CN1027503C

CN1027503C - 结晶4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并[cd]吲哚盐的制备方法

Info

Publication number: CN1027503C
Application number: CN91101296A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·J·克雷斯; 戴维·L·瓦里
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-26
Publication date: 1995-01-25
Anticipated expiration: 2006-02-26
Also published as: YU47594B; RU2083561C1; NO174149B; HK175495A; IE910625A1; AU7197191A; GR3017940T3; KR910021375A; JPH04217662A; CA2037099C; CY1887A; YU32791A; KR100208114B1; EP0444852A2; HUT56542A; SG69975A1; EP0444852A3; JP3157007B2; EP0444852B1; ES2077796T3

Abstract

本发明提供了4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并[cd]吲哚马尿酸盐，其制备方法及用途。

Description

本发明涉及药物化学领域，包括一种取代的四氢化苯并〔cd〕吲哚盐结晶及其用途。

Flaugh在美国专利第4，576，959号中公开了下述内容：6-取代-4-二烷基氨基四氢化苯并〔cd〕吲哚及其药学上可接受盐是中枢神经5-羟色胺兴奋剂，可用于治疗抑郁症、肥胖、酒精中毒、吸烟或老年性痴呆。Leander在美国专利第4，745，126号中进一步公开了下述内容：某些4-二烷氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚及其药学上可接受的酸加成盐可用于治疗焦虑症。

本领域人员都知道：固体药物是晶体较之非晶体有突出的优点。一般地，晶体固体比非晶固体更易提纯，更易表征，并且是一种更优质的药品。本发明提供一种Flaugh和Leander所公开的化合物中特别优选的结晶酸加成盐。

本发明提供4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚马尿酸盐。本发明的另一实施例中实质上包括了（4S）-或（4R）-4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚马尿酸盐。在另一实施例中，本发明还包括了至少含一种所述化合物和药用赋形剂、稀释剂或载体的药用制剂。本发明的另一实施例还涉及治疗哺乳动物需要改善体内血清素功能的疾病的方法，即施用足够量的所述化合物来改变血清素功能。本发明的另一实施例涉及治疗人抑郁症的方法，即对抑郁症患者施用抗抑郁药量的所述化合物。本发明的另一实施例涉及治疗人焦虑症的方法，即对易患或正患焦虑症的人使用所述化合物抗焦虑药量。在本发明的另一实施例中包括了通过在溶剂中溶解吲哚和马尿酸随后使马尿酸结晶的方法制备结晶马尿酸盐。还有一个实施例，其中使吲哚和马尿酸盐在异丙醇与水的混合物中反应。

本文论及温度时均按摄氏温标表示，“基本上”一词是指指定的物质至少含百分之九十五（重量）。基本化合物是（±）4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚，它具有如下结构：

本发明的酸加成盐是通过使式Ⅰ基本化合物与马尿酸反应生成的，后者也称为N-苯甲酰甘氨酸，也称为苯甲酰氨基乙酸，其结构式如下：

因而，酸加成盐是4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚马尿酸盐。该盐中吲哚与马尿酸的摩尔比是1∶1。

与其它许多已知的式Ⅰ酸加成盐不同，式Ⅰ化合物马尿酸盐的结晶性特别好。作为一种结晶物质，马尿酸盐可以很容易制成高纯度的，其方法是将基本化合物（吲哚）溶解在惰性溶剂或惰性溶剂的混合物中，加入马尿酸使生成的盐结晶。所选溶剂应当能够溶解马尿酸和吲哚但不应与之发生化学反应。溶剂对马尿酸盐的溶解度应当很低。最好溶剂的毒性较低。溶剂包括异丙醇，丙酮，乙醇，异丙醇与水的混合物，甲基乙基酮，丁醇，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈以及异丙醇与乙酸乙酯的混合物。优选的溶剂包括异丙醇，异丙醇与水的混合物和乙醇。必要时，产物可以在上述溶剂中一次或多次重结晶进一步提纯。或者可以用第一溶剂（如异丙醇）进行第一次结晶，接着在至少一个后续的结晶步骤中使用第二溶剂（如乙醇）。必要时后续结晶步骤的母液可循环使用，作为溶解马尿酸盐的溶剂。

业已发现，马尿酸盐的晶格中显然残留溶剂。人们还发现，与某些其它溶剂比较，水似乎更优先残留。因此，为了使盐中其它溶剂残留得最少，最好在相容的溶剂中加入水。例如，当主溶剂是异丙醇时加水的优选量至少约5%，10%更优选，最优选至少为15%（均为体积比）。在特定情况下，需要加热溶剂以使盐的溶解性最强。通过这种结晶方法制得的盐纯度可超过99%。其它的非晶体盐不这么容易提纯，通常需要用昂贵而费时的色谱技术来提纯。

有机和药物化学工作者知道式Ⅰ化合物马尿酸盐包含一个手性中心。本发明化合物不论基本上是R对映体，还是基本上为S对映体，还是两者的混合物都可使用。式Ⅰ化合物马尿酸盐是优选的实例，它是基本上纯的对映体，尤其是R对映体。

如果需要制备4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚马尿酸盐的外消旋混合物，则可以按Flaugh公开的方法（引文如上）制备基本化合物。然而下述方法可用来制备基本化合物的单一对映体，然后可以用其制备马尿酸盐的单一对映体。

按照Leanna等人在Tet.Lett.第30卷，第30期，pp.3935-3938（1989）中所述的方法可以选择性地制备下列成对的1-苯甲酰-4，5-环氧 -1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并〔cd〕吲哚对映体：

Ⅲa和Ⅲb的外消旋混合物与含有一个手性中心的伯胺（如S-1-苯乙胺）反应生成具有如下结构的成对非对映体：

该成对非对映体可以用本领域常用的多种方法分离，例如色谱法和选择结晶法。

基本上纯的式Ⅳa非对映体的一种特别有效的一步制备法如下：在正丁醇中，浓度为每9ml溶剂含约1g环氧化物，温度约为90℃的条件下进行反应约16小时，冷却至约室温，式Ⅳb的非对映体仍保留在溶液中，而式Ⅳa非对映体则结晶析出，并可过滤收集。

为使讨论简化，下述的中间体和产物均是从式Ⅳa化合物得来的。当然，在上述反应中用R-1-苯乙胺代替S-1-苯乙胺将导致式Ⅳa的镜像化合物选择性结晶，由此在合成中生成后续的中间体和产物，它们是以下所示化合物的对映体。除1-苯乙胺之外还可以用其它旋光伯胺。

制备本发明化合物的优选起始化合物的下一步是生成式Ⅴ氮丙啶：

在本领域中，人们已经知道有数种从β胺醇生成氮丙啶的方法。一种优选的方法是在二氯甲烷中使式Ⅳa化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应。从反应溶液中可分离出下述化合物：

将式Ⅴ氮丙啶在贵金属催化剂（如钯）的存在下氢解。重要的是氮丙啶开环基本上定位生成仲胺即氮丙啶应当开环基本上生成4-氨基化合物而不生成5-氨基化合物，方法之一是Y.Sugi和S.Mitsui在“日本化学会简报”（Bull.Chem.Soc.Jap）第43卷pp.1489-1496（1970）中所述的催化氢解。优选溶剂是乙酸和甲醇的混合物，反应在贵金属催化剂（优选钯）存在下、约1个氢气压下进行。反应混合物在-5℃下搅拌直至氮丙啶消耗完毕。氮丙啶的消耗情况用薄层色谱或液相色谱测定。该氢解产物是仲胺，1-苯甲酰-4-（S-1-苯乙基）氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并〔cd〕吲哚，不必分离。在约55℃，氢气压力约1大气压下继续水解至仲胺消耗完毕，仲胺的消耗情况用薄层色谱或液相色谱测定，分离（例如结晶）后得到基本上对映性的纯式Ⅵ化合物，式Ⅵ如下：

制备式Ⅶ的化合物是在碱（如碳酸钾）存在下，将式Ⅵ化合物在溶剂（如乙腈）中用碘丙烷烷基化，接着在酸（如硫酸或三氟乙酸）的存在下，在溶剂（如乙酸水溶液）中用碘和原高碘酸碘化。或先碘化再烷基化。式Ⅶ如下：

下述式Ⅰ化合物的对映体

可从式Ⅶ化合物制备，即，在催化剂的存在下使式Ⅶ化合物与约等摩尔的一氧化碳与氨混合物反应。其中催化剂优选钯催化剂，例如氯化双（三苯膦）钯或溴化双（三苯膦）钯。催化剂与反应基物的比例优选约0.05mol/mol，优选溶剂是甲苯，优选反应物浓度是每100ml溶剂大约0.5～2.0g反应物。反应容器密闭，反应混合物在约100℃下搅拌6小时左右。在芳基囟与一氧化碳的反应中使用这样的催化剂已由Schoenberg和Heck在《有机化学杂志》第39卷，p.3325（1974年）和Schoenberg，Bartoletti和Heck在《有机化学杂志》第39卷p.3318，（1974年）中公开。然后，按照本领域公知的多种方法中任意一种方法除去苯甲酰基，但优选的方法是在新蒸馏的四氢呋喃中与大约4当量正丁基钾反应。去保护反应在大约-78℃进行。通过加入1∶1（v∶v）水/四氢呋喃混合溶液使反应骤冷，蒸发四氢呋喃以分离所得的4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并〔cd〕吲哚。用二氯甲烷之类的溶剂将其从水相中提取出来，蒸发溶剂。六氢化苯并〔cd〕吲哚的氧化是按Flaugh在美国专利第4，576，959号中公开的方法与二氧化锰在醋酸中反应，或者在甲醇中与钯-碳反应，得到所需的4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚。

4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚马尿酸盐的制备方法是：用上文所述的惰性溶剂将式Ⅰ基本化合物溶解并与一个或一个以上当量马尿酸反应。反应可以在约0℃～约100℃进行，最好为约0℃至25℃。适宜的溶剂包括上文所述的那些溶剂。

下列实施例用来说明本发明但并不限定本发明的范围。

实施例1

将马尿酸（0.60g，3.3mmol）与丙酮（30ml）合并，加热至45℃使马尿酸溶解，将溶于丙酮（10ml）中的（R）-4-（二-N-丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚（1.0g，3.3mol）滴加到45℃的马尿酸溶液中。在氮气氛下搅拌使混合物冷却，于25℃下保持30分钟后，加入不到1mg晶种。1分钟内溶液混浊，晶体开始形成并落向瓶底。混合物搅拌30分钟，然后静置一小时，混合物过滤，以试剂纯丙酮洗涤固体，该固体依次经气流干燥、真空干燥后，得1.32克白色固体产物。固体分析结果如下：

熔点：192-194℃

UV（乙醇）：240nm（ε＝42，000），281nm（ε＝5650），

IR（KBr）：3141，3135，1653，1603，1578，1544，1384，1367，1357，1279，1254，

〔α〕_D＝-38.7°（甲醇）

MS∶m/e＝300，180

元素分析（C₂₇H₃₄O₄N₄） C H N

理论值：67.76 7.16 11.71

实测值：67.59 6.93 11.43

X光结晶学研究得到单位晶胞尺寸（

）

a＝10.2974（5）;b＝12.0619（3）;c＝20.1382（6）;

α＝90°，β＝90°，δ＝90°。

体积＝2501.29±1.45

³

实施例2

将2.70g（15mmol）马尿酸加到40ml异丙醇中。加热混合物至70℃使马尿酸溶解。向上述热溶液中加入约4.5g（14.9mmol）溶解于25ml异丙醇中的（S）-4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚。让溶液冷却至室温，30分钟后有白色晶体形成。混合物搅拌2小时后静置过夜。混合物过滤，滤饼用异丙醇洗涤。将滤饼在40℃干燥5小时，得5.5g固体。NMR分析知该固体含约3%（重量）异丙醇。滤液经浓缩成泡沫状，用碱水溶液/二氯甲烷混合物提取，50℃下真空干燥24小时。将5.4g固体在85℃下溶于65ml异丙醇与水的混合物（90∶10，v∶v）中。搅拌溶液使其冷却至25℃，刮划瓶壁并加入溶解好的固体物质的晶种。溶液置于5℃的冷冻柜中，1小时后生成晶体。刮划瓶壁使之生成更多晶体。该混合物于5℃静置过夜，过滤所得固体用异丙醇洗涤，50℃下真空干燥24小时，得3.78g白色固体。经分析得如下数据：

熔点：190.5-192℃

IR（KBr）：3458，3134，2975，1655，1604，1545，1384，1278cm^-1。

〔α〕_D＝+39.4°（c＝0.1，甲醇）

UV（乙醇）：278nm（ε＝4880），240nm（ε＝44000）

元素分析（C₂₇H₃₄N₄O₄） C H N

理论值：67.76 7.16 11.71

实测值：68.24 7.46 11.40

实施例3

将等量基本纯的吲哚马尿酸盐对映体合并制得外消旋混合物（RS）-4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚马尿酸盐。将150mg（R）-4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚马尿酸盐与150mg对应的（S）-吲哚马尿酸盐合并。向混合物中加入10ml的0.2N HCl使其成浆状，再先后加入10ml乙酸乙酯和10ml 5N氢氧化钠，将水层与有机层分离，水层用10ml乙酸乙酸提取。合并的乙酸乙酯层用10ml 2N氢氧化钠洗涤。溶液用硫酸钠洗涤，真空去除乙酸乙酯，得到168mg外消旋游离碱白色固体。向固体产物中加3ml异丙醇，有结晶生成，用蒸气浴加热溶解结晶，将所得溶液在70℃下加到含100mg（1当量）马尿酸的异丙醇（1ml）溶液中。搅拌使溶液冷却，30分钟后有沉淀生成，搅拌4小时后，过滤混合物，固体用异丙醇洗涤。真空干燥后得239mg白色固体，它具有以下性质：

熔点：175°-177℃

〔α〕_D＝0.06°（甲醇）

本发明盐可用于治疗受益于5HT1A受体兴奋剂的疾病。这类疾病包括焦虑症，抑郁症，老年性痴呆和消耗性疾病如肥胖症、酒精中毒和吸烟。

本发明化合物通常以药用组合物的形式给药。这样的组合物的制备方法在药学领域内是公知的。因而，本发明还包括含4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚马尿酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物。

在制备本发明的药用组合物时，通常将马尿酸盐与一种赋形剂混合，并用赋形剂稀释或者包裹在胶囊，小药囊，纸片或其它包容体形式的载体中。当赋形剂作为稀释剂使用时，它可以是固体，半固体或液体，起着活性成分的运载物、载体或介质的作用。这样，所述药用组合物可以是片剂，丸剂，粉剂，锭剂，小药囊，扁囊剂，酏剂，混悬剂，乳剂，溶液，糖浆气雾剂（固体或溶于液体介质），含有活性成份（例如含10%重量以下）的软膏剂，软明胶囊和硬明胶囊，栓剂，无菌注射液和无菌包装粉剂。

一些适宜的赋形剂的例子包括：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻朊酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆和甲基纤维素。制剂中另外还可包括润滑剂（如：滑石粉，硬脂酸镁，硅油或矿物油）;润湿剂;乳化剂和悬浮剂;防腐剂（如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯）;增甜剂或调味剂。可按照本领域公知的方法配制本发明组合物，以致给病人用药后，提供速释、缓释、或迟延释放活性成份。

最好将组合物制成单位剂型，每剂约含0.01mg至约50mg，通常约为0.1mg至约25g，根据游离主药的量，即游离4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚的量而定。“单位剂型”是指适用于人和其它哺乳动物单位剂量的物理独立单位，每单位含有预定量的活性材料以及适当的药用赋形剂，其中活性材料的用量是根据欲达到的治疗效果计算得来的。可以知道，化合物的实际给药量和用药次数将根据相应的条件由医师决定，包括要治疗的疾病，选定的给药方式，年龄，体重，患者个体反应，和患者症状的严重程度。因此，上述的剂量范围决不是用来限定本发明的范围。

在下述的制剂实例中，“马尿酸盐”一词用来表示本发明化合物，这些实施例仅仅是用来说明本发明而决不是用来限定本发明的范围。

制剂1

用下列成份制备硬明胶囊。

用量（mg/胶囊）

马尿酸盐 40.0

淀粉 220.0

可流动淀粉（预凝胶化淀粉） 74.2

硅流体（350厘沲） 0.8

将上述成份混合后，装入硬明胶囊中，每粒重335mg。

制剂2

另一种制备硬明胶囊的方法如下：

用量（mg/胶囊）

马尿酸盐 0.16

淀粉 178.3

可流动淀粉（预凝胶化淀粉） 51.0

硅流体（350厘沲） 0.54

将淀粉与马尿酸盐的水溶液混合制粒，颗粒干燥过夜，然后用20目筛过筛，再与先混均的可流动淀粉和硅流体充分混合，用10目筛过筛。将制剂装入硬明胶囊中，每粒重230mg。

制剂3

用下列成份制备片剂：

用量（mg/片）

马尿酸盐 40.0

微晶纤维素 251.7

胶状二氧化硅 4.5

硬脂酸 2.3

硬脂酸镁 1.5

将各成分混合后压制成片，每片重300mg。

制剂4

用下列成份制备片剂：

用量（mg/片）

马尿酸盐 0.16

淀粉 104.84

微晶纤维素 35.0

聚乙烯吡咯烷酮（10%水溶液） 4.0

羧甲基钠淀粉 4.5

硬脂酸镁 0.5

滑石粉 1.0″

将淀粉和纤维素用20目筛过筛，并充分混合。然后用4目筛过筛所得粉面与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，粒子于50-60℃干燥，并用16目筛过筛，再加入羧甲基钠淀粉、硬脂酸镁和预先经30目筛过筛的滑石粉混合。混合物用制片机制片，每片重150mg。

另一种制备方法是将马尿酸盐，淀粉和纤维素用20目筛过筛并充分混合。再将聚乙烯吡咯烷酮溶液与用4目筛过筛所得混合粉混合，粒子于50-60℃干燥并用16目筛过筛。再加入羧甲基钠淀粉、硬脂酸镁和预先经30目筛过筛的滑石粉混合，混合物用制片机制片，每片重150mg。

Claims

1、一种制备结晶4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并[cd]吲哚马尿酸盐的方法，其特征在于将4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并[cd]吲哚溶解在惰性溶剂或惰性溶剂的混合物中并与等当量或稍许过量的马尿酸在0°-100℃下反应，并使生成的盐结晶，其中所述溶剂包括异丙醇、丙酮、乙醇、异丙醇与水的混合物、甲基乙基酮、丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈以及异丙醇与乙酸乙酯的混合物。

2、根据权利要求1所述的方法，其中使（4R）-4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚与马尿酸反应。

3、根据权利要求1所述的方法，其中使（4S）-4-（二正丙基）氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氢化苯并〔cd〕吲哚与马尿酸反应。

4、根据权利要求1、2或3的方法，其中所述马尿酸盐是在异丙醇、异丙醇与水的混合物或乙醇中结晶得到的。