JP2002543155A - 抗プロゲスチン及びプロゲスチンを含有する避妊組成物 - Google Patents
抗プロゲスチン及びプロゲスチンを含有する避妊組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般構造(I)：
【化１】
式中、R1及びR2は単一の置換基であるか、または縮合してスピロ環式もしくは複素スピロ環式環を形成することができ；R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、CORCであり；RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルであり；そしてR5はトリ置換されたベンゼン環、またはO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、CORFもしくはNRGCORFを含む群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員環から選択される；を有するプロゲステロン受容体のアンタゴニストまたはその製薬学的に許容しうる塩である置換されたインドリン誘導体化合物を利用する周期的併用療法及び処方計画に関する。これらの処置方法は、避妊のため、または続発性無月経、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌及び腺癌の処置及び/もしくは予防、または副作用もしくは周期性月経出血の最少化のために用いることができる。本発明のさらなる用途には、食物摂取の刺激が包含される。
Description
【０００１】
発明の分野 本発明は、プロゲスチン、エストロゲンまたは両方と組み合わせてプロゲステ
ロン受容体のアンタゴニストである化合物を投与する処方計画に関する。
ロン受容体のアンタゴニストである化合物を投与する処方計画に関する。
【０００２】 発明の背景 細胞内受容体(IR)は、「リガンド依存性転写因子」として知られている構造的
に関連する遺伝子レギュレーターのクラスを形成する(R. M. Evans, Science, 2
40, 889, 1988)。プロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、アンド
ロゲン受容体(AR)、グルココルチコイド受容体(GR)及びミネラルコルチコイド受
容体(MR)を包含するステロイド受容体ファミリーは、IRファミリーの亜群である
。
に関連する遺伝子レギュレーターのクラスを形成する(R. M. Evans, Science, 2
40, 889, 1988)。プロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、アンド
ロゲン受容体(AR)、グルココルチコイド受容体(GR)及びミネラルコルチコイド受
容体(MR)を包含するステロイド受容体ファミリーは、IRファミリーの亜群である
。
【０００３】 PRの天然のホルモンまたはリガンドはステロイドプロゲステロンであるが、同
様にリガンドとして働く酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲストレ
ルのような合成の化合物が製造されている。いったんリガンドが細胞を取り囲む
流体中に存在すると、それは受動拡散により膜を通過し、そしてIRに結合して受
容体/リガンド複合体をもたらす。この複合体は、細胞のDNA中に存在する特定の
遺伝子プロモーターに結合する。いったDNAに結合すると、複合体は、その遺伝
子によりコードされるmRNA及びタンパク質の生産を調節する。
様にリガンドとして働く酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲストレ
ルのような合成の化合物が製造されている。いったんリガンドが細胞を取り囲む
流体中に存在すると、それは受動拡散により膜を通過し、そしてIRに結合して受
容体/リガンド複合体をもたらす。この複合体は、細胞のDNA中に存在する特定の
遺伝子プロモーターに結合する。いったDNAに結合すると、複合体は、その遺伝
子によりコードされるmRNA及びタンパク質の生産を調節する。
【０００４】 IRに結合し、天然のホルモンの作用によく似る化合物はアゴニストと呼ばれ、
一方、ホルモンの作用を阻害する化合物はアンタゴニストである。
一方、ホルモンの作用を阻害する化合物はアンタゴニストである。
【０００５】 PRアンタゴニストは、避妊において用いることができる。これに関連して、そ
れらは単独で(Ulmann, et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 261, 248, 1995)、PRア
ゴニストと組み合わせて(Kekkonen, et al, Fertility and Sterility, 60, 610
, 1993)またはタモキシフェンのような部分ERアンタゴニストと組み合わせて(WO
96/19997 A1 1996年7月4日)投与することができる。PRアンタゴニストはまた、
ホルモン依存性乳癌 (Horwitz, et al, Horm. Cancer, 283, pub: Birkhaeuser,
Boston, Mass., ed. Vedeckis)並びに子宮癌及び卵巣癌の処置にも有用である
ことができる。PRアンタゴニストはまた、フィブロイド(Murphy, et al, J. Cli
n. Endo. Metab., 76, 513, 1993)及び子宮内膜症(Kettel, et al, Fertility a
nd Sterility, 56, 402, 1991)のような非悪性の慢性症状の処置にも有用である
ことができる。PRアンタゴニストはまた、タモキシフェンのような部分ERアンタ
ゴニストと組み合わせて閉経後の患者のホルモン補充療法においても有用である
ことができる(US 5719136)。ミフェプリストン及びオナプリストンのようなPRア
ンタゴニストは、ホルモン依存性前立腺癌のモデルにおいて有効であることが示
されており、これは、ヒトのこの症状の処置におけるそれらの有用性を示すこと
ができる(Michna, et al, Ann, N. Y. Acad. Sci., 761, 224, 1995)。
れらは単独で(Ulmann, et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 261, 248, 1995)、PRア
ゴニストと組み合わせて(Kekkonen, et al, Fertility and Sterility, 60, 610
, 1993)またはタモキシフェンのような部分ERアンタゴニストと組み合わせて(WO
96/19997 A1 1996年7月4日)投与することができる。PRアンタゴニストはまた、
ホルモン依存性乳癌 (Horwitz, et al, Horm. Cancer, 283, pub: Birkhaeuser,
Boston, Mass., ed. Vedeckis)並びに子宮癌及び卵巣癌の処置にも有用である
ことができる。PRアンタゴニストはまた、フィブロイド(Murphy, et al, J. Cli
n. Endo. Metab., 76, 513, 1993)及び子宮内膜症(Kettel, et al, Fertility a
nd Sterility, 56, 402, 1991)のような非悪性の慢性症状の処置にも有用である
ことができる。PRアンタゴニストはまた、タモキシフェンのような部分ERアンタ
ゴニストと組み合わせて閉経後の患者のホルモン補充療法においても有用である
ことができる(US 5719136)。ミフェプリストン及びオナプリストンのようなPRア
ンタゴニストは、ホルモン依存性前立腺癌のモデルにおいて有効であることが示
されており、これは、ヒトのこの症状の処置におけるそれらの有用性を示すこと
ができる(Michna, et al, Ann, N. Y. Acad. Sci., 761, 224, 1995)。
【０００６】 Jones, et al (米国特許第5,688,810号)は、PRアンタゴニストジヒドロキノリ
ン１を記述している。
ン１を記述している。
【０００７】
【化１５】
【０００８】 Jones, et alは、PRリガンドとしてエノールエーテル2(米国特許第5,693,646
号)を記述した。
号)を記述した。
【０００９】
【化１６】
【００１０】 Jones, et alは、PRリガンドとして化合物3(米国特許第5,696,127号)を記述し
た。
た。
【００１１】
【化１７】
【００１２】 Zhi, et alは、PRアンタゴニストとしてラクトン4、5及び6を記述した(J. Med
. Chem., 41, 291, 1998)。
. Chem., 41, 291, 1998)。
【００１３】
【化１８】
【００１４】 Zhi, et alは、PRアンタゴニストとしてエーテル7を記述した(J. Med. Chem.,
41, 291, 1998)。
41, 291, 1998)。
【００１５】
【化１９】
【００１６】 Combs, et alは、PRのリガンドとしてアミド8を開示した(J. Med. Chem., 38,
4880, 1995)。
4880, 1995)。
【００１７】
【化２０】
【００１８】 Perlman, et alは、PRリガンドとしてビタミンD類似体9を記述した(Tet. Lett
ers, 35, 2295, 1994)。
ers, 35, 2295, 1994)。
【００１９】
【化２１】
【００２０】 Hamann, et alは、PRアンタゴニスト10を記述した(Ann. N. Y. Acad. Sci., 7
61, 383, 1995)。
61, 383, 1995)。
【００２１】
【化２２】
【００２２】 Chen, et alは、PRアンタゴニスト11を記述した(Chen, et al, POI-37, 16th
Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997)。
Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997)。
【００２３】
【化２３】
【００２４】 Kurihari, et alは、PRリガンド12を記述した(J. Antibiotics, 50, 360, 199
7)。
7)。
【００２５】
【化２４】
【００２６】 Narr, et al.(ドイツ特許、DE 3633861、CA 109:22973)は、強心剤(cardotoni
cs)としてイミダゾベンゾキサジノン、例えばAを請求し；抗不安薬として有効で
あるブロフォキシン(B)のようなベンゾキサジン-2-オンは、Hartmann et al.(Pr
oc. West. Pharmacol. Soc. 21, 51-55 (1978))により報告され；より最近では
、多数の特許(例えば、Young et al. WO95/20389; Christ et al. WO98/14436)
が、HIV逆転写酵素の阻害剤として化合物C1及びC2のようなキナゾリン-2-オン及
びベンゾキサジン-2-オンを請求した。
cs)としてイミダゾベンゾキサジノン、例えばAを請求し；抗不安薬として有効で
あるブロフォキシン(B)のようなベンゾキサジン-2-オンは、Hartmann et al.(Pr
oc. West. Pharmacol. Soc. 21, 51-55 (1978))により報告され；より最近では
、多数の特許(例えば、Young et al. WO95/20389; Christ et al. WO98/14436)
が、HIV逆転写酵素の阻害剤として化合物C1及びC2のようなキナゾリン-2-オン及
びベンゾキサジン-2-オンを請求した。
【００２７】
【化２５】
【００２８】 米国特許第5,521,166号(Grubb)は、抗プロゲスチン及びプロゲスチンを含んで
なる周期相の(cyclophasic)ホルモン処方計画を教示しており、ここで、プロゲ
スチンは抗プロゲスチンの存在下及び非存在下の交互で投与される。開示された
処方計画はまた、非生理期子宮出血を防ぐための2-4日の期間にわたるエストロ
ゲンの使用も提供する。
なる周期相の(cyclophasic)ホルモン処方計画を教示しており、ここで、プロゲ
スチンは抗プロゲスチンの存在下及び非存在下の交互で投与される。開示された
処方計画はまた、非生理期子宮出血を防ぐための2-4日の期間にわたるエストロ
ゲンの使用も提供する。
【００２９】 発明の記述 本発明は、1またはそれ以上のプロゲステロン薬と組み合わせて抗プロゲステ
ロン薬を利用する併用療法及び投薬処方計画を提供する。本発明はさらに、これ
らの抗プロゲスチン（antiprogestinic）及びプロゲスチン（progestinic）と組
み合わせてエチニルエストラジオールのようなエストロゲンをさらに利用する処
置の方法及び投薬処方計画を提供する。
ロン薬を利用する併用療法及び投薬処方計画を提供する。本発明はさらに、これ
らの抗プロゲスチン（antiprogestinic）及びプロゲスチン（progestinic）と組
み合わせてエチニルエストラジオールのようなエストロゲンをさらに利用する処
置の方法及び投薬処方計画を提供する。
【００３０】 これらの処方計画及び組み合わせは、避妊を誘導するため、または続発性無月
経、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内
膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌及び腺癌の処置及び/もしくは予防のために
哺乳類に投与することができる。本発明のさらなる用途には、食物摂取の刺激が
包含される。上記の症状または疾患の処置及び/または予防のための本発明にお
ける使用には、連続投与、あるいは有効用量の最少化または副作用もしくは周期
性月経出血の最少化を与えるための本発明の投与の周期的中断が包含される。
経、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内
膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌及び腺癌の処置及び/もしくは予防のために
哺乳類に投与することができる。本発明のさらなる用途には、食物摂取の刺激が
包含される。上記の症状または疾患の処置及び/または予防のための本発明にお
ける使用には、連続投与、あるいは有効用量の最少化または副作用もしくは周期
性月経出血の最少化を与えるための本発明の投与の周期的中断が包含される。
【００３１】 避妊のための本発明の使用には、エストロゲンまたはプロゲスチンまたは両方
と組み合わせた抗プロゲスチンの妊娠可能年齢の女性への投与、好ましくは経口
的投与が包含される。これらの投与処方計画は、好ましくは連続した28日にわた
って実施され、周期の終わりの部分は、いかなるプロゲスチン、エストロゲンま
たは抗プロゲスチンの投与も含まない。
と組み合わせた抗プロゲスチンの妊娠可能年齢の女性への投与、好ましくは経口
的投与が包含される。これらの投与処方計画は、好ましくは連続した28日にわた
って実施され、周期の終わりの部分は、いかなるプロゲスチン、エストロゲンま
たは抗プロゲスチンの投与も含まない。
【００３２】 これらの組み合わせのプロゲスチンは、周期の最初の14〜24日にわたって単独
でまたはエストロゲンと組み合わせて投与することができ、プロゲスチンは、1
日当たり約35μg〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等し
い、好ましくは1日当たり約35μg〜約100μgのレボノルゲストレルと活性が等し
い投薬範囲で投与される。次いで抗プロゲスチンを14〜24日の間のいずれかの周
期の日に始まる1〜11日の期間にわたって単独でまたはエストロゲンと組み合わ
せて投与することができる。これらの組み合わせの抗プロゲスチンは、1日当た
り約2μg〜約50μgの用量で投与することができ、そしてエストロゲンは1日当た
り約10μg〜約35μgの用量で投与することができる。経口投与において、28錠剤
を含有する包装またはキットには、抗プロゲスチンまたはプロゲスチンまたはエ
ストロゲンを投与しない日のプラシーボ錠剤が含まれる。
でまたはエストロゲンと組み合わせて投与することができ、プロゲスチンは、1
日当たり約35μg〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等し
い、好ましくは1日当たり約35μg〜約100μgのレボノルゲストレルと活性が等し
い投薬範囲で投与される。次いで抗プロゲスチンを14〜24日の間のいずれかの周
期の日に始まる1〜11日の期間にわたって単独でまたはエストロゲンと組み合わ
せて投与することができる。これらの組み合わせの抗プロゲスチンは、1日当た
り約2μg〜約50μgの用量で投与することができ、そしてエストロゲンは1日当た
り約10μg〜約35μgの用量で投与することができる。経口投与において、28錠剤
を含有する包装またはキットには、抗プロゲスチンまたはプロゲスチンまたはエ
ストロゲンを投与しない日のプラシーボ錠剤が含まれる。
【００３３】 本発明の好ましい態様として、本発明のプロゲスチンは、28日周期の最初の18
〜21日にわたって単独でまたはエストロゲンと組み合わせて投与することができ
、続いて抗プロゲスチンを1〜7日にわたって単独でまたはエストロゲンと組み合
わせて投与することができる。
〜21日にわたって単独でまたはエストロゲンと組み合わせて投与することができ
、続いて抗プロゲスチンを1〜7日にわたって単独でまたはエストロゲンと組み合
わせて投与することができる。
【００３４】 本発明の組み合わせ及び製剤に使用するエストロゲンは、好ましくはエチニル
エストラジオールである。
エストラジオールである。
【００３５】 本発明で有用なプロゲステロン薬には、レボノルゲストレル、ノルゲストレル
、デソゲストレル、3-ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、酢
酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート(norgestimate)、オサテロン、酢酸シプ
ロテロン、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロール
または(17-デアセチル)ノルゲスチメートが包含されるがこれらに限定されるも
のではない。本発明の組み合わせにおける使用のために好ましいプロゲスチンの
中に、レボノルゲストレル、ゲストデン及びトリメゲストンがある。
、デソゲストレル、3-ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、酢
酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート(norgestimate)、オサテロン、酢酸シプ
ロテロン、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロール
または(17-デアセチル)ノルゲスチメートが包含されるがこれらに限定されるも
のではない。本発明の組み合わせにおける使用のために好ましいプロゲスチンの
中に、レボノルゲストレル、ゲストデン及びトリメゲストンがある。
【００３６】 28日周期にわたる本発明の経口的に投与する処方計画の例には、約35〜約100
μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい日用量で最初の21日に
わたるプロゲステロン薬単独での投与が包含される。次いで本発明の抗プロゲス
チン化合物を22日〜24日に約2〜50mgの日用量で投与し、続いて25〜28日にわた
ってプラシーボを投与しないかまたは投与することができる。各々の関係する有
効成分の日投薬量が、組み合わされた単一の日投薬単位中に含まれ、28日周期当
たり合計28の日投薬単位になることが最も好ましい。
μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい日用量で最初の21日に
わたるプロゲステロン薬単独での投与が包含される。次いで本発明の抗プロゲス
チン化合物を22日〜24日に約2〜50mgの日用量で投与し、続いて25〜28日にわた
ってプラシーボを投与しないかまたは投与することができる。各々の関係する有
効成分の日投薬量が、組み合わされた単一の日投薬単位中に含まれ、28日周期当
たり合計28の日投薬単位になることが最も好ましい。
【００３７】 別の処方計画として、プロゲステロン薬は、約35〜約150μgのレボノルゲスト
レルとプロゲステロン活性が等しい、好ましくは約35〜約100μgのレボノルゲス
トレルと活性が等しい日用量で、約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエスト
ラジオールのようなエストロゲンと共に最初の21日にわたって共投与することが
できる。上記のようにこれに続いて22日〜24日に抗プロゲスチンを約2〜50mgの
日用量で投与し、続いて25〜28日にわたってプラシーボを投与しないかまたは投
与することができる。
レルとプロゲステロン活性が等しい、好ましくは約35〜約100μgのレボノルゲス
トレルと活性が等しい日用量で、約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエスト
ラジオールのようなエストロゲンと共に最初の21日にわたって共投与することが
できる。上記のようにこれに続いて22日〜24日に抗プロゲスチンを約2〜50mgの
日用量で投与し、続いて25〜28日にわたってプラシーボを投与しないかまたは投
与することができる。
【００３８】 本発明の範囲内のさらに別の処方計画には、プロゲステロン薬及び約10〜約35
μgの日用量範囲のエチニルエストラジオールのようなエストロゲンの1〜2１日
の共投与が包含され、プロゲステロン薬、好ましくはレボノルゲストレルは、約
35〜約100μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい日用量で投与
される。これに続いて22〜24日に抗プロゲスチン(2〜50mg/日)及び約10〜約35μ
gの日用量のエチニルエストラジオールのようなエストロゲンを共投与する。25
〜28日には、この処方計画に続いてプラシーボを投与しないかまたは投与するこ
とができる。
μgの日用量範囲のエチニルエストラジオールのようなエストロゲンの1〜2１日
の共投与が包含され、プロゲステロン薬、好ましくはレボノルゲストレルは、約
35〜約100μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい日用量で投与
される。これに続いて22〜24日に抗プロゲスチン(2〜50mg/日)及び約10〜約35μ
gの日用量のエチニルエストラジオールのようなエストロゲンを共投与する。25
〜28日には、この処方計画に続いてプラシーボを投与しないかまたは投与するこ
とができる。
【００３９】 本発明はまた、本明細書に記述する処方計画における使用のために設計した製
薬学的製剤のキットまたは包装も提供する。これらのキットは、好ましくは、28
日周期にわたる毎日の経口投与のため、好ましくは1日につき1経口投与のために
設計され、そして28日周期の各日に飲む単一の経口製剤または経口製剤の組み合
わせを示すように構成される。好ましくは、各キットには、特定の各々の日に飲
む経口錠剤が含まれ、好ましくは1個の経口錠剤は、指示される組み合わされた
日投薬量の各々を含有する。
薬学的製剤のキットまたは包装も提供する。これらのキットは、好ましくは、28
日周期にわたる毎日の経口投与のため、好ましくは1日につき1経口投与のために
設計され、そして28日周期の各日に飲む単一の経口製剤または経口製剤の組み合
わせを示すように構成される。好ましくは、各キットには、特定の各々の日に飲
む経口錠剤が含まれ、好ましくは1個の経口錠剤は、指示される組み合わされた
日投薬量の各々を含有する。
【００４０】 上記の処方計画に従って、1つの28日キットは、 a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい、好ま
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しいプロ
ゲステロン薬の14〜21の日投薬単位の第一期； b) 本発明の抗プロゲスチン化合物の1〜11の日投薬単位の第二期、各々の日投薬
単位は約2〜50mgの日投薬量の抗プロゲスチン化合物を含有する；及び c) 場合により、いかなる抗プロゲスチン、プロゲスチンまたはエストロゲンも
投与しない周期の残りの日の経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの第
三期 を含んでなることができる。
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しいプロ
ゲステロン薬の14〜21の日投薬単位の第一期； b) 本発明の抗プロゲスチン化合物の1〜11の日投薬単位の第二期、各々の日投薬
単位は約2〜50mgの日投薬量の抗プロゲスチン化合物を含有する；及び c) 場合により、いかなる抗プロゲスチン、プロゲスチンまたはエストロゲンも
投与しない周期の残りの日の経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの第
三期 を含んでなることができる。
【００４１】 このキットの好ましい態様は： a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい、好ま
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しいプロ
ゲステロン薬の21の日投薬単位の第一期； b) 本発明の抗プロゲスチン化合物の22〜24日の3の日投薬単位の第二期、各々の
日投薬単位は約2〜50mgの日投薬量の抗プロゲスチン化合物を含有する；及び c) 場合により、25〜28日の各々の経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシー
ボの4の日投薬単位の第三期 を含んでなることができる。
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しいプロ
ゲステロン薬の21の日投薬単位の第一期； b) 本発明の抗プロゲスチン化合物の22〜24日の3の日投薬単位の第二期、各々の
日投薬単位は約2〜50mgの日投薬量の抗プロゲスチン化合物を含有する；及び c) 場合により、25〜28日の各々の経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシー
ボの4の日投薬単位の第三期 を含んでなることができる。
【００４２】 本発明の別の28日周期包装処方計画またはキットは、 a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい、好ま
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルと活性が等しいプロゲステロン薬及
びエストロゲンとして約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオール
の18〜21の日投薬単位の第一期；及び b) 約2〜50mgの日用量の本発明の抗プロゲスチンの1〜7の日投薬単位の第二期；
及び c) 場合により、いかなるプロゲステロン薬、エストロゲンまたは抗プロゲスチ
ンも投与しない28日周期の残りの0〜9日の各々の経口的に且つ製薬学的に許容し
うるプラシーボ を含んでなる。
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルと活性が等しいプロゲステロン薬及
びエストロゲンとして約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオール
の18〜21の日投薬単位の第一期；及び b) 約2〜50mgの日用量の本発明の抗プロゲスチンの1〜7の日投薬単位の第二期；
及び c) 場合により、いかなるプロゲステロン薬、エストロゲンまたは抗プロゲスチ
ンも投与しない28日周期の残りの0〜9日の各々の経口的に且つ製薬学的に許容し
うるプラシーボ を含んでなる。
【００４３】 上記のキットの好ましい態様は、 a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい、好ま
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルと活性が等しいプロゲステロン薬及
びエストロゲンとして約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオール
の21の日投薬単位の第一期；及び b) 約2〜50mgの日用量で投与する抗プロゲスチンの22〜24日の3の日投薬単位の
第二期；及び c) 場合により、25〜28日の各々の経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシー
ボの4の日投薬単位の第三期 を含んでなることできる。
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルと活性が等しいプロゲステロン薬及
びエストロゲンとして約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオール
の21の日投薬単位の第一期；及び b) 約2〜50mgの日用量で投与する抗プロゲスチンの22〜24日の3の日投薬単位の
第二期；及び c) 場合により、25〜28日の各々の経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシー
ボの4の日投薬単位の第三期 を含んでなることできる。
【００４４】 本発明のさらなる28日包装処方計画またはキットは： a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい、好ま
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルと活性が等しい日用量の本発明のプ
ロゲステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオールを
各々含有する18〜21の日投薬単位の第一期； b) 2〜50mgの濃度の本発明の抗プロゲスチン；及び約10〜約35μgの濃度のエチ
ニルエストラジオールを各々含有する1〜7の日投薬単位の第二期；及び c) 場合により、いかなるプロゲステロン薬、エストロゲンまたは抗プロゲスチ
ンも投与しない28日周期の残りの0〜9日の各々の経口的に且つ製薬学的に許容し
うるプラシーボ を含んでなる。
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルと活性が等しい日用量の本発明のプ
ロゲステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオールを
各々含有する18〜21の日投薬単位の第一期； b) 2〜50mgの濃度の本発明の抗プロゲスチン；及び約10〜約35μgの濃度のエチ
ニルエストラジオールを各々含有する1〜7の日投薬単位の第二期；及び c) 場合により、いかなるプロゲステロン薬、エストロゲンまたは抗プロゲスチ
ンも投与しない28日周期の残りの0〜9日の各々の経口的に且つ製薬学的に許容し
うるプラシーボ を含んでなる。
【００４５】 記述した包装またはキットの好ましい態様は： a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい、好ま
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルと活性が等しい日用量の本発明のプ
ロゲステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオールを
各々含有する21の日投薬単位の第一期； b) 2〜50mgの濃度の本発明の抗プロゲスチン；及び約10〜約35μgの濃度のエチ
ニルエストラジオールを各々含有する22〜24日の3の日投薬単位の第二期；及び
c) 場合により、25〜28日の各々の経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシー
ボの4の日投薬単位の第三期、 を含んでなる。
しくは約35〜約100μgのレボノルゲストレルと活性が等しい日用量の本発明のプ
ロゲステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオールを
各々含有する21の日投薬単位の第一期； b) 2〜50mgの濃度の本発明の抗プロゲスチン；及び約10〜約35μgの濃度のエチ
ニルエストラジオールを各々含有する22〜24日の3の日投薬単位の第二期；及び
c) 場合により、25〜28日の各々の経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシー
ボの4の日投薬単位の第三期、 を含んでなる。
【００４６】 記述した処方計画及びキットの各々において、処方計画の各々の製薬学的に有
効な成分の日投薬量は、それを投与する各々の特定の時期に固定したままである
ことが好ましい。また、記述した日投薬単位は記述した順序に投与するべきであ
り、第一期の後に第二及び第三期が順を追って続くことも理解される。また、各
処方計画でのコンプライアンスを容易にするために、キットが周期の最後の日の
ために記述したプラシーボを含有することも好ましい。各包装またはキットが、
当該技術分野において既知である標識したブリスター包装(labeled blister pac
kage)またはダイヤルディスペンサー包装(dial dispenser packages)ような、28
日周期の各日の指標を有する製薬学的に許容しうる包装を含んでなることがさら
に好ましい。
効な成分の日投薬量は、それを投与する各々の特定の時期に固定したままである
ことが好ましい。また、記述した日投薬単位は記述した順序に投与するべきであ
り、第一期の後に第二及び第三期が順を追って続くことも理解される。また、各
処方計画でのコンプライアンスを容易にするために、キットが周期の最後の日の
ために記述したプラシーボを含有することも好ましい。各包装またはキットが、
当該技術分野において既知である標識したブリスター包装(labeled blister pac
kage)またはダイヤルディスペンサー包装(dial dispenser packages)ような、28
日周期の各日の指標を有する製薬学的に許容しうる包装を含んでなることがさら
に好ましい。
【００４７】 本開示において、抗プロゲステロン薬、抗プロゲスチン及びプロゲステロン受
容体アンタゴニストという用語は、同義であると理解される。同様に、プロゲス
チン、プロゲステロン薬及びプロゲステロン受容体アゴニストは、同じ活性の化
合物をさすと理解される。
容体アンタゴニストという用語は、同義であると理解される。同様に、プロゲス
チン、プロゲステロン薬及びプロゲステロン受容体アゴニストは、同じ活性の化
合物をさすと理解される。
【００４８】 これらの投薬処方計画は、最適な治療応答を与えるように調整することができ
る。例えば、各成分のいくつかの分割した用量を毎日投与することができ、また
は用量を治療状況の要求により指示されるように対応して増やすかもしくは減ら
すことができる。本明細書の記述において、日投薬単位への言及は、意図する周
期の各日のクールにわたって投与する分割した単位も含むことができる。
る。例えば、各成分のいくつかの分割した用量を毎日投与することができ、また
は用量を治療状況の要求により指示されるように対応して増やすかもしくは減ら
すことができる。本明細書の記述において、日投薬単位への言及は、意図する周
期の各日のクールにわたって投与する分割した単位も含むことができる。
【００４９】 本発明のキット、方法及び処方計画における抗プロゲステロン薬として用いる
ことができる本発明の化合物には、式I：
ことができる本発明の化合物には、式I：
【００５０】
【化２６】
【００５１】 式中： R1及びR2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
ル、置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換されたC2〜C6アルキ
ニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置
換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAの群
から選択される独立した置換基であるか； またはR1及びR2は縮合して a) 場合により置換されていてもよい3〜8員のスピロ環式アルキル環； b) 場合により置換されていてもよい3〜8員のスピロ環式アルケニル；もしくは
c) O、S及びNを含む群からの1〜3個のヘテロ原子を含有する場合により置換され
ていてもよい3〜8員の複素環式環 を形成し；a)、b)及びc)のスピロ環式環はフッ素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アル
コキシ、C1〜C6チオアルキル、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1〜C6アルキル)もし
くは-N(C1〜C6アルキル)2から選択される1〜4個の基で場合により置換されてい
てもよく； RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケ
ニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル
、CORCであり； RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、ア
ルキニルもしくは置換されたアルキニル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6 アルコキシ、アミノ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノア
ルキルであり； R5はa)もしくはb)から選択され、a)R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを
含有するトリ置換されたベンゼン環であり：
ル、置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換されたC2〜C6アルキ
ニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置
換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAの群
から選択される独立した置換基であるか； またはR1及びR2は縮合して a) 場合により置換されていてもよい3〜8員のスピロ環式アルキル環； b) 場合により置換されていてもよい3〜8員のスピロ環式アルケニル；もしくは
c) O、S及びNを含む群からの1〜3個のヘテロ原子を含有する場合により置換され
ていてもよい3〜8員の複素環式環 を形成し；a)、b)及びc)のスピロ環式環はフッ素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アル
コキシ、C1〜C6チオアルキル、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1〜C6アルキル)もし
くは-N(C1〜C6アルキル)2から選択される1〜4個の基で場合により置換されてい
てもよく； RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケ
ニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル
、CORCであり； RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、ア
ルキニルもしくは置換されたアルキニル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6 アルコキシ、アミノ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノア
ルキルであり； R5はa)もしくはb)から選択され、a)R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを
含有するトリ置換されたベンゼン環であり：
【００５２】
【化２７】
【００５３】 ここで： Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アルケニル
、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、C1〜C3アルコキ
シ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チ
オアルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキ
ル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしく
は6員の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され； RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ、アミノアルキル、C1〜C3アルコキシ
、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシを含む群から選択される独立し
た置換基であり；または b)R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子
を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アミノアルキル、CORFもしくはNRGCORFを含む群からの1もしくは2個
の独立した置換基を含有する5もしくは6員環であり； RFはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； RGはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； R6はHもしくはC1〜C3アルキルである；のものまたはその製薬学的に許容しう
る塩が包含される。
、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、C1〜C3アルコキ
シ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チ
オアルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキ
ル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしく
は6員の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され； RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ、アミノアルキル、C1〜C3アルコキシ
、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシを含む群から選択される独立し
た置換基であり；または b)R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子
を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アミノアルキル、CORFもしくはNRGCORFを含む群からの1もしくは2個
の独立した置換基を含有する5もしくは6員環であり； RFはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； RGはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； R6はHもしくはC1〜C3アルキルである；のものまたはその製薬学的に許容しう
る塩が包含される。
【００５４】 本発明の好ましい抗プロゲスチン化合物には、式I：
【００５５】
【化２８】
【００５６】 式中： R1はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル
、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式
、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであり； R2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置
換されたC2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロア
ルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORA もしくはNRBCORAであり； または R1及びR2は縮合して3〜8員のスピロ環式環のようなスピロ環式アルキル、3〜8
員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築される置
換されたスピロ環式アルキル、3〜8員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2 を縮合することにより構築されるスピロ環式アルケニル、3〜8員のスピロ環式環
を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築される置換されたスピロ環
式アルケニル、3〜8員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合すること
により構築され且つO、S及びNを含む群からの1〜3個のヘテロ原子を含有するス
ピロ環式アルキル；3〜8員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合する
ことにより構築され且つO、S及びNを含む群からの1〜3個のヘテロ原子を含有す
る置換されたスピロ環式アルキルを形成し；R1及びR2を縮合することにより製造
されるこれらのスピロ環式環はフッ素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1 〜C6チオアルキル、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1〜C6アルキル)もしくは-N(C1
〜C6アルキル)2から選択される1〜4個の基で場合により置換されていてもよく； RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケ
ニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル
、CORCであり； RCはH、C1〜C4アルキル、置換されたC1〜C4アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C4アルコキシ、置換されたC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C4アミノアルキルであり； R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1 〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アミノアルキル
もしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルであり； R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環
であり：
、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式
、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであり； R2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置
換されたC2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロア
ルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORA もしくはNRBCORAであり； または R1及びR2は縮合して3〜8員のスピロ環式環のようなスピロ環式アルキル、3〜8
員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築される置
換されたスピロ環式アルキル、3〜8員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2 を縮合することにより構築されるスピロ環式アルケニル、3〜8員のスピロ環式環
を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築される置換されたスピロ環
式アルケニル、3〜8員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合すること
により構築され且つO、S及びNを含む群からの1〜3個のヘテロ原子を含有するス
ピロ環式アルキル；3〜8員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合する
ことにより構築され且つO、S及びNを含む群からの1〜3個のヘテロ原子を含有す
る置換されたスピロ環式アルキルを形成し；R1及びR2を縮合することにより製造
されるこれらのスピロ環式環はフッ素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1 〜C6チオアルキル、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1〜C6アルキル)もしくは-N(C1
〜C6アルキル)2から選択される1〜4個の基で場合により置換されていてもよく； RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケ
ニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル
、CORCであり； RCはH、C1〜C4アルキル、置換されたC1〜C4アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C4アルコキシ、置換されたC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C4アミノアルキルであり； R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1 〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アミノアルキル
もしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルであり； R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環
であり：
【００５７】
【化２９】
【００５８】 Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アル
コキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜
C3チオアルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノア
ルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員
の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され； RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくは
C1〜C3チオアルコキシを含む群から選択される独立した置換基であり； または R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子
を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ及びC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ア
ルコキシを含む群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員
環であり； R6はHもしくはC1〜C3アルキルである；のものまたはその製薬学的に許容しう
る塩が包含される。
コキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜
C3チオアルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノア
ルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員
の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され； RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくは
C1〜C3チオアルコキシを含む群から選択される独立した置換基であり； または R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子
を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ及びC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ア
ルコキシを含む群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員
環であり； R6はHもしくはC1〜C3アルキルである；のものまたはその製薬学的に許容しう
る塩が包含される。
【００５９】 別の好ましいプロゲステロン受容体アンタゴニスト化合物は、式I
【００６０】
【化３０】
【００６１】 式中： R1=R2そしてC1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、3〜6員のスピロ環
式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築されるスピロ環式アル
キルを含む群から選択され； R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキルもしくは置換されたC1〜C6アルキル、CORCで
あり； RCはH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり； R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1 〜C3アルコキシもしくは置換されたC1〜C3アルコキシであり； R5は以下に示すような置換基X及びYを含有するジ置換されたベンゼン環であり
：
式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築されるスピロ環式アル
キルを含む群から選択され； R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキルもしくは置換されたC1〜C6アルキル、CORCで
あり； RCはH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり； R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1 〜C3アルコキシもしくは置換されたC1〜C3アルコキシであり； R5は以下に示すような置換基X及びYを含有するジ置換されたベンゼン環であり
：
【００６２】
【化３１】
【００６３】 Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフル
オロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環式環、C1〜C3チオア
ルコキシを含む群から選択され； YはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C3チオ
アルコキシを含む群からの置換基であり； または R5は構造
オロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環式環、C1〜C3チオア
ルコキシを含む群から選択され； YはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C3チオ
アルコキシを含む群からの置換基であり； または R5は構造
【００６４】
【化３２】
【００６５】 を有する5員環であり、 UはO、SもしくはNR6であり、 R6はHもしくはC1〜C3アルキルもしくはC1〜C4 CO2アルキルであり； X’はハロゲン、CN、NO2もしくはC1〜C3アルキル及びC1〜C3アルコキシを含む
群からであり、ただし、UがNR6である場合にはX’がCNではなく； Y’はH及びC1〜C4アルキルを含む群からであり；または R5は構造：
群からであり、ただし、UがNR6である場合にはX’がCNではなく； Y’はH及びC1〜C4アルキルを含む群からであり；または R5は構造：
【００６６】
【化３３】
【００６７】 を有する6員環であり、 X1はNもしくはCX2であり； X2はハロゲン、CN、アルコキシもしくはNO2である；のものまたはその製薬学
的に許容しうる塩である。
的に許容しうる塩である。
【００６８】 さらに好ましい化合物は、式I
【００６９】
【化３４】
【００７０】 式中： R1=R2そしてCH3及び6員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合する
ことにより構築されるスピロ環式アルキルを含む群から選択され； R3はH、OH、NH2、CH3、置換されたメチル、もしくはCORcであり； RcはH、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり； R4はH、ハロゲン、NO2、CNもしくはC1〜C3アルキルであり； R5は以下に示すような置換基X及びYを含有するジ置換されたベンゼン環であり
：
ことにより構築されるスピロ環式アルキルを含む群から選択され； R3はH、OH、NH2、CH3、置換されたメチル、もしくはCORcであり； RcはH、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり； R4はH、ハロゲン、NO2、CNもしくはC1〜C3アルキルであり； R5は以下に示すような置換基X及びYを含有するジ置換されたベンゼン環であり
：
【００７１】
【化３５】
【００７２】 Xはハロゲン、CN、メトキシ、NO2もしくは2-チアゾールを含む群から選択され
； YはHもしくはFである； または R5は構造：
； YはHもしくはFである； または R5は構造：
【００７３】
【化３６】
【００７４】 を有する5員環であり、 UはO、SもしくはNHであり、 X’はハロゲン、CNもしくはNO2であり、ただし、UがNR6である場合にはXがCN
ではなく； Y’はHもしくはC1〜C4アルキルである； のもの及びその製薬学的に許容しうる塩である。
ではなく； Y’はHもしくはC1〜C4アルキルである； のもの及びその製薬学的に許容しうる塩である。
【００７５】 本発明の抗プロゲスチン化合物は不斉炭素原子を含有することができ、そして
本発明の化合物のいくつかは１またはそれ以上の不斉中心を含有することができ
、従って、光学異性体及びジアステレオマーを生じさせることができる。式Iで
は立体化学を考えずに示すが、本発明は、そのような光学異性体及びジアステレ
オマー；並びにラセミ及び分割した、鏡象異性体的に純粋なR及びS立体異性体；
並びにR及びS立体異性体の他の混合物及びその製薬学的に許容しうる塩を包含す
る。
本発明の化合物のいくつかは１またはそれ以上の不斉中心を含有することができ
、従って、光学異性体及びジアステレオマーを生じさせることができる。式Iで
は立体化学を考えずに示すが、本発明は、そのような光学異性体及びジアステレ
オマー；並びにラセミ及び分割した、鏡象異性体的に純粋なR及びS立体異性体；
並びにR及びS立体異性体の他の混合物及びその製薬学的に許容しうる塩を包含す
る。
【００７６】 「アルキル」という用語は、本明細書において1〜8個の炭素原子、好ましくは
1〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方の飽和した脂肪族炭化水素基を
さすために用いられ；「アルケニル」には、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合
及び2〜8個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の
両方のアルキル基が包含されるものとし；「アルキニル」基には、少なくとも1
個の炭素-炭素三重結合及び2〜8個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子を
有する直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基が包含されるものとする。
1〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方の飽和した脂肪族炭化水素基を
さすために用いられ；「アルケニル」には、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合
及び2〜8個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の
両方のアルキル基が包含されるものとし；「アルキニル」基には、少なくとも1
個の炭素-炭素三重結合及び2〜8個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子を
有する直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基が包含されるものとする。
【００７７】 「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」及び「置換されたアルキ
ニル」という用語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環式、
置換されたアリール、置換された複素環式、アルコキシ、アリールオキシ、置換
されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルア
ミノ、アリールチオを含む群から選択される1〜3個の置換基を有する記述したと
おりのアルキル、アルケニル及びアルキニルをさす。これらの置換基は、結合が
安定な化学成分を構成するならば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の
あらゆる炭素に結合することができる。
ニル」という用語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環式、
置換されたアリール、置換された複素環式、アルコキシ、アリールオキシ、置換
されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルア
ミノ、アリールチオを含む群から選択される1〜3個の置換基を有する記述したと
おりのアルキル、アルケニル及びアルキニルをさす。これらの置換基は、結合が
安定な化学成分を構成するならば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の
あらゆる炭素に結合することができる。
【００７８】 「アリール」という用語は、本明細書において単環または縮合もしくは連結し
た環の少なくとも一部分が共役芳香族系を形成するように一緒に縮合もしくは連
結した多芳香環であることができる芳香族系をさすために用いられる。アリール
基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトロヒドロナフチル
、フェナントリルが包含されるがこれらに限定されるものではない。
た環の少なくとも一部分が共役芳香族系を形成するように一緒に縮合もしくは連
結した多芳香環であることができる芳香族系をさすために用いられる。アリール
基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトロヒドロナフチル
、フェナントリルが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７９】 「置換されたアリール」という用語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、ア
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、ア
ルキルアミノまたはアリールチオを含む群からの1〜4個の置換基を有する定義し
たとおりのアリールをさす。
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、ア
ルキルアミノまたはアリールチオを含む群からの1〜4個の置換基を有する定義し
たとおりのアリールをさす。
【００８０】 「複素環式」という用語は、本明細書において飽和、部分的に不飽和または不
飽和であり且つ炭素原子並びにN、O及びS原子を含む群から選択される1〜4個の
ヘテロ原子からなる安定な4〜7員の単環式または安定な多環式複素環式環を記述
するために用いられる。N及びS原子は酸化されていてもよい。また、複素環式環
には、上記定義の複素環式環のいずれかがアリール環に縮合しているあらゆる多
環式環も包含される。複素環式環は、得られる構造が化学的に安定であるならば
、あらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。そのような複素
環式基には、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オ
キソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モル
ホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド及びイソキノリ
ニルが包含される。
飽和であり且つ炭素原子並びにN、O及びS原子を含む群から選択される1〜4個の
ヘテロ原子からなる安定な4〜7員の単環式または安定な多環式複素環式環を記述
するために用いられる。N及びS原子は酸化されていてもよい。また、複素環式環
には、上記定義の複素環式環のいずれかがアリール環に縮合しているあらゆる多
環式環も包含される。複素環式環は、得られる構造が化学的に安定であるならば
、あらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。そのような複素
環式基には、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オ
キソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モル
ホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド及びイソキノリ
ニルが包含される。
【００８１】 「置換された複素環式」という用語は、本明細書においてハロゲン、CN、OH、
NO2、アミノ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
置換されたアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換された
アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノま
たはアリールチオを含む群から選択される1〜4個の置換基を有する定義したとお
りの複素環式を記述するために用いられる。「アルコキシ」という用語は、本明
細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキルであるOR基をさすために用
いられる。「アリールオキシ」という用語は、本明細書においてRがアリールま
たは置換されたアリールであるOR基をさすために用いられる。「アルキルカルボ
ニル」という用語は、本明細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキル
であるRCO基をさすために用いられる。「アルキルカルボキシ」という用語は、
本明細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキルであるCOOR基をさすた
めに用いられる。「アミノアルキル」という用語は、同じまたは異なることがで
きる、1〜8個の炭素原子を含有するアルキルまたは置換されたアルキル基が結合
し、且つ結合の場所が窒素原子上である第二級及び第三級アミンの両方をさす。
「ハロゲン」という用語は、Cl、Br、FまたはIをさす。
NO2、アミノ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
置換されたアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換された
アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノま
たはアリールチオを含む群から選択される1〜4個の置換基を有する定義したとお
りの複素環式を記述するために用いられる。「アルコキシ」という用語は、本明
細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキルであるOR基をさすために用
いられる。「アリールオキシ」という用語は、本明細書においてRがアリールま
たは置換されたアリールであるOR基をさすために用いられる。「アルキルカルボ
ニル」という用語は、本明細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキル
であるRCO基をさすために用いられる。「アルキルカルボキシ」という用語は、
本明細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキルであるCOOR基をさすた
めに用いられる。「アミノアルキル」という用語は、同じまたは異なることがで
きる、1〜8個の炭素原子を含有するアルキルまたは置換されたアルキル基が結合
し、且つ結合の場所が窒素原子上である第二級及び第三級アミンの両方をさす。
「ハロゲン」という用語は、Cl、Br、FまたはIをさす。
【００８２】 本発明の抗プロゲスチン化合物は、製薬学的または生理学的に許容しうる酸ま
たは塩基から得られる塩の形態で用いることができる。これらの塩には、塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸並びに場合により酢酸、シュウ酸、コハク酸
及びマレイン酸のような有機酸との塩が包含されるが、これらに限定されるもの
ではない。他の塩には、エステル、カルバメートの形態及び他の通常の「プロド
ラッグ」形態(そのような形態で投与するとインビボで活性成分に転化する)のナ
トリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ金属また
はアルカリ土類金属との塩が包含される。
たは塩基から得られる塩の形態で用いることができる。これらの塩には、塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸並びに場合により酢酸、シュウ酸、コハク酸
及びマレイン酸のような有機酸との塩が包含されるが、これらに限定されるもの
ではない。他の塩には、エステル、カルバメートの形態及び他の通常の「プロド
ラッグ」形態(そのような形態で投与するとインビボで活性成分に転化する)のナ
トリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ金属また
はアルカリ土類金属との塩が包含される。
【００８３】 本発明は、本発明の１またはそれ以上の薬理学的に有効な成分及び製薬学的に
許容しうる担体または賦形剤を含んでなる製薬学的組成物及び処方計画を包含す
る。
許容しうる担体または賦形剤を含んでなる製薬学的組成物及び処方計画を包含す
る。
【００８４】 処方計画の活性化合物が上記の有用なものに用いられる場合、それらは１また
はそれ以上の製薬学的に許容しうる担体または賦形剤、例えば、溶媒、希釈剤等
と組み合わせることができ、そして錠剤、カプセル剤、分散可能な散剤、顆粒剤
、もしくは例えば約0.05〜5%の沈殿防止剤を含有する懸濁剤、例えば約10〜50%
の糖を含有するシロップ剤、及び例えば約20〜50%のエタノールを含有するエリ
キシル剤等のような形態で経口的に、または等張媒質中に約0.05〜5%の沈殿防止
剤を含有する滅菌した注入可能な溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に投与す
ることができる。そのような製薬学的調製物は、担体と組み合わせて例えば約25
〜約90%、より一般的には約5〜60重量%の間の有効成分を含有することができる
。
はそれ以上の製薬学的に許容しうる担体または賦形剤、例えば、溶媒、希釈剤等
と組み合わせることができ、そして錠剤、カプセル剤、分散可能な散剤、顆粒剤
、もしくは例えば約0.05〜5%の沈殿防止剤を含有する懸濁剤、例えば約10〜50%
の糖を含有するシロップ剤、及び例えば約20〜50%のエタノールを含有するエリ
キシル剤等のような形態で経口的に、または等張媒質中に約0.05〜5%の沈殿防止
剤を含有する滅菌した注入可能な溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に投与す
ることができる。そのような製薬学的調製物は、担体と組み合わせて例えば約25
〜約90%、より一般的には約5〜60重量%の間の有効成分を含有することができる
。
【００８５】 これらの活性化合物は、経口的並びに静脈内、筋肉内または皮下経路により投
与することができる。有効成分の性質及び所望の投与の特定の形態に適切である
限り、固体担体には澱粉、ラクトース、リン酸ジカルシウム、微晶質セルロース
、ショ糖及びカオリンが包含され、一方、液体担体には滅菌水、ポリエチレング
リコール、非イオン界面活性剤並びにトウモロコシ油、落花生油及びゴマ油のよ
うな可食性担体が包含される。香料、着色剤、防腐剤及び酸化防止剤、例えば、
ビタミンE、アスコルビン酸、BHT及びBHAのような製薬学的組成物の製造に通例
用いられる添加剤を都合よく含むことができる。
与することができる。有効成分の性質及び所望の投与の特定の形態に適切である
限り、固体担体には澱粉、ラクトース、リン酸ジカルシウム、微晶質セルロース
、ショ糖及びカオリンが包含され、一方、液体担体には滅菌水、ポリエチレング
リコール、非イオン界面活性剤並びにトウモロコシ油、落花生油及びゴマ油のよ
うな可食性担体が包含される。香料、着色剤、防腐剤及び酸化防止剤、例えば、
ビタミンE、アスコルビン酸、BHT及びBHAのような製薬学的組成物の製造に通例
用いられる添加剤を都合よく含むことができる。
【００８６】 製造及び投与の容易さの観点から好ましい製薬学的組成物は、固体組成物、特
に錠剤及び硬質充填または液体充填カプセル剤である。化合物の経口投与が好ま
しい。
に錠剤及び硬質充填または液体充填カプセル剤である。化合物の経口投与が好ま
しい。
【００８７】 これらの活性化合物はまた、非経口的または腹腔内に投与することもできる。
遊離塩基または薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の溶液また
は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合し
た水において調製することができる。分散液もまた、油中のグリセロール、液体
ポリエチレングリコール及びその混合物において調製することができる。保存及
び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤
を含有する。
遊離塩基または薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の溶液また
は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合し
た水において調製することができる。分散液もまた、油中のグリセロール、液体
ポリエチレングリコール及びその混合物において調製することができる。保存及
び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤
を含有する。
【００８８】 本発明の抗プロゲスチン化合物は、以下に例示するスキームに従って製造する
ことができる：
ことができる：
【００８９】
【化３７】
【００９０】 スキームIに示すように、本発明の抗プロゲスチン化合物は、一般に、最終工
程として適当なカップリング反応を用いることにより製造される。適切に置換さ
れたオルト-アミノ安息香酸またはエチルエステルのようなその誘導体(X=Br、I
、Cl、またはカップリング反応において適当なOTf基に転化することができるア
ルコキシ基のような潜カップリング前駆体)を-78℃〜室温でアルゴンまたは窒素
のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルが包含されるがこれらに限定され
るものではない適切な非プロトン性溶媒中で適当な有機金属試薬、例えばグリニ
ャール試薬で処理してオルト-アミノカルビノール2を生成せしめる。ベンゾキサ
ジン-2-オン3を生成せしめるためのカルビノール2の閉環は、一般に、室温〜65
℃の範囲の温度でTHFのような適当な非プロトン性溶媒中でカルボニルジイミダ
ゾール、ホスゲン、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルのような縮合剤によりもた
らされる。4を生成せしめるためのベンゾキサジン-2-オン3のアリール化は、ス
ズキ、スティル反応を包含する様々なカップリング反応によりもたらすことがで
きる。これらの反応は、一般に、遷移金属触媒、例えば、たいていホスフィノリ
ガンド、例えばPh3P、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2-ビス
(ジフェニルホスフィノ)エタンとのパラジウムもしくはニッケル錯体または酢酸
パラジウムのようなパラジウム塩の存在下で行われる。この触媒条件下で、適切
に置換された求核性試薬、例えば、アリールボロン酸、アリールスタンナンまた
はアリール亜鉛化合物をベンゾキサジノン3とカップリングして4を生成せしめる
。塩基が反応に必要とされる場合、一般に用いられる塩基には、重炭酸ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸バリウム、酢酸カリウムまたはフッ
化セシウムが包含されるがこれらに限定されるものではない。これらの反応に最
も一般に用いられる溶媒には、ベンゼン、DMF、イソプロパノール、トルエン、
エタノール、DME、エーテル、アセトンまたはこれらの溶媒のいずれか一つと水
の混合物が包含される。カップリング反応は、一般に、室温〜溶媒または溶媒系
もしくは混合物の沸点の範囲の温度で窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気
下で実施される。
程として適当なカップリング反応を用いることにより製造される。適切に置換さ
れたオルト-アミノ安息香酸またはエチルエステルのようなその誘導体(X=Br、I
、Cl、またはカップリング反応において適当なOTf基に転化することができるア
ルコキシ基のような潜カップリング前駆体)を-78℃〜室温でアルゴンまたは窒素
のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルが包含されるがこれらに限定され
るものではない適切な非プロトン性溶媒中で適当な有機金属試薬、例えばグリニ
ャール試薬で処理してオルト-アミノカルビノール2を生成せしめる。ベンゾキサ
ジン-2-オン3を生成せしめるためのカルビノール2の閉環は、一般に、室温〜65
℃の範囲の温度でTHFのような適当な非プロトン性溶媒中でカルボニルジイミダ
ゾール、ホスゲン、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルのような縮合剤によりもた
らされる。4を生成せしめるためのベンゾキサジン-2-オン3のアリール化は、ス
ズキ、スティル反応を包含する様々なカップリング反応によりもたらすことがで
きる。これらの反応は、一般に、遷移金属触媒、例えば、たいていホスフィノリ
ガンド、例えばPh3P、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2-ビス
(ジフェニルホスフィノ)エタンとのパラジウムもしくはニッケル錯体または酢酸
パラジウムのようなパラジウム塩の存在下で行われる。この触媒条件下で、適切
に置換された求核性試薬、例えば、アリールボロン酸、アリールスタンナンまた
はアリール亜鉛化合物をベンゾキサジノン3とカップリングして4を生成せしめる
。塩基が反応に必要とされる場合、一般に用いられる塩基には、重炭酸ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸バリウム、酢酸カリウムまたはフッ
化セシウムが包含されるがこれらに限定されるものではない。これらの反応に最
も一般に用いられる溶媒には、ベンゼン、DMF、イソプロパノール、トルエン、
エタノール、DME、エーテル、アセトンまたはこれらの溶媒のいずれか一つと水
の混合物が包含される。カップリング反応は、一般に、室温〜溶媒または溶媒系
もしくは混合物の沸点の範囲の温度で窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気
下で実施される。
【００９１】 ベンゾキサジノン3は、ボロン酸のような求核性試薬に転化することができ、
これを上記のようなカップリング反応条件を用いて適切な求電子試薬、例えば臭
化アリールまたはヨウ化アリールとカップリングして4を生成せしめることがで
きる。5への3の転化は、3をTHFまたはエーテルのような非プロトン性溶媒中で有
機金属試薬、例えばn-BuLiで処理し、続いて反応溶液をアルゴンまたは窒素のよ
うな不活性雰囲気下で-78℃〜還流温度の範囲の温度でホウ酸トリメチル、ホウ
酸トリイソプロピル、ビスヘキサアルキルスズ試薬または塩化亜鉛のような適当
な求電子試薬でクエンチすることによりもたらすことができる。
これを上記のようなカップリング反応条件を用いて適切な求電子試薬、例えば臭
化アリールまたはヨウ化アリールとカップリングして4を生成せしめることがで
きる。5への3の転化は、3をTHFまたはエーテルのような非プロトン性溶媒中で有
機金属試薬、例えばn-BuLiで処理し、続いて反応溶液をアルゴンまたは窒素のよ
うな不活性雰囲気下で-78℃〜還流温度の範囲の温度でホウ酸トリメチル、ホウ
酸トリイソプロピル、ビスヘキサアルキルスズ試薬または塩化亜鉛のような適当
な求電子試薬でクエンチすることによりもたらすことができる。
【００９２】
【化３８】
【００９３】 スキームIaは、ベンゾキサジノン3をもたらす別の方法を例示する。このよう
に、適切なアニリン1を触媒または酸スカベンジャーのいずれかとして塩基の存
在下または非存在下で、THF、アセトニトリルのような適当な溶媒中でアリルオ
キシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、エトキシカル
ボニルまたはメトキシカルボニルが包含されるがこれらに限定されるものではな
い適当なアルコキシカルボニル保護基で保護する。保護したアニリンを、次に、
化合物2を製造するのと同じように有機リチウム試薬またはグリニャール試薬の
ような適当な有機金属試薬で処理してカルビノール6を生成せしめる。6を室温〜
関連溶媒の沸点の範囲の温度で窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下でト
ルエン、THF、アルコールのような適切な溶媒中でカリウムt-ブトキシド、n-ブ
チルリチウム、水酸化カリウムのような適当な塩基で処理してベンゾキサジノン
3を生成せしめる。
に、適切なアニリン1を触媒または酸スカベンジャーのいずれかとして塩基の存
在下または非存在下で、THF、アセトニトリルのような適当な溶媒中でアリルオ
キシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、エトキシカル
ボニルまたはメトキシカルボニルが包含されるがこれらに限定されるものではな
い適当なアルコキシカルボニル保護基で保護する。保護したアニリンを、次に、
化合物2を製造するのと同じように有機リチウム試薬またはグリニャール試薬の
ような適当な有機金属試薬で処理してカルビノール6を生成せしめる。6を室温〜
関連溶媒の沸点の範囲の温度で窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下でト
ルエン、THF、アルコールのような適切な溶媒中でカリウムt-ブトキシド、n-ブ
チルリチウム、水酸化カリウムのような適当な塩基で処理してベンゾキサジノン
3を生成せしめる。
【００９４】 スキームIIは、４位で２個の異なる置換基を保有するベンゾキサジノンを製造
するための方法を記述する。ワインレブ(Weinreb)アミド8は、適切に置換された
イサト酸無水物7からアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下で還流でエタ
ノール、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒中でN-、O-ジメチルヒドロキ
シル-アミン塩酸塩で処理すると製造することができる。9を生成せしめるための
アリールボロン酸またはアリールスタンナンのようなアリール求電子試薬とアミ
ド8とのカップリングは、ベンゾキサジノン4の製造について記述したのと同様に
してスズキ、スティルカップリング法のような典型的なカップリング反応を用い
ることによりもたらすことができる。ワインレブアミド9を-78℃〜室温でアルゴ
ンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルのような非プロトン
性溶媒中で有機金属化合物、例えば、アルキルリチウム、アルキニルリチウム、
アリールリチウムまたはそれらのグリニャール同等物で処理してアミノケトン10
を生成せしめる。カルビノール11へのケトン10の転化は、-78℃〜室温でアルゴ
ンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルのような非プロトン
性溶媒中でアルキル、アルキニルまたはアリールグリニャール化合物のような有
機金属試薬での10の処理によりもたらすことができる。カルビノール11へのケト
ン10の転化はまた、0℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で不活性雰囲気下でTHF、エー
テルまたは無水アルコールのような適当な溶媒中で水素化アルミニウムリチウム
、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元試薬を用いて11のカルビノール成
分への10のケトン基の還元によりもたらすこともできる。本発明の化合物を製造
するためのカルビノール11の閉環は、室温〜65℃の範囲の温度でTHFのような適
当な非プロトン性溶媒中でカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジメチル
または炭酸ジエチルのような縮合剤で成し遂げることができる。
するための方法を記述する。ワインレブ(Weinreb)アミド8は、適切に置換された
イサト酸無水物7からアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下で還流でエタ
ノール、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒中でN-、O-ジメチルヒドロキ
シル-アミン塩酸塩で処理すると製造することができる。9を生成せしめるための
アリールボロン酸またはアリールスタンナンのようなアリール求電子試薬とアミ
ド8とのカップリングは、ベンゾキサジノン4の製造について記述したのと同様に
してスズキ、スティルカップリング法のような典型的なカップリング反応を用い
ることによりもたらすことができる。ワインレブアミド9を-78℃〜室温でアルゴ
ンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルのような非プロトン
性溶媒中で有機金属化合物、例えば、アルキルリチウム、アルキニルリチウム、
アリールリチウムまたはそれらのグリニャール同等物で処理してアミノケトン10
を生成せしめる。カルビノール11へのケトン10の転化は、-78℃〜室温でアルゴ
ンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルのような非プロトン
性溶媒中でアルキル、アルキニルまたはアリールグリニャール化合物のような有
機金属試薬での10の処理によりもたらすことができる。カルビノール11へのケト
ン10の転化はまた、0℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で不活性雰囲気下でTHF、エー
テルまたは無水アルコールのような適当な溶媒中で水素化アルミニウムリチウム
、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元試薬を用いて11のカルビノール成
分への10のケトン基の還元によりもたらすこともできる。本発明の化合物を製造
するためのカルビノール11の閉環は、室温〜65℃の範囲の温度でTHFのような適
当な非プロトン性溶媒中でカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジメチル
または炭酸ジエチルのような縮合剤で成し遂げることができる。
【００９５】
【化３９】
【００９６】 あるいはまた、オルト-アミノケトン10は、スキームIIIに例示するように-78
℃〜室温の範囲の温度でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまた
はエーテルのような適当な溶媒中で有機リチウム試薬またはグリニャール試薬の
ような有機金属化合物でのオルト-アミノベンゾニトリル14の処理により製造す
ることができる。ベンゾニトリル14は、ワインレブアミド9の製造について記述
したのと同様にして実施するスティルまたはスズキプロトコルのような適当なカ
ップリング反応を用いてブロモベンゾニトリル13のような適切に置換されたベン
ゾニトリルから容易に製造することができる。
℃〜室温の範囲の温度でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまた
はエーテルのような適当な溶媒中で有機リチウム試薬またはグリニャール試薬の
ような有機金属化合物でのオルト-アミノベンゾニトリル14の処理により製造す
ることができる。ベンゾニトリル14は、ワインレブアミド9の製造について記述
したのと同様にして実施するスティルまたはスズキプロトコルのような適当なカ
ップリング反応を用いてブロモベンゾニトリル13のような適切に置換されたベン
ゾニトリルから容易に製造することができる。
【００９７】
【化４０】
【００９８】 スキームIVは、例えばR6がトリフルオロメチル基である、４位で低級ペルフル
オロアルキル置換基を有するベンゾキサジノンを製造するための方法を表す。適
切に置換されたクロロアニリン15を0℃〜70℃の範囲の温度でアルゴンまたは窒
素のような不活性雰囲気下でアセトニトリル、アセトン、THF、塩化メチレンの
ような適当な溶媒または塩化メチレンと水のような溶媒の混合物中で塩化ピバロ
イルまたはジ-tert-ブチルピロカーボネートのような適当な保護試薬で保護して
保護されたアニリン16を生成せしめた。反応が副産物として塩酸塩のような酸を
生成する場合、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような
適当な塩基を必要とすることができる。16をn-ブチルリチウムまたはs-ブチルリ
チウムのような適切なアルキルリチウムで処理し、続いて-78℃〜周囲温度でア
ルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でエーテルまたはTHFのような非プロ
トン性溶媒中で低級ペルフルオロカルボキシ誘導体、例えば塩化トリフルオロア
セチル、1-(トリフルオロアセチル)-イミダゾールまたはトリフルオロ酢酸エチ
ルと反応させて保護されたオルト-アミノケトンを生成せしめる。続く保護基の
除去は、0℃〜溶媒の沸点で塩化メチレンまたは水のような適当な溶媒中でTFA、
3N塩酸塩水溶液のような適当な酸と保護されたアミノケトンとの反応によりもた
らすことができ、オルト-アミノケトン17を生成せしめる。17からの6-クロロベ
ンゾキサジノン19の製造は、ケトン10からのベンゾキサジノン12の合成について
記述したのと同様にして成し遂げることができる。スキームIVに示すような本発
明の化合物12を生成せしめるためのアリール基と19とのカップリングは、ニッケ
ル錯体により触媒されるカップリング反応によりもたらすことができる。パラジ
ウム触媒は、このカップリング工程における効率のよい触媒ではないと判明した
。適切なアリールボロン酸と19とのカップリング反応は、リン酸カリウムのよう
な適当な塩基及びニッケル(0またはII)錯体、例えばdppe、dppfまたはトリフェ
ニルホスフィンのニッケル錯体の触媒の存在下で成し遂げることができる。反応
に最も一般に用いられる溶媒にはジオキサンまたはTHFが包含される。カップリ
ング反応は、一般に、周囲温度〜95℃の範囲の温度で窒素またはアルゴンのよう
な不活性雰囲気下で実施される。
オロアルキル置換基を有するベンゾキサジノンを製造するための方法を表す。適
切に置換されたクロロアニリン15を0℃〜70℃の範囲の温度でアルゴンまたは窒
素のような不活性雰囲気下でアセトニトリル、アセトン、THF、塩化メチレンの
ような適当な溶媒または塩化メチレンと水のような溶媒の混合物中で塩化ピバロ
イルまたはジ-tert-ブチルピロカーボネートのような適当な保護試薬で保護して
保護されたアニリン16を生成せしめた。反応が副産物として塩酸塩のような酸を
生成する場合、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような
適当な塩基を必要とすることができる。16をn-ブチルリチウムまたはs-ブチルリ
チウムのような適切なアルキルリチウムで処理し、続いて-78℃〜周囲温度でア
ルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でエーテルまたはTHFのような非プロ
トン性溶媒中で低級ペルフルオロカルボキシ誘導体、例えば塩化トリフルオロア
セチル、1-(トリフルオロアセチル)-イミダゾールまたはトリフルオロ酢酸エチ
ルと反応させて保護されたオルト-アミノケトンを生成せしめる。続く保護基の
除去は、0℃〜溶媒の沸点で塩化メチレンまたは水のような適当な溶媒中でTFA、
3N塩酸塩水溶液のような適当な酸と保護されたアミノケトンとの反応によりもた
らすことができ、オルト-アミノケトン17を生成せしめる。17からの6-クロロベ
ンゾキサジノン19の製造は、ケトン10からのベンゾキサジノン12の合成について
記述したのと同様にして成し遂げることができる。スキームIVに示すような本発
明の化合物12を生成せしめるためのアリール基と19とのカップリングは、ニッケ
ル錯体により触媒されるカップリング反応によりもたらすことができる。パラジ
ウム触媒は、このカップリング工程における効率のよい触媒ではないと判明した
。適切なアリールボロン酸と19とのカップリング反応は、リン酸カリウムのよう
な適当な塩基及びニッケル(0またはII)錯体、例えばdppe、dppfまたはトリフェ
ニルホスフィンのニッケル錯体の触媒の存在下で成し遂げることができる。反応
に最も一般に用いられる溶媒にはジオキサンまたはTHFが包含される。カップリ
ング反応は、一般に、周囲温度〜95℃の範囲の温度で窒素またはアルゴンのよう
な不活性雰囲気下で実施される。
【００９９】
【化４１】
【０１００】 スキームVに例示するように、抗プロゲスチン化合物6または12は、多数の方法
により1位でさらに誘導化して1-アルキル、1-置換されたアルキル、1-カルボニ
ル、1-置換されたカルボニル、1-カルボキシ、置換された1-カルボキシ誘導体を
包含する様々な新規のシクロカルバメート誘導体をもたらすことができる。例え
ば、アルキルまたは置換されたアルキル誘導体20は、カルバメート12または6を
アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でDMFのような適当な溶媒中で水素
化ナトリウムのような適当な塩基で処理し、続いてアルキルまたは置換されたア
ルキルブロミド、ヨージドまたはトリフラートのような適切な求電子試薬を加え
ることによりもたらすことができる。1位での12または6のそのような転化はまた
、アルキル化をアセトニトリルのような適当な溶媒中で臭化トリブチルアンモニ
ウムのような二相性触媒を用いて実施するスキームVに示すような二相条件を用
いてもたらすこともできる。そのような改変のさらなる例には、12または6をオ
ルトギ酸トリエチルと加熱して化合物12または6の1-置換された誘導体を生成せ
しめるスキームVに示すものが包含されるが、これに限定されるものではない。
により1位でさらに誘導化して1-アルキル、1-置換されたアルキル、1-カルボニ
ル、1-置換されたカルボニル、1-カルボキシ、置換された1-カルボキシ誘導体を
包含する様々な新規のシクロカルバメート誘導体をもたらすことができる。例え
ば、アルキルまたは置換されたアルキル誘導体20は、カルバメート12または6を
アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でDMFのような適当な溶媒中で水素
化ナトリウムのような適当な塩基で処理し、続いてアルキルまたは置換されたア
ルキルブロミド、ヨージドまたはトリフラートのような適切な求電子試薬を加え
ることによりもたらすことができる。1位での12または6のそのような転化はまた
、アルキル化をアセトニトリルのような適当な溶媒中で臭化トリブチルアンモニ
ウムのような二相性触媒を用いて実施するスキームVに示すような二相条件を用
いてもたらすこともできる。そのような改変のさらなる例には、12または6をオ
ルトギ酸トリエチルと加熱して化合物12または6の1-置換された誘導体を生成せ
しめるスキームVに示すものが包含されるが、これに限定されるものではない。
【０１０１】
【化４２】
【０１０２】 化合物21を生成せしめるための1位での化合物12または6のアシル化またはカル
ボキシル化は、12または6をアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でアセ
トニトリルのような適当な溶媒中でDMAPのような適当な塩基性触媒の存在下でジ
-t-ブチルジカーボネートのような適当なアシル化またはカルボキシル化試薬で
処理することにより容易にもたらすことができる。化合物12または6の1位のアミ
ノ化は、文献方法(Metlesics et al. J. Org. Chem. 30, 1311 (1965))に従って
、THFまたはジエチルエーテルのような適当な溶媒中で水素化ナトリウムのよう
な適当な塩基の存在下でクロロアミンのような適当なアミノ化試薬を用いて成し
遂げることができる。
ボキシル化は、12または6をアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でアセ
トニトリルのような適当な溶媒中でDMAPのような適当な塩基性触媒の存在下でジ
-t-ブチルジカーボネートのような適当なアシル化またはカルボキシル化試薬で
処理することにより容易にもたらすことができる。化合物12または6の1位のアミ
ノ化は、文献方法(Metlesics et al. J. Org. Chem. 30, 1311 (1965))に従って
、THFまたはジエチルエーテルのような適当な溶媒中で水素化ナトリウムのよう
な適当な塩基の存在下でクロロアミンのような適当なアミノ化試薬を用いて成し
遂げることができる。
【０１０３】 実施例１ 2-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)プロパン-2-オール 乾式THF(200mL)中の2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(10g, 46mmol)の溶液をエーテ
ル中の臭化メチルマグネシウムの溶液(3.0M, 90mL, 270mmol)で窒素下で-78℃で
処理した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと温め、窒素下で48時間攪拌し続
け、次いで冷えた0.5N塩酸塩水溶液(300mL)中に注いだ。混合物を1N水酸化ナト
リウム水溶液で中和し、酢酸エチル(300mL)を加えた。有機層を分離し、水層を
酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を真空中で除いた後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/3:2)により精製して2-(2-アミノ-5-ブロモ
フェニル)プロパン-2-オールを黄色がかった白色の固体(6g, 57%)として得た：m
p 62-63℃；1H-NMR (CDCl3) δ7.19(d, 1H, J=2.3Hz), 7.12(dd, 1H, J=8.4, 2.
3Hz), 6.51(d, 1H, J=8.4Hz), 4.70(s, 2H), 1.82(s, 1H), 1.65(s, 6H)。
ル中の臭化メチルマグネシウムの溶液(3.0M, 90mL, 270mmol)で窒素下で-78℃で
処理した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと温め、窒素下で48時間攪拌し続
け、次いで冷えた0.5N塩酸塩水溶液(300mL)中に注いだ。混合物を1N水酸化ナト
リウム水溶液で中和し、酢酸エチル(300mL)を加えた。有機層を分離し、水層を
酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を真空中で除いた後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/3:2)により精製して2-(2-アミノ-5-ブロモ
フェニル)プロパン-2-オールを黄色がかった白色の固体(6g, 57%)として得た：m
p 62-63℃；1H-NMR (CDCl3) δ7.19(d, 1H, J=2.3Hz), 7.12(dd, 1H, J=8.4, 2.
3Hz), 6.51(d, 1H, J=8.4Hz), 4.70(s, 2H), 1.82(s, 1H), 1.65(s, 6H)。
【０１０４】 実施例2 6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 乾式THF(150mL)中の2-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)プロパン-2-オール(18g,
78mmol)の溶液に窒素下で1,1’-カルボニルジイミダゾール(15.5g, 94mmol)を加
えた。反応溶液を50℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチ
ル(100mL)に溶解した。溶液を1N塩酸塩水溶液(2x40mL)、ブライン(20mL)で洗浄
し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除いた後、6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4
-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンが白色の固体(20g, 100%)として得
られた：mp 199-200℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.32(s, 1H, D2O 交換可能), 7.4
8(d, 1H, J=2.1Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 6.84(d, 1H, J=8.4Hz), 1.6
1(s, 6H)。
78mmol)の溶液に窒素下で1,1’-カルボニルジイミダゾール(15.5g, 94mmol)を加
えた。反応溶液を50℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチ
ル(100mL)に溶解した。溶液を1N塩酸塩水溶液(2x40mL)、ブライン(20mL)で洗浄
し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除いた後、6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4
-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンが白色の固体(20g, 100%)として得
られた：mp 199-200℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.32(s, 1H, D2O 交換可能), 7.4
8(d, 1H, J=2.1Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 6.84(d, 1H, J=8.4Hz), 1.6
1(s, 6H)。
【０１０５】 実施例3 6-ヨード-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 実施例1及び2の方法に従って2-アミノ-5-ヨード安息香酸から製造した。白色
の固体：mp 196-197℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.30(s, 1H, D2O 交換可能), 7.5
8(m, 2H), 6.71(d, 1H, J=8.4Hz), 1.58(s, 6H)。MS(EI) m/z 326 ([M+Na]+, 10
0%)。C10H10INO2の分析計算値：C, 39.63, H, 3.33, N, 4.62。実測値：C, 39.2
5, H, 3.24, N, 4.49。
の固体：mp 196-197℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.30(s, 1H, D2O 交換可能), 7.5
8(m, 2H), 6.71(d, 1H, J=8.4Hz), 1.58(s, 6H)。MS(EI) m/z 326 ([M+Na]+, 10
0%)。C10H10INO2の分析計算値：C, 39.63, H, 3.33, N, 4.62。実測値：C, 39.2
5, H, 3.24, N, 4.49。
【０１０６】 実施例4(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロ ン酸 無水THF(60mL)中の 6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オ
キサジン-2-オン(2g, 7.8mmol)の溶液に窒素下で-78℃でヘキサン中のn-BuLiの
溶液(10M, 2.4mL, 24mmol)を加えた。-78℃で30分間攪拌した後、スラリーが得
られ、これをホウ酸トリイソプロピル(6.5mL, 28mmol)で処理した。反応媒質を
周囲温度までゆっくりと温め、1N塩酸水溶液(60mL)でクエンチした。酢酸エチル
(100mL)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x60mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残
留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン/2:1)に
より精製して(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-
イル)ボロン酸を白色の固体(1.4g, 81%)として得た：mp 249-250℃；1H-NMR (DM
SO-d6) δ10.21(s, 1H, D2O 交換可能), 7.90-7.95(br s, 2H, D2O 交換可能),
7.67(m, 2H), 6.79(d, 1H, J=7.8Hz), 1.61(s, 6H)。MS(ESI) m/z 222 ([M+H]+,
87%)。
キサジン-2-オン(2g, 7.8mmol)の溶液に窒素下で-78℃でヘキサン中のn-BuLiの
溶液(10M, 2.4mL, 24mmol)を加えた。-78℃で30分間攪拌した後、スラリーが得
られ、これをホウ酸トリイソプロピル(6.5mL, 28mmol)で処理した。反応媒質を
周囲温度までゆっくりと温め、1N塩酸水溶液(60mL)でクエンチした。酢酸エチル
(100mL)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x60mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残
留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン/2:1)に
より精製して(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-
イル)ボロン酸を白色の固体(1.4g, 81%)として得た：mp 249-250℃；1H-NMR (DM
SO-d6) δ10.21(s, 1H, D2O 交換可能), 7.90-7.95(br s, 2H, D2O 交換可能),
7.67(m, 2H), 6.79(d, 1H, J=7.8Hz), 1.61(s, 6H)。MS(ESI) m/z 222 ([M+H]+,
87%)。
【０１０７】 実施例56-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン -2-オン(方法A) DME及び水 (40mL/10mL) の混合物中の 6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-
ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(1.5g, 5.9mmol)、3-クロロフェニルボロン酸
(1.83g, 11.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (0.3
5g, 0.3mmol)及び炭酸ナトリウム(2.48g, 23.4mmol)の混合物を脱気して酸素を
除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温
度まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチした。酢酸エチル
(50mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残
留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/2:1)に
より精製して6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]
オキサジン-2-オンを黄色を帯びた固体(1.4g, 82%)として得た：mp 158-159℃； 1 H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(s, 1H, D2O 交換可能), 7.75(s, 1H), 7.61(m, 3H),
7.46(t, 1H, J=7.9Hz), 7.39(dd, 1H, J=7.0, 1.1Hz), 6.96(d, 1H, J=8.6Hz),
1.68(s, 6H)。C16H14ClNO2・0.1H2Oの分析計算値：C, 66.37, H, 4.94, N, 4.8
4。実測値：C, 66.14, H, 4.61, N, 4.71。
ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(1.5g, 5.9mmol)、3-クロロフェニルボロン酸
(1.83g, 11.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (0.3
5g, 0.3mmol)及び炭酸ナトリウム(2.48g, 23.4mmol)の混合物を脱気して酸素を
除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温
度まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチした。酢酸エチル
(50mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残
留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/2:1)に
より精製して6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]
オキサジン-2-オンを黄色を帯びた固体(1.4g, 82%)として得た：mp 158-159℃； 1 H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(s, 1H, D2O 交換可能), 7.75(s, 1H), 7.61(m, 3H),
7.46(t, 1H, J=7.9Hz), 7.39(dd, 1H, J=7.0, 1.1Hz), 6.96(d, 1H, J=8.6Hz),
1.68(s, 6H)。C16H14ClNO2・0.1H2Oの分析計算値：C, 66.37, H, 4.94, N, 4.8
4。実測値：C, 66.14, H, 4.61, N, 4.71。
【０１０８】 実施例66-(3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサ ジン-2-オン 方法Aに従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン及び3-メトキシフェニルボロン酸から製造した。黄色の固体：mp 164-
165℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.36(t, 1H, J=7.89Hz
), 7.20(m, 2H), 6.96(d, 1H, H=8.88Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.13, 2.35Hz), 3.8
(s, 3H), 1.7(s, 6H)；MS(ESI) m/z 284 ([M+H]+, 30%)。C17H17NO3の分析計算
値：C, 72.07, H, 6.05, N, 4.94。実測値：C, 70.58, H, 5.73, N, 4.67。
ン-2-オン及び3-メトキシフェニルボロン酸から製造した。黄色の固体：mp 164-
165℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.36(t, 1H, J=7.89Hz
), 7.20(m, 2H), 6.96(d, 1H, H=8.88Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.13, 2.35Hz), 3.8
(s, 3H), 1.7(s, 6H)；MS(ESI) m/z 284 ([M+H]+, 30%)。C17H17NO3の分析計算
値：C, 72.07, H, 6.05, N, 4.94。実測値：C, 70.58, H, 5.73, N, 4.67。
【０１０９】 実施例76-(2-クロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ ン-2-オン 方法Aに従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン及び2-クロロフェニルボロン酸から製造した。白色の固体：mp 181-18
2℃；MS(ESI) m/z 288 ([M+H]+, 70%)；C16H14ClNO2の分析計算値：C, 66.79, H
, 4.90, N, 4.87。実測値：C, 66.78, H, 4.82, N, 4.55。
ン-2-オン及び2-クロロフェニルボロン酸から製造した。白色の固体：mp 181-18
2℃；MS(ESI) m/z 288 ([M+H]+, 70%)；C16H14ClNO2の分析計算値：C, 66.79, H
, 4.90, N, 4.87。実測値：C, 66.78, H, 4.82, N, 4.55。
【０１１０】 実施例86-(4-クロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ ン-2-オン 方法Aに従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン及び4-クロロフェニルボロン酸から製造した。白色の固体：mp 255-25
7℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.7(d, 2H, J=8.52Hz), 7.55(m, 2H),
7.5(d, 2H, H=8.52Hz), 6.96(d, 1H, J=8.52Hz), 1.7(s, 6H)；MS(ESI) m/z 288
([M+H]+, 70%)；C16H14ClNO2の分析計算値：C, 66.79, H, 4.90, N, 4.87。実
測値：C, 66.34, H, 4.76, N, 4.75。
ン-2-オン及び4-クロロフェニルボロン酸から製造した。白色の固体：mp 255-25
7℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.7(d, 2H, J=8.52Hz), 7.55(m, 2H),
7.5(d, 2H, H=8.52Hz), 6.96(d, 1H, J=8.52Hz), 1.7(s, 6H)；MS(ESI) m/z 288
([M+H]+, 70%)；C16H14ClNO2の分析計算値：C, 66.79, H, 4.90, N, 4.87。実
測値：C, 66.34, H, 4.76, N, 4.75。
【０１１１】 実施例96-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2 -オン 無水メタノール中の1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン(
実施例35参照, 0.15g, 0.61mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.07g, 1.03
mmol)を窒素下で室温(rt)で加えた。15分後、反応混合物を氷水で処理した。酢
酸エチル(30mL)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除
いた後、得られた残留物をトルエンから結晶化して1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビ
フェニル-3-イル)-エタノールを白色の固体(0.087g, 58%)として得た：1H-NMR (
DMSO-d6) δ7.55(t, 1H, J=1.4Hz), 7.50(d, 1H, J=7.8Hz), 7.44(d, 1H, J=2.1
Hz), 7.39(t, 1H, J=8.2Hz), 7.31-7.21(m, 2H), 6.68(d, 1H, J=8.1Hz), 5.25(
s, 2H), 5,20(m,1H), 4.83(m, 1H), 1.35(d, 3H, J=8.8Hz)；MS(EI) m/z 247 (M + )。
実施例35参照, 0.15g, 0.61mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.07g, 1.03
mmol)を窒素下で室温(rt)で加えた。15分後、反応混合物を氷水で処理した。酢
酸エチル(30mL)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除
いた後、得られた残留物をトルエンから結晶化して1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビ
フェニル-3-イル)-エタノールを白色の固体(0.087g, 58%)として得た：1H-NMR (
DMSO-d6) δ7.55(t, 1H, J=1.4Hz), 7.50(d, 1H, J=7.8Hz), 7.44(d, 1H, J=2.1
Hz), 7.39(t, 1H, J=8.2Hz), 7.31-7.21(m, 2H), 6.68(d, 1H, J=8.1Hz), 5.25(
s, 2H), 5,20(m,1H), 4.83(m, 1H), 1.35(d, 3H, J=8.8Hz)；MS(EI) m/z 247 (M + )。
【０１１２】 乾式THF(3mL)中の1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノール(0
.03g, 0.13mmol)及びトリホスゲン(0.01g, 0.04mmol)の混合物を窒素のガスシー
ル下で10分間攪拌した。溶媒を除いて6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-1,4-ジ
ヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(0.031g, 91%)として得
た：mp 155-156℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.62(m, 2
H), 7.56(m, 1H), 7.47(t, 1H, J=8.00Hz), 7.39(d, 1H, J=8.0Hz), 6.98(d, 1H
, H=8.0Hz), 5.50(q, 1H, J=6.82Hz), 1.6(d, 3H, J=6.82Hz)；MS(APCI) m/z 27
4 ([M+H]+, 100%)。
.03g, 0.13mmol)及びトリホスゲン(0.01g, 0.04mmol)の混合物を窒素のガスシー
ル下で10分間攪拌した。溶媒を除いて6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-1,4-ジ
ヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(0.031g, 91%)として得
た：mp 155-156℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.62(m, 2
H), 7.56(m, 1H), 7.47(t, 1H, J=8.00Hz), 7.39(d, 1H, J=8.0Hz), 6.98(d, 1H
, H=8.0Hz), 5.50(q, 1H, J=6.82Hz), 1.6(d, 3H, J=6.82Hz)；MS(APCI) m/z 27
4 ([M+H]+, 100%)。
【０１１３】 実施例106-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2 -オン 実施例9の方法に従って1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-プロパ
ノール及びトリホスゲンから製造した。白色の固体：mp 146-148℃；1H-NMR (DM
SO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.70(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.47(t, 1H, J=8.22Hz), 7
.39(d, 1H, H=8.28Hz), 6.97(d, 1H, J=8.22Hz), 5.4(t, 1H, J=10.9Hz), 1.9(m
, 2H), 0.97(t, 3H, J=7.68Hz)；MS(ESI) m/z 286 ([M-H]-, 100%)。
ノール及びトリホスゲンから製造した。白色の固体：mp 146-148℃；1H-NMR (DM
SO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.70(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.47(t, 1H, J=8.22Hz), 7
.39(d, 1H, H=8.28Hz), 6.97(d, 1H, J=8.22Hz), 5.4(t, 1H, J=10.9Hz), 1.9(m
, 2H), 0.97(t, 3H, J=7.68Hz)；MS(ESI) m/z 286 ([M-H]-, 100%)。
【０１１４】 実施例116-(3-クロロ-フェニル)-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン -2-オン 実施例9の方法に従って1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ベンジ
ルアルコール及びトリホスゲンから製造した。黄色がかった白色の固体：mp 177
-178℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.5(s, 1H), 7.68(dd, 1H, J=8.7, 1.7Hz), 7.62
(t, 1H, J=1.74Hz), 7.54-7.5(m, 1H), 7.48-7.34(m, 8H), 7.04(d, 1H, J=8.7H
z), 6.6(s, 1H)；MS(ESI) m/z 336 ([M+H]+, 30%)。
ルアルコール及びトリホスゲンから製造した。黄色がかった白色の固体：mp 177
-178℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.5(s, 1H), 7.68(dd, 1H, J=8.7, 1.7Hz), 7.62
(t, 1H, J=1.74Hz), 7.54-7.5(m, 1H), 7.48-7.34(m, 8H), 7.04(d, 1H, J=8.7H
z), 6.6(s, 1H)；MS(ESI) m/z 336 ([M+H]+, 30%)。
【０１１５】 実施例123-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-ベンゾニトリル(方法B) DME及び水 (70mL/15mL) の混合物中の(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-
2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(2.22g, 10mmol)、3-ブロモベンゾニト
リル(2.18g, 12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.
6g, 0.52mmol)及び炭酸ナトリウム(2.2g, 21mmol)の混合物を脱気して酸素を除
き、次いで窒素のガスシール下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度
まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチした。酢酸エチル(1
00mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残
留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/1:1)に
より精製して3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキ
サジン-6-イル)-ベンゾニトリルを黄色がかった白色の固体(0.7g, 25%)として得
た：mp 236-237℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.34(s, 1H, D2O 交換可能), 8.21(s,
1H), 8.02(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=7.7Hz), 7.60-7.70(m, 3H), 6.98
(d, 1H, H=8.2Hz), 1.71(s, 6H)；C17H14N2O2・0.1H2Oの分析計算値：C, 72.89,
H, 5.11, N, 10.00。実測値：C, 72.75, H, 5.05, N, 9.65。
2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(2.22g, 10mmol)、3-ブロモベンゾニト
リル(2.18g, 12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.
6g, 0.52mmol)及び炭酸ナトリウム(2.2g, 21mmol)の混合物を脱気して酸素を除
き、次いで窒素のガスシール下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度
まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチした。酢酸エチル(1
00mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残
留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/1:1)に
より精製して3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキ
サジン-6-イル)-ベンゾニトリルを黄色がかった白色の固体(0.7g, 25%)として得
た：mp 236-237℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.34(s, 1H, D2O 交換可能), 8.21(s,
1H), 8.02(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=7.7Hz), 7.60-7.70(m, 3H), 6.98
(d, 1H, H=8.2Hz), 1.71(s, 6H)；C17H14N2O2・0.1H2Oの分析計算値：C, 72.89,
H, 5.11, N, 10.00。実測値：C, 72.75, H, 5.05, N, 9.65。
【０１１６】 実施例134,4-ジメチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン -2-オン 方法Aに従って6-ヨード-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン及び3-ニトロフェニルボロン酸から製造した。黄色を帯びた固体：mp
244-245℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.38(s, 1H, D2O 交換可能), 8.47(s, 1H), 8
.14-8.20(m, 2H), 7.70-7.76(m, 3H), 7.01(d, 1H, J=8.1Hz), 1.68(s, 6H)；MS
(EI) m/z 297 ([M-H]-, 100%)。C16H14N2O4の分析計算値：C, 64.42, H, 4.73,
N, 9.39。実測値：C, 63.93, H, 4.91, N, 8.71。
ン-2-オン及び3-ニトロフェニルボロン酸から製造した。黄色を帯びた固体：mp
244-245℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.38(s, 1H, D2O 交換可能), 8.47(s, 1H), 8
.14-8.20(m, 2H), 7.70-7.76(m, 3H), 7.01(d, 1H, J=8.1Hz), 1.68(s, 6H)；MS
(EI) m/z 297 ([M-H]-, 100%)。C16H14N2O4の分析計算値：C, 64.42, H, 4.73,
N, 9.39。実測値：C, 63.93, H, 4.91, N, 8.71。
【０１１７】 実施例146-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3 ]オキサジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼンから製造した。白色の
固体：mp 182-183℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.36(s, 1H, D2O 交換可能), 7.78(
s, 1H), 7.58-7.65(m, 3H), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 6.96(d, 1H, J=8.5H
z), 1.69(s, 6H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-112.46(m, 1F)；MS(CI) m/z 352 ([M+
H]+, 78%), 350 ([M+H]+, 75%)。C16H13BrFNO2の分析計算値：C, 54.88, H, 3.7
4, N, 4.00。実測値：C, 54.83, H, 3.82, N, 3.95。
-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼンから製造した。白色の
固体：mp 182-183℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.36(s, 1H, D2O 交換可能), 7.78(
s, 1H), 7.58-7.65(m, 3H), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 6.96(d, 1H, J=8.5H
z), 1.69(s, 6H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-112.46(m, 1F)；MS(CI) m/z 352 ([M+
H]+, 78%), 350 ([M+H]+, 75%)。C16H13BrFNO2の分析計算値：C, 54.88, H, 3.7
4, N, 4.00。実測値：C, 54.83, H, 3.82, N, 3.95。
【０１１８】 実施例153-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-5-フルオロベンゾニトリル 乾式DMF(20mL)中の6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2H-ベン
ゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(1g, 2.8mmol)、シアン化亜鉛(0.2g, 1.7mmol)及
びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (0.2g, 0.17mmol)の混
合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で6.5時間加熱し
た。反応溶液を室温まで冷却し、冷えた塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)上
に注いだ。白色の沈殿物が生じ、これをフィルター上に集めた。白色の固体を蒸
留水(3x20mL)で洗浄し、酢酸エチル(10ml)及びメタノール(10ml)の混合物に溶解
した。溶液をシリカゲルのパッド上に添加し、酢酸エチル及びヘキサン (1:1)
の混合物で溶出した。蒸発後、3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベ
ンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルが白色の固体(0.7g
, 84%)として得られた：mp 253-254℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H, D2O
交換可能), 8.13(s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.73(m, 2H), 6.98(d, 1
H, J=8.2Hz), 1.68(s, 6H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-112.25(m, 1F)；MS(EI) m/z
296 (M+, 65%)；C17H13FN2O2の分析計算値：C, 68.91, H, 4.42, N, 9.45。実
測値：C, 68.85, H, 4.58, N, 9.14。
ゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(1g, 2.8mmol)、シアン化亜鉛(0.2g, 1.7mmol)及
びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (0.2g, 0.17mmol)の混
合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で6.5時間加熱し
た。反応溶液を室温まで冷却し、冷えた塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)上
に注いだ。白色の沈殿物が生じ、これをフィルター上に集めた。白色の固体を蒸
留水(3x20mL)で洗浄し、酢酸エチル(10ml)及びメタノール(10ml)の混合物に溶解
した。溶液をシリカゲルのパッド上に添加し、酢酸エチル及びヘキサン (1:1)
の混合物で溶出した。蒸発後、3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベ
ンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルが白色の固体(0.7g
, 84%)として得られた：mp 253-254℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H, D2O
交換可能), 8.13(s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.73(m, 2H), 6.98(d, 1
H, J=8.2Hz), 1.68(s, 6H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-112.25(m, 1F)；MS(EI) m/z
296 (M+, 65%)；C17H13FN2O2の分析計算値：C, 68.91, H, 4.42, N, 9.45。実
測値：C, 68.85, H, 4.58, N, 9.14。
【０１１９】 実施例165-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-ニコチノニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-シアノピリジンから製造した。黄色がかった
白色の固体：mp 290-291℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.41(s, 1H, D2O 交換可能),
9.21(d, 1H, J=2.2Hz), 8.97(d, 1H, J=1.7Hz), 8.68(t, 1H, J=2.1Hz), 7.76(
m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.2Hz), 1.70(s, 6H)；MS(ESI) m/z 278 (M-H, 96%)；C 16 H13N3O2・0.2H2Oの分析計算値：C, 67.94, H, 4.77, N, 14.85。実測値：C, 6
8.04, H, 4.70, N, 14.58。
-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-シアノピリジンから製造した。黄色がかった
白色の固体：mp 290-291℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.41(s, 1H, D2O 交換可能),
9.21(d, 1H, J=2.2Hz), 8.97(d, 1H, J=1.7Hz), 8.68(t, 1H, J=2.1Hz), 7.76(
m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.2Hz), 1.70(s, 6H)；MS(ESI) m/z 278 (M-H, 96%)；C 16 H13N3O2・0.2H2Oの分析計算値：C, 67.94, H, 4.77, N, 14.85。実測値：C, 6
8.04, H, 4.70, N, 14.58。
【０１２０】 実施例174-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-チオフェン-2-カルボニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-チオフェンカルボニトリルから製造した。黄
色を帯びた固体：mp 230-231℃(分解している)；1H-NMR (CDCl3) δ8.32(s, 1H,
D2O 交換可能), 7.83(d, 1H, J=1.5Hz), 7.61(d, 1H, J=1.4Hz), 7.43(dd, 1H,
J=8.2, 1.9Hz), 7.29(d, 1H, J=1.8Hz), 6.85(d, 1H, J=8.2Hz), 1.78(s, 6H)
；MS(EI) m/z 283 (M-H, 100%)。C15H12N2O2S・0.2H2Oの分析計算値：C, 62.57,
H, 4.34, N, 9.73。実測値：C, 62.48, H, 4.31, N, 9.64。
-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-チオフェンカルボニトリルから製造した。黄
色を帯びた固体：mp 230-231℃(分解している)；1H-NMR (CDCl3) δ8.32(s, 1H,
D2O 交換可能), 7.83(d, 1H, J=1.5Hz), 7.61(d, 1H, J=1.4Hz), 7.43(dd, 1H,
J=8.2, 1.9Hz), 7.29(d, 1H, J=1.8Hz), 6.85(d, 1H, J=8.2Hz), 1.78(s, 6H)
；MS(EI) m/z 283 (M-H, 100%)。C15H12N2O2S・0.2H2Oの分析計算値：C, 62.57,
H, 4.34, N, 9.73。実測値：C, 62.48, H, 4.31, N, 9.64。
【０１２１】 実施例18 5-ブロモ-2-チオフェンカルボニトリル 5-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(96.0g, 500mmol)、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩(111.9g, 500mmol)、ピリジン(500mL)及びエタノール(500mL)の
混合物を還流で窒素下で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、真
空中で濃縮して油状物を得た。粗生成物を氷水で２回摩砕し、得られた固体をフ
ィルター上に集めた。アセトニトリル(1.4L)中の上記固体の一部(44.31g, 215mm
ol)、酢酸銅(II)一水和物(4.2g, 21mmol)の混合物を還流で３時間加熱した。溶
媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を5%硫酸水(2X30mL)、
水(2X30mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空中で除
き、残留物を最小量のクロロホルム(1L)に溶解し、結晶化させた。得られた結晶
をフィルター上に集め、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、クロ
ロホルム）により精製して表題化合物を黄色がかった白色の固体(合わせて31.5g
, 58%)として得た。IR(フィルム)cm-1 2200。1H-NMR (CDCl3) δ7.39-7.38(d, 1
H, J=4.1Hz), 7.10(d, 1H, J=4.0Hz)；MS(EI) m/z 187 (M+, 98%) 189 (M+, 100
%)。
ルアミン塩酸塩(111.9g, 500mmol)、ピリジン(500mL)及びエタノール(500mL)の
混合物を還流で窒素下で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、真
空中で濃縮して油状物を得た。粗生成物を氷水で２回摩砕し、得られた固体をフ
ィルター上に集めた。アセトニトリル(1.4L)中の上記固体の一部(44.31g, 215mm
ol)、酢酸銅(II)一水和物(4.2g, 21mmol)の混合物を還流で３時間加熱した。溶
媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を5%硫酸水(2X30mL)、
水(2X30mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空中で除
き、残留物を最小量のクロロホルム(1L)に溶解し、結晶化させた。得られた結晶
をフィルター上に集め、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、クロ
ロホルム）により精製して表題化合物を黄色がかった白色の固体(合わせて31.5g
, 58%)として得た。IR(フィルム)cm-1 2200。1H-NMR (CDCl3) δ7.39-7.38(d, 1
H, J=4.1Hz), 7.10(d, 1H, J=4.0Hz)；MS(EI) m/z 187 (M+, 98%) 189 (M+, 100
%)。
【０１２２】 実施例19 5-ブロモ-4-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド 無水THF(400mL)中のジエチルアミン(28g, 0.383mol)の溶液にヘキサン中のn-B
uLiの溶液(2.5M, 153mL, 0.383mmol)を窒素下で-40℃で加えた。添加後、溶液を
窒素下で-40℃で30分間攪拌し、-78℃に冷却し、そして無水THF(450mL)中の2-ブ
ロモ-3-メチルチオフェン(45g, 0.254mol)の溶液で滴下して処理した。反応溶液
を-78℃で30分間攪拌し、無水DMF(100mL)で処理した。混合物を周囲温度まで温
め、1N塩酸塩水溶液(1L)でクエンチした。溶液を酢酸エチル(3x450mL)で抽出し
た。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空中で除い
た後、表題化合物が白色の固体(46g, 88.3%)として得られた。生成物のサンプル
をヘキサンから結晶化した：mp 63-65℃；IR(KBr) 1654cm-1。1H-NMR (CDCl3)
δ9.75(S, 1H), 7.45(S, 1H), 2.26(S, 3H)；MS(EI) m/z 204/206 (M+)。C6H5Br
OSの分析計算値：C, 35.14; H, 2.46。実測値：C, 35.00; H, 2.44。
uLiの溶液(2.5M, 153mL, 0.383mmol)を窒素下で-40℃で加えた。添加後、溶液を
窒素下で-40℃で30分間攪拌し、-78℃に冷却し、そして無水THF(450mL)中の2-ブ
ロモ-3-メチルチオフェン(45g, 0.254mol)の溶液で滴下して処理した。反応溶液
を-78℃で30分間攪拌し、無水DMF(100mL)で処理した。混合物を周囲温度まで温
め、1N塩酸塩水溶液(1L)でクエンチした。溶液を酢酸エチル(3x450mL)で抽出し
た。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空中で除い
た後、表題化合物が白色の固体(46g, 88.3%)として得られた。生成物のサンプル
をヘキサンから結晶化した：mp 63-65℃；IR(KBr) 1654cm-1。1H-NMR (CDCl3)
δ9.75(S, 1H), 7.45(S, 1H), 2.26(S, 3H)；MS(EI) m/z 204/206 (M+)。C6H5Br
OSの分析計算値：C, 35.14; H, 2.46。実測値：C, 35.00; H, 2.44。
【０１２３】 実施例20 5-ブロモ-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリル 実施例18の方法を用いて5-ブロモ-4-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒ
ドから製造した。白色の固体：mp 40-42℃；IR(KBr) 2200cm-1；1H-NMR (CDCl3)
δ7.29(S, 1H), 2.21(S, 3H)。MS(EI) m/z 201/203 (M+, 98%/100%)；C6H4BrNS
の分析計算値：C, 35.66; H, 1.99; N, 6.93。実測値：C, 36.00; H, 2.14; N,
6.76。
ドから製造した。白色の固体：mp 40-42℃；IR(KBr) 2200cm-1；1H-NMR (CDCl3)
δ7.29(S, 1H), 2.21(S, 3H)。MS(EI) m/z 201/203 (M+, 98%/100%)；C6H4BrNS
の分析計算値：C, 35.66; H, 1.99; N, 6.93。実測値：C, 36.00; H, 2.14; N,
6.76。
【０１２４】 実施例215-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-チオフェン-2-カルボニトリル 方法Bに従って5-ブロモ-2-チオフェンカルボニトリル及び(1,4-ジヒドロ-4,4-
ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した。黄
色がかった白色の固体：mp 264-266℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.97
(d, 1H, J=7.9Hz), 7.60-7.66(m, 3H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 1.65(S, 6H)。M
S(APCI) m/z 285 (M+H)+, 302(M+NH4)+。C15H12N2O2Sの分析計算値：C, 63.36;
H, 4.25; N, 9.85。実測値：C, 63.01; H, 4.36; N, 9.39。
ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した。黄
色がかった白色の固体：mp 264-266℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.97
(d, 1H, J=7.9Hz), 7.60-7.66(m, 3H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 1.65(S, 6H)。M
S(APCI) m/z 285 (M+H)+, 302(M+NH4)+。C15H12N2O2Sの分析計算値：C, 63.36;
H, 4.25; N, 9.85。実測値：C, 63.01; H, 4.36; N, 9.39。
【０１２５】 実施例225-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-4-メチル-チオフェン-2-カルボニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリルから製造
した。黄色がかった白色の固体：mp 195-200℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.2(s, 1
H), 8.32(s, 1H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.8Hz), 2.28(S, 3H), 1.
64(S, 6H)；MS(APCI) m/z 299 [M+H]+。C16H14N2O2Sの分析計算値：C, 64.41; H
, 4.75; N, 8.89。実測値：C, 64.64; H, 4.62; N, 9.39。
-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリルから製造
した。黄色がかった白色の固体：mp 195-200℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.2(s, 1
H), 8.32(s, 1H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.8Hz), 2.28(S, 3H), 1.
64(S, 6H)；MS(APCI) m/z 299 [M+H]+。C16H14N2O2Sの分析計算値：C, 64.41; H
, 4.75; N, 8.89。実測値：C, 64.64; H, 4.62; N, 9.39。
【０１２６】 実施例234-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-フラン-2-カルボニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-フランカルボニトリルから製造した。黄色が
かった白色の固体：mp 255-256℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.32(s, 1H, D2O 交換
可能), 8.57(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz)
, 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 1.65(s, 6H)；MS(ESI) m/z 269 (M+H, 72%)。C15H12N 2 O3の分析計算値：C, 67.16; H, 4.51; N, 10.44。実測値：C, 67.14; H, 4.59;
N, 10.07。
-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-フランカルボニトリルから製造した。黄色が
かった白色の固体：mp 255-256℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.32(s, 1H, D2O 交換
可能), 8.57(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz)
, 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 1.65(s, 6H)；MS(ESI) m/z 269 (M+H, 72%)。C15H12N 2 O3の分析計算値：C, 67.16; H, 4.51; N, 10.44。実測値：C, 67.14; H, 4.59;
N, 10.07。
【０１２７】 実施例244,4-ジエチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン -2-オン 方法Aに従って4,4-ジエチル-6-ヨード-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン及び3-ニトロフェニルボロン酸から製造した。黄色がかった白色の固
体：mp 193-194℃。1H-NMR (CDCl3) δ9.19(s, 1H, D2O 交換可能), 8.38(t, 1H
, J=1.9Hz), 8.20(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.61(t, 1H, J=8.0Hz), 7.50(dd, 1H,
J=8.2, 2.0Hz), 7.23(d, 1H, J=1.7Hz), 6.99(d, 1H, J=8.3Hz), 2.09(q, 4H,
J=7.4Hz), 0.96(t, 6H, J=8.3Hz)；MS(EI) m/z 325 ([M-H]^, 100%)。C18H18N2O 4 ・0.3H2Oの分析計算値：C, 65.17; H, 5.65; N, 8.44。実測値：C, 65.31; H,
5.60; N,8.10。
ン-2-オン及び3-ニトロフェニルボロン酸から製造した。黄色がかった白色の固
体：mp 193-194℃。1H-NMR (CDCl3) δ9.19(s, 1H, D2O 交換可能), 8.38(t, 1H
, J=1.9Hz), 8.20(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.61(t, 1H, J=8.0Hz), 7.50(dd, 1H,
J=8.2, 2.0Hz), 7.23(d, 1H, J=1.7Hz), 6.99(d, 1H, J=8.3Hz), 2.09(q, 4H,
J=7.4Hz), 0.96(t, 6H, J=8.3Hz)；MS(EI) m/z 325 ([M-H]^, 100%)。C18H18N2O 4 ・0.3H2Oの分析計算値：C, 65.17; H, 5.65; N, 8.44。実測値：C, 65.31; H,
5.60; N,8.10。
【０１２８】 実施例256-(3-クロロフェニル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン -2-オン 方法Aに従って4,4-ジエチル-6-ヨード-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン及び3-クロロフェニルボロン酸から製造した。白色の固体：mp 150-15
1℃。1H-NMR (CDCl3) δ8.52(s, 1H, D2O 交換可能), 7.50(s, 1H), 7.31-7.44(
m, 4H), 7.16(d, 1H, J=1.5Hz), 6.89(d, 1H, J=8.2Hz), 2.03(m, 4H), 0.94(t,
6H, J=7.4Hz)；MS(EI) m/z 315 (M+, 53%)。C18H18ClNO2の分析計算値：C, 68.
46; H, 5.75; N, 4.44。実測値：C, 68.16; H, 5.81; N,4.32。
ン-2-オン及び3-クロロフェニルボロン酸から製造した。白色の固体：mp 150-15
1℃。1H-NMR (CDCl3) δ8.52(s, 1H, D2O 交換可能), 7.50(s, 1H), 7.31-7.44(
m, 4H), 7.16(d, 1H, J=1.5Hz), 6.89(d, 1H, J=8.2Hz), 2.03(m, 4H), 0.94(t,
6H, J=7.4Hz)；MS(EI) m/z 315 (M+, 53%)。C18H18ClNO2の分析計算値：C, 68.
46; H, 5.75; N, 4.44。実測値：C, 68.16; H, 5.81; N,4.32。
【０１２９】 実施例26 1-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)シクロヘキサノール 2-アミノ-5-ブロモ安息香酸及び1,5-ジブロモペンタンより調製したグリニャ
ール試薬から実施例1の方法に従って製造した。透明な油状物：1H-NMR (DMSO-d6 ) δ7.07(d, 1H, J=2.3Hz), 7.03(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.55(d, 1H, J=8.6H
z), 5.49(s, 2H, D2O 交換可能), 5.00(s, 1H, D2O 交換可能), 2.01(d, 2H, J=
1.8Hz), 1.66-1.77(m, 2H), 1.44-1.61(m, 4H), 1.16-1.34(m, 2H)。MS(ESI) m/
z 270/272 ([M+H] +, 98%/100%)。
ール試薬から実施例1の方法に従って製造した。透明な油状物：1H-NMR (DMSO-d6 ) δ7.07(d, 1H, J=2.3Hz), 7.03(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.55(d, 1H, J=8.6H
z), 5.49(s, 2H, D2O 交換可能), 5.00(s, 1H, D2O 交換可能), 2.01(d, 2H, J=
1.8Hz), 1.66-1.77(m, 2H), 1.44-1.61(m, 4H), 1.16-1.34(m, 2H)。MS(ESI) m/
z 270/272 ([M+H] +, 98%/100%)。
【０１３０】 実施例27 6-ブロモ-スピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロヘキサン-2-(1H)-オン 1-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)シクロヘキサノール及びカルボニルジイミダ
ゾールから実施例2の方法に従って製造した。黄色がかった白色の固体：mp 208-
210℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.26(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=2.2Hz), 7.39(dd, 1
H, J=8.2, 2.2Hz), 6.81(d, 1H, J=8.3Hz), 1.90-1.97(m, 2H), 1.80-1.85(m, 5
H), 1.25-1.35(m, 1H)；MS(APCI) m/z 296 ([M+H]+, 68%)。
ゾールから実施例2の方法に従って製造した。黄色がかった白色の固体：mp 208-
210℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.26(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=2.2Hz), 7.39(dd, 1
H, J=8.2, 2.2Hz), 6.81(d, 1H, J=8.3Hz), 1.90-1.97(m, 2H), 1.80-1.85(m, 5
H), 1.25-1.35(m, 1H)；MS(APCI) m/z 296 ([M+H]+, 68%)。
【０１３１】 実施例28スピロ-(4,1’-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ ン-6-イル)ボロン酸 6-ブロモ-スピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロヘキサン-2-(1H)-オン
から実施例4の方法に従って製造した。黄色がかった白色の固体：mp 223-225℃
。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.17(s, 1H, D2O 交換可能), 7.92(s, 2H, D2O 交換可
能), 7.67(S, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.0, 1.1Hz), 6.81(d, 1H, J=7.9Hz), 1.96
(s, 1H), 1.93(s, 1H), 1.57-1.88(m, 7H), 1.24-1.34(m, 1H)；MS(ESI) m/z 26
2 (M+H)+。
から実施例4の方法に従って製造した。黄色がかった白色の固体：mp 223-225℃
。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.17(s, 1H, D2O 交換可能), 7.92(s, 2H, D2O 交換可
能), 7.67(S, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.0, 1.1Hz), 6.81(d, 1H, J=7.9Hz), 1.96
(s, 1H), 1.93(s, 1H), 1.57-1.88(m, 7H), 1.24-1.34(m, 1H)；MS(ESI) m/z 26
2 (M+H)+。
【０１３２】 実施例296-(3-クロロフェニル)-スピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロヘキサン -2-(1H)-オン 6-ブロモ-スピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロヘキサン-2(1H)-オン
及び3-クロロフェニルボロン酸から方法Aに従って製造した。黄色がかった白色
の固体：mp 165-168℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.25(S, 1H), 7.74(t, 1H, J=1.9
Hz), 7.50-7.67(m, 3H), 7.42-7.49(m, 1H), 7.35-7.38(m, 1H), 6.93-6.95(d,
1H, J=4.2Hz), 1.91-1.98(m, 4H), 1.64-1.76(m, 3H), 1.60(m, 2H), 1.29-1.39
(m, 1H)；MS(APCI) m/z 328 ([M+H]+, 80%)。
及び3-クロロフェニルボロン酸から方法Aに従って製造した。黄色がかった白色
の固体：mp 165-168℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.25(S, 1H), 7.74(t, 1H, J=1.9
Hz), 7.50-7.67(m, 3H), 7.42-7.49(m, 1H), 7.35-7.38(m, 1H), 6.93-6.95(d,
1H, J=4.2Hz), 1.91-1.98(m, 4H), 1.64-1.76(m, 3H), 1.60(m, 2H), 1.29-1.39
(m, 1H)；MS(APCI) m/z 328 ([M+H]+, 80%)。
【０１３３】 実施例30 6-ブロモ-スピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロペンタン-2-(1H)-オン 2-アミノ-5-ブロモ安息香酸及び1,4-ジブロモブタンより調製したグリニャー
ル試薬から実施例26及び27の方法に従って製造した。黄色がかった白色の固体：
mp 180-185℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.29(s, 1H, D2O 交換可能), 7.45(d, 1H,
J=2.2Hz), 7.41(dd, 1H, J=8.1, 2.1Hz), 6.82(d, 1H, J=8.0Hz), 1.96-2.09(m
, 4H), 1.76-1.87(m, 4H)；MS(EI) m/z 281 (M+, 98%)。C12H12BrNO2の分析計算
値：C, 51.08; H, 4.29; N, 4.96。実測値：C, 50.53; H, 4.21; N,4.85。
ル試薬から実施例26及び27の方法に従って製造した。黄色がかった白色の固体：
mp 180-185℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.29(s, 1H, D2O 交換可能), 7.45(d, 1H,
J=2.2Hz), 7.41(dd, 1H, J=8.1, 2.1Hz), 6.82(d, 1H, J=8.0Hz), 1.96-2.09(m
, 4H), 1.76-1.87(m, 4H)；MS(EI) m/z 281 (M+, 98%)。C12H12BrNO2の分析計算
値：C, 51.08; H, 4.29; N, 4.96。実測値：C, 50.53; H, 4.21; N,4.85。
【０１３４】 実施例316-(3-クロロフェニル)-スピロ-[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロペンタ ン]-2(1H)-オン 6-ブロモ-スピロ-[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロペンタン-2-(1H)-オ
ン及び3-クロロフェニルボロン酸から方法Aに従って製造した。黄色がかった白
色の固体：mp 140-145℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.27(s, 1H), 7.75(t, 1H, J=1
.8Hz), 7.53-7.63(m, 3H), 7.44(t, 1H, J=7.9Hz), 7.36(m, 1H), 6.95(d, 1H,
J=8.6Hz), 2.09-2.15(m, 4H), 1.81-1.89(m, 4H)。MS(ESI) m/z 314 [M+H]+。C1 8 H16ClNO2の分析計算値：C, 68.90; H, 5.14; N, 4.46。実測値：C, 60.94; H,
4.94; N,3.78。
ン及び3-クロロフェニルボロン酸から方法Aに従って製造した。黄色がかった白
色の固体：mp 140-145℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.27(s, 1H), 7.75(t, 1H, J=1
.8Hz), 7.53-7.63(m, 3H), 7.44(t, 1H, J=7.9Hz), 7.36(m, 1H), 6.95(d, 1H,
J=8.6Hz), 2.09-2.15(m, 4H), 1.81-1.89(m, 4H)。MS(ESI) m/z 314 [M+H]+。C1 8 H16ClNO2の分析計算値：C, 68.90; H, 5.14; N, 4.46。実測値：C, 60.94; H,
4.94; N,3.78。
【０１３５】 実施例326-(3-ニトロフェニル)-スピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロヘキサン ]-2(1H)-オン 6-ブロモ-スピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロヘキサン]-2(1H)-オン
及び3-ニトロフェニルボロン酸から方法Aに従って製造した。黄色がかった白色
の固体：mp 245-246℃。1H-NMR (CDCl3) δ8.39(t, 1H, J=1.9Hz), 8.20(dd, 1H
, J=8.2, 1.4Hz), 8.11(s, 1H, D2O 交換可能), 7.86(d, 1H, J=8.0Hz), 7.62(t
, 1H, J=8.1Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.39(d, 1H, J=1.8Hz), 6.93(d
, 1H, J=8.2Hz), 2.25(d, 2H, J=12.7Hz), 1.60-1.99(m, 7.H), 1.31-1.42(m, 1
H)；MS(EI) m/z 337 ([M-H]-, 100%)。C19H18N2O4・0.35H2Oの分析計算値：C, 6
6.21; H, 5.47; N, 8.13。実測値：C, 66.22; H, 5.43; N, 7.86。
及び3-ニトロフェニルボロン酸から方法Aに従って製造した。黄色がかった白色
の固体：mp 245-246℃。1H-NMR (CDCl3) δ8.39(t, 1H, J=1.9Hz), 8.20(dd, 1H
, J=8.2, 1.4Hz), 8.11(s, 1H, D2O 交換可能), 7.86(d, 1H, J=8.0Hz), 7.62(t
, 1H, J=8.1Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.39(d, 1H, J=1.8Hz), 6.93(d
, 1H, J=8.2Hz), 2.25(d, 2H, J=12.7Hz), 1.60-1.99(m, 7.H), 1.31-1.42(m, 1
H)；MS(EI) m/z 337 ([M-H]-, 100%)。C19H18N2O4・0.35H2Oの分析計算値：C, 6
6.21; H, 5.47; N, 8.13。実測値：C, 66.22; H, 5.43; N, 7.86。
【０１３６】 実施例33 2-アミノ-5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド エタノール及び水(100mL/10mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9
.42g, 96mmol)及びトリエチルアミン(13.5mL, 96mmol)の混合物にエタノール及
び水(100mL/10mL)中の5-ブロモイサト酸無水物(20g, 74mmol)の溶液を窒素下で
周囲温度で加えた。反応混合物を還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で除き、
残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(2x20mL)、ブ
ライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いた後、残留物をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/3:2)により精製して
2-アミノ-5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドを黄色がかった白色の固
体(13g, 68%)として得た：mp 80-81℃；1H-NMR (CDCl3) δ7.49(d, 1H, J=2.1Hz
), 7.26(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 6.59(d, 1H, J=8.4Hz), 4.69(br, 2H), 3.58(
s, 3H), 3.34(s, 3H)； C9H11BrN2O2の分析計算値：C, 41.72; H, 4.28; N, 10.
81。実測値：C, 41.99; H, 4.16; N, 10.82。
.42g, 96mmol)及びトリエチルアミン(13.5mL, 96mmol)の混合物にエタノール及
び水(100mL/10mL)中の5-ブロモイサト酸無水物(20g, 74mmol)の溶液を窒素下で
周囲温度で加えた。反応混合物を還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で除き、
残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(2x20mL)、ブ
ライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いた後、残留物をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/3:2)により精製して
2-アミノ-5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドを黄色がかった白色の固
体(13g, 68%)として得た：mp 80-81℃；1H-NMR (CDCl3) δ7.49(d, 1H, J=2.1Hz
), 7.26(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 6.59(d, 1H, J=8.4Hz), 4.69(br, 2H), 3.58(
s, 3H), 3.34(s, 3H)； C9H11BrN2O2の分析計算値：C, 41.72; H, 4.28; N, 10.
81。実測値：C, 41.99; H, 4.16; N, 10.82。
【０１３７】 実施例34 4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-カルボニトリル 2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル及び3-クロロフェニルボロン酸から方法Aに
従って製造した。黄色がかった白色の固体：mp 118-119℃。1H-NMR (DMSO-d6)
δ7.80(d, 1H, J=2.3Hz), 7.65-7.72(m, 2H), 7.57(d, 1H, J=8.0Hz), 7.42(t,
1H, J=7.9Hz), 7.31(m, 1H), 6.87(d, 1H, J=8.7Hz), 6.29(br, 2H)； C13H9ClN 2 の分析計算値：C, 68.28; H, 3.97; N, 12.25。実測値：C, 67.68; H, 4.06; N
, 11.89。
従って製造した。黄色がかった白色の固体：mp 118-119℃。1H-NMR (DMSO-d6)
δ7.80(d, 1H, J=2.3Hz), 7.65-7.72(m, 2H), 7.57(d, 1H, J=8.0Hz), 7.42(t,
1H, J=7.9Hz), 7.31(m, 1H), 6.87(d, 1H, J=8.7Hz), 6.29(br, 2H)； C13H9ClN 2 の分析計算値：C, 68.28; H, 3.97; N, 12.25。実測値：C, 67.68; H, 4.06; N
, 11.89。
【０１３８】 実施例35 1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン DME及び水 (150mL/30mL) の混合物中の 2-アミノ-5-ブロモ-N-メトキシ-N-メ
チルベンズアミド(7.78g, 30mmol)、3-クロロフェニルボロン酸(5.63g, 36mmol)
、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.73g, 1.5mmol)及び炭
酸ナトリウム(7.63g, 72mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、窒素下で85℃で3
時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ブライン(30mL)及び酢酸エチル(1
00mL)で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合
わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いた後、残留
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/1:1)に
より精製して5-(3-クロロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドを褐色の
油状物(5g, 57%)として得た。無水THF中のこのベンズアミド(5g, 17.2mmol)の溶
液にエーテル中のメチルリチウムの溶液(1.4M, 28.6mL, 40mL)を窒素下で-78℃
で滴下して加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶
液(50mL)で-78℃で処理した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、水層
を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル、ヘキサン：酢酸エチル/2:1)により精製して1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビ
フェニル-3-イル)-エタノンを黄色の固体(2g, 47%)として得た：mp 89-90℃；1H
-NMR (CDCl3) δ7.89(d, 1H, J=2.0Hz), 7.51(m, 2H), 7.25-7.40(m, 3H), 6.73
(d, 1H, J=8.6Hz), 6.38(br, 2H), 2.65(s, 3H)；MS(EI) m/z 268 ([M+Na]+, 60
%)；C14H12ClNOの分析計算値：C, 68.44; H, 4.92; N, 5.70。実測値：C, 68.40
; H, 4.89; N, 5.61。
チルベンズアミド(7.78g, 30mmol)、3-クロロフェニルボロン酸(5.63g, 36mmol)
、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.73g, 1.5mmol)及び炭
酸ナトリウム(7.63g, 72mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、窒素下で85℃で3
時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ブライン(30mL)及び酢酸エチル(1
00mL)で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合
わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いた後、残留
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/1:1)に
より精製して5-(3-クロロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドを褐色の
油状物(5g, 57%)として得た。無水THF中のこのベンズアミド(5g, 17.2mmol)の溶
液にエーテル中のメチルリチウムの溶液(1.4M, 28.6mL, 40mL)を窒素下で-78℃
で滴下して加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶
液(50mL)で-78℃で処理した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、水層
を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル、ヘキサン：酢酸エチル/2:1)により精製して1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビ
フェニル-3-イル)-エタノンを黄色の固体(2g, 47%)として得た：mp 89-90℃；1H
-NMR (CDCl3) δ7.89(d, 1H, J=2.0Hz), 7.51(m, 2H), 7.25-7.40(m, 3H), 6.73
(d, 1H, J=8.6Hz), 6.38(br, 2H), 2.65(s, 3H)；MS(EI) m/z 268 ([M+Na]+, 60
%)；C14H12ClNOの分析計算値：C, 68.44; H, 4.92; N, 5.70。実測値：C, 68.40
; H, 4.89; N, 5.61。
【０１３９】 実施例364-アリル-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキ サジン-2-オン(方法C) 無水THF(10mL)中の1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン(0.
2g, 0.82mmol)の溶液にエーテル中の臭化アリルマグネシウムの溶液(1.0M, 3mL,
3mmol)を窒素下で0℃で加えた。反応溶液を周囲温度までゆっくりと温め、窒素
下で1時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)を加え、続いて酢酸エ
チル(50mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いた後、残
留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/3:1)
により精製してアミノカルビノール中間体を得、これをさらに精製せずに次の工
程に用いた。無水THF中の上記のアミノカルビノールの溶液にCDI(0.38g, 2.3mmo
l)を窒素下で周囲温度で加えた。反応溶液を55℃で12時間加熱し、次いで室温ま
で冷却した。溶媒を真空中で除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/2:1)により精製して4-アリル-6-(3-クロロフ
ェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固
体(2工程から130mg, 52%)として得た：mp 128-129℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.68(s
, 1H, D2O 交換可能), 7.50(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.31-7.40(
m, 3H), 7.25(d, 1H, J=1.6Hz), 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 5.70-5.85(m, 1H), 5.
17(m, 2H), 2.76(m, 2H), 1.79(s, 3H)；MS(ESI) m/z 314 ([M+H]+, 40%)。C18H 16 ClNO2の分析計算値：C, 68.90; H, 5.14; N, 4.46。実測値：C, 68.90; H, 5.
18; N,4.43。
2g, 0.82mmol)の溶液にエーテル中の臭化アリルマグネシウムの溶液(1.0M, 3mL,
3mmol)を窒素下で0℃で加えた。反応溶液を周囲温度までゆっくりと温め、窒素
下で1時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)を加え、続いて酢酸エ
チル(50mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いた後、残
留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/3:1)
により精製してアミノカルビノール中間体を得、これをさらに精製せずに次の工
程に用いた。無水THF中の上記のアミノカルビノールの溶液にCDI(0.38g, 2.3mmo
l)を窒素下で周囲温度で加えた。反応溶液を55℃で12時間加熱し、次いで室温ま
で冷却した。溶媒を真空中で除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/2:1)により精製して4-アリル-6-(3-クロロフ
ェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固
体(2工程から130mg, 52%)として得た：mp 128-129℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.68(s
, 1H, D2O 交換可能), 7.50(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.31-7.40(
m, 3H), 7.25(d, 1H, J=1.6Hz), 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 5.70-5.85(m, 1H), 5.
17(m, 2H), 2.76(m, 2H), 1.79(s, 3H)；MS(ESI) m/z 314 ([M+H]+, 40%)。C18H 16 ClNO2の分析計算値：C, 68.90; H, 5.14; N, 4.46。実測値：C, 68.90; H, 5.
18; N,4.43。
【０１４０】 実施例376-(3-クロロフェニル)-4-メチル-4-プロピン-1-イル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d] [1,3]オキサジン-2-オン 方法Cに従って、1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン及び
臭化プロピニルマグネシウムから製造し、続いてCDIで処理した。白色の固体：m
p 184-185℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.18(s, 1H, D2O 交換可能), 7.53(t, 1H, J=1
.7Hz), 7.49(s, 1H), 7.31-7.48(m, 4H), 6.92(d, 1H, J=8.1Hz), 2.02(s, 3H),
1.87(s, 3H)；MS(ESI) m/z 304 ([M-H]-, 100%)；C18H14ClNO2の分析計算値：C
, 69.35; H, 4.53; N, 4.49。実測値：C, 69.19; H, 4.37; N,4.41。
臭化プロピニルマグネシウムから製造し、続いてCDIで処理した。白色の固体：m
p 184-185℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.18(s, 1H, D2O 交換可能), 7.53(t, 1H, J=1
.7Hz), 7.49(s, 1H), 7.31-7.48(m, 4H), 6.92(d, 1H, J=8.1Hz), 2.02(s, 3H),
1.87(s, 3H)；MS(ESI) m/z 304 ([M-H]-, 100%)；C18H14ClNO2の分析計算値：C
, 69.35; H, 4.53; N, 4.49。実測値：C, 69.19; H, 4.37; N,4.41。
【０１４１】 実施例386-(3-クロロフェニル)-4-エチニル-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オ キサジン-2-オン 方法Cに従って、1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン(0.2g
, 0.82mmol)及び臭化エチニルマグネシウムから製造し、続いてCDIで処理した。
黄色がかった白色の固体：mp 185-186℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.18(s, 1H, D2O
交換可能), 7.53(t, 1H, J=1.7Hz), 7.49(s, 1H), 7.31-7.48(m, 4H), 6.92(d,
1H, J=8.1Hz), 2.81(s, 1H), 1.87(s, 3H)；MS(ESI) m/z 304 ([M-H]-, 100%)；
C17H12ClNO2の分析計算値：C, 68.58; H, 4.06; N, 4.70。実測値：C, 68.24; H
, 3.94; N,4.65。
, 0.82mmol)及び臭化エチニルマグネシウムから製造し、続いてCDIで処理した。
黄色がかった白色の固体：mp 185-186℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.18(s, 1H, D2O
交換可能), 7.53(t, 1H, J=1.7Hz), 7.49(s, 1H), 7.31-7.48(m, 4H), 6.92(d,
1H, J=8.1Hz), 2.81(s, 1H), 1.87(s, 3H)；MS(ESI) m/z 304 ([M-H]-, 100%)；
C17H12ClNO2の分析計算値：C, 68.58; H, 4.06; N, 4.70。実測値：C, 68.24; H
, 3.94; N,4.65。
【０１４２】 実施例396-(3-クロロフェニル)-4-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オ キサジン-2-オン 方法Cに従って、1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン(0.2g
, 0.82mmol)及び臭化フェニルマグネシウムから製造し、続いてCDIで処理した。
白色の固体：mp 179-180℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.27(s, 1H, D2O 交換可能), 7.
51-7.57(m, 2H), 7.28-7.45(m, 9H), 6.92(d, 1H, J=8.4Hz), 2.12(s, 3H)；MS(
ESI) m/z 348 ([M-H]-, 100%)；C21H16ClNO2の分析計算値：C, 72.10; H, 4.61;
N, 4.00。実測値：C, 71.72; H, 4.86; N,3.91。
, 0.82mmol)及び臭化フェニルマグネシウムから製造し、続いてCDIで処理した。
白色の固体：mp 179-180℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.27(s, 1H, D2O 交換可能), 7.
51-7.57(m, 2H), 7.28-7.45(m, 9H), 6.92(d, 1H, J=8.4Hz), 2.12(s, 3H)；MS(
ESI) m/z 348 ([M-H]-, 100%)；C21H16ClNO2の分析計算値：C, 72.10; H, 4.61;
N, 4.00。実測値：C, 71.72; H, 4.86; N,3.91。
【０１４３】 実施例404-ベンジル-6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3] オキサジン-2-オン 乾式THF(10mL)中の1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-1-ベンジル-
エタノール(方法Cに従って1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノ
ン及び臭化ベンジルマグネシウムから製造した、0.14g, 0.42mmol)及びトリホス
ゲン(0.04g, 0.14mmol)の混合物を窒素のガスシール下で10分間攪拌した。反応
が完了すると、THFを除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
、35%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して4-ベンジル-6-(3-クロロ-フェニル)-
4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.045g, 30%)を黄色
がかった白色の固体として得た：mp 187-188℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.1(s, 1
H), 7.70(t, 1H, J=2.3Hz), 7.6(d, 1H, J=8.0Hz), 7.58-7.53(m, 2H), 7.46(t,
1H, J=8.0Hz), 7.38(d, 1H, J=8.0Hz), 7.22-7.17(m, 3H), 7.06-7.0(m, 2H),
6.84(d, 1H, J=9.14Hz), 3.24(d, 1H, J=14.3Hz), 3.06(d, 1H, J=14.3Hz), 1.6
8(s, 3H)；MS(ESI) m/z 364 ([M+H]+, 100%)；C22H18ClNO2の分析計算値：C, 72
.63; H, 4.99; N, 3.85。実測値：C, 71.82; H, 5.09; N,3.58。
エタノール(方法Cに従って1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノ
ン及び臭化ベンジルマグネシウムから製造した、0.14g, 0.42mmol)及びトリホス
ゲン(0.04g, 0.14mmol)の混合物を窒素のガスシール下で10分間攪拌した。反応
が完了すると、THFを除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
、35%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して4-ベンジル-6-(3-クロロ-フェニル)-
4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.045g, 30%)を黄色
がかった白色の固体として得た：mp 187-188℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.1(s, 1
H), 7.70(t, 1H, J=2.3Hz), 7.6(d, 1H, J=8.0Hz), 7.58-7.53(m, 2H), 7.46(t,
1H, J=8.0Hz), 7.38(d, 1H, J=8.0Hz), 7.22-7.17(m, 3H), 7.06-7.0(m, 2H),
6.84(d, 1H, J=9.14Hz), 3.24(d, 1H, J=14.3Hz), 3.06(d, 1H, J=14.3Hz), 1.6
8(s, 3H)；MS(ESI) m/z 364 ([M+H]+, 100%)；C22H18ClNO2の分析計算値：C, 72
.63; H, 4.99; N, 3.85。実測値：C, 71.82; H, 5.09; N,3.58。
【０１４４】 実施例416-(3-クロロ-フェニル)-4-シクロプロピル-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d] [1,3]オキサジン-2-オン 52℃で無水THF中の臭化シクロプロピルマグネシウム（臭化シクロプロピル及
びマグネシウム金属から製造した、70mmol）の溶液に4-アミノ-3’-クロロ-ビフ
ェニル-3-カルボニトリル(5.2g, 22.7mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を52
℃で1時間攪拌し、rtに冷却し、そして1N HCl水溶液(100mL)でクエンチした。酢
酸エチル(100mL)を加え、水層を酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除き、残留物をシリカゲ
ルカラム（ヘキサン：酢酸エチル/20:1）により精製して(4-アミノ-3’-クロロ-
ビフェニル-3-イル)-シクロプロピル-メタノンを得た：1H-NMR(塩化水素塩, DMS
O-d6) δ8.30(d, 1H, J=2.1Hz), 7.76(t, 1H, J=1.7Hz), 7.68-7.63(m, 2H), 7.
43(t, 1H, J=7.9Hz), 7.32(m, 1H), 6.88(d, 1H, J=8.7Hz), 4.50(bs, 3H), 3.0
7(m, 1H), 0.98(m, 4H)；(MS((+)ESI) m/z 272/274 (M+)。
びマグネシウム金属から製造した、70mmol）の溶液に4-アミノ-3’-クロロ-ビフ
ェニル-3-カルボニトリル(5.2g, 22.7mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を52
℃で1時間攪拌し、rtに冷却し、そして1N HCl水溶液(100mL)でクエンチした。酢
酸エチル(100mL)を加え、水層を酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除き、残留物をシリカゲ
ルカラム（ヘキサン：酢酸エチル/20:1）により精製して(4-アミノ-3’-クロロ-
ビフェニル-3-イル)-シクロプロピル-メタノンを得た：1H-NMR(塩化水素塩, DMS
O-d6) δ8.30(d, 1H, J=2.1Hz), 7.76(t, 1H, J=1.7Hz), 7.68-7.63(m, 2H), 7.
43(t, 1H, J=7.9Hz), 7.32(m, 1H), 6.88(d, 1H, J=8.7Hz), 4.50(bs, 3H), 3.0
7(m, 1H), 0.98(m, 4H)；(MS((+)ESI) m/z 272/274 (M+)。
【０１４５】 -78℃で無水THF(10mL)中の(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-シクロ
プロピル-メタノン(0.67g, 2.5mmol)の溶液に臭化メチルマグネシウムの溶液(ジ
エチルエーテル中3.0M, 2.5mL, 7.5mmol)を窒素下で加えた。反応混合物をrtま
でゆっくりと温め、窒素下で12時間攪拌し、そして塩化アンモニウム飽和水溶液
(40mL)でクエンチした。酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を分離し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル/
7:1）により精製して1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-1-シクロプ
ロピル-エタノールを黄色の油状物として得た：MS(EI) m/z 287/289 (M+)。
プロピル-メタノン(0.67g, 2.5mmol)の溶液に臭化メチルマグネシウムの溶液(ジ
エチルエーテル中3.0M, 2.5mL, 7.5mmol)を窒素下で加えた。反応混合物をrtま
でゆっくりと温め、窒素下で12時間攪拌し、そして塩化アンモニウム飽和水溶液
(40mL)でクエンチした。酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を分離し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル/
7:1）により精製して1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-1-シクロプ
ロピル-エタノールを黄色の油状物として得た：MS(EI) m/z 287/289 (M+)。
【０１４６】 表題化合物を方法Cに従って1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-1-
シクロプロピル-エタノール及び1,1’カルボニルジイミダゾールから製造した。
黄色がかった白色の固体：mp 158-159℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.
74(t, 1H, J=1.71Hz), 7.67-7.57(m, 3H), 7.47(t, 1H, J=7.88Hz), 7.39(d, 1H
, J=8.1Hz), 6.95(d, 1H, J=8.12Hz), 1.7(s, 3H), 1.45(m, 1H), 0.48(m, 2H),
0.28(m, 2H)；MS(APCI) m/z 314 ([M+H]+, 100%)；C18H16ClNO2の分析計算値：
C, 68.9; H, 5.14; N, 4.46。実測値：C, 68.13; H, 5.01; N,4.36。
シクロプロピル-エタノール及び1,1’カルボニルジイミダゾールから製造した。
黄色がかった白色の固体：mp 158-159℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.
74(t, 1H, J=1.71Hz), 7.67-7.57(m, 3H), 7.47(t, 1H, J=7.88Hz), 7.39(d, 1H
, J=8.1Hz), 6.95(d, 1H, J=8.12Hz), 1.7(s, 3H), 1.45(m, 1H), 0.48(m, 2H),
0.28(m, 2H)；MS(APCI) m/z 314 ([M+H]+, 100%)；C18H16ClNO2の分析計算値：
C, 68.9; H, 5.14; N, 4.46。実測値：C, 68.13; H, 5.01; N,4.36。
【０１４７】 実施例426-(3-クロロ-フェニル)-4-シクロプロピル-4-プロピン-1-イル-1,4-ジヒドロ- ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-1-シクロプロピル-1-プロピニ
ル-メタノールを実施例41に従って(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-
シクロプロピル-メタノン及び臭化プロピニルマグネシウムから製造した。
ル-メタノールを実施例41に従って(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-
シクロプロピル-メタノン及び臭化プロピニルマグネシウムから製造した。
【０１４８】 乾式THF(10mL)中の1-(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-1-シクロプ
ロピル-1-プロピニル-メタノール(0.02g, 0.064mmol)及び1,1’-カルボニルジイ
ミダゾール(0.016g, 0.096mmol)の混合物を窒素のガスシール下で10分間攪拌し
た。反応が完了すると、THFを除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して6-(3-クロロフェニル)-4-シ
クロプロピル-4-プロプ-1-イニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-
オン(0.014g, 56%)を薄黄色の固体として得た：mp 178-179℃；1H-NMR (DMSO-d6 ) δ10.6(s, 1H), 7.68(m, 2H), 7.64(bs, 1H), 7.59(d, 1H, J=7.72Hz), 7.49(
t, 1H, J=7.82Hz), 7.42(d, 1H, J=7.95Hz), 7.02(d, 1H, J=8.0Hz), 1.86(s, 3
H), 1.66(m, 1H), 0.82(m, 1H), 0.66(m, 3H)；MS(ESI) m/z 336 ([M-H]-, 100%
)。
ロピル-1-プロピニル-メタノール(0.02g, 0.064mmol)及び1,1’-カルボニルジイ
ミダゾール(0.016g, 0.096mmol)の混合物を窒素のガスシール下で10分間攪拌し
た。反応が完了すると、THFを除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して6-(3-クロロフェニル)-4-シ
クロプロピル-4-プロプ-1-イニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-
オン(0.014g, 56%)を薄黄色の固体として得た：mp 178-179℃；1H-NMR (DMSO-d6 ) δ10.6(s, 1H), 7.68(m, 2H), 7.64(bs, 1H), 7.59(d, 1H, J=7.72Hz), 7.49(
t, 1H, J=7.82Hz), 7.42(d, 1H, J=7.95Hz), 7.02(d, 1H, J=8.0Hz), 1.86(s, 3
H), 1.66(m, 1H), 0.82(m, 1H), 0.66(m, 3H)；MS(ESI) m/z 336 ([M-H]-, 100%
)。
【０１４９】 実施例436-(3-クロロ-フェニル)-4,4-ジシクロプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3] オキサジン-2-オン (4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ジシクロプロピル-メタノール(mp
90-92℃; MS((+)ESI) m/z 314 (M+H)+)を(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-
イル)-シクロプロピル-メタノン及び臭化シクロプロピルマグネシウムから実施
例41に従って製造した。
90-92℃; MS((+)ESI) m/z 314 (M+H)+)を(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-
イル)-シクロプロピル-メタノン及び臭化シクロプロピルマグネシウムから実施
例41に従って製造した。
【０１５０】 表題化合物を実施例41に従って(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ジ
シクロプロピル-メタノール及び1,1’-カルボニルジイミダゾールから製造した
。黄色の固体：mp 198-200℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.72(bs, 1H)
, 7.67(bs, 1H), 7.62(m, 2H), 7.48(t, 1H, J=7.88Hz), 7.40(d, 1H, J=8.04Hz
), 6.94(d, 1H, J=8.27Hz), 1.55(m, 2H), 0.5(m, 6H), 0.28(m, 2H)；MS(EI) m
/z 339 (M+, 40%)。C20H18ClNO2の分析計算値：C, 70.69; H, 5.34; N, 4.12。
実測値：C, 69.38; H, 5.07; N,4.02。
シクロプロピル-メタノール及び1,1’-カルボニルジイミダゾールから製造した
。黄色の固体：mp 198-200℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.72(bs, 1H)
, 7.67(bs, 1H), 7.62(m, 2H), 7.48(t, 1H, J=7.88Hz), 7.40(d, 1H, J=8.04Hz
), 6.94(d, 1H, J=8.27Hz), 1.55(m, 2H), 0.5(m, 6H), 0.28(m, 2H)；MS(EI) m
/z 339 (M+, 40%)。C20H18ClNO2の分析計算値：C, 70.69; H, 5.34; N, 4.12。
実測値：C, 69.38; H, 5.07; N,4.02。
【０１５１】 実施例446-(3-クロロ-フェニル)-4,4-ジプロピン-1-イル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3] オキサジン-2-オン 実施例41の方法に従って、(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-プロピ
ニル-メタノン(mp 112-114℃; MS((+)ESI) m/z 270/272 (M+H)+)を臭化プロピニ
ルマグネシウムで処理して(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ジプロピ
ニル-メタノールを得、これを1,1’-カルボニルジイミダゾールと反応させて表
題化合物を得た。黄色の固体：mp 151℃（分解している）；1H-NMR (DMSO-d6)
δ10.8(s, 1H), 7.71(dd, 1H, J=8.52, 1.94Hz), 7.69(m, 2H), 7.61(d, 1H, J=
7.64Hz), 7.50(t, 1H, J=7.85Hz), 7.43(d, 1H, J=7.99Hz), 7.06(d, 1H, J=8.2
3Hz), 2.0(s, 6H)；MS(APCI) m/z 336 ([M+H]+, 20%)。
ニル-メタノン(mp 112-114℃; MS((+)ESI) m/z 270/272 (M+H)+)を臭化プロピニ
ルマグネシウムで処理して(4-アミノ-3’-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ジプロピ
ニル-メタノールを得、これを1,1’-カルボニルジイミダゾールと反応させて表
題化合物を得た。黄色の固体：mp 151℃（分解している）；1H-NMR (DMSO-d6)
δ10.8(s, 1H), 7.71(dd, 1H, J=8.52, 1.94Hz), 7.69(m, 2H), 7.61(d, 1H, J=
7.64Hz), 7.50(t, 1H, J=7.85Hz), 7.43(d, 1H, J=7.99Hz), 7.06(d, 1H, J=8.2
3Hz), 2.0(s, 6H)；MS(APCI) m/z 336 ([M+H]+, 20%)。
【０１５２】 実施例456-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,4,4-トリメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d] [1,3]オキサジン-2-オン 乾式DMF(10mL)中の6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒ
ドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.34g, 0.99mmol)の溶液に水素化ナトリ
ウム(80mg, 2.0mmol)を窒素下で室温で一度に加えた。混合物を周囲温度で30分
間攪拌し、ヨードメタン(1mL, 過剰)で処理し、２時間攪拌した。反応混合物に
冷えた塩化アンモニウム飽和溶液(30mL)を加え、得られた白色の沈殿物をフィル
ター上に集め、蒸留水で洗浄して表題化合物を白色の固体(0.31g, 87%)として得
た：mp 157-158℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ7.83(s, 1H), 7.76(dd, 1H, J=8.5, 2.
0Hz), 7.67(m, 2H), 7.53(dt, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 7.18(d, 1H, J=8.5Hz), 3.3
3(s, 3H), 1.67(s, 6H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-111.01(m, 1F)；MS(APCI) m/z
364 ([M+H]+, 96%), 366[M+H]+, 100%)。
ドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.34g, 0.99mmol)の溶液に水素化ナトリ
ウム(80mg, 2.0mmol)を窒素下で室温で一度に加えた。混合物を周囲温度で30分
間攪拌し、ヨードメタン(1mL, 過剰)で処理し、２時間攪拌した。反応混合物に
冷えた塩化アンモニウム飽和溶液(30mL)を加え、得られた白色の沈殿物をフィル
ター上に集め、蒸留水で洗浄して表題化合物を白色の固体(0.31g, 87%)として得
た：mp 157-158℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ7.83(s, 1H), 7.76(dd, 1H, J=8.5, 2.
0Hz), 7.67(m, 2H), 7.53(dt, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 7.18(d, 1H, J=8.5Hz), 3.3
3(s, 3H), 1.67(s, 6H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-111.01(m, 1F)；MS(APCI) m/z
364 ([M+H]+, 96%), 366[M+H]+, 100%)。
【０１５３】 実施例46 1-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン 0℃で窒素下で無水THF(100mL)中のN-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルプロパ
ンアミド(6.7g, 30mmol)の溶液にヘキサン中のn-BuLiの溶液(2.5M, 30mL, 70mmo
l)を滴下して加えた。添加後、溶液を0℃で40分間攪拌し続け、そして無水THF(1
0mL)中の1-(トリフルオロアセチル)イミダゾール(9mL, 78mmol)の溶液で処理し
た。反応混合物を周囲温度まで温め、18時間維持した。反応溶液に塩化アンモニ
ウム飽和水溶液(50mL)を加え、続いて酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を分
離し、溶媒を真空中で除いた。得られた残留物を3N塩酸塩水溶液(50mL)に懸濁し
、還流で一晩加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、冷えた水酸化アンモニウム
溶液でpH>8に処理した。水性混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/4:1）により精製して表
題化合物を黄色の固体(1g, 15%)として得た：mp 93-94℃。1H-NMR (CDCl3) δ7.
70(m, 1H), 7.33(dd, 1H, J=9.0, 2.3Hz), 6.70(d, 1H, J=9.1Hz), 6.45(bs, 2H
)；MS(ESI) m/z 222 (M-H, 100%), 224(M-H, 33%)。
ンアミド(6.7g, 30mmol)の溶液にヘキサン中のn-BuLiの溶液(2.5M, 30mL, 70mmo
l)を滴下して加えた。添加後、溶液を0℃で40分間攪拌し続け、そして無水THF(1
0mL)中の1-(トリフルオロアセチル)イミダゾール(9mL, 78mmol)の溶液で処理し
た。反応混合物を周囲温度まで温め、18時間維持した。反応溶液に塩化アンモニ
ウム飽和水溶液(50mL)を加え、続いて酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を分
離し、溶媒を真空中で除いた。得られた残留物を3N塩酸塩水溶液(50mL)に懸濁し
、還流で一晩加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、冷えた水酸化アンモニウム
溶液でpH>8に処理した。水性混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/4:1）により精製して表
題化合物を黄色の固体(1g, 15%)として得た：mp 93-94℃。1H-NMR (CDCl3) δ7.
70(m, 1H), 7.33(dd, 1H, J=9.0, 2.3Hz), 6.70(d, 1H, J=9.1Hz), 6.45(bs, 2H
)；MS(ESI) m/z 222 (M-H, 100%), 224(M-H, 33%)。
【０１５４】 実施例476-クロロ-4-メチル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキ サジン-2-オン 実施例2の方法に従って、1-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオ
ロ-エタノンから、臭化メチルマグネシウムの添加及びそれに続く得られたカル
ビノールの1,1’-カルボニルジイミダゾールでの処理により製造した。白色の固
体：mp 216-216℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.91(bs, 1H, D2O 交換可能), 7.64(d
, 1H, J=1.6Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 2.3Hz), 6.95(d, 1H, J=8.6Hz), 1.91(s
, 3H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-82.0(s, 1F)；MS(EI) m/z 264 ([M-H]-, 100%),
266 ([M-H]-, 33%)。C10H7ClF3NO2の分析計算値：C, 45.22; H, 2.66; N, 5.27
。実測値：C, 45.32; H, 2.77; N,4.83。
ロ-エタノンから、臭化メチルマグネシウムの添加及びそれに続く得られたカル
ビノールの1,1’-カルボニルジイミダゾールでの処理により製造した。白色の固
体：mp 216-216℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.91(bs, 1H, D2O 交換可能), 7.64(d
, 1H, J=1.6Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 2.3Hz), 6.95(d, 1H, J=8.6Hz), 1.91(s
, 3H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-82.0(s, 1F)；MS(EI) m/z 264 ([M-H]-, 100%),
266 ([M-H]-, 33%)。C10H7ClF3NO2の分析計算値：C, 45.22; H, 2.66; N, 5.27
。実測値：C, 45.32; H, 2.77; N,4.83。
【０１５５】 実施例486-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-ベン ゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 無水ジオキサン中の6-クロロ-4-メチル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-
ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.2g, 0.75mmol)、3-メトキシフェニルボロ
ン酸(0.13g, 0.9mmol)、リン酸カリウム(0.23g, 1.1mmol)及びニッケル(II)(ジ
フェニルホスフィノ)フェロセニルジクロリド(52mg, 0.076mmol)の混合物を窒素
のガスシールに供して酸素を除き、窒素下で95℃で48時間加熱した。3-メトキシ
フェニルボロン酸(0.13g, 0.9mmol)及びニッケル(II)(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセニルジクロリド(52mg, 0.076mmol)をもう一度加え、反応溶液を窒素下で9
5℃でさらに48時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した。塩化アンモニウム
飽和水溶液(30mL)及び酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸
エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(M
gSO4)。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ヘキサン：酢酸エチル/4:1）により精製して表題化合物を白色の固体(50mg, 2
0%)として得た：mp 178-179℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.85(bs, 1H, D2O 交換可
能), 7.73(m, 2H), 7.38(t, 1H, J=7.9Hz), 7.23(d, 1H, J=7.7Hz), 7.19(d, 1H
, J=1.9Hz), 7.02(d, 1H, J=8.2Hz), 6.94(dd, 1H, J=8.2, 2.4Hz), 3.88(s, 3H
), 1.98(s, 3H)；19F-NMR (DMSO-d6) -81.88(s, 1F)； C17H14F3NO3の分析計算
値：C, 60.54; H, 4.18; N, 4.15。実測値：C, 60.58; H, 4.44; N,4.19。
ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.2g, 0.75mmol)、3-メトキシフェニルボロ
ン酸(0.13g, 0.9mmol)、リン酸カリウム(0.23g, 1.1mmol)及びニッケル(II)(ジ
フェニルホスフィノ)フェロセニルジクロリド(52mg, 0.076mmol)の混合物を窒素
のガスシールに供して酸素を除き、窒素下で95℃で48時間加熱した。3-メトキシ
フェニルボロン酸(0.13g, 0.9mmol)及びニッケル(II)(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセニルジクロリド(52mg, 0.076mmol)をもう一度加え、反応溶液を窒素下で9
5℃でさらに48時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した。塩化アンモニウム
飽和水溶液(30mL)及び酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸
エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(M
gSO4)。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ヘキサン：酢酸エチル/4:1）により精製して表題化合物を白色の固体(50mg, 2
0%)として得た：mp 178-179℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.85(bs, 1H, D2O 交換可
能), 7.73(m, 2H), 7.38(t, 1H, J=7.9Hz), 7.23(d, 1H, J=7.7Hz), 7.19(d, 1H
, J=1.9Hz), 7.02(d, 1H, J=8.2Hz), 6.94(dd, 1H, J=8.2, 2.4Hz), 3.88(s, 3H
), 1.98(s, 3H)；19F-NMR (DMSO-d6) -81.88(s, 1F)； C17H14F3NO3の分析計算
値：C, 60.54; H, 4.18; N, 4.15。実測値：C, 60.58; H, 4.44; N,4.19。
【０１５６】 実施例497-(3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサ ジン-2-オン ジオキサン(10mL)中の7-クロロ-4,4’-ジメチルベンゾキサジン-2-オン(0.197
g, 0.93mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(0.21g, 1.4mmol)、Ni(dppf)Cl2(0.
095g, 0.14mmol)及びリン酸カリウム(0.59g, 2.79mmol)の混合物を窒素のガスシ
ールに50℃で15分間供し、次いで95℃で48時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機化合物を塩化アンモニウム水(30mL)
で２回、ブライン(30mL)で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン）に
より精製して7-(3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][
1,3]オキサジン-2-オン(0.090g, 35%)を透明な油状物として得た。この油状物を
エーテル(25ml)で摩砕して白色の固体を得た：mp 167-168℃；1H-NMR (DMSO-d6)
δ10.3(s, 1H), 7.42-7.28(m,3H), 7.14(d, 1H, J=8.11Hz), 7.11(bs, 2H), 6.
96(dd, 1H, J=8.11Hz), 3.56(s, 3H), 1.52(s, 6H)；MS(EI) m/z 283 ([M+H]+,
90%)；C17H17NO3の分析計算値：C, 72.07, H, 6.05, N, 4.94。実測値：C, 71.5
9, H, 6.08, N, 4.79。
g, 0.93mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(0.21g, 1.4mmol)、Ni(dppf)Cl2(0.
095g, 0.14mmol)及びリン酸カリウム(0.59g, 2.79mmol)の混合物を窒素のガスシ
ールに50℃で15分間供し、次いで95℃で48時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機化合物を塩化アンモニウム水(30mL)
で２回、ブライン(30mL)で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン）に
より精製して7-(3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][
1,3]オキサジン-2-オン(0.090g, 35%)を透明な油状物として得た。この油状物を
エーテル(25ml)で摩砕して白色の固体を得た：mp 167-168℃；1H-NMR (DMSO-d6)
δ10.3(s, 1H), 7.42-7.28(m,3H), 7.14(d, 1H, J=8.11Hz), 7.11(bs, 2H), 6.
96(dd, 1H, J=8.11Hz), 3.56(s, 3H), 1.52(s, 6H)；MS(EI) m/z 283 ([M+H]+,
90%)；C17H17NO3の分析計算値：C, 72.07, H, 6.05, N, 4.94。実測値：C, 71.5
9, H, 6.08, N, 4.79。
【０１５７】 実施例506-(3-アセチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサ ジン-2-オン 3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ
ル)ベンゾニトリル(0.25g, 0.9mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。こ
の溶液に臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M, 1.8mL, 5.4mmol)を加え、反
応混合物を窒素下で加熱還流した。反応が完了すると、反応混合物をrtまで冷却
した後に1N HCl水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、M
gSO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、50%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して6-(3-アセチル-フェニル)-4,4-ジ
メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(0.031g,
12%)として得た：mp 178-179℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.15(t, 1H, J=1.71Hz), 8.
04(s, 1H), 7.95(dt, 1H, J=8.85, 1.13Hz), 7.76(dt, 1H, J=7.90, 1.43Hz), 7
.57(t, 1H, J=7.72Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.28, 2.11Hz), 7.39(d, 1H, J=1.81Hz
), 6.93(d, 1H, J=8.19Hz), 2.69(s, 3H), 1.81(s, 6H)；MS(EI) m/z 295 ([M+H
]+, 40%)。
ル)ベンゾニトリル(0.25g, 0.9mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。こ
の溶液に臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M, 1.8mL, 5.4mmol)を加え、反
応混合物を窒素下で加熱還流した。反応が完了すると、反応混合物をrtまで冷却
した後に1N HCl水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、M
gSO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、50%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して6-(3-アセチル-フェニル)-4,4-ジ
メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(0.031g,
12%)として得た：mp 178-179℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.15(t, 1H, J=1.71Hz), 8.
04(s, 1H), 7.95(dt, 1H, J=8.85, 1.13Hz), 7.76(dt, 1H, J=7.90, 1.43Hz), 7
.57(t, 1H, J=7.72Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.28, 2.11Hz), 7.39(d, 1H, J=1.81Hz
), 6.93(d, 1H, J=8.19Hz), 2.69(s, 3H), 1.81(s, 6H)；MS(EI) m/z 295 ([M+H
]+, 40%)。
【０１５８】 実施例516-(3-ベンゾイル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキ サジン-2-オン 実施例50の方法に従って3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[
d][1,3]オキサジン-6-イル)ベンゾニトリル及び臭化フェニルマグネシウムから
製造した。白色の固体：mp 156-157℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.33 (s, 1H), 8.
0-7.96(m,2H), 7.80(m, 2H), 7.73-7.56(m, 7H), 6.99(d, 1H, J=8.06Hz), 1.67
(s, 6H)；MS(EI) m/z 357 ([M+H]+, 40%)；C23H19NO3の分析計算値：C, 77.29,
H, 5.36, N, 3.92。実測値：C, 75.7, H, 5.28, N, 3.86。
d][1,3]オキサジン-6-イル)ベンゾニトリル及び臭化フェニルマグネシウムから
製造した。白色の固体：mp 156-157℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.33 (s, 1H), 8.
0-7.96(m,2H), 7.80(m, 2H), 7.73-7.56(m, 7H), 6.99(d, 1H, J=8.06Hz), 1.67
(s, 6H)；MS(EI) m/z 357 ([M+H]+, 40%)；C23H19NO3の分析計算値：C, 77.29,
H, 5.36, N, 3.92。実測値：C, 75.7, H, 5.28, N, 3.86。
【０１５９】 実施例524,4-ジメチル-6-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-1,4-ジヒドロベン ゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン ジオキサン(20mL)中の3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]
[1,3]オキサジン-6-イル)ベンゾニトリル(0.77g, 2.8mmol)、トリメチルシリル
アジド(0.68g, 5.6mmol)及びジブチルスズオキシド(0.071g, 0.28mmol)の混合物
を窒素のガスシール下で還流で加熱した。反応が完了すると、ジオキサンを除き
、有機化合物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3(100mL)で洗浄した。水層を
1N HCl水で酸性化し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥さ
せ、濃縮した。エーテル(20mL)から結晶化して4,4-ジメチル-6-[3-(1H-テトラゾ
ール-5-イル)-フェニル]-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オンを薄
黄色の固体(0.23g, 26%)として得た：mp 238-240℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(
s, 1H), 8.3(bs,1H), 8.02(d, 1H, J=7.66Hz), 7.9(d, 1H, J=7.91Hz), 7.72-7.
65(m, 3H), 7.03(d, 1H, J=8.75Hz), 1.70(s, 6H)。MS(ESI) m/z 320 ([M-H]-,
100%)；C17H15N5O2の分析計算値：C, 63.54, H, 4.71, N, 21.79。実測値：C, 6
2.16, H, 4.67, N, 21.31。
[1,3]オキサジン-6-イル)ベンゾニトリル(0.77g, 2.8mmol)、トリメチルシリル
アジド(0.68g, 5.6mmol)及びジブチルスズオキシド(0.071g, 0.28mmol)の混合物
を窒素のガスシール下で還流で加熱した。反応が完了すると、ジオキサンを除き
、有機化合物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3(100mL)で洗浄した。水層を
1N HCl水で酸性化し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥さ
せ、濃縮した。エーテル(20mL)から結晶化して4,4-ジメチル-6-[3-(1H-テトラゾ
ール-5-イル)-フェニル]-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オンを薄
黄色の固体(0.23g, 26%)として得た：mp 238-240℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(
s, 1H), 8.3(bs,1H), 8.02(d, 1H, J=7.66Hz), 7.9(d, 1H, J=7.91Hz), 7.72-7.
65(m, 3H), 7.03(d, 1H, J=8.75Hz), 1.70(s, 6H)。MS(ESI) m/z 320 ([M-H]-,
100%)；C17H15N5O2の分析計算値：C, 63.54, H, 4.71, N, 21.79。実測値：C, 6
2.16, H, 4.67, N, 21.31。
【０１６０】 実施例534-(4,4-ジシクロプロピル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサ ジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル (4,4-ジシクロプロピル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イ
ル)ボロン酸を実施例1、2及び4に従って2-アミノ-5-ブロモ安息香酸から製造し
た。白色の固体：mp 240-242℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H), 8.01(s,2
H), 7.85(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=7.9Hz), 6.77(d, 1H, J=7.9Hz), 1.38(m, 2H)
, 0.52(m, 2H), 0.39(m, 4H), 0.22(m, 2H)。
ル)ボロン酸を実施例1、2及び4に従って2-アミノ-5-ブロモ安息香酸から製造し
た。白色の固体：mp 240-242℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H), 8.01(s,2
H), 7.85(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=7.9Hz), 6.77(d, 1H, J=7.9Hz), 1.38(m, 2H)
, 0.52(m, 2H), 0.39(m, 4H), 0.22(m, 2H)。
【０１６１】 表題化合物を方法Bに従って(4,4-ジシクロプロピル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2
H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-チオフェンカルボニト
リルから製造した。白色の固体：mp 244-245℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.25(s,
1H), 8.49(d, 1H, J=0.87Hz), 8.33(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=1.44Hz), 7.67(dd,
1H, J=8.28, 1.54Hz), 6.90(d, 1H, J=8.28Hz), 1.53(m, 2H), 0.59-0.41(m, 6
H), 0.31-0.24(m, 2H)；MS(ESI) m/z 335 ([M-H]-, 100%)；C19H16N2O2Sの分析
計算値：C, 67.84, H, 4.79, N, 8.33。実測値：C, 64.92, H, 4.66, N, 7.71。
H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-チオフェンカルボニト
リルから製造した。白色の固体：mp 244-245℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.25(s,
1H), 8.49(d, 1H, J=0.87Hz), 8.33(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=1.44Hz), 7.67(dd,
1H, J=8.28, 1.54Hz), 6.90(d, 1H, J=8.28Hz), 1.53(m, 2H), 0.59-0.41(m, 6
H), 0.31-0.24(m, 2H)；MS(ESI) m/z 335 ([M-H]-, 100%)；C19H16N2O2Sの分析
計算値：C, 67.84, H, 4.79, N, 8.33。実測値：C, 64.92, H, 4.66, N, 7.71。
【０１６２】 実施例546-(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジシクロプロピル-1,4-ジヒドロベン ゾ-[d][1,3]オキサジン-2-オン 方法Bに従って(4,4-ジシクロプロピル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾ
キサジン-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼンから製造した
。白色の固体：mp 228-229℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3 (s, 1H), 7.76-7.72(m
, 2H), 7.65(dd, 1H, J=8.32, 1.74Hz), 7.60(d, 1H, J=10.36Hz), 7.51(d, 1H,
J=8.3Hz), 6.93(d, 1H, J=8.31Hz), 1.63-1.54(m, 2H), 0.58-0.41(m, 6H), 0.
30-0.28(m, 2H)；MS(APCI) m/z 402/404 ([M-H]-, 100%)；C20H17BrFNO2の分析
計算値：C, 58.48, H, 4.17, N, 3.41。実測値：C, 58.77, H, 4.23, N, 3.32。
キサジン-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼンから製造した
。白色の固体：mp 228-229℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3 (s, 1H), 7.76-7.72(m
, 2H), 7.65(dd, 1H, J=8.32, 1.74Hz), 7.60(d, 1H, J=10.36Hz), 7.51(d, 1H,
J=8.3Hz), 6.93(d, 1H, J=8.31Hz), 1.63-1.54(m, 2H), 0.58-0.41(m, 6H), 0.
30-0.28(m, 2H)；MS(APCI) m/z 402/404 ([M-H]-, 100%)；C20H17BrFNO2の分析
計算値：C, 58.48, H, 4.17, N, 3.41。実測値：C, 58.77, H, 4.23, N, 3.32。
【０１６３】 実施例553-(4,4-ジシクロプロピル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサ ジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル DMF(20mL)中の 6-(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジシクロプロピル-1,
4-ジヒドロ-ベンゾ-[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.4g, 1.0mmol)、Zn(CN)2(0.71
g, 0.61mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (0.07g,
0.06mmol)の混合物を窒素のガスシールに50℃で15分間供し、次いで85℃で1時
間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をNH4Cl(100mL)中に注ぎ、酢酸エ
チル(3x50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃
縮した。得られた透明な油状物をエーテル(30mL)で摩砕して白色の固体を得た。
この固体を酢酸エチルから再結晶化して3-(4,4-ジシクロプロピル-2-オキソ-1,4
-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル(
0.016g, 4.6%)を得た：mp 250-252℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 8.12(
s, 1H), 7.97(d, 1H, J=10.54Hz), 7.81-7.79(m, 2H), 7.73(dd, 1H, J=8.3, 1.
59Hz), 6.94(d, 1H, J=8.34Hz), 1.59(m, 2H), 0.58-0.42(m, 6H), 0.30-0.28(m
, 2H)；MS(ESI) m/z 347 ([M-H]-, 100%)；C21H17FN2O2の分析計算値：C, 72.4,
H, 4.92, N, 8.04。実測値：C, 72.4, H, 4.74, N, 7.61。
4-ジヒドロ-ベンゾ-[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.4g, 1.0mmol)、Zn(CN)2(0.71
g, 0.61mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (0.07g,
0.06mmol)の混合物を窒素のガスシールに50℃で15分間供し、次いで85℃で1時
間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をNH4Cl(100mL)中に注ぎ、酢酸エ
チル(3x50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃
縮した。得られた透明な油状物をエーテル(30mL)で摩砕して白色の固体を得た。
この固体を酢酸エチルから再結晶化して3-(4,4-ジシクロプロピル-2-オキソ-1,4
-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル(
0.016g, 4.6%)を得た：mp 250-252℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 8.12(
s, 1H), 7.97(d, 1H, J=10.54Hz), 7.81-7.79(m, 2H), 7.73(dd, 1H, J=8.3, 1.
59Hz), 6.94(d, 1H, J=8.34Hz), 1.59(m, 2H), 0.58-0.42(m, 6H), 0.30-0.28(m
, 2H)；MS(ESI) m/z 347 ([M-H]-, 100%)；C21H17FN2O2の分析計算値：C, 72.4,
H, 4.92, N, 8.04。実測値：C, 72.4, H, 4.74, N, 7.61。
【０１６４】 実施例566-(3-ブロモ-5-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ-[d][1,3 ]オキサジン-2-オン 方法Bに従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-6-イル)ボロン酸及び3,5-ジブロモトルエンから製造した。白色の固体：mp 231
-233℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58-7.56(m, 2H),
7.50(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.95(d, 1H, J=8.67Hz), 2.37(s, 3H), 1.67(s, 6H
)；MS(ESI) m/z 344/346 ([M-H]-, 100%)；C17H16BrNO2の分析計算値：C, 58.98
, H, 4.66, N, 4.05。実測値：C, 58.82, H, 4.62, N, 3.94。
-6-イル)ボロン酸及び3,5-ジブロモトルエンから製造した。白色の固体：mp 231
-233℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58-7.56(m, 2H),
7.50(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.95(d, 1H, J=8.67Hz), 2.37(s, 3H), 1.67(s, 6H
)；MS(ESI) m/z 344/346 ([M-H]-, 100%)；C17H16BrNO2の分析計算値：C, 58.98
, H, 4.66, N, 4.05。実測値：C, 58.82, H, 4.62, N, 3.94。
【０１６５】 実施例576-(3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 方法Bに従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモ-5-トリフルオロメトキシベンゼンから製造
した。白色の固体：mp 214-216℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.99(s,
1H), 7.73(s, 1H), 7.68-7.62(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.0Hz), 1.68(s, 6H)；
MS(ESI) m/z 414 ([M-H]-, 100%)；C17H13BrF3NO3の分析計算値：C, 49.06, H,
3.15, N, 3.37。実測値：C, 49.16, H, 3.05, N, 3.30。
-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモ-5-トリフルオロメトキシベンゼンから製造
した。白色の固体：mp 214-216℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.99(s,
1H), 7.73(s, 1H), 7.68-7.62(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.0Hz), 1.68(s, 6H)；
MS(ESI) m/z 414 ([M-H]-, 100%)；C17H13BrF3NO3の分析計算値：C, 49.06, H,
3.15, N, 3.37。実測値：C, 49.16, H, 3.05, N, 3.30。
【０１６６】 実施例583-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-5-メチル-ベンゾニトリル 実施例55の方法に従って6-(3-ブロモ-5-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-
ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから製造した。白色の固体：mp 256-
258℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.67-7
.62(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.11Hz), 2.42(s, 3H), 1.68(s, 6H)；MS(APCI) m/
z 293 ([M+H]+, 100%)；C18H16N2O2の分析計算値：C, 73.96, H, 5.52, N, 9.58
。実測値：C, 73.26, H, 5.46, N, 9.24。
ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから製造した。白色の固体：mp 256-
258℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.67-7
.62(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.11Hz), 2.42(s, 3H), 1.68(s, 6H)；MS(APCI) m/
z 293 ([M+H]+, 100%)；C18H16N2O2の分析計算値：C, 73.96, H, 5.52, N, 9.58
。実測値：C, 73.26, H, 5.46, N, 9.24。
【０１６７】 実施例593-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾニトリル 実施例55の方法に従って6-(3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4,4
-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから製造した。白色
の固体：mp 227-228℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.09
(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75-7.72(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.11Hz), 1.7(s, 6H
)；MS(APCI) m/z 363 ([M+H]+, 80%)；C18H13F3N2O3の分析計算値：C, 59.67, H
, 3.62, N, 7.73。実測値：C, 59.63, H, 3.55, N, 7.58。
-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから製造した。白色
の固体：mp 227-228℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.09
(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75-7.72(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.11Hz), 1.7(s, 6H
)；MS(APCI) m/z 363 ([M+H]+, 80%)；C18H13F3N2O3の分析計算値：C, 59.67, H
, 3.62, N, 7.73。実測値：C, 59.63, H, 3.55, N, 7.58。
【０１６８】 実施例606-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ-[d][1,3]オ キサジン-2-オン 方法Bに従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンから製造した。白色の
固体：mp 218-219℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.67-7.65(m, 2H), 7
.49(d, 2H, J=7.73Hz), 7.19(t, 1H, J=9.29Hz), 6.96(d, 1H, J=8.88Hz), 1.7(
s, 6H)；MS(APCI) m/z 290 ([M+H]+, 100%)；C16H13F2NO2の分析計算値：C, 66.
43, H, 4.53, N, 4.84。実測値：C, 66.01, H, 4.46, N, 4.67。
-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンから製造した。白色の
固体：mp 218-219℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.67-7.65(m, 2H), 7
.49(d, 2H, J=7.73Hz), 7.19(t, 1H, J=9.29Hz), 6.96(d, 1H, J=8.88Hz), 1.7(
s, 6H)；MS(APCI) m/z 290 ([M+H]+, 100%)；C16H13F2NO2の分析計算値：C, 66.
43, H, 4.53, N, 4.84。実測値：C, 66.01, H, 4.46, N, 4.67。
【０１６９】 実施例616-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ-[d][1,3]オキ サジン-2-オン 方法Aに従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン及び3,5-ジクロロフェニルボロン酸から製造した。白色の固体：mp 24
5-246℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.77(m, 2H), 7.67-7.64(m, 2H),
7.56(bs, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.98Hz), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 321 ([M+H]+ , 40%)；C16H13Cl2NO2の分析計算値：C, 59.32, H, 4.11, N, 4.32。実測値：C,
59.13, H, 4.29, N, 4.17。
ン-2-オン及び3,5-ジクロロフェニルボロン酸から製造した。白色の固体：mp 24
5-246℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.77(m, 2H), 7.67-7.64(m, 2H),
7.56(bs, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.98Hz), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 321 ([M+H]+ , 40%)；C16H13Cl2NO2の分析計算値：C, 59.32, H, 4.11, N, 4.32。実測値：C,
59.13, H, 4.29, N, 4.17。
【０１７０】 実施例626-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベン ゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 方法Aに従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン及びビス-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から製造した。白色の
固体：mp 258-260℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.05(s
, 1H), 7.79-7.76(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.01Hz), 1.7(s, 6H)；MS(ESI) m/z
390 ([M+H]+, 20%)；C18H13F6NO2の分析計算値：C, 55.54, H, 3.37, N, 3.6。
実測値：C, 55.5, H, 3.54, N, 3.47。
ン-2-オン及びビス-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から製造した。白色の
固体：mp 258-260℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.05(s
, 1H), 7.79-7.76(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.01Hz), 1.7(s, 6H)；MS(ESI) m/z
390 ([M+H]+, 20%)；C18H13F6NO2の分析計算値：C, 55.54, H, 3.37, N, 3.6。
実測値：C, 55.5, H, 3.54, N, 3.47。
【０１７１】 実施例633-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル DME(50mL)及び水(25mL)中の (4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-
ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(4.2g, 19.0mmol)、3-シアノ-5-メトキシフェ
ニルトリフラート(5.1g, 19.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パ
ラジウム(0) (1.1g, 0.95mmol)、炭酸ナトリウム(4.0g, 38.0mmol)及び臭化リチ
ウム(5g, 57mmol)の混合物を窒素のガスシールに50℃で15分間供し、次いで85℃
で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機
層を塩化アンモニウム水(100mL)で２回、そしてブライン(100mL)で1回洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、
40%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒ
ドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリルを白色
の固体(0.69g, 53%)として得た：mp 254-255℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1
H), 7.84(s, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.55(bs, 1H), 7.4(bs, 1H), 6.99(d, 1H
, J=7.94Hz), 3.88(s, 3H), 1.67(s, 6H)；MS(EI) m/z 308 ([M+H]+, 30%)；C18 H16N2O3の分析計算値：C, 68.13, H, 5.40, N, 8.83。実測値：C, 68.03, H, 5.
22, N, 8.46。
ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(4.2g, 19.0mmol)、3-シアノ-5-メトキシフェ
ニルトリフラート(5.1g, 19.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パ
ラジウム(0) (1.1g, 0.95mmol)、炭酸ナトリウム(4.0g, 38.0mmol)及び臭化リチ
ウム(5g, 57mmol)の混合物を窒素のガスシールに50℃で15分間供し、次いで85℃
で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機
層を塩化アンモニウム水(100mL)で２回、そしてブライン(100mL)で1回洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、
40%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒ
ドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリルを白色
の固体(0.69g, 53%)として得た：mp 254-255℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1
H), 7.84(s, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.55(bs, 1H), 7.4(bs, 1H), 6.99(d, 1H
, J=7.94Hz), 3.88(s, 3H), 1.67(s, 6H)；MS(EI) m/z 308 ([M+H]+, 30%)；C18 H16N2O3の分析計算値：C, 68.13, H, 5.40, N, 8.83。実測値：C, 68.03, H, 5.
22, N, 8.46。
【０１７２】 実施例646-(3-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ-[d][1,3]オキ サジン-2-オン 方法Aに従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン及び1-ブロモ-3-フルオロベンゼンから製造した。薄黄色の固体：mp 1
81-182℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.62-7.44(m, 5H), 7.16(t, 1H,
J=2.22Hz), 6.97(d, 1H, J=8.83Hz), 1.67(s, 6H)；MS(EI) m/z 271 ([M+H]+,
40%)；C16H14FNO2の分析計算値：C, 69.91, H, 5.3, N, 5.1。実測値：C, 70.0,
H, 5.32, N, 4.92。
ン-2-オン及び1-ブロモ-3-フルオロベンゼンから製造した。薄黄色の固体：mp 1
81-182℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.62-7.44(m, 5H), 7.16(t, 1H,
J=2.22Hz), 6.97(d, 1H, J=8.83Hz), 1.67(s, 6H)；MS(EI) m/z 271 ([M+H]+,
40%)；C16H14FNO2の分析計算値：C, 69.91, H, 5.3, N, 5.1。実測値：C, 70.0,
H, 5.32, N, 4.92。
【０１７３】 実施例656-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ-[d][ 1,3]オキサジン-2-オン 方法Aに従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン及び1-ブロモ-3-クロロ-4-フルオロベンゼンから製造した。白色の固
体：mp 211-212℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.92(dd, 1H, J=7.13,
2.19Hz), 7.71-7.66(m, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.49(t, 1H, J=8.95Hz), 6.96
(d, 1H, J=8.01Hz), 1.67(s, 6H)；MS(EI) m/z 305 ([M+H]+, 20%)；C16H13ClFN
O2の分析計算値：C, 62.86, H, 4.29 N, 4.58。実測値：C, 62.52, H, 4.45, N,
4.42。
ン-2-オン及び1-ブロモ-3-クロロ-4-フルオロベンゼンから製造した。白色の固
体：mp 211-212℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.92(dd, 1H, J=7.13,
2.19Hz), 7.71-7.66(m, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.49(t, 1H, J=8.95Hz), 6.96
(d, 1H, J=8.01Hz), 1.67(s, 6H)；MS(EI) m/z 305 ([M+H]+, 20%)；C16H13ClFN
O2の分析計算値：C, 62.86, H, 4.29 N, 4.58。実測値：C, 62.52, H, 4.45, N,
4.42。
【０１７４】 実施例663-(1-ジエトキシメチル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][ 1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル 3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ
ル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル(0.25g, 0.84mmol)及びオルトギ酸トリエチル(5
0mL)の混合物を160℃で12時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリエチルを真空中
で除き、クロマトグラフィー（シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン）により精
製して3-(1-ジエトキシメチル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ
[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル(0.116g, 33%)を白色
の固体として得た：mp 123-124℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ7.97(d, 1H, J=8.68Hz)
, 7.66(bs,1H), 7.53-7.44(m, 2H), 7.35-7.32(m, 2H), 6.65(s, 1H), 3.88-3.7
8(m, 2H), 3.73-3.61(m, 2H), 1.77(s, 6H), 1.27(t, 6H, J=7.05Hz)；MS(ESI)
m/z 295 ([M-H]-, 100%, ジエチルアセタールの喪失と一致するより低いMWイオ
ン)；C22H23FN2O4の分析計算値：C, 66.32, H, 5.82, N, 7.03。実測値：C, 65.
89, H, 5.92, N, 6.66。
ル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル(0.25g, 0.84mmol)及びオルトギ酸トリエチル(5
0mL)の混合物を160℃で12時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリエチルを真空中
で除き、クロマトグラフィー（シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン）により精
製して3-(1-ジエトキシメチル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ
[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル(0.116g, 33%)を白色
の固体として得た：mp 123-124℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ7.97(d, 1H, J=8.68Hz)
, 7.66(bs,1H), 7.53-7.44(m, 2H), 7.35-7.32(m, 2H), 6.65(s, 1H), 3.88-3.7
8(m, 2H), 3.73-3.61(m, 2H), 1.77(s, 6H), 1.27(t, 6H, J=7.05Hz)；MS(ESI)
m/z 295 ([M-H]-, 100%, ジエチルアセタールの喪失と一致するより低いMWイオ
ン)；C22H23FN2O4の分析計算値：C, 66.32, H, 5.82, N, 7.03。実測値：C, 65.
89, H, 5.92, N, 6.66。
【０１７５】 実施例673-フルオロ-5-(1-メトキシメチル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H- ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル DMF(5mL)中の3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オ
キサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.150g, 0.51mmol)の溶液を水素
化ナトリウム(0.061g, 1.53mmol)でrtで処理した。混合物を30分間攪拌し、クロ
ロメチルメチルエーテル(0.062g, 7.7mmol)で処理した。反応が完了すると、反
応混合物を水(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、MgSO4上で乾
燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、25%酢酸エチル/
ヘキサン）により精製して3-フルオロ-5-(1-メトキシメチル-4,4-ジメチル-2-オ
キソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルを白
色の固体(0.11g, 65%)として得た：mp 169-171℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ8.17(bs
, 1H), 8.03(dt, 1H, J=10.4, 2.13Hz), 7.85-7.77(m, 3H), 7.31(d, 1H, J=8.4
9Hz), 5.33(s,2H), 3.35(s, 3H), 1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 341 ([M+H]+, 50%
)；C19H17FN2O3の分析計算値：C, 65.32, H, 5.19, N, 8.02。実測値：C, 64.92
, H, 4.96, N, 7.73。
キサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.150g, 0.51mmol)の溶液を水素
化ナトリウム(0.061g, 1.53mmol)でrtで処理した。混合物を30分間攪拌し、クロ
ロメチルメチルエーテル(0.062g, 7.7mmol)で処理した。反応が完了すると、反
応混合物を水(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、MgSO4上で乾
燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、25%酢酸エチル/
ヘキサン）により精製して3-フルオロ-5-(1-メトキシメチル-4,4-ジメチル-2-オ
キソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルを白
色の固体(0.11g, 65%)として得た：mp 169-171℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ8.17(bs
, 1H), 8.03(dt, 1H, J=10.4, 2.13Hz), 7.85-7.77(m, 3H), 7.31(d, 1H, J=8.4
9Hz), 5.33(s,2H), 3.35(s, 3H), 1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 341 ([M+H]+, 50%
)；C19H17FN2O3の分析計算値：C, 65.32, H, 5.19, N, 8.02。実測値：C, 64.92
, H, 4.96, N, 7.73。
【０１７６】 実施例68リン酸 6-(3-シアノ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3] オキサジン-2-イルエステルジエチルエーテル DMF(5mL)中の3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オ
キサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.25g, 0.84mmol)の溶液に水素化
ナトリウム(油中60%, 0.101g, 2.53mmol)を加えた。30分間攪拌した後、反応混
合物をクロロリン酸ジエチル(0.22mL, 1.52mmol)で処理した。反応が完了すると
、反応溶液を水(25mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出し、Mg
SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、25%酢
酸エチル/ヘキサン）により精製してリン酸 6-(3-シアノ-5-フルオロ-フェニル)
-4,4-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イルエステルジエチルエーテル
を白色の固体(0.064g, 18%)として得た：mp 196-198℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ8.
19(bs, 1H), 8.05(d, 1H, J=10.4Hz), 7.9-7.8(m, 3H), 7.51(d, 1H, J=8.41Hz)
, 4.33-4.41(m, 4H), 1.76(s, 6H), 1.27(t, 6H, J=7.05Hz)；MS(APCI) m/z 433
([M+H]+, 80%)；C21H22FN2O5Pの分析計算値：C, 58.33, H, 5.13, N, 6.48。実
測値：C, 58.1, H, 5.11, N, 6.25。
キサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.25g, 0.84mmol)の溶液に水素化
ナトリウム(油中60%, 0.101g, 2.53mmol)を加えた。30分間攪拌した後、反応混
合物をクロロリン酸ジエチル(0.22mL, 1.52mmol)で処理した。反応が完了すると
、反応溶液を水(25mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出し、Mg
SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、25%酢
酸エチル/ヘキサン）により精製してリン酸 6-(3-シアノ-5-フルオロ-フェニル)
-4,4-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イルエステルジエチルエーテル
を白色の固体(0.064g, 18%)として得た：mp 196-198℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ8.
19(bs, 1H), 8.05(d, 1H, J=10.4Hz), 7.9-7.8(m, 3H), 7.51(d, 1H, J=8.41Hz)
, 4.33-4.41(m, 4H), 1.76(s, 6H), 1.27(t, 6H, J=7.05Hz)；MS(APCI) m/z 433
([M+H]+, 80%)；C21H22FN2O5Pの分析計算値：C, 58.33, H, 5.13, N, 6.48。実
測値：C, 58.1, H, 5.11, N, 6.25。
【０１７７】 実施例693-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-4-フルオロ-ベンゾニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルから製造した。白色の
固体：mp 229-230℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.15(dd, 1H, J=7.39
, 2.12Hz), 7.95-7.89(m, 1H), 7.59-7.48(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 1.7
(s, 6H)；MS(APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100%)；C17H13FN2O2の分析計算値：C, 68
.91, H, 4.42, N, 9.45。実測値：C, 68.74, H, 4.83, N, 9.10。
-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルから製造した。白色の
固体：mp 229-230℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.15(dd, 1H, J=7.39
, 2.12Hz), 7.95-7.89(m, 1H), 7.59-7.48(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 1.7
(s, 6H)；MS(APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100%)；C17H13FN2O2の分析計算値：C, 68
.91, H, 4.42, N, 9.45。実測値：C, 68.74, H, 4.83, N, 9.10。
【０１７８】 実施例70 8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン N-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ安息香酸(Takagishi et al.S
ynlett 4, 360-2 (1992); mp 159-61℃)をトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して
o-アミノ安息香酸を得、これを臭化メチルマグネシウムで処理してo-アミノジメ
チルカルビノールを得た。o-アミノジメチルカルビノール(2.23g, 13.2mmol)をT
HF(20mL)中の1,1’-カルボニルジイミダゾール(2.8g, 17.2mmol)で50℃で12時間
処理した。反応が完了すると、それをrtまで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加え
た。有機層を10% HCl水溶液(2x25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。
残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、10%酢酸エチル/ヘキサン）により精
製して8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを
白色の固体(1.3g, 50%)として得た：mp 127-128℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s
, 1H), 7.22-7.12(m, 2H), 7.07-7.00(m, 2H), 1.6(s, 6H)；MS(APCI) m/z 196
([M+H]+, 100%)；C10H10FNO2の分析計算値：C, 61.53, H, 5.16, N, 7.18。実測
値：C, 61.27, H, 5.37, N, 7.02。
ynlett 4, 360-2 (1992); mp 159-61℃)をトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して
o-アミノ安息香酸を得、これを臭化メチルマグネシウムで処理してo-アミノジメ
チルカルビノールを得た。o-アミノジメチルカルビノール(2.23g, 13.2mmol)をT
HF(20mL)中の1,1’-カルボニルジイミダゾール(2.8g, 17.2mmol)で50℃で12時間
処理した。反応が完了すると、それをrtまで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加え
た。有機層を10% HCl水溶液(2x25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。
残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、10%酢酸エチル/ヘキサン）により精
製して8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを
白色の固体(1.3g, 50%)として得た：mp 127-128℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s
, 1H), 7.22-7.12(m, 2H), 7.07-7.00(m, 2H), 1.6(s, 6H)；MS(APCI) m/z 196
([M+H]+, 100%)；C10H10FNO2の分析計算値：C, 61.53, H, 5.16, N, 7.18。実測
値：C, 61.27, H, 5.37, N, 7.02。
【０１７９】 実施例716-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-8-フルオロ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オン 酢酸(5mL)中の8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン
-2-オン(0.15g, 0.77mmol)の溶液に酢酸(5mL)中の臭素(0.37g, 2.31mmol)の溶液
をrtで窒素下で滴下して加えた。10分間攪拌した後、混合物を濃縮し、得られた
残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル/4:1)により精製して6-ブロモ
-8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを黄色
がかった白色の固体(0.176g, 84%)として得、これをさらに精製せずに次の工程
に用いた。
-2-オン(0.15g, 0.77mmol)の溶液に酢酸(5mL)中の臭素(0.37g, 2.31mmol)の溶液
をrtで窒素下で滴下して加えた。10分間攪拌した後、混合物を濃縮し、得られた
残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル/4:1)により精製して6-ブロモ
-8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを黄色
がかった白色の固体(0.176g, 84%)として得、これをさらに精製せずに次の工程
に用いた。
【０１８０】 DME(10mL)及び水(5mL)中の6-ブロモ-8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジヒドロ-ベン
ゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.176g, 0.64mmol)、4-フルオロ-3-クロロフェニ
ルボロン酸(0.15g, 0.84mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウ
ム(0) (0.04g, 0.032mmol)及び炭酸ナトリウム(0.20g, 1.92mmol)の混合物を窒
素のガスシールに50℃で15分間供し、次いで85℃で1時間加熱した。反応混合物
を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を塩化アンモニウム水(
100mL)で２回、そしてブライン(100mL)で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘ
キサン）により精製して6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-8-フルオロ-4,4-ジ
メチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(0.13g, 66
%)として得た：mp 246-248℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.5(s, 1H), 8.00(dd, 1H,
J=7.09, 2.32Hz), 7.78-7.73(m, 1H), 7.62(dd, 1H, J=11.86, 1.77Hz), 7.7(t
, 2H, J=9Hz), 1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 324 ([M+H]+, 100%)；C16H12F2NO2・
0.5H2Oの分析計算値：C, 57.76, H, 3.94, N, 4.21。実測値：C, 57.49, H, 3.6
9, N, 4.03。
ゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.176g, 0.64mmol)、4-フルオロ-3-クロロフェニ
ルボロン酸(0.15g, 0.84mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウ
ム(0) (0.04g, 0.032mmol)及び炭酸ナトリウム(0.20g, 1.92mmol)の混合物を窒
素のガスシールに50℃で15分間供し、次いで85℃で1時間加熱した。反応混合物
を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を塩化アンモニウム水(
100mL)で２回、そしてブライン(100mL)で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘ
キサン）により精製して6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-8-フルオロ-4,4-ジ
メチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(0.13g, 66
%)として得た：mp 246-248℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.5(s, 1H), 8.00(dd, 1H,
J=7.09, 2.32Hz), 7.78-7.73(m, 1H), 7.62(dd, 1H, J=11.86, 1.77Hz), 7.7(t
, 2H, J=9Hz), 1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 324 ([M+H]+, 100%)；C16H12F2NO2・
0.5H2Oの分析計算値：C, 57.76, H, 3.94, N, 4.21。実測値：C, 57.49, H, 3.6
9, N, 4.03。
【０１８１】 実施例726-(3-ブロモ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ-[d][1,3]オキサ ジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモベンゼンから製造した。白色の固体：mp 174-1
75℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.35 (s, 1H), 7.88(bs, 1H), 7.68(d, 1H, J=7.5H
z), 7.6-7.51(m, 3H), 7.4(t, 1H, J=7.5Hz), 6.97(d, 1H, J=8.57Hz), 1.64(s,
6H)；MS(EI) m/z 331 ([M+], 60%), 333 ([M+], 60%)；C16H14BrNO2の分析計算
値：C, 57.85, H, 4.25, N, 4.22。実測値：C, 57.7, H, 4.36, N, 4.09。
-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモベンゼンから製造した。白色の固体：mp 174-1
75℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.35 (s, 1H), 7.88(bs, 1H), 7.68(d, 1H, J=7.5H
z), 7.6-7.51(m, 3H), 7.4(t, 1H, J=7.5Hz), 6.97(d, 1H, J=8.57Hz), 1.64(s,
6H)；MS(EI) m/z 331 ([M+], 60%), 333 ([M+], 60%)；C16H14BrNO2の分析計算
値：C, 57.85, H, 4.25, N, 4.22。実測値：C, 57.7, H, 4.36, N, 4.09。
【０１８２】 実施例734,4-ジメチル-6-(3-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ベ ンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン トリエチルアミン(20mL)中の 6-(3-ブロモ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒ
ドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.8g, 2.4mmol)、トリメチルシリルア
セチレン(1g, 10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0
.17g, 0.24mmol)及びヨウ化第一銅(I)(0.05g, .28mmol)の混合物を窒素下で80℃
で3時間加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、溶媒を除いた。残留物を酢酸エ
チル(50mL)に溶解し、1N HCl水(3x20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層
を分離し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル/3:1）により精製して表題化合物を白色の固
体(0.77g, 92%)として得た：mp 240-242℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H),
7.74-7.69(m, 2H), 7.61-7.58(m, 2H), 7.48-7.40(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=7.98
Hz), 1.67(s, 6H), 0.25(s, 9H)；MS(EI) m/z 349 ([M+], 50%)；C21H23NO2Si・
0.2EtOAcの分析計算値：C, 71.32, H, 6.75, N, 3.82。実測値：C, 71.08, H, 6
.64, N, 3.82。
ドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.8g, 2.4mmol)、トリメチルシリルア
セチレン(1g, 10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0
.17g, 0.24mmol)及びヨウ化第一銅(I)(0.05g, .28mmol)の混合物を窒素下で80℃
で3時間加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、溶媒を除いた。残留物を酢酸エ
チル(50mL)に溶解し、1N HCl水(3x20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層
を分離し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル/3:1）により精製して表題化合物を白色の固
体(0.77g, 92%)として得た：mp 240-242℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H),
7.74-7.69(m, 2H), 7.61-7.58(m, 2H), 7.48-7.40(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=7.98
Hz), 1.67(s, 6H), 0.25(s, 9H)；MS(EI) m/z 349 ([M+], 50%)；C21H23NO2Si・
0.2EtOAcの分析計算値：C, 71.32, H, 6.75, N, 3.82。実測値：C, 71.08, H, 6
.64, N, 3.82。
【０１８３】 実施例746-(3-エチニル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ-[d][1,3]オキ サジン-2-オン 無水メタノール中の4,4-ジメチル-6-(3-トリメチルシラニルエチニル-フェニ
ル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.7g, 2mmol)及び炭酸カ
リウム(2g, 過剰)の混合物を窒素下でrtで4時間攪拌した。混合物を氷水(100mL)
で処理し、酢酸エチル(2x80mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4
で乾燥させた。溶媒を除き、表題化合物を黄色がかった白色の固体(0.4g, 72%)
として得た：mp 171-172℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.78(bs,1H), 7
.72-7.69(m, 1H), 7.6-7.57(m, 2H), 7.49-7.43(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=7.98Hz
), 4.25(s, 1H), 1.67(s, 6H)；MS(EI) m/z 277 ([M+], 100%)；C18H15NO2・0.2
EtOAcの分析計算値：C, 76.56, H, 5.67, N, 4.75。実測値：C, 76.34, H, 5.4,
N, 4.7。
ル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.7g, 2mmol)及び炭酸カ
リウム(2g, 過剰)の混合物を窒素下でrtで4時間攪拌した。混合物を氷水(100mL)
で処理し、酢酸エチル(2x80mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4
で乾燥させた。溶媒を除き、表題化合物を黄色がかった白色の固体(0.4g, 72%)
として得た：mp 171-172℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.78(bs,1H), 7
.72-7.69(m, 1H), 7.6-7.57(m, 2H), 7.49-7.43(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=7.98Hz
), 4.25(s, 1H), 1.67(s, 6H)；MS(EI) m/z 277 ([M+], 100%)；C18H15NO2・0.2
EtOAcの分析計算値：C, 76.56, H, 5.67, N, 4.75。実測値：C, 76.34, H, 5.4,
N, 4.7。
【０１８４】 実施例753-[3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[d][1,3]オキサジン- 6-イル)-フェニル]-プロピンニトリル DMSO、アセトニトリル及び水(9mL/3mL/0.5mL)の攪拌混合物にシアン化第一銅(
0.193g, 2.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(11mg, 0.072mmol)及び6-(3-エチニル-フ
ェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.2g,
0.72mmol)を窒素下でrtで加えた。次いで上記の混合物にクロロトリメチルシラ
ンを滴下して加えた。添加後、混合物を50℃で72時間加熱した。次いで反応混合
物をrtまで冷却し、0.5N HCl冷水溶液(50mL)で処理した。得られた沈殿物をフィ
ルター上に集め、水で洗浄した。固体をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチ
ル/2:1）上で精製して表題化合物を黄色がかった白色の固体(10mg, 4.6%)として
得た：mp 212-213℃；1H-NMR (CHCl3-d6) δ7.96(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.65(d
, 1H, J=7.8Hz), 7.60(d, 1H, J=7.69Hz), 7.51(d, 1H, J=7.77Hz), 7.45(dd, 1
H, J=8.67, 2.21Hz), 7.31(d, 1H, J=1.55Hz), 6.91(d, 1H, J=8.19Hz), 1.8(s,
6H)；MS(EI) m/z 302 ([M+], 30%)。
0.193g, 2.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(11mg, 0.072mmol)及び6-(3-エチニル-フ
ェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.2g,
0.72mmol)を窒素下でrtで加えた。次いで上記の混合物にクロロトリメチルシラ
ンを滴下して加えた。添加後、混合物を50℃で72時間加熱した。次いで反応混合
物をrtまで冷却し、0.5N HCl冷水溶液(50mL)で処理した。得られた沈殿物をフィ
ルター上に集め、水で洗浄した。固体をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチ
ル/2:1）上で精製して表題化合物を黄色がかった白色の固体(10mg, 4.6%)として
得た：mp 212-213℃；1H-NMR (CHCl3-d6) δ7.96(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.65(d
, 1H, J=7.8Hz), 7.60(d, 1H, J=7.69Hz), 7.51(d, 1H, J=7.77Hz), 7.45(dd, 1
H, J=8.67, 2.21Hz), 7.31(d, 1H, J=1.55Hz), 6.91(d, 1H, J=8.19Hz), 1.8(s,
6H)；MS(EI) m/z 302 ([M+], 30%)。
【０１８５】 実施例766-(3-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1 ,3]オキサジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-フルオロ-5-ニトロベンゼンから製造した。黄色
の固体：mp 260-261℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.37(bs, 1H), 8.1
4-8.05(m, 2H), 7.77-7.74(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=7.94Hz), 1.7.(s, 6H)；MS(
ESI) m/z 315 ([M-H]-, 100%)；C16H13FN2O4の分析計算値：C, 60.76, H, 4.14,
N, 8.86。実測値：C, 60.34, H, 4.2, N, 8.61。
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-フルオロ-5-ニトロベンゼンから製造した。黄色
の固体：mp 260-261℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.37(bs, 1H), 8.1
4-8.05(m, 2H), 7.77-7.74(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=7.94Hz), 1.7.(s, 6H)；MS(
ESI) m/z 315 ([M-H]-, 100%)；C16H13FN2O4の分析計算値：C, 60.76, H, 4.14,
N, 8.86。実測値：C, 60.34, H, 4.2, N, 8.61。
【０１８６】 実施例776-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1 ,3]オキサジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンから製造した。白色
の固体：mp 193-194℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.67-7.64(m, 3H),
7.61-7.57(m, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 6.96(d, 1H, J=8.72Hz), 1.7(s, 6H)；
MS(APCI) m/z 306 ([M+H]+, 100%)；C16H13ClFNO2の分析計算値：C, 62.86, H,
4.29, N, 4.58。実測値：C, 62.98, H, 4.1, N, 4.6。
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンから製造した。白色
の固体：mp 193-194℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.67-7.64(m, 3H),
7.61-7.57(m, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 6.96(d, 1H, J=8.72Hz), 1.7(s, 6H)；
MS(APCI) m/z 306 ([M+H]+, 100%)；C16H13ClFNO2の分析計算値：C, 62.86, H,
4.29, N, 4.58。実測値：C, 62.98, H, 4.1, N, 4.6。
【０１８７】 実施例783-クロロ-5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-２H-ベンゾ[d][1,3]オキ サジン-6-イル)-ベンゾニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-クロロベンゾニトリルから製造した。白色の固
体：mp 256-257℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.22(bs, 1H), 8.15(bs
, 1H), 7.98(bs, 1H), 7.74-7.71(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.09Hz), 1.7(s, 6H)
；MS(ESI) m/z 311 ([M-H]-, 100%)；C17H13ClN2O2の分析計算値：C, 65.29, H,
4.19, N, 8.96。実測値：C, 65.25, H, 3.92, N, 8.71。
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-クロロベンゾニトリルから製造した。白色の固
体：mp 256-257℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.22(bs, 1H), 8.15(bs
, 1H), 7.98(bs, 1H), 7.74-7.71(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.09Hz), 1.7(s, 6H)
；MS(ESI) m/z 311 ([M-H]-, 100%)；C17H13ClN2O2の分析計算値：C, 65.29, H,
4.19, N, 8.96。実測値：C, 65.25, H, 3.92, N, 8.71。
【０１８８】 実施例796-(3,5-ジニトロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキ サジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3,5-ジニトロベンゼンから製造した。黄色の固体
：mp 297-298℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.88(d, 2H, J=1.98Hz),
8.78(bs, 1H), 7.78-7.82(m, 2H), 7.04(d, 1H, J=8.23Hz), 1.7(s, 6H)；MS(AP
CI) m/z 343 ([M-H]-, 100%)；C16H13N3O6の分析計算値：C, 55.98, H, 3.82, N
, 12.24。実測値：C, 55.65, H, 3.7, N, 11.92。
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3,5-ジニトロベンゼンから製造した。黄色の固体
：mp 297-298℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.88(d, 2H, J=1.98Hz),
8.78(bs, 1H), 7.78-7.82(m, 2H), 7.04(d, 1H, J=8.23Hz), 1.7(s, 6H)；MS(AP
CI) m/z 343 ([M-H]-, 100%)；C16H13N3O6の分析計算値：C, 55.98, H, 3.82, N
, 12.24。実測値：C, 55.65, H, 3.7, N, 11.92。
【０１８９】 実施例805-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-イソフタロニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び5-ブロモイソフタロニトリルから製造した。白色の固体：mp
288-289℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.58(s, 2H), 8.40(d, 1H, J=
0.77Hz), 7.80-7.75(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z
303 ([M+], 20%)；C18H13N3O2・1.65H2Oの分析計算値：C, 64.92, H, 4.93, N,
12.62。実測値：C, 64.74, H, 4.69, N, 12.32。
-イル)ボロン酸及び5-ブロモイソフタロニトリルから製造した。白色の固体：mp
288-289℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.58(s, 2H), 8.40(d, 1H, J=
0.77Hz), 7.80-7.75(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z
303 ([M+], 20%)；C18H13N3O2・1.65H2Oの分析計算値：C, 64.92, H, 4.93, N,
12.62。実測値：C, 64.74, H, 4.69, N, 12.32。
【０１９０】 実施例814,4-ジメチル-6-(3-チアゾール-2-イル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1 ,3]オキサジン-2-オン DMF(5mL)中の6-(3-ブロモ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][
1,3]オキサジン-2-オン(0.25g, 0.75mmol)、トリ-n-ブチル-チアゾール-2-イル
スズ(0.5g, 1.3mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素下で90℃で3時
間加熱した。反応混合物を室温(rt)まで冷却し、氷水(70mL)で処理した。酢酸エ
チル(100mL)を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。
溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル/1:1）によ
り精製して表題化合物を白色の固体(60mg, 23%)として得た：mp 223-224℃；1H-
NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.94(bs, 1H), 7.6
7-7.61(m, 4H), 7.53(t, 1H, J=7.68Hz), 7.00(d, 1H, J=8.81Hz), 1.7(s, 6H)
；MS(APCI) m/z 337 ([M+H]+, 100%)；C19H16N2O2S・0.25H2Oの分析計算値：C,
66.94, H, 4.88, N, 8.22。実測値：C, 66.57, H, 4.65, N, 7.92。
1,3]オキサジン-2-オン(0.25g, 0.75mmol)、トリ-n-ブチル-チアゾール-2-イル
スズ(0.5g, 1.3mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素下で90℃で3時
間加熱した。反応混合物を室温(rt)まで冷却し、氷水(70mL)で処理した。酢酸エ
チル(100mL)を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。
溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル/1:1）によ
り精製して表題化合物を白色の固体(60mg, 23%)として得た：mp 223-224℃；1H-
NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.94(bs, 1H), 7.6
7-7.61(m, 4H), 7.53(t, 1H, J=7.68Hz), 7.00(d, 1H, J=8.81Hz), 1.7(s, 6H)
；MS(APCI) m/z 337 ([M+H]+, 100%)；C19H16N2O2S・0.25H2Oの分析計算値：C,
66.94, H, 4.88, N, 8.22。実測値：C, 66.57, H, 4.65, N, 7.92。
【０１９１】 実施例826-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d] [1,3]オキサジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-フルオロアニソールから製造した。白色の固体
：mp 181-182℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.13-
7.06(m, 2H), 6.97-6.94(d, 1H, J=8.89Hz), 6.80(dt, 1H, J=10.95, 2.12Hz),
3.8(s, 3H), 1.7(s, 6H)；MS(ESI) m/z 302 ([M+H]+, 100%)；C17H16FNO3・0.1H 2 Oの分析計算値：C, 67.36, H, 5.39, N, 4.62。実測値：C, 67.11, H, 5.44, N
, 4.48。
-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-フルオロアニソールから製造した。白色の固体
：mp 181-182℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.13-
7.06(m, 2H), 6.97-6.94(d, 1H, J=8.89Hz), 6.80(dt, 1H, J=10.95, 2.12Hz),
3.8(s, 3H), 1.7(s, 6H)；MS(ESI) m/z 302 ([M+H]+, 100%)；C17H16FNO3・0.1H 2 Oの分析計算値：C, 67.36, H, 5.39, N, 4.62。実測値：C, 67.11, H, 5.44, N
, 4.48。
【０１９２】 実施例836-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ -ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン
-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゼンから
製造した。白色の固体：mp 207-208℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.9
4-7.9(m, 2H), 7.73-7.7(m, 2H), 7.63(d, 1H, J=8.58Hz), 6.99(d, 1H, J=8.68
Hz), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 339 ([M+], 60%)；C17H13F4NO2の分析計算値：C,
60.18, H, 3.86, N, 4.13。実測値：C, 59.9, H, 3.99, N, 4.06。
-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゼンから
製造した。白色の固体：mp 207-208℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.9
4-7.9(m, 2H), 7.73-7.7(m, 2H), 7.63(d, 1H, J=8.58Hz), 6.99(d, 1H, J=8.68
Hz), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 339 ([M+], 60%)；C17H13F4NO2の分析計算値：C,
60.18, H, 3.86, N, 4.13。実測値：C, 59.9, H, 3.99, N, 4.06。
【０１９３】 実施例846-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3] オキサジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン -6-イル)ボロン酸及び3,5-ジブロモピリジンから製造した。白色の固体：mp 211
-212℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.92(d, 1H, J=1.9Hz), 8.66(d, 1
H, J=2.09Hz), 8.40(t, 1H, J=2.02Hz), 7.72-7.68(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.1
Hz), 1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 333 ([M+H]+, 100%), 335 ([M+H]+, 100%)；C1 5 H13BrN2O2の分析計算値：C, 54.07, H, 3.93, N, 8.41。実測値：C, 54.15, H,
3.89, N, 8.31。
-212℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.92(d, 1H, J=1.9Hz), 8.66(d, 1
H, J=2.09Hz), 8.40(t, 1H, J=2.02Hz), 7.72-7.68(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.1
Hz), 1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 333 ([M+H]+, 100%), 335 ([M+H]+, 100%)；C1 5 H13BrN2O2の分析計算値：C, 54.07, H, 3.93, N, 8.41。実測値：C, 54.15, H,
3.89, N, 8.31。
【０１９４】 実施例856-(5-ブロモ-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ [d][1,3]オキサジン-2-オン 酢酸(5mL)中の6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベ
ンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.34g, 1mmol)、過酸化水素(30%, 5mL)の混合
物を60℃で3時間加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、冷えた重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液の添加により中和した。得られた白色の沈殿物をフィルター上に集め
、蒸留水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を白色の固体(0.35g, 100%)として得
た：mp 157-159℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.53(s, 1
H), 7.99(s, 1H), 7.73-7.69(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.18Hz), 1.7(s, 6H)；MS
(APCI) m/z 349 ([M+H]+, 100%), 351 ([M+H]+, 100%)；C15H13BrN2O3・2.5H2O
の分析計算値：C, 45.70, H, 4.60, N, 7.11。実測値：C, 45.34, H, 4.64, N,
7。
ンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.34g, 1mmol)、過酸化水素(30%, 5mL)の混合
物を60℃で3時間加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、冷えた重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液の添加により中和した。得られた白色の沈殿物をフィルター上に集め
、蒸留水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を白色の固体(0.35g, 100%)として得
た：mp 157-159℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.53(s, 1
H), 7.99(s, 1H), 7.73-7.69(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.18Hz), 1.7(s, 6H)；MS
(APCI) m/z 349 ([M+H]+, 100%), 351 ([M+H]+, 100%)；C15H13BrN2O3・2.5H2O
の分析計算値：C, 45.70, H, 4.60, N, 7.11。実測値：C, 45.34, H, 4.64, N,
7。
【０１９５】 実施例866-(3-シアノ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1, 3]オキサジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 無水アセトニトリル中の3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[
d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.3g, 〜1mmol)、ジ-te
rt-ブチルジカーボネート(0.33g, 1.5mmol)及びDMAP(50mg)の混合物を窒素下でr
tで4分間攪拌した。反応混合物を1N HCl水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgS
O4)。溶媒を除いた後、表題化合物が白色の固体(0.25g, 63%)として得られた：m
p 139-140℃；1H-NMR (CHCl3-d6) δ7.66-7.63(m, 2H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.3
8-7.35(m, 2H), 1.79(s, 6H), 1.62(s, 9H)；MS(APCI) m/z 289 ([M-H]-, 100%)
；C22H21FN2O4の分析計算値：C, 66.66, H, 5.34, N, 7.07。実測値：C, 66.7,
H, 5.41, N, 7。
d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.3g, 〜1mmol)、ジ-te
rt-ブチルジカーボネート(0.33g, 1.5mmol)及びDMAP(50mg)の混合物を窒素下でr
tで4分間攪拌した。反応混合物を1N HCl水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgS
O4)。溶媒を除いた後、表題化合物が白色の固体(0.25g, 63%)として得られた：m
p 139-140℃；1H-NMR (CHCl3-d6) δ7.66-7.63(m, 2H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.3
8-7.35(m, 2H), 1.79(s, 6H), 1.62(s, 9H)；MS(APCI) m/z 289 ([M-H]-, 100%)
；C22H21FN2O4の分析計算値：C, 66.66, H, 5.34, N, 7.07。実測値：C, 66.7,
H, 5.41, N, 7。
【０１９６】 実施例875-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-2-フルオロ-ベンゾニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン
-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルから製造した。白色
の固体：mp 255-256℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.30(dd, 1H, J=6.
15, 2.41Hz), 8.12-8.07(m, 1H), 7.76-7.58(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.22Hz),
1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100%)；C17H13FN2O2・0.1H2Oの分析計
算値：C, 68.50, H, 4.46, N, 9.40。実測値：C, 68.27, H, 4.81, N, 9.1。
-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルから製造した。白色
の固体：mp 255-256℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 8.30(dd, 1H, J=6.
15, 2.41Hz), 8.12-8.07(m, 1H), 7.76-7.58(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.22Hz),
1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100%)；C17H13FN2O2・0.1H2Oの分析計
算値：C, 68.50, H, 4.46, N, 9.40。実測値：C, 68.27, H, 4.81, N, 9.1。
【０１９７】 実施例884-(8-フルオロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキ サジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル 8-フルオロ-(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸を実施例4の方法を用いて6-ブロモ-8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジ
ヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから製造した。
-イル)ボロン酸を実施例4の方法を用いて6-ブロモ-8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジ
ヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから製造した。
【０１９８】 表題化合物を方法Bに従って8-フルオロ-(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オ
キソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-シアノチオフェン
から製造した。白色の固体：mp 250-251℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.5 (s, 1H),
8.54(d, 1H, J=1.42Hz), 8.43(d, 1H, J=1.35Hz), 7.69(dd, 1H, J=11.71, 1.5
4Hz), 7.58(bs, 1H), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 302 ([M+], 50%)；C15H11FN2O2S
・0.45H2Oの分析計算値：C, 58.04, H, 3.86, N, 9.02。実測値：C, 58.4, H, 3
.89, N, 8.63。
キソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-シアノチオフェン
から製造した。白色の固体：mp 250-251℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.5 (s, 1H),
8.54(d, 1H, J=1.42Hz), 8.43(d, 1H, J=1.35Hz), 7.69(dd, 1H, J=11.71, 1.5
4Hz), 7.58(bs, 1H), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 302 ([M+], 50%)；C15H11FN2O2S
・0.45H2Oの分析計算値：C, 58.04, H, 3.86, N, 9.02。実測値：C, 58.4, H, 3
.89, N, 8.63。
【０１９９】 実施例893-フルオロ-5-(8-フルオロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[ d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル 方法Bに従って8-フルオロ-(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-
ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリルから製
造した。白色の固体：mp 256-257℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.5 (s, 1H), 8.20(
bs,1H), 8.06(dt, 1H, J=10.48, 2.16Hz), 7.85-7.82(m, 1H), 7.77(dd, 1H, J=
11.89, 1.81Hz), 7.63(s, 1H), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 314 ([M+], 60%)。
ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリルから製
造した。白色の固体：mp 256-257℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.5 (s, 1H), 8.20(
bs,1H), 8.06(dt, 1H, J=10.48, 2.16Hz), 7.85-7.82(m, 1H), 7.77(dd, 1H, J=
11.89, 1.81Hz), 7.63(s, 1H), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 314 ([M+], 60%)。
【０２００】 実施例905-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-チオフェン-3-カルボニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン
-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-4-チオフェンカルボニトリルから製造した。黄
色がかった白色の固体：mp 255-260℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.36 (s, 1H), 8.
48(d, 1H, J=1.1Hz), 7.88-7.87(d, 1H, J=1.3Hz), 7.63(d, 1H, J=1.9Hz), 7.5
6-7.54(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.93(d, 1H, J=8.1Hz), 1.64(s, 6H)。MS(-ESI
) m/z 283 ([M-H]-。
-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-4-チオフェンカルボニトリルから製造した。黄
色がかった白色の固体：mp 255-260℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.36 (s, 1H), 8.
48(d, 1H, J=1.1Hz), 7.88-7.87(d, 1H, J=1.3Hz), 7.63(d, 1H, J=1.9Hz), 7.5
6-7.54(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.93(d, 1H, J=8.1Hz), 1.64(s, 6H)。MS(-ESI
) m/z 283 ([M-H]-。
【０２０１】 実施例912-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-チオフェン-3-カルボニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン
-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-チオフェンカルボニトリルから製造した。黄
色がかった白色の固体：mp 200-202℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.49 (s, 1H), 7.
75(m, 1H), 7.63(d, 1H, J=2.2Hz), 7.59(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.02(d, 1H, J
=8.1Hz), 1.63(s, 6H)；MS(-ESI) m/z 283 (M-H)-。
-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-チオフェンカルボニトリルから製造した。黄
色がかった白色の固体：mp 200-202℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.49 (s, 1H), 7.
75(m, 1H), 7.63(d, 1H, J=2.2Hz), 7.59(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.02(d, 1H, J
=8.1Hz), 1.63(s, 6H)；MS(-ESI) m/z 283 (M-H)-。
【０２０２】 実施例926-(1,2,4-チアジアゾール-3-イル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベ ンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン o-キシレン(500mL)中の5-[3-ブロモ-フェニル]-[1,3,4]オキサチアゾール-2
-オン(21.25g,82.3mmol)、シアノギ酸エチル (32.5mL, 329mmol)の混合物を150
℃で60時間加熱した。反応混合物から溶媒を除いた後、生成物をエタノールから
再結晶化して3-[3-ブロモ-フェニル]-[1,2,4]チアジアゾール-5-カルボン酸エチ
ルエステルを白色の結晶(17.5g, 68%)として得た：mp 87-90℃；1H-NMR (CDCl3)
δ8.53 (t, 1H, J=1.76Hz), 8.28(dt, 1H, J=5.4, 1.2Hz), 7.62(dq, 1H, J=5.
1, 1.0Hz), 7.36(t, 1H, J=7.9Hz), 4.55(q, 2H, J=7.1Hz), 1.48(t, 3H, J=7.1
Hz)；MS((+)APCI) [M+H]+ @ m/z 313/315。C11H9BrN2O2Sの分析計算値：C, 42.1
9, H, 2.90, N, 8.94。実測値：C, 41.81, H, 3.08, N, 8.78。
-オン(21.25g,82.3mmol)、シアノギ酸エチル (32.5mL, 329mmol)の混合物を150
℃で60時間加熱した。反応混合物から溶媒を除いた後、生成物をエタノールから
再結晶化して3-[3-ブロモ-フェニル]-[1,2,4]チアジアゾール-5-カルボン酸エチ
ルエステルを白色の結晶(17.5g, 68%)として得た：mp 87-90℃；1H-NMR (CDCl3)
δ8.53 (t, 1H, J=1.76Hz), 8.28(dt, 1H, J=5.4, 1.2Hz), 7.62(dq, 1H, J=5.
1, 1.0Hz), 7.36(t, 1H, J=7.9Hz), 4.55(q, 2H, J=7.1Hz), 1.48(t, 3H, J=7.1
Hz)；MS((+)APCI) [M+H]+ @ m/z 313/315。C11H9BrN2O2Sの分析計算値：C, 42.1
9, H, 2.90, N, 8.94。実測値：C, 41.81, H, 3.08, N, 8.78。
【０２０３】 3-[3-ブロモ-フェニル]-[1,2,4]チアジアゾール-5-カルボン酸エチルエステ
ル(16.8g, 53.5mmol)、水酸化ナトリウム(2.4g, 58.8mmol)、蒸留水(120mL)及び
エタノール(20mL)の混合物を100℃に2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却
した。濃塩酸(5.1mL)を加え、反応混合物を100℃に3時間再加熱した。溶液を室
温まで冷却し、ジエチルエーテル(3x150mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸留
水(3x100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除いた後、3-[3-ブロモ-フ
ェニル]-[1,2,4]チアジアゾールが白色の針状結晶(12.7g, 99%)として得られた
：mp 69-71℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.89(s, 1H), 8.52(t, 1H, J=1.8Hz), 8.28(d
t, 1H, J=5.2, 1.3Hz), 7.61(dq, 1H, J=4.9, 1.1Hz), 7.35(t, 1H, J=7.9Hz)；
MS((+)APCI) [M+H]+ @ m/z 241/243。C8H5BrN2Sの分析計算値：C, 39.85, H, 2.
09, N, 11.62。実測値：C, 39.82, H, 2.43, N, 11.33。
ル(16.8g, 53.5mmol)、水酸化ナトリウム(2.4g, 58.8mmol)、蒸留水(120mL)及び
エタノール(20mL)の混合物を100℃に2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却
した。濃塩酸(5.1mL)を加え、反応混合物を100℃に3時間再加熱した。溶液を室
温まで冷却し、ジエチルエーテル(3x150mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸留
水(3x100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除いた後、3-[3-ブロモ-フ
ェニル]-[1,2,4]チアジアゾールが白色の針状結晶(12.7g, 99%)として得られた
：mp 69-71℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.89(s, 1H), 8.52(t, 1H, J=1.8Hz), 8.28(d
t, 1H, J=5.2, 1.3Hz), 7.61(dq, 1H, J=4.9, 1.1Hz), 7.35(t, 1H, J=7.9Hz)；
MS((+)APCI) [M+H]+ @ m/z 241/243。C8H5BrN2Sの分析計算値：C, 39.85, H, 2.
09, N, 11.62。実測値：C, 39.82, H, 2.43, N, 11.33。
【０２０４】 方法Bに従って、(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
ジン-6-イル)ボロン酸を3-[3-ブロモ-フェニル]-[1,2,4]チアジアゾールとカッ
プリングして6-(1,2,4-チアジアゾール-3-イル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジ
ヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オンを黄色がかった白色の固体(0.5g, 35
%)として得た：mp 214-216℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.40(s, 1H), 10.36(s, 1H
), 8.49(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=7.7Hz), 7.83(d, 1H, J=7.9Hz), 7.66-7.61(m,
3H), 7.02(t, 1H, J=4.4Hz), 1.70(s, 6H)；MS((+)APCI) [M+H]+ @ m/z 338。
ジン-6-イル)ボロン酸を3-[3-ブロモ-フェニル]-[1,2,4]チアジアゾールとカッ
プリングして6-(1,2,4-チアジアゾール-3-イル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジ
ヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オンを黄色がかった白色の固体(0.5g, 35
%)として得た：mp 214-216℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.40(s, 1H), 10.36(s, 1H
), 8.49(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=7.7Hz), 7.83(d, 1H, J=7.9Hz), 7.66-7.61(m,
3H), 7.02(t, 1H, J=4.4Hz), 1.70(s, 6H)；MS((+)APCI) [M+H]+ @ m/z 338。
【０２０５】 実施例936-(3-フルオロ-5-チオフェン-3-イル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ- ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 方法Bに従って6-(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒ
ドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3-チオフェンボロン酸から製造した
。褐色を帯びた橙色の固体：mp 200-203℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.62 (s, 1H), 7
.53(q, 1H, J=1.4Hz), 7.50(d, 1H, J=1.5Hz), 7.49(d, 1H, J=2.0Hz), 7.45-7.
40(m, 1H), 7.35(d, 1H, J=1.8Hz), 7.27-7.24(m, 2H), 7.15(dt, 1H, J=5.8, 2
.0Hz), 6.94(d, 1H, J=8.2Hz), 1.80(s, 6H)；MS((-)APCI) [M-H]- @ m/z 352。
C20H16FNO2S・0.50H2Oの分析計算値：C, 66.28, H, 4.73, N, 3.87。実測値：C,
66.54, H, 5.03, N, 3.52。
ドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3-チオフェンボロン酸から製造した
。褐色を帯びた橙色の固体：mp 200-203℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.62 (s, 1H), 7
.53(q, 1H, J=1.4Hz), 7.50(d, 1H, J=1.5Hz), 7.49(d, 1H, J=2.0Hz), 7.45-7.
40(m, 1H), 7.35(d, 1H, J=1.8Hz), 7.27-7.24(m, 2H), 7.15(dt, 1H, J=5.8, 2
.0Hz), 6.94(d, 1H, J=8.2Hz), 1.80(s, 6H)；MS((-)APCI) [M-H]- @ m/z 352。
C20H16FNO2S・0.50H2Oの分析計算値：C, 66.28, H, 4.73, N, 3.87。実測値：C,
66.54, H, 5.03, N, 3.52。
【０２０６】 実施例942-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル トルエン(40mL)中の 6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オ
キサジン-2-オン(0.87g, 3.4mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0) (96mg, 0.08mmol)の溶液を窒素流下で25分間攪拌した。この溶液に
無水エタノール(10mL)中の1-t-ブトキシカルボニルピロール-2-ボロン酸（1.4g,
7.0mmol）及び水(10mL)中の炭酸カリウム(0.94g, 7.0mmol)を順次加えた。混合
物を80℃で16時間加熱し、rtまで冷却させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽
和水溶液(100mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、
水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶
液を濾過し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（30%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して表題化合物を黄色がか
った白色の粉末(0.7g, 62%)として得た：mp 176℃。1H NMR (CDCl3) δ1.40(s,
9H), 1.73(s, 6H), 6.17(dd, 1H, J=1.8, 3.3Hz), 6.22(dd, 1H, J=3.3, 3.3Hz)
, 6.77(d, 1H, J=8.1Hz), 7.13(d, 1H, J=1.8Hz), 7.23(dd, 1H, J=1.8, 8.1Hz)
, 7.33(dd, 1H, J=1.8, 3.3Hz), 7.69(bs, 1H)。MS((-)ESI) m/z 341 [M-H]-。C 19 H22N2O4の分析計算値：C, 66.65, H, 6.48, N, 8.18。実測値：C, 65.46, H,
6.51, N, 7.74。
キサジン-2-オン(0.87g, 3.4mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0) (96mg, 0.08mmol)の溶液を窒素流下で25分間攪拌した。この溶液に
無水エタノール(10mL)中の1-t-ブトキシカルボニルピロール-2-ボロン酸（1.4g,
7.0mmol）及び水(10mL)中の炭酸カリウム(0.94g, 7.0mmol)を順次加えた。混合
物を80℃で16時間加熱し、rtまで冷却させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽
和水溶液(100mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、
水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶
液を濾過し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（30%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して表題化合物を黄色がか
った白色の粉末(0.7g, 62%)として得た：mp 176℃。1H NMR (CDCl3) δ1.40(s,
9H), 1.73(s, 6H), 6.17(dd, 1H, J=1.8, 3.3Hz), 6.22(dd, 1H, J=3.3, 3.3Hz)
, 6.77(d, 1H, J=8.1Hz), 7.13(d, 1H, J=1.8Hz), 7.23(dd, 1H, J=1.8, 8.1Hz)
, 7.33(dd, 1H, J=1.8, 3.3Hz), 7.69(bs, 1H)。MS((-)ESI) m/z 341 [M-H]-。C 19 H22N2O4の分析計算値：C, 66.65, H, 6.48, N, 8.18。実測値：C, 65.46, H,
6.51, N, 7.74。
【０２０７】 実施例952-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[d][1,3]オキサジン-6- イル)-5-ニトロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 室温でアセトニトリル(25mL)及びジクロロメタン(1mL)中の2-(4,4-ジメチル-2
-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ピロール-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(0.7g, 2.0mmol)の溶液に硝酸銀(0.37g, 2.1mmol)を
加えた。5分後にアセトニトリル(3mL)中の塩化アセチル(0.15mL, 2.0mmol)を加
え、溶液を２時間攪拌させた。反応混合物を水(50mL)中に注ぎ、エチルエーテル
(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上で
フラッシュカラムクロマトグラフィー（30%酢酸エチル/ヘキサン）により精製し
て黄色の油状物を得、これを5%酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して表題化合物
を明黄色の粉末(350mg, 45%)として得た：mp 125℃；1H NMR (CDCl3) δ1.47(s,
9H), 1.75(s, 6H), 6.26(d, 1H, J=4.2Hz), 6.87(d, 1H, J=8.1Hz), 7.19(d, 1
H, J=4.2Hz), 7.34(d, 1H, J=2Hz), 7.4(dd, 1H, J=1.8, 8.1Hz), 8.17(bs, 1H)
。MS((+)APCI) m/z 388 [M+H]+。C19H21N3O6の分析計算値：C, 58.91, H, 5.46, N, 10.85。実測値：C, 58.4, H, 5.55, N, 10.18。
-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ピロール-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(0.7g, 2.0mmol)の溶液に硝酸銀(0.37g, 2.1mmol)を
加えた。5分後にアセトニトリル(3mL)中の塩化アセチル(0.15mL, 2.0mmol)を加
え、溶液を２時間攪拌させた。反応混合物を水(50mL)中に注ぎ、エチルエーテル
(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上で
フラッシュカラムクロマトグラフィー（30%酢酸エチル/ヘキサン）により精製し
て黄色の油状物を得、これを5%酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して表題化合物
を明黄色の粉末(350mg, 45%)として得た：mp 125℃；1H NMR (CDCl3) δ1.47(s,
9H), 1.75(s, 6H), 6.26(d, 1H, J=4.2Hz), 6.87(d, 1H, J=8.1Hz), 7.19(d, 1
H, J=4.2Hz), 7.34(d, 1H, J=2Hz), 7.4(dd, 1H, J=1.8, 8.1Hz), 8.17(bs, 1H)
。MS((+)APCI) m/z 388 [M+H]+。C19H21N3O6の分析計算値：C, 58.91, H, 5.46, N, 10.85。実測値：C, 58.4, H, 5.55, N, 10.18。
【０２０８】 実施例964,4-ジメチル-6-(5-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3 ]オキサジン-2-オン ゴム隔壁で栓をし、窒素入口及び気体を流出させる針を備えた25mLの丸底フラ
スコ中に2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[d][1,3]オキサジ
ン-6-イル)-5-ニトロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.7g, 1.8mm
ol)を置いた。フラスコを油浴中に置き、180℃に加熱すると窒素の活発な流れが
保たれた。この温度で10分後にフラスコを油浴から取り出し、rtまで冷却させた
。褐色の残留物をより大きいフラスコ中にジクロロメタン/酢酸エチルで洗浄し
、少量のシリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（60%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して表題化合物を褐色の粉
末(200mg, 40%)として得た：mp 265℃(dec)。1H NMR (DMSO-d6) δ1.65(s, 6H),
6.81(d, 1H, J=4.4Hz), 6.90(d, 1H, J=8.6Hz), 7.25(d, 1H, J=4.2Hz), 7.79(
dd, 1H, J=2, 8.3Hz), 7.91(d, 1H, J=2Hz), 10.37(s, 1H), 13.17(bs, 1H)。MS
((-)ESI) m/z 286 [M-H]-。C14H13N3O4の分析計算値：C, 58.53; H, 4.56; N, 1
4.63。実測値：C, 58.25; H, 5.10; N, 12.57。
スコ中に2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[d][1,3]オキサジ
ン-6-イル)-5-ニトロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.7g, 1.8mm
ol)を置いた。フラスコを油浴中に置き、180℃に加熱すると窒素の活発な流れが
保たれた。この温度で10分後にフラスコを油浴から取り出し、rtまで冷却させた
。褐色の残留物をより大きいフラスコ中にジクロロメタン/酢酸エチルで洗浄し
、少量のシリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（60%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して表題化合物を褐色の粉
末(200mg, 40%)として得た：mp 265℃(dec)。1H NMR (DMSO-d6) δ1.65(s, 6H),
6.81(d, 1H, J=4.4Hz), 6.90(d, 1H, J=8.6Hz), 7.25(d, 1H, J=4.2Hz), 7.79(
dd, 1H, J=2, 8.3Hz), 7.91(d, 1H, J=2Hz), 10.37(s, 1H), 13.17(bs, 1H)。MS
((-)ESI) m/z 286 [M-H]-。C14H13N3O4の分析計算値：C, 58.53; H, 4.56; N, 1
4.63。実測値：C, 58.25; H, 5.10; N, 12.57。
【０２０９】 実施例974,4-ジメチル-6-(1H-ピロール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサ ジン-2-オン ゴム隔壁で栓をし、窒素入口及び気体を流出させる針を備えた25mLの丸底フラ
スコ中に2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-6-イル)-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.5g, 10mmol)を置い
た。フラスコを油浴中に置き、180℃に加熱すると窒素の活発な流れが保たれた
。この温度で10分後にフラスコを油浴から取り出し、冷却させた。褐色の残留物
をより大きいフラスコ中にジクロロメタン/酢酸エチルで洗浄し、少量のシリカ
ゲル上に吸着させた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（
60%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して表題化合物を緑色の固体(2g, 80%)と
して得た：mp 202℃(dec)。1H NMR (CDCl3) δ1.75(s, 6H), 6.30(m, 1H), 6.45
(m, 1H), 6.85(d, 1H, J=8.5Hz), 6.86(m, 1H), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.33(dd,
1H, J=2, 8.4Hz), 8.44(bs, 1H), 8.66(s, 1H)。MS((+)APCI) m/z 243 [M+H]+
。C14H14N2O2の分析計算値：C, 69.41, H, 5.82, N, 11.56。実測値：C, 69.20,
H, 5.96, N, 11.29。
スコ中に2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-6-イル)-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.5g, 10mmol)を置い
た。フラスコを油浴中に置き、180℃に加熱すると窒素の活発な流れが保たれた
。この温度で10分後にフラスコを油浴から取り出し、冷却させた。褐色の残留物
をより大きいフラスコ中にジクロロメタン/酢酸エチルで洗浄し、少量のシリカ
ゲル上に吸着させた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（
60%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して表題化合物を緑色の固体(2g, 80%)と
して得た：mp 202℃(dec)。1H NMR (CDCl3) δ1.75(s, 6H), 6.30(m, 1H), 6.45
(m, 1H), 6.85(d, 1H, J=8.5Hz), 6.86(m, 1H), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.33(dd,
1H, J=2, 8.4Hz), 8.44(bs, 1H), 8.66(s, 1H)。MS((+)APCI) m/z 243 [M+H]+
。C14H14N2O2の分析計算値：C, 69.41, H, 5.82, N, 11.56。実測値：C, 69.20,
H, 5.96, N, 11.29。
【０２１０】 実施例984,4-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1, 3]オキサジン-2-オン 室温でジメチルホルムアミド(20mL)中の4,4-ジメチル-6-(1H-ピロール-2-イル
)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(1.5g, 6.2mmol)の混合物に
炭酸カリウム(4.28g, 31mmol)及びジメチルホルムアミド(5mL)中のヨウ化メチル
(1.16mL, 19mmol)の溶液を順次加えた。1時間後に反応混合物を沸騰させた。反
応物を室温まで冷却し、水(50mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有
機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（
40%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して表題化合物を黄色がかった白色の粉末
(0.5g, 31%)として得た：mp 230℃。1H NMR (CDCl3) δ1.71(s, 6H), 3.42(s, 3
H), 6.31(dd, 1H, J=2.9, 5.9Hz), 6.47(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.94(d, 1H, J=
8.6Hz), 7.26(d, 1H, J=2.2Hz), 7.41(dd, 1H, J=2.2, 8.6Hz), 8.43(bs, 1H)。
MS((-)ESI) m/z 255 [M-H]-。C15H16N2O2の分析計算値：C, 70.29, H, 6.29, N,
10.93。実測値：C, 68.59, H, 6.16, N, 10.49。
)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(1.5g, 6.2mmol)の混合物に
炭酸カリウム(4.28g, 31mmol)及びジメチルホルムアミド(5mL)中のヨウ化メチル
(1.16mL, 19mmol)の溶液を順次加えた。1時間後に反応混合物を沸騰させた。反
応物を室温まで冷却し、水(50mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有
機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（
40%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して表題化合物を黄色がかった白色の粉末
(0.5g, 31%)として得た：mp 230℃。1H NMR (CDCl3) δ1.71(s, 6H), 3.42(s, 3
H), 6.31(dd, 1H, J=2.9, 5.9Hz), 6.47(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.94(d, 1H, J=
8.6Hz), 7.26(d, 1H, J=2.2Hz), 7.41(dd, 1H, J=2.2, 8.6Hz), 8.43(bs, 1H)。
MS((-)ESI) m/z 255 [M-H]-。C15H16N2O2の分析計算値：C, 70.29, H, 6.29, N,
10.93。実測値：C, 68.59, H, 6.16, N, 10.49。
【０２１１】 実施例994,4-ジメチル-6-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-ベ ンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン アセトニトリル(20mL)中の4,4-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1
,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.3g, 1.2mmol)の溶液に硝酸銀
(0.21g, 1.26mmol)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、アセトニトリル(1mL)中
の塩化アセチル(0.08mL, 1.2mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温まで温
めた。1時間後に反応混合物を水(50mL)中に注ぎ、エチルエーテル(2x50mL)で抽
出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（40%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して表題化合物(5mg, 1%)を黄
色の固体として得た：mp 180-185℃。1H NMR (CDCl3) δ1.75(s, 6H), 3.45(s,3
H), 6.57(dd, 1H, J=2.9, 4.3Hz), 7.04(d, 1H, J=8.5Hz), 7.22(dd, 1H, J=2.5
, 4.3Hz), 7.36(d, 1H, J=2.1Hz), 7.56(dd, 1H, J=2.1, 8.5Hz), 9.67(bs, 1H)
。MS((+)APCI) m/z 302 [M+H]+。
,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.3g, 1.2mmol)の溶液に硝酸銀
(0.21g, 1.26mmol)を加えた。溶液を-78℃まで冷却し、アセトニトリル(1mL)中
の塩化アセチル(0.08mL, 1.2mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温まで温
めた。1時間後に反応混合物を水(50mL)中に注ぎ、エチルエーテル(2x50mL)で抽
出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（40%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して表題化合物(5mg, 1%)を黄
色の固体として得た：mp 180-185℃。1H NMR (CDCl3) δ1.75(s, 6H), 3.45(s,3
H), 6.57(dd, 1H, J=2.9, 4.3Hz), 7.04(d, 1H, J=8.5Hz), 7.22(dd, 1H, J=2.5
, 4.3Hz), 7.36(d, 1H, J=2.1Hz), 7.56(dd, 1H, J=2.1, 8.5Hz), 9.67(bs, 1H)
。MS((+)APCI) m/z 302 [M+H]+。
【０２１２】 実施例100 5-ブロモ-4-エチルチオフェン-2-カルボキシアルデヒド 2-ブロモ-3-エチルチオフェンから実施例19と同様にして製造した。1H-NMR (D
MSO-d6) δ9.82(S, 1H), 7.81(S, 1H), 2.5(q, 2H, J=7.4Hz), 1.15(t, 3H, J=7
.5Hz)。
MSO-d6) δ9.82(S, 1H), 7.81(S, 1H), 2.5(q, 2H, J=7.4Hz), 1.15(t, 3H, J=7
.5Hz)。
【０２１３】 実施例101 5-ブロモ-4-エチルチオフェン-2-カルボニトリル 5-ブロモ-4-エチルチオフェン-2-カルボキシアルデヒドから実施例18の同様の
方法を用いて製造した。IR(KBr) 2221cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ7.87(S, 1H),
2.55(q, 2H, J=7.3Hz), 1.18(t, 3H, J=7.6Hz)。MS(EI) m/z 215/217 (M+)。
方法を用いて製造した。IR(KBr) 2221cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ7.87(S, 1H),
2.55(q, 2H, J=7.3Hz), 1.18(t, 3H, J=7.6Hz)。MS(EI) m/z 215/217 (M+)。
【０２１４】 実施例102 5-ブロモ-4-n-プロピルチオフェン-2-カルボキシアルデヒド 2-ブロモ-3-n-プロピルチオフェンから実施例19と同様にして製造した。1H-NM
R (DMSO-d6) δ9.82(S, 1H), 2.6-2.5(m,2H), 1.65-1.51(m, 2H), 1.0(t, 3H, J
=4.7Hz)。
R (DMSO-d6) δ9.82(S, 1H), 2.6-2.5(m,2H), 1.65-1.51(m, 2H), 1.0(t, 3H, J
=4.7Hz)。
【０２１５】 実施例103 5-ブロモ-4-n-プロピルチオフェンカルボニトリル 5-ブロモ-4-n-プロピルチオフェン-2-カルボキシアルデヒドから実施例18の同
様の方法を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ7.87(S, 1H), 2.5(t, 2H, J=5
.2Hz), 1.64-1.5(m, 2H), 1.91(t, 3H, J=5.1Hz)。MS(EI) m/z 229-231 (M+)。
様の方法を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ7.87(S, 1H), 2.5(t, 2H, J=5
.2Hz), 1.64-1.5(m, 2H), 1.91(t, 3H, J=5.1Hz)。MS(EI) m/z 229-231 (M+)。
【０２１６】 実施例104 5-ブロモ-4-n-ブチルチオフェンカルボキシアルデヒド 2-ブロモ-3-n-ブチルチオフェンから実施例19と同様にして製造した。IR(KBr)
1660cm-1。1H-NMR (DMSO-d6) δ9.78(S, 1H), 7.85(S, 1H), 2.57-2.53(m, 2H)
, 1.57-1.53(m, 2H), 1.32-1.25(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=5.2Hz)。MS(EI) m/z 2
46 (M+)。
1660cm-1。1H-NMR (DMSO-d6) δ9.78(S, 1H), 7.85(S, 1H), 2.57-2.53(m, 2H)
, 1.57-1.53(m, 2H), 1.32-1.25(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=5.2Hz)。MS(EI) m/z 2
46 (M+)。
【０２１７】 実施例105 5-ブロモ-4-n-ブチルチオフェンカルボニトリル 5-ブロモ-4-n-ブチルチオフェンカルボキシアルデヒドから実施例18の同様の
方法を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ7.87(S, 1H), 2.58-2.44(m, 2H),
1.65-1.48(m, 2H), 1.38-1.23(m, 2H), 0.89(t, 3H, J=5.3Hz)。MS(EI) m/z 243
(M+)。
方法を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ7.87(S, 1H), 2.58-2.44(m, 2H),
1.65-1.48(m, 2H), 1.38-1.23(m, 2H), 0.89(t, 3H, J=5.3Hz)。MS(EI) m/z 243
(M+)。
【０２１８】 実施例1063-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサ ン]-6-イル)-ベンゾニトリル 方法Bに従ってスピロ-(4,1’-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモベンゾニトリルから製造した。
黄褐色の粉末：mp 245-247℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(S, 1H), 8.21(S, 1H)
, 8.02(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.7Hz), 7.68-7.61(m, 3H), 6.97(d,
1H, J=8.2Hz), 1.98-1.96(m, 4H), 1.75-1.64(m, 5H), 1.40-1.32(m, 1H)。MS(E
I) m/z 318 [M+]。C20H18N2O2・1/2H2Oの分析計算値：C, 73.38, H, 5.85, N, 8
.56。実測値：C, 73.86, H, 5.81, N, 8.22。
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモベンゾニトリルから製造した。
黄褐色の粉末：mp 245-247℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(S, 1H), 8.21(S, 1H)
, 8.02(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.7Hz), 7.68-7.61(m, 3H), 6.97(d,
1H, J=8.2Hz), 1.98-1.96(m, 4H), 1.75-1.64(m, 5H), 1.40-1.32(m, 1H)。MS(E
I) m/z 318 [M+]。C20H18N2O2・1/2H2Oの分析計算値：C, 73.38, H, 5.85, N, 8
.56。実測値：C, 73.86, H, 5.81, N, 8.22。
【０２１９】 実施例1073-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサ ン]-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル 方法Bに従ってスピロ-(4,1’-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリルから
製造した。白色の粉末：mp 250-253℃。IR(KBr) 2220cm-1。1H-NMR (DMSO-d6)
δ10.34(S, 1H), 8.13(S, 1H), 8.0(d, 1H, J=10.6Hz), 7.80-7.7(m, 3H), 6.98
-6.95(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99-1.97(m, 4H), 1.76-1.65(m, 6H), 1.37-1.33(m,
1H)。MS(EI) m/z 336 (M+)。C20H17FN2O2H2Oの分析計算値：C, 67.78, H, 5.40,
N, 7.90。実測値：C, 67.9, H, 4.93, N, 7.67。
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリルから
製造した。白色の粉末：mp 250-253℃。IR(KBr) 2220cm-1。1H-NMR (DMSO-d6)
δ10.34(S, 1H), 8.13(S, 1H), 8.0(d, 1H, J=10.6Hz), 7.80-7.7(m, 3H), 6.98
-6.95(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99-1.97(m, 4H), 1.76-1.65(m, 6H), 1.37-1.33(m,
1H)。MS(EI) m/z 336 (M+)。C20H17FN2O2H2Oの分析計算値：C, 67.78, H, 5.40,
N, 7.90。実測値：C, 67.9, H, 4.93, N, 7.67。
【０２２０】 実施例1084-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサ ン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル 方法Bに従ってスピロ-(4,1’-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-シアノチオフェンから製造し
た。白色の結晶：mp 230-232℃。IR(KBr) 2200cm-1。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.29
(S, 1H), 8.49(S, 1H), 8.33(S, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 6.93-6.91(d, 1H, J=
8.2Hz), 1.99-1.87(m, 4H), 1.73-1.64(m, 5H), 1.38-1.31(m, 1H)。MS(+)APCI
m/z 325 (M+H)+。C18H16N2O2S 1/4H2Oの分析計算値：C, 65.73, H, 5.06, N, 8.
52。実測値：C, 65.55, H, 5.06, N, 8.22。
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-シアノチオフェンから製造し
た。白色の結晶：mp 230-232℃。IR(KBr) 2200cm-1。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.29
(S, 1H), 8.49(S, 1H), 8.33(S, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 6.93-6.91(d, 1H, J=
8.2Hz), 1.99-1.87(m, 4H), 1.73-1.64(m, 5H), 1.38-1.31(m, 1H)。MS(+)APCI
m/z 325 (M+H)+。C18H16N2O2S 1/4H2Oの分析計算値：C, 65.73, H, 5.06, N, 8.
52。実測値：C, 65.55, H, 5.06, N, 8.22。
【０２２１】 実施例1095-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサ ン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル 方法Bに従ってスピロ-(4,1’-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-5-シアノチオフェンから製造し
た。黄褐色の粉末：mp 243-245℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.41(s, 1H), 7.98-7.
97(d, 1H, J=3.9Hz), 7.67-7.60(m, 3H), 6.97-6.94(d, 1H, J=8.3Hz), 1.98-1.
92(m, 4H), 1.74-1.64(m, 5H), 1.45-1.21(m, 1H)。MS(EI) m/z 324 (M+) 。C18 H16N2O2S 1/2H2Oの分析計算値：C, 65.08, H, 5.04, N, 8.18。実測値：C, 64.8
4, H, 5.09, N, 8.40。
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-5-シアノチオフェンから製造し
た。黄褐色の粉末：mp 243-245℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.41(s, 1H), 7.98-7.
97(d, 1H, J=3.9Hz), 7.67-7.60(m, 3H), 6.97-6.94(d, 1H, J=8.3Hz), 1.98-1.
92(m, 4H), 1.74-1.64(m, 5H), 1.45-1.21(m, 1H)。MS(EI) m/z 324 (M+) 。C18 H16N2O2S 1/2H2Oの分析計算値：C, 65.08, H, 5.04, N, 8.18。実測値：C, 64.8
4, H, 5.09, N, 8.40。
【０２２２】 実施例1105-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサ ン]-6-イル)-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリル 方法Bに従ってスピロ-(4,1’-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-メチル-5-シアノチオフェン
から製造した。白色の粉末：mp 200-203℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H),
7.85(s, 1H), 7.43-7.40(m, 2H), 7.0(d, 1H, J=8.8Hz), 2.27(s, 3H), 2.00-1.
62(m, 9H), 1.42-1.23(m, 1H)。MS(EI) m/z 338 (M+)。C19H18N2O2Sの分析計算
値：C, 67.43, H, 5.36, N, 8.28。実測値：C, 67.12, H, 5.45, N, 8.05。
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-メチル-5-シアノチオフェン
から製造した。白色の粉末：mp 200-203℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H),
7.85(s, 1H), 7.43-7.40(m, 2H), 7.0(d, 1H, J=8.8Hz), 2.27(s, 3H), 2.00-1.
62(m, 9H), 1.42-1.23(m, 1H)。MS(EI) m/z 338 (M+)。C19H18N2O2Sの分析計算
値：C, 67.43, H, 5.36, N, 8.28。実測値：C, 67.12, H, 5.45, N, 8.05。
【０２２３】 実施例1115-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-4-エチル-チオフェン-2-カルボニトリル 方法Bに従ってスピロ-(4,1’-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-エチル-5-シアノチオフェン
から製造した。白色の結晶：mp 160-162℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.46(s, 1H),
7.96(s, 1H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.02-6.99(d, 1H, J=8.8Hz), 2.61(q, 2H, J
=7.5Hz), 1.64(s, 6H), 1.16(t, 3H, J=7.6Hz)。MS(+) APCI m/z [M+H]+ 313。C 17 H16N2O2S・1/4H2Oの分析計算値：C, 64.43, H, 5.25, N, 8.84。実測値：C, 6
4.77, H, 5.23, N, 8.68。
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-エチル-5-シアノチオフェン
から製造した。白色の結晶：mp 160-162℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.46(s, 1H),
7.96(s, 1H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.02-6.99(d, 1H, J=8.8Hz), 2.61(q, 2H, J
=7.5Hz), 1.64(s, 6H), 1.16(t, 3H, J=7.6Hz)。MS(+) APCI m/z [M+H]+ 313。C 17 H16N2O2S・1/4H2Oの分析計算値：C, 64.43, H, 5.25, N, 8.84。実測値：C, 6
4.77, H, 5.23, N, 8.68。
【０２２４】 実施例1125-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-4-n-プロピル-チオフェン-2-カルボニトリル 方法Bに従ってスピロ-(4,1’-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-n-プロピル-5-チオフェンカ
ルボニトリルから製造した。白色の結晶：mp 160-162℃。IR(KBr) 2220cm-1。1H
-NMR (DMSO-d6) δ10.47(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.01(d, 1H
, J=8.7Hz), 2.59-2.48(m, 2H), 1.64-1.51(m, 2H), 0.85(t, 3H, J=7.3Hz)。MS
(-ESI) m/z [M-H]- 325。C18H18N2O2S・3/4H2Oの分析計算値：C, 63.60, H, 5.7
8, N, 8.24。実測値：C, 63.48, H, 5.59, N, 8.04。
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-n-プロピル-5-チオフェンカ
ルボニトリルから製造した。白色の結晶：mp 160-162℃。IR(KBr) 2220cm-1。1H
-NMR (DMSO-d6) δ10.47(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.01(d, 1H
, J=8.7Hz), 2.59-2.48(m, 2H), 1.64-1.51(m, 2H), 0.85(t, 3H, J=7.3Hz)。MS
(-ESI) m/z [M-H]- 325。C18H18N2O2S・3/4H2Oの分析計算値：C, 63.60, H, 5.7
8, N, 8.24。実測値：C, 63.48, H, 5.59, N, 8.04。
【０２２５】 実施例1135-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-4-n-ブチル-チオフェン-2-カルボニトリル 方法Bに従ってスピロ-(4,1’-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-n-ブチル-5-チオフェンカル
ボニトリルから製造した。白色の結晶：mp 167-168℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.
46(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.7Hz), 2.59(t,
2H, J=8.1Hz), 1.63(s, 6H), 1.58-1.51(m, 2H), 1.48-1.17(m, 2H), 0.82(t, 3
H, J=7.4Hz)。MS(-ESI) m/z [M-H]- 339。C19H20N2O2S・1/4H2Oの分析計算値：C
, 66.16, H, 5.99, N, 8.12。実測値：C, 66.33, H, 5.92, N, 7.85。
-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-n-ブチル-5-チオフェンカル
ボニトリルから製造した。白色の結晶：mp 167-168℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.
46(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.7Hz), 2.59(t,
2H, J=8.1Hz), 1.63(s, 6H), 1.58-1.51(m, 2H), 1.48-1.17(m, 2H), 0.82(t, 3
H, J=7.4Hz)。MS(-ESI) m/z [M-H]- 339。C19H20N2O2S・1/4H2Oの分析計算値：C
, 66.16, H, 5.99, N, 8.12。実測値：C, 66.33, H, 5.92, N, 7.85。
【０２２６】 実施例1146-(4-シアノ-3-フルオロ)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサ ジン-2-オン エチレングリコールジメチルエーテル(20mL)中の4-シアノ-3-フルオロ-ブロモ
ベンゼン(0.6g, 3.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
0) (0.2g)の溶液をN2下で20分間攪拌した。次いでこの混合物に水(5mL)中の(1,4
-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(1.
0g, 4.5mmol)及び炭酸ナトリウム(1.1g, 10.6mmol)を加えた。溶液を18時間還流
させ、次いで室温まで冷却し、2N NaOH中に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合
わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物
をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：ヘキサン=1:2)により精製して表題
化合物(0.05g, 6%)を黄色がかった白色の固体として得た：mp 272-275℃；1H-NM
R (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.0(t, 1H, J=7.7Hz), 7.9(dd, 1H, J=10.3, 1.3H
z), 7.8(dd, 1H, J=6.8, 1.4Hz), 7.7(m, 2H), 6.9(d, 1H, H=8.9Hz), 1.7(s, 6
H)；MS(EI) M+ @ m/z 296。
ベンゼン(0.6g, 3.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
0) (0.2g)の溶液をN2下で20分間攪拌した。次いでこの混合物に水(5mL)中の(1,4
-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(1.
0g, 4.5mmol)及び炭酸ナトリウム(1.1g, 10.6mmol)を加えた。溶液を18時間還流
させ、次いで室温まで冷却し、2N NaOH中に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合
わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物
をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：ヘキサン=1:2)により精製して表題
化合物(0.05g, 6%)を黄色がかった白色の固体として得た：mp 272-275℃；1H-NM
R (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.0(t, 1H, J=7.7Hz), 7.9(dd, 1H, J=10.3, 1.3H
z), 7.8(dd, 1H, J=6.8, 1.4Hz), 7.7(m, 2H), 6.9(d, 1H, H=8.9Hz), 1.7(s, 6
H)；MS(EI) M+ @ m/z 296。
【０２２７】 実施例1156-(4-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサ ジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-4-フルオロベンゼンから製造した。黄色がかった
白色の結晶：mp 232-233℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.74(m, 2H), 7
.53(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.9Hz), 1.63(s, 6H)。
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-4-フルオロベンゼンから製造した。黄色がかった
白色の結晶：mp 232-233℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.74(m, 2H), 7
.53(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.9Hz), 1.63(s, 6H)。
【０２２８】 実施例1166-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オ キサジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼンから製造した。黄色がか
った白色の結晶：mp 207-208℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.35(s, 1H), 7.79(m, 1
H), 7.40-7.63(m, 4H), 6.95(d, 1H, J=8.9Hz), 1.62(s, 6H)。
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼンから製造した。黄色がか
った白色の結晶：mp 207-208℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.35(s, 1H), 7.79(m, 1
H), 7.40-7.63(m, 4H), 6.95(d, 1H, J=8.9Hz), 1.62(s, 6H)。
【０２２９】 実施例1176-(2-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキ サジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-2-フルオロベンゼンから製造した。黄色がかった
白色の結晶：mp 164-165℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.33(s, 1H), 7.56(m, 1H),
7.25-7.45(m, 4H), 6.98(d, 1H, J=8.7Hz), 1.64(s, 6H)。
-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-2-フルオロベンゼンから製造した。黄色がかった
白色の結晶：mp 164-165℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.33(s, 1H), 7.56(m, 1H),
7.25-7.45(m, 4H), 6.98(d, 1H, J=8.7Hz), 1.64(s, 6H)。
【０２３０】 実施例1183-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-6- イル)フェニルアセトニトリル 3-ブロモフェニルアセトニトリル及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-
2H-3,1-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の固体：mp 188-190℃；1H-NMR (DM
SO-d6) δ10.33(s, 1H), 7.62(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.48(d, 1H, J=8.00Hz),
7.33(d, 1H, J=7.57Hz), 6.99(d, 1H, J=8.81Hz), 4.09(s, 2H), 1.67(s, 6H)；
MS m/z 291 (M-H)。C18H16N2O2・0.3H2Oの分析計算値：C, 72.61, H, 5.62, N,
9.41。実測値：C, 73.00, H, 5.43, N, 8.81。
2H-3,1-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の固体：mp 188-190℃；1H-NMR (DM
SO-d6) δ10.33(s, 1H), 7.62(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.48(d, 1H, J=8.00Hz),
7.33(d, 1H, J=7.57Hz), 6.99(d, 1H, J=8.81Hz), 4.09(s, 2H), 1.67(s, 6H)；
MS m/z 291 (M-H)。C18H16N2O2・0.3H2Oの分析計算値：C, 72.61, H, 5.62, N,
9.41。実測値：C, 73.00, H, 5.43, N, 8.81。
【０２３１】 実施例1195-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-フラン-2-カルボニトリル 表題化合物を方法Bに従って2-ブロモ-5-シアノフラン(1.0g, 5.6mmol)(J. Med
. Chem. (1997), 40(23), 3804-3819)及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキ
ソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(1.8g, 8.18mmol)から白色の固体(0
.39g, 1.45mmol, 17%)として製造した：mp 257-260℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.
48(s, 1H), 7.73-7.70(m, 3H), 7.19(d, 1H, J=3.8Hz), 6.98(d, 1H, J=8.9Hz),
1.66(s, 6H)；MS((+)-APCI) m/z=269 (M+H)+。
. Chem. (1997), 40(23), 3804-3819)及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキ
ソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(1.8g, 8.18mmol)から白色の固体(0
.39g, 1.45mmol, 17%)として製造した：mp 257-260℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.
48(s, 1H), 7.73-7.70(m, 3H), 7.19(d, 1H, J=3.8Hz), 6.98(d, 1H, J=8.9Hz),
1.66(s, 6H)；MS((+)-APCI) m/z=269 (M+H)+。
【０２３２】 実施例1203-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-2-フルオロ-ベンゾニトリル 窒素下で乾式メタノール(5mL)中の3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(0.219g, 1mm
ol)の溶液をオルトギ酸トリメチル (0.22mL, 2mmol)及びp-トルエンスルホン酸(
触媒量)で処理し、次いで還流下で加熱した。16時間後に混合物を蒸発させ、残
留物を水とEt2O間で分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチル
(0.195g, 0.84mmol, 84%)を得た：1H-NMR (CDCl3) δ7.90-7.85(m, 1H), 7.71-7
.65(m, 1H), 7.10(dt, 1H, J=8.0, 1.0Hz), 3.94(s, 3H):MS(EI) 232(M+)。
ol)の溶液をオルトギ酸トリメチル (0.22mL, 2mmol)及びp-トルエンスルホン酸(
触媒量)で処理し、次いで還流下で加熱した。16時間後に混合物を蒸発させ、残
留物を水とEt2O間で分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチル
(0.195g, 0.84mmol, 84%)を得た：1H-NMR (CDCl3) δ7.90-7.85(m, 1H), 7.71-7
.65(m, 1H), 7.10(dt, 1H, J=8.0, 1.0Hz), 3.94(s, 3H):MS(EI) 232(M+)。
【０２３３】 窒素下で-78℃で乾式トルエン(80mL)中の最後に挙げた化合物(3.077g, 13.2mm
ol)の溶液をトルエン中の水素化ジ-イソ-ブチルアルミニウム(1M, 15.7mL, 15.7
mmol)で処理した。-78℃で1時間後に混合物をHCl水(3M, 16mL)でクエンチした。
混合物をRTまで温め、EtOAc/H2O間で分配し、水層をEtOAcで再抽出し、合わせた
有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて3-ブロモ-2-フルオロベンズ
アルデヒド(2.63g, 12.9mmol, 98%)を得、これをさらに精製せずに用いた：1H-N
MR (CDCl3) δ10.35(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.18(t, 7.8Hz), 最後に挙げた化合物(2.63g, 12.9mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.0g, 14
mmol)及び酢酸カリウム(1.37g, 14mmol)の混合物をエタノール/H2O(60mL, 8:2)
中に置き、混合物を還流下で加熱した。30分後に混合物を冷却し、蒸発させ、Et
OAcと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発さ
せて3-ブロモ-2-フルオロベンズアルドキシムを得、これをさらに特性化せずに
用いた。
ol)の溶液をトルエン中の水素化ジ-イソ-ブチルアルミニウム(1M, 15.7mL, 15.7
mmol)で処理した。-78℃で1時間後に混合物をHCl水(3M, 16mL)でクエンチした。
混合物をRTまで温め、EtOAc/H2O間で分配し、水層をEtOAcで再抽出し、合わせた
有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて3-ブロモ-2-フルオロベンズ
アルデヒド(2.63g, 12.9mmol, 98%)を得、これをさらに精製せずに用いた：1H-N
MR (CDCl3) δ10.35(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.18(t, 7.8Hz), 最後に挙げた化合物(2.63g, 12.9mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.0g, 14
mmol)及び酢酸カリウム(1.37g, 14mmol)の混合物をエタノール/H2O(60mL, 8:2)
中に置き、混合物を還流下で加熱した。30分後に混合物を冷却し、蒸発させ、Et
OAcと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発さ
せて3-ブロモ-2-フルオロベンズアルドキシムを得、これをさらに特性化せずに
用いた。
【０２３４】 最後に挙げた化合物(0.75g, 3.43mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)(0.2g)の溶液を窒素下で室温でジメトキシエタン(30mL)中で攪
拌した。15分後に水(10mL)中の(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-
ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(1.1g, 5.0mmol)及び炭酸ナトリウム(1.35g)を
加え、混合物を還流下で加熱した。16時間後に混合物を冷却し、水とEtOAc間で
分配し、有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4 )、蒸発させた。次いで残留物をアセトニトリル(50mL)に溶解し、酢酸銅(0.2g)
で処理し、還流下で加熱した。16時間後に混合物を冷却し、蒸発させた。残留物
を水とEtOAc間で分配し、次いで有機層を希硫酸(1N)、水、ブラインで洗浄し、
乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。次いで残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2 、EtOAc/ヘキサン、勾配溶出)に供し、次いでEtOAc-ヘキサンから結晶化して表
題化合物(0.176g, 0.59mmol, 17%)を白色の固体として得た：mp 192-198℃；1H-
NMR (CDCl3) δ9.15(s, 1H), 7.69-7.58(m, 2H), 7.42-7.31(m, 3H), 6.99(d, 1
H, J=8.2Hz), 1.78(s, 6H)；MS((+)ESI) 297 [M+H]+。
ン)パラジウム(0)(0.2g)の溶液を窒素下で室温でジメトキシエタン(30mL)中で攪
拌した。15分後に水(10mL)中の(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-
ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(1.1g, 5.0mmol)及び炭酸ナトリウム(1.35g)を
加え、混合物を還流下で加熱した。16時間後に混合物を冷却し、水とEtOAc間で
分配し、有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4 )、蒸発させた。次いで残留物をアセトニトリル(50mL)に溶解し、酢酸銅(0.2g)
で処理し、還流下で加熱した。16時間後に混合物を冷却し、蒸発させた。残留物
を水とEtOAc間で分配し、次いで有機層を希硫酸(1N)、水、ブラインで洗浄し、
乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。次いで残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2 、EtOAc/ヘキサン、勾配溶出)に供し、次いでEtOAc-ヘキサンから結晶化して表
題化合物(0.176g, 0.59mmol, 17%)を白色の固体として得た：mp 192-198℃；1H-
NMR (CDCl3) δ9.15(s, 1H), 7.69-7.58(m, 2H), 7.42-7.31(m, 3H), 6.99(d, 1
H, J=8.2Hz), 1.78(s, 6H)；MS((+)ESI) 297 [M+H]+。
【０２３５】 実施例121-薬理学 本発明の化合物を以下に記述するような関連するアッセイにおいて試験し、そ
してそれらの効能はインビトロアッセイにおいて0.01nM〜5μM、インビボアッセ
イにおいて0.001〜300mg/kgの範囲である。
してそれらの効能はインビトロアッセイにおいて0.01nM〜5μM、インビボアッセ
イにおいて0.001〜300mg/kgの範囲である。
【０２３６】 表１ いくつかのインビトロ及びインビボモデルにおけるPRアンタゴニストとしての
選択したシクロカルバメート誘導体の効能：
選択したシクロカルバメート誘導体の効能：
【０２３７】
【表１】
【０２３８】
【表２】
【０２３９】 A.インビトロ生物学 インビトロ生物学は、(1)競合的放射性リガンド結合：
放射性リガンドとしてのプロゲステロンとヒトプロゲステロン受容体のA形を用
いる；(2)アゴニストEC50及びアンタゴニストIC50値として表される機能活性を
与える共トランスフェクションアッセイ；(3)同様にアゴニスト及びアンタゴニ
ストデータを与えるさらなる機能アッセイであるT47D細胞増殖；並びに(4)同様
にアゴニスト及びアンタゴニストデータを与えるさらなる機能アッセイであるT4
7D細胞アルカリホスファターゼアッセイにより決定される。
放射性リガンドとしてのプロゲステロンとヒトプロゲステロン受容体のA形を用
いる；(2)アゴニストEC50及びアンタゴニストIC50値として表される機能活性を
与える共トランスフェクションアッセイ；(3)同様にアゴニスト及びアンタゴニ
ストデータを与えるさらなる機能アッセイであるT47D細胞増殖；並びに(4)同様
にアゴニスト及びアンタゴニストデータを与えるさらなる機能アッセイであるT4
7D細胞アルカリホスファターゼアッセイにより決定される。
【０２４０】 1.hPR結合アッセイ-本アッセイは、Pathirana, C.; Stein, R. B.; Berger, T
. S.; Fenical, W.; Ianiro, T.; Mais, D. E.; Torres, A.; Glodman, M. E.,
Nonsteroidal human progesterone receptor modulators from the marine alga
cymoplia barbata, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 41, 733-738に従
って実施する。
. S.; Fenical, W.; Ianiro, T.; Mais, D. E.; Torres, A.; Glodman, M. E.,
Nonsteroidal human progesterone receptor modulators from the marine alga
cymoplia barbata, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 41, 733-738に従
って実施する。
【０２４１】 2.CV-1細胞におけるPRE-ルシフェラーゼアッセイ 本アッセイの目的は、化合物のプロゲステロンまたは抗プロゲステロン効能を
ヒトPR及びPRE-ルシフェラーゼプラスミドで共トランスフェクションしたCV-1細
胞におけるPRE-ルシフェラーゼレポーター活性に対するその影響に基づいて決定
することである。
ヒトPR及びPRE-ルシフェラーゼプラスミドで共トランスフェクションしたCV-1細
胞におけるPRE-ルシフェラーゼレポーター活性に対するその影響に基づいて決定
することである。
【０２４２】 a.培地：増殖培地は以下の通りであった：10%(v/v)ウシ胎仔血清(熱不活性化
した)、0.1mM MEM非必須アミノ酸、100U/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマ
イシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を含有するDMEM(Bio Whittaker)。実験培
地は以下の通りであった：10%(v/v)木炭ストリッピングウシ胎仔血清(熱不活性
化した)、0.1mM MEM非必須アミノ酸、100U/mlペニシリン、100mg/mlストレプト
マイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を含有するDMEM(Bio Whittaker)、フェ
ノールレッドを含まない。
した)、0.1mM MEM非必須アミノ酸、100U/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマ
イシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を含有するDMEM(Bio Whittaker)。実験培
地は以下の通りであった：10%(v/v)木炭ストリッピングウシ胎仔血清(熱不活性
化した)、0.1mM MEM非必須アミノ酸、100U/mlペニシリン、100mg/mlストレプト
マイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を含有するDMEM(Bio Whittaker)、フェ
ノールレッドを含まない。
【０２４３】 b.細胞培養、トランスフェクション、処理及びルシフェラーゼアッセイ ストックCV-1細胞を増殖培地中で維持する。共トランスフェクションは、250m
l中で1.2x107細胞、Sph1及びBamHI部位でhPR-Bが挿入された5mgのpLEMプラスミ
ド、ルシフェラーゼ配列の上流に２個のPREを有する10mgのpGL3プラスミド、並
びにキャリアーDNAとしての50mgの超音波処理したウシ胸腺DNAを用いて行う。電
気穿孔は、Biorad Gene Pulser IIにおいて260V及び1,000mFで実施する。電気穿
孔後に細胞を増殖培地中に再懸濁し、そして200μl中40,000細胞/ウェルで96穴
プレートにおいて平板培養する。一晩インキュベーション後、培地を実験培地に
交換する。次いで細胞を実験培地中の基準または試験化合物で処理する。化合物
を3nMプロゲステロンの存在下で抗プロゲステロン活性に関して試験する。処理
の24時間後に培地を捨て、細胞をD-PBS(GIBCO, BRL)で３回洗浄する。50μlの細
胞溶解バッファー(Promega, Madison, WI)を各ウェルに加え、プレートをTiter
Plate Shaker(Lab Line Instrument, Inc.)において15分間振盪する。Promegaか
らのルシフェラーゼ試薬を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。
l中で1.2x107細胞、Sph1及びBamHI部位でhPR-Bが挿入された5mgのpLEMプラスミ
ド、ルシフェラーゼ配列の上流に２個のPREを有する10mgのpGL3プラスミド、並
びにキャリアーDNAとしての50mgの超音波処理したウシ胸腺DNAを用いて行う。電
気穿孔は、Biorad Gene Pulser IIにおいて260V及び1,000mFで実施する。電気穿
孔後に細胞を増殖培地中に再懸濁し、そして200μl中40,000細胞/ウェルで96穴
プレートにおいて平板培養する。一晩インキュベーション後、培地を実験培地に
交換する。次いで細胞を実験培地中の基準または試験化合物で処理する。化合物
を3nMプロゲステロンの存在下で抗プロゲステロン活性に関して試験する。処理
の24時間後に培地を捨て、細胞をD-PBS(GIBCO, BRL)で３回洗浄する。50μlの細
胞溶解バッファー(Promega, Madison, WI)を各ウェルに加え、プレートをTiter
Plate Shaker(Lab Line Instrument, Inc.)において15分間振盪する。Promegaか
らのルシフェラーゼ試薬を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。
【０２４４】 c.結果の分析： 各処理は、少なくとも４反復試験からなる。アゴニスト及びアンタゴニストモ
ードの両方の分散の分析及び非線形用量反応曲線調整にLog変換したデータを用
いる。外れ値の影響を下方加重するためにヒューバー加重を用いる。EC50または
IC50値を再変換した値から計算する。分散の一方向(one-way)分析及び非線形反
応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)を用いる。
ードの両方の分散の分析及び非線形用量反応曲線調整にLog変換したデータを用
いる。外れ値の影響を下方加重するためにヒューバー加重を用いる。EC50または
IC50値を再変換した値から計算する。分散の一方向(one-way)分析及び非線形反
応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)を用いる。
【０２４５】 d.基準化合物 プロゲステロン及びトリメゲストンは基準プロゲスチンであり、そしてRU486
は基準抗プロゲスチンである。全ての基準化合物を全用量反応曲線において試験
し、EC50またはIC50値を計算する。
は基準抗プロゲスチンである。全ての基準化合物を全用量反応曲線において試験
し、EC50またはIC50値を計算する。
【０２４６】
【表３】
【０２４７】
【表４】
【０２４８】 プロゲステロン活性：賦形剤コントロールに比較してPRE-ルシフェラーゼ活性
を有意に(p<0.05)増加する化合物を活性があるとみなす。
を有意に(p<0.05)増加する化合物を活性があるとみなす。
【０２４９】 抗プロゲステロン活性：3nMプロゲステロンにより誘導されるPRE-ルシフェラ
ーゼ活性を有意に(p<0.05)減少する化合物。
ーゼ活性を有意に(p<0.05)減少する化合物。
【０２５０】 EC50：SEでPRE-ルシフェラーゼ活性の最大増加の半分を与える化合物の濃度(
デフォールトnM)。
デフォールトnM)。
【０２５１】 IC50：SEで3nMプロゲステロンにより誘導されるPRE-ルシフェラーゼ活性の最
大減少の半分を与える化合物の濃度(デフォールトnM)。
大減少の半分を与える化合物の濃度(デフォールトnM)。
【０２５２】 3.T47D細胞増殖アッセイ 本アッセイの目的は、T47D細胞における細胞増殖アッセイを用いることによる
プロゲステロン及び抗プロゲステロン効能の決定である。T47D細胞におけるDNA
合成に対する化合物の影響を測定する。本アッセイに使用する材料及び方法は以
下のとおりである。
プロゲステロン及び抗プロゲステロン効能の決定である。T47D細胞におけるDNA
合成に対する化合物の影響を測定する。本アッセイに使用する材料及び方法は以
下のとおりである。
【０２５３】 a.増殖培地：10%(v/v)ウシ胎仔血清(熱不活性化していない)、100U/mlペニシ
リン、100mg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を補足したDM
EM:F12(1:1)(GIBCO, BRL)。
リン、100mg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を補足したDM
EM:F12(1:1)(GIBCO, BRL)。
【０２５４】 b.処理培地：0.5%木炭ストリッピングウシ胎仔血清、100U/mlペニシリン、200
mg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を補足した最小必須培
地(MEM)(#51200-038GIBCO, BRL)、フェノールレッドを含まない。
mg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を補足した最小必須培
地(MEM)(#51200-038GIBCO, BRL)、フェノールレッドを含まない。
【０２５５】 c.細胞培養 ストックT47D細胞を増殖培地中で維持する。BrdU取り込みアッセイのために、
細胞を増殖培地中10,000細胞/ウェルで96穴プレート(Falcon, Becton Dickinson
Labware)において平板培養する。一晩インキュベーション後、培地を処理培地
に交換し、細胞を処理の前にさらに24時間培養する。ストック化合物を適当な賦
形剤(100%エタノールまたは50%エタノール/50% DMSO)に溶解し、続いて処置培地
中に希釈し、細胞に加える。プロゲスチン及び抗プロゲスチン基準化合物を全用
量反応曲線において試験する。賦形剤の最終濃度は0.1%である。コントロールの
ウェルでは、細胞に賦形剤のみを与える。抗プロゲスチンは、0.03nMトリメゲス
トン、基準プロゲスチンアゴニストの存在下で試験する。処理の24時間後に培地
を捨て、細胞を処置培地中10mMのBrdU(Amersham Life Science, Arlington Heig
hts, IL)で4時間標識する。
細胞を増殖培地中10,000細胞/ウェルで96穴プレート(Falcon, Becton Dickinson
Labware)において平板培養する。一晩インキュベーション後、培地を処理培地
に交換し、細胞を処理の前にさらに24時間培養する。ストック化合物を適当な賦
形剤(100%エタノールまたは50%エタノール/50% DMSO)に溶解し、続いて処置培地
中に希釈し、細胞に加える。プロゲスチン及び抗プロゲスチン基準化合物を全用
量反応曲線において試験する。賦形剤の最終濃度は0.1%である。コントロールの
ウェルでは、細胞に賦形剤のみを与える。抗プロゲスチンは、0.03nMトリメゲス
トン、基準プロゲスチンアゴニストの存在下で試験する。処理の24時間後に培地
を捨て、細胞を処置培地中10mMのBrdU(Amersham Life Science, Arlington Heig
hts, IL)で4時間標識する。
【０２５６】 d.細胞増殖アッセイ BrdU標識の終わりに培地を取り除き、細胞増殖ELISAキット(#RPN250, Amersha
m Life Science)を製造業者の説明書に従って用いてBrdUの取り込みを測定する
。簡潔に言えば、固定液を含有するエタノール中で細胞を30分間固定し、続いて
バックグラウンドを下げるためにブロッキングバッファー中で30分間インキュベ
ーションする。ペルオキシダーゼ標識した抗-BrdU抗体をウェルに加え、60分間
インキュベーションする。細胞をPBSで３回すすぎ、3,3’,5,5’-テトラメチル
ベンジジン(TMB)基質と共に試験化合物の効能により10-20分間インキュベーショ
ンする。次いで発色反応を止めるために25μlの1M硫酸を各ウェルに加え、光学
密度をプレート読み取り装置において450nmで5分以内読み取る。
m Life Science)を製造業者の説明書に従って用いてBrdUの取り込みを測定する
。簡潔に言えば、固定液を含有するエタノール中で細胞を30分間固定し、続いて
バックグラウンドを下げるためにブロッキングバッファー中で30分間インキュベ
ーションする。ペルオキシダーゼ標識した抗-BrdU抗体をウェルに加え、60分間
インキュベーションする。細胞をPBSで３回すすぎ、3,3’,5,5’-テトラメチル
ベンジジン(TMB)基質と共に試験化合物の効能により10-20分間インキュベーショ
ンする。次いで発色反応を止めるために25μlの1M硫酸を各ウェルに加え、光学
密度をプレート読み取り装置において450nmで5分以内読み取る。
【０２５７】 e.結果の分析： アゴニスト及びアンタゴニストモードの両方の分散の分析及び非線形用量反応
曲線調整に平方根変換したデータを用いる。外れ値の影響を下方加重するために
ヒューバー加重を用いる。EC50またはIC50値を再変換した値から計算する。単一
用量及び用量反応研究の両方における分散の一方向分析及び非線形用量反応分析
の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)を用いる。
曲線調整に平方根変換したデータを用いる。外れ値の影響を下方加重するために
ヒューバー加重を用いる。EC50またはIC50値を再変換した値から計算する。単一
用量及び用量反応研究の両方における分散の一方向分析及び非線形用量反応分析
の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)を用いる。
【０２５８】 f.基準化合物 トリメゲストン及び酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)は基準プロゲスチン
であり、そしてRU486は基準抗プロゲスチンである。全ての基準化合物を全用量
反応曲線において試験し、EC50またはIC50値を計算する。
であり、そしてRU486は基準抗プロゲスチンである。全ての基準化合物を全用量
反応曲線において試験し、EC50またはIC50値を計算する。
【０２５９】
【表５】
【０２６０】
【表６】
【０２６１】 EC50：SEでBrdU取り込みの最大増加の半分を与える化合物の濃度；IC50：SEで0.
1トリメゲストンにより誘導されるBrdU取り込みの最大減少の半分を与える化合
物の濃度。
1トリメゲストンにより誘導されるBrdU取り込みの最大減少の半分を与える化合
物の濃度。
【０２６２】 4.T47D細胞アルカリホスファターゼアッセイ 本アッセイの目的は、T47D細胞におけるアルカリホスファターゼ活性に対する化
合物の影響を決定することによりプロゲスチンまたは抗プロゲスチンを同定する
ことである。本アッセイに使用する材料及び方法は以下のとおりである。
合物の影響を決定することによりプロゲスチンまたは抗プロゲスチンを同定する
ことである。本アッセイに使用する材料及び方法は以下のとおりである。
【０２６３】 a.培養培地：5%(v/v)木炭ストリッピングウシ胎仔血清(熱不活性化していない
)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO,
BRL)を補足したDMEM:F12(1:1)(GIBCO, BRL)。
)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO,
BRL)を補足したDMEM:F12(1:1)(GIBCO, BRL)。
【０２６４】 b.アルカリホスファターゼアッセイバッファー： I. 0.2% Triton X-100を含有する0.1M Tris-HCl, pH 9.8 II. 4mM リン酸p-ニトロフェニル(Sigma)を含有する0.1M Tris-HCl, pH 9.8 c.細胞培養及び処理： 凍結したT47D細胞を37℃の水浴中で融解し、培養培地中280,000細胞/mlに希釈
した。96穴プレート(Falcon, Becton Dickinson Labware)中の各ウェルに、180
μlの希釈した細胞懸濁液を加えた。培養培地中に希釈した20μlの基準または試
験化合物を次に各ウェルに加えた。プロゲスチンアンタゴニスト活性に関して試
験する場合、基準抗プロゲスチンまたは試験化合物を1nMプロゲステロンの存在
下で加えた。細胞を5% CO2/給湿大気中37℃で24時間インキュベーションした。
した。96穴プレート(Falcon, Becton Dickinson Labware)中の各ウェルに、180
μlの希釈した細胞懸濁液を加えた。培養培地中に希釈した20μlの基準または試
験化合物を次に各ウェルに加えた。プロゲスチンアンタゴニスト活性に関して試
験する場合、基準抗プロゲスチンまたは試験化合物を1nMプロゲステロンの存在
下で加えた。細胞を5% CO2/給湿大気中37℃で24時間インキュベーションした。
【０２６５】 d.アルカリホスファターゼ酵素アッセイ： 処理の終わりに培地をプレートから取り除き、50μlのアッセイバッファーIを
各ウェルに加えた。プレートを力価プレート振盪機で15分間振盪した。次いで15
0μlのアッセイバッファーIIを各ウェルに加えた。光学密度測定を405nMの試験
波長で5分間隔で30分間行った。
各ウェルに加えた。プレートを力価プレート振盪機で15分間振盪した。次いで15
0μlのアッセイバッファーIIを各ウェルに加えた。光学密度測定を405nMの試験
波長で5分間隔で30分間行った。
【０２６６】 e.結果の分析：用量-反応データの分析 基準及び試験化合物に対して、用量反応曲線を用量(X軸)対酵素反応の速度（
傾き）(Y軸)について作製する。アゴニスト及びアンタゴニストモードの両方の
分散の分析及び非線形用量反応曲線調整に平方根変換したデータを用いる。外れ
値の影響を下方加重するためにヒューバー加重を用いる。EC50またはIC50値を再
変換した値から計算する。単一用量及び用量反応研究の両方における分散の一方
向分析及び非線形用量反応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)
を用いる。
傾き）(Y軸)について作製する。アゴニスト及びアンタゴニストモードの両方の
分散の分析及び非線形用量反応曲線調整に平方根変換したデータを用いる。外れ
値の影響を下方加重するためにヒューバー加重を用いる。EC50またはIC50値を再
変換した値から計算する。単一用量及び用量反応研究の両方における分散の一方
向分析及び非線形用量反応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)
を用いる。
【０２６７】 f.基準化合物； プロゲステロン及びトリメゲストンは基準プロゲスチンであり、そしてRU486
は基準抗プロゲスチンである。全ての基準化合物を全用量反応曲線において試験
し、EC50またはIC50値を計算する。
は基準抗プロゲスチンである。全ての基準化合物を全用量反応曲線において試験
し、EC50またはIC50値を計算する。
【０２６８】
【表７】
【０２６９】
【表８】
【０２７０】 B.インビボ生物学 第一のインビボアッセイは、アゴニスト及びアンタゴニストの両方のプロゲス
テロン作用を決定するために用いることができるラット脱落モデルである。第二
のインビボアッセイはラット排卵阻害モデルであり、これは開発中であり、従っ
てプロトコルは利用できない。
テロン作用を決定するために用いることができるラット脱落モデルである。第二
のインビボアッセイはラット排卵阻害モデルであり、これは開発中であり、従っ
てプロトコルは利用できない。
【０２７１】 1.ラット脱落アッセイ この方法の目的は、ラット子宮脱落に対するプロゲス
チン及び抗プロゲスチンの影響を評価して様々な試験化合物の相対的な効能を比
較するために用いられる。本アッセイに使用する材料及び方法は以下のとおりで
ある。
チン及び抗プロゲスチンの影響を評価して様々な試験化合物の相対的な効能を比
較するために用いられる。本アッセイに使用する材料及び方法は以下のとおりで
ある。
【０２７２】 a.方法：試験化合物を100%エタノール中に溶解し、トウモロコシ油(賦形剤)と
混合する。次いで混合物を加熱して(〜80℃)エタノールを蒸発させることにより
油(MazolaTM)中の試験化合物のストック溶液を調製する。続いて動物の処理の前
に試験化合物を100%トウモロコシ油またはトウモロコシ油中10%のエタノールで
希釈する。これら２つの賦形剤を比較した場合に脱落膜反応のいかなる違いも認
められなかった。
混合する。次いで混合物を加熱して(〜80℃)エタノールを蒸発させることにより
油(MazolaTM)中の試験化合物のストック溶液を調製する。続いて動物の処理の前
に試験化合物を100%トウモロコシ油またはトウモロコシ油中10%のエタノールで
希釈する。これら２つの賦形剤を比較した場合に脱落膜反応のいかなる違いも認
められなかった。
【０２７３】 b.動物(RACUCプロトコル#5002) 卵巣を摘出した成熟メスSprague-Dawleyラット(〜60日齢及び230g)は、手術後
にTaconic(Taconic Farms, NY)から入手する。卵巣摘出術は、循環する性ステロ
イドを減らすために処置の少なくとも10日前に実施される。動物は、12時間の明
暗周期下で収容し、標準的なラットの餌及び水を随意に与える。
にTaconic(Taconic Farms, NY)から入手する。卵巣摘出術は、循環する性ステロ
イドを減らすために処置の少なくとも10日前に実施される。動物は、12時間の明
暗周期下で収容し、標準的なラットの餌及び水を随意に与える。
【０２７４】 c.処理 ラットを秤量し、処理の前に4または5の群に無作為に割り当てる。0.2mlの賦
形剤中の試験化合物を首筋における皮下注射によりまたは0.5mlを用いて胃管に
よる強制飼養により投与する。動物を毎日1回7日間処理する。抗プロゲスチンを
試験するために、処理の最初の3日間動物に試験化合物及びEC50用量のプロゲス
テロン(5.6mg/kg)を与える。脱落膜刺激後に、4日後の死体解剖まで動物にプロ
ゲステロンを与え続ける。
形剤中の試験化合物を首筋における皮下注射によりまたは0.5mlを用いて胃管に
よる強制飼養により投与する。動物を毎日1回7日間処理する。抗プロゲスチンを
試験するために、処理の最初の3日間動物に試験化合物及びEC50用量のプロゲス
テロン(5.6mg/kg)を与える。脱落膜刺激後に、4日後の死体解剖まで動物にプロ
ゲステロンを与え続ける。
【０２７５】 d.投薬 用量は、mg/kg平均群体重に基づいて調製される。全ての研究において、賦形
剤を与えるコントロール群が含まれる。用量-反応曲線の決定は、半log増加を有
する用量（例えば、0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg..）を用いて行われる。
剤を与えるコントロール群が含まれる。用量-反応曲線の決定は、半log増加を有
する用量（例えば、0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg..）を用いて行われる。
【０２７６】 e.脱落膜誘導 3回目の注射の約24時間後に、とがっていない21G針で抗子宮間膜(antimesomet
rial)間腔上皮を引っかくことにより子宮角の一つにおいて脱落を誘導する。反
対側の角は引っかかず、刺激されていないコントロールとして用いる。最後の処
理の約24時間後に、ラットをCO2窒息死により殺し、体重を測定する。子宮を取
り出し、脂肪を取り除く。脱落(D-角)及びコントロール(C-角)子宮角を別個に秤
量する。
rial)間腔上皮を引っかくことにより子宮角の一つにおいて脱落を誘導する。反
対側の角は引っかかず、刺激されていないコントロールとして用いる。最後の処
理の約24時間後に、ラットをCO2窒息死により殺し、体重を測定する。子宮を取
り出し、脂肪を取り除く。脱落(D-角)及びコントロール(C-角)子宮角を別個に秤
量する。
【０２７７】 f.結果の分析： 脱落子宮角の重量の増加をD-角/C-角により計算し、そして分散の正規性及び
均質性を最大にするために対数変換を用いる。用量-反応曲線調整及び分散の一
方向分析の両方の範囲外の変換結果を下方加重するためにヒューバーM-推定量を
用いる。一方向ANOVA及び非線形用量-反応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS In
stitute, Inc.)を用いる。
均質性を最大にするために対数変換を用いる。用量-反応曲線調整及び分散の一
方向分析の両方の範囲外の変換結果を下方加重するためにヒューバーM-推定量を
用いる。一方向ANOVA及び非線形用量-反応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS In
stitute, Inc.)を用いる。
【０２７８】 g.基準化合物 全てのプロゲスチン基準化合物は、全用量反応曲線において試験し、そして子
宮湿重量のEC50を計算した。
宮湿重量のEC50を計算した。
【０２７９】
【表９】
【０２８０】
【表１０】
【０２８１】
【表１１】
【０２８２】 濃度：アッセイにおける化合物濃度(デフォールトmg/kg体重) 投与の経路：化合物を動物に投与する経路 体重：平均の全動物体重(デフォールトkg) D-角：脱落子宮角の湿重量(デフォールトmg) C-角：コントロール子宮角の湿重量(デフォールトmg) 脱落膜反応：[(D-C)/C]x100% プロゲステロン活性：賦形剤コントロールに比較して脱落を有意に(p<0.05)誘
導する化合物を活性があるとみなす。
導する化合物を活性があるとみなす。
【０２８３】 抗プロゲステロン活性：EC50プロゲステロンにより誘導される脱落を有意に(p
<0.05)減少する化合物。
<0.05)減少する化合物。
【０２８４】 子宮重量のEC50：脱落膜反応の最大増加の半分を与える化合物の濃度(デフォ
ールトmg/kg)。
ールトmg/kg)。
【０２８５】 子宮重量のIC50：EC50プロゲステロンにより誘導される脱落膜反応の最大減少
の半分を与える化合物の濃度(デフォールトmg/kg)。
の半分を与える化合物の濃度(デフォールトmg/kg)。
【０２８６】 実施例1226-(3-メトキシフェニル)スピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロブタン]-2 (1H)-オン 無水THF中のBoc保護した4-クロロアニリン(1.15g, 5mmol)の溶液をt-ブチルリ
チウム(7.4mL, 12.5mmol)で窒素のガスシール下で-78℃で処理した。次いで反応
溶液を-20℃までゆっくりと温め、1.5時間攪拌し続け、そしてシクロブタノン(1
mL, 13.4mmol)で処理した。混合物をrtまで温め、ブライン(30mL)でクエンチし
、1N塩化水素水溶液(10mL)を加えた。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン：酢酸エチル/3:1)により精製してアルコールを得、これをさらに精
製せずに次の工程に用いた。
チウム(7.4mL, 12.5mmol)で窒素のガスシール下で-78℃で処理した。次いで反応
溶液を-20℃までゆっくりと温め、1.5時間攪拌し続け、そしてシクロブタノン(1
mL, 13.4mmol)で処理した。混合物をrtまで温め、ブライン(30mL)でクエンチし
、1N塩化水素水溶液(10mL)を加えた。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン：酢酸エチル/3:1)により精製してアルコールを得、これをさらに精
製せずに次の工程に用いた。
【０２８７】 エタノール中の上記生成物の溶液に水酸化カリウム(2g)を加えた。反応混合物
をrtで18時間攪拌し、続いてブライン(20mL)及び冷えた1N塩化水素水溶液(20mL)
を加えた。沈殿物をフィルター上に集め、水で洗浄して6-クロロスピロ[4H-3,1-
ベンゾキサジン-4,1-シクロブタン]-2(1H)-オンを白色の固体(0.13g, 2工程で12
%)として得た：mp 183-184℃；MS(ESI) m/z 222[M-H]-。
をrtで18時間攪拌し、続いてブライン(20mL)及び冷えた1N塩化水素水溶液(20mL)
を加えた。沈殿物をフィルター上に集め、水で洗浄して6-クロロスピロ[4H-3,1-
ベンゾキサジン-4,1-シクロブタン]-2(1H)-オンを白色の固体(0.13g, 2工程で12
%)として得た：mp 183-184℃；MS(ESI) m/z 222[M-H]-。
【０２８８】 ジオキサン(5mL)中の6-クロロスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロブタ
ン]-2(1H)-オン(0.1g, 0.45mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(0.1g, 0.66mmo
l)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロニッケル(II)(50m
g, 0.073mmol)、リン酸カリウム(0.35g, 1.7mmol)の混合物を脱気して酸素を除
き、次いで窒素のガスシール下で85℃で72時間加熱した。反応混合物をrtまで冷
却させた。酢酸エチル(30mL)及びブライン(20mL)を加えた。有機層を分離し、乾
燥させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン：酢酸エチル/3:1)により精製して6-(3-メトキシ-フェニル)スピロ[4H-3,1-ベ
ンゾキサジン-4,1-シクロブタン]-2(1H)-オンを白色の固体(18mg, 14%)として得
た：mp 145-146℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ8.04(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=1.6Hz),
7.59(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=7.9Hz), 7.27(d, 1H, J=7.7Hz),
7.22(d, 1H, J=2.2Hz), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 6.92(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz),
3.83(s, 3H), 2.45-2.62(m, 4H), 1.81-2.12(m, 2H)；MS((+)APCI) m/z 296[M+H
]+。
ン]-2(1H)-オン(0.1g, 0.45mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(0.1g, 0.66mmo
l)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロニッケル(II)(50m
g, 0.073mmol)、リン酸カリウム(0.35g, 1.7mmol)の混合物を脱気して酸素を除
き、次いで窒素のガスシール下で85℃で72時間加熱した。反応混合物をrtまで冷
却させた。酢酸エチル(30mL)及びブライン(20mL)を加えた。有機層を分離し、乾
燥させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン：酢酸エチル/3:1)により精製して6-(3-メトキシ-フェニル)スピロ[4H-3,1-ベ
ンゾキサジン-4,1-シクロブタン]-2(1H)-オンを白色の固体(18mg, 14%)として得
た：mp 145-146℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ8.04(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=1.6Hz),
7.59(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=7.9Hz), 7.27(d, 1H, J=7.7Hz),
7.22(d, 1H, J=2.2Hz), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 6.92(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz),
3.83(s, 3H), 2.45-2.62(m, 4H), 1.81-2.12(m, 2H)；MS((+)APCI) m/z 296[M+H
]+。
【０２８９】 実施例1238-ブロモ-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H- 3,1-ベンゾキサジン-2-オン 酢酸(5mL)中の6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ
-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン(0.2g, 0.65mmol)及び酢酸ナトリウム(0.1g, 1.
2mmol)の混合物に臭素(0.04mL, 0.78mmol)を窒素下でrtで加えた。反応混合物を
20時間攪拌し、氷水(30mL)中に注いだ。沈殿物をフィルター上に集め、水(3x5mL
)で洗浄して8-ブロモ-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジ
ヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オンを黄色がかった白色の固体(0.18, 72%)と
して得た：mp 194-195℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ9.77(s, 1H), 8.02(dd, 1H, J=7
.10, 1.81Hz), 7.92(s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.47-7.53(m, 1H), 1
.71(s, 6H)。MS(ESI) m/z 384, 386 [M-H]-。
-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン(0.2g, 0.65mmol)及び酢酸ナトリウム(0.1g, 1.
2mmol)の混合物に臭素(0.04mL, 0.78mmol)を窒素下でrtで加えた。反応混合物を
20時間攪拌し、氷水(30mL)中に注いだ。沈殿物をフィルター上に集め、水(3x5mL
)で洗浄して8-ブロモ-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジ
ヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オンを黄色がかった白色の固体(0.18, 72%)と
して得た：mp 194-195℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ9.77(s, 1H), 8.02(dd, 1H, J=7
.10, 1.81Hz), 7.92(s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.47-7.53(m, 1H), 1
.71(s, 6H)。MS(ESI) m/z 384, 386 [M-H]-。
【０２９０】 実施例1243-(8-ブロモ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6 -イル)-5-フルオロベンゾニトリル 上記の方法に従って3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾ
キサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.5g, 1.7mmol)から黄色がかった
白色の固体(0.48g, 75%)として製造した：mp 216-217℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ9
.78(s, 1H), 8.18(t, 1H, J=1.6Hz), 8.02-8.08(m, 2H), 7.81(m, 1H), 7.75(d,
1H, J=1.8Hz), 1.66(s, 6H)。MS(ESI) m/z 373, 375 [M-H]-。
キサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.5g, 1.7mmol)から黄色がかった
白色の固体(0.48g, 75%)として製造した：mp 216-217℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ9
.78(s, 1H), 8.18(t, 1H, J=1.6Hz), 8.02-8.08(m, 2H), 7.81(m, 1H), 7.75(d,
1H, J=1.8Hz), 1.66(s, 6H)。MS(ESI) m/z 373, 375 [M-H]-。
【０２９１】 実施例1255-(8-ブロモ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6 -イル)-2-フルオロベンゾニトリル 上記の方法に従って5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾ
キサジン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(0.2g, 0.67mmol)から黄色がかっ
た白色の固体(0.18g, 72%)として製造した：mp 235-236℃；1H-NMR (DMSO-d6)
δ9.78(s, 1H), 8.38(dd, 1H, J=6.1, 2.4Hz), 8.14-8.20(m, 1H), 7.98(d, 1H,
J=1.9Hz), 7.71(d, 1H, J=1.8Hz), 7.62(t, 1H, J=9.1Hz), 1.69(s, 6H)。MS(E
SI) m/z 373, 375 [M-H]-。
キサジン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(0.2g, 0.67mmol)から黄色がかっ
た白色の固体(0.18g, 72%)として製造した：mp 235-236℃；1H-NMR (DMSO-d6)
δ9.78(s, 1H), 8.38(dd, 1H, J=6.1, 2.4Hz), 8.14-8.20(m, 1H), 7.98(d, 1H,
J=1.9Hz), 7.71(d, 1H, J=1.8Hz), 7.62(t, 1H, J=9.1Hz), 1.69(s, 6H)。MS(E
SI) m/z 373, 375 [M-H]-。
【０２９２】 実施例1266-(3-ブロモフェニル)-1,4,4-トリメチル-1,4-ジヒドロ-２H-3,1-ベンゾキサ ジン-2-オン 無水DMF中の6-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ヒドロ-2H-3,1-ベンゾ
キサジン-2-オン(1g, 3.0mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.24g, 6
.0mmol)を窒素のガスシール下でrtで加えた。20分間攪拌した後、反応溶液をヨ
ードメタンで処理し、1.5時間攪拌した。混合物を硫酸アンモニウム飽和水溶液(
40mL)中に注ぎ、酢酸エチル(40mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)
、蒸発させて6-(3-ブロモフェニル)-1,4,4-トリメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-2-オンを黄色がかった白色の固体(0.75g, 72%)として得た：mp 14
2-143℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ7.93(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.55(
d, 1H, J=8.0Hz), 7.42(t, 1H, J=7.7Hz), 7.18(d, 1H, J=8.4Hz), 3.35(s, 3H)
, 1.67(s, 6H)。MS(ESI) m/z 368, 370 [M+Na]+。
キサジン-2-オン(1g, 3.0mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.24g, 6
.0mmol)を窒素のガスシール下でrtで加えた。20分間攪拌した後、反応溶液をヨ
ードメタンで処理し、1.5時間攪拌した。混合物を硫酸アンモニウム飽和水溶液(
40mL)中に注ぎ、酢酸エチル(40mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)
、蒸発させて6-(3-ブロモフェニル)-1,4,4-トリメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-2-オンを黄色がかった白色の固体(0.75g, 72%)として得た：mp 14
2-143℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ7.93(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.55(
d, 1H, J=8.0Hz), 7.42(t, 1H, J=7.7Hz), 7.18(d, 1H, J=8.4Hz), 3.35(s, 3H)
, 1.67(s, 6H)。MS(ESI) m/z 368, 370 [M+Na]+。
【０２９３】 実施例1276-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2- オン 4-アミノ-3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリルを方法Aに従っ
て3-フルオロフェニルボロン酸及び2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリルから製造
した。無水THF(100mL)中の4-アミノ-3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボ
ニトリル(6.65g, 31.3mmol)の溶液を臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M,
21mL, 63mmol)で窒素下でrtで滴下して処理した。添加後、反応混合物を穏やか
な還流で1.5時間加熱し、rtまで冷却し、3N塩化水素水溶液(30mL)で処理した。
混合物を還流で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液
の添加によりpH 5-6に調整した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、
水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸
発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチ
ル/3:1)により精製して1-(4-アミノ-3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)
エタノン(3.1g, 43%)を得た：mp 156-157℃。
て3-フルオロフェニルボロン酸及び2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリルから製造
した。無水THF(100mL)中の4-アミノ-3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボ
ニトリル(6.65g, 31.3mmol)の溶液を臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M,
21mL, 63mmol)で窒素下でrtで滴下して処理した。添加後、反応混合物を穏やか
な還流で1.5時間加熱し、rtまで冷却し、3N塩化水素水溶液(30mL)で処理した。
混合物を還流で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液
の添加によりpH 5-6に調整した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、
水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸
発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチ
ル/3:1)により精製して1-(4-アミノ-3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)
エタノン(3.1g, 43%)を得た：mp 156-157℃。
【０２９４】 無水メタノール(60mL)中の1-(4-アミノ-3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-
イル)エタノン(3g, 13mmol)の溶液を水素化ホウ素ナトリウムで窒素下でrtで少
しずつ処理した。添加後、反応混合物を4時間攪拌し、硫酸アンモニウム飽和水
溶液(50mL)及び酢酸エチル(100mL)で処理した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO 4 )、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢
酸エチル/3:1)により精製して1-(4-アミノ-3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-
イル)エタノールを白色の固体(2g, 67%)として得た：mp 136-137℃。
イル)エタノン(3g, 13mmol)の溶液を水素化ホウ素ナトリウムで窒素下でrtで少
しずつ処理した。添加後、反応混合物を4時間攪拌し、硫酸アンモニウム飽和水
溶液(50mL)及び酢酸エチル(100mL)で処理した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO 4 )、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢
酸エチル/3:1)により精製して1-(4-アミノ-3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-
イル)エタノールを白色の固体(2g, 67%)として得た：mp 136-137℃。
【０２９５】 無水THF(20mL)中の上記のアルコール(0.2g, 0.87mmol)及びトリホスゲンの混
合物を窒素下でrtで攪拌した。15分後、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3
0mL)及び酢酸エチル(40mL)で処理した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸
発させて6-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-2-オンを白色の固体(0.18g, 81%)として得た：mp 160-161℃；1H-NMR (DMSO-
d6) δ10.31(s, 1H), 7.62(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.57(s, 1H), 7.44-7.53(m
, 3H), 7.13-7.20(m, 1H), 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 5.57(q, 1H, J=6.6Hz), 1.6
3(d, 3H, J=6.6Hz)。MS(ESI) m/z 256 [M-H]-。
合物を窒素下でrtで攪拌した。15分後、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3
0mL)及び酢酸エチル(40mL)で処理した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸
発させて6-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-2-オンを白色の固体(0.18g, 81%)として得た：mp 160-161℃；1H-NMR (DMSO-
d6) δ10.31(s, 1H), 7.62(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.57(s, 1H), 7.44-7.53(m
, 3H), 7.13-7.20(m, 1H), 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 5.57(q, 1H, J=6.6Hz), 1.6
3(d, 3H, J=6.6Hz)。MS(ESI) m/z 256 [M-H]-。
【０２９６】 実施例1283-(4,4-ジメチル-8-メトキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン -6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル 無水THF(100mL)中の2-アミノ-3-メトキシ安息香酸(5g, 30mmol)の溶液に臭化
メチルマグネシウム(THF中3.0M, 50mL, 150mmol)を窒素のガスシール下で周囲温
度で加えた。反応混合物を50℃で18時間加熱し、rtまで冷却し、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液(50mL)で処理した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、
乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を無水THF(100mL)に溶解し、1,1’-カル
ボニルジイミダゾール(5.4g, 33mmol)で窒素下で周囲温度で処理した。24時間後
、混合物を1N塩化水素水溶液(30mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL)を加え
、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/3:1)により精製して8-メトキシ-4,4
-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オンを白色の固体(3.5g, 56
%)として得た：MS(ESI) m/z 208 [M+H]+。
メチルマグネシウム(THF中3.0M, 50mL, 150mmol)を窒素のガスシール下で周囲温
度で加えた。反応混合物を50℃で18時間加熱し、rtまで冷却し、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液(50mL)で処理した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、
乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を無水THF(100mL)に溶解し、1,1’-カル
ボニルジイミダゾール(5.4g, 33mmol)で窒素下で周囲温度で処理した。24時間後
、混合物を1N塩化水素水溶液(30mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL)を加え
、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/3:1)により精製して8-メトキシ-4,4
-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オンを白色の固体(3.5g, 56
%)として得た：MS(ESI) m/z 208 [M+H]+。
【０２９７】 酢酸(30mL)中の8-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-2-オン(2.1g, 10.1mmol)、酢酸ナトリウム(1.5g, 18mmol)の混合物に周囲温
度で臭素(0.62mL, 12mmol)を加えた。30分後、溶液を濃水酸化アンモニウム溶液
(50mL)で処理した。沈殿物をフィルター上に集め、水(3x20mL)で洗浄して6-ブロ
モ-8-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン(2.7
g, 93%)を黄色がかった白色の固体として得た：MS(ESI) m/z 286, 288 [M+H]+。
ン-2-オン(2.1g, 10.1mmol)、酢酸ナトリウム(1.5g, 18mmol)の混合物に周囲温
度で臭素(0.62mL, 12mmol)を加えた。30分後、溶液を濃水酸化アンモニウム溶液
(50mL)で処理した。沈殿物をフィルター上に集め、水(3x20mL)で洗浄して6-ブロ
モ-8-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン(2.7
g, 93%)を黄色がかった白色の固体として得た：MS(ESI) m/z 286, 288 [M+H]+。
【０２９８】 DMF(30mL)中の6-ブロモ-8-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベン
ゾキサジン-2-オン(1.6g, 5.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.6g, 6.3mmol
)、酢酸カリウム(1.5g, 15.3mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン]パラジウム(II)クロリド(塩化メチレンとの1:1錯体, 0.5g, 0.6mmol)の
混合物を窒素の正の流れに供して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃
で18時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、水(10mL)中の3-ブロモ
-5-フルオロ-ベンゾニトリル(1.2g, 6mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)-フェロセン]パラジウム(II)クロリド(塩化メチレンとの1:1錯体, 0.5g, 0.6
mmol)及び炭酸ナトリウム(2g, 19mmol)で処理した。得られた溶液を窒素のガス
シール下で85℃で3時間加熱し、rtまで冷却し、ブライン(50mL)で処理した。酢
酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留
物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(THF：ヘキサン/2:3)によ
り精製して3-(4,4-ジメチル-8-メトキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾ
キサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを白色の固体(0.6g, 33%)として得
た：mp 252-253℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ9.76(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.07(d, 1
H, J=10.6Hz), 7.82(m, 1H), 7.39(s, 1H), 7.36(s, 1H), 3.93(s, 3H), 1.66(s
, 6H)。MS(ESI) m/z 325 [M-H]-。
ゾキサジン-2-オン(1.6g, 5.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.6g, 6.3mmol
)、酢酸カリウム(1.5g, 15.3mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン]パラジウム(II)クロリド(塩化メチレンとの1:1錯体, 0.5g, 0.6mmol)の
混合物を窒素の正の流れに供して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃
で18時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、水(10mL)中の3-ブロモ
-5-フルオロ-ベンゾニトリル(1.2g, 6mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)-フェロセン]パラジウム(II)クロリド(塩化メチレンとの1:1錯体, 0.5g, 0.6
mmol)及び炭酸ナトリウム(2g, 19mmol)で処理した。得られた溶液を窒素のガス
シール下で85℃で3時間加熱し、rtまで冷却し、ブライン(50mL)で処理した。酢
酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留
物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(THF：ヘキサン/2:3)によ
り精製して3-(4,4-ジメチル-8-メトキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾ
キサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを白色の固体(0.6g, 33%)として得
た：mp 252-253℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ9.76(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.07(d, 1
H, J=10.6Hz), 7.82(m, 1H), 7.39(s, 1H), 7.36(s, 1H), 3.93(s, 3H), 1.66(s
, 6H)。MS(ESI) m/z 325 [M-H]-。
【０２９９】 実施例1293-(4,4-ジメチル-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジ ン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル 2,4,6-コリジン中の3-(4,4-ジメチル-8-メトキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,
1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.1g, 0.31mmol)、ヨウ
化リチウム(0.3g, 2.24mmol)の混合物を窒素下で還流で5時間加熱した。溶媒を
真空中で除き、残留物をブライン(10mL)及び酢酸エチル(30mL)の混合物に溶解し
た。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/1:1)上で精製して表題化
合物を白色のプレート(0.03mg, 31%)として得た：mp 197-198℃；1H-NMR (DMSO-
d6) δ10.16(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.79-7.87(m, 2H), 7.20(s,
1H), 7.08(d, 1H, J=1.0Hz), 1.65(s, 6H)。MS(ESI) m/z 311 [M-H]-。
1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.1g, 0.31mmol)、ヨウ
化リチウム(0.3g, 2.24mmol)の混合物を窒素下で還流で5時間加熱した。溶媒を
真空中で除き、残留物をブライン(10mL)及び酢酸エチル(30mL)の混合物に溶解し
た。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/1:1)上で精製して表題化
合物を白色のプレート(0.03mg, 31%)として得た：mp 197-198℃；1H-NMR (DMSO-
d6) δ10.16(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.79-7.87(m, 2H), 7.20(s,
1H), 7.08(d, 1H, J=1.0Hz), 1.65(s, 6H)。MS(ESI) m/z 311 [M-H]-。
【０３００】 実施例1306-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オ キサジン-2-オン 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-6-イル)ボロン酸及び2,3-ジフルオロベンジルトリフラートから製造した。黄色
の固体：mp 166-167℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.5-7.2(m, 5H), 7
.0(m, 1H), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 289 ([M+H]+)；C16H13F2NO2の分析計算値
：.C, 66.43, H, 4.53, N, 4.84。実測値：C, 66.15, H, 4.37, N, 4.64。
-6-イル)ボロン酸及び2,3-ジフルオロベンジルトリフラートから製造した。黄色
の固体：mp 166-167℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4 (s, 1H), 7.5-7.2(m, 5H), 7
.0(m, 1H), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 289 ([M+H]+)；C16H13F2NO2の分析計算値
：.C, 66.43, H, 4.53, N, 4.84。実測値：C, 66.15, H, 4.37, N, 4.64。
【０３０１】 実施例1313-(1-エチル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサ ジン-6-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル 実施例125の方法に従って3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ
[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリルから製造した。白色の
固体：mp 154-155℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ8.17 (s, 1H), 8.03(d, 1H, J=10.5H
z), 7.84-7.77(m, 3H), 7.27(d, 1H, J=8.54Hz), 3.97(q, 2H, J=6.89Hz),1.67(
s, 6H), 1.21(t, 3H, J=6.95Hz)；MS(EI) m/z 324 ([M+H]+)；C19H17FN2O2の分
析計算値：C, 70.36, H, 5.28, N, 8.64。実測値：C, 70.33, H, 5.51, N, 8.48
。
[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリルから製造した。白色の
固体：mp 154-155℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ8.17 (s, 1H), 8.03(d, 1H, J=10.5H
z), 7.84-7.77(m, 3H), 7.27(d, 1H, J=8.54Hz), 3.97(q, 2H, J=6.89Hz),1.67(
s, 6H), 1.21(t, 3H, J=6.95Hz)；MS(EI) m/z 324 ([M+H]+)；C19H17FN2O2の分
析計算値：C, 70.36, H, 5.28, N, 8.64。実測値：C, 70.33, H, 5.51, N, 8.48
。
【０３０２】 実施例132[6-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ピ リジン-2-イル]アセトニトリル 方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-6-イル)ボロン酸及び(6-ブロモ-2-ピリジル)アセトニトリル(J. Org. Chem. 19
88, 53, 786-790)から製造した。黄色がかった白色の固体：mp 210-212.5℃。1H
NMR (DMSO-d6) δ1.68 (s, 6H), 4.27(s, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.3Hz), 7.34(d
, 1H, J=7.1Hz), 7.89-7.96(m, 2H), 8.00-8.05(m, 2H), 10.42(s, 1H)。MS(ESI
) [M-H]-=292。C17H15N3O2の分析計算値：C, 69.61, H, 5.15, N, 14.33。実測
値：C, 68.49, H, 5.19, N, 13.74。
-6-イル)ボロン酸及び(6-ブロモ-2-ピリジル)アセトニトリル(J. Org. Chem. 19
88, 53, 786-790)から製造した。黄色がかった白色の固体：mp 210-212.5℃。1H
NMR (DMSO-d6) δ1.68 (s, 6H), 4.27(s, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.3Hz), 7.34(d
, 1H, J=7.1Hz), 7.89-7.96(m, 2H), 8.00-8.05(m, 2H), 10.42(s, 1H)。MS(ESI
) [M-H]-=292。C17H15N3O2の分析計算値：C, 69.61, H, 5.15, N, 14.33。実測
値：C, 68.49, H, 5.19, N, 13.74。
【０３０３】 実施例1333-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-6- イル)-5-フルオロ-フェニルアセトニトリル rtでメタノール中の3-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド(22.25g, 0.11モ
ル)の溶液にNaBH4(2.07g, 0.055モル)を加え、rtで２時間攪拌した。反応をH2O
でクエンチし、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、1N HCl、ブライ
ンで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。3-ブロモ-5-フルオロベンジルアル
コールを無色の油状物として集めた(14.6g, 65%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ4.50(m,
2H), 5.44(t, 3H, J=5.93Hz), 7.16(dd, 1H, J=1.09, 8.79Hz), 7.36(s, 1H),
7.38(dd, 1H, J=2.99, 6.15Hz)；C7H6Br2FOの分析計算値：C, 41.01, H, 2.95。
実測値：C, 41.30, H, 3.01。
ル)の溶液にNaBH4(2.07g, 0.055モル)を加え、rtで２時間攪拌した。反応をH2O
でクエンチし、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、1N HCl、ブライ
ンで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。3-ブロモ-5-フルオロベンジルアル
コールを無色の油状物として集めた(14.6g, 65%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ4.50(m,
2H), 5.44(t, 3H, J=5.93Hz), 7.16(dd, 1H, J=1.09, 8.79Hz), 7.36(s, 1H),
7.38(dd, 1H, J=2.99, 6.15Hz)；C7H6Br2FOの分析計算値：C, 41.01, H, 2.95。
実測値：C, 41.30, H, 3.01。
【０３０４】 CH2Cl2(15mL)中の3-ブロモ-5-フルオロベンジルアルコール(2.3g, 0.011モル)
の溶液に12.4mLの1.0M PBr3(3.33g, 0.0123モル)(CH2Cl2中)を加え、3時間攪拌
し、エーテル(100mL)で希釈し、H2O(50ml, 3X)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
濃縮した。1:9 酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤溶媒系として用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。臭化3-ブロモ-5-フルオロベンジルが白色の結晶
質として得られた、mp 41-43℃。1H NMR (DMSO-d6) δ4.69(s, 2H), 7.52(d, 1H
, J=1.76Hz), 7.54(d, 1H, J=1.91Hz), 7.56(s, 1H)；MS(EI): M+ m/z 266；C7H 5 Br2Fの分析計算値：C, 31.38, H, 1.88。実測値：C, 31.75, H, 1.78。
の溶液に12.4mLの1.0M PBr3(3.33g, 0.0123モル)(CH2Cl2中)を加え、3時間攪拌
し、エーテル(100mL)で希釈し、H2O(50ml, 3X)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
濃縮した。1:9 酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤溶媒系として用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。臭化3-ブロモ-5-フルオロベンジルが白色の結晶
質として得られた、mp 41-43℃。1H NMR (DMSO-d6) δ4.69(s, 2H), 7.52(d, 1H
, J=1.76Hz), 7.54(d, 1H, J=1.91Hz), 7.56(s, 1H)；MS(EI): M+ m/z 266；C7H 5 Br2Fの分析計算値：C, 31.38, H, 1.88。実測値：C, 31.75, H, 1.78。
【０３０５】 1,4-ジオキサン(20mL)中の臭化3-ブロモ-5-フルオロベンジル(3.2g, 0.0112モ
ル)の溶液にH2O(5ml)及びEtOH(5mL)中のKCN(0.82g, 0.013モル)の溶液を加え、
２時間還流した。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(19:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。得られた3-ブロモ-5-フルオロフェニルアセトニトリルは無色の油
状物であった：1H-NMR (DMSO-d6) δ4.15(s, 2H), 7.29(d, 1H, J=9.37Hz), 7.4
7(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.45Hz)；MS(EI): M+ m/z 213；C8H5BrFNの分析計算
値：C, 44.89, H, 2.35, N, 6.54。実測値：C, 44.88, H, 2.32, N, 6.46。
ル)の溶液にH2O(5ml)及びEtOH(5mL)中のKCN(0.82g, 0.013モル)の溶液を加え、
２時間還流した。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(19:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。得られた3-ブロモ-5-フルオロフェニルアセトニトリルは無色の油
状物であった：1H-NMR (DMSO-d6) δ4.15(s, 2H), 7.29(d, 1H, J=9.37Hz), 7.4
7(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.45Hz)；MS(EI): M+ m/z 213；C8H5BrFNの分析計算
値：C, 44.89, H, 2.35, N, 6.54。実測値：C, 44.88, H, 2.32, N, 6.46。
【０３０６】 表題化合物を方法Bに従って3-ブロモ-5-フルオロフェニルアセトニトリル及び
(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン
酸から製造した。白色の固体が得られ、エタノール/エーテルから再結晶化した
；mp 218-220。1H-NMR (DMSO-d6) δ1.67(s, 6H), 4.11(s, 2H), 6.98(d, 1H, J
=8.92Hz), 7.18(d, 1H, J=9.26), 7.52-7.62(m, 3H), 10.37(s, 1H)；MS(EI) (M
-H)- m/z 309；C18H15FN2O2の分析計算値：C, 69.67, H, 4.87, N, 9.03。実測
値：C, 69.78, H, 4.97, N, 8.36。
(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン
酸から製造した。白色の固体が得られ、エタノール/エーテルから再結晶化した
；mp 218-220。1H-NMR (DMSO-d6) δ1.67(s, 6H), 4.11(s, 2H), 6.98(d, 1H, J
=8.92Hz), 7.18(d, 1H, J=9.26), 7.52-7.62(m, 3H), 10.37(s, 1H)；MS(EI) (M
-H)- m/z 309；C18H15FN2O2の分析計算値：C, 69.67, H, 4.87, N, 9.03。実測
値：C, 69.78, H, 4.97, N, 8.36。
【０３０７】 実施例1343-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-6- イル)-4-フルオロ-フェニルアセトニトリル CCl4(150mL)中の5-ブロモ-2-フルオロトルエン(15g, 0.079モル)の溶液にNBS(
14.2g, 0.080モル)を加えた。得られた反応溶液を還流下で加熱し、出発原料は
２時間以内に完全に消費された。CCl4を減圧下で除き、残留物を希釈し、エーテ
ルに溶解し、ブライン(3X)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。クロマト
グラフィー/ヘキサンにより精製して臭化5-ブロモ-2-フルオロベンジルを得た。
生成物を以下の反応にすぐに用いた。
14.2g, 0.080モル)を加えた。得られた反応溶液を還流下で加熱し、出発原料は
２時間以内に完全に消費された。CCl4を減圧下で除き、残留物を希釈し、エーテ
ルに溶解し、ブライン(3X)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。クロマト
グラフィー/ヘキサンにより精製して臭化5-ブロモ-2-フルオロベンジルを得た。
生成物を以下の反応にすぐに用いた。
【０３０８】 臭化5-ブロモ-2-フルオロベンジル(8.0g, 0.03モル)を1,4-ジオキサン(60mL)
に溶解し、H2Oで(20ml)及びエタノール(20mL)中のKCN(2.04g, 0.031モル)の溶液
に加えた。得られた混合物を還流下で5時間加熱した。rtまで冷却した後、生成
物をエーテル(200mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し
た。エーテル/ヘキサンから結晶化して5-ブロモ-2-フルオロフェニルアセトニト
リルを白色の結晶質(5.6g, 88%)として得た：mp 55-58℃；1H NMR (DMSO-d6) δ
4.07(s, 2H), 7.29(t, 1H, J=9.23Hz), 7.60-7.69(m, 2H)；MS(EI) M+ m/z 213
；C8H5Br2FNの分析計算値：C, 44.89, H, 2.35, N, 6.54。実測値：C, 44.90, H
, 2.24, N, 6.43。
に溶解し、H2Oで(20ml)及びエタノール(20mL)中のKCN(2.04g, 0.031モル)の溶液
に加えた。得られた混合物を還流下で5時間加熱した。rtまで冷却した後、生成
物をエーテル(200mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し
た。エーテル/ヘキサンから結晶化して5-ブロモ-2-フルオロフェニルアセトニト
リルを白色の結晶質(5.6g, 88%)として得た：mp 55-58℃；1H NMR (DMSO-d6) δ
4.07(s, 2H), 7.29(t, 1H, J=9.23Hz), 7.60-7.69(m, 2H)；MS(EI) M+ m/z 213
；C8H5Br2FNの分析計算値：C, 44.89, H, 2.35, N, 6.54。実測値：C, 44.90, H
, 2.24, N, 6.43。
【０３０９】 表題化合物を5-ブロモ-2-フルオロフェニルアセトニトリル及び(1,4-ジヒドロ
-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した
。白色の固体；mp 184-187℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ1.67(s, 6H), 4.11(s, 2H),
6.98(d, 1H, J=8.92Hz), 7.36(t, 1H, J=9.13Hz), 7.54(d, 2H, J=7.91Hz), 7.
67-7.75(m, 2H), 10.37(s, 1H)；MS(EI) (M-H)- m/z 309；C18H15FN2O2の分析計
算値：C, 69.67, H, 4.87, N, 9.03。実測値：C, 68.71, H, 4.80, N, 8.54。
-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した
。白色の固体；mp 184-187℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ1.67(s, 6H), 4.11(s, 2H),
6.98(d, 1H, J=8.92Hz), 7.36(t, 1H, J=9.13Hz), 7.54(d, 2H, J=7.91Hz), 7.
67-7.75(m, 2H), 10.37(s, 1H)；MS(EI) (M-H)- m/z 309；C18H15FN2O2の分析計
算値：C, 69.67, H, 4.87, N, 9.03。実測値：C, 68.71, H, 4.80, N, 8.54。
【０３１０】 実施例1354-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-2-フルオロフェニルアセトニトリル 方法Bに従って4-ブロモ-2-フルオロフェニルアセトニトリル(T. Alessi A.H.
P. 米国特許第4895862号)及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した。灰色の固体；mp 253-256℃。1HNM
R (DMSO-d6) δ10.35(s, 1H), 7.67-7.49(m, 5H), 6.97(d, 1H; J=8.6Hz), 4.09
(s, 2H), 1.67(s, 6H)；MS [M-H]- m/z 309。C18H15N2FO2・0.15H2Oの分析計算
値：C, 69.07, H, 4.93, N, 8.95。実測値：C, 69.27, H, 5.05, N, 8.50。
P. 米国特許第4895862号)及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した。灰色の固体；mp 253-256℃。1HNM
R (DMSO-d6) δ10.35(s, 1H), 7.67-7.49(m, 5H), 6.97(d, 1H; J=8.6Hz), 4.09
(s, 2H), 1.67(s, 6H)；MS [M-H]- m/z 309。C18H15N2FO2・0.15H2Oの分析計算
値：C, 69.07, H, 4.93, N, 8.95。実測値：C, 69.27, H, 5.05, N, 8.50。
【０３１１】 実施例1362-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-6- イル)フェニルアセトニトリル 方法Bに従って2-ブロモフェニルアセトニトリル及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメ
チル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の
固体；mp 176-179℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.48(m
, 2H), 7.22-7.32(m, 3H), 6.98(d, 1H;J=8.0Hz), 3.90(s, 2H), 1.64(s, 6H)。
MS (+)APCI [M+H]+ m/z=293。C18H16N2O2の分析計算値：C, 73.95, H, 5.52, N,
9.58。実測値：C, 73.51, H, 5.70, N, 9.39。
チル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の
固体；mp 176-179℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.48(m
, 2H), 7.22-7.32(m, 3H), 6.98(d, 1H;J=8.0Hz), 3.90(s, 2H), 1.64(s, 6H)。
MS (+)APCI [M+H]+ m/z=293。C18H16N2O2の分析計算値：C, 73.95, H, 5.52, N,
9.58。実測値：C, 73.51, H, 5.70, N, 9.39。
【０３１２】 実施例137N-[4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル) -2-フルオロ-フェニル-アセトアミド 方法Bに従って4’-ブロモ-2’-フルオロアセトアニリド及び(1,4-ジヒドロ-4,
4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した。
黄色がかった白色の固体；mp 245-247℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 9.
79(s, 1H), 7.95(t, 1H,;J=8.4Hz), 7.56-7.63(m, 3H), 7.47(dd, 1H, J=1.64,
8.47Hz), 6.95(d, 1H;J=8.9Hz), 2.1(s, 3H), 1.67(s, 6H)；MS +APCI [M+H]+ m
/z 329。C18H17N2FO3の分析計算値：C, 65.85, H, 5.22, N, 8.53。実測値：C,
65.46, H, 5.24, N, 8.12。
4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した。
黄色がかった白色の固体；mp 245-247℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 9.
79(s, 1H), 7.95(t, 1H,;J=8.4Hz), 7.56-7.63(m, 3H), 7.47(dd, 1H, J=1.64,
8.47Hz), 6.95(d, 1H;J=8.9Hz), 2.1(s, 3H), 1.67(s, 6H)；MS +APCI [M+H]+ m
/z 329。C18H17N2FO3の分析計算値：C, 65.85, H, 5.22, N, 8.53。実測値：C,
65.46, H, 5.24, N, 8.12。
【０３１３】 実施例1386-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][ 1,3]オキサジン-2-オン 方法Bに従って4-ブロモ-2-フルオロアニソール及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチ
ル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の固
体；mp 210-211℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.27(s, 1H), 7.52-7.60(m, 3H), 7.4
5(d, 1H, J=8.6Hz), 7.22(t, 1H;J=8.9Hz), 6.94(d, 1H, J=8.8Hz), 3.87(s, 3H
),1.66(s, 6H)。MS [M-H]- m/z=300。C17H16FNO3の分析計算値：C, 67.76, H, 5
.35, N, 4.65。実測値：C, 67.88, H, 5.39, N, 4.70。
ル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の固
体；mp 210-211℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.27(s, 1H), 7.52-7.60(m, 3H), 7.4
5(d, 1H, J=8.6Hz), 7.22(t, 1H;J=8.9Hz), 6.94(d, 1H, J=8.8Hz), 3.87(s, 3H
),1.66(s, 6H)。MS [M-H]- m/z=300。C17H16FNO3の分析計算値：C, 67.76, H, 5
.35, N, 4.65。実測値：C, 67.88, H, 5.39, N, 4.70。
【０３１４】 実施例1393-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-6- イル)フェニルアセトニトリル 方法Bに従って3-ブロモフェニルアセトニトリル及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメ
チル-2-オキソ-2H-3,1-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の固体；mp 188-190
℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.33(s, 1H), 7.62(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.48(d, 1
H, J=8.00Hz), 7.33(d, 1H, J=7.57Hz), 6.99(d, 1H, J=8.81Hz), 4.09(s, 2H),
1.67(s, 6H)；MS m/z 291 (M-H)。C18H16N2O2)2.0.3H2Oの分析計算値：C, 72.6
1, H, 5.62, N, 9.41。実測値：C, 73.00, H, 5.43, N, 8.81。
チル-2-オキソ-2H-3,1-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の固体；mp 188-190
℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.33(s, 1H), 7.62(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.48(d, 1
H, J=8.00Hz), 7.33(d, 1H, J=7.57Hz), 6.99(d, 1H, J=8.81Hz), 4.09(s, 2H),
1.67(s, 6H)；MS m/z 291 (M-H)。C18H16N2O2)2.0.3H2Oの分析計算値：C, 72.6
1, H, 5.62, N, 9.41。実測値：C, 73.00, H, 5.43, N, 8.81。
【０３１５】 実施例1403-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-6- イル)ベンゼンスルホンアミド 方法Bに従って3-ブロモベンゼンスルホンアミド及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメ
チル-2-オキソ-2H-3,1-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の固体；mp 242-244
℃(dec)。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.28(s, 広幅 1H), 8.07(s, 1H), 7.9(d, 1H, J
=7.80Hz), 7.78(d, 1H, J=7.86Hz), 7.64(t, 1H, J=7.79Hz), 7.59(m, 2H), 7.4
2(s, 広幅 2H), 7.02(d, 1H, J=8.86Hz), 1.68(s, 6H)；MS m/z 331 (M+H)。C16 H16N2O4S)の分析計算値：C, 57.82, H, 4.85, N, 8.43。実測値：C, 57.49, H,
5.08, N, 8.05。
チル-2-オキソ-2H-3,1-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の固体；mp 242-244
℃(dec)。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.28(s, 広幅 1H), 8.07(s, 1H), 7.9(d, 1H, J
=7.80Hz), 7.78(d, 1H, J=7.86Hz), 7.64(t, 1H, J=7.79Hz), 7.59(m, 2H), 7.4
2(s, 広幅 2H), 7.02(d, 1H, J=8.86Hz), 1.68(s, 6H)；MS m/z 331 (M+H)。C16 H16N2O4S)の分析計算値：C, 57.82, H, 4.85, N, 8.43。実測値：C, 57.49, H,
5.08, N, 8.05。
【０３１６】 実施例1415-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-6- イル)-チオフェン-2-スルホンアミド 方法Bに従って5-ブロモチオフェン-2-スルホンアミド及び(1,4-ジヒドロ-4,4-
ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の固体；mp 258
-260℃, 1H-NMR (DMSO-d6) δ10.41(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.58(m, 2H), 7.52(
d, 1H, J=3.9Hz), 7.48(d, 1H, J=8.16Hz), 6.95(d, 1H, J=8.16Hz), 1.66(s, 6
H)；MS m/z 337 (M-H)。C14H14N2O4S2)の分析計算値：C, 49.69, H, 4.17, N, 8
.28。実測値：C, 49.90, H, 4.28, N, 8.12。
ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の固体；mp 258
-260℃, 1H-NMR (DMSO-d6) δ10.41(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.58(m, 2H), 7.52(
d, 1H, J=3.9Hz), 7.48(d, 1H, J=8.16Hz), 6.95(d, 1H, J=8.16Hz), 1.66(s, 6
H)；MS m/z 337 (M-H)。C14H14N2O4S2)の分析計算値：C, 49.69, H, 4.17, N, 8
.28。実測値：C, 49.90, H, 4.28, N, 8.12。
【０３１７】 実施例1426-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]- オキサジン-2-オン 方法Bに従って2-アミノ-5-ブロモピリジン及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2
-オキソ-2H-3,1-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の結晶；mp 257-259℃。1H
-NMR (DMSO-d6) δ10.20(S, 1H), 8.22(d, 1H, J=2.38Hz), 7.69, 7.66(dd, 1H,
J=2.5, 2.5Hz), 7.42(m, 2H), 6.89(d, 1H, J=8.8Hz), 6.49(d, 1H, J=8.64Hz)
, 6.02(s, 2H), 1.64(s, 6H)；MS m/z 269 M+。C15H15N3O2・17H2Oの分析計算値
：C, 66.15, H, 5.68, N, 15.43。実測値：C, 66.10, H, 5.81, N, 15.02。
-オキソ-2H-3,1-6-イル)ボロン酸から製造した。白色の結晶；mp 257-259℃。1H
-NMR (DMSO-d6) δ10.20(S, 1H), 8.22(d, 1H, J=2.38Hz), 7.69, 7.66(dd, 1H,
J=2.5, 2.5Hz), 7.42(m, 2H), 6.89(d, 1H, J=8.8Hz), 6.49(d, 1H, J=8.64Hz)
, 6.02(s, 2H), 1.64(s, 6H)；MS m/z 269 M+。C15H15N3O2・17H2Oの分析計算値
：C, 66.15, H, 5.68, N, 15.43。実測値：C, 66.10, H, 5.81, N, 15.02。
【０３１８】 実施例1436-(5-ジエトキシメチル-フラン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[ d][1,3]オキサジン-2-オン 方法Bに従って4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[3][1,3]オキ
サジン-6-ボロン酸及び3-ブロモ-5-ジエトキシメチルフランから製造した。褐色
のガム； 1H NMR (DMSO-d6) δ10.2(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.54-7.49(m, 2H),
6.93-6.88(m, 2H), 5.56(s, 1H), 3.60-3.38(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.2-1.14(m
, 6H)。MS(ESI) m/z 344 [M-H]-；C19H23NO5・1/2H2Oの分析計算値：C, 64.39,
H, 6.77, N, 3.95。実測値：C, 64.90, H, 6.79, N, 3.78。
サジン-6-ボロン酸及び3-ブロモ-5-ジエトキシメチルフランから製造した。褐色
のガム； 1H NMR (DMSO-d6) δ10.2(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.54-7.49(m, 2H),
6.93-6.88(m, 2H), 5.56(s, 1H), 3.60-3.38(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.2-1.14(m
, 6H)。MS(ESI) m/z 344 [M-H]-；C19H23NO5・1/2H2Oの分析計算値：C, 64.39,
H, 6.77, N, 3.95。実測値：C, 64.90, H, 6.79, N, 3.78。
【０３１９】 実施例1444-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イ ル)-フラン-2-カルバルデヒド 6-(5-ジエトキシメチル-フラン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[
d][1,3]オキサジン-2-オン(1.1g, 3mmol)の溶液をTHF(20mL)及び2N HCl(2mL)中
で1時間攪拌した。結晶生成物を濾過し、乾燥させた(0.52g, 69%)：mp 262-263
℃；1H NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.04(s, 1H
), 7.65-7.64(d, 1H, J=1.5Hz), 7.61-7.60(d, 1H, J=1.8Hz), 7.59-7.58(d, 1H
, J=1.8Hz), 6.94-6.91(d, 1H, J=8.2Hz), 1.65(s, 6H)。MS(ESI) m/z 270 [M-H
]- 。
d][1,3]オキサジン-2-オン(1.1g, 3mmol)の溶液をTHF(20mL)及び2N HCl(2mL)中
で1時間攪拌した。結晶生成物を濾過し、乾燥させた(0.52g, 69%)：mp 262-263
℃；1H NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.04(s, 1H
), 7.65-7.64(d, 1H, J=1.5Hz), 7.61-7.60(d, 1H, J=1.8Hz), 7.59-7.58(d, 1H
, J=1.8Hz), 6.94-6.91(d, 1H, J=8.2Hz), 1.65(s, 6H)。MS(ESI) m/z 270 [M-H
]- 。
【０３２０】 実施例1454-(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-2- フランカルボキシアルデヒドオキシム 4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン6-イ
ル)-フラン-2-カルバルデヒド(2.7g, 10mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.75
G, 10.6mmol)及び酢酸ナトリウム(0.87g, 10.6mmol)の混合物を80%エタノール(2
5mL)中で還流で2時間加熱した。冷却した反応混合物から表題化合物を黄褐色の
結晶(1.5g, 52.4%)として結晶化した：mp 236-238℃。1H NMR (DMSO-d6) δ11.9
7(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.56-7.52(m, 3H), 6.91-
6.88(d, 1H, J=8.1Hz), 1.66(s, 6H)。MS ESI m/z 285 [M-H]- 。C15H14N2O4の
分析計算値：C, 62.93, H, 4.93, N, 9.79。実測値：C, 62.77, H, 5.00, N, 9.
79。
ル)-フラン-2-カルバルデヒド(2.7g, 10mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.75
G, 10.6mmol)及び酢酸ナトリウム(0.87g, 10.6mmol)の混合物を80%エタノール(2
5mL)中で還流で2時間加熱した。冷却した反応混合物から表題化合物を黄褐色の
結晶(1.5g, 52.4%)として結晶化した：mp 236-238℃。1H NMR (DMSO-d6) δ11.9
7(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.56-7.52(m, 3H), 6.91-
6.88(d, 1H, J=8.1Hz), 1.66(s, 6H)。MS ESI m/z 285 [M-H]- 。C15H14N2O4の
分析計算値：C, 62.93, H, 4.93, N, 9.79。実測値：C, 62.77, H, 5.00, N, 9.
79。
【０３２１】 本明細書に引用する全ての公開は、引用することにより本明細書に組み込まれ
る。本発明は特に好ましい態様に関して記述されているが、本発明の精神からそ
れずに改変できることが理解される。そのような改変は添付の請求項の範囲内に
入るものとする。
る。本発明は特に好ましい態様に関して記述されているが、本発明の精神からそ
れずに改変できることが理解される。そのような改変は添付の請求項の範囲内に
入るものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジ，リン アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ローンロード7794 (72)発明者 ジヨーンズ，トツド・ケイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92075ソ ラナビーチ・マービユードライブ546 (72)発明者 テグリー，クリストフアー・エム アメリカ合衆国カリフオルニア州91360サ ウザンドオークス・サンダーヘツドストリ ート478 (72)発明者 ツアング，プエン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403オ ードウボン・オリオールコート7004 (72)発明者 テレフエンコ，ユージーン・エイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州18951ク エーカータウン・ライブオークドライブ 266 (72)発明者 フエンサム，アンドリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087ウ エイン・トレフアニーレーン779 (72)発明者 ブローベル，ジエイ・イー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08648 ローレンスビル・ローズツリーレーン15 (72)発明者 エドワーズ，ジエイムズ・ピー アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ヘスビーコート8723 (72)発明者 フレツチヤー，ホレイス・エイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19464ポ ツツタウン・シヤフアーロード2382 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC72 EA19 GA04 GA07 GA08 MA02 MA52 NA14 ZA86
Claims (29)
- 【請求項１】 連続した28日： a) 約35〜約100μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しいプロゲ
ステロン薬の14〜24の日投薬単位の第一期； b) 式I： 【化１】 式中： R1及びR2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
ル、置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換されたC2〜C6アルキ
ニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置
換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAの群
から選択される独立した置換基であるか； またはR1及びR2は縮合して a)場合により置換されていてもよい3〜8員のスピロ環式アルキル環； b)場合により置換されていてもよい3〜8員のスピロ環式アルケニル環；もしくは
c)O、S及びNを含む群からの1〜3個のヘテロ原子を含有する場合により置換され
ていてもよい3〜8員の複素環式環 を形成し；a)、b)及びc)のスピロ環式環はフッ素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アル
コキシ、C1〜C6チオアルキル、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1〜C6アルキル)もし
くは-N(C1〜C6アルキル)2から選択される1〜4個の基で場合により置換されてい
てもよく； RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニ
ル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、
CORCであり； RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、ア
ルキニルもしくは置換されたアルキニル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6 アルコキシ、アミノ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノア
ルキルであり； R5はa)もしくはb)から選択され、 a)R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環
であり： 【化２】 ここで： Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アルケニル
、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、C1〜C3アルコキ
シ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チ
オアルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキ
ル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしく
は6員の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され； RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ、アミノアルキル、C1〜C3アルコキシ
、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシを含む群から選択される独立し
た置換基であり；または b)R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子
を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキ
シ、C1〜C3アミノアルキル、CORFもしくはNRGCORFを含む群からの1もしくは2個
の独立した置換基を含有する5もしくは6員環であり； RFはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； RGはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； R6はHもしくはC1〜C3アルキルである；の抗プロゲスチン化合物またはその製
薬学的に許容しうる塩の約2〜50mgの日投薬量の1〜11の日投薬単位の第二期；及
び c) 場合により、いかなる抗プロゲスチン、プロゲスチンまたはエストロゲンも
投与しない連続した28日の残りの日の経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシ
ーボの日投薬単位の第三期；ここで、第一、第二及び第三期の総日投薬単位は28
に等しい、 にわたって妊娠可能年齢の女性に投与することを含んでなる避妊の方法。 - 【請求項２】 プロゲステロン薬がレボノルゲストレルであり、そして抗プ
ロゲスチン化合物またはその製薬学的に許容しうる塩が構造： 【化３】 ここで： R1はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル
、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式
、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであり； R2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置
換されたC2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロア
ルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORA もしくはNRBCORAであり； RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケ
ニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル
、CORCであり； RCはH、C1〜C4アルキル、置換されたC1〜C4アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C4アルコキシ、置換されたC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C4アミノアルキルであり； R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1 〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アミノアルキル
もしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルであり； R5は成分： 【化４】 であり、 Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アル
コキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜
C3チオアルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノア
ルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員
の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され； RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくは
C1〜C3チオアルコキシを含む群から選択される独立した置換基であり； または R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子
を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ及びC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ア
ルコキシを含む群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員
環であり； R6はHもしくはC1〜C3アルキルである；を有する請求項1の方法。 - 【請求項３】 プロゲステロン薬がレボノルゲストレルであり、そして抗プ
ロゲスチン化合物またはその製薬学的に許容しうる塩が構造： 【化５】 ここで： R1はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル
、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式
、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであり； R1及びR2は縮合して3〜8員のスピロ環式環のようなスピロ環式アルキル、3〜8
員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築される置
換されたスピロ環式アルキル、3〜8員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2 を縮合することにより構築されるスピロ環式アルケニル、3〜8員のスピロ環式環
を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築される置換されたスピロ環
式アルケニル、3〜8員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合すること
により構築され且つO、S及びNを含む群からの1〜3個のヘテロ原子を含有するス
ピロ環式アルキル；3〜8員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合する
ことにより構築され且つO、S及びNを含む群からの1〜3個のヘテロ原子を含有す
る置換されたスピロ環式アルキルを形成し；R1及びR2を縮合することにより製造
されるこれらのスピロ環式環はフッ素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1 〜C6チオアルキル、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1〜C6アルキル)もしくは-N(C1
〜C6アルキル)2から選択される1〜4個の基で場合により置換されていてもよく； RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケ
ニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル
、CORCであり； RCはH、C1〜C4アルキル、置換されたC1〜C4アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C4アルコキシ、置換されたC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C4アミノアルキルであり； R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1 〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アミノアルキル
もしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルであり； R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環
であり： 【化６】 Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アル
コキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜
C3チオアルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノア
ルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員
の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され； RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換された
アリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアル
キルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり； REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり； Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくは
C1〜C3チオアルコキシを含む群から選択される独立した置換基であり； または R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子
を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2、アミノ及びC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ア
ルコキシを含む群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員
環であり； R6はHもしくはC1〜C3アルキルである；を有する請求項1の方法。 - 【請求項４】 プロゲステロン薬がレボノルゲストレルであり、そして抗プ
ロゲスチン化合物またはその製薬学的に許容しうる塩が構造： 【化７】 式中： R1=R2そしてC1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキルもしくは3〜6員のス
ピロ環式アルキル環から選択され； R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキルもしくは置換されたC1〜C6アルキルもしくは
CORCであり； RCはH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり； R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜
C3アルコキシもしくは置換されたC1〜C3アルコキシであり； R5はa)、b)もしくはc)から選択され： a)R5は成分： 【化８】 であり、 Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフル
オロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環式環、もしくはC1〜C 3 チオアルコキシであり； YはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C 3 チオアルコキシであり； または b)R5は構造： 【化９】 を有する5員環であり、 UはO、SもしくはNR6であり、 X’はハロゲン、CN、NO2もしくはC1〜C3アルキル及びC1〜C3アルコキシを含む
群からであり； Y’はH及びC1〜C4アルキルを含む群からであり；または c)R5は構造： 【化１０】 を有する6員環であり、 X1はNもしくはCX2であり； X2はハロゲン、CN、アルコキシもしくはNO2であり； R6はHもしくはC1〜C3アルキルもしくはC1〜C4 CO2アルキルである；を有する
請求項１の方法。 - 【請求項５】 プロゲステロン薬がレボノルゲストレルであり、そして抗プ
ロゲスチン化合物またはその製薬学的に許容しうる塩が構造： 【化１１】 式中： R1及びR2はCH3であるか、またはR1及びR2は縮合してアルキル6員のスピロ環式
アルキル環を形成し； R3はH、OH、NH2、CH3、置換されたメチル、もしくは-COH、CO(C1〜C3アルキル
)、CO(C1〜C4アルコキシ)であり； R4はH、ハロゲン、NO2、CNもしくはC1〜C3アルキルであり； R5は式： 【化１２】 の成分であり、 Xはハロゲン、CN、メトキシ、NO2もしくは2-チアゾールを含む群から選択され
； YはHもしくはFである；を有する請求項１の方法。 - 【請求項６】 プロゲステロン薬がレボノルゲストレルであり、そして抗プ
ロゲスチン化合物またはその製薬学的に許容しうる塩が構造： 【化１３】 式中： R1及びR2はCH3であるか、またはR1及びR2は縮合してアルキル6員のスピロ環式
アルキル環を形成し； R3はH、OH、NH2、CH3、置換されたメチル、もしくは-COH、CO(C1〜C3アルキル
)、CO(C1〜C4アルコキシ)であり； R4はH、ハロゲン、NO2、CNもしくはC1〜C3アルキルであり； R5は構造： 【化１４】 を有する5員環であり、 UはO、SもしくはNHであり、 X’はハロゲン、CNもしくはNO2であり、ただし、UがNHである場合にはXがCNで
はなく； Y’はHもしくはC1〜C4アルキルである を有する請求項１の方法。 - 【請求項７】 抗プロゲスチン化合物が a) 6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン； b) 6-(3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキ
サジン-2-オン； c) 6-(2-クロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサ
ジン-2-オン； d) 6-(4-クロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサ
ジン-2-オン； e) 6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-
2-オン； f) 6-(3-クロロ-フェニル)-4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-
2-オン；もしくは g) 6-(3-クロロ-フェニル)-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン； またはその製薬学的に許容しうる塩の群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項８】 抗プロゲスチン化合物が a) 3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-ベンゾニトリル； b) 4,4-ジメチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン； c) 6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,
3]オキサジン-2-オン； d) 3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-5-フルオロベンゾニトリル； e) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-ニコチノニトリル； f) 4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-チオフェン-2-カルボニトリル； g) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-チオフェン-2-カルボニトリル； h) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-4-メチル-チオフェン-2-カルボニトリル； i) 4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-フラン-2-カルボニトリル；もしくは j) 4,4-ジエチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン； またはその製薬学的に許容しうる塩の群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項９】 抗プロゲスチン化合物が a) 6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジ
ン-2-オン； b) 6-(3-クロロフェニル)-スピロ[4H-3,,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロヘキサ
ン]-2(1H)-オン； c) 6-(3-クロロフェニル)-スピロ-[4H-3,,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロペン
タン]-2(1H)-オン； d) 6-(3-ニトロフェニル)-スピロ[4H-3,,1-ベンゾキサジン-4,1’-シクロヘキサ
ン]-2(1H)-オン； e) 4-アリル-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オ
キサジン-2-オン； f) 6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-4-プロピン-1-イル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d
][1,3]オキサジン-2-オン；もしくは g) 6-(3-クロロフェニル)-4-エチニル-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]
オキサジン-2-オン； またはその製薬学的に許容しうる塩の群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項１０】 抗プロゲスチン化合物が a) 6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]
オキサジン-2-オン； b) 4-ベンジル-6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]
オキサジン-2-オン； c) 6-(3-クロロ-フェニル)-4-シクロプロピル-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d
][1,3]オキサジン-2-オン； d) 6-(3-クロロ-フェニル)-4-シクロプロピル-4-プロピン-1-イル-1,4-ジヒドロ
-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン； e) 6-(3-クロロ-フェニル)-4,4-ジシクロプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3
]オキサジン-2-オン； f) 6-(3-クロロ-フェニル)-4,4-ジプロピン-1-イル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3
]オキサジン-2-オン； g) 6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,4,4-トリメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d
][1,3]オキサジン-2-オン； h) 6-クロロ-4-メチル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オ
キサジン-2-オン； i) 6-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-ベ
ンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン；もしくは j) 7-(3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキ
サジン-2-オン； またはその製薬学的に許容しうる塩の群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項１１】 抗プロゲスチン化合物が a) 6-(3-アセチル-フェニル)-4,4-ジチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキサ
ジン-2-オン； b) 6-(3-アセチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキ
サジン-2-オン； c) 6-(3-ベンゾイル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オ
キサジン-2-オン； d) 4,4-ジメチル-6-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-1,4-ジヒドロベン
ゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン； e) 4-(4,4-ジシクロプロピル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサ
ジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル； f) 6-(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジシクロプロピル-1,4-ジヒドロベ
ンゾ-[d][1,3]オキサジン-2-オン； g) 3-(4,4-ジシクロプロピル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサ
ジン-6-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル； h) 6-(3-ブロモ-5-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ-[d][1,
3]オキサジン-2-オン； i) 6-(3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒド
ロベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オン； j) 3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-5-メチル-ベンゾニトリル； またはその製薬学的に許容しうる塩の群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項１２】 抗プロゲスチン化合物が a) 3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾニトリル； b) 6-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オ
キサジン-2-オン； c) 6-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキ
サジン-2-オン； d) 6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン； e) 3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリル； f) 6-(3-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキ
サジン-2-オン； g) 6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][
1,3]オキサジン-2-オン； h) 3-(1-ジエトキシメチル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]
[1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル； i) 3-フルオロ-5-(1-メトキシメチル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-
ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル； j) 3-フルオロ-5-(1-メトキシメチル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-
ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル； またはその製薬学的に許容しうる塩の群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項１３】 抗プロゲスチン化合物が a) リン酸 6-(3-シアノ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3
]オキサジン-2-イルエステルジエチルエーテル； b) 3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-4-フルオロ-ベンゾニトリル； c) 6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-8-フルオロ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ
-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オン； d) 6-(3-ブロモ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキサ
ジン-2-オン； e) 4,4-ジメチル-6-(3-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-
ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン； f) 6-(3-エチニル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキ
サジン-2-オン； g) 3-[3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-
6-イル)-フェニル]-プロピンニトリル； h) 6-(3-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][
1,3]オキサジン-2-オン； １)6-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d ][1,3]オキサジン-2-オン；またはその製薬学的に許容しうる塩の群から
選択される請求項１の方法。 - 【請求項１４】 抗プロゲスチン化合物が a) 3-クロロ-5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキ
サジン-6-イル)-ベンゾニトリル； b) 6-(3,5-ジニトロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オ
キサジン-2-オン； c) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン6-イ
ル)-イソフタロニトリル； d) 4,4-ジメチル-6-(3-チアゾール-2-イル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][
1,3]オキサジン-2-オン； e) 6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d
][1,3]オキサジン-2-オン； f) 6-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒド
ロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン； g) 6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]
オキサジン-2-オン； h) 6-(5-ブロモ-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベン
ゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン； i) 6-(3-シアノ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1
,3]オキサジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル； j) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-2-フルオロ-ベンゾニトリル； またはその製薬学的に許容しうる塩の群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項１５】 抗プロゲスチン化合物が a) 4-(8-フルオロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オ
キサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル； b) 3-フルオロ-5-(8-フルオロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ
[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル； c) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン6-イ
ル)-チオフェン-3-カルボニトリル； d) 2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-チオフェン-3-カルボニトリル； e) 6-(1,2,4-チアジアゾール-3-イル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベ
ンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン； f) 6-(3-フルオロ-5-チオフェン-3-イル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ
-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン； g) 2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル； h) 2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-5-ニトロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル； i) 4,4-ジメチル-6-(5-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,
3]オキサジン-2-オン； j) 4,4-ジメチル-6-(1H-ピロール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサ
ジン-2-オン； またはその製薬学的に許容しうる塩の群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項１６】 抗プロゲスチン化合物が a) 4,4-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1
,3]オキサジン-2-オン； b) 4,4-ジメチル-6-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-ベ
ンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン； c) 3-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサ
ン]-6-イル)-ベンゾニトリル； d) 3-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサ
ン]-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル； e) 4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサ
ン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル； f) 5-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサ
ン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル； g) 5-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサ
ン]-6-イル)-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリル； h) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-4-エチル-チオフェン-2-カルボニトリル； i) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-4-n-プロピル-チオフェン-2-カルボニトリル； またはその製薬学的に許容しうる塩の群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項１７】 抗プロゲスチン化合物が a) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-4-n-ブチル-チオフェン-2-カルボニトリル； b) 6-(4-シアノ-3-フルオロ)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]-オキ
サジン-2-オン； c) 6-(4-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキ
サジン-2-オン； d) 6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]
オキサジン-2-オン； e) 6-(2-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキ
サジン-2-オン； f) 3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-6-
イル)フェニルアセトニトリル； g) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-6-
イル)-フラン-2-カルボニトリル； h) 5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-
イル)-フラン-2-カルボニトリル； １)3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6 -イル)-2-フルオロ-ベンゾニトリル；またはその製薬学的に許容しうる塩
の群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項１８】 プロゲステロン薬がレボノルゲストレル、ノルゲストレル
、デソゲストレル、3-ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、酢
酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、オサテロン、酢酸シプロテロン、トリ
メゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールまたは(17-デア
セチル)ノルゲスチメートの群から選択される請求項1の方法。 - 【請求項１９】 28日周期： a) 約35〜約100μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しいプロゲ
ステロン薬の21の日投薬単位の第一期； b) 請求項1の抗プロゲスチン化合物の3の日投薬単位の第二期、各々の日投薬単
位は約2〜50mgの日投薬量の抗プロゲスチン化合物を含有する；及び c) 場合により、第一期及び第二期の後に28日周期の各日に投与する経口的に且
つ製薬学的に許容しうるプラシーボの4の日投薬単位； にわたって連続して妊娠可能年齢の女性に投与することを含んでなる請求項１の
方法。 - 【請求項２０】 連続した28日： a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しいプロゲ
ステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオールの18〜2
1の日投薬単位の第一期； b) 約2〜50mgの日用量の請求項1の抗プロゲスチンの1〜7の日投薬単位の第二期
；及び c) 場合により、連続した28日の残りの各日の経口的に且つ製薬学的に許容しう
るプラシーボ； の期間にわたって妊娠可能年齢の女性に投与することを含んでなる避妊の方法。 - 【請求項２１】 連続した28日： a) 約35〜約100μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しいプロゲ
ステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオールの21の
日投薬単位の第一期； b) 約2〜50mgの日用量の請求項1の抗プロゲスチンの3の日投薬単位の第二期；及
び c) 場合により、経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの4の日投薬単位
の第三期； の期間にわたって妊娠可能年齢の女性に投与することを含んでなる請求項２０の
避妊の方法。 - 【請求項２２】 連続した28日： a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい日用量
のプロゲステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオー
ルを含有する18〜21の日投薬単位の第一期； b) 2〜50mgの濃度の請求項1の抗プロゲスチン及び約10〜約35μgの濃度のエチニ
ルエストラジオールを各々含有する1〜7の日投薬単位の第二期；及び c) 場合により、経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの日投薬単位の
第三期、 日投薬単位の合計は28である、 の期間にわたって妊娠可能年齢の女性に投与することを含んでなる避妊の方法。 - 【請求項２３】 連続した28日： a) 約35〜約100μgのレボノルゲストレルとプロゲステロン活性が等しい日用量
のプロゲステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエストラジオー
ルを各々含有する21の日投薬単位の第一期； b) 2〜50mgの濃度の請求項1の抗プロゲスチン；及び約10〜約35μgの濃度のエチ
ニルエストラジオールを各々含有する3の日投薬単位の第二期；及び c) 場合により、経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの4の日投薬単位
の第三期、 の期間にわたって妊娠可能年齢の女性に投与することを含んでなる請求項２２の
避妊の方法。 - 【請求項２４】 a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロ
ン活性が等しいプロゲステロン薬の14〜21の日投薬単位の第一期； b) 請求項1の抗プロゲスチン化合物の1〜11の日投薬単位の第二期、各々の日投
薬単位は約2〜50mgの日投薬量の抗プロゲスチン化合物を含有する；及び c) 経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの日投薬単位の第三期； ここで、第一期、第二期及び第三期の日投薬単位の総数は28に等しい、 を含んでなる毎日の経口投与に適合した製薬学的に有用なキット。 - 【請求項２５】 a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロ
ン活性が等しいプロゲステロン薬の21の日投薬単位の第一期； b) 請求項1の抗プロゲスチン化合物の3の日投薬単位の第二期、各々の日投薬単
位は約2〜50mgの日投薬量の抗プロゲスチン化合物を含有する；及び c) 経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの4の日投薬単位の第三期； を含んでなる請求項２４の毎日の経口投与に適合した製薬学的に有用なキット。 - 【請求項２６】 a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロ
ン活性が等しいプロゲステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエ
ストラジオールの18〜21の日投薬単位の第一期； b) 約2〜50mgの日用量の請求項１の抗プロゲスチンの1〜7の日投薬単位の第二期
；及び c) 経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの0〜9の日投薬単位の第三期
； ここで、第一期、第二期及び第三期の日投薬単位の総数は28に等しい、 を含んでなる毎日の経口投与に適合した製薬学的に有用なキット。 - 【請求項２７】 a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロ
ン活性が等しいプロゲステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエチニルエ
ストラジオールの21の日投薬単位の第一期； b) 約2〜50mgの日用量で投与する請求項１の抗プロゲスチンの3の日投薬単位の
第二期；及び c) 経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの4の日投薬単位の第三期； を含んでなる請求項２６の毎日の経口投与に適合した製薬学的に有用なキット。 - 【請求項２８】 a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロ
ン活性が等しい日用量のプロゲステロン薬及び約10〜約35μgの日用量範囲のエ
チニルエストラジオールを各々含んでなる18〜21の日投薬単位の第一期； b) 2〜50mgの濃度の請求項1の抗プロゲスチン；及び約10〜約35μgの濃度のエチ
ニルエストラジオールを各々含有する1〜7の日投薬単位の第二期；及び c) 経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの0〜9の日投薬単位の第三期
； ここで、第一期、第二期及び第三期の日投薬単位の総数は28に等しい、 を含んでなる毎日の経口投与に適合した製薬学的に有用なキット。 - 【請求項２９】 a) 約35〜約150μgのレボノルゲストレルとプロゲステロ
ン活性が等しい日用量の本発明のプロゲステロン薬及び約10〜約35μgの日用量
範囲のエチニルエストラジオールを各々含有する21の日投薬単位の第一期； b) 2〜50mgの濃度の請求項1の抗プロゲスチン；及び約10〜約35μgの濃度のエチ
ニルエストラジオールを各々含有する3の日投薬単位の第二期；及び c) 経口的に且つ製薬学的に許容しうるプラシーボの4の日投薬単位の第三期、 を含んでなる請求項２８の毎日の経口投与に適合した製薬学的に有用なキット。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007534760A (ja) * | 2004-04-27 | 2007-11-29 | ワイス | プロゲステロン受容体調節剤の精製 |
| JP2009511512A (ja) * | 2005-10-13 | 2009-03-19 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 機能不全子宮出血の経口治療のための単相医薬製品の製造方法 |
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Family Cites Families (6)
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|---|---|---|---|---|
| DE3733478A1 (de) * | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
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Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
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| JP2011520799A (ja) * | 2008-05-06 | 2011-07-21 | ウニベルジテート デス ザールランデス | ヒトアルドステロン合成酵素ｃｙｐ１１ｂ２の阻害剤 |
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