CN1056144C - 6－杂环－4－氨基－1,3,4,5－四氢苯并[cd]吲哚类化合物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种使用某些6-杂环-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚及其合适的药物配方治疗呕吐的新用途。用于所述方法的某些化合物是新的，因此还提供了这种化合物、制备该化合物的方法、使用该化合物的方法及其药物配方。

Description

6-杂环-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚类化合物的新用途
本发明涉及提供一种取代的6-杂环-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚类化合物或其可药用盐在制备治疗呕吐的药物中新用途及其合适的药物配方治疗呕吐和晕动病的方法。本发明还涉及用于该方法的新型化合物，制备该类化合物的方法和含有它的药物配方。
Flaugh在U.S.P4,576,959(1986年出版)中公开了一族作为中枢5-羟色胺激动剂而描述的6-取代-4-二烷氨基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚。Leander在U.S.P4,745,126(1988)中公开一种用4-取代-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-6-羧酰胺衍生物治疗人类焦虑症的方法。
欧洲专利申请399,982公开了某些杂环取代的氨基1，2，3，4-四氢化萘。这些化合物是作为5-羟色胺激动剂、部分激动剂或拮抗物而公开的。
尽管上述技术在进步，但还有许多哺乳动物、包括人和动物，仍然在遭受呕吐和晕动病之苦。因此，人类一直在要求更安全、更富选择性的药物用于治疗这类疾病。因此本发明的目的是提供一种新型治疗呕吐和晕动病的方法。本发明另一个目的是提供新型的适用于所述方法的配方，以及用于该方法的新型化合物。
本发明提供一种治疗哺乳动物呕吐或晕动病的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效剂量的一种化合物，或其药物可接受的盐，该化合物为通式1：其中：
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、环丙甲基、芳基(C1-C4烷基)、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4或-(CH2)nC(O)NR5R6；
R2是氢、C1-C4烷基、环丙甲基或C3-C4链烯基；
R3是氢、C1-C4烷基或保护氨基的基团；
n是1-4；
R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或苯基；
R5和R6独立地为氢、C1-C4烷基、或C5-C6环烷基，但前提是当R5或R6中的一个是环烷基时，另一个是氢；
HET是四唑基环、取代的四唑基环或芳族5-或6-元杂环，所述杂环具有1-3个杂原子，所述杂原子是相同的或不同的并且可选自硫、氧、和氮，但前提是该6-元杂环可以仅含有碳和氮而且进一步的前提是5-元环含有不多于一个的氧原子或一个的硫原子但不能同时含氧和硫两种原子。
以前通式1化合物没有用来治疗呕吐或晕动病。因此，本发明的另外一个实施方案是适于治疗呕吐或晕动病的药物配方，该配方包含通式1化合物，或其药物可接受的盐，同时配合以一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
某些通式1化合物，即其中HET是四唑基环或取代的四唑基环和R1、R2和R3如通式1中所限定的，是新的。因此，本发明的另外的一个实施方案是提供这种新化合物、其制备方法和使用该化合物的方法。
当用于本文时，术语“烷基”代表具有所述的碳原子数的直链或支链烷基。例如，“C1-C4”烷基是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基和叔-丁基。“C1-C8烷基”包括所列C1-C4烷基以及正-戊基、2-甲丁基、3-甲丁基、正-己基、4-甲基戊基、正-庚基、3-乙基戊基、2-甲己基、2，3-二甲基戊基、正-辛基、3-丙戊基、6-甲庚基及其类似基团。
术语“C3-C4链烯基”指烯属不饱和的烷基，如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH(CH3)CH＝CH2及其类似物。
术语“芳基”意指芳族的具有6-10个碳原子的碳环结构。这种环结构的实例是苯基、萘基及其类似物。
术语“环烷基”意指环上具有所述碳原子数的脂族碳环结构。例如，术语“C3-C7环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“芳基(C1-C4烷基)”意指与C1-C4烷基联结的芳基结构。这种基团的例子是苄基、苯基乙基、α-甲基苄基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、4-苯基丁基及其类似物。同样地，术语“芳基(C1-C3烷基)”意指与C1-C3烷基连结的芳族碳环结构。
C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)基团可被一个或两个部分取代。典型的芳基和/或烷基取代基是C1-C3烷氧基、卤代、羟基、C1-C3硫代烷基、硝基及其类似物。此外，芳基、芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)基团也可被C1-C3烷基或三氟甲基取代。
在上文中，术语“C1-C3烷基”意指任意的甲基、乙基、正一丙基和异丙基；术语“C1-C3烷氧基”意指甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、和异丙氧基中的任一基团；术语“卤代”意指氟代、氯代、溴代和碘代；和术语“C1-C3硫代烷基”意指甲硫基、乙硫基、正-丙硫基和异丙硫基。
取代的C1-C8烷基的例子是甲氧基甲基、三氟甲基、6-氯己基、2-溴丙基、2-乙氧基-4-碘丁基、3-羟戊基、甲基硫代甲基及其类似物。
取代的芳基的例子是对-溴代苯基、间-碘代苯基、对-甲苯基、邻-羟苯基、β-(4-羟基)萘基、对-(甲硫代)苯基、间-三氟甲基苯基、2-氯代-4-甲氧基苯基、α-(5-氯代)萘基及其类似物。
取代的芳基(C1-C4烷基)的例子是对-氯苄基、邻-甲氧基苄基、间-(甲硫代基)-α-甲基苄基、3-(4′-三氟甲基苯基)丙基、邻-碘代苄基、对-甲基苄基及其类似物。
用于本文的术语“保护氨基的基团”，如同经常用于合成有机化学的一样，指的是能防止氨基参与在该分子的某些其它功能团上进行的反应的基团，但当希望去除该基团时能将它从胺中去除。这样的一些基团已由T.W.Greene(在第7章，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，New York，1981)和J.W.Barton(在第2章，Protective Groups in OrganicChemistry，J.F.W.McOmie，el.，Plenum Press，New York，1973)所描述，这些文献全文编入本文作参考。这种基团的例子包括苄基和取代的苄基，如3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基和三苯基甲基；通式-COOR的那些基团，其中R包括的基团如甲基、乙基、丙基、异丙基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-苯乙基、异丁基、叔-丁基、叔-戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、苄基、对-硝基苄基、邻-硝基苄基、和2，4-二氯苄基；酰基和取代的酰基如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、和对-甲氧基苯甲酰基；以及其它的基团如甲基磺酰基、对-甲苯磺酰基、对-溴代苯磺酰基、对-硝基苯基乙基、和对-甲苯磺酰基-氨基羰基。最好的保护氨基的基团是苄基(-CH2C6H5)、酰基[C(O)R]或SiR3，其中R是C1-C4烷基、卤代甲基、或2-卤代-取代的-(C2-C4烷氧基)。
术语“芳族5-或6-元杂环”代表含1-3个氮、氧和硫杂原子的环。5-元杂环可含碳和氮原子和最高为一个氧或一个硫但不能各种原子都含-个的环。5-元环不含氧或硫，一个氮原子可为氢、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基的基团所取代。6-元杂环可仅含碳和氮原子。5-或6-元环在环中可有一个或两个碳原子独立地为C1-C3烷基、卤素、OH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫代基、NH2、CN或苯基所取代。杂环上相邻碳原子可与-CH＝CH-CH＝CH-桥连结从而在杂环上形成苯并的稠环。
这些芳族5-或6-元杂环或是被取代或是未被取代的并且包括呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、和三唑。该杂环可通过杂环上的任意一个碳原子与苯连接，例如2-或3-呋喃。
术语“取代的四唑基环”表示一种四唑基环体系，在该环体系上的2-位氮原子可有C1-C3烷基或苯基取代基。
当用于本文时，下述术语代表所述的结构并包括所有的结构异构体：
Figure C9311419100091
尽管本文所描述的所有化合物在治疗呕吐或晕动病的方法中是有效的，但这些化合物中的某些对此用途是优选的。优选的R1和R2均是C1-C4烷基、特别是正一丙基，R3是氢，而HET是下列异噁唑、噁唑、吡唑、吡啶、噻唑、呋喃、噻吩或噁二唑中的一个。本发明的其它优选的方面在下文中予以指出。
Figure C9311419100112
本发明化合物，和用于本发明方法中的化合物，至少具有一个手性中心，因此对于每种化合物至少存在两种主体异构体。在通式1化合物的4位上存在一个手性中心。假若取代基含一个手性中心，那么另外的立体异构体肯定存在。通式1的外消旋混合物和大体上纯的主体异构体均应属于本发明的范围。所谓“大体上纯”意指所需要的立体异构体对比其它可能的立体异构体其存在量至少约90％摩尔，较好的至少约95％摩尔而最好是至少98％摩尔。特别好的通式1立体异构体是那些4位上手性中心构型是R的立体异构体。
术语“R”和“S”用于本文如同一般用于有机化学中一样表示一种手性中心的特殊构型。术语“R”代表“右”而且指的是当沿着朝向最低优先基团的键的方向看时基团优先(最高到次最低)呈顺时针的手性中心构型。术语“S”或“左”指的是沿键向最低优先基团方向看时基团优先(最高到次最低)呈逆时针的手性中心构型。基团优先是基于其原子数(最高同位素为第一)。优先的部分排列表和立体化学的讨论包含在下列书中：The Vocabulary of OrganicChemistry(Orchin，et al.，John Wiley和Sons Inc.，Publishers，page 126)，该文作为参考编入本文。
如上所述，本发明包含通式1化合物的药物可接受的盐。因为通式1化合物是胺类，所以它们是碱性的，因此能与任何的无机和有机酸起反应形成药物可接受的盐，使用的酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸和其它的酸，以及由无毒有机酸产生的盐，这些酸如脂族单和二羧酸、氨基酸、被苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。由此这些药物可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸、顺丁烯二酸、扁桃酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、马尿酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、苹果酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和甲基磺酸盐(mesylate)。
用于本文公开的治疗呕吐和晕动病方法中的通式1优选的化合物包括该化合物中R3为氢、R1和R2为正-丙基或甲基，HET是3-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、5-噁唑基、3-异噻唑基、5-异噁唑基、2-咪唑基或4-咪唑基。这些化合物包括4位上的立体异构体，即4-R和4-S的外消旋混合物以及基本纯的4位构型是R或S的各种立体异构体。具有4S立体化学的化合物是特别优选的。
如方案I所描绘的，用于本发明方法中的化合物，以及本发明化合物，其制备可通过将4-氨基-6-金属-取代的四氢苯并[cd]吲哚(用结构2表示)和一种杂环化合物(用结构4表示)起反应而实现。在结构2中，M表示金属部分如锂、镁、锌、锡、汞、硼酸(-BO2H2)或其类似物，而Z是保护氨基的基团。当金属部分是多价的时候，通常与其它部分如对镁为卤代(Grignard试剂)而对锡则为烷基(三烷基锡)相连。由结构4表示的杂环含一种离去基团“L”，如氯代、溴代、或三氟甲基-磺酰氧基(sulfonoxy)它可被金属吲哚置换。如上所述杂环可被取代。另外，6-金属-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚3可同样与杂环4反应形成6-杂芳基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚5，然后使其氧化并将保护性基团Z更换或取代而形成通式1化合物。
            方案1
Figure C9311419100141
金属-吲哚2或金属-吲哚3与杂环4的反应是在钯或镍催化剂如Pd[P(C6H5)3]4、PdCl2、Pd[P(C6H5)3]2Cl2、Ni(acac)2、NiCl2[P(C6H5)3]2等存在下完成的，其中“acac”代表乙酰丙酮化物和“C6H5”代表苯基。有机金属试剂2或3是由本技术领域内通用的方法制备的，例如锂或镁试剂的制备是通过使合适的6-氯代、6-溴代或6-碘代的四氢或六氢苯并吲哚与有机锂试剂或镁金属于一种溶剂如乙醚或四氢呋喃中反应而实现的。别的有机金属衍生物也可使用，如锌、锡、汞或硼酸(-BO2H2)。锌、锡和汞试剂可以通过锂化的苯并吲哚与锌、锡和汞衍生物如氯化锌、氯代三烷基锡烷或氯化汞反应而制备。硼酸衍生物的制备是通过将锂试剂与硼酸三甲酯起反应随后使所得到的硼酸酯水解。乙酸汞可直接与六氢苯并吲哚接触产生汞基化的衍生物。
苯并吲哚的1-氮最好用如三苯基甲基(三苯甲基)、苄基或对四氢苯并吲哚只用三异丙基甲硅烷基进行保护。这些保护基团在结构2和3中用Z表示。保护性基团在完成偶合反应之后可被除去形成1-氢苯并吲哚化合物。
制备通式1化合物的另外一种方法包括将由杂环化合物制备的有机金属试剂与6-溴代或6-碘代-4-氨基苯并吲哚接触。该反应是在催化剂如用于反应方案I中的催化剂存在下完成的。该杂环的有机金属衍生物中的金属可以是锂、镁(Grignard试剂)、锌、锡、汞或硼酸(-BO2H2)，这些有机金属化合物的制备可通过标准方法，如前面对苯并吲哚所述的方法。另外，该锂基化的杂环可通过强碱如烷基锂或二烷基氨化锂处理杂环来制备。
除非另有指示，在下列制备过程中，Ra和Ra′可独立地是氢、C1-C3烷基、卤素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基。Rb可以是氢、C1-C3烷基、苯基、或(C1-C3烷基)苯基。Rc可以是氢或C1-C3烷基。Rd可以是OH、O(C1-C3烷基)、O(苯基)、O(C1-C3烷基苯基)、卤代、S(C1-C3烷基)、S(苯基)、S(C1-C3烷基苯基)、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、OCO(C1-C3烷基)、OCO(苯基)、OCO(C1-C3烷基苯基)及其类似物。
在另外的制备过程中，通式I化合物中在其6位上具有5-元杂环的化合物的制备可通过将用结构8表示的类型化合物环化加成而实现，其中R1和R2如上述定义和B为保护氨基的基团或氢。
Figure C9311419100161
该加成采用+T＝U-V-型的1，3-偶极，其中T、U和V选自下列表(a)-(i)。
            T      U      V
     (a)    CRa    N      CHRa
     (b)    CRa    N      NRb
     (c)    CRa    N      O
     (d)    N      N      O
     (e)    CRa    CRa′  NRb
     (f)    CRa    CRa′  O
     (g)    N      CRa′  CHRa
     (h)    N      CRa′  NRb
     (i)    N      CRa′  O在该表中，Ra和Ra′不是OH或NH2，N代表氮而O代表氧。该环化加成反应产生结构10的产物，其中R1和R2按上述定义而B是保护氨基的基团或氢。
Figure C9311419100171
结构8和10的1-氮可用标准保护基团，最好是(C2H5)2NC(O)-、三异丙基甲硅烷基或苯磺酰基加以保护。
另外，可使结构8的6-炔-取代的吲哚与+T-U＝V-型的偶极反应，其中T、U和V选自下列表中的(j)和(k)：
                T       U    V
         (j)    CHRa    N    N
         (k)    NRb     N    N在该表中，Ra不是OH或NH2和N是氮。该反应产生结构12的产物，其中R1、R2、Ra和B如上定义。
下文方案2-19将描述用于本发明方法的某些化合物的另外一些制备方法。尤其是方案19公开了制备本发明新的四唑基或取代的四唑基化合物的方法，当用在这些反应方案中时，“Ar”表示苯并[cd]吲哚，它可以是1，3，4，5-四氢或1，2，2a，3，4，5-六氢，6位上具有所述的取代基，“Me”是甲基，“Et”是乙基，“NBS”代表正-溴代琥珀酰亚胺，Ra、Rb、Rc和Rd如上定义，“MsCl”表示甲基磺酰氯，“△”表示加热，“φ”和“Ph”各代表苯基，“DMF”代表二甲基甲酰胺，“TMS”代表三甲基甲硅烷基，“[O]”代表氧化剂，Lawesson试剂是对-甲氧基苯基硫羰膦化硫二聚体，“Ac”表示乙酰基，“NCS”表示N-氯代琥珀酰亚胺，“DCC”代表二环己基碳化二亚胺，“DMS”代表二甲硫，“Im”代表1-咪唑基，和“[H]”代表-种还原剂。正如上文所述，苯并[cd]吲哚的1-氮通常用氨基保护基团保护。当Ar是四氢苯并[cd]吲哚时，该1-保护基团优选地是三异丙基甲硅烷基，当Ar是六氢苯并[cd]吲哚时，该优选的1-保护基团是三苯基甲基。在所提供的反应方案中，Ar最好是六氢苯并[cd]吲哚，而所得到的6-杂芳基-取代的六氢苯并[cd]吲哚被氧化成相应的四氢苯并[cd]吲哚产物。
                   方案2
Figure C9311419100201
*当1-氮用三异丙基甲硅烷基保护时，当Ar是四氢时可用直接溴化反应。
                     方案3*当Rd是OH时，ArCORd基物最好通过事先与DCC或二咪唑基羰基接触而活化。
                   方案4 *当Ar是四氢苯并[cd]吲哚时，1-氮用三异丙基甲硅烷基保护。
                      方案5
Figure C9311419100231
*当1-氮用三异丙基甲硅烷基保护时，当Ar是四氢时可使用直接溴化法。
                  方案6
Figure C9311419100241
例如，DCC或Im2CO.
                 方案7 *当Rd是OH时，最好还使用一种偶合剂，例如DCC或Im2CO。
                   方案8
Figure C9311419100261
                 方案9
Figure C9311419100271
当1-氮用三异丙基甲硅烷基保护时，当Ar是四氢时可使用直接溴化法。
               方案10
Figure C9311419100281
                   方案11
Figure C9311419100291
*最好1-氮用三异丙基甲硅烷基保护。
                 方案12
               方案13[O]*，例如，SOCl2或SCl2或S2Cl2或SO2Cl2
             方案14
Figure C9311419100321
                   方案15
Figure C9311419100331
*1-氮最好用三异丙基甲硅烷基保护。
                  方案16
Figure C9311419100341
                 方案17
Figure C9311419100351
                   方案18
Figure C9311419100361
                  方案19其中R是氢，C1-C3烷基或苯基。方案20说明反应方案1所用原料的制备。
                方案20
Figure C9311419100381
在方案20中，通式16的环氧化物是现有技术或者可从已知化合物使用普通试剂和技术制备。例如，Flaugh等人(J.Med.Chem.，31，1746(1988))；Nichols等人(Org.Prep.andProc.，Int.，9，277(1977))，和Leanna等人(Tet.Lett.，30，No.30，3935(1989))，指出了制备结构16化合物的各种具体方案的方法。有机化学领域内的一般人员将会认识到结构16有4种立体异构体：
Figure C9311419100391
在本文中，结构16a和16b总起来称为外-异构体；同样地，结构16c和16d是内-异构体。上述Leanna等人公开了制备结构16的环氧化物的方法，该结构可按照需要基本上是外的或基本上是内的。优选的原料是结构16的化合物，其中Z是苯甲酰基和X是氢；最好的原料基本上是其外-异构体混合物。
结构18的氨基醇是由结构16的环氧化物与通式R10NH2的胺反应生成的。这种胺很容易得到。环氧化物环的裂开基本上是区域选择性地朝着5位上的氨基和4位上的羟基方向进行的。在各自从结构16a-d的立体异构体生成结构18a-d的主体异构体的意义上来看，该反应也是立体特异性的，
Figure C9311419100401
结构18氨基醇和所有随后的中间体以及方案20的产物的立体选择性合成都会受到使用通式R10NH2胺(其中R10至少含一个手性中心)基本纯的对映异构体的影响。然后所得到的氨基醇非对映体可以通过本领域已知的各种方法，例如色谱法或结晶法而分离。合适的重结晶溶剂包括如乙醚、正-丁醇、和己烷与乙酸乙酯的混合物。
另一种完成立体特异性合成的方法描绘于方案20中，它包括将结构18所有的非对映体转化成相应的结构20非对映体，随后分离所述的结构20的非对映体；该替换方法将在下文讨论。如果不希望立体选择性合成，那么结构18氨基醇的立体异构体也不需要分离而且胺R10NH2无需光学活性。
对于特别好的结构18化合物，1-苯甲酰基-4-羟基-5-(1-苯基乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚有一个特别有效的立体有择方法，它包括在溶剂正-丁醇中，将基本上是相应结构16的环氧化物的外-异构体混合物，或基本上是相应结构16的环氧化物的内-异构体混合物与基本上纯的1-苯乙胺对映体反应，随后“选择性”地将该氨基醇的两种异构体中的一种结晶。反应温度从约50°-约150℃，最好约80°-约100℃。
反应完成后，正如例如薄层色谱或液相色谱所确定的，在约-20°-约40℃将所要求的氨基醇结晶；最好的结晶温度约0°-约15℃。因而，该方法的有益贡献在于立体异构体的反应和分离在一步步骤中有效地发生。通过适当选择环氧化物异构体，外或内的，和1-苯乙胺的对映体，R或S的，人们能够确定是何种结构18化合物的立体异构体由反应混合物中析出。
许多由氨基醇如通式18化合物生成氮丙啶如结构20化合物的方法是已知技术，两个例子是使用偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦(O.Mitsunobu，Synthesis，January，1981，page 1)，和使用溴和三苯基膦(J.P.Freemer and P.J.Mondron.Synthesis，December，1974，page 894)。
代替上述方法的一种特别有效的方法包括用叔胺在惰性溶剂中处理结构18化合物，随后加入甲基磺酰氯。下列结构20、20a-d的氮丙啶的立体异构体分别由结构18a-d的立体异构体产生，保留了取代基Z、R10或X任意手性中心的构型：
Figure C9311419100411
合适的叔胺是通式(R11)3N的那些化合物，其中R11基团独立地是C1-C4烷基。合适的溶剂是氯代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；以及醚类如四氢呋喃、乙醚和甲基叔-丁基醚。该反应进行的温度约-35°-约45℃。在优选的实施方案中，该氨基醇是在约-20°-约0℃下，于二氯甲烷中用三乙胺处理的，然后将反应混合物加热至约15°-约35℃使反应完全。如果需要，产物，结构20的氮丙啶，在水处理后可从合适的溶剂，如乙腈或异丙醇中结晶。如果Z在基本上单一的立体构型中至少有一个手性中心和结构20的氮丙啶是作为一种立体异构体的混合物而制备的时候，所述立体异构体可以通过如色谱法和结晶法分离从而提供一种结构20的氮丙啶和其后产物的立体特异性合成。
可使氮丙啶环开环形成结构22的中间体仲胺，通常有许多使氮丙啶断开的方法是已知的，然而，关键在于断开氮丙啶以形成结构22的仲胺方法基本上是区域选择性的；氮丙啶必须断开以形成基本上4-氨基化合物而不是5-氨基化合物。Y.Sugi和S.Mitsui(Bull.Chem.Soc.Jap.，43，pp.1489-1496(1970))教导了一种这样的方法，它是催化氢解法。合适的催化剂是常用的氢化和氢解催化剂，如贵金属催化剂；优选催化剂是钯。合适的溶剂包括烃类如己烷和庚烷；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、和叔-丁苯；醇类如甲醇、乙醇和异丙醇；以及混合溶剂如混有所述醇的乙酸。适于制备结构22化合物，该化合物中Z是苯甲酰基，X是氢，和R10是1-苯乙基的优选溶剂是一种四氢呋喃和磷酸或乙酸的混合物。氢气来源是以约1个或更高大气压力供应的元素氢气氛，或氢气源是一种化合物，该化合物在催化转移氢解反应中适合作为氢的供体，如甲酸、肼或环己烷。优选的氢源是以约1-约10个大气压供应的氢气气氛。反应温度约-20°-约80℃；当氮丙啶的Z是苯甲酰基、X是氢和R10是1-苯乙基时，其优选氢解温度约-20°-约0℃。
结构20的化合物转化成结构22化合物，此时并没有干扰在结构22中2a-和4-位上的手性中心立体化学构型或在任意取代基中所存在的手性中心的立体化学构型。
如果需要的话，结构22化合物可用惯用方法如结晶法分离。结构22的仲胺转化成结构24的伯胺可通过许多为有机化学领域内已知的方法实现，或另外的一种方法是分离肿胺本身。
然而，优选方法是使结构22的仲胺转化成结构24伯胺而无需分离仲胺，但仅仅是继续而不是中断产生结构22化合物的氢解反应。因此优选的溶剂和催化剂与制备结构22仲胺的一样。可能理想的是将结构22仲胺在不同的温度或不同的压力或不同的温度和压力下进行氢解，而不是将结构20的氮丙啶氢解。对于其中Z是苯甲酰基、X是氢和R10是1-苯乙基的优选的结构22的化合物的氢解作用其最佳温度和压力约50°-约60℃和约1-约20大气压。在这些条件下，结构22化合物氢解成为结构24化合物而不破坏4位上的手性中心立体化学构型。
可用惯用方法如结晶完成结构24化合物的分离。如果需要的话，结构24的化合物可进一步得到纯化，例如通过再结晶。
当然，作为本技术领域的一般技术人员将会认识到方案20的各种变更都是合乎要求的或者就本发明某些实施方案而言是必须的。例如，人们不希望其中X是卤代的化合物遭受方案19的催化氢解步骤，因为不希望的卤素置换有可能会与所要求的碳-氮键氢解作用进行竞争。一个可替换的对策是延缓卤化作用到氢解反应之后。另外一个可替换的对策是使用较温和的还原方法以留下卤素。第三个可替换的对策适用于卤素作为离去基团时，它是在氢解步骤之前完成所要求的卤素置换。
使用常用试剂和本技术领域已知的方法，可以由结构24化合物制备通式1化合物，不管结构24的化合物是以立体异构体混合物形式存在的还是以基本上纯的对映体形式存在的。本发明化合物的一种优选的中间体是6-溴代衍生物。优选地Z是氨基保护基团如苯甲酰基。在6位上引入溴代取代基的优选方法是在冰醋酸中与溴反应，用乙酸钠缓冲。如果需要的话，可以使用如上文Greene和上文Barton所公开的方法将氨基保护基团加至4-氨基取代基上。如有必要，还可使用通用方法如Morrison和Boyd(Chapter 22，OrganicChemistry，Third Edition)、Allyn和Bacon(Boston，1973)所公开的氨解适当的卤化物的方法，将烷基加至4-氨基取代基上，以提供R1和R2如上文定义的结构26的化合物。如有必要，还可使用已知的方法从1-位上除去苯甲酰基和任选地用其它氨基保护基团进行取代。最好由Z表示的苯甲酰基在金属化步骤之前用结构28中的三苯基甲基置换以形成结构2。氨基保护基团和烷基既可在溴化前也可在溴化后任意加入。
用于制备通式化合物的4-氨基-6-溴代四氢苯并[cd]吲哚原料可以通过其它的方法如Flaugh在美国专利4,576,959公开的反应方案2所描绘的方法很容易地制备，该专利作为参考文献全文引入本文。
使用如二氧化锰的氧化剂可将结构26的化合物氧化成四氢苯并[cd]吲哚28。其中X是卤素的化合物28如上文所讨论的被金属取代后形成结构2化合物。
使用4，5-环氧化物的方案20过程，提供了制备通式1化合物的光学活性异构体的一个很方便的方法。这种异构体也可通过拆分外消旋混合物而得到分离。该拆分过程可以在一种拆分试剂的存在下，通过色谱法或重复结晶法完成的。特别有效的拆分试剂是d-和1-酒石酸、-和1-二甲苯酰酒石酸等等。
在方案2-19中说明的制备方法能提供其中杂芳环可以被取代或未取代的化合物。下文提供的总反应规定了适于杂芳环上引入、互换和去除取代基的工艺。完成这些转换的其它一些方法引自于Comprehensive Organic Transformations(by Richard C.Larock，VCH Publishers，Inc.，New York(1989))中，该文献作为参考文献引入本文。“HET”表示在C-6位上与四氢苯并[cd]吲哚连结的杂芳族化合物。1.卤素取代基(X)：
HET-OH→HET-X      POX3，PX3，SOX2，PPh3·X2，
                    或P(OR)3·X2
HET-NH2→HET-X     1.HONO；2.CuX，或KI，或
                   HBF4，△2.O(C1-C3烷基)，即.，OR]
HET-X→HET-OR      RO-，CuI，(DMF，或DMAc，或
                    NMP)，△
HET-OH→HET-OR      碱，RX；或CH2N23.羟基取代基：
HET-NH2→HET-OH    1.HONO；2.H3O+，△
HET-OMe→HET-OH     48％HBr，△；或BBr3
4.氰基取代基
HET-NH2-HET-CN      1.HONO；2.CuCN
HET-X→HET-CN       CuCN，(DMF，或DMAc，或NMP)，
                     △；
                     或CN-，△5.S(C1-C3烷基)；即.，[SR]
HET-NH2→HET-SR     1.HONO；2.RSH，碱
HET-X→HET-SR       RS-，CuI，(DMF，或DMAc，或
                     NMP)，△6.氨基取代基
HET-NO2→HET-NH2 H2，催化剂(即.，Pt或Pd)7.氢取代基
HET-X→HET-H        H2，催化剂；或R3SnH，2，2′-
                     偶氮双(2-甲基)丙腈△
HET-OH→HET-H        1.5-氯-1-苯基四唑
                     2.H2，催化剂
HET-NH2→HET-H      1.HONO，2.H3PO2
HET-CH2Ph→HET-H   H2，催化剂(即.，Pd)
                     (当苄基与杂环上的氮相连时
                      使用)
HET-SR→HET-H         阮内Ni
在制备某些通式1化合物，尤其是6-异噁唑唑-吲哚和6-吡唑-吲哚时，6-酰基-取代的-四氢苯并[cd]吲哚是优选的中间体，如其中R1、R2和Z按上文定义的方案21所描绘的，6-酰基取代的吲哚可通过一些使用结构30的6-碘代吲哚的路线来制备。
                      方案21
Figure C9311419100471
在方案21描绘的优选制备方法中，在标准条件下使腈32与有机金属试剂如Grignard试剂接触以提供6-酰基衍生物34。对该反应来说Z最好是三异丙基甲硅烷基。另外，可以制备结构36的6-炔中间体然后使其水解得到酰基衍生物38，这个方法提供了与羰基相邻的亚甲基。在该法中，尽管未被保护的1-氮是优选的，即Z是氢，但Z可以是氨基保护基团如苯甲酰基。可以将结构30的化合物与钯催化剂Pd(PPh3)4[其中Ph是苯基]和锡炔化合物R12-C≡C-Sn(CH3)3接触，其中R12是C1-C7烷基、取代的C1-C7烷基、芳基(C1-C3烷基)、取代的芳基(C1-C3烷基)或C3-C7环烷基。通常该反应是在如甲苯的溶剂中和在提高的温度下例如约100℃进行的。典型的是根据化合物30同时采用约0.25当量的钯化合物和过量的锡炔。然后使6-炔36在水中与H2SO4接触产生酮38。如有必要可将相应的1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚用于类似于方案21的反应方案中，接着进行氧化步骤以提供结构38。在这种情况下，对于1-氮来说优选的保护基团即Z是苯甲酰基或三苯甲基。
在方案22所描绘的另外一个制备方法中，可以用6-碘代衍生物30直接制备某些6-酰基化合物。这一点可以按有关芳基卤的文献[A.Schoenberg和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，p.3327(1974)；和A.Schoenberg，I.Bartoletti，以及R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，p.3318(1974)]中所描述的在钯催化剂Pd(PPh3)4[其中Ph是苯基]的存在下，通过将6-碘代化合物与三烷基锡烷基配合物和一氧化碳接触来完成。尽管保护基团Z如二乙基氨基甲酰基可用于本法中，但该方法当Z是氢，或保护基团能被除去时也能完成，从而形成结构40化合物，其中R1、R2和R12如上述定义。另外，相应的二氢吲哚可用于方案22的过程中，随后进行氧化步骤以形成结构40。
                        方案22
Figure C9311419100491
本技术领域的一般技术人员都会认识到本文讨论的任何反应方案、试剂和过程的各种变化可能是合乎要求的，或为本发明某些实施方案所必须。这些变化方案应属于本发明的范围之内。
下述实例用来进一步说明用于本发明方法化合物的制备。这些实例仅为了说明决不是为了对本发明的范围进行限制。
除非另有限定，用于本例中的术语和略语具有一般含义，例如“℃”表示摄氏温度；“N”表示当量或当量浓度；“mmol”表示毫摩尔；“g”表示克；“mL”意指毫升；“M”表示摩尔；“min”表示分钟；“hr”表示小时；“NMR”表示核磁共振；和“MS”表示质谱分析。
                        例1
A.(±)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
在N2气氛下往(±)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二-正-丙氨基)六氢苯并[cd]吲哚(5.5g，12.5mmol)的DMF(100ml)溶液中加入3.4g(37.5mmol)的CuCN和7.1g(37.5mmol)的CuI。然后于140℃下搅拌该反应混合物6小时。将该反应混合物倒入冰中，用水稀释，加入CH2Cl2后再搅拌30分钟。将混合物通过Celite(硅藻土)填塞板过滤，滤液用CH2Cl2萃取两次，用饱和NaCl溶液将有机溶液洗涤两遍，将该CH2Cl2溶液在MgSO4上干燥然后蒸发得到4g的固体。该粗产品用1∶19MeOH/CH2Cl2作洗脱液经硅胶色谱分离可得到3g(62％)的产品。mp＝122-124℃。
B.(-)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
往(-)(2aS，4R)-6-溴代化合物(30.0g；0.068mol)在500ml DMF中的溶液中加入CuCN(18.3g；0.2mol)和CuI(38.0g；0.2mol)。然后使反应混合物于140℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入4L的水中。收集沉淀并用水洗若干遍，将该沉淀悬浮于稀NH4OH中并用乙酸乙酯制浆。将整个混合物通过硅藻土填塞板过滤。分离乙酸乙酯溶液并用盐水溶液洗涤。使乙酸乙酯溶液干燥(MgSO4)并浓缩至干得到21.3g的(-)-6-腈。
C.例1 B的(+)(2aR，4S)-6-腈基配对物的制备。
用与上述例1B相类似的方法，使(+)(2aR，4S)-6-溴代化合物(17.1g，0.039mol)与CuCN(10.75g；0.12mol)和CuI(22.8g；0.12mol)在300ml DMF中进行接触而得到11.6g的(+)-6-氰基化合物。
                例2
(±)-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
往在N2气氛中冷至-78℃的已搅拌过的4.8g(0.0124mol)(±)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚在200ml THF中的溶液中加入16ml(0.025mol)，1.6M正-丁基锂1.6M在己烷中的溶液。将该反应混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后使之加热到-20℃。往该反应混合物加入100ml的1N HCI。将混合物用乙酸乙酯萃取一遍。通过添加冷的5N NaOH使酸性溶液成为碱性。将碱性混合物用CH2Cl2萃取两次。用饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机溶液。将CH2Cl2溶液在MgSO4上干燥并蒸发得到4g的油状体。该油状体经硅胶的色谱用乙酸乙酯作洗脱液经静置固体可得到3g(85％)的油状体产物。
                  例3
(+)(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
室温下往在400ml二氯甲烷中的(+)(2aS，4S)-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(12.8g，0.045mol)和三乙胺(4.5g，0.045mol)的溶液中滴加在100ml二氯甲烷中的三苯基甲基氯(三苯甲基氯)(12.6g，0.045mol)的溶液。将所得反应混合物于室温下搅拌16小时。将该反应混合物用水和冷1NHCl萃取。将有机溶液用饱和的NaHCO3溶液洗涤再用饱和盐水溶液洗涤。使有机层干燥(MgSO4)并于真空下浓缩至干得到一种剩余物。将该剩余物用温的己烷制浆，冷却并过滤除去不溶物。将滤液浓缩成一种油状体。油状体经色谱(硅胶，20％己烷中的乙酸乙酯)后可得到20.6g的(+)-三苯甲基腈。
               例4
(+)(2aS，4R)-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
将在100ml THF中的2.4g(4.6mmol)(+)(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚溶液用25ml在乙醚中的2.0M甲基溴化镁处理。使所得反应混合物回流16小时。再将其冷却，过量的Grignard试剂随着饱和的NH4Cl溶液的加入而分解。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液蒸发成一种油状体。将该油状体溶解于25ml的5N HCl中并使溶液在室温下搅拌30分钟。通过加入过量的浓NH4OH溶液使酸性溶液成为碱性。将碱性混合物用乙酸乙酯萃取两次。用饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机溶液一次，再在MgSO4上干燥。蒸发该乙酸乙酯溶液后可得1.4g的油状体。该油状体用乙酸乙酯作洗脱液经硅胶的色谱得到1.2g(87％)的产物。用己烷重结晶可产生840mg的产物(+)酮。mp＝121-122℃[α]D+67.40°(MeOH)。
                 例5
(±)-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
将在75ml苯中的0.5g(1.8mmol)(±)-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的溶液用5ml在乙醚中的2.0M甲基溴化镁处理。将所得反应混合物回流2天。使之冷却并使过量的Grignard试剂通过加入饱和NH4Cl溶液得到分解。分离苯层并用饱和NaCl溶液洗涤一次。蒸发有机溶液成一种油状体。将该油状体溶解于25ml的5NHCl中，然后在室温下搅拌该溶液30分钟。通过加入过量的浓NH4OH溶液使该酸性溶液变成碱性。将碱性混合物用CH2Cl2萃取两次。用饱和NaCl溶液洗合并的有机溶液一次并在MgSO4上干燥。蒸发该CH2Cl2溶液可得到0.5g的油状体。该油状体用乙酸乙酯作洗脱液经硅胶色谱经静置固体可得到0.4g(75％)的油状产物，mp＝76-77℃。
                        例6
(+)(2aS，4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚·2HCl的制备
将在50ml甲苯中的(+)(2aS，4R)-1-三苯基甲基-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(1.67g，3mmol)和3ml三(二甲氨基)甲烷的溶液回流5小时。将反应物在真空下浓缩，并将残渣溶解于100ml的CH3OH中。往该CH3OH溶液中加2ml 85％的肼，将该反应混合物于室温下搅拌16小时。往该反应混合物加入50ml的1N HCl再搅拌1小时。使该溶液于真空下浓缩以除去CH3OH然后用乙酸乙酯萃取该酸性溶液。分离该酸性溶液并通过加入过量的浓NH4OH使其变成碱性。用乙酸乙酯萃取该碱性混合物。再用盐水溶液洗涤该乙酸乙酯溶液，将其干燥(MgSO4)后于真空下浓缩形成900mg的油状体。将粗产品经硅胶色谱法分离(快速柱，乙酸乙酯)可产生700mg的吡唑化合物。将该油状物溶于50ml的CH3OH中并向该溶液中加入2当量的0.1N HCl。将溶液经真空浓缩后用甲醇/乙醚使残渣结晶。产率-400mgmp＝260dMSm/e324(FD)[α]D＝+19.84°(MeOH)。
C20H28N4·2HCl的分析计算结果：
理论值：C，60.45；H，7.61；N，14.10；
测试值：C，60.21；H，7.60；N，14.26。
                  例7
(±)-6-(5-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚·2HCl的制备
在N2气氛下往在90ml CH2Cl2中的(±)-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(2.3g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)溶液中滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯溶液。反应混合物于室温下搅拌1小时。用水和1N HCl萃取CH2Cl2溶液。将有机溶液用饱和的NaHCO3溶液洗涤再用盐水溶液洗涤。干燥(MgSO4)该CH2Cl2溶液并于真空下浓缩可得到3.3g的1-氨基甲酰二氢吲哚。
使该1-氨基甲酰二氢吲哚(3.3g，7.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在70ml甲苯中的溶液回流下搅拌16小时。将反应混合物于真空下浓缩至干。将残渣溶于50ml的乙酸中并加入盐酸羟胺(2.5g，36mmol)。使该反应混合物在室温下搅拌16小时后再于真空下浓缩至干。将残渣悬浮于水中并向混合物中加入过量的浓NH4OH。用CH2Cl2萃取该碱性混合物。将有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)最后真空下浓缩，可得到3.1g的一种油状体。该粗产物经色谱分离(快速柱，硅胶，20％己烷的乙酸乙酯)可产生2.0g(±)-1-氨基甲酰基-6-异噁唑基二氢吲哚。
使该氨基甲酸异噁唑酯溶于20ml的乙酸中并立刻加入1g的锌粉。让所得反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土填塞板过滤，滤液于真空下浓缩至干。将残渣悬浮于饱和的NaHCO3溶液中并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩成一种油状体。粗物质经色谱分离(快速柱，硅胶，乙酸乙酯)可得到500mg的异噁唑二氢吲哚。将产物溶解于50ml的CH3OH中并加入2当量的0.1N HCl。浓缩该溶液至干，残渣用乙醇/乙醚结晶可得到85mg的5-异噁唑-6-取代的产物二盐酸盐。mp＝226℃ dMSm/e325(FD)
C20H27N3O·2HCl分析计算结果：
理论值：C，60.30；H，7.34；N，10.55；
测试值：C，58.83；H，7.18；N，10.01。
                  例8
(+)(2aS，4R)-6-(3-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚·2HCl的制备
使(+)(2aS，4R)-1-三苯基甲基-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(3.33g，6mmol)，5g盐酸羟基胺，20ml吡啶和30ml乙醇的溶液回流16小时。将所得的反应混合物于真空下浓缩至干并将残渣溶解于5N HCl中。将酸性混合物用乙酸乙酯萃取。用过量的NH4OH溶液使该酸性溶液变成碱性并用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤该乙酸乙酯溶液后将其干燥(MgSO4)并在真空下浓缩可得到1.5g的粗产物，经色谱分离(快速柱，硅胶，乙酸乙酯)可产生1.2g的肟。mp＝129-130℃。
在N2气氛下往已冷却至-5℃的这种肟(1.2g，3.8mmol)在100ml THF中的溶液中边搅拌边滴加7.5ml正-丁基锂(在己烷中，1.6M)。边连续冷却边搅拌该反应混合物1小时。立刻向该反应混合物中加入2ml(26mmol)的DMF，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入50ml 1N的H2SO4中并使该酸性溶液在蒸汽浴上加热1小时。使该酸性溶液冷却，用乙酸乙酯萃取，然后用过量的5N NaOH使它变成碱性。将该碱性混合物用乙酸乙酯萃取。将该有机层用盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩得到1g的一种油状体。该油状体经色谱分离(快速柱，硅胶，乙酸乙酯)产生500mg油状产物。使油状物溶解于50ml的CH3OH中并加2当量的0.1N HCl。将该溶液于真空下浓缩至干，残渣由乙醇/乙醚结晶。结晶产生300mg的6-(3-异噁唑基)产物二盐酸盐。mp＝215℃ dMSm/e325(FD)[α]D+26.4°(MeOH)。
                 例9
(±)-1-苯甲酰基-6-[4-(2-氨基噻唑基)]-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
往(±)-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(205mg，0.7mmol)和三乙胺(81mg，0.8mmol)于20ml CH2Cl2中的溶液中加入苯甲酰氯(112mg，0.8mmol)在20ml CH2Cl2中的溶液。该反应混合物于室温下搅拌2小时。依次用水、饱和NaHCO3溶液、盐水溶液洗涤该反应混合物再干燥(MgSO4)。将有机层在真空下浓缩至干得到200mg的1-苯甲酰基衍生物。
将该N-苯甲酰基化合物(200mg，0.5mmol)在20ml乙酸中的溶液用HBr(气体)饱和。往该溶液中滴加溴(0.2ml)在5ml乙酸中的溶液。将该反应在室温下搅拌30分钟然后于真空下浓缩至干。将残渣溶解于30ml的乙醇中再加入500mg的硫脲，将混合物回流16小时。将反应物在真空下浓缩至干再使残渣溶解于水。借助于浓NH4OH的加入使溶液成为碱性。将碱性混合物用CH2Cl2萃取，将有机溶液用盐水溶液洗涤后，干燥(MgSO4)并蒸发至干得到200mg的一种油状体。该油状体经色谱分离(快速柱，硅胶，乙酸乙酯)后可产生140mg所述的6-氨基噻唑基化合物。MSm/e460(FD)
             例10
(+)(2aS，4R)-6-(5-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚·2HCl的制备。
往(+)(2aS，4R)-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(1.7g，5.7mmol)和三乙胺(0.8ml，6mmol)在90ml CH2Cl2中的溶液中滴加氯代甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.3g，6mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时后用水和1N HCl萃取。将有机溶液用饱和的NaHCO3溶液洗涤、再用饱和盐水溶液洗涤，在MgSO4上干燥然后于真空下浓缩至干得到2.5g的1-氨基甲酰二氢吲哚。
使1-氨基甲酰二氢吲哚(2.5g，5.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在100ml甲苯中的溶液在回流下搅拌16小时。16小时后真空浓缩该反应混合物至干。将所得到的残渣溶解于50ml的乙酸中并加入1.5g(22mmol)的盐酸羟基胺溶液。将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时然后真空浓缩至干。使得到的残渣悬浮于水中并向该混合物和过量的浓NH4OH溶液。将该碱性混合物用CH2Cl2萃取，将所得到的有机萃取物用饱和的盐水溶液洗涤，在MgSO4上干燥然后真空浓缩得到2.1g的一种油状体。该油状体经色谱分离(快速柱，硅胶，EtOAc)产生1.9g的(+)(2aS，4R)-6-(5-异噁唑基)二氢吲哚。将异噁唑基二氢吲哚溶解于30ml的乙酸中并立刻加入1.5g锌粉。将所得到的反应混合物在室温下搅拌4小时，然后通过硅藻土填塞板过滤。使如此获得的滤液真空浓缩至干。将所得到的残渣悬浮于饱和NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取该混合物。将有机萃取物再用饱和盐水溶液洗涤，MgSO4上干燥并真空浓缩成一种油状体。该油状体经色谱分离(快速柱，硅胶，EtOAc)得到400mg的异噁唑基二氢吲哚。将该化合物溶解于50ml的甲醇中并加入两个当量的0.1N HCl。使得到的溶液真空浓缩至干，然后将得到的残渣由乙醇/乙醚结晶产生170mg的标题化合物。mp＝235℃ dMSm/e325(FD)[α]D+27.29°(MeOH)
C20H27N3O·2HCl的分析计算结果：
    理论值：C，60.30；H，7.34；N，10.55；
    测试值：C，60.53；H，7.54；N，10.26。
              例11
(-)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚.2HCl的制备
该标题化合物的制备基本上是按照上述例10所述的方法，它使用2.5g(8.3mmol)的(-)(2aR，4S)-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(它基本上是按例4所述方法制备的)和1.5g(22mmol)的盐酸羟基胺盐溶液。该反应提供了500mg的标题化合物。m.p.235℃ dMSm/e325(FD)[α]D-29.18°(MeOH)
C20H27N3O·2HCl分析计算结果
    理论值：C，60.30；H，7.34；N，10.55；
    实验值：C，60.11；H，7.41；N，10.43。
               例12
(2aR，4 S)-6-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
乙醇钠溶液的制备是溶解49mg(2.1mmol)的钠于35ml的乙醇中。往该乙醇盐溶液中加入苯基羟基脒(1.73g，12.71mmol)和6-乙氧基羰基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(890mg，2.1mmol)，将所得到的溶液加热至回流再于该温度下搅拌6.25小时然后于室温下搅拌过夜。第二天早晨加入另外的乙醇钠溶液(50mg的钠溶于10ml乙醇)，将反应混合物再次于回流下搅拌过夜。第二天早晨往反应混合物加水，然后用乙酸乙酯萃取所得到的溶液。将有机萃取液依次用水和饱和的盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥再真空浓缩产生2.33g的棕色油。该油状物用快速色谱(在氯仿中的2.5％异丙醇外加0.5％氢氧化铵)纯化可得到260mg的淡黄色固体状标题化合物。该产物用己烷重结晶可得到纯化。
C25H30N4O的分析计算结果：
    理论值：C，74.59；H，7.51；N，13.92；
    测试值：C，74.59；H，7.52；N，13.90。
               例13
(-)(2aR，4S)-6-(2-呋喃基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
往盛有13ml干燥四氢呋喃的具有螺纹密封的管中加入1.2g(2.46mmol)的(+)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚、968mg(2.71mmol)的2-(三丁基甲锡烷基)呋喃和200mg的双(三苯基膦)氯化钯(II)。将所得到的混合物用氩脱气15分钟。脱气后，将管用聚四氟乙烯帽封住并将其内含物加热至100℃保持24小时。24小时后，使反应混合物冷却，通过硅藻土填塞板过滤然后使得到的滤液真空浓缩产生一种粘性的桔黄色油状体。该油状体用60％乙酸乙酯/己烷外加0.5％氢氧化铵作为洗脱液经硅胶快速色谱分离，可得到61％产率的标题化合物的受保护的类似物。
将上述受保护的类似物(635mg，1.4mmol)溶解于10ml的干燥四氢呋喃中，将所得溶液冷却至-78℃。一旦冷冻，则用注射器滴加1.5ml(2.39mmol)的1.7M正-丁基锂的己烷溶液。滴加正-丁基锂完成后，马上将反应混合物加热至室温，使反应混合物用饱和NaHCO3溶液骤冷然后使其在乙酸乙酯和水之间分层。水层用乙酸乙酯萃取，而有机层合并后，用饱和盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，再在真空下浓缩产生粘性桔黄色油状体。该油状体经硅胶色谱分离(用20％乙酸乙酯/己烷外加0.5％氢氧化铵洗脱)可形成161mg的淡黄油状体的标题化合物。MSm/s324(FD)[α]D-45.63°(MeOH)
C21H28N2O的分析计算结果：
    理论值：C，77.74；H，8.70；N，8.63；
    测试值：C，78.74；H，8.82；N，8.27。
              例14
(+)(2aS，4R)-6-(2-呋喃基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
该标题化合物的制备基本上是按上述例13所规定的方法，它使用1.5g(3.07mmol)的(-)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，250mg双(三苯基膦)氯化钯(II)和1.21g(3.38mmol)2-(三丁基甲锡烷基)-呋喃产生592mg的粘性棕色油状标题化合物。MSm/e325.22(FD)[α]D+42.0°(MeOH)
C21H28N2O的分析计算结果：
    理论值：C，77.74；H，8.70；N，8.63；
    测试值：C，77.59；H，8.10；N，8.83。
             例15
(+)(2aS，4R)-6-(3-呋喃基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
该标题化合物的制备基本上是按上述例13所述方法，它使用1.50g(3.07mmol)的(+)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，1.21g(3.38mmol)的3-(三丁基甲锡烷基)呋喃和250mg的双(三苯基膦)氯化钯(II)，可得到711mg的淡黄色粘性油状体的标题化合物。MSm/e324(FD)
C21H28N2O的分析计算结果：
    理论值：C，77.24；H，8.70；N，8.53；
    测试值：C，77.49；H，8.68；N，8.45。
             例16
(+)(2aS，4R)-6-(2-噻吩基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
该标题化合物的制备基本上是按上述例13所述方法，它使用1.5g(3.1mmol)的(-)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，150mg的双(三苯基膦)氯化钯(II)和1.27g(3.41mmol)的2-(三丁基甲锡烷基)噻吩产生719mg的淡棕色粘性油状体的标题化合物。MSm/e341(FD)
C21H28N2S的分析计算结果
    理论值：C，74.07；H，8.29；N，18.60；S，9.42；
    测试值：C，74.24；H，8.60；N，17.52；S，9.15。
             例17
(+)(2aS，4R)-6-(2-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
该标题化合物的制备基本上是按上述例13所述方法，它使用1.50g的(3.07mmol)(-)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，250mg双(三苯基膦)氯化钯(II)和1.24g(3.38mmol)的2-(三丁基甲锡烷基)吡啶可产生无色泡沫状474mg的标题化合物。该标题化合物的盐酸盐的制备是通过溶解该泡沫于乙醚中，然后用饱和盐酸的甲醇溶液处理所得到的溶液。真空浓缩之后提供由这种盐组成的黄色泡沫。MSm/e336.24(FD)
C22H29N3·HCl的分析计算结果：
    理论值：C，71.04；H，8.13；N，11.30；
    测试值：C，70.60；H，8.46；N，10.58。
             例18
(+)(2aS，4R)-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
该标题化合物的制备基本上是按上述例13所述方法，它使用1.50g(3.07mmol)的(-)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，250mg的双(三苯基膦)氯化钯(II)和1.24g(3.38mmol)的3-(三丁基甲锡烷基)吡啶，结果产生475mg的淡黄色油状体的标题化合物，该标题化合物的二盐酸盐的制备是通过将所述油溶于乙醚中然后滴加饱和的盐酸甲醇溶液，-旦加入盐酸过量则真空浓缩混合物可形成淡黄色泡沫。MSm/e336.24(FD)
C22H29N3·2HCl的分析计算结果：
    理论值：C，64.70；H，7.65；N，10.29；
    测试值：C，65.84；H，7.55；N，9.76。
             例19
(-)(2aS，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
A.2-三丁基甲锡烷基噁唑
将1.00g(14.5mmol)噁唑在25ml THF中的溶液于-78℃下用10.2ml(14.6mmol)丁基锂的己烷溶液(1.43M)处理。搅拌30分钟后，加入3.93ml(14.5mmol)的三丁基氯化锡，再使溶液加热至室温。连续搅拌1小时，在此之后真空蒸发掉大部分的溶剂。将所得到的残渣吸收于50ml的己烷中，然后将所得到的沉淀通过滤槽(filtercel)过滤分离。蒸发掉滤液中的溶剂形成5.13g无色油状体，经NMR鉴定为2-甲锡烷基衍生物外加少量四丁基甲锡烷(tetrabutylstannane)。
B.(-)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
将5.0g(13.8mmol)由上述制备的粗2-三丁基甲锡烷基噁唑和6.8g(13.9mmol)的(+)(2aS，4S)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚在100ml甲苯中的溶液用0.7g(0.6mmol)四(三苯基膦)钯处理然后在氮气氛下回流20小时。反应混合物冷却后用饱和盐水溶液洗涤再于Na2SO4上干燥。真空浓缩形成一种粘性油，可使用甲苯到1∶1甲苯/EtOAc溶剂梯度程序的硅胶柱进行色谱分离。将来自硅胶柱洗脱的产物溶解于1M HCl中。该溶液用乙醚洗涤，用5M NaOH使其成为碱性，再用CH2Cl2萃取。萃取液在真空下浓缩可产生约4g棕色油。将该油状体溶解于戊烷中时，有少量红/棕色树脂物分离留下一种清晰的黄色溶液。分离该树脂物后蒸发戊烷而形成残渣。该残渣用少量的CH2Cl2溶解同时缓慢加入异辛烷后结晶。分四批获得晶体(-)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，重量2.63g，m.p.103-104℃。
C.(-)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
将1.00g(2.33mmol)1-苯甲酰基化合物在25mlTHF中的溶液，在加入3.0ml(4.29mmol)丁基锂的己烷溶液(1.43M)后于-78℃下搅拌。使所得到的溶液加热至0℃，然后倒入水中并用CH2Cl2萃取。CH2Cl2萃取液再依次用1M HCl萃取。用1M NaOH使所得到的含水萃取物成碱性，再用CH2Cl2萃取。于Na2SO4上干燥之后，真空浓缩该萃取物产生粘性油状的标题化合物。m.p.103-104℃。MSm/e326[α]D＝-60°(C＝1，MeOH)。
C20H27N3O的分析计算结果：
    理论值：C，73.81；H，8.36；N，12.91；
    测试值：C，73.37；H，8.26；N，12.09。
             例20
(-)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)-4-[二-(环丙甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
往(-)(2aR，4S)-6-乙酰基-4-[二-(环丙甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(2.5g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)在90mlCH2Cl2中的溶液中滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.7g，8mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌1小时然后用水和1N HCl萃取。有机溶液先用饱和的NaHCO3溶液洗涤，而后用饱和的盐水溶液洗涤，于MgSO4上干燥再真空浓缩至干可得到3.1g 1-氨基甲酰基二氢吲哚。
将1-氨基甲酰基二氢吲哚(3.1g，6.2mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在100ml甲苯中的溶液回流下搅拌16小时。16小时后真空浓缩该反应混合物。将所得残渣溶解于50ml的乙酸中并加入2.0g(29mmol)的盐酸羟基胺。使所得到的反应混合物于室温下搅拌16小时再真空浓缩至干。将所得到的残渣悬浮于水中并加入过量的浓NH4OH溶液以使混合物碱化。用CH2Cl2萃取该碱性混合物并将所得有机萃取物用饱和盐水溶液洗涤，在MgSO4上干燥然后真空浓缩得到2.1g的油状体。该油状体经色谱分离(快速。柱，硅胶，EtOAc)产生1.7g受保护的(+)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)二氢吲哚。
将受保护的异噁唑基二氢吲哚(1.7g，3.2mmol)溶解于30ml的乙酸中并立刻加入1.5g的锌粉。在室温下搅拌所得到的反应混合物4小时后用硅藻土填塞板过滤。如此获得的滤液再真空浓缩至干。将所得到的残渣悬浮于饱和NaHCO3溶液中再用CH2Cl2萃取。将有机萃取物用饱和盐水溶液洗涤，于MgSO4上干燥并真空浓缩至油状体。色谱分离(快速柱，硅胶，EtOAc)该油状体可得660mg的标题化合物。
             例21
(-)(2aR，4S)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
A.(-)(2aR，4S)-6-溴代-1-三苯甲基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
向在氮气氛下已冷至-78℃的经过搅拌的12.8g(29mmol)(+)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚在200ml四氢呋喃中的溶液中加入20ml(32mmol)的1.6M丁基锂己烷溶液。将该反应混合物于-78℃下搅拌30分钟然后使其加热至-20℃。往该反应混合物加50ml的1N盐酸溶液。将混合物用乙醚萃取一次。通过加入冷的5N氢氧化钠溶液使该酸性溶液成为碱性。碱性混合物用二氯甲烷萃取两次。再用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机溶液。在硫酸镁上干燥该二氯甲烷溶液再蒸发可获得9.6g的(-)(2aR，4S)-6-溴代-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚。
在室温下往上述产物(9.6g，0.028mol)和三乙胺(3.03g，0.03mol)在100ml二氯甲烷中的溶液中滴加三苯甲基氯(7.8g，0.028mol)于100ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌该反应混合物16小时。用水和冷的1N盐酸溶液萃取该反应混合物。该有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤再用饱和盐水溶液洗涤。将有机溶液在硫酸镁上干燥并真空浓缩至干得到残渣。将残渣用热己烷制成浆料，冷却并过滤除去不溶物。将滤液浓缩成油状体。该油状体经色谱分离(硅胶，20％在己烷中的乙酸乙酯溶液)可产生12.7g上述标题化合物。
B.(-)(2aR，4S)-6-甲酰基-1-三苯甲基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
向在氮气氛下已冷至-78℃的在100ml四氢呋喃中的(-)(2aR，4S)-6-溴代-1-三苯甲基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚溶液中滴加在己烷中的1.6M正-丁基锂溶液。在-78℃下搅拌该反应混合物1小时。往该反应混合物加二甲基甲酰胺(3ml)然后在室温下搅拌该混合物30分钟。将反应混合物用水骤冷再用乙酸乙酯萃取。将该乙酸乙酯溶液用饱和盐水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥再浓缩至干产生5.6g油状的的上述标题化合物。
C.(-)(2aR，4S)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
在氮气氛下在回流温度下搅拌在100ml甲醇中的(-)(2aR，4S)-6-甲酰基-1-三苯甲基-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(1.06g，2mmol)、甲苯磺酰甲基胩(390mg，2mmol)和碳酸钾(304mg，2.2mmol)的反应混合物16小时。将反应混合物浓缩至干，往残渣中加水。将该含水混合物用乙酸乙酯萃取。将该乙酸乙酯溶液用饱和盐水溶液洗涤，于硫酸镁上干燥并浓缩至干产生1g的油状体。将该油状体溶解于20ml的四氢呋喃和50ml 5N盐酸溶液中。将反应混合物于室温下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取两遍再通过加入过量的浓氢氧化铵溶液使酸性溶液成碱性。该碱性溶液用乙酸乙酯萃取两遍。将该乙酸乙酯溶液用饱和盐水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩至干产生0.5g的油状体。将该油状体用乙酸乙酯作洗脱液用硅胶色谱纯化，可得0.3g标题化合物。MS(FD)m/e/325
              例22
(2aR，4S)-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
A.3-吡啶基硼酸
使在100ml乙醚中的4.0ml(6.56g，42mmol)3-溴吡啶和9ml(8mmol)硼酸三甲酯溶液冷至-70℃然后用在33ml(83.8mmol)戊烷中的叔丁基锂的溶液(2.54M)缓慢处理。在使得到的该浆状物加热至室温后在真空下蒸发溶剂。剩余的油状物用50ml 1M的盐酸溶液小心地进行处理。加入数毫升的二氯甲烷后搅拌该混合物至油状物溶解。水层用新鲜的二氯甲烷洗涤。用5M氢氧化钠溶液使该水溶液的pH提高到12再重复洗涤。用浓盐酸溶液将水溶液的pH降至6.5，冷却后，使该溶液过滤，用氯化钠将其饱和，然后用2∶1的乙醚和异丙醇混合物萃取数遍。这些萃取物蒸发后产生无色固体。该物质通过用甲醇溶液，蒸发至稠糊状物，加入几毫升水，真空下进一步浓缩，再冷却并收集结晶产物而进一步得到纯化。重复该方法将该含水母液中的另外一份产物分离。
在0.1mm压力下彻底干燥这种水合产物可产生重2.2g的细粉末。元素分析和质谱表明如此分离的产物主要是酐(三吡啶硼氧烷)。
B.(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
将在50ml甲苯中4.00g(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚和0.60g(0.525mmol)四(三苯基膦)钯的溶液与10ml的2M碳酸氢钠溶液相合并。将该混合物用1.1g(9.0mmol)上述3-吡啶基硼酸酐处理，再于氮气105℃下剧烈搅拌24小时。然后向该半程反应中加入另外的1.0g 3-吡啶基硼酸酐并持续加热24小时。将冷却了的混合物通过过滤槽过滤。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。蒸发掉甲苯后将残余物在1M盐酸溶液和二氯甲烷之间分层。水层用5M氢氧化钠溶液碱化，将产物萃取到二氯甲烷中。在用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥后，蒸发掉二氯甲烷留下粘性油状体。将该粗产物经硅胶柱色谱分离，此时使用在甲苯中的10％乙酸乙酯，后用在甲苯中的25％乙酸乙酯，最后用1∶1乙酸乙酯/甲苯作洗脱液，纯化过的(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚是一种油状体，重2.99g。
C.(2aR，4S)-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
在-78℃下当加入7.7ml(11.3mmol)的在己烷中的1.47M丁基锂溶液后搅拌在50ml四氢呋喃中2.75g(6.26mmol)上述1-苯甲酰基化合物的溶液。使该溶液加热至0℃，然后倒入水中并用二氯甲烷萃取，蒸发掉二氯甲烷后将残余物在50g的florisil(硅酸镁载体)上用乙酸乙酯作洗脱液进行色谱分离。由柱洗脱的产物是一种淡黄色油状体，重2.0g，鉴定为标题产物。
              例23
(-)(2aR，4S)-6-(3-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
往在100ml四氢呋喃中的2.6g(3.6mmol)(-)(2aR，4S)-1-三苯基甲基-6-(1-肟基乙烷)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(基本上按在例8中制备的肟基质制备)的冷(-5℃)溶液中加入6.9ml 1.6M丁基锂的己烷溶液。将所得到的溶液在-5℃下搅拌1小时然后立刻加入2ml(26mmol)二甲基甲酰胺。将所得到的溶液加热至室温然后再搅拌1个小时。在室温下搅拌1小时后，将该反应溶液倒入50ml的1N硫酸溶液中。使该酸性溶液在蒸汽浴上加热1小时，冷至室温然后用乙醚萃取以除去杂质。用过量的5N氢氧化钠溶液使该酸性溶液变成碱性再用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥后真空浓缩形成1g油状体。用快速色谱(用乙酸乙酯作洗脱液)纯化该油状体，产生400mg油状的标题化合物。
           例24
(+)(4S)-6-(3-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
在50-55KHz下超声处理(+)(2aS，4R)-6-(3-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(180mg，0.5mmol)和1g MnO2在40ml CH2Cl2中的混合物2小时。将反应混合物在所述时间内加热至回流。将该反应混合物通过硅藻土填塞板过滤并将滤液在真空下浓缩至干。残渣经色谱分离(快速柱，硅胶，乙酸乙酯)可产生50mg油状的异噁唑吲哚产物。MS(FD)323
           例25
(-)(4R)-6-(3-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
在50-55KHz下超声处理(-)(2aR，4S)-6-(3-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(400mg，1.2mmol)和1g MnO2在100ml CH2Cl2中的混合物4小时。将反应混合物在所述时间内加热至回流。4小时后，将反应混合物通过硅藻土填塞板过滤且将滤液真空浓缩至干。色谱分离所得到的残渣(快速柱，硅胶，EtOAc)可产生55mg油状的标题产生。MSm/e323(FD)NMR(300MHz，CDCl3)δ O.90(t，6H)；1.2-1.6(m，5H)；2.2-3.6(m，8H)；6.6(s，1H)；6.9(s，1H)；7.2(d，1H)；7.4(d，1H)；8.0(bs，1H)；8.4(s，1H).
           例26
(-)(4R)-6-(5-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
在50-55KHz下超声处理在100ml CH2Cl2中的(-)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(253mg，0.8mmol)和1g MnO2的混合物4小时。在所述时间内将反应混合物加热至回流。4小时后，通过硅藻土填塞板过滤该反应混合物并使滤液真空浓缩至干。将所得到的残渣色谱分离(快速柱，硅胶，EtOAc)，产生130mg的标题产物。用己烷重结晶可得60mg纯化的标题产物。用己烷重结晶可得60mg纯化的标题产物。mp126-127℃MSm/e323(FD)
C20H25N3O的分析计算结果：
    理论值：C，74.27；H，7.79；N，12.99；
    测试值：C，74.44；H，7.71；N，12.78。
              例27
(4R)-6-(5-异噁唑基)-4-(二-环丙基甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
在50-55KHz超声处理在100ml CH2Cl2中的(-)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)-4-[(二-环丙基甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(660mg，1.9mmol)和3g MnO2的混合物4小时。在所述时间内使反应混合物加热至回流。4小时后，将反应混合物通过硅藻土填塞板过滤且将滤液真空浓缩至干。所得到的残渣经色谱分离(快速柱，硅胶，EtOAc)可形成300mg的标题产物，用己烷重结晶可得125mg纯的标题产物。mp146-147℃MSm/e347(FD)[α]D＝-43.58°(MeOH)
C22H25N3O的分析计算结果：
    理论值：C，76.05；H，7.25；N，12.09；
    测试值：C，76.09；H，7.37；N，12.10。
            例28
(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-[二-(环丙基甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
回流在100ml甲苯中的(-)(4R)-6-乙酰基-4-[二-(环丙基甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚(0.5g，1.6mmol)和2ml三(二甲氨基)甲烷的溶液16小时。16小时后，使反应溶液真空浓缩至干并将所得残渣溶解于100ml的乙醇中。往该醇溶液中加入2ml 85％的肼溶液且将所得反应混合物在回流温度下搅拌2小时。2小时后，再次将反应溶液真空浓缩至干。然后将所得残渣溶解于50ml 1N盐酸中，将该酸性溶液用EtOAc萃取。在用EtOAc萃取后将酸性溶液再通过加入过量的浓NH4OH溶液碱化。将该碱性混合物再用EtOAc萃取，将有机萃取物用饱和盐水溶液洗涤，于MgSO4上干燥再真空浓缩至干可产生500mg油状体。该油状体通过色谱纯化(硅胶，快速柱，EtOAc)可产生400mg油状的标题化合物。MSm/e346(FD)NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.1(bs，4H)；0.5(m，4H)；0.95(m，2H)；1.3(dd，1H)；2.6-3.8(m，9H)；6.4(s，1H)；0.9(s，1H)；7.2(d，1H)；7.3(d，1H)；7.6(s，1H)；8.2(bs，1H)。
             例29
(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的制备
将在100ml甲苯中的(-)(4R)-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚(0.4g，1.3mmol)和2ml三(二甲氨基)甲烷的溶液回流16小时。在这段时间后，将该反应溶液真空浓缩至干且将所得残渣溶解于100ml的乙醇中。往该醇溶液中加入2ml 85％肼溶液且所得反应混合物在回流下搅拌2小时。2小时后，真空浓缩该反应溶液至干且将所得残渣溶解于50ml 1N盐酸中。将该酸性溶液用EtOAc萃取然后通过加入过量的浓NH4OH溶液使其碱化。将该碱性混合物再用EtOAc萃取。将有机萃取物用饱和盐水溶液洗涤，于MgSO4上干燥再于真空下浓缩产生一种油状体。将该油状体用色谱(硅胶，快速柱，EtOAc)纯化产生400mg油状的标题化合物。MSm/e322(FD)NMR(300MHz CDCl3)δ 0.9(t，6H)；1.5(m，4H)；2.4-2.6(m，4H)；2.8(dd，1H)；3.0(m，2H)；3.1-3.3(m，2H)；6.5(s，1H)；6.9(s，1H)；7.1(d，1H)；7.3(bs，1H)；7.7(d，1H)；8.1(bs，1H)。
            例30
(-)(4R)-6-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
将氧化镁(200mg)加到(-)(2aR，4S)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(40mg，0.10mmol)在15ml己烷中的溶液中。所得到的混合物在50-55KHz下超声处理，同时维持该反应溶液的温度在25-35℃之间达135分钟。在该段时间之后，将反应混合物通过硅藻土填塞板过滤而且将回收的固体连续用己烷和CH2Cl2洗涤。将滤液与有机洗液合并且将所得的溶液依次用水和饱和盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥后再真空浓缩得到30mg的桔黄色薄膜，将该薄膜用快速色谱纯化(2∶3乙醚∶己烷(NH4OH)]可得到70mg标题产物。将该产物用CH3Cl2/己烷溶剂体系重结晶纯化后可得到50mg的淡绿色固体标题化合物。mp154-155℃
C25H28N4O·0.25H2O的分析计算结果：
    理论值：C，74.14；H，7.09；N，13.83；
    测试值：C，74.21；H，7.01；N，13.58。
             例31
(-)(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
在有2.5g MnO2存在的情况下将在30ml CH2Cl2中的0.65g(2.0mmol)(-)(2aR，4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的溶液超声处理5小时。通过硅藻土过滤除去氧化剂。将过滤和去除溶剂后所得到的粗产物经15g硅胶用1∶9EtOAc/甲苯进行色谱分离，然后用异辛烷结晶可产生0.24g标题化合物。mp73-74℃
C20H25N3O的分析计算结果：
    理论值：C，74.27；H，7.79；N，12.99；
    测试值：C，73.97；H，7.84；N，12.90。NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.90(t，6H)；1.49(六重峰，4H)；260(t，4H)；2.82(t，1H)；3.00(m，1H)；3.00(dd，1H)；3.26(m，1H)；3.78(m，1H)；6.90(s，1H)；7.28(s，1H)；7.73(s，1H)；7.22(d，1H)；7.86(d，1H)；7.97(s，1H)。MSm/e324(FD)[α]D＝-60°(C＝1，MeOH)
            例032
(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
在室温下搅拌在50ml二氯甲烷中的(-)(2aR，4S)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(300mg，0.9mmol)和0.5gMnO2的混合物16小时。通过硅藻土过滤除去氧化剂。将过滤和除去溶剂后获得的粗产品使用乙酸乙酯作洗脱液通过快速色谱得到纯化，可产生100mg的标题化合物。用己烷重结晶可得到60mg纯标题化合物。m.p.161-162℃MS(FD)323[α]D-64.0°(MeOH)
C20H25N3O的分析计算结果：
    理论值：C，74.27；H，7.79；N，12.99；
    测试值：C，73.99；H，7.82；N，12.74。
            例33
(-)(4R)-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
在0℃下用0.61g(1.70mmol)的苯亚硒酸酐处理在50ml THF中的1.0g(2.99mmol)的(2aR，4S)-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚和1.0g(9mmol)吲哚的溶液。使所得溶液加热至室温。2小时后用水稀释该反应溶液并用二氯甲烷萃取产物。蒸发掉二氯甲烷后将所得残渣吸收于酒石酸水溶液中。将该酸性溶液用二氯甲烷洗涤，然后用5M氢氧化钠溶液碱化。将产品萃取到二氯甲烷中。蒸发掉二氯甲烷后产物经25g硅胶色谱分离，此时使用10％乙酸乙酯的甲苯溶液随后用1∶1乙酸乙酯/甲苯作洗脱液。用甲苯/己烷结晶由柱洗脱的物质可产生0.53g标题化合物。m.p.185-186℃MS(FD)334[α]D-52.0°(MeOH)NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.88(t，6H)，1.45(六重峰，4H)，2.52(t，4H)，2.45(dd，1H)，3.03(m，3H)，3.17(m，1H)，6.94(s，1H)，7.17(d，1H)，7.27(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.77(d，1H)，8.01(s，1H)，8.57(d，1H)，8.74(s，1H)。
C22H27N3的分析计算结果：
    理论值：C，79.24；H，8.16；N，12.60；
    测试值：C，79.07；H，8.15；N，12.78。
            例34
(4R)-6-[2-(1，3，4-噁二唑基)]-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
往在250ml乙腈中的5.0g(13.1mmol)(4S)-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的溶液中加入3.5g(37mmol)的2-羟吡啶，16.9g(122mmol)的粉末碳酸钾和0.30g(0.26mmol)的四(三苯基膦)钯。将所得到的混合物在65℃的一氧化碳气氛下加热14小时。然后用2ml水合肼处理冷却了的混合物并搅拌15小时。过滤之后，真空浓缩该混合物得到一种残渣。将该残渣用二氯甲烷溶解并用酒石酸水溶液萃取。将水层用1M氢氧化钠溶液碱化并将产物萃取到二氯甲烷中。真空蒸发溶剂留下一种油性固体，在用1∶2的甲苯和己烷混合物彻底洗涤后，产生0.60g的(4R)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-6-羧酰肼。m.p.199-201℃
将0.20g(0.64mmol)上述肼在10ml的三乙基原甲酸酯中的溶液于150℃氮气中加热15小时。真空蒸发掉大多数的过量原甲酸三乙酯。将所得残渣溶解于酒石酸水溶液中并用二氯甲烷洗涤。用碳酸钠碱化该水溶液后，将产物萃取到二氯甲烷中。将溶剂真空蒸发掉后剩下晶体产物，使用乙酸乙酯作洗脱液经3g硅胶的色谱分离。从柱洗脱的产物由甲苯/己烷结晶后可得到0.16g的标题化合物。m.p.137-138.5℃MS(FD)324[α]D-93.0°(MeOH)NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，6H)，1.40(六重峰，4H)，2.52(qt，4H)，2.74(dd，1H)，2.88(dd，1H)，3.00(dd，1H)，3.11(m，1H)，3.63(d，1H)，7.07(s，1H)，7.26(d，1H)，7.60(d，1H)，9.23(s，1H)。
C19H24N4O的分析结果：
    理论值：C，70.34；H，7.46；N，17.27；
    测试值：C，70.13；H，7.33；N，16.98。
            例35
(-)(4R)-6-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
将0.20g(0.64mmol)(4R)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-6-羧酸肼在2.0ml原苯甲酸三甲酯中的溶液在135℃氮气下加热5小时。冷却后，将该半固态混合物溶解于二氯甲烷中并将产物萃取到酒石酸水溶液中。将该水溶液用碳酸钠碱化后将产物用二氯甲烷萃取，蒸发掉二氯甲烷后留下晶体产物，用乙酸乙酯作洗脱液，经3g硅胶的色谱分离。从硅胶柱洗脱的产物由甲苯重结晶后可得0.21g的标题化合物。m.p.215-216℃MS(FD)400[α]D-23.0°(MeOH)NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.88(t，6H)，1.41(六重峰，4H)，2.55(t，4H)，2.74(dd，1H)，2.82(d，1H)，3.11(m，2H)，3.70(d，1H)，7.09(s，1H)，7.30(d，1H)，7.62(m，3H)，7.77(d，1H)，8.08(m，2H)。
C25H28N4O的分析计算结果：
    理论值：C，74.97；H，7.05；N，13.99；
    测试值：C，74.70；H，7.15；N，13.89。
             例36
(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
A.(2aS，4R)-6-碘代  4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
将100g(0.21mol)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚和1升1M乙醇氢氧化钾的混合物在氮气下回流5小时。用两倍体积的水稀释冷却了的混合物，将产物萃取到二氯甲烷中。将萃取物在硫酸钠上干燥后蒸发掉溶剂，留下78g淡棕色油状体的脱苯甲酰的产物。
B.(4S)-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
在有100g MnO2存在的情况下，超声(50-55KHz)处理在1升二氯甲烷中的78g(0.20mol)上述化合物的溶液达24小时。通过过滤槽过滤除去氧化剂。将过滤和去除溶剂后所获粗产物经硅胶色谱分离，此时用3％乙酸乙酯的甲苯溶液作洗脱液。纯化过的吲哚是粘性的，琥珀色油，重量为72g。
C.(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
当将在数毫升四氢呋喃中的20.0g(52.4mmol)的上述化合物加入时，将在500ml四氢呋喃中的11.0g(55mmol)氢化钾(20％油中分散体)的悬浮液维持在0℃上。搅拌40分钟后，用16.0ml(60.4mmol)三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯处理冷溶液。持续搅拌2小时。将混合物倒入冷的碳酸氢钠溶液中且将产物萃取到二氯甲烷中。将萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤然后在硫酸钠上干燥。真空蒸发掉溶剂后留下棕色油状体，先用己烷后用甲苯作洗脱液经硅胶色谱分离该油状体。由色谱柱洗脱出来的甲硅烷基化产物分离后为淡棕色油状体，重26.4g。
将所述油与25g(69mmol)的2-三丁基甲锡烷基噁唑一起溶解于500ml的乙腈中。所得溶液用1.0g的四(三苯基膦)钯处理后在氮气下回流24小时。将大多数的乙腈在真空下蒸发掉形成一种油状体。将该油状体吸收于200ml的乙醚中并用1％过氧化氢溶液洗涤。该有机层经过滤，用饱和氯化钠溶液洗涤后在硫酸钠上干燥。蒸发掉溶剂后将剩余的油经硅胶色谱分离，先用甲苯后用乙酸乙酯作洗脱液。将得到的偶合产物(24g)溶解在250ml的四氢呋喃中。往该溶液加5g硼酸。然后使该溶液冷至0℃再用75ml的1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液处理。1小时后用水稀释该溶液并将产物萃取到二氯甲烷中。再蒸发掉二氯甲烷，加入乙醚再将产物萃取到酒石酸水溶液中(500ml中10g)。该水溶液用1M氢氧化钠溶液碱化然后将产物萃取到二氯甲烷中。用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥后，蒸发掉二氯甲烷，产物用硅胶色谱分离，此时先用甲苯后用5％乙酸乙酯的甲苯溶液作洗脱液。将色谱分离后的产物用异辛烷研制可产生6.30g的晶体标题产物。m.p.77-79℃。
            例37
(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-(二-环丙基甲基)氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚的制备
(A)(2aR，4S)-6-(5-噁唑基)-4-[二-(环丙基甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
将在200ml甲醇中的4.4g(8.0mmol)的(2aR，4S)-6-甲酰基-1-三苯甲基-4-[二-(环丙基甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚、1.56g(8.0mmol)的甲苯磺酰甲基  胩和1.1g(8.0mmol)碳酸钾的反应溶液加热至回流温度并在该温度下搅拌16小时。16小时后，将反应溶液真空浓缩至干。将所得残渣溶于水中，将得到的水溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取物用饱和盐水溶液洗涤后，于硫酸镁上干燥再真空浓缩至干产生一种油状体。将该油状体溶解于150ml的2/1四氢呋喃/5N盐酸溶液中。一旦所有的油状物都溶解了，则在室温下搅拌所获得的溶液30分钟然后用乙酸乙酯萃取两次。萃取后，通过加入过量的氢氧化铵使该酸性溶液成碱性。将该碱性溶液用乙酸乙酯萃取两次。合并这些乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水溶液洗涤，于硫酸镁上干燥再浓缩至干产生2.0g油状粗标题化合物。这些油经快速色谱纯化后(用乙酸乙酯作洗脱液)可生成1.1g的油状纯标题化合物。MS(FD)-349
B.(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-[二-(环丙基甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
往1.1g(3.0mmol)在上述(A)中制得的化合物和1.05g吲哚在50ml四氢呋喃中的冷(0℃)溶液中加入720mg(2.0mmol)苯亚硒酸酐。将所得溶液在室温下搅拌3小时后倒入饱和碳酸氢钠溶液中。所得溶液用乙酸乙酯萃取。然后将所述乙酸乙酯萃取物用2M酒石酸萃取。该酒石酸萃取物通过加入过量的浓氢氧化铵而成为碱性再用乙酸乙酯萃取所得到的碱性溶液。将该萃取物用饱和盐水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥然后真空浓缩至干，可产生1.0g的残渣状粗标题化合物。该残渣经快速色谱(用乙酸乙酯作洗脱液)纯化产生800mg的标题化合物。用乙酸乙酯/己烷重结晶这种物质可得到500mg纯标题化合物。m.p.135-136℃MS(FD)347
C22H25N3O的分析计算结果：
    理论值：C，76.05；H，7.25；N，12.10；
    测试值：C，75.91；H，7.41；N，11.98。
旋光度：
    [α]D(MeOH)＝-64.36
现已发现通式1化合物对脑中的5-HT受体具有选择性亲合力，而对其它受体的亲合力相当低。由于它们能与5-HT受体选择性地结合，所以通式1化合物在治疗需要改变5-HT受体功能，尤其是5-HT1A和/或5HT1D时的病态是有效的，而且没有与低选择性化合物有关的付作用，这种改变有可能涉及重复(激动剂)或抑制(拮抗物)5-羟色胺的功能。这些病态包括焦虑、抑郁、过度胃酸分泌、晕动病、高血压、呕吐、恶心、性功能障碍、识别、老年痴呆、周期性偏头痛、消化紊乱如食欲紊乱、酒精中毒和吸烟。上述状态可用药物有效量的通式1化合物或其药物可接受盐进行治疗。
术语“药物有效量”当用于本文时，表示能减轻特殊病状(例如晕动病或呕吐)有害症状的本发明化合物的量。按本发明给药的化合物的特定剂量当然受围绕该情况的特定环境的限制，包括所施用的化合物、给药途径、治疗的特殊病情以及类似的因素。该化合物可通过各种途径给药，包括口服、直肠、经皮的、皮下的、静脉、肌肉或鼻内各种途径。然而，典型的预防治疗单个剂量在口服时将含有约0.01mg/Kg-约50mg/Kg的本发明活性化合物。优选的口服剂量约0.01-约3.0mg/Kg，理想的为约0.01-约0.1mg/Kg。当口服本化合物时，服用本发明化合物必须每天一次以上，例如约8小时一次。按丸剂IV给药时，剂量为约10μg/Kg-约300μg/Kg，优选地为约20μg/Kg-约50μg/Kg。
进行下列实验为的是证明通式1化合物与5-HT受体结合的能力。这种实验证明利用通式1化合物可用于治疗必须改变5-HT受体功能的病态(如呕吐和晕动病)。
某些通式1化合物在中枢5-HT1A受体上的亲合力是使用经过修饰的Taylor等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，236，118-125(1986))所述的结合鉴定法确定的。结合鉴定法用膜是由雄性Sprague-Dawley鼠(150-250g)制成的。去头杀死动物，(将脑迅速冷冻并解剖以获得海马状突起(hippocampi)。由海马状突起制膜既可在当天，也可将该海马状突起冷冻(-70℃)储藏至到制备的那天。使用Techmar Tissumizer(设定65，15秒)在40倍体积的冰冷Tris-HCl缓冲液中(50mM，22℃ pH为7.4)搅匀该组织制备膜，再于39800×g下离心该匀浆10分钟。将所得到的小球再次悬浮于相同的缓冲液中，然后重复离心和再悬浮过程三次以洗涤该膜。在第二次和第三次洗涤之间，将再次悬浮的膜已在37℃下培养10分钟，从而便于去除内生配位体。将最终小球再悬浮于67mM Tris-HCl中，pH7.4，浓度为2mg组织源湿重/200μl。将该匀浆冷冻储藏(-70℃)至结合鉴定的那天。每支结合鉴定试管终体积均为800μl并且含有下列物质：Tris-HCl(50mM)、优降宁(10μM)、CaCl2(3mM)、[3H]8-OH-DPAT(1.0mM)、所述药物的适当稀释液和与2mg原组织湿重等当量的膜再悬浮体，最终pH为7.4。将鉴定试管均于37℃下培养10分钟，且内容物通过GF/B滤器(用0.5％聚乙烯亚胺预处理过)快速过滤，接着用1ml冰冷缓冲液洗涤4次。被滤器截留的放射性活性由液相闪烁光谱测定法测定，而[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A位点的特异结合按照10μM 5-HT存在和不存在时结合的[3H]8-OH-DPAT之间的差异而确定。
各种通式1化合物在上述实验系统中的评价结果列于下文的表1中。在表1中，第1栏提供了所评价的化合物实例序号，而第2栏提供了用来抑制50％(称为IC50)[3H]8-OH-DPAT结合所必需的实验化合物量(以毫微摩尔浓度表示)。
                表1
               5-HT1A受体的体外结合实例序号                       5H1A的体外结合(IC50，nM)
24                                  0.61
26                                  0.10
30                                  7.1
31                                  2.77
32                                  0.53
33                                  0.87
34                                  0.75
35                                  19.04
某些通式1化合物在中枢5-HT1D结合位点上的亲合性是用经过修改的Heuring和Peroutka(J.Neurosci.，7，894(1987))所述的结合鉴定法来测量的。获取牛脑并解剖出有尾核再于-70℃下冷冻至至制备供结合鉴定用膜的时候。到那时使用TechmarTissumizer(设定65为15秒)将组织在40倍体积的冰冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4，22℃)中搅匀，匀浆在39，800×g下离心10分钟。将所得到的小球再次悬浮于相同的缓冲液中，重复离心和再悬浮过程三次以洗涤该膜。在第2次和第3次之间洗涤将再悬浮的膜已于37℃下培养过10分钟，以便于除去内生5-HT。用于结合鉴定法中时，将最后的小球再悬浮于Tris缓冲液中，至25mg原组织湿重/ml的浓度。每支结合鉴定试管最终体积为800μl，其内含如下：Tris-HCl(50mM)、优降宁(10μM)、抗坏血酸(5.7mM)、CaCl2(3mM)、8-OH-DPAT(掩蔽5-HT1A受体，100nM)、mesulergine(掩蔽5-HT1C受体，100nM)、[3H]5-HT(1.7-1.9nM)、所述药物的适当稀释液和与5mg原组织湿重等当量的膜再悬浮液，最终pH为7.4。将鉴定管均在37℃下培养10分钟，且使内含物迅速通过GF/B滤器(用0.5％聚乙烯亚胺预处理)过滤，接着用1ml冰冷缓冲液洗4次。将被滤器截留的放射活性用液相闪烁光谱测定法测量，且[3H]5-HT与5-HT1D位点的特异结合按10μM 5-HT存在和不存在时所结合[3H]5-HT的差异确定。
各种通式1化合物在上述实验体系中的评价结果列于下文的表2中。在表2中，第一栏为被评价化合物的实例序号，而第2栏为抑制50％[3H]5-HT的结合(以IC50表示)所必需的实验化合物(用毫微摩尔浓度表示)的数量。
                      表2
            5-HT1D受体体外结合活性
实例No.              5-HT1D体外结合(IC50，nM)
  24                           18.60
  26                           46.36
  31                           280
  32                           74.45
  33                           29.4
  34                           577
在另一实验中对某些通式1化合物进行了评价以测量影响体内5-羟色胺利用率的能力。当测量作为对5-羟色胺利用率这种影响的一个测量对象，经测量5-羟色胺代谢产物5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)的下降值。此量使用下列方案。
使雄性白化鼠或皮下或口服实验化合物的水溶液。该溶液的pH按需要调节以溶解该化合物。没有实验化合物的溶液对照物也以同样方式向对照动物给药。1小时后将鼠断头。移出整个的脑并在分析前在干冰上冷冻储存。整个脑中的5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)浓度按Fuller和Perry所报导的(“Effects of Buspirone and itsMetabolite，1-(2-Pyrimidinyl)Piperazine，on Brain Monoaminesand Their Metabolites in Rats”，J.Pharmacol.Exp.Ther.，248，p50-56(1989))具有电化学检测的液相色谱法来测量，上述文献作为参考引入本文。该方法的结果列于表3中。
在表3中，第1栏是实验化合物的实例序号，而第2栏则是口服和皮下投药，能使5HIAA浓度与对照物相比在统计学上产生明显下降(通常下降15-20％)所必须的最低有效剂量(mg/Kg)。
                 表3
      体内对5-羟色胺利用率的影响
实例序号          最低有效剂量(mg/Kg)
                  S.C.          P.O.
  31              1.0           1.0
  33              0.3           ＞10
  34              0.1           10
  35              ＞1.0
用下列实验体系也可直接评价某些通式1化合物对呕吐和晕动病的活性。
                       猫测定
获取混合种的成年雌性猫并将其安置以便它们除在测定时间外能自由吃食和饮水。选择适于这些研究的猫的依据是在5次在移动装置上旋转(0.28Hz，17rpm)30分钟反应实验中最少2次催吐发作，该移动装置例如Crampton等人(Aviat，Space Environ.Med.，56，pp.462-465(1985))所述。一次催吐反应实验间隔为至少两周，以防止对该运动刺激习惯化。在实验化合物评价前后要测量在用盐水预处理之后对运动的基本反应(呕吐发生)。运动实验前30分钟，试验者接受注射体积为0.1mg/Kg的实验化合物的生理盐水或载体的皮下注射。该实验的结果记录于下文表4中。
                               表4
                          猫晕动病的抑制
治疗   实验化合物的剂量(μg/Kg)  猫呕吐百分比   观察试验者在实验行为的变化
盐水     -     70     No
例No.32     10     70     No
例No.32     20     50     No
例No.32     40     0     No
盐水     -     60     No
例No.37     40     50     No
例No.37     160     30     No
例No.37     320     10     No
                     鸽测定
一组雄性白色Carneaux鸽，体重大约460-650g(85-90％自由吃食体重)也进行了实验。除了在实验时间内，动物均可自由饮水和牡蛎壳粒而且每天喂一次大约20g的谷物基饲料(Purina Pigeon Checkers)。居住房每天从早6点至下午6点照明。所有实验都在照亮期进行。
在鸽子笼中首先喂鸽子20克的Purina Pigeon Checkers。5分钟后，称其体重并静脉注射10mg/Kg的顺铂(顺-铂II二胺二氯化物；Signma Chemieal Co.，ST.Louis，MO)然后放进耐热有机玻璃观察笼内，45分钟后，通过肌肉(胸肌)注射所需数量的载体或实验化合物。该实验化合物借助于几滴乳酸溶解于蒸馏水中。然后为了测量鸽子呕吐数观察动物4.5小时。实验结果列于下文的表5中。
                      表5
            由顺铂诱发的鸽子呕吐的抑制
  治疗  实验化合物剂量(mg/Kg)   鸽子的#   鸽子呕吐百分比
  载体       -      4        100
例No.32      0.64      4        50
例No.32      1.28      4        25
另外一组雄性白色Carneaux鸽子，体重大约460-650g(85-90％为自由吃食体重)，使用二甲苯基胍(DTG)代替顺铂诱发呕吐同样地进行了实验。除了在实验时间内，动物可以自由饮水和吃牡蛎壳粒并每天一次喂大约20g的谷物基饲料(PurinaPigeon Checkers)。每天上午6点-下午6点钟居住房照明。所有实验均在照明期进行。
在饲养房内首先喂鸽子20克的Purina Pigeon Checkers。5分钟后，称重，注射各种剂量的实验化合物再送回它们的饲养笼内。该实验化合物借助几滴乳酸溶解于蒸馏水中。所有的注射都在胸肌内体积为1ml/Kg。15分钟后，施用5.6mg/Kg DTG并将鸽子放入耐热有机玻璃观察室内1小时后，将鸽子由观察室移出并送回饲养笼，检查观察笼子地面上排出的食物。本研究中的相关变量是在每种剂量下具有排食证据的鸽子的百分数。该研究的结果表示在下文的表6中。
                           表6
             由二甲苯基胍引发的鸽子呕吐的抑制
  治疗 实验化合物剂量(mg/Kg)   鸽子的数   鸽子呕吐百分比
  载体     -     4     100
例No.32     0.04     4     100
例No.32     0.08     4     50
例No.32     0.16     4     50
例No.32     0.32     4     0
例No.31     0.08     4     100
例No.31     0.16     4     75
例No.31     0.32     4     25
例No.31     0.64     4     25
例No.31     1.28     4     0
例No.37     0.16     4     100
例No.37     0.32     4     0
例No.37     0.64     4     0
表1到表6的数据表明通式1化合物能用于治疗呕吐和晕动病。术语“呕吐”，当用于本发明的目的时，意指呕吐(胃内含物实际排出)和干呕(呕吐动作但没有东西排出)。因此，通式1化合物能用于抑制对刺激性运动(晕动病)或各种化学刺激物如溶瘤细胞试剂(例如顺铂)或其它心理活性剂(例如甲苯噻嗪、止痛剂、麻醉剂和多巴胺能剂)等等的呕吐反应。
本发明方法包括以预防的形式治疗呕吐或晕动病(即使用通式1化合物，在症状实际出现或再次出现前防止这种哺乳动物易患的呕吐或晕动病)。这种给药预防方法尤其适于这样的病情：易患晕动病的和乘船、汽车或飞机旅行的病人(这通常会引起病人害晕动病)或病人正用各种化学刺激物(癌症化学和放射疗法、止痛剂和麻醉剂等等)进行治疗，这些刺激物已知能引进呕吐。
本发明的化合物，以及用于本发明方法的化合物优选地是给药前配制。因此，本发明另一个的实施方案是药物配方，它包含通式1化合物，或其药物可接受的盐，同时混以一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或其赋形剂。
本药物配方是用众所周知的且容易获得的成分通过已知方法制成的。在制造本发明的组合物时，活性成分通常是与赋形剂相混合，用赋形剂进行稀释或包裹在作为载体的赋形剂中，该载体可以是胶囊、药袋、纸或其它容器形式。当赋形剂作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，作为活性成分的媒介物、载体或介质。这样一来，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或液体介质中)、含有例如高达10％(按重量计)活性化合物的软膏、软的和硬的明胶胶囊、栓剂、灭菌可注射溶液和无菌包装粉剂。
合适赋形剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄耆胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。该配方另外还包括润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油、润滑剂、乳化和悬浮剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲和丙酯，甜味剂或芳香剂。本发明的组合物可以配制成通过使用本技术领域内众所周知的方法向病人给药之后能快速、持续或缓释放活性成分的形式。
该组合物最好配制成单位剂量型，每一剂量含约0.5-约50mg，较通用的为1-约10mg活性成分。术语“单位剂量型”表示适于作人体和其它哺乳动物单元剂量的物理学上独立的单位，每单位含有预定的经计算能产生所要求药效的活性物质，同时配以合适的药物赋形剂。
下列配方例子仅为说明并不想以任何方式限制本发明的范围。
                       配方1
制备适用于治疗晕动病的硬明胶胶囊使用下列成分：
                                      数量(mg/胶囊)(-)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                                        25淀粉，干的                                     425硬脂酸镁                                        10
总计                                     460mg
将上述成分混合并以460mg的量装入硬明胶胶囊中。
                     配方2
制备片剂使用成分如下：
                                  数量(mg/片)(±)-6-[5-(2-甲基四唑基)]-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                                25纤维素，微晶                                     625胶体二氧化硅                                      10硬脂酸                                             5
将这些成分混合并压制成每片重665mg的片剂。
                        配方3
制备适于治疗呕吐的干粉吸入器配方含下列成分：
                                             重量％(±)-6-(5-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                                            5乳糖                                               95
将活性成分与乳糖混合，再将混合物加到干粉吸入器。
                       配方4
制备适于治疗呕吐的片剂，每片含60mg的活性成分，如下：(+)-6-(2-吡唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                                  60mg淀粉                                      45mg微晶纤维素                                35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)                 4mg羧甲基淀粉钠盐                           4.5mg硬脂酸镁                                  0.5mg滑石                                        1mg
总计                                  150mg
使活性成分、淀粉和纤维素均通过美国筛20号目并彻底混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得粉末混合并通过美国4目筛。将如此产生的颗粒在50-60℃下干燥再通过美国16目筛。将羰甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石预先通过30目美国筛，然后加到该颗粒中，混合后，在制片机上压制成片，每片重150mg。
                     配方5
适于治疗晕动病的胶囊，每粒胶囊含20mg的药剂，其制备如下：(±)-6-(5-噁二唑基)-4-(二甲氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                              20mg淀粉                                     169mg硬脂酸镁                                   1mg总计                                     190mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目的US筛，装入190mg的硬明胶胶囊中。
                   配方6
各含225mg活性成分的栓剂，其制备如下：(±)-6-(2-四唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                              225mg饱和脂肪酸甘油酯                   至2000mg
使活性成分通过60目的U.S筛，将其悬浮于使用必要的最低热量预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。将该混合物倒入额定2g容量的栓模型中再使之冷却。
                       配方7
适于治疗呕吐的悬浮液，每5ml剂量含50mg的药剂，其制备如下：(±)-6-(2-噻唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                                 50mg黄原胶                                    4mg羧甲基纤维素钠盐(11％)微晶纤维素(89％)                         50mg蔗糖                                    1.75g苯甲酸钠                                 10mg调味香料                                 适量颜料                                     适量纯水至                                    5ml
将药物、蔗糖和黄原胶混合，通过10目的U S筛再与预先制成的微晶纤维素和羧甲基纤维钠盐的水溶液混合。将苯甲酸钠、调味香料和颜料用一些水稀释再边搅拌边加入。加入足够量的水至所需体积。
                        配方8
适于治疗晕动病的胶囊，每粒含50mg的药剂，其制备如下：(±)-6-(5-异噁唑基)-4-(二甲氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚               50mg淀粉                                           507mg硬脂酸镁                                         3mg总计                                         560mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目的U.S筛，再装入硬明胶胶囊中。

Claims (8)

1.式1的化合物或其可药用的盐在制备治疗呕吐的药物中的用途其中：
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、环丙甲基、C6-C10芳基C1-C4烷基、-(CH2)nSC1-C4烷基、-C(O)R4、或-(CH2)nC(O)NR5R6；
R2是氢、C1-C4烷基、环丙甲基或C3-C4链烯基；
R3是氢、C1-C4烷基或氨基保护基团；
n为1-4；
R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或苯基；
R5和R6独立地为氢、C1-C4烷基、或C5-C8环烷基，其前提是当R5或R6中的一个是环烷基时另一个是氢；
HET是芳族5-或6-元杂环，所述环具有1个到3个杂原子，这些杂原子可以是相同的或不同的而且选自硫、氧和氮，其前提是该6-元杂环只能含碳和氮和进一步前提是该5-元环含不多于一个以上的氧或一个硫但不能同时氧和硫两者都存在。
2.按权利要求1的用途，其中该化合物中的R1和R2独立地是C1-C3烷基。
3.按权利要求1的用途，其中该化合物中的R3是氢或是该化合物的药物可接受的盐。
4.按权利要求1、2或3任一项的用途，其中该化合物中的HET是异噁唑、噁唑、吡唑或噁二唑。
5.按权利要求1的用途，其中化合物选自(+)(4S)-6-(3-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(5-异噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(5-异噁唑基)-4-(二-环丙甲基)氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-异噁唑基)-4-(二-正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-[二-(环丙甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-苯基噁二唑基-5-基)-4-(二-正-丙氨基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-[二-(环丙甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；或其药物可接受的盐。
6.按权利要求5的用途，其中该化合物是(-)(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚或其药物可接受的盐。
7.按权利要求5的用途，其中该化合物是(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚或其药物可接受的盐。
8.按权利要求5的用途，其中该化合物是(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-[二-(环丙甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚或其药物可接受的盐。
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