de
8-fluoro-4,4-dimetil-dihidro-dibenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,15 g, 0,77 milimoles) en ácido acético (5 ml). Después de
agitarse durante 10 minutos, la mezcla se concentró y el residuo
obtenido se purificó mediante una columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo/4:1) para proporcionar
6-bromo-8-fluoro-4,4-dimetildihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como un sólido blanquecino (0,176 g, 84%) que se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de
6-bromo-8-fluoro-4,4-dimetil-dihidrobenzo[d]`1,3]oxazin-2-ona
(0,176 g, 0,64 milimoles), ácido
4-fluoro-3-clorofenilborónico
(0,15 g, 0,84 milimoles),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,04 g, 0,032
milimoles) y carbonato sódico (0,20 g, 1,92 milimoles) en DME (10
ml) y agua (5 ml) se sometió a una atmósfera de nitrógeno durante 15
minutos a 50ºC y a continuación se calentó a 85ºC durante 1 hora. La
mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió
acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con
cloruro amónico acuoso (100 ml) y una vez con salmuera (100 ml), se
secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó
a través de cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al
25%/hexano) para dar
6-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoro-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como un sólido blanco (0,13 g, 66%): pf 246-248ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,5 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J=7,09, 2,32 Hz),
7,78-7,73 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H, J=11,86, 1,77 Hz),
7,7 (t, 2H, J=9 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 324
([M+H]^{+}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{16}H_{l2}F_{2}NO_{2} 0,5 H_{2}O C, 57,76, H, 3,94, N,
4,21. Encontrado: C, 57,49, H, 3,69, N, 4,03.
Preparada a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1benzoxin-6-il)borónico
y 1,3-dibromobenceno de acuerdo con el Procedimiento
B. Un sólido blanco: pf 174-175ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,35 (s, 1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,68 (d, 1H, J=7,5 Hz),
7,6-7,51 (m, 3H), 7,4 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,97 (d,
1H, J=8,57 Hz), 1,64 (s, 6H); MS (EI) m/z 331 ([M^{+}],
60%), 333 ([M^{+}], 60%); Análisis Calculado Para
C_{16}H_{14}BrNO_{2}: C, 57,85, H, 4,25, N, 4,22. Encontrado:
C, 57,7, H, 4,36, N, 4,09.
Una mezcla de
6-(3-bromofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,8 g, 2,4 milimoles), trimetilsililacetileno (1 g, 10 milimoles),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,17 g, 0,24
milimoles) y yoduro cuproso (I), (0,05 g, 0,28 milimoles) en
trietilamina (20 ml) se calentó bajo nitrógeno a 80ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y el disolvente se
retiró. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó
con HCl acuoso 1N (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica
se separó y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada del
disolvente, el residuo se purificó mediante una cromatografía en gel
de sílice (hexano:acetato de etilo/3:1) para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (0,77 g, 92%): pf
240-242ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H),
7,74-7,69 (m, 2H), 7,61-7,58 (m,
2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J=7,98 Hz),
1,67 (s, 6H), 0,25 (s, 9H); MS (EI) m/z 349([M^{+}], 50%);
Análisis Calculado Para C_{21}H_{23}NO_{2}Si 0,2 EtOAc: C,
71,32, H, 6,75, N, 3,82. Encontrado: C, 71,08, H, 6,64, N, 3,82.
Una mezcla de
4,4-dimetil-6-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,7 g, 2 milimoles) y carbonato potásico (2 g, exceso) en metanol
anhidro se agitó a ta bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla se
trató con agua de hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo
(2 x 80 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se
secaron con MgSO_{4}. El disolvente se retiró y el compuesto del
título se obtuvo como un sólido blanquecino (0,4 g, 72%): pf
171-172ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,3, (s, 1H), 7,78 (s
ancho, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H),
7,6-7,57 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H),
6,97 (d, 1H, J=7,98 Hz), 4,25 (s, 1H), 1,67 (s, 6H); MS (EI)
m/z 277 ([M^{+}], 100%); Análisis Calculado Para
C_{18}H_{15}NO_{2} 0,2 EtOAc: C, 76,56, H, 5,67, N, 4,75.
Encontrado: C, 76,34, H, 5,4, N, 4,7.
Se añadieron a ta bajo nitrógeno cianuro cuproso
(0,193 g, 2,2 milimoles), yoduro sódico (11 mg, 0,072 milimoles) y
6-(3-etinilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,2 g, 0,72 milimoles) a una mezcla agitada de DMSO, acetonitrilo y
agua (9 ml/3 ml/0,5 ml). Se añadió a continuación gota a gota a la
mezcla previa clorotrimetilsilano. Después de la adición, la mezcla
se calentó a 50ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió
a continuación hasta ta y se trató con solución acuosa fría de HCl
0,5N (50 ml). El precipitado obtenido se recogió sobre un filtro y
se lavó con agua. El sólido se purificó sobre una columna de gel de
sílice (hexano:acetato de etilo/2:1) para dar el compuesto del
título como un sólido blanquecino (10 mg, 4,6%): pf
212-213ºC; ^{1}H-NMR
(CHCl_{3}-d_{6}) \delta 7,96 (s, 1H), 7,77 (s,
1H), 7,65 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,60 (d, 1H , J=7,69 Hz), 7,5 (d, 1H,
J=7,77 Hz), 7,45 (dd, 1H, J=8,67, 2,21 Hz), 7,31 (d, 1H, J=1,55 Hz),
6,91 (d, 1H, J=8,19 Hz), 1,8 (s, 6H); MS (EI) m/z 302
([M^{+}], 30%).
Preparada a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenceno
de acuerdo con el Procedimiento B. Un sólido amarillo: pf
260-261ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,37 (s ancho,
1H), 8,14-8,05 (m, 2H), 7,77-7,74
(m, 2H), 7,01 (d, 1H, J=7,94 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (ESI) m/z
315 ([M-H]^{-}, 100%); Análisis Calculado
Para C_{16}H_{13}FN_{2}O_{4}: C, 60,76, H, 4,14, N, 8,86.
Encontrado: C, 60,34, H, 4,2, N, 8,61.
Preparada a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
1-bromo-3-cloro-5-nitrobenceno
de acuerdo con el Procedimiento B. Un sólido blanco: pf
193-194ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H),
7,67-7,64 (m, 3H), 7,61-7,57 (m,
1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J=8,72 Hz), 1,7
(s, 6H); MS (APCI) m/z 306 ([M+H]^{+}, 100%);
Análisis Calculado Para C_{16}H_{13}ClFNO_{2}: C, 62,86, H,
4,29, N, 4,58. Encontrado: C, 62,98, H, 4,1, N, 4,6.
Preparado a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
1-bromo-3-clorobenzonitrilo
de acuerdo con el Procedimiento B. Un sólido blanco: pf
256-257ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,22 (s ancho,
1H), 8,15 (s ancho, 1H), 7,98 (s ancho, 1H),
7,74-7,71 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J=8,09 Hz), 1,7 (s,
6H); MS (ESI) m/z 311 ([M-H]^{-},
100%); Análisis Calculado Para C_{17}H_{13}ClN_{2}O_{2}: C,
65,29, H, 4,19, N, 8,96. Encontrado: C, 65,25, H, 3,92, N, 8,71.
Preparada a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
1-bromo-3,5-dinitrobenceno
de acuerdo con el Procedimiento B. Un sólido amarillo: pf
297-298ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,88 (d, 2H,
J=1,98 Hz), 8,78 (s ancho, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H),
7,04 (d, 1H, J=8,23 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 343
([M-H]^{-}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{16}H_{13}N_{3}O_{6}: C, 55,98, H, 3,82, N, 12,24.
Encontrado: C, 55,65, H, 3,7, N, 11,92.
Preparado a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y 5-bromoisoftalonitrilo de acuerdo con el
Procedimiento B. Un sólido blanco: pf 288-289ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,40 (d, 1H, J=0,77 Hz),
7,80-7,75 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J=8,2 Hz), 1,7 (s,
6H); MS (EI) m/z 303 ([M^{+}], 20%); Análisis Calculado
Para C_{18}H_{13}N_{3}O_{2} 1,65 H_{2}O: C, 64,92, H,
4,93, N, 12,62. Encontrado: C, 64,74, H, 4,69, N, 12,32.
Una mezcla de
6-(3-bromofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,25 g, 0,75 milimoles) y
tri-n-butiltiazol-2-il-estaño
(0,5 g, 1,3 milimoles) en DMF (5 ml) se desgasificó para retirar el
oxígeno y a continuación se calentó bajo nitrógeno a 90ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente
(ta) y se trató con agua de hielo (70 ml). Se añadió acetato de
etilo (100 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y
se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el
residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo/1:1) para dar el compuesto del título como
un sólido blanco (60 mg, 23%): pf 223-224ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,94 (s ancho, 1H),
7,67-7,61 (m, 4H), 7,53 (t, 1H, J=7,68 Hz), 7,00 (d,
1H, J=8,81 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 337 ([M +
H]^{+}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}S 0,25 H_{2}O: C, 66,94, H, 4,88, N,
8,22. Encontrado: C, 66,57, H, 4,65, N, 7,92.
Preparada a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
3-bromo-5-fluoroanisol
de acuerdo con el Procedimiento B. Un sólido blanco: pf
181-182ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H),
7,62-7,59 (m, 2H), 7,13-7,06 (m,
2H), 6,97-6,94 (d, 1H, J=8,89 Hz), 6,80 (dt, 1H,
J=10,95, 2,12 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,7 (s, 6H); MS (ESI) m/z 302
([M+H]^{+}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{17}H_{16}FNO_{3} 0,1 H_{2}O: C, 67,36, H, 5,39, N, 4,62.
Encontrado: C, 67,11, H, 5,44, N , 4,48.
Preparada a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
1-bromo-3-fluoro-5-nitrometilbenceno
de acuerdo con el Procedimiento B. Un sólido blanco: pf
207-208ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H),
7,94-7,9 (m, 2H), 7,73-7,7 (m, 2H),
7,63 (d, 1H, J=8,58 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,68 Hz), 1,7 (s, 6H); MS
(EI) m/z 339 ([M^{+}], 60%); Análisis Calculado Para
C_{17}H_{13}F_{4}NO_{2}: C, 60,18, H, 3,86, N, 4,13.
Encontrado: C, 59,9, H, 3,99, N, 4,06.
Preparada a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y 3,5-dibromopiridina de acuerdo con el
Procedimiento B. Un sólido blanco: pf 211-212ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J=1,9 Hz), 8,66 (d, 1H, J=2,09 Hz ), 8,40
(t, 1H, J=2,02 Hz), 7,72-7,68 (m, 2H), 6,99 (d, 1H,
J=8,1 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 333
([M+H]^{+}, 100%), 335 ([M+H]^{+}, 100%); Análisis
Calculado Para C_{15}H_{13}BrN_{2}O_{2}: C, 54,07, H, 3,93,
N, 8,41. Encontrado: C, 54,15, H, 3,89, N, 8,31.
Una mezcla de
6-(5-bromopiridin-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,34 g, 1 milimol) y peróxido de hidrógeno (30%, 5 ml) en ácido
acético (5 ml) se calentó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta ta y se neutralizó mediante la adición de
una solución saturada fría de bicarbonato sódico. El precipitado
blanco obtenido se recogió sobre un filtro, se lavó con agua
destilada y se secó para proporcionar el compuesto del título como
un sólido blanco (0,35 g, 100%) pf 157-159ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,99 (s, 1H),
7,73-7,69 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J=8,18 Hz), 1,7 (s,
6H); MS (APCI) m/z 349 ([M+H]^{+}, 100%), 351
([M+H]^{+}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{15}H_{13}BrN_{2}O_{3} 2,5 H_{2}O: C, 45,70, H, 4,60, N,
7,11. Encontrado: C, 45,34, H, 4,64, N, 7.
Una mezcla de
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
(0,3 g, \sim1 milimol), dicarbonato de
di-terc-butilo (0,33 g, 1,5
milimoles) y DMAP (50 mg) en acetonitrilo anhidro se agitó a ta bajo
nitrógeno durante 4 minutos. La mezcla de reacción se lavó con HCl
acuoso 1N, salmuera y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada
del disolvente, el compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanco (0,25 g, 63%): pf 139-140ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}-d_{6})
\delta 7,66-7,63 (m, 2H),
7,53-7,48 (m, 2H), 7,38-7,35 (m,
2H), 1,79 (s, 6H),1,62 (s, 9H); MS (APCI) m/z 289
([M-H]^{-}, 100%); Análisis Calculado Para
C_{22}H_{21}FN_{2}O_{4}: C, 66,66, H, 5,34, N, 7,07.
Encontrado: C, 66,7, H, 5,41, N, 7.
Preparado a partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
1-bromo-2-fluorobenzonitrilo
de acuerdo con el Procedimiento B. Un sólido blanco: pf
255-256ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H,
J=6,15, 2,41 Hz), 8,12-8,07 (m, 1H),
7,76-7,58 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J=8,22 Hz), 1,7 (s,
6H); MS (APCI) m/z 297 ([M+H]^{+}, 100%); Análisis
Calculado Para C_{17}H_{13}FN_{2}O_{2} 0,1 H_{2}O: C,
68,50, H, 4,46, N, 9,40. Encontrado: C, 68,27, H, 4,81, N, 9,1.
Se preparó ácido
8-fluoro-(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
a partir de
6-bromo-8-fluoro-4,4-dimetil-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
usando el procedimiento del Ejemplo 4.
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
8-fluoro-(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
4-bromo-2-cianotiofeno
de acuerdo con el Procedimiento B. Un sólido blanco: pf
250-251ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,54 (d, 1H,
J=1,42 Hz), 8,43 (d, 1H, J=1,35 Hz), 7,69 (dd, 1H, J=11,71, 1,54
Hz), 7,58 (s ancho, 1H), 1,7 (s, 6H); MS (EI) m/z 302 ([M+],
50%); Análisis Calculado Para C_{15}H_{11}FN_{2}O_{2}S 0,45
H_{2}O: C, 58,04, H, 3,86, N, 9,02. Encontrado: C, 58,4, H, 3,89,
N, 8,63.
Preparado a partir de ácido
8-fluoro-(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
5-bromo-3-fluorobenzonitrilo
de acuerdo con el Procedimiento B. Un sólido blanco: pf
256-257ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,20 (s ancho,
1H), 8,06 (dt, 1H, J=10,48, 2,16 Hz), 7,85-7,82 (m,
1H), 7,77 (dd, 1H, J=11,89, 1,81 Hz), 7,63 (s, 1H), 1,7 (s, 6H); MS
(EI) m/z 314 ([M+], 60%).
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
2-bromo-4-tiofenocarbonitrilo.
Un sólido blanco: pf 255-260ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,36 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=1,1 Hz), 7,88-7,87 (d,
1H J=1,3 Hz), 7,63 (d, 1H J=1,9 Hz), 7,56-7,54 (dd,
1H, J=8,0, 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J=8,1 Hz), 1,64 (s, 6H),
MS(ESI) m/z 283
(M-H)^{-}.
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
2-bromo-3-tiofenocarbonitrilo.
Un sólido blanquecino: pf 200-202ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,49 (s, 1H), 7,75(m, 1H), 7,63(d, 1H, J=2,2 Hz),
7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J=8,1 Hz), 1,63 (s, 6H);
MS(ESI) m/z 283
(M-H)^{-}.
Una mezcla de
5-[3-bromofenil]-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
(21,25 g, 82,3 milimoles) y cianoformiato de etilo (32,5 ml, 329
milimoles) en o-xileno (500 ml) se calentó hasta
150ºC durante 60 horas. Después de que el disolvente se retirara de
la mezcla de reacción, el producto se recristalizó en etanol para
dar éster etílico de ácido
3-[3-bromofenil]-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
como cristales blancos (17,5 g, 68%): pf 87-90ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,53 (t, 1H,
J=1,76 Hz), 8,28 (dt, 1H, J=5,4, 1,2 Hz), 7,62 (dq, 1H, J=5, 1, 1,0
Hz), 7,36 (t, 1H, J=7,9 Hz), 4,55 (q, 2H, J=7,1 Hz), 1,48 (t, 3H,
J=7,1 Hz); MS ((+)APCI) [M+H]^{+} a m/z 313/315.
Análisis Calculado Para C_{11}H_{9}BrN_{2}O_{2}S: C, 42,19,
H, 2,90, N, 8,94. Encontrado: C, 41,81, H, 3,08, N, 8,78.
Una mezcla de éster etílico de ácido
3-[3-bromofenil]-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
(16,8 g, 53,5 milimoles), hidróxido sódico (2,4 g, 58,8 milimoles),
agua destilada (120 ml) y etanol (20 ml) se calentó hasta 100ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,1 ml) y la
mezcla de reacción se volvió a calentar hasta 100ºC durante 3 horas.
La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con
éter dietílico (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua destilada (3 x 100 ml) y se secaron sobre
MgSO_{4}. Después de que el disolvente se retirara, se obtuvo
3-[3-bromofenil]-[1,2,4]tiadiazol como agujas
blancas (12,7 g, 99%): pf 69-71ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 9,89 (s, 1H), 8,52
(t, 1H, J=1,8 Hz), 8,28 (dt, 1H, J=5,2, 1,3 Hz), 7,61 (dq, 1H,
J=4,9, 1,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,9 Hz); MS ((+)APCI)
[M+H]^{+}a m/z 241/243. Análisis Calculado Para
C_{8}H_{5}BrN_{2}S: C, 39,85, H, 2,09, N, 11,62. Encontrado:
C, 39,82, H, 2,43, N, 11,33.
De acuerdo con el Procedimiento B, se acopló
ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
con 3-[3-bromofenil]-[1,2,4]tiadiazol para
dar
6-(1,2,4-tiadiazol-3-il-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como un sólido blanquecino (0,5 g, 35%): pf
214-216ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,40 (s, 1H), 10,36 (s,
1H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,83 (d, 1H, J=7,9 Hz),
7,66-7,61 (m, 3H), 7,02 (t, 1H, J=4,4 Hz), 1,70 (s,
6H); MS ((+)APCI) [M+H]^{+} a m/z 338.
Preparada a partir de
6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y ácido 3-tiofenoborónico de acuerdo con el
Procedimiento B. Un sólido naranja pardusco: pf
200-203ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
8,62 (s, 1H), 7,53 (q, 1H, J=1,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,49
(d, 1H, J=2,0 Hz), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,35 (d, 1H,
J=1,8 Hz), 7,27-7,24 (m, 2 H), 7,15 (dt, 1H, J=5,8,
2,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J=8,2 Hz), 1,80 (s, 6H); MS ((-)APCI)
[M-H]^{-} a m/z 352. Análisis
Calculado Para C_{20}H_{16}FNO_{2}S 0,50 H_{2}O: C, 66,28,
H, 4,73, N, 3,87. Encontrado: C, 66,54, H, 5,03, N, 3,52.
Una solución de
6-bromo-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,87 g, 3,4 milimoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,08
milimoles) en tolueno (40 ml) se agitó bajo un flujo de nitrógeno
durante 25 minutos. Se añadieron secuencialmente a la solución ácido
1-t-butoxicarbonilpirrol-2-borónico
(1,4 g, 7,0 milimoles) en etanol absoluto (10 ml) y carbonato
potásico (0,94 g, 7,0 milimoles) en agua (10 ml). La mezcla se
calentó a 80ºC durante 16 horas y se dejó enfriar hasta ta. La
mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x
100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (100
ml) y salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico. La
solución se filtró, se concentró a vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de
sílice (acetato de etilo al 30%/hexano) para dar el compuesto del
título como un polvo blanquecino (0,7 g, 62%): pf 176ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,40 (s, 9 H),
1,73 (s, 6 H), 6,17 (dd, 1H, J=1,8, 3,3 Hz), 6,22 (dd, 1H, J=3,3,
3,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,23 (dd,
1H, J=1,8, 8,1 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=1,8, 3,3 Hz), 7,69 (s ancho,
1H), MS ((-) ESI) m/z 341 [M-H]^{-}.
Análisis Calculado Para C_{19}H_{22}N_{2}O_{4}: C, 66,65; H,
6,48; N, 8,18. Encontrado: C, 65,46; H, 6,51; N, 7,74.
Se añadió nitrato de plata (0,37 g, 2,1
milimoles) a una solución de éster terc-butílico de
ácido
2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-pirrol-1-carboxílico
(0,7 g, 2,0 milimoles) en acetonitrilo (25 ml) y diclorometano (1
ml) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió cloruro
de acetilo (0,15 ml, 2,0 milimoles) en acetonitrilo (3 ml) y la
solución se dejó agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió
en agua (50 ml) y se extrajo con éter etílico (2 x 50 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml) y se
secaron sobre sulfato magnésico. La solución se filtró, se concentró
a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de desarrollo rápido sobre gel de sílice (acetato de etilo al
30%/hexano) para dar un aceite amarillo que se cristalizaba en
acetato de etilo al 5%/hexano para dar el compuesto del título como
un polvo amarillo brillante (350 mg, 45%): pf 125ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (s, 9 H),
1,75 (s, 6H), 6,26 (d, 1H, J=4,2 Hz), 6,87 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,19
(d, 1H, J=4,2 Hz), 7,34 (d, 1H, J=2 Hz), 7,4 (dd, 1H, J=1,8, 8,1
Hz), 8,17 (s ancho, 1H). MS ((+) APCI) m/z 388
[M+H]^{+}. Análisis Calculado Para
C_{19}H_{21}N_{3}O_{6}: C, 58,91; H, 5,46; N, 10,85.
Encontrado: C, 58,4; H, 5,55; N, 10,18.
Se puso éster terc-butílico de
ácido
2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-nitropirrol-1-carboxílico
(0,7 g, 1,8 milimoles) en un matraz de fondo redondo de 25 ml tapado
con un tapón de caucho y equipado con entrada de nitrógeno y una
aguja para permitir la descarga de gases. Se mantenía un flujo
vigoroso de nitrógeno a medida que el matraz se ponía en un baño de
aceite y se calentaba hasta 180ºC. Después de 10 minutos a esta
temperatura, el matraz se retiró del baño de aceite y se dejó
enfriar hasta ta. El residuo marrón se lavó en un matraz más grande
con diclorometano/acetato de etilo y se adsorbió en una pequeña
cantidad de gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en
columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice (acetato de etilo
al 60%/hexano) daba el compuesto del título como un polvo marrón
(200 mg, 40%): pf 265ºC (desc.). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65 (s, 6H), 6,81 (d, 1H,
J=4,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J=4,2 Hz), 7,79 (dd,
1H, J=2, 8,3 Hz), 7,91 (d, 1H, J=2 Hz), 10,37 (s, 1H), 13,17 (s
ancho, 1H), MS ((-) ESI) m/z 286
[M-H]^{-}. Análisis Calculado Para
C_{14}H_{13}N_{3}O_{4}: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63.
Encontrado: C, 58,25; H, 5,10; N, 12,57.
Se puso éster terc-butílico de
ácido
2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-pirrol-1-carboxílico
(3,5 g, 10 milimoles) en un matraz de fondo redondo de 25 ml tapado
con un tapón de caucho y equipado con entrada para nitrógeno y una
aguja para permitir la descarga gaseosa. Se mantenía un flujo
vigoroso de nitrógeno a medida que el matraz se ponía en un baño de
aceite y se calentaba hasta 180ºC. Después de 10 minutos a esta
temperatura, el matraz se retiró del baño de aceite y se dejó
enfriar. El residuo marrón se lavó en un matraz mayor con
diclorometano/acetato de etilo y se adsorbió sobre una pequeña
cantidad de gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en
columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice (acetato de etilo
al 60%/hexano) daba el compuesto del título como un sólido verde (2
g, 80%): pf 202ºC (desc.). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,75 (s, 6 H), 6,30 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,85 (d, 1H,
J=8,5 Hz), 6,86 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J=2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=2,
8,4 Hz), 8,44 (s ancho, 1H), 8,66 (s, 1H), MS ((+) APCI) m/z
243 [M+H]^{+}. Análisis Calculado Para
C_{14}H_{13}N_{2}O_{2}: C, 69,41; H, 5,82; N, 11,56.
Encontrado: C, 69,20; H, 5,96: N, 11,29.
Se añadieron secuencialmente carbonato potásico
(4,28 g, 31 milimoles) y una solución de yoduro de metilo (1,16 ml,
19 milimoles) en dimetilformamida (5 ml) a una mezcla de
4,4-dimeti-6-(1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(1,5 g, 6,2 milimoles) en dimetilformamida (20 ml) a temperatura
ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se hirvió. La
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (50
ml) y se extrajo con éter etílico (2 x 50 ml). Las capas orgánicas
se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre
sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. La
purificación mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido
sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano) daba el
compuesto del título como un polvo blanquecino (0,5 g, 31%) pf
230ºC. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,71 (s, 6
H), 3,42 (s, 3 H), 6,31 (dd, 1H, J=2,9, 5,9 Hz), 6,47 (m, 1H), 6,88
(m, 1H), 6,94 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,26 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,41 (dd,
1H, J=2,2, 8,6 Hz), 8,43 (s ancho, 1H), MS ((-) ESI) m/z 255
[M-H]^{-}. Análisis Calculado Para
C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}: C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93.
Encontrado: C, 68,59; H, 6,16; N, 10,49.
Se añadió nitrato de plata (0,21 g, 1,26
milimoles) a una solución de
4,4-dimeti-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(0,3 g, 1,2 milimoles) en acetonitrilo (20 ml). La solución se
enfrió hasta -78ºC y se trató con una solución de cloruro de acetilo
(0,08 ml, 1,2 milimoles) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1
hora, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo
con éter etílico (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al
40%/hexano) daba el compuesto del título (5 mg, 1%) como un sólido
amarillo, pf 180-185ºC. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,75 (s, 6H), 3,45 (s, 3 H), 6,57 (dd, 1H,
J=2,9, 4,3 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=2,5, 4,3
Hz), 7,36 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,56 (dd, 1H, J=2,1, 8,5 Hz), 9,67 (s
ancho, 1H), MS ((+) APCI) m/z [M+H]^{+}.
Preparado a partir de
2-bromo-3-etiniltiofeno
de una manera similar al Ejemplo 19. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 9,82 (S, 1H), 7,81 (S, 1H),
2,5 (q, 2H, J=7,4 Hz), 1,15 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Preparado a partir de
5-bromo-4-etiltiofeno-2-carboxaldehído
usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18. IR (KBr) 2221
cm^{-1}; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 7,87 (S, 1H), 2,55 (q, 2H,
J=7,3 Hz), 1,18 (t, 3H, J=7,6 Hz), MS (El) m/z
215/217(M^{+}).
Preparado a partir de
2-bromo-3-n-propiltiofeno
de una manera similar al Ejemplo 19. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 9,82 (S, 1H),
2,6-2,5 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 2H),
1,0 (t, 3 H, J=4,7 Hz).
Preparado a partir de
5-bromo-4-n-propiltiofeno-2-carboxaldehído
usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
7,87 (S, 1H), 2,5 (t, 2H, J=5,2 Hz), 1,64-1,5 (m,
2H), 1,91 (t, 3H, J=5,1 Hz), MS(EI) m/z
229-231 (M^{+}).
Preparado a partir de
2-bromo-3-n-butiltiofeno
de una manera similar al Ejemplo 19. IR (KBr) 1660 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
9,78 (S, 1H), 7,85 (S, 1H), 2,57-2,53 (m, 2H),
1,57-1,53 (m, 2H), 1,32-1,25 (m,
2H), 0,88 (t, 3H, J=5,2 Hz), MS (EI) m/z
246(M^{+}).
Preparado a partir de
5-bromo-4-n-butiltiofenocarboxaldehído
usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
7,87 (S, 1H), 2,58-2,44 (m, 2H),
1,65-1,48 (m, 2H), 1,38-1,23 (m,
2H), 0,89 (t, 3H, J=5,3 Hz), MS (EI) m/z 243 (M^{+}).
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
(4,1'-ciclohexan-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y 3-bromobenzonitrilo. Polvo color canela: pf
245-247ºC. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (S, 1H), 8,21 (S, 1H),
8,02 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=7,7 Hz),
7,68-7,61 (m, 3 H), 6,97 (d, 1H, J=8,2 Hz),
1,98-1,96 (m, 4H), 1,75-1,64 (m,
5H), 1,40-1,32 (m, 1H), MS (EI) m/z
318[M^{+}]. Análisis Calculado Para
C_{20}H_{18}N_{2}O_{2} 1/2 H_{2}O: C 73,38; H, 5,85; N,
8,56. Encontrado: C, 73,86; H, 5,81; N, 8,22.
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
(4,1'-ciclohexan-1,4-dihidro-2-oxo-2N-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
3-bromo-5-fluorobenzonitrilo.
Polvo blanco: pf 250-253ºC. IR (KBr) 2220 cm^{-1}:
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,34 (S, 1H), 8,13 (S, 1H), 8,0 (d, 1H, J=10,6 Hz),
7,80-7,7 (m, 3 H), 6,98-6,95 (d, 1H,
J=8,1 Hz), 1,99-1,97 (m, 4H),
1,76-1,65 (m, 6H), 1,37-1,33 (m,
1H), MS (EI) m/z 336 (M^{+}). Análisis Calculado Para
C_{20}H_{17}FN_{2}O_{2}H_{2}O: C, 67,78; H, 5,40; N, 7,90.
Encontrado: C, 67,9; H, 4,93; N, 7,67.
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
espiro-(4,1'-ciclohexan-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
3-bromo-5-cianotiofeno.
Cristales blancos: pf 230-232ºC. IR (KBr) 2220
cm^{-1}: ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,29 (S, 1H), 8,49 (S, 1H),
8,33 (S, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H),
6,93-6,91 (d, 1H, J=8,2 Hz),
1,99-1,87 (m, 4H), 1,73-1,64 (m,
5H), 1,38-1,31 (m, 1H), MS(+)APCI m/z 325
(M+H)^{+}. Análisis Calculado Para
C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}Si/4 H_{2}O: C, 65,73; H, 5,06; N,
8,52. Encontrado: C, 65,55; H, 5,06; N, 8,22.
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
espiro-(4,1'-ciclohexan-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
2-bromo-5-cianotiofeno.
Polvo color canela: pf 243-245ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,41(s,1H), 7,98-7,97 (d, 1H, J=3,9 Hz),
7,67-7,60 (m, 3H), 6,97-6,94 (d, 1H,
J=8,3 Hz), 1,98-1,92 (m, 4H),
1,74-1,64 (m, 5H), 1,45-1,21 (m,
1H), MS (EI) m/z 324 (M^{+}). Análisis Calculado Para
C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}S 1/2 H_{2}O: C, 65,08; H, 5,04; N,
8,18. Encontrado: C, 64,84; H, 5,09; N,8,40.
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
espiro-(4,1'-ciclohexan-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
2-bromo-3-metil-5-cianotiofeno.
Polvo blanco: pf 200-203ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,0
(d, 1H, J=8,8 Hz), 2,27 (s,3 H), 2,00-1,62 (m, 9H),
1,42-1,23 (m, 1H), MS (EI) m/z 338 (M').
Análisis Calculado Para C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}S: C, 67,43;
H, 5,36, N, 8,28. Encontrado: C, 67,12; H, 5,45; N, 8,05.
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
espiro-(4,1'-ciclohexan-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
2-bromo-3-etil-5-cianotiofeno.
Cristales blancos: pf 160-162ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,46 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H),
7,02-6,99 (d, 1H, J=8,8 Hz), 2,61 (q, 2H, J=7,5 Hz),
1,64 (s, 6H), 1,16 (t, 3H, J=7,6 Hz), MS (+) APCI m/z
[M+H]^{+} 313. Análisis Calculado Para
C_{17}H_{16}N_{2}O_{1}S 1/4 H_{2}O: C, 64,43; H, 5,25; N,
8,84. Encontrado: C, 64,77; H, 5,23; N, 8,68.
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
espiro-(4,1'-ciclohexan-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
2-bromo-3-n-propil-5-tiofenocarbonitrilo.
Cristales blancos: pf 160-162ºC. IR (KBr) 2220
cm^{-1}. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,47 (s, 1H), 7,93 (s, 1H),
7,38-7,36 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J=8,7 Hz),
2,59-2,48 (m, 2H), 1,64-1,51 (m,
2H), 0,85 (t, 3H, J=7,3 Hz), MS(ESI) m/z
[M-H]^{-} 325. Análisis Calculado Para
C_{18}H_{18}N_{2}O_{2}S 3/4H_{2}O: C, 63,60; H, 5,78, N,
8,24. Encontrado: C, 63,48; H, 5,59; N, 8,04,
Preparado de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
espiro-(4,1'-clohexano-1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
2-bromo-3-n-butil-5-tiofenocarbonitrilo.
Cristales blancos: pf 167-168ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,46 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,01
(d, 1H, J=8,7 Hz), 2,59 (t, 2H, J=8,1 Hz), 1,63 (s, 6H),
1,58-1,51 (m, 2H), 1,48-1,17 (m,
2H), 0,82 (t, 3H, J=7,4 Hz), MS(ESI) m/z
[M-H]^{-} 339. Análisis Calculado Para
C_{19}H_{20}N_{2}O_{2} 1/4H_{2}O: C, 66,16; H, 5,99; N,
8,12. Encontrado: C, 66,33; H, 5,92; N, 7,85.
Una solución de
4-ciano-3-fluorobromobenceno
(0,6 g, 3,0 milimoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,2 g) en éter
dimetílico de etilenglicol (20 ml) se agitó bajo N_{2} durante 20
minutos. Se añadió a esta mezcla ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
(1,0 g, 4,5 milimoles) y carbonato sódico (1,1 g, 10,6 milimoles) en
agua (5 ml). La solución se llevó hasta reflujo durante 18 horas y a
continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en NaOH
2N y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). Los extractos combinados se
lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
EtOAc:hexano = 1:2) para dar el compuesto del título (0,05 g, 6%)
como un sólido blanquecino. pf: 272-275ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,4 (s, 1H), 8,0 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,9 (dd, 1H, J=10,3, 1,3 Hz),
7,8 (dd, 1H, J=6,8, 1,4 Hz), 7,7 (m, 2H), 6,9 (d, 1H, J=8,9 Hz), 1,7
(s, 6H); MS (EI) M^{+} a m/z 296.
Preparada de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
1-bromo-4-fluorobenceno.
Cristales blanquecinos: pf 232-233ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,3 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,96 (d, 1H,
J=8,9 Hz), 1,63 (s, 6H).
Preparada de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
1-bromo-3,4-difluorobenceno.
Cristales blanquecinos: pf 207-208ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,35 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,40-7,63 (m, 4H), 6,95
(d, 1H, J=8,9 Hz), 1,62 (s, 6H).
Preparada de acuerdo con el Procedimiento B a
partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-il)borónico
y
1-bromo-2-fluorobenceno.
Cristales blanquecinos: pf 164-165ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,33 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 6,98
(d, 1H, J=8,7 Hz), 1,64 (s, 6H).
Preparado a partir de
3-bromoacetonitrilo y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-6-il)borónico.
Sólido blanco: pf 188-190ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,33 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J=8,00 Hz),
7,33 (d, 1H, J=7,57 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,81 Hz), 4,09 (s, 2H), 1,67
(s, 6H); MS m/z 291 (M-H). Análisis Calculado
Para C_{18}H_{16}N_{2}O_{2} 0,3H_{2}O: C,72,61, H, 5,62,
N, 9,41. Encontrado: C, 73,00, H, 5,43, N, 8,81.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Procedimiento B a partir de
2-bromo-5-cianofurano
(1,0 g, 5,6 milimoles) (J. Med. Chem. (1997), 40(23),
3804-2819) y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
(1,8 g, 8,18 milimoles) como un sólido blanco (0,39 g, 1,45
milimoles, 17%): pf 257-260ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,48 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J=3,8
Hz), 6,98 (d, 1H, J=8,9 Hz), 1,66 (s, 6H); MS
((+)-APCI) m/z = 269 (M+H)'.
Una solución de ácido
3-bromo-2-fluorobenzoico
(0,219 g, 1 milimol) en metanol seco (5 ml) bajo nitrógeno se trató
con ortoformiato de trimetilo (0,22 ml, 2 milimoles) y ácido
p-toluenosulfónico (cantidad catalítica) y a
continuación se calentó bajo reflujo. Después de 16 h, la mezcla se
evaporó y el residuo se sometió a reparto entre agua y Et_{2}O. La
capa orgánica se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico, agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
3-bromo-2-fluorobenzoato
de metilo (0,195 g, 0,84 milimoles, 84%):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,90-7,85 (m, 1H), 7,71-7,65 (m,
1H), 7,10 (dt, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 3,94 (s, 3H): MS (EI) 232
(M+).
Una solución del último compuesto citado (3,077
g, 13,2 milimoles) en tolueno seco (80 ml) a -78ºC bajo nitrógeno se
trató con un hidruro de
di-iso-butilaluminio en tolueno (1M,
15,7 ml, 15,7 milimoles). Después de 1 h a -78ºC, la mezcla se
extinguió con HCl acuoso (3M, 16 ml). La mezcla se calentó hasta ta,
se sometió a reparto entre EtOAc/H_{2}O, la capa acuosa se extrajo
de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con
agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para proporcionar
3-bromo-2-fluorobenzaldehído
(2,63 g, 12,9 milimoles, 98%), que se usó sin purificación
adicional: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 10,35
(s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,18 (t, 7,8 Hz).
Una mezcla del último compuesto citado (2,63 g,
12,9 milimoles), hidrocloruro de hidroxil-amina (1,0
g, 14 milimoles) y acetato potásico (1,37 g, 14 milimoles) se puso
en etanol/H_{2}O (60 ml, 8:2) y la mezcla se calentó bajo reflujo.
Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió, se evaporó y se sometió
a reparto entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
3-bromo-2-fluorobenzaldoxima
que se usó sin caracterización adicional.
Una solución del último compuesto citado (0,75 g,
3,43 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (0,2 g) se agitó en dimetoxietano (30 ml) a temperatura ambiente
bajo nitrógeno. Después de 15 minutos, se añadieron ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
(1,1 g, 5,0 milimoles) y carbonato sódico (1,35 g) en agua (10 ml) y
la mezcla se calentó bajo reflujo. Después de 16 h, la mezcla se
enfrió, se sometió a reparto entre agua y EtOAc, la capa orgánica se
lavó con solución saturada de carbonato sódico, salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió a continuación en
acetonitrilo (50 ml), se trató con acetato de cobre (0,2 g) y se
calentó bajo reflujo. Después de 16 h, la mezcla se enfrió y se
evaporó. El residuo se sometió a reparto entre agua y EtOAc. La capa
orgánica se lavó a continuación con ácido sulfúrico diluido (1N),
agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
sometió a continuación a cromatografía en columna (SiO_{2},
EtOAc/hexano, elución en gradiente) y a continuación se cristalizó
en EtOAc-hexano para proporcionar el compuesto del
título (0,176 g, 0,59 milimoles, 57%) como un sólido blanco: pf
192-198ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 9,15 (s, 1H), 7,69-7,58 (m, 2H),
7,42-7,31 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J=8,2 Hz), 1,78 (s,
6H); MS ((+)ESI) 297 [M+H]^{+}.
Los compuestos de esta invención se probaron en
el ensayo pertinente que se describe más adelante y su potencia está
en el intervalo de 0,01 nM a 5 \muM en los ensayos in vitro
y 0,001 a 300 mg/kg en los ensayos in vivo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La biología in vitro se determina mediante
(1) Unión de Radioligandos competitiva: usando la forma A del
receptor de progesterona humano con progesterona como el
radioligando; (2) ensayo de co-transfección, que
proporciona la actividad funcional expresada como valores de EC50
del agonista e IC50 del antagonista; (3) una proliferación de
células T47D, que es un ensayo funcional adicional que también
proporciona datos del agonista y el antagonista; y (4) ensayo con
fosfatasa alcalina de células T47D, que es un ensayo funcional
adicional que también proporciona datos del agonista y el
antagonista.
- 1. Ensayo de unión a hPR - Este ensayo se lleva a cabo de acuerdo con: Pathirana, C; Stein, R.B.: Berger, T.S.: Fenical, W.; Ianiro, T.; Mais, D.E..; Torres, A.; Glodman, M.E.; Nonsteroidal human progesterone receptor modulators from the marine alga cymoplia barbata, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 41, 733-738.
- 2. Ensayo de PRE-luciferasa en células CV-1
- El objeto de este ensayo es determinar una potencia progestacional o antiprogestacional basándose en su efecto sobre la actividad del informador de PRE-luciferasa en células CV-1 co-transfectadas con plásmidos de PR y PRE-luciferasa. Los materiales y métodos usados en el ensayo son como sigue.
- a. Medio: El medio de crecimiento era como sigue: DMEM (BioWhittaker) que contiene suero bovino fetal al 10% (v/v) (inactivado térmicamente), aminoácidos no esenciales MEM 0,1 mM, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y GlutaMax (GIBCO, BRL) 2 mM. El medio experimental era como sigue: DMEM (BioWhittaker), libre de rojo fenol, que contenía suero bovino fetal separado con carbón vegetal al 10% (v/v) (inactivado térmicamente), aminoácidos no esenciales MEM 0,1 mM, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y GlutaMax (GIBCO, BRL) 2 mM.
- b. Cultivo celular, transfección, tratamiento y ensayo de luciferasa
- Células de la cepa CV-1 se mantuvieron en medio de crecimiento. La co-transfección se realiza usando 1,2 x 10^{7} células, 5 mg de plásmido pLEM con hPR-B insertado en los sitios Sph1 y BamH1, 10 mg de plásmido pGL3 con dos PREs aguas arriba de la secuencia de luciferasa y 50 mg de DNA de timo de ternero sometido a ultrasonidos como DNA portador en 250 ml. La electroporación se lleva a cabo a 260 V y 1000 mF en un Biorad Gene Pulser II. Después de la electroporación, las células se resuspendieron en medio de crecimiento y se cultivaron en placa en una placa de 96 pocillos a 40.000 células/pocillo en 200 \mul. Después de la incubación nocturna, el medio se cambia por medio experimental. Las células se tratan a continuación con compuestos de referencia o prueba en medio experimental. Los compuestos se prueban con respecto a la actividad antiprogestacional en presencia de progesterona 3 mM. Veinticuatro horas después del tratamiento, el medio se descarta, las células se lavan tres veces con D-PBS (GIBCO, BRL). Se añaden 50 \mul de tampón de lisis celular (Promega, Madison, W) a cada pocillo y las placas se agitan durante 15 minutos en un Titer Plate Shaker (Lab Line Instrument, Inc.). La actividad de luciferasa se mide usando reactivos de luciferasa de Promega.
- c. Análisis de Resultados
- Cada tratamiento consiste en al menos 4 réplicas. Se usan datos transformados logarítmicamente para el análisis de la varianza y el ajuste de la curva de respuesta a la dosis no lineal para los modos tanto de agonista como de antagonista. Se usa la ponderación de Huber para ponderar a la baja los efectos de los resultados aislados. Los valores de EC_{50} o IC_{50} se calculan a partir de los valores retransformados. Se usa software JMP (SAS Institute, Inc.) tanto para el análisis unidireccional de la varianza como para análisis de la respuesta no lineales.
- d. Compuestos de Referencia
- La progesterona y la trimegestona son progestinas de referencia y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se prueban en curvas de respuesta a la dosis completas y los valores de EC_{50} o IC_{50} se calculan.
- Actividad progestacional: Los compuestos que incrementan la actividad de luciferasa de PR significativamente (p<0,05) en comparación con el control de vehículo se consideran activos.
- Actividad antiprogestacional: Compuestos que disminuyen la actividad de PRE-luciferasa inducida por progesterona 3 nM significativamente (p<0,05)
- EC_{5}: Concentración de compuesto que da el incremento semimáximo de la actividad de PRE-luciferasa (nM por defecto) con SE.
- IC_{50}: Concentración de un compuesto que da la disminución semimáxima en la actividad de PRE-luciferasa inducida por progesterona 3 mM (nM por defecto) con SE.
- 3. Ensayo de proliferación de células T47D
- El objetivo de este ensayo es la determinación de la potencia progestacional y antiprogestacional usando un ensayo de proliferación celular en células T47D. Se mide un efecto del compuesto sobre la síntesis de DNA en células T47D. Los materiales y los métodos usados en este ensayo son como sigue.
- a. Medio de crecimiento: DMEM:Ft2(1:1) (GIBCO, BRL) complementado con suero bovino fetal al 10% (v/v) (no inactivado térmicamente), 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y GlutaMax (GIBCO, BRL) 2 mM.
- b. Medio de tratamiento: Medio Esencial Mínimo (MEM) (Nº 51200-038GIBCO, BRL), libre de rojo fenol, complementado con suero bovino fetal separado con carbón vegetal al 0,5%, 100 U/ml de penicilina, 200 mg/ml de estreptomicina y GlutaMax (GIBCO, BRL) 2 mM.
- c. Cultivo celular
- Células de la cepa T47 D se mantienen en medio de crecimiento. Para el ensayo de incorporación de BrdU, las células se cultivan en placa en placas de 96 pocillos (Falcon, Becton Dickinson Labware) a 10.000 células/pocillo en medio de crecimiento. Después de la incubación nocturna, el medio se cambia por medio de tratamiento y las células se cultivan durante 24 horas adicionales antes del tratamiento. Los compuestos de reserva se disuelven en vehículo apropiado (etanol al 100% o etanol al 50%/DMSO al 50%), subsiguientemente se diluyen en medio de tratamiento y se añaden a las células. Los compuestos de referencia de progestina y antiprogestina se prueban en curvas de respuesta a la dosis completas. La concentración final de vehículo es 0,1%. En pocillos de control, las células reciben vehículo únicamente. Las antiprogestinas se prueban en presencia de trimegestona 0,03 nM, el agonista de progestina de referencia. Veinticuatro horas después del tratamiento, el medio se descarta y las células se marcan con BrdU 10 mM (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) en medio de tratamiento durante 4 horas.
- d. Ensayo de Proliferación Celular
- Al final del marcaje con BrdU, el medio se retira y la incorporación de BrdU se mide usando un estuche de ELISA de proliferación celular (Nº RPN 250, Amersham Life Science) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, las células se fijan en un fijador que contiene etanol durante 30 minutos, seguido por la incubación en un tampón de bloqueo durante 30 minutos para reducir el fondo. Se añade anticuerpo anti-BrdU marcado con peroxidasa a los pocillos y se incuban durante 60 minutos. Las células se enjuagan tres veces con PBS y se incuban con substrato de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) durante 10-20 minutos dependiendo de la potencia de los compuestos probados. A continuación, se añaden 25 \mul de ácido sulfúrico 1M a cada pocillo para detener la reacción cromática y la densidad óptica se lee en un lector de placas a 450 nm en 5 minutos.
- e. Análisis de Resultados
- Se usan datos transformados con la raíz cuadrada para el análisis de la varianza y el ajuste de curvas de respuesta a la dosis no lineales para modos tanto de agonista como de antagonista. Se usa la ponderación de Huber para ponderar a la baja los efectos de los resultados aislados. Los valores de EC_{50} o IC_{50} se calculan a partir de los valores retransformados. Se usa el software JMP (SAS Institute, Inc.) tanto para el análisis unidireccional de la varianza como para el análisis de respuestas a la dosis no lineales en estudios tanto de una sola dosis como de respuesta a la dosis.
- f. Compuestos de Referencia
- La trimegestona y el acetato de medroxiprogesterona (MPA) son progestinas de referencia y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se prueban en curvas de respuesta a la dosis completas y se calculan los valores de EC_{50} o IC_{50}
EC_{50}: Concentración de un compuesto que da
el incremento semimáximo en la incorporación de BrdU con SE;
IC_{50}: Concentración de un compuesto que da la disminución
semimáxima en la incorporación de BrdU inducida por trimegestona 0,1
con SE.
- 4. Ensayo con fosfatasa alcalina de células T47D
- El propósito de este ensayo es identificar progestinas o antiprogestinas determinando el efecto de un compuesto sobre la actividad de fosfatasa alcalina en células T47D. El material y los métodos usados en este ensayo son como sigue.
- a. Medio de cultivo: DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL) complementado con suero bovino fetal separado con carbón vegetal al 5% (v/v) (no inactivado térmicamente), 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y GlutaMax (GIBCO, BRL) 2 mM.
- b. Tampón de ensayo de fosfatasa alcalina
- I. Tris-HCl 0,1 M, pH 9,8, que contiene 0,2% e Triton X-100
- II. Tris-HCl 0,1 M, pH 9,8, que contiene fosfato de p-nitrofenilo 4 mM (Sigma).
- c. Cultivo Celular y Tratamiento
- Se descongelan células T47D congeladas en un baño de agua a 37ºC y se diluyen hasta 280.000 células/ml en medio de cultivo. Se añaden 180 \mul de suspensión celular diluida a cada pocillo en una placa de 96 pocillos (Falcon, Becton Dickinson Labware). Se añadieron a continuación a cada pocillo 20 \mul de compuestos de referencia o prueba diluidos en el medio de cultivo. Cuando se probaban con respecto a la actividad antagonista de progestina, las antiprogestinas de referencia o los compuestos de prueba se añadían en presencia de progesterona 1 nM. Las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%/humidificada durante 24 horas.
- d. Ensayo de la Enzima Fosfatasa Alcalina
- Al final del tratamiento, el medio se retiró de la placa y se añadieron 50 \mul de tampón de ensayo I a cada pocillo. Las placas se agitaron en un agitador de placas de valoración durante 15 minutos. A continuación, se añadieron a cada pocillo 150 \mul de tampón de ensayo II. Las medidas de la densidad óptica se tomaron a intervalos de 5 minutos durante 30 minutos a una longitud de onda de prueba de 405 nM.
- e. Análisis de Resultados: Análisis de datos de respuesta a la dosis
- Para compuestos de referencia y prueba, se genera una curva de respuesta a la dosis para la dosis (eje X) frente a la velocidad de la reacción enzimática (pendiente) (eje Y). Los datos transformados con la raíz cuadrada se usan para el análisis de la varianza y el ajuste de la curva de respuesta a la dosis no lineal para los modos tanto de agonista como de antagonista. Se usa la ponderación de Huber para ponderar a la baja los efectos de los resultados aislados. Los valores de EC_{50} o IC_{50} se calculan a partir de los valores retransformados. Se usa software JPM (SAS Institute, Inc.) tanto para el análisis unidireccional de la varianza como para los análisis de respuesta a la dosis no lineales en estudios tanto de una sola dosis como de respuesta a la dosis.
- f. Compuestos de Referencia
- La progesterona y la trimegestona son progestinas de referencia y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se prueban en curvas de respuesta a la dosis completas y se calculan los valores de EC_{50} o IC_{50}.
El ensayo in vivo primario es el modelo de
decidualización de la rata que puede usarse para determinar los
efectos progestacionales tanto de agonistas como de antagonistas. El
ensayo in vivo secundario es el modelo de inhibición de la
ovulación de la rata que está bajo desarrollo y de ahí que el
procedimiento no esté disponible.
- 1. Ensayo de decidualización de la rata El objetivo de este procedimiento se usa para evaluar el efecto de progestinas y antiprogestinas sobre la decidualización uterina de rata y compara las potencias relativas de diversos compuestos de prueba. Los materiales y los métodos usados en este ensayo son como sigue.
- a. Métodos: Los compuestos de prueba se disuelven en etanol al 100% y se mezclan con aceite de maíz (vehículo). Se preparan a continuación soluciones de reserva de los compuestos de prueba en aceite (Mazola™) calentando (\sim80ºC) la mezcla para evaporar el etanol. Los compuestos de prueba se diluyen subsiguientemente con aceite de maíz al 100% o etanol al 10% en aceite de maíz antes del tratamiento de los animales. No se encontró diferencia en la respuesta decidual cuando se comparaban estos dos vehículos.
- b. Animales (Procedimiento RACUC Nº 5002)
- Se obtienen ratas Sprague-Dawley hembra maduras ovariectomizadas (\sim60 días de edad y 230 g) de Taconic (Taconic Farms, NY) después de la cirugía. La ovariectomía se realiza al menos 10 días antes del tratamiento para reducir los esteroides sexuales en circulación. Los animales se alojan bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y se les administra comida para ratas estándar y agua a voluntad.
- c. Tratamiento
- Las ratas se pesan y se asignan aleatoriamente a grupos de 4 ó 5 antes del tratamiento. Los compuestos de prueba en 0,2 ml de vehículo se administran mediante inyección subcutánea en la nuca o mediante sonda usando 0,5 ml. Los animales se tratan una vez al día durante 7 días. Para probar las antiprogestinas, se les administran a los animales compuestos de prueba y una dosis EC_{50} de progesterona (5,6 mg/kg) durante los tres primeros días de tratamiento. Después de la estimulación decidual, los animales continúan recibiendo progesterona hasta la necropsia cuatro días más tarde.
- d. Dosificación
- La dosis se preparan basándose en mg/kg de peso corporal medio del grupo. En todos los estudios, se incluye un grupo de control que recibe vehículo. La determinación de las curvas de respuesta a la dosis se lleva a cabo usando dosis con incrementos semilogarítmicos (por ejemplo, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 mg/kg ...).
- e. Inducción Decidual
- Aproximadamente 24 horas después de la tercera inyección, se induce la decidualización en uno de los cuellos uterinos arañando el epitelio luminal antimesometrial con una aguja roma de calibre 21. El cuello contralateral no se araña y sirve como un control no estimulado. Aproximadamente 24 horas después del tratamiento final, las ratas son sacrificadas mediante asfixia por CO_{2} y el peso corporal se mide. Los úteros se retiran y se liberan de grasa. Los cuellos uterinos decidualizado (cuello D) y de control (cuello C) se pesan separadamente.
- f. Análisis de Resultados
- El incremento en el peso del cuello uterino decidualizado se calcula mediante cuello D/cuello C y se usa transformación logarítmica para maximizar la normalidad y la homogeneidad de la varianza. El estimador M de Huber se usa para ponderar a la baja las observaciones transformadas extrínsecas tanto para el ajuste de la curva de respuesta a la dosis como para el análisis unidireccional de la varianza. Se usa software JMP (SAS Institute, Inc.) tanto para el ANOVA unidireccional como para los análisis de respuesta a la dosis no lineales.
- g. Compuestos de Referencia
- Todos los compuestos de referencia progestínicos se probaron en curvas de respuesta a la dosis completas y se calcularon las EC_{50} para el peso húmedo uterino.
Concentración: Concentración de compuesto en el
ensayo (mg/kg de peso corporal por defecto)
Ruta de administración: Ruta en la que el
compuesto se administra a los animales
Peso corporal: Peso corporal total medio del
animal (kg por defecto)
Cuello D: Peso en húmedo de cuello uterino
decidualizado (mg por defecto)
Cuello C: Peso en húmedo de cuello uterino de
control (mg por defecto)
Respuesta decidual:
[(D-C)/C]x100%
Actividad progestacional: Los compuestos que
inducen la decidualización significativamente (p<0,05) en
comparación con el control de vehículo se consideran activos
Actividad antiprogestacional: Compuestos que
disminuyen la EC_{50} de la decidualización inducida por
progesterona significativamente (p<0,05).
EC_{50} para el peso uterino: Concentración de
compuesto que da el incremento semimáximo en la respuesta decidual
(mg/kg por defecto)
IC_{50} para el peso uterino: Concentración de
compuesto que da la disminución semimáxima en la EC_{50} de la
respuesta decidual inducida por progesterona (mg/kg por
defecto).
Una solución de 4-cloroanilina
protegida con Boc (1,15 g, 5 milimoles) en THF anhidro se trata a
-78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno con
t-butil-litio (7,4 ml, 12,5
milimoles). La solución de reacción se calentó a continuación
lentamente hasta -20ºC, manteniendo la agitación durante 1,5 horas,
y se trató con ciclobutanona (1 ml, 13,4 milimoles). La mezcla se
calentó hasta ta y se extinguió con salmuera (30 ml) y se añadió
solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N (10 ml) y acetato de
etilo y la capa orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}). Después
de la retirada del disolvente, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de desarrollo rápido (hexano:acetato de
etilo/3:1) para dar el alcohol que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Se añadió hidróxido potásico (2 g) a una solución
del producto previo en etanol. La mezcla de reacción se agitó a ta
durante 18 horas, seguido por la adición de salmuera (20 ml) y una
solución acuosa fría de cloruro de hidrógeno 1n (20 ml). El
precipitado se recogió sobre un filtro y se lavó con agua para
proporcionar
6-cloroespiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclobutan]-2(1H)-ona
como un sólido blanco (0,13 g, 12% para dos etapas): pf
183-184ºC; MS(ESI) m/z
[M-H]^{-}.
Una mezcla de
6-cloroespiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclobutan]-2(1H)-ona
(0,1 g, 0,45 milimoles), ácido 3-metoxifenilborónico
(0,1 g, 0,66 milimoles),
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroníquel
(II) (50 mg, 0,073 milimoles) y fosfato potásico (0,35 g, 1,7
milimoles) en dioxano (5 ml) se desgasificó para retirar el oxígeno
y a continuación se calentó a 85ºC bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 72 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta. Se
añadieron acetato de etilo (30 ml) y salmuera (20 ml). La capa
orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada
del disolvente, el residuo se purificó a través de una cromatografía
en columna (hexano:acetato de etilo/3:1) para dar
6-(3-metoxifenil)espiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclobutan)-2(1H)-ona
como un sólido blanco (18 mg, 14%): pf 145-146ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
8,04 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=8,2, 1,5 Hz),
7,36 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,22 5 (d, 1H, J=2,2
Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,92 (dd, 1H, J= 8,0, 2,4 Hz), 3,83 (s,
3H), 2,45-2,62 (m, 4H), 1,81-2,12
(m, 2H); MS ((+)APCI) m/z 296 [M + H]^{+}.
Se añadió, a ta bajo nitrógeno, bromo (0,04 ml,
0,78 milimoles) a una mezcla de
6-(3-cloro-4-fluorofeil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(0,2 g, 0,65 milimoles) y acetato sódico (0,1 g, 1,2 milimoles) en
ácido acético (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20
horas y se vertió en agua de hielo (30 ml). El precipitado se
recogió sobre un filtro y se lavó con agua (3 x 5 ml) para dar
8-bromo-6-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
como un sólido blanquecino (0,18, 72%): pf
194-195ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 9,77 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H,
J=7,10, 1,81 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (s, 1H),
7,47-7,53 (m, 1H), 1,71 (s, 6H), MS (ESI) m/z
384, 386 [M-H]^{-}.
Preparado de acuerdo con el procedimiento previo
a partir de
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
(0,5 g, 1,7 milimoles) como un sólido blanquecino (0,48 g, 75%) pf
216-217ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 9,78 (s, 1H), 8,18 (t, 1H,
J=1,6 Hz), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,75 (d,
1H, J=1,8 Hz), 1,66 (s, 6H), MS (ESI) m/z 373, 375
[M-H]^{-}.
Preparado de acuerdo con el procedimiento previo
a partir de
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo
(0,2 g, 0,67 milimoles) como un sólido blanquecino (0,18 g, 72%) pf
235-236ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 9,78 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H,
J=6,1, 2,4 Hz), 8,14-8,20 (m, 1H), 7,98 (d, 1H,
J=1,9 Hz), 7,71 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,62 (t, 1H, J=9,1 Hz), 1,69 (s,
6H), MS (ESI) m/z 373, 375
[M-H]^{-}.
Se añadió, a ta bajo una atmósfera de nitrógeno,
hidruro sódico (60% en aceite mineral, 0,24 g, 6,0 milimoles) a una
solución de
6-(3-bromofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(1 g, 3,0 milimoles) en DMF anhidra. Después de agitar durante 20
minutos, la solución de reacción se trató con yodometano y se agitó
durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa
saturada de sulfato amónico (40 ml) y se añadió acetato de etilo (40
ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
para dar
6-(3-bromofenil)-1,4,4-trimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
como un sólido blanquecino (0,75 g, 72%): pf
142-143ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 7,93 (s, 1H), 7,71 (m, 1H),
7,65 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,42 (t 1H, J=7,7 Hz), 7,18
(d, 1H, J=8,4 Hz), 3,35 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). MS (ESI) m/z
368, 370 [M + Na]^{+}.
Se preparó
4-amino-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo
a partir de ácido 3-fluorofenilborónico y
2-amino-5-bromobenzonitrilo
de acuerdo con el procedimiento A. Una solución de
4-amino-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo
(6,65 g, 31,3 milimoles) en THF anhidro (100 ml) se trató gota a
gota a ta bajo nitrógeno con bromuro de metilmagnesio (3,0 M en
éter, 21 ml, 63 milimoles). Después de la adición, la mezcla de
reacción se calentó a reflujo suave durante 1,5 horas, se enfrió
hasta ta y se trató con solución acuosa de cloruro de hidrógeno 3N
(30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió
hasta temperatura ambiente y se ajustó hasta pH 5-6
mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato
sódico. Se añadió acetato de etilo (100 ml), la capa orgánica se
separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. El residuo se purificó mediante una cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo/3:1) para
proporcionar
1-(4-amino-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)etanona
(3,1 g, 43%): pf 156-157ºC.
Una solución
1-(4-amino-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)etanona
(3 g, 13 milimoles) en metanol anhidro (60 ml) se trató a ta bajo
nitrógeno con borohidruro sódico en porciones. Después de la
adición, la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se trató
con una solución acuosa saturada de sulfato amónico (50 ml) y
acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó sobre una
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de
etilo/3:1) para dar
1-(4-amino-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)etanol
como un sólido blanco (2 g, 67%): pf 136-137ºC.
Una mezcla del alcohol previo (0,2 g, 0,87
milimoles) y trifosgeno en THF anhidro (20 ml) se agitó a ta bajo
nitrógeno. Después de 15 minutos, la mezcla se trató con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y acetato de
etilo (40 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dar
6-(3-fluorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
como un sólido blanco (0,18 g, 81%): pf 160-161ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,31 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J=8,2, 1,9 Hz), 7,57 (s, 1H),
7,44-7,53 (m, 3H), 7,13-7,20 (m 1H),
6,97 (d, 1H, J=8,2 Hz), 5,57 (q, 1H, J=6,6 Hz), 1,63 (d, 3H,J=6,6
Hz), MS (ESI) m/z 256 [M-H].
Se añadió a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno bromuro de metilmagnesio (3,0 M en THF, 50
ml, 150 milimoles) a una solución de ácido
2-amino-3-metoxibenzoico
(5 g, 30 milimoles) en THF anhidro (100 ml). La mezcla de reacción
se calentó a 50ºC durante 18 horas, se enfrió hasta ta y se trató
con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml). Se
añadió acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en THF
anhidro (100 ml) y se trató a temperatura ambiente bajo nitrógeno
con 1,1'-carbonildiimidazol (5,4 g, 33 milimoles).
Después de 24 horas, la mezcla se extinguió con solución acuosa de
cloruro de hidrógeno 1N (30 ml). Se añadió acetato de etilo (100
ml), la capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó.
El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel
de sílice (hexano:acetato de etilo/3:1) para proporcionar
8-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
como un sólido blanco (3,5 g, 56%): MS (ESI) m/z 208
[M+H]^{+}.
Se añadió bromo (0,62 ml, 12 milimoles) a
temperatura ambiente a una mezcla de
8-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(2,1 g, 10,1 milimoles), acetato sódico (1,5 g, 18 milimoles) en
ácido acético (30 ml). Después de 30 minutos, la solución se trató
con una solución concentrada de hidróxido amónico (50 ml). El
precipitado se recogió sobre un filtro y se lavó con agua (3 x 20
ml) para dar
6-bromo-8-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(2,7 g, 93%) como un sólido blanquecino: MS (ESI) m/z 286,
288 [M+H]^{+}.
Una mezcla de
6-bromo-8-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(1,6 g, 5,6 milimoles), bis(pinacolato)diboro (1,6 g,
6,3 milimoles), acetato potásico (1,5 g, 15,3 milimoles) y cloruro
de
[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio
(II) (complejo 1:1 con cloruro de metileno, 0,5 g, 0,6 milimoles) en
DMF (30 ml) se sometió a un flujo positivo de nitrógeno para retirar
oxígeno y a continuación se calentó a 85ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente, se trató con
3-bromo-5-fluorobenzonitrilo
(1,2 g, 6 milimoles), cloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (complejo 1:1 con cloruro de metileno, 0,5 g, 0,6 milimoles) y
carbonato sódico (2 g, 19 milimoles) en agua (10 ml). La solución
resultante se calentó a 85ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de
nitrógeno, se enfrió hasta ta y se trató con salmuera (50 ml). Se
añadió acetato de etilo (100 ml), la capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en columna de gel de sílice de desarrollo rápido
(THF:hexano/2:3) para dar
3-(4,4-dimetil-8-metoxi-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
como un sólido blanco (0,6 g, 33%): pf 252-253ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
9,76 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=10,6 Hz), 7,82 (m, 1H),
7,39 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,66 (s, 6H), MS (ESI)
m/z 325 [M-H]^{-}.
Una mezcla de
3-(4,4-dimetil-8-metoxi-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo
(0,1 g, 0,31 milimoles) y yoduro de litio (0,3 g, 2,24 milimoles) en
2,4,6-colidina se calentó a reflujo bajo nitrógeno
durante 5 horas. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se
recogió en una mezcla de salmuera (10 ml) y acetato de etilo (30
ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó.
El residuo resultante se purificó en una cromatografía en columna de
gel de sílice (hexano:acetato de etilo/1:1) para dar el compuesto
del título como placas blancas (0,03 mg, 31%): pf
197-198ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,16 (s, 1H), 9,55 (s, 1H),
8,01 (s, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,08
(d, 1H, J=1,0 Hz), 1,65 (s, 6H), MS (ESI) m/z 311
[M-H]^{-}.
Preparada de acuerdo con el procedimiento B a
partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y 2,3-difluorobenciltriflato. Un sólido amarillo: pf
166-167ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H),
7,5-7,2 (m, 5H), 7,0 (m, 1H), 1,7 (s, 6H); MS (El)
m/z 289 ([M+H]^{+}); Análisis Calculado Para
C_{16}H_{13}F_{2}NO_{2}: C, 66,43, H, 4,53, N, 4,84.
Encontrado: C, 66,15, H, 4,37, N, 4,64.
Preparado de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 125 a partir de
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo.
Un sólido blanco: pf 154-155ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J=10,5 Hz), 7,84-7,77 (m,
3H), 7,27 (d, 1H, J=8,54 Hz), 3,97 (q, 2H, J=6,89 Hz), 1,67 (s, 6H),
1,21 (t, 3H, J=6,95 Hz); MS (EI) m/z 324
([M+H]^{+}); Análisis Calculado Para
C_{19}H_{17}FN_{2}O_{2}: C, 70,36, H, 5,28, N, 8,64.
Encontrado: C, 70,33, H, 5,51, N, 8,48.
Preparado de acuerdo con el procedimiento B a
partir de ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico
y
(6-bromo-2-piridil)acetonitrilo
(J. Org. Chem. 1988, 53, 786-790). Un sólido
blanco, pf 210-212,5ºC. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,68 (s, 6H), 4,27 (s, 2 H),
7,00 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,1 Hz),
7,89-7,96 (m, 2 H), 8,00-8,05 (m,
2H), 10,42 (s, 1H). MS (ESI) [M-H]^{-} =
292. Análisis Calculado Para C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}: C,
69,61; H, 5,15; N, 14,33. Encontrado: C, 68,49; H, 5,19; N,
13,74.
Se añadió NaBH_{4} (2,07 g, 0,055 moles)
agitado a ta durante 2 horas a una solución de
3-bromo-5-fluorobenaldehído
(22,25 g, 0,11 moles) en metanol a ta. El residuo se diluyó con éter
dietílico, se lavó con HCl 1N, salmuera, se secó sobre MgSO_{4},
se concentró. Se recogió alcohol
3-bromo-5-fluorobencílico
como un aceite incoloro (14,6 g, 65%). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 4,50 (m, 2H), 5,44 (t, 3H,
J=5,93 Hz), 7,16 (dd, 1H, J=1,09, 8,79 Hz), 7,36( s, 1H), 7,38 (dd,
1H, J=2,99, 6,15 Hz); Análisis Calculado Para
C_{7}H_{6}Br_{2}FO: C, 41,01, H, 2,95. Encontrado: C, 41,30,
H, 3,01.
Se añadieron 12,4 ml de PBr_{3} 1,0M (3,33 g,
0,123 moles) en CH_{2}Cl_{2} a una solución de alcohol
3-bromo-5-fluorobencílico
(2,3 g, 0,011 moles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), se agitó durante 3
horas, se diluyó con éter (100 ml), se lavó con H_{2}O (50 ml, 3
veces), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se purificó
mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano 1:9
como un sistema de disolventes eluyente. Se obtenía bromuro de
3-bromo-5-fluorobencilo
como un material cristalino blanco, pf 41-43ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
4,69 (s, 2H), 7,52(d, 1H, J=1,76 Hz) 7,54(d, 1H,
J=1,91 Hz), 7,56(s, 1H); MS(EI): M^{+}, m/z
266 ; Análisis Calculado Para C_{7}H_{5}Br_{2}F: C, 31,38, H,
1,88. Encontrado: C, 31,75, H, 1,78.
Se añadió una solución de KCN (0,82 g, 0,013
moles) en H_{2}O (5 ml) y EtOH (5 ml) a una solución de bromuro de
3-bromo-5-fluorobencilo
(3,2 g, 0,0112 moles) en 1,4-dioxano (20 ml), se
sometió a reflujo durante 2 horas. Se extrajo con éter, se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Cromatografía en
columna usando hexano/acetato de etilo 19:1. El
3-bromo-5-fluorofenilacetonitrilo
obtenido era un aceite incoloro: ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 4,15 (s, 2H), 7,29(d,
1H, J=9,37 Hz), 7,47(s, 1H), 7,55(d, 1H, J=8,45 Hz);
MS(EI) M + m/z 213; Análisis Calculado Para:
C_{8}H_{5}BrFN: C, 44,89, H, 2,35, N,6,54. Encontrado: C; 44,88,
H, 2,32, N, 6,46.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento B a partir de
3-bromo-5-fluorofenilacetonitrilo
y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico.
Se obtuvo un sólido blanco y se recristalizó en etanol/éter: pf
218-220. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,67 (s, 6H), 4,11 (s, 2H ),
6,98 (d, 1H, J=8,92 Hz), 7,18(d, 1H, J=9,26),
7,52-7,62 (m, 3H), 10,37 (s, 1H); MS(EI)
(M-H)^{-} m/z 309; Análisis
Calculado Para C_{18}H_{15}FN_{2}O_{2}: C, 69,67, H, 4,87,
N, 9,03. Encontrado: C, 69,78, H, 4,97, N, 8,36.
Se añadió NBS (14,2 g, 0,080 moles) a una
solución de
5-bromo-2-fluorotolueno
(15 g, 0,079 moles) en CCl_{4} (150 ml). La solución de reacción
resultante se calentó bajo reflujo consumiéndose el material de
partida completamente en 2 horas. Se retiró el CCl_{4} bajo
presión reducida y el residuo se diluyó/disolvió en éter, se lavó
con salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La
cromatografía/el hexano daba bromuro de
5-bromo-2-fluorobencilo.
El producto se usó inmediatamente para la siguiente reacción.
Se disolvió bromuro de
5-bromo-2-fluorobencilo
(8,0 g, 0,03 moles) en 1,4-dioxano (60 ml) y se
añadió a una solución de KCN (2,04 g, 0,031 moles) en H_{2}O (20
ml) y etanol (20 ml). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo
durante 5 h. Después de enfriar hasta ta, el producto se extrajo con
éter (300 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. Se cristalizó en éter/hexano para dar
5-bromo-2-fluorofenilacetonitrilo
como un material cristalino blanco (5,6 g, 88%): pf
55-58ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 4,07 (s, 2H), 7,29 (t, 1H,
J=9,23 Hz), 7,60-7,69 (m, 2H); MS (EI) M+ m/z
213; Análisis Calculado Para C_{8}H_{5}Br_{2}FN: C, 44,89, H,
2,35, N, 6,54. Encontrado: C, 44,90, H, 2,24, N, 6,43.
El compuesto del título se preparó a partir e
5-bromo-2-fluorofenilacetonitrilo
y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico.
Sólido blanco: pf 184-187ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,67 (s, 6H), 4,11 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J=8,92 Hz), 7,36 (t, 1H,
J=9,13 Hz), 7,54 (d, 2H, J=7,91 Hz),
7,67-7,75(m, 2H), 10,37 (s, 1H); MS (EI)
(M-H)^{-} m/z 309; Análisis
Calculado Para C_{18}H_{15}FN_{2}O_{2}: C, 69,67, H, 4,87,
N, 9,03. Encontrado: C, 68,71, H, 4,80, N, 8,54.
Preparado de acuerdo con el procedimiento B a
partir de
4-bromo-2-fluorofenilacetonitrilo
(T. Alessi A.H.P. Patente de EE.UU. Nº 4895862) y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico.
Un sólido gris: pf 253-256ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,35 (s, 1H), 7,67-7,49 (m,5H), 6,97 (d, 1H;
J=8,6Hz) 4,09 (s,2H), 1,67 (s, 6H); MS
[M-H]^{-} m/z 309, Análisis
Calculado Para C_{18}H_{15}N_{2}FO_{2}. 0,15 H_{2}O:
C,69,07, H, 4,93, N, 8,95. Encontrado C,69,27, H 5,05, N, 8,50.
Preparado de acuerdo con el procedimiento B a
partir de 2-bromofenilacetonitrilo y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico.
Un sólido blanco: pf 176-179ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,31 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,48(m,2H),
7,22-7,32(m,3H), 6,98 (d, 1H, J=8,0 Hz), 3,90
(s,2H), 1,64 (s,6H). MS (+)APCI [M+H]^{+} m/z = 293.
Análisis Calculado Para C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}: C, 73,95, H,
5,52, N, 9,58. Encontrado: C,73,51, H, 5,70, N, 9,39.
Preparada de acuerdo con el procedimiento B y
4'-bromo-2'-fluoroacetanilida
y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico.
Sólido blanquecino; pf 245-247ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,3 (s,1H), 9,79 (s, 1H), 7,95 (t, 1H; J=8,4 Hz),
7,56-7,63 (m,3H), 7,47 (dd, 1H, J=1,64, 8,47 Hz),
6,95 (d, 1H; J=8,9 Hz), 2,1 (s, 3H), 1,67 (s,6H); MS +APCI
[M+H]^{+} m/z 329. Análisis Calculado Para
C_{18}H_{17}N_{2}FO_{3}: C, 65,85, H, 5,22, N, 8,53.
Encontrado: C, 65,46, H, 5,24, N, 8,12.
Preparada de acuerdo con el procedimiento B a
partir de
4-bromo-2-fluoroanisol
y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-il)borónico.
Sólido blanco: pf 210-211ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,27 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J=8,6
Hz), 7,22 (t, 1H; J=8,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J=8,8 Hz), 3,87 (s, 3H),
1,66 (s, 6H). MS [M-H]^{-} m/z =
300. Análisis Calculado Para C_{17}H_{16}FNO_{3}: C, 67,76, H,
5,35, N, 4,65. Encontrado: C, 67,88, H, 5,39, N, 4,70.
Preparado de acuerdo con el procedimiento B a
partir de 3-bromofenilacetonitrilo y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-6-il)borónico.
Sólido blanco: pf 188-190ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,33 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, 1H J=8,00 Hz),
7,33 (d, 1H, J=7,57 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,81 Hz) 4,09 (s, 2H), 1,67
(s, 6H); MS m/z 291,(M-H). Análisis Calculado
para C_{18}H_{16}N_{2}O_{2} 2,03 H_{2}O: C, 72,61, H,
5,62, N, 9,41. Encontrado: C, 73,00, H,5,43, N, 8,81.
Preparada de acuerdo con el procedimiento B a
partir de 3-bromobencenosulfonamida y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-6-il)borónico.
Sólido blanco: pf 242-244ºC (desc).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,28 (s ancho, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,9 (d, 1H, J=7,80 Hz), 7,78 (d,
1H J=7,86Hz), 7,64 (t, 1H, J=7,79 Hz), 7,59 (m, 2H ), 7,42 (s ancho,
2H), 7,02(d, 1H, J=8,86 Hz), 1,68 (s, 6H); MS m/z 331
(M+H). Análisis Calculado Para C_{16}H_{16}N_{2}O_{4}S:
C,57,82, H, 4,85, N, 8,43. Encontrado: C, 57,49, H, 5,08, N,
8,05.
Preparada de acuerdo con el procedimiento B a
partir de
5-bromotiofeno-2-sulfonamida
y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-6-il)borónico.
Sólido blanco: pf 258-260ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,41 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J=3,9 Hz),
7,48 (d, 1H J=8,16Hz), 6,95 (d, 1H, J=8,16), 1,66 (s,6H); MS
m/z 337 (M-H). Análisis Calculado Para
C_{14}H_{14}N_{2}O_{4}S_{2}: C,49,69, H, 4,17, N, 8,28.
Encontrado: C, 49,90, H, 4,28, N, 8,12.
Preparada de acuerdo con el procedimiento B a
partir
2-amino-5-bromopiridina
y ácido
(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-6-il)borónico.
Cristales blancos, pf 257-259ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
10,20 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J=2,38 Hz), 7,69, 7,66 (dd, 1H, J=2,5,
2,5 Hz), 7,42 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,49(d, 1H,
J=8,64 Hz), 6,02 (s, 2H), 1,64 (s, 6H); MS m/z 269 M^{+}.
Análisis Calculado Para C_{15}H_{15}N_{3}O_{2} 17 H_{2}O:
C, 66,15, H, 5,68, N, 15,43. Encontrado: C, 66,10, H, 5,81, N,
15,02.
Preparada de acuerdo con el procedimiento B a
partir de ácido
4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-borónico
y
3-bromo-5-dietoximetilfurano.
Una goma marrón: ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,2 (s, 1H), 8,12 (s, 1H),
7,54-7,49 (m, 2H), 6,93-6,88 (m,
2H), 5,56 (s, 1H), 3,60-3,38 (m, 4H), 1,67 (s ,6H),
1,2-1,14 (m, 6H). MS (ESI) m/z 344
[M-H]^{-}. Análisis Calculado Para
C_{19}H_{23}NO_{5} 1/2 H_{2}O: C, 64,39; H, 6,77; N, 3,95.
Encontrado C, 64,90; H, 6,79; N, 3,78.
Una solución de
6-(5-dietoximetilfuran-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihdrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(1,1 g, 3 milimoles) se agitó en THF (20 ml) y HCl 2N (2 ml) durante
1 hora. El producto cristalino se filtró y se secó (0,52 g, 69%): pf
262-263ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H), 9,65 (s, 1H),
8,59 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,65-7,64 (d, 1H, J=1,5
Hz), 7,61-7,60 (d, 1H, J=1,8 Hz),
7,59-7,58 (d, 1H, J=1,8 Hz),
6,94-6,91 (d, 1H, J=8,2 Hz), 1,65 (s, 6H). MS (ESI)
m/z 270 [M-H]^{-}.
Una mezcla de
4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)furano-2-carbaldehído
(2,7 g, 10 milimoles), hidrocloruro de hidroxilamina (0,75 g, 10,6
milimoles) y acetato sódico (0,87 g, 10,6 milimoles) se calentó a
reflujo en etanol al 80% (25 ml) durante 2 horas. El compuesto del
titulo se cristalizó en la mezcla de reacción fría como cristales de
color canela (1,5 g, 52,4%): pf 236-238ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
11,97 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,63 (s,
1H),7,56-7,52 (m, 3H ), 6,91-6,88
(d, 1H, J=8,1 Hz ), 1,66 (s, 6H ). MS ESI m/z 285
[M-H]^{-}. Análisis Calculado Para
C_{15}H_{14}N_{2}O_{4}: C, 62,93; H, 4,93; N, 9,79.
Encontrado C, 62,77; H, 5,00; N, 9,79.
Todas las publicaciones citadas en esta memoria
descriptiva se incorporan aquí mediante referencia. Aunque la
invención se ha descrito con referencia a una modalidad
particularmente preferida, se apreciará que pueden hacerse
modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Tales
modificaciones pretenden estar dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (24)
1. Uso de un compuesto de antiprogestina, o una
sal aceptable, para preparar un medicamento para la anticoncepción,
en el que dicho compuesto de antiprogestina es de la fórmula:
en la
que
- R^{1} y R^{2} son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciclolaquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} y NR^{B}COR^{A};
- o R^{1} y R^{2} están fusionados para formar:
- (i)
- un anillo saturado espirocíclico de 3 a 8 miembros basado en carbono;
- (ii)
- un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basado en carbono que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono; o
- (iii)
- un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene en su cadena principal de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N;
- estando los anillos de (i), (ii) y (iii) opcionalmente substituidos por de 1 a 4 grupos seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF_{3}, OH, CN, NH_{2}, NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)_{2};
- R^{A} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{B} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido, alquinilo, alquinilo substituido o COR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido;
- R^{5} se selecciona del grupo que consiste en (iv) y (v):
- (iv)
- un anillo bencénico substituido que contiene los substituyentes X, Y y Z según se muestra más adelante:
- en donde
- X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, NO_{2}, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene en su cadena principal 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D} o NR^{E}COR^{D};
- R^{D} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{E} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- Y y Z son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO_{2}, amino, aminoalquilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y
- (v)
- un anillo de cinco o seis miembros que tiene en su cadena principal 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, SO, SO_{2} y NR^{6} y que contiene uno o dos substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO_{2}, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, COR^{F} y NR^{G}CO^{F};
- R^{F} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{G} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{6} es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
y en donde dicho medicamento puede administrarse
a una mujer en edad fértil durante 28 días consecutivos, de acuerdo
con las etapas que comprenden:
- a)
- una primera fase de 14 a 24 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestrel;
- b)
- una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria, con una dosificación diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, de dicho compuesto de antiprogestina; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de unidades de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días restantes de los 28 días consecutivos en los que no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno; en donde las unidades de dosificación diaria totales de las fases primera, segunda y tercera son iguales a 28.
2. Uso de un compuesto de antiprogestina, o una
sal aceptable, para preparar un medicamento para la anticoncepción,
en el que dicho compuesto de antiprogestina es de la fórmula:
- en la que:
- R^{1} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} o NR^{B}COR^{A};
- R^{2} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} o NR^{B}COR^{A};
- R^{A} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{B} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido, alquinilo, alquinilo substituido o COR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido;
- R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido;
- R^{5} es (i) o (ii):
- (i)
- un anillo bencénico substituido de la fórmula:
- X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, NO_{2}, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anilloheterocíclico de 5 miembros que contiene en su cadena principal de 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D} o NR^{E}COR^{D};
- R^{D} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{E} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- Y y Z son substituyentes independientes del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- (ii)
- un anillo de cinco o seis miembros que tiene en su cadena principal 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, SO o NR^{6} y que contiene uno o dos substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO_{2}, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{6} es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
y en donde dicho medicamento puede administrarse
a una mujer en edad fértil durante 28 días consecutivos, de acuerdo
con las etapas que comprenden:
- a)
- una primera fase de 14 a 24 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestrel;
- b)
- una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria, con una dosificación diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, de dicho compuesto de antiprogestina; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de unidades de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días restantes de los 28 días consecutivos en los que no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno; en donde las unidades de dosificación diaria totales de las fases primera, segunda y tercera son iguales a 28.
3. Uso de un compuesto de antiprogestina, o una
sal aceptable, para preparar un medicamento para la anticoncepción,
en el que dicho compuesto de antiprogestina es de la fórmula:
- en la que:
- R^{1} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} o NR^{B}COR^{A};
- R^{2} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} o NR^{B}COR^{A};
- o R^{1} y R^{2} están fusionados para formar:
- (i)
- un anillo saturado espirocíclico de 3 a 8 miembros basado en carbono;
- (ii)
- un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basado en carbono que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono; o
- (iii)
- un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene en su cadena principal de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N;
- estando los anillos de (i), (ii) y (iii) opcionalmente substituidos por de 1 a 4 grupos seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF_{3}, OH, CN, NH_{2}, NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)_{2};
- R^{A} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{B} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido, alquinilo, alquinilo substituido o COR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido;
- R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido;
- R^{5} es (iv) o (v):
- (iv)
- un anillo bencénico substituido que contiene los substituyentes X, Y y Z según se muestra más adelante:
- en donde:
- X se toma seleccionado del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, NO_{2}, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su cadena principal de 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D} o NR^{E}COR^{D};
- R^{D} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{E} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- Y y Z son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o
- (v)
- un anillo de cinco o seis miembros, que tiene en su cadena principal con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, SO, SO_{2} o NR^{6} y que contiene uno o dos substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO_{2}, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{6} es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
y en donde dicho medicamento puede administrarse
a una mujer en edad fértil durante 28 días consecutivos, de acuerdo
con las etapas que comprenden:
- a)
- una primera fase de 14 a 24 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestrel;
- b)
- una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria, con una dosificación diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, de dicho compuesto de antiprogestina; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de unidades de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días restantes de los 28 días consecutivos en los que no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno; en donde las unidades de dosificación diaria totales de las fases primera, segunda y tercera son iguales a 28.
4. Uso de un compuesto de antiprogestina, o una
sal aceptable, para preparar un medicamento para la anticoncepción,
en el que dicho compuesto de antiprogestina es de la fórmula
en la
que:
- R^{1} y R^{2} son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, o R^{1} y R^{2} están fusionados para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros basado en carbono;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido o COR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
- R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{5} se selecciona del grupo que consiste en (i), (ii) y (iii):
- (i)
- un anillo bencénico substituido de la estructura:
- en la que
- X es halógeno, CN, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NO_{2}, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su cadena principal de 1 a 3 heteroátomos, o tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- Y es H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- (ii)
- un anillo de cinco miembros de la estructura:
- en la que
- U es O, S o NR^{6},
- X' se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- Y' se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
- R^{6} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o CO_{2}-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono);
- (iii)
- un anillo de seis miembros de la estructura:
- en la que
- X^{1} es N o CX^{2};
- X^{2} es halógeno, CN, alcoxi o NO_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
y en donde dicho medicamento puede administrarse
a una mujer en edad fértil durante 28 días consecutivos, de acuerdo
con las etapas que comprenden:
- a)
- una primera fase de 14 a 24 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestrel;
- b)
- una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria, con una dosificación diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, de dicho compuesto de antiprogestina; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de unidades de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días restantes de los 28 días consecutivos en los que no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno; en donde las unidades de dosificación diaria totales de las fases primera, segunda y tercera son iguales a 28.
5. Uso de un compuesto de antiprogestina, o una
sal aceptable, para preparar un medicamento para la anticoncepción,
en el que dicho compuesto de antiprogestina es de la fórmula:
en la
que:
- R^{1} y R^{2} son CH_{3} o R^{1} y R^{2} están fusionados para formar un anillo espirocíclico saturado de 6 miembros basado en carbono;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 1 átomo de carbono substituido o ROR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
- R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, CN o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{5} es (i) o (ii):
- (i)
- un anillo bencénico substituido de la fórmula
- en la que:
- X es NO_{2};
- Y es H o halógeno;
- en donde dicho halógeno es flúor; o
- (ii)
- un anillo de cinco miembros de la estructura:
- en la que:
- U es O, S o NH;
- X' es NO_{2};
- Y' es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
y en donde dicho medicamento puede administrarse
a una mujer en edad fértil durante 28 días consecutivos, de acuerdo
con las etapas que comprenden:
- a)
- una primera fase de 14 a 24 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 \mug de levonorgestrel;
- b)
- una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria, con una dosificación diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, de dicho compuesto de antiprogestina; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de unidades de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días restantes de los 28 días consecutivos en los que no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno; en donde las unidades de dosificación diaria totales de las fases primera, segunda y tercera son iguales a 28.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el agente progestacional es levonorgestrel y en el que:
- R^{1} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} o NR^{B}COR^{A};
- R^{2} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} o NR^{B}COR^{A};
- R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido;
- R^{5} es (iv) o (v):
- (iv)
- el anillo bencénico substituido en el que:
- X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, NO_{2}, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su cadena principal de 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D} o NR^{E}COR^{D};
- Y y Z son substituyentes independientes del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- (v)
- el anillo de cinco o seis miembros, en el que dichos uno o dos substituyentes independientes se seleccionan del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO_{2}, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el agente progestacional es levonorgestrel y en el que:
- R^{1} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, COR^{A} o NR^{B}COR^{A};
- R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido;
- R^{5} es (v) o (vi):
- (v)
- el anillo bencénico substituido en el que:
- X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido, amino, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, NO_{2}, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su cadena principal de 1 a 3 heteroátomos, COR^{D}, OCOR^{D} y NR^{E}COR^{D};
- Y y Z son substituyentes independientes selecionados del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o
- (vi)
- el anillo de cinco o seis miembros, en el que dichos uno o dos substituyentes independientes se seleccionan del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO_{2}, amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el agente progestacional es levonorgestrel y en el que:
- R^{1} y R^{2} son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, o R^{1} y R^{2} están fusionados para formar el anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros basado en carbono;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido o COR^{C};
- R^{4} es H, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono substituido;
- R^{5} se selecciona del grupo que consiste en (vii), (viii) y (ix):
- (vii)
- el anillo bencénico substituido de la estructura:
- en la que
- X es halógeno, CN, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NO_{2}, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su cadena principal de 1 a 3 heteroátomos, o tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- Y es H, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- (viii)
- el anillo de cinco miembros de la estructura:
- en la que:
- U es O, S o NR^{6};
- X' se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- Y' se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y
- (ix)
- el anillo de seis miembros de la estructura:
- en la que
- X^{1} es N o CX^{2};
- X^{2} es halógeno, CN, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NO_{2}.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el agente progestacional es levonorgestrel y en el que:
- R^{1} y R^{2} son CH_{3} o R^{1} y R^{2} están fusionados para formar el anillo espirocíclico saturado de 6 miembros basado en carbono;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 1 átomo de carbono substituido o ROR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, CN o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{5} es el anillo bencénico substituido de la fórmula:
en la
que:
- X es NO_{2};
- Y es H o halógeno;
- en donde dicho halógeno es flúor.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el agente progestacional es levonorgestrel y en el que:
- R^{1} y R^{2} son CH_{3} o R^{1} y R^{2} están fusionados para formar el anillo espirocíclico saturado de 6 miembros basado en carbono;
- R^{3} es H, OH, NH_{2}, alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 1 átomo de carbono substituido o COR^{C};
- R^{C} es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4} es H, halógeno, NO_{2}, CN o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{5} es el anillo de cinco miembros de la estructura:
en la
que:
- U es O, S o NH;
- X' es NO_{2};
- Y' es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto de antiprogestina se selecciona del grupo que
consiste en
6-(3-clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
6-(3-metoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona,
6-(2-clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
6-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona,
6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
6-(3-clorofenil)-4-etil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
6-(3-clorofenil)-4-fenil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo,
4,4-dimetil-6-(3-nitrofenil)-1,4-dihidrohenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo,
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-nicotinonitrilo,
4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-
tiofeno-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-metiltiofeno-2-carbonitrilo, 4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-furano-2-carbonitrilo, 4,4-dietil-6-(3-nitrofenil)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4,4-dietil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-espiro[4H-3,1-benzoxazin-
4,1'-ciclohexan]-2-(1H)-ona, 6-(3-clorofenil)-espiro-[4H-3,1-benzoxazin-4,1'-ciclopentano]-2(1H)-ona, 6-(3-Nitrofenil)-espiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1'-ciclohexan]-2(1H)-ona, 4-alil-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4-metil-4-propin-1-il-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4-etinil-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4-metil-4-fenil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 4-bencil-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3)oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-4-propin-1-il-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
6-(3-clorofenil)-4,4-diciclopropil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4,4-dipropin-1-il-1,4-dihi-
drobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,4,4-trimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-metoxifenil)-4-metil-4-trifluorometil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-acetilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 6-(3-benzoilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 4-(4,4-diciclopropil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d]
[1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo, 6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-diciclopropil-1,4-dihidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(4,4-diciclopropil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 6-(3-bromo-5-metilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-bromo-5-trifluorometoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-metilbenzonitrilo,
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-trifluorometoxibenzonitrilo, 6-(3,5-difluorofenil)-
4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3,5-diclorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-metoxibenzonitrilo, 6-(3-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(1-dietoximetil-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 3-fluoro-5-(1-metoximetil-4,4-dimetil-2-oxo-
1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3)oxazin-6-il)-benzonitrilo, éter dietílico de éster 6-(3-ciano-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-ílico de ácido fosfórico, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-fluorobenzonitrilo, 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoro-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 6-(3-bromofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1,4-dihidro-
benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-etinilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 3-[3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-fenil)-propinonitrilo, 6-(3-fluoro-5-nitrofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-cloro-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-cloro-5-
(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo, 6-(3,5-dinitrofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihi-
drobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-isoftalonitrilo, 4,4-dimetil-6-(3-tiazol-2-ilfenil)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(5-bromopiridin-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(5-bromo-1-oxipiridin-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo, 4-(8-fluoro-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo, 3-fluoro-5-(8-fluoro-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-
benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-3-carbonitrilo, 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-3-carbonitrilo, 6-(1,2,4-tiadiazol-3-ilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-fluoro-5-tiofen-3-il-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-(5-nitro-1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidro-
benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-(1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-(1-
metil-1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-(1-metil-5-nitro-1H-pirrol-2-il)-1,4-dihi-
drobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-benzonitrilo, 3-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 4-(1,2-dihidro-2-oxoespiro
[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-2-tiofenocarbonitrilo, 5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-2-)-tiofenocarbonitrilo, 5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-4-metil-2-tiofenocarbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-etiltiofeno-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-n-propiltiofeno-2-carbonitrilo, 6-(4-ciano-3-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 6-(4-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]-
oxazin-2-ona, 6-(3,4-difluorofenil)-4,4-dimeti)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(2-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)fenilacetonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-furano-2-carbonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo, 6-(3-metoxifenil)espiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclobutan]-2(1H)-ona, 8-bromo-6-(3-cloro-4-fluorofenil-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 3-(8-bromo-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 3-(8-bromo-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 5-(8-bromo-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo,
6-(3-bromofenil)-1,4,4-trimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-(3-fluorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 3-(4,4-dimetil-8-metoxi-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 3-(4,4-dimetil-8-hidroxi-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 6-(2,3-difluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(1-etil-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, [6-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-piridin-2-il]acetonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)-5-fluorofenilacetonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)-4-fluorofenilacetonitrilo, 4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-fluorofenilacetonitrilo, 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)fenilacetonitrilo, N-[4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-fluorofenil]acetamida, 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)fenilacetonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)bencenosulfonamida, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)-tiofeno-2-sulfonamida, 6-(6-aminopiridin)-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]
oxazin-2-ona, 6-(5-dietoximetilfuran-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona y 4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)furano-2-carbaldehído, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
tiofeno-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-metiltiofeno-2-carbonitrilo, 4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-furano-2-carbonitrilo, 4,4-dietil-6-(3-nitrofenil)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4,4-dietil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-espiro[4H-3,1-benzoxazin-
4,1'-ciclohexan]-2-(1H)-ona, 6-(3-clorofenil)-espiro-[4H-3,1-benzoxazin-4,1'-ciclopentano]-2(1H)-ona, 6-(3-Nitrofenil)-espiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1'-ciclohexan]-2(1H)-ona, 4-alil-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4-metil-4-propin-1-il-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4-etinil-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4-metil-4-fenil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 4-bencil-6-(3-clorofenil)-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-4-metil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3)oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-4-propin-1-il-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
6-(3-clorofenil)-4,4-diciclopropil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofenil)-4,4-dipropin-1-il-1,4-dihi-
drobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,4,4-trimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-metoxifenil)-4-metil-4-trifluorometil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-acetilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 6-(3-benzoilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 4-(4,4-diciclopropil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d]
[1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo, 6-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4-diciclopropil-1,4-dihidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(4,4-diciclopropil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 6-(3-bromo-5-metilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-bromo-5-trifluorometoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-metilbenzonitrilo,
3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-trifluorometoxibenzonitrilo, 6-(3,5-difluorofenil)-
4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3,5-diclorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-metoxibenzonitrilo, 6-(3-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(1-dietoximetil-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 3-fluoro-5-(1-metoximetil-4,4-dimetil-2-oxo-
1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3)oxazin-6-il)-benzonitrilo, éter dietílico de éster 6-(3-ciano-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-ílico de ácido fosfórico, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-fluorobenzonitrilo, 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoro-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 6-(3-bromofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1,4-dihidro-
benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-etinilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 3-[3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-fenil)-propinonitrilo, 6-(3-fluoro-5-nitrofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-cloro-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-cloro-5-
(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo, 6-(3,5-dinitrofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihi-
drobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-isoftalonitrilo, 4,4-dimetil-6-(3-tiazol-2-ilfenil)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(5-bromopiridin-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(5-bromo-1-oxipiridin-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo, 4-(8-fluoro-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-2-carbonitrilo, 3-fluoro-5-(8-fluoro-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-benzonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-
benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-3-carbonitrilo, 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-tiofeno-3-carbonitrilo, 6-(1,2,4-tiadiazol-3-ilfenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-fluoro-5-tiofen-3-il-fenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-(5-nitro-1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidro-
benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-(1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-(1-
metil-1H-pirrol-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 4,4-dimetil-6-(1-metil-5-nitro-1H-pirrol-2-il)-1,4-dihi-
drobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-benzonitrilo, 3-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 4-(1,2-dihidro-2-oxoespiro
[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-2-tiofenocarbonitrilo, 5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-2-)-tiofenocarbonitrilo, 5-(1,2-dihidro-2-oxoespiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclohexan]-6-il)-4-metil-2-tiofenocarbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-etiltiofeno-2-carbonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-n-propiltiofeno-2-carbonitrilo, 6-(4-ciano-3-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 6-(4-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]-
oxazin-2-ona, 6-(3,4-difluorofenil)-4,4-dimeti)-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(2-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-ona, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)fenilacetonitrilo, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-furano-2-carbonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo, 6-(3-metoxifenil)espiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-ciclobutan]-2(1H)-ona, 8-bromo-6-(3-cloro-4-fluorofenil-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 3-(8-bromo-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 3-(8-bromo-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 5-(8-bromo-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo,
6-(3-bromofenil)-1,4,4-trimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-(3-fluorofenil)-4-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 3-(4,4-dimetil-8-metoxi-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 3-(4,4-dimetil-8-hidroxi-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, 6-(2,3-difluorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(1-etil-4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-fluorobenzonitrilo, [6-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-piridin-2-il]acetonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)-5-fluorofenilacetonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)-4-fluorofenilacetonitrilo, 4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-fluorofenilacetonitrilo, 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)fenilacetonitrilo, N-[4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2-fluorofenil]acetamida, 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)fenilacetonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)bencenosulfonamida, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)-tiofeno-2-sulfonamida, 6-(6-aminopiridin)-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]
oxazin-2-ona, 6-(5-dietoximetilfuran-3-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona y 4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-il)furano-2-carbaldehído, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
el que dicho compuesto de antiprogestina se selecciona del grupo que
consiste en
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-4-n-butiltiofeno-2-carbonitrilo,
éster terc-butílico de ácido
6-(3-ciano-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazino-1-carboxílico,
éster terc-butílico de ácido
2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-pirrol-1-carboxílico
y éster terc-butílico de ácido
2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-5-nitropirrol-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el agente progestacional se selecciona del grupo que consiste
en evonorgestrel, norgestrel, desogestrel,
3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodeno, acetato
de noretindona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona,
trimegestona, dienogest, drospirenona, nomegestrol o
(17-desacetil)norgestimato.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dichas etapas comprenden:
- a)
- una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria de dicho agente progestacional;
- b)
- una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria de dicho compuesto de antiprogestina; y
- c)
- opcionalmente, 4 unidades de dosificación diaria de dicho placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable que ha de administrarse cada día del ciclo de 28 días después de la primera fase y la segunda fase.
15. Uso de dicho compuesto de antiprogestina de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal
aceptable, para preparar un medicamento para la anticoncepción, en
el que dicho medicamento puede administrarse a una mujer en edad
fértil durante un período de 28 días consecutivos de acuerdo con las
etapas que comprenden:
- a)
- una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel, y etinilestradiol en un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug;
- b)
- una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosificación diaria de dicha antiprogestina en una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y
- c)
- opcionalmente, un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada día restante de los 28 días consecutivos.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que dichas etapas comprenden:
- a)
- una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria de dicho agente progestacional y dicho etinilestradiol;
- b)
- una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria de dicha antiprogestina; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades de dosificación diaria de dicho placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de dicho compuesto de antiprogestina de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal
aceptable, para preparar un medicamento para la anticoncepción, en
el que dicho medicamento puede administrarse a una mujer en edad
fértil durante un período de 28 días consecutivos de acuerdo con las
etapas que comprenden:
- a)
- una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria que contienen un agente progestacional en una dosis diaria igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel, y etinilestradiol en un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug;
- b)
- una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosificación diaria, conteniendo cada unidad de dosis diaria dicha antiprogestina en una concentración de 2 a 50 mg y etinilestradiol en una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de unidades de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable, siendo el total de las unidades de dosificación diaria 28.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17,
en el que dichas etapas comprenden:
- a)
- una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria, conteniendo cada unidad de dosificación diaria dicho agente progestacional y dicho etinilestradiol;
- b)
- una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria, conteniendo cada unidad de dosificación diaria dicha antiprogestina y etinilestradiol; y
- c)
- opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades de dosificación diaria de dicho placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable.
19. Un estuche farmacéuticamente útil adaptado
para la administración oral diaria, que comprende:
- a)
- una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel;
- b)
- una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de dicho compuesto de antiprogestina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, conteniendo cada unidad de dosificación diaria un compuesto de antiprogestina en una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y
- c)
- una tercera fase de unidades de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable;
- en donde el número total de las unidades de dosificación diaria en la primera fase, la segunda fase y la tercera fase es igual a 28.
20. El estuche farmacéuticamente útil de acuerdo
con la reivindicación 19, que comprende:
- a)
- una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria de dicho agente progestacional;
- b)
- una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria de dicho compuesto de antiprogestina; y
- c)
- una tercera fase de 4 unidades de dosificación diaria de dicho placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable.
21. Un estuche farmacéuticamente útil adaptado
para la administración oral, que comprende:
- a)
- una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel y etinilestradiol en un intervalo de dosificación diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug;
- b)
- una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosificación diaria de dicha antiprogestina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y
- c)
- una tercera fase de 0 a 9 unidades de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable;
en donde el número total de las
unidades de dosificación diaria en la primera fase, la segunda fase
y la tercera fase es igual a
28.
22. El estuche farmacéuticamente útil de acuerdo
con la reivindicación 21, que comprende:
- a)
- una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria de dicho agente progestacional y dicho etinilestradiol;
- b)
- una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria de dicha antiprogestina; y
- c)
- una tercera fase de 4 unidades de dosificación diaria de dicho placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable.
23. Un estuche farmacéuticamente útil adaptado
para la administración oral, que comprende:
- a)
- una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria, comprendiendo cada unidad de dosificación diaria un agente progestacional en una dosis diaria igual en actividad progestacional a de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 \mug de levonorgestrel, y etinilestradiol en un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug;
- b)
- una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosificación diaria, conteniendo cada unidad de dosis diaria dicha antiprogestina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en una concentración de 2 a 50 mg y etinilestradiol en una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 \mug; y
- c)
- una tercera fase de 0 a 9 unidades de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable;
- donde el número total de las unidades de dosificación diaria en la primera fase, la segunda fase y la tercera fase es igual a 28.
24. El estuche farmacéuticamente útil de acuerdo
con la reivindicación 23, que comprende:
\newpage
- a)
- una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria, conteniendo cada una dicho agente progestacional y dicho etinilestradiol;
- b)
- una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria, conteniendo cada unidad de dosificación diaria dicha antiprogestina y etinilestradiol; y
- c)
- una tercera fase de 4 unidades de dosificación diaria de dicho placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable.
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