TW219933B - - Google Patents

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219933 經濟部中央橾準局印裂 五、發叼説明（1 , 本發明係關於製票化学之領 「 崎且包含經取代四氣采子 c d «引嘴之結晶迄及其用途。 祸拉C Flaugh )於美國專利 _ 甲请案第4576959號中揭 不6'經取代'4〜二烷基胺基揭 Ti ^ Λ 四丞•笨幵[c’dj吲— -製蔡上合格堪為中椎色洛，窄畤》广、上政4· 女争（Serotonin )作用旁笮效用在治療抑费、肥胖、酒 j? 稍'中毒、抽煙、或老年袭” 〇林登（Leander )於美 步揭示特定卜二w、/1案弟4745126號中進- ，……〔：”二喻―1，3’2 塩，具可笮效及其製藉上合格酵添加J …,效地治療焦慮。技藝中已確認若固體製票物 )，則特別賓優‘f, …、、”日升K而不爲朴晶奇 有特點，且較非、， ’結晶®體較易純化，幻 且敉扑抑形固體在妒桀 拉及林登所揭示之 鯈。本發明提供較福 例π之#佳化合物之 〇叫喊加成塩。 本發明提供4 一 ~1，3,4 5 一正―丙基）胺基〜6、胺基棘基 ，5~四氬笨秤〔c Η ,,, 另一具ϋ説明貢例中， ，11哚馬尿酸。於 形劑、稀释削 包括含該化合物連同製票赋 説明賞例關於上f物配方。本發明-另-具體 以‘〇療拉中需改良 龙文級化合物 明另一具浐〜 备妥年功&疋哺乳動物之.、t . ^ n 具植巩明货例aa、 '万法。本發 事、抑# > & $ H闞於治療人類抑辨之方 心抑费之病患該化么 々去，包含投與 勺日H I , 口物 < 抗抑鬱劑量〇本發明 说明貫例關於治疹 本發明之另一具體 ___ 已令技與易戚受焦慮 肀 4(210X297 乂发） 一請先閱讀背面之注意事項再琪寫本百) -¾. 4 3 - 219933 A6

(請先ΚΙ讀背面之注意事項存填寫本1) .装. •打· 219933 五、發明說明；3 , 馬展駿壤。該 不像多種其 承敵造具特別 僙高纯度馬尿 溶劑或情性溶 之堪結晶。所 者發生化學性 好溶劑亦具低 丙蟇醇輿水之 甲替甲醯胺、 溶劑包括異丙 凊需要，可藉 純化產物。捵 結晶作用，振 之結晶作用步 之母液可再循 吾人發現馬 現水與特定其 ，為儘#滅少 劑中爲較佳〇 用至少約5容 佳，以至少約 餡需要加熱溶 製備纯度超過 塩 相 當 於 吲 哚 對 馬 來 他 己 製 備 之 式 I 添 優 良 之 結 晶 >\± 〇 以 結 酸 塩 f 其 係 藉 溶 解 m 混 合 物 中 添 加 馬 選 溶 % 溶 解 馬 尿 反 β 〇 溶 劑 對 馬 尿 辭 毒 〇 溶 劑 包 括 異 丙 混 合 物 甲 基 基 酮 已 腈 及 異 丙 基 醇 輿 醋 基 醇 異 丙 基 與 水 一 次 ή 多 次 從 該 溶 劑 之 « % ·丨丨、 溶 fi'i C 如 著 使 用 第 溶 劑 ( 如 脉 〇 若 有 需 要 9 從 該 環 而 充 作 溶 劑 以 溶 解 屎 駿 塩 -¾ 明 顯 有 溶 他 溶 劑 比 較 明 m 優 保 有 其 他 溶 劑 9 當 例 如 當 採 用 矣 丙 基 醇 積 水 百 分 半 爲 較 佳 9 15. 容 水 百 分 孕 爲 曰 M. 劑 以 僮 TSJ 增 大 塩 之 溶 99. % 之 塩 〇 朴 結 晶 之 A6 B6 醚莫耳比為1對1 〇 加塩，式I化合物之馬 晶物質而言，可輕易製 化合物（4丨嗓）於情性 尿酿，然後將如此形成 酸及吲哚，但不應與兩 堪if Μ具低溶解度。最 蟇解、丙綱、I醇、異 、丁醇、四氬吱喃、二 敢I»暗之混合物。較佳 之混合物、及I醇。若 中再結晶產物而進—夕 異丙基醇）可用在第一 I醇）於至少一個隨後 隨後結晶作用步騄而來 馬展駿。 爲1〗於結晶晶格中，亦發 先保留於晶格中0因此 可共容時以將水加至溶 充作最初溶劑時，以使 以10.谷積水百分率爲更 佳。如一般之情況，可 離。藉結晶作用可因此 其他塩形式不能輕易纯 〔c d j吲哚對掌护$可邁擇性地涵导 219933 五、發明.說明ί 4 化，且常常需採用昂 Ρ货、冗長之色層分析技衡作純化。 有機及製喿化学宏趾汝、、 册確認式I化合物之馬尿联塩含一個 姆掌性破中心。本發 月化合物不論是否其货質上以R對掌 物存在，贯質上以s 了旱物存在，或以兩種對掌物混合物 存在，均屬有用。魃仕m 絲佳具髖説明賞例畚式I化合物之馬尿 賤兹貫货上矣·.此尉堂札 4 __ 物’尤其是R對掌物較佳。若欲製備 4 (--正-丙基）胺基_6一胺基敉基_】，3 , 4 ’ 5四u开〔e d〕㈣馬尿酸摄之外消旋混合物， 則鹼化合物可籍前一

迷福拉所揭示之方法製備。尤其，下述 方法可用以製備故^ A t 〇物之單一對掌物，然後可用以製備 馬尿酸兹之36- —·對掌物 下述1~笨傾一] ' ，5_環氧基~1,2，2压，3, 4 , 5 —六查策并

絶…，，第 30.紇，第 3935 _ 3938 C 1989 )頁中揭示之方法製備： (請先閱讀计面之注意事項再填寫本页) i. ，打· 經濟部中央橾準局印裝

III ο

冚b之〇消旋混合物與含對掌秩中心之—級除（如 爹·基匕基按·）反應產製下式之（dias1:ere〇mers ) 甲 4(210X 297 公寒） 6 219933 五、發明説叼：f 菲對掌物對：

IV

CsH5 9«^5

經 濟 部 中 央 抹 準 局 印 製 胖對掌異構物可藥常用 •用在技藝中之各教方法c如色層分 析fer及泛：择性結晶作萍丨）而+ ” 作用）向予以分離。於單一步騄中製備 式*ιν·貫質上純钟詞'裳复禮如* R 子矣構物芡具特笮優勒之方法如下述 。反應於一正一丁醇中約Μ下（濃度為每9毫升落劑約i 克⑽物）迄行歷約,.小時。於冷…陶，式 ivb之朴對掌異構物保留於 攸中，而式}y\之补對掌異構 物可形成結晶，且可鉍過濾收集。 爲氣化討論*示於-p分士，玄 ' 後取中間髖及.產物為由式IV · 化合物所產生之化合物。當 • &进、使用一笨基I基Si 代普上述反爲之S~i—采1 冬卷匕基te妍農生式奴·貌像化 合物之迤择性結晶作用，且 关使用在叕合成中產生示於T 文之對掌物之後繼中間體.及*知 炫及產物0除1~笨基C基桉外， 其他旋光活性~鈒胺亦可使月。 製備本發明化合物較佳起始物贫之下—步為形成式 氬丙咬。 甲 4 (210X297 公考） {請先Μ讀卄面之注意事項再填寫本頁) .笟· k. 213933

A B 五、發明説明（l C6Hs

V 若千從貝他胺基醇形成良丙啶之方法爲技蜃中巳知。較佳 方法爲於二氣甲炫中将式]V·化合物與三c蟇胺5甲烷磺 醢氣反F。下列化合物可從反應溶液中離析：

C

V a 經 濟 部 中 央 揉 準 局 印 装 式V之氣丙咬經f金屬催化劑C如鈀〕而氬解 '重要拓 是良丙啶之開垠以形成二級胺賁贺上為位置特具性（ 免丙< 需開環以形成货質上4 -解 基化合物，該方%之^! ‘ y & 土， Λ 疋如Υ.蘇奇（Sugi )及S .米特蘇（ Mitsui )，日本化學協舍奋也.^ --貧曰 43. » ^ 1489 - 1496 ( 1970 )所敎導之催化扣 乙拴虱知作用。較佳溶劑為醋歃與甲 醇之混合物，且反j於 ,^ :約一大乳壓氩氣下使用贵金馬當 化舞厂C最好為把）進杆& 仃0於〜5 *C下挽拌反應混合物庄^ ....................................................................................’：：.........................練 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

219933 五、發明説明（7 , 氣丙啶消耗爲止，其可藉埠層多 唷色層分析法或液相色層分杯 法予以測定。該氩解作用之產 听 產物菸一級胺，1一篆甲驗1 — CS — 1—笨暴L基；）脸 * J - 1 ,2 ,2a ,3 4 ，5 -六氟笨幷〔c , d j吲必•甘 I. * J吲嗦，其不需離析。水 用於約1大氣壓氩氟及約55 V α Ύ •C下進打，疽至二級胺消 止，其可授髂層色層分析法或遍扣Α & 馬 歲液相色層分析法予以蜊定。 離析，如藉結晶作用，可提件弋 &供式.巩貫質上對掌性純化合物 ’其 ·

C

VI 式VJi化合物可於在溶劑C如乙腈）中之鯰c如藏酸鉀） 存在下以式YI化合物與丙基峡行炫化作用，接著於溶劍（ 如睹酸溶液）中之酸.c如破较或三氟睹奴）存在下藉換及 原高轵駿行碘化反應而槳備。碘化作用亦可在炫化作用之 前0

Ν /諫先«5續背面<>±意事！？再填寫本頁} t τ 經濟部中央櫺準局印奴

9 甲 4(210X 297公廣） 9933

Of {

發叼說B月, 下述式I化合

Ν (η〇3Η7)2 la 經 濟 部 央 抹 準 局 印 裝 可於催化劑〔最好 , ^ 、好矣鈀催化劑，如雙f三笨蟇_)钯氣或 戈C二苯基峨·）纪：里.Ί * ’ ‘、·〕存在下以式\ί1化合物與一氧化狭及 氣約等莫耳混a π r 0物反#而製備。催化劑最好以約每其耳反 I基赏0.05莫耳之比年存&。較#溶劑為甲篆，且反應 1濃度矣每1〇 〇毫升溶劑約〇 · 5至约2。〇克較佳。將反應 ” °•封歲之後’於約i〇〇 „c下扰拌反應混合物歷約6小時 ^ 一氧化歡反中权用之此釔傕化轺由史 椒化學細誌，主，笫3325 C 1974 ) 巴特雷提及海克於笮尥化睪錐誌，39.弟 頁揭示。笨辛龌基囷隨後可以技餐中已知 多a方法之任一種予以移除，但最好於新鲜蒸麴四私呔嗦 中與約4等價i〜丁基錤反應。去保鼉作用反應於約—讯· 下進行。反鹿藉添加I : ；!(：容積：容積）之水與四氪呔 噍而騄冷，而所產生4 一（二—主一丙基）胺基—6 一按 基被基~1 ，2 ，2 a ，3-，4 ，5~六氣茱丹.〔，c、d 〕吲嗦係箱蒸發四氬呋喃、從水相羊取進入容動c如亞甲 基氣）且矣發溶劑而離析。籍福拉於.矣國專利案第沾76959 號所揭示於醋駿中與二私化&L反應或於▼醇中於狭上纪反 。仏芳έ.鹵化 考柏格及海克 頁與史考柏格 3318 C 1974 甲 4(210X297 公簷） 10. 一 ί請先閑讀计面之：沈意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 219933 五'纶明說明ί 9 , 應而氧化六氬笨井一〔c ，d〕 〜 尽 」吲哚之万法可得到所欲4 二一正一丙基）胺基-6〜按基椒基_【，3 , 4 5 ~四氮笨幷〔c ，d J吲哚。 ’ ’ 4~C二-正—丙蟇：)胺基〜6〜胺基禕基叫 3 4，5 一…捋〔C，…丨咳馬尿酸垣之製備如上丄 所边’其藉溶解式I鹼化合物於惰 情乜落劑中，然後再與約 1或更多等價馬朱献接觸而完成。 ★接觸作用可於溫度約0 C至約1 00 t下，最好從約〇 v 一 ^ υ C至約25. 下進行。適A ! 劑包括上文所討論之溶劑。 α ' 下述貫例提供用以説明本發 + «叨，但亚不以限制本發 圍爲目的。 货例1 骑馬尿酸".60克，3.3毫莫耳）與丙酮（ /ii ^ Ο 疋後，加熱至45.°c溶解馬尿蚁。將溶解於丙酬（10 ml )中之 CR)-4_f- χτ π. 、 V--ϋ ~丙蟇）胺基—6 ~按基概 ，3 ，4 ，5~四氩笨丹—〔c , d〕吲吟（I·。 3。3毛莫耳）逐滴添加至必c馬尿駿溶液中。於免氣 下伴隨挽拌冷却混合物。25. „c下犯分錢後，添加少於1毫 克〈種抑。1分鐘以內溶液變混濁，1結晶開始形成，掉 落至燒瓶底部。挽拌 什'昆合物30.分鐘之後，尤許餑置1小時 〇過液混合物，乳以 51'劑級丙酮洗滌固髖0藉氣流乾燥固 體之後*於真空下齡， 、 乳％以獲得1.32无白色固體0分析固 髖可得下述結果。 熔點：19 2 ~ U4。(： 〇 ?4(210X 297^¾)

ί請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .襄· ο 19933 A 6______Β6 五、發明説明（10., UV ( 醇〕： 240ηα (ε = 42,000), 281nm (ε = 5650) IR (KBr): 3141, 3135, 1653, 1603, 1578, 1544, 1384, 1367> 1357, 1279, 1254 [a]D = 甲醇〕 MS: m/e = 300, 180 分-析：（c27h34o4n4n論值贫.除值 C Η Ν 67-76 7*16 11.71 67.59 6.93 11-43 x 光結晶学提供晶胞大小，以A表示： 經濟部中央搮準局印裂

of·· a = 10.2974(5)； b = 12.0619(3); 20.1382(6). 與 or = 90。，β ：= 90。，6 = 90。 容積=2501.29 ± 1.45 ρ 貫例2 将2.70克（is.毫莫耳）馬尿酸添加至4〇mI異丙基醇中 加热混合彳;.至7a °c以溶·解馬尿酸。於热落液中，添加溶 於尨毫升異丙基蜉中約4.5克C 14.9毫莫耳）（S ) — ( 丙基〕胺基~ 6 ~胺基和'基一 1 ，3 , 4 5四也笨并L c » d 便溶液冷却至J：溫，30L 分鐘後曰色結晶形成。柷拌混合物歷2小時之後尤許隔夜 #置。適濾混合物，且塊狀物以異丙基稃洗滌。於40L.C下 乾操塊狀物歷5小時以產生5 5克固後。箱NMR發現固燈 含約3重量百分年異丙基稃。浪缩通液扨成泡沫，以故溶 液/ 一氣甲炫藏合物羊取，真空下乾燥歷24.小時。 於C下銜5.4克固鉍溶於私毫升之異丙基醇與水（9Q • 1(X，V . V)之混合物甲。伴隨杬拌使溶液冷却至苏。c °刮堍瓶且添加已溶解固S材料之穠晶。放置溶液於5 -C

甲 4(210X297公 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· .線. 219933 經濟部中央棣準局印製 A6 B6 五、發明説叼..u.; 之冷柬器中；1小時後結晶形成。刮燒瓶可致更多結晶形 成 °混 合物於5 °C下 隔夜貯存 9 並 予以 過濾。以異 丙基路 洗 滌固 體，ϋ 於 50. X： 下真空乾 燥 歷 24.小 時以提供3 . 78克 白 色固 體。分析白色 固體提供 下 述 數據 • 熔 點： 190.5-192°C IR (KBr): 3458, 3134, 2975, 1655, 1604,： 1545, 1384, 1278 cnT1. ία UV ]D= (L· +39.4° (c = 0.1, ψ -轉.）：278nm (ε = 4880), m ) 240nm (ε =44000) 柝 (C27H34N404) 理 論值 C 67.76 Η 7· 16 N 11.71 Τ f祭值 68.24 7. 46 11.40 货 例3 CRS) — 4-C 二 ~丟__ 丙卷〕 丨胳基—6 —膝基祿基 1 , 3 , 4 , 5 — 四氩篆井 c C ,d 〕吲嗦馬尿 酸塩之 外 消旋 混合物佔藉混 合等1之 極 純 對缺 體吲嗦馬尿 酸塩而 製 備° 将150毫克C R )〜4 一 C 一 正一丙基） 胺基— 6 ~ Me 基赛基一 1 3,4, 5 — 四氫 笨并C C d ：)吲 l馬摩 -騃圾與150毫 :克相當之 C S )- 吲嗦馬尿礙 :埴合倂 〇 册混 合扨灌入10.毫 升之0。2 當 量 HC1 。将10.毫升 醋駿1 蠍 加入 •接著加入10. 毫升'之5 當 取氧 化納。分離 水層及 有 概層 ，且以10.毫升 醋駿1都单 取 水層 。以10.毫此 之2當 量 氪氧 化鈉洗滌經合 併之醋酸 S& 層。 液雅：以硫酸 鈉予以 乾 燥》 且骷醚1 S&覉 真空移除 9 以 獲得 1 68毫克外 消-旋離 鈦之白色固S。將3毫升異丙基酵加至固铿產物中之後， (請先閣讀背面之注意事項再填"本頁) 13.〜 甲 4(210X297 公餐） 219983 經 濟 部 中 採 準 局 印 製 A6 B6 結晶形成。於蒸汽浴上藉加執八 下洛加至含1〇 〇毫克c i當发容解結晶。將該溶液於咒°C 之溶液中。伴隨攬拌3 於異㈣醇中） 。於挽拌4小特後過滅現却。於^分鐘後沉澉物形成 真空乾燥可獲得239毫克之白再以異丙基酵洗滌固體。 熔點：17 5。~ 1 7 7 X： 色固體’其具下述性質： 〔a〕D：=0<06〇c 甲醇） 本發明之塩類在治療病人時可 其受益。前述病人包括位库 藉ίΗΤΐΑ接受器催動劑使 ., 、抑黉、老年性政2 疾涡，如肥胖、酒精中毒 注痴呆及消耗性 a抽炫。 本發明化合物通常以製嚴β 果組合物形式投洫、 製#技螫中衆知之方法t 〜权一。孩組合物以 充。因此，本發明才q 2 :一〜正~丙基）胺基〜6〜脸基後1一 ；L 乂。含4 ~ -四氩笨幷〔c，d〕吲哚馬尿取迄迷同至少一二’ 5 格赋形劑之製梁驵合物。 製梁合 第境本發明製喿組合物時，馬尿酸塩 ,.„ 巾興賦形劑混a 濟K形㈣释爽巴被於可為繆囊、小蔡囊： 器形式之载剤中。當以騃形制充作稀释劑時，丨可.、他容 、半阁禮或液體材料，其扮演活性成分之媒劑、、载 货。因此，製祭驵合物可為錠劑、丸劑、耠―' t ^ 4口含片、 小弗囊、扁囊劑、杯1劑、懸浮劑、乳劑、溶 愛 令欲·、糖漿、卞 霧劑“1體或於液體介货中）、含例如活杜化合物重量達 瓜％之梁青、軟及硬㈣料、㈣、溶液 菌包裝粉束等螌式。 … 甲 4 (210X 297 公;^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *故· .線· 219933 經 濟 部 中 央 揉 準 局 印 B6 五、發明說a；];丨玉 適合賦形劑之一些货灼包括乳糖、葡萄糖、魚糖、山梁 醇木蜜醇、殿粉、金合歡修、填敗辦、餐於7醚媒、黄蓍 修、明膠、矽酸鈣、微晶織維素、聚I #基毗咯烷酮、纖 維素、水、糖漿及甲基纖維索。調配物可另外包括潤滑劑 ’如滑石、硬脂酸鎂、你酮油、或碳物油、滠澗劑、轧化 劑及懸洋劑；防腐劑，如甲暴—及丙基羥基策甲酸塩；甜 味劑夫芳杳劑。水發明組合物玎採用技發中已知步驟調配 於投與病人後提供活性成分快速、持續或延後释出。 組合物最好調配成罝一劑f蛩式，以游離城，亦卽游離 4~(二—主—丙基）桉基~6~胺基#基一1，3，4 ，5 ~四氬笨幷〔c ，d j吲哚為基準。每一劑量含約 〇。〇1毫兔至約5〇毫克，以含約Od毫克至約25毫克為 更常見。“ i 一劑量蛩式”—詞係 艰"*无作人類及其他 哨乳類單一劑爹之生理分散單位，每—_ ^ 早但含經計舁可產 生所故治療效果之預先測定童之活性啦防 _ 力贤，連同適合之制 票賦形劑。吾人應了解：赏際投與化A 表 〇物之量與投 將由箐师視相關之狀況如待處理條体 c 興效平 所'選投與这·力fi 齡、體-重、病人個別反展、病人症彡 ' .仏、年 证收又嚴重度来决6 因此上述削量範圍絶不以限制本發 决疋，而 软β範團為目的Λ 於下述配方貫例中，“馬尿醆诈”

Λ 〜詞用以；^I 化合物。該等賞例僅供説明用， 日料本發明 双絶不以限制 爲目的。 W本發明範圍 配方1 使用下述珉分製備硬明擊繆囊： …一...........................'......................裏..............................tT…：-........................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁~

甲 4(21〇Χ 297公寿) 219933 A 6 B6 五、發明説明 馬尿酸塩 澱粉粉末 澱粉可流動粉末 C预明繆化搌粉） 石夕酮液r 35〇厘尖） j：c毫克/疹囊〕 40.0 220.0 混合上述成分以33 5毫克量填 74.20.8 充入硬明膠修囊中 配方2----£, 提供另一嵇製備硬明膠膠香士. 叢艾可法，如下： 量c毫克/綮囊〕 馬尿醭塩 殿粉 澱粉可流動粉末 C預明疹化澉粉〕 矽酮液（350厘先） 0.16 178.3 51.0 0.54 經 濟 部 中 搮 準 局 印 將澉耠以馬尿酸塩水溶液予以顆粒化。隔夜乾燥顆粒。 然後將顆粒通過20.號篩，再徹底地與·嚴粉可流動粉末及先 前混合之矽酮混合再通過· 10‘號篩，隨後調配物以23〇毫克 量填充入硬明繆繆囊中 —Sf 方 3 使用下述成分製備錠劑配*方： ......................................................^..............................訂..............................線 {請先閱讀tt面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297 公簷） 16. **- 219933 A 6 B6 五、發明説明1 量C毫克/较:劑） 馬尿酸迄 40.0 微晶纖維素 251.7 膠態矽石二氣化物 4.5 硬脂酸 2.3 硬脂歃鎂 1 · 5 掺合組分且壓製成每一粒重量爲30 0毫克之錠劑。 配方4 使用下述組分製備錠劑配方： 量C毫克/较:劑） 馬展酸塩 0.16 殿粉 104.84 微晶纖維素 35.0 裝G _基毗咯烷酬 C ίο. %水溶液） 4 0 羧甲基鈉澱粉 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石 1.0 使滅：耠及織維素通過20.號篩， 1且徹底地混合 {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁 •^. .訂· •線· 經濟部中央採準局印裝 基毗洛烷酮溶液與所產生粉末混合之後通過4號篩。於50. —60. Ό下乾燥顆粒，再通過16·號篩。將先前通過30.號篩之 羧甲基鈉·殿粉、硬脂酸鎂及滑石加入顆粒中，再予以混合 。隨後於壓錠梭器上壓製混合物以產生每一粒重量為1 50 毫克之鼓劑。 甲 4(210X 297公尨） -17.- 219933 A6 B6 五、發明説明丨6> : 另一製備方法爲使馬尿酸塩、澱粉及纖維素通過20.號篩 ，且徹底地混合。繼之將聚已烯基吡咯烷酮溶液與所產生 粉末混合之後通過4號篩。於50. - 60l °C下將顆粒乾燥，再 通過16.號篩。將先前通過30.號篩之羧甲基鈉澱粉、硬脂酸 鎂及滑石加入顆粒中再予以混合。然後於壓錠機器上墼製 混合物以農生每一粒重爹爲15 0毫克之鏡：劑。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 •訂· ." 經濟部中央橾準局印製 甲 4(210X 297 公餐） 18.-

Claims (1)

1. 3 丙基）tr 广 - 〜基_ 6 ~桉基羰暴 219933 六'申琦專利範® r 4 -(二n基）胺基υ 4 , 5 ~四氩笨丹〔c 火基 ，d〕吲哚爲尿醆作。 2.根捉申請專利範園第i項 ^ 化合物，其t質上务（4S )~A — ( — — 3 ，4 , 5-四氬笨并— 1梘Μ由β * , k C ，d〕叫I今馬來發洛。 3. 根披申叫專别苑固箪】巧 )__4— _ -" 疋化合物，其贅質上爲C4R 3 4 C I—丙基）桉募-6 ~ 基辕蟇—1， 四也策并L C，…嘴馬尿… 4. 一種用為5HT1A俏# 13尿蹤塩 專利範圍第i、2 /之#學組合物，其包含根據申請 蔡上合格赋形劑、稀3釋化合物連同-種或多種典製 5根Μ由> Φ 稀釋劑或戴劑。 5-根據申請專利範 C - 禾1λ2成3孕 之 4一 (_ -主—丙基 ^ )心不―6〜桉基羰基〜1 3 , 4 ， 5 -四虱笨井〔e tTfTW ，01 J吲啥馬展酼塩， 為5 ΗΤί A催動劑。 係用 6. 根據申'請專 (二n/ ®第1 、2或3項之4 — , .^ 土0桉基—6~·胺基羰基一1,3 ,4, 5 —四息策丹〔 慮劑。 c ，d h引吟馬尿爲抗焦 7. 根據申請專^ (二— 範圍第1、 2或3項之4 — ~~丙基〕桉基—6 —胺基羰基一；l，3，4, 5 ~四氩笨拜〔 抑费。 ^ ，d j吲哚馬尿駿塩，係用以治療人類 & —狡褽備根披 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局印裝 2 μ專利範圍第 f 4(210X297 公;^

   3 19.- 219933 at B7 C7 __D7_ 六、申請專利範® 結晶塑4 —(二-正一丙基〕胺基一1 , 3 ，4 ，5 —四 采幷〔c ，d〕。引嗓馬尿酸迄之方法，该方法包含⑻ 合併4 ~ C二~—丙基〕一胺基-~1 ，3 ，4 ，5 — 四氮笨并〔c , d J吲哚及馬尿酸，以及⑹從溶液中結 晶该馬尿酸塩以提供該結晶馬尿酸塩。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該溶液含異丙基 醢併合至少約10.容雅百分率之水。 10. 根拔申請專利苑園第8項之方法，其中该結晶馬尿醆塩 係溶於包含異丙基醇及至少約15.容積百分率水之第二溶 劑中，且隨後從该第二溶劑中結晶4 — C二-正一丙基 )胺:— 1 ，3 ，4 , 5 —四 |L 笨并〔c ，d J °引 σ朵馬 尿酸塩以提供再結晶馬尿酸塩與母液。 11. 根據申請專利貌圍笫10.項之方法，其中該母液可再循環 充作吞第二溶劑。 12根據申請專利範圍第8項之方法，其中該.結晶馬尿駿塩 係溶於a含G醇之弟二溶劑中，隨後從該弟二溶劑中再 結晶出4 一 f二一！一丙基-)胺基一1 ，3 , 4 ，5- 四乳采幷〔c ，d J吲吟馬尿酸迄。 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) •装· •綠. 經濟部中央標準局印裝 甲4C210X 297/二、犮） ^19^33 第七九一〇五二五八號專利申謫案 中立補夺銳明害（82年3月） LY228729及LY225303化合物與5-HT\a受體親和力之比較 S__^ 依下述之方法於5-HT1A受傾之檷準放射性配位體結合分析試驗評 估* Μ測定LY228729化合物（游離碱）對5-HT1Ag體之親和力是否受該 化合物之馬尿酸鹽影響。LY2287 29化合物（游離碱）及其禺尿酸鹽 (LY225 303)之競爭曲線基本上係兩相重叠的（請參考附圖）。228729之 ICB〇值（即抑制50%结合所痛之濃度）係0.20nM ，而225303為0.19nM 。是以，结論是，LY228729及其馬尿酸SiaY225303)與5-叮^受«親 和力間無差異。 £___ 使用 Taylor et al (J. Pharmacol, Exp, Ther, 236:118-125, 1986>所述结合分析試驗之修飾法测定化合物與中榧神纆5-HT1A受體 之親和力。由雄性Sprague-Dawley老鼠（150-250克）準備结合分析試 驗用薄膜。截去頭部以殺死老鼠•迅速冷凍其腦部，解剖取其海馬角 。可在當日從海馬角準備薄膜，或將海馬角冷凍（-70t：)儲存至準備 之日使用。使用16(^0131'1'!55111«丨261'(設定於65,15秒）*使在40容 稹量之冰鎮Tris-HCl嫒衝液（50·Μ，22C時PH7.4)中之姐嫌勻漿化· 以準備薄膜•於39800xg離心勻10分鐘。而後將所得小顆粒再》浮於 相同媛衝液中。另行重覆離心及再懋浮步驟三次*以冲洗該薄膜。在 第二次及第三次冲洗之間，在371下培養懸浮薄膜ΐϋ分鐘，Μ利内源 性配位物之移除。將最後之小顆粒再懸浮於67bM Tris-HCl (ΡΗ7.4) 中，使濃度變為2奄克姐嫌原始濕重/200微升。冷凍儲存該匀漿（-7010 )至结合分析試驗之日。每一结合分析試驗試管終體積為800微 升，含下列物質：Tris-HCU5〇BM)，甲丙苄胺（10w M)， CaCl2(3BM)，[3H]8-0H-DPAT(1.0nM)，受試藥物之遘當稀釋液及相當 sh\0019.g 219933 於2奄克原始姐嫌濕重之薄膜懸浮液•最終pH為7.4 。於37 TO下培養 分析試管分鐘，而後MGF/B過濾器（預先K0.5 %聚伸乙亞胺處理 過）快速遇«其内容物，接著*以1毫升冰縝媛衝液冲洗四次。使用 液態閃爍光譜儀定量該濾膜上留滯之放射線活性· [3H]8-0H-DPAT與 5-HT1A位置之特異性结合係定義為其在10« Μ 5-HT存在時與不存在時 结合之差值。 MlCso值（抑制50%结合作用所蒲之濃度）表示化合物與5-ΗΤ1Α受體 之親和力。該值係Κ非線性回歸法（SYSTAT, SYSTAT. Inc. Evanston, IL) ·由競爭曲線測定。該曲線上之每一點係單一試驗之 三次測量之平均值土 SEM值。 2 sh\0019.g 219933 Η^Ν 228729(.)

   2.

   /x>\/\ 特異性結合部份 C #狩矣性結合=1 X 10_5M5 — HT) > ρ ρ Ο Ο 〇 t-* * η* co **<ι i—i -53s·) ον, -1P5-10 -9.5 -9 -8.5--7.5 -7 -6.5 -6 丨 5.5 -5 -4.5 耸烊命〔嘸赛〕· Μ

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