RU2034837C1 - Способ получения гиппурата 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола - Google Patents

Способ получения гиппурата 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола Download PDF

Info

Publication number
RU2034837C1
RU2034837C1 SU914894699A SU4894699A RU2034837C1 RU 2034837 C1 RU2034837 C1 RU 2034837C1 SU 914894699 A SU914894699 A SU 914894699A SU 4894699 A SU4894699 A SU 4894699A RU 2034837 C1 RU2034837 C1 RU 2034837C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
indole
aminocarbonyl
propyl
tetrahydrobenz
amino
Prior art date
Application number
SU914894699A
Other languages
English (en)
Inventor
Джозеф Кресс Томас
Ли Вари Дэвид
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2034837C1 publication Critical patent/RU2034837C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Использование: фармацевтическая промышленность. Сущность изобретения: продукт - гиппурат 4-(ди-и-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз) (cd) индола. БФ C27H34N4O4 R и S-изомеры, или рацемическая смесь. Реагент 1: 4-(ди-и-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз (cd) индол. Реагент 2: гиппуровая кислота. Условия: 0 - 100°С,среда органического растворителя, предпочтительно этилового или изопропилового спирта, или их смеси с 5 - 15 об.% воды. Полученную кристаллическую соль можно дополнительно перекристаллизовывать из указанных растворителей. 5 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается кристаллической соли замещенного тетрагидробенз(cd)индола и ее применения.
В патенте США N 4576959 Flaugh раскрывает, что 6-замещенные 4-диалкиламинотетрагидробенз(cd)индолы и их фармацевтически пригодные соли являются главными агонистами серотонина, применяемыми для лечения депрессии, ожирения, алкоголизма, курения или старческого слабоумия. В патенте США N 4745126 Leander далее раскрывает, что определенные 4-диалкиламино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тет-рагидробенз(cd)индолы и их фармацевтически пригодные соли с присоединенной кислотой полезны в качестве успокаивающих средств.
На практике признают, что кристаллические твердые фармацевтические препараты гораздо удобнее, чем аморфные. Обычно кристаллические твердые вещества легче чистятся, легче характеризуются и лучше фармацевтически, чем аморфные твердые вещества. Изобретение содержит кристаллические соли особо предпочтительных соединений Flaugh и Leander с присоединенной кислотой. Изобретение содержит соль 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)ин-дола и гиппуровой кислоты. В дальнейшем рассмотрении это изобретение включает, в основном гиппураты (4S)- или (4R)-4-(ди-н-пропил)-амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5- тетрагидробенз(cd) индолов. Другая часть этого изобретения включает технологию приготовления фармацевтического средства, включающего по крайней мере одно из указанных соединений вместе с фармацевтическим наполнителем, разбавителем или носителем. Другая часть этого изобретения касается метода подбора условий лечения млекопитающих, когда требуется изменение серотониновой функции организма, путем введения такого количества указанного соединения, которое достаточно для воздействия на серотониновую функцию. Другая часть изобретения касается метода лечения депрессии у людей, метод заключается в приеме человеком, находящимся в состоянии депрессии, антидепрессивной дозы указанного соединения. Следующая часть этого изобретения касается метода снятия возбуждения у человека, который заключается в приеме человеком с повышенной чувствительностью или страдающим от страха, успокаивающей дозы указанного соединения. Другая часть изобретения включает метод получения кристаллической соли гиппуровой кислоты путем растворения индола и гиппуровой кислоты в растворителе и последующей кристаллизацией гиппурата. В следующей части индол и гиппуровая кислота взаимодействуют в смеси изопропилового спирта и воды.
Все обсуждаемые здесь температуры выражены в градусах Цельсия. Термин "в основном" означает здесь, что присутствует, по крайней мере, 95 мас. указанного вещества. Исходным соединением является (+)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индол, который имеет структуру I
Figure 00000001

В этом изобретении соль с кислотой образуется путем взаимодействия исходного соединения формулы I с гиппуровой кислотой, известной также, как бензоилглицин, а также, как бензамидоуксусная кислота, и имеющей структуру II
Figure 00000002
NH
Figure 00000003
CH
Figure 00000004
CO2H
Следовательно, соль с присоединенной кислотой является гиппуратом 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетра- гидробенз(cd)индола. Соль имеет молярное соотношение индола и гиппуровой кислоты один к одному.
Гиппурат соединения формулы I имеет выгодную кристаллическую структуру, в отличие от многочисленных других полученных солей соединения формулы I с присоединенными кислотами. Как кристаллическое вещество, гиппурат высокой чистоты можно легко получить путем растворения исходного соединения (индола) в инертном растворителе или смеси инертных растворителей, добавляя гиппуровую кислоту, и, таким образом, давая возможность кристаллизоваться образующейся соли. Выбранный растворитель должен растворять гиппуровую кислоту и индол, но химически не реагировать с ними. Растворитель должен слабо растворять соль гиппуровой кислоты. Предпочтительно также, чтобы растворитель имел низкий уровень токсичности. Растворители включают изопропиловый спирт, ацетон, этанол, смесь изопропилового спирта и воды, метилэтилкетон, бутанол, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил и смесь изопропилового спирта и этилацетата. Предпочтительными растворителями являются изопропиловый спирт и смесь изопропилового спирта с водой и этанолом. Если необходимо, продукт можно затем чистить перекристаллизацией из того же растворителя один или более раз. По-другому, в первой кристаллизации можно использовать первый растворитель такой, как изопропиловый спирт, а затем в, по крайней мере, одной последующей кристаллизации использовать второй растворитель такой, как этанол. Если необходимо, маточник из последующих кристаллизаций можно возвращать и использовать в качестве растворителя для растворения гиппурата. Обнаружено, что гиппурат может удерживать растворитель, по-видимому, в кристаллической решетке. Обнаружено также, что, по-видимому, вода удерживается предпочтительнее по сравнению с некоторыми другими растворителями. Следовательно, для того, чтобы минимизировать удерживание солью других растворителей, предпочтительно добавлять воду к совместимым растворителям. Например, когда изопропиловый спирт используют в качестве первичного растворителя, предпочтительно, чтобы в нем присутствовало, по крайней мере около 5% (более предпочтительно, 10% и, наиболее предпочтительно по крайней мере около 15%) воды по объему. Обычно бывает необходимо нагреть растворитель, чтобы максимально увеличить растворимость соли. Путем кристаллизации можно получить соль со степенью чистоты выше 99%
Другие соли, которые не являются кристаллическими, нельзя очистить так легко, и часто требуется применение дорогой, утомительной хроматографической техники для их очистки.
Химики-органики и фармацевты признают, что гиппурат соединения формулы I содержит один хиральный центр. Соединение изобретения полезно и, когда оно существует, в основном, в виде R энантиомера, и в основном, в виде S энантиомера, и в виде смеси двух энантиомеров. Предпочтительным является гиппурат соединения формулы I, являющийся, в основном, чистым энантиомером, особенно, R энантиомером. Если требуется получить рацемическую смесь гиппуратов 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd) индола, то исходное соединение можно получать, по методу, раскрытому Flaugh (см. выше). Однако, можно применить следующий метод получения одного энантиомера исходного соединения, которое затем можно использовать для получения одного энантиомера соли гиппурата.
Следующую пару энантиомеров 1-бензоил-4,5,-эпокси-1,2,2а,3,4,5-гексагидро- бенз(cd)индола можно селективно получить по методу Leanna и др. Tet. Lett, 30, N 30, стр. 3935-3938 (1989).
Figure 00000005
Figure 00000006

Реакция рацемической смеси IIIa и IIIб с первичным амином, имеющим хиpальный центр, таким, как S-1-фенилэтиламин, дает пару диастереомеров с формулами
Figure 00000007
Figure 00000008

Диастереомеры можно разделить методами, часто применяемыми в практике такими, как хроматография и селективная кристаллизация.
Особенно удобен метод получения, в основном, чистого диастереомера формулы IYa в одну стадию, как описано ниже. Реакцию проводят в н-бутаноле при концентрации около 1 г эпоксида на 9 мл растворителя и температуре около 90оС в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры диастереомер формулы IYб остается в растворе, в то время, как диастереомер формулы IYa кристаллизуется, и его можно отделить фильтрацией.
Для простоты обсуждения последующие промежуточные продукты и продукты, показанные ниже, получены из соединения формулы IYa. Конечно, при использовании R-1-фенилэтиламина вместо S-1-фенилэтиламина в описанной реакции в результате селективной кристаллизации получают соединение, которое является зеркальным отражением соединения формулы IYa, а использование его в этом синтезе дает в результате последующие промежуточные продукты и продукты, которые являются энантиомерами соединения, показанного ниже. В добавок к 1-фенилэтиламину можно также использовать другие оптически активные первичные амины. Следующим шагом получения предпочтительного исходного вещества для соединения изобретения является получение азиридина формулы Y.
Figure 00000009

(Y)
В практике известно несколько методов получения азиридин из β-аминоспиртов. Предпочтительным методом является реакция соединения формулы IYa с триэтиламином и метансульфохлоридом в дихлорметане. Из реакционного раствора можно выделить следующее соединение
Figure 00000010

(Ya)
Азиридин формулы Y гидрируют на катализаторе из благородного металла такого, как палладий. Важно, чтобы раскрытие азиридинового цикла с образованием вторичного амина происходило, в основном, региоспецифично, т.е. азиридиновый цикл нужно раскрыть с образованием, предпочтительно, в основном, 4-аминосоединения, а не 5-аминосоединения. Одним таким методом является каталитическое гидрирование, как описано Y.Ligi and S.Mitsui, Bull. Chem. Jap. 43, стр. 1489-1496 (1970). Предпочтительным растворителем является смесь уксусной кислоты и метанола, реакцию проводят при давлении водорода приблизительно одна атмосфера с использованием катализатора из благородного металла, предпочтительно палладия. Реакционную смесь перемешивают при -5оС до тех пор, пока не израсходуется весь азиридин, что определяют методом тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии. Продуктом такого гидрирования является вторичный амин, 1-бензоил-4-(S-1-фенилэтил)-амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидро- бенз(cd)индол, выделять который нет необходимости. Гидролиз продолжают при температуре около -55оС и давлении газообразного водорода около 1 атмосферы до тех пор, пока не израсходуется вторичный амин, что определяют методом тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии. При выделении продукта, например, кристаллизацией, получают чистое (в смысле наличия энантиомеров) соединения формулы VI
Figure 00000011

(YI)
Соединение формулы YII можно получить из соединения формулы YI путем алкилирования пропилйодидом в присутствии основания такого, как карбонат калия, в растворителе таком, как ацетонитрил, с последующим йодированием йодом и ортойодной кислотой в присутствии такой кислоты, как серная кислота, или трифторуксусная кислота, в растворителе таком, как водный раствор уксусной кислоты. По-другому, йодирование может предшествовать алкилированию
Figure 00000012

(YII)
Следующий энантиомер соединения формулы I
Figure 00000013

(Ia) можно получить из соединения формулы YII реакцией с приблизительно эквимолярной смесью окиси углерода и аммиака в присутствии катализатора, предпочтительно, палладиевого катализатора такого, как бис-(трифенилфосфин)палладийхлорид или бис-(трифенилфосфин)палладийбромид. Предпочтительно, чтобы катализатор присутствовал в соотношении около 0,05 моля на один моль субстрата реакции. Предпочтительным растворителем является толуол, а концентрации реагентов 0,5-2,0 г на 100 мл растворителя. Реакционный сосуд закупоривают и реакционную смесь перемешивают приблизительно при 100оС в течение приблизительно 6 ч. Использование таких катализаторов в реакциях арилгалогенидов с окисью углерода раскрыто Schoenberg и Heek, Journal of Organic Chemistry, 39, стр. 3325 (1974) и Schoenberg, Bartoletti и Heek, Journal of Organic Chemistry, 39, стр. 3318 (1974). Бензоильную группу можно затем удалить любым из многих методов, известных в практике, но предпочтительно реакцией с примерно 4 эквивалентными н-бутиллития в свежеперегнанном тетрагидрофуране. Реакцию удаления проводят при температуре около -78оС. Реакцию гасят добавкой смеси воды с тетрагидрофураном (1:1 по объему) и полученный 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,2,2а, 3,4,5-гексагидро- бенз(cd)индол выделяют выпариванием тетрагидрофурана, экстракцией из водной фазы в такой растворитель, как хлористый метилен и выпариванием растворителя. Окисление гексагидробенз(cd)индола в реакции с двуокисью марганца в уксусной кислоте по методу, раскрытому Tlaugh в патенте США 4576959, или палладием на угле в метаноле дает требуемый 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетра- гидробенз(cd)индол.
Получение гиппурата 4-(ди-н-пропил)-амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагид-робенз(cd)индола осуществляют растворением исходного соединения формулы I в инертном растворителе, как описано здесь выше, и взаимодействием его с одним или более эквивалентами гиппуровой кислоты. Взаимодействие можно проводить при температуре от 0 до 100оС, предпочтительно, от 0 до 25оС. Подходящими растворителями являются растворители, обсуждаемые здесь выше.
П р и м е р 1. Гиппуровую кислоту (0,60 г, 3,3 ммоля) соединяют с ацетоном (30 мл) и нагревают до 45оС для растворения гиппуровой кислоты. (R)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетра- гидробенз(cd)индол (1,0 г, 3,3 ммоля), растворенный в ацетоне (10 мл), добавляют по капле к раствору гиппуровой кислоты при 45оС. Смесь охлаждают при перемешивании под азотом. Через 30 мин добавляют при 25оС менее 1 мг затравочных кристаллов. В течение одной минуты раствор мутнеет и начинают образовываться кристаллы и осаждаются на дно колбы. Смесь перемешивают 30 мин и затем оставляют стоять на один час. Смесь фильтруют и осадок промывают ацетоном реагентной степени чистоты. Твердый осадок сушат потоком воздуха и затем под вакуумом, получая в результате 1,32 г белого твердого вещества. Исследования твердого вещества дают следующие результаты. Точка плавления 192-194оС.
УФ (этанол): 240 нм (ε 42000), 281 нм (ε 5650)
ИК (КВr): 3141, 3135, 1653, 1603, 1578, 1544, 1384, 1367, 1357, 1279, 1254 см-1.
[αD -38,7о (метанол).
МС: m/e 300 180
Элементный анализ:
Вычислено, C 67,76; H 7,16; N 11,71.
C27H24O4N4
Найдено, C 67,59; H 6,93; N 11,43. Рентгеновская кристаллография дает размеры элементарной ячейки в
Figure 00000014
а 10.2974(5), в 12.0619(3), с 20.1382(6), α 90о, β 90о, δ 90о, объем 2501,29 1,45 А3.
П р и м е р 2. 2,70 г (15 ммоля) гиппуровой кислоты добавляют к 40 мл изопропилового спирта. Смесь нагревают до 70оС для растворения гиппуровой кислоты. К теплому раствору добавляют приблизительно 4,5 г (14,9 ммоля) (S)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола, растворенного в 25 мл изопропилового спирта. Раствору дают остыть до комнатной температуры, через 30 мин образуются белые кристаллы. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем оставляют стоять в течение ночи. Смесь фильтруют и осадок промывают изопропиловым спиртом. Осадок сушат при 40оС в течение 5 ч, получая выход 5,5 г твердого вещества. По данным ЯМР осадок содержит около 3 мас. изопропилового спирта. Фильтрат концентрируют до пены, экстрагируют смесью водный раствор основания/хлористый метилен и сушат 24 ч при 50оС под вакуумом. 5,4 г твердого продукта растворяют в 65 мл смеси изопропилового спирта и воды (90:10 по объему) при 85оС. Раствору дают остыть до 25оС при перемешивании. Колбу царапают и добавляют затравочные кристаллы твердого вещества, которое растворяли. Раствор помещают в холодильник с температурой 5оС, через 1 ч образуются кристаллы. Царапины на колбе способствуют образованию большого количества кристаллов. Смесь оставляют при 5оС на ночь и фильтруют. Твердый осадок промывают изопропиловым спиртом и сушат под вакуумом при 50оС в течение 24 ч, получая в результате 3,78 г белого твердого вещества. Исследования белого твердого продукта дают следующие результаты: точка плавления 190,5-192оС.
ИК (КВг): 3458, 3134, 2975, 1655, 1604, 1545, 1384, 1278 см-1
[αD +39,4о (с 0,1, метанол)
УФ (этанол): 278 нм ( ε 4880), 240 нм (ε 44000)
Вычислено, C 67,76; H 7,16; N 11,71.
C27H34N4O4
Найдено, C 68,24; H 7,46; N 11,40.
П р и м е р 3. Рацемическую смесь гиппурата (R)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола получают соединением равных количеств, в основном, чистых энантиомерных гиппуратов индола. 150 мг гиппурата (R)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетра- гидробенз(cd)индола соединяют с 150 мг соответствующего гиппурата (S)-индола. Смесь суспендируют в 10 мл 0,2 н. НСl. Добавляют 10 мл этилацетата, а затем 10 мл 5 н. гидроокиси натрия. Разделяют водный и органический слои и водный слой экстрагируют 10 мл этилацетат. Соединенные этилацетатные слои промывают 10 мл 2 н. гидроокисью натрия. Жидкость сушат сульфатом натрия и удаляют этилацетат под вакуумом, получая 168 мг белого твердого продукта, который является рацемическим свободным основанием. К твердому продукту добавляют 3 мл изопропилового спирта и образуются кристаллы. Кристаллы растворяют при нагревании на паровой бане. Этот раствор добавляют к раствору, содержащему 100 мг (1 эквивалент) гиппуровой кислоты в 1 мл изопропилового спирта при 70оС. Раствору дают остыть при перемешивании. Через 30 мин образуется осадок. Через 4 ч перемешивания смесь фильтруют и твердый остаток промывают изопропиловым спиртом. После вакуумной сушки получают 239 мг белого твердого продукта, который имеет следующие свойства.
Точка плавления 175-177оС
[αD 0,06о (метанол).
Соль изобретения полезна при лечении болезней, которые вылечивают агонистом рецептора 5НТ1А. Такими болезнями являются повышенная возбудимость, депрессия, старческое слабоумие, и изнуряющие расстройства, такие, как ожирение, алкоголизм, курение.
Отдельные соединения обычно прописывают в форме фармацевтических композиций. Такие композиции готовят по методу, хорошо известному в фармацевтической практике. Поэтому изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетра-гидробенз(cd)индола, соединенный с по крайней мере одним фармацевтически пригодным наполнителем.
При приготовлении фармацевтических композиций по изобретению гиппурат обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или помещают в емкости, которые могут быть капсулой, бумажным пакетиком или другим контейнером. Когда наполнитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который служит контейнером для транспортировки вещества, являющегося активным ингредиентом. Т.о. фармацевтические композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облаток, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (с твердыми или жидкими частицами), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
Некоторыми примерами подходящих наполнителей являются лактоза, Д-глюкоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, смола акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинил- пирролидон, целлюлоза, вода, сироп и метанолцеллюлоза. В состав могут также входить смазывающие агенты такие, как тальк, стеарат магния, силиконовое масло или минеральное масло, увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, предохраняющие агенты такие, как метил- и пропилоксибензоаты, подслащающие агенты и агенты, придающие вкус. Путем использования хорошо известных процедур композиции изобретения можно составить таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постепенное или с задержкой выделение активного ингредиента после принятия пациентом.
Предпочтительно готовить композиции в виде разовых доз, при содержании в каждой дозе 0,01-50 мг (чаще 0,1-25 мг) свободного основания, т.е. 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)ин- дола. Термин "разовая доза" относится к физически дискретной порции, удобной для разового приема человеком и другими млекопитающими, причем каждая порция содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное с целью произведения нужного терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Понятно, что количество фактически принимаемого соединения и частота приема должны определяться врачом в свете конкретных обстоятельств, включая условия лечения, выбор курса приема, возраст, вес и реакцию конкретного пациента и остроту симптомов пациента, а следовательно, указанная величина дозы не предполагает ни коим образом ограничения области изобретения.
В следующих примерах рецептов термин "гиппурат" использован для обозначения соединения изобретения.
Рецепт 1. Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующие ингредиенты, мг/капсулу: Гиппурат 40,0 Порошок крахмала 220,0
Свободно пересыпающийся
порошок крахмала (пред-
варительно желатинизи- рованный крахмал) 74,2
Силиконовая жидкость (350 сСт) 0,8
Указанные ингредиенты смешивают и заполняют смесью твердые желатиновые капсулы по 335 мг.
Рецепт 2. Другим методом приготовления твердых желатиновых капсул является следующий, мг/капсулу: Гиппурат 0,16 Крахмал 178,3
Свободно пересыпающийся
порошок крахмала (пред-
варительно желатинизи- рованный крахмал) 52,0
Силиконовая жидкость (350 сСт) 0,54
Крахмал растирают с водным раствором гиппурата, сушат в течение ночи, затем просеивают через сито с ячейками 20 и тщательно смешивают с предварительно смешанными порошком свободного пересыпающегося крахмала и силиконовой жидкостью, просеивают через сито с ячейками 10. Затем композицией заполняют твердые желатиновые капсулы по 230 мг.
Рецепт 3. Таблетки по данному рецепту готовят, используя следующие ингредиенты, мг/таблетку: Гиппурат 40,0
Микрокристаллическая целлюлоза 251,7 Коллоидная двуокись кремния 4,5 Стеариновая кислота 2,3 Стеарат магния 1,5
Компоненты смешивают и прессуют в виде таблеток массой каждая по 300 мг.
Рецепт 4. Таблетки по данному рецепту готовят, используя следующие ингредиенты, мг/таблетку: Гиппурат 0,16 Крахмал 104,84
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0
Поливинилпирролидон (10% раствор в воде) 4,0 Натрийкарбоксиметил крахмал 4,5 Стеарат магния 0,5 Тальк 1,0
Крахмал и целлюлозу просеивают через сито с ячейками 20 и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и затем просеивают через сито с ячейками 4. Гранулы сушат при 50-60оС и просеивают через сито с ячейками 16. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, просеянные через сито с ячейками 30, добавляют к гранулам и перемешивают. Затем смесь прессуют на машине в таблетки, каждая массой по 150 мг.
Другим методом приготовления таблеток является следующий. Гиппурат, крахмал и целлюлозу просеивают через сито с ячейками 20 и тщательно смешивают. Затем раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и просеивают через сито с ячейками 4. Гранулы сушат при 50-60оС и просеивают через сито с ячейками 16. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, просеянные через сито с ячейками 30, добавляют к гранулам и перемешивают. Смесь затем прессуют на машине, получая таблетки массой каждая по 150 мг.

Claims (6)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИППУРАТА 4-(ДИ-Н-ПРОПИЛ)АМИНО-6-АМИНОКАРБОНИЛ-1,3,4,5-ТЕТРАГИДРОБЕНЗ(CD)ИНДОЛА, отличающийся тем, что 4-(ди-н-пропил) амино -6- аминокарбонил -1,3,4,5- тетрагидробенз (cd) индол подвергают взаимодействию с гиппуровой кислотой в среде органического растворителя, выбранного из группы, включающей изопропиловый спирт, ацетон, этиловый спирт, метилэтилкетон, бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил, смесь изопропилового спирта и этилацетата, с последующей кристаллизацией образующейся соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют 4-R-изомер 4-(ди-н-пропил)- амино -6- аминокарбонил -1,3,4,5- тетрагидробенз(cd)индола.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют 4-S-изомер 4-(ди-н-пропил) амино -6- аминокарбонил -1,3,4,5- тетрагидробенз(cd)индола.
4. Способ по пп.1 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют изопропиловый или этиловый спирт.
5. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что используют изопропиловый или этиловый спирт в смеси с 5-15 об. воды.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что полученный кристаллический гиппурат дополнительно кристаллизуют из растворителя, содержащего этиловый или изопропиловый спирт и воду, получая при этом перекристаллизованный гиппурат и маточный раствор.
SU914894699A 1990-02-26 1991-02-25 Способ получения гиппурата 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола RU2034837C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48518590A 1990-02-26 1990-02-26
US485185 1990-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2034837C1 true RU2034837C1 (ru) 1995-05-10

Family

ID=23927224

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914894699A RU2034837C1 (ru) 1990-02-26 1991-02-25 Способ получения гиппурата 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола
RU9292004575A RU2083561C1 (ru) 1990-02-26 1992-12-03 Гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз [cd] индола и его 4r- и 4s-изомеры

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9292004575A RU2083561C1 (ru) 1990-02-26 1992-12-03 Гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз [cd] индола и его 4r- и 4s-изомеры

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5397799A (ru)
EP (1) EP0444852B1 (ru)
JP (1) JP3157007B2 (ru)
KR (1) KR100208114B1 (ru)
CN (1) CN1027503C (ru)
AT (1) ATE126506T1 (ru)
AU (1) AU629453B2 (ru)
BR (1) BR9100767A (ru)
CA (1) CA2037099C (ru)
CY (1) CY1887A (ru)
DE (1) DE69112099T2 (ru)
DK (1) DK0444852T3 (ru)
ES (1) ES2077796T3 (ru)
FI (1) FI95464C (ru)
GR (1) GR3017940T3 (ru)
HK (1) HK175495A (ru)
HU (1) HU217118B (ru)
IE (1) IE67801B1 (ru)
IL (1) IL97306A (ru)
LV (1) LV10251B (ru)
NO (1) NO174149C (ru)
NZ (1) NZ237181A (ru)
PT (1) PT96852B (ru)
RU (2) RU2034837C1 (ru)
SG (1) SG69975A1 (ru)
TW (1) TW219933B (ru)
YU (1) YU47594B (ru)
ZA (1) ZA911258B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
IL97309A (en) * 1990-02-26 1996-11-14 Lilly Co Eli Intermediates for hexahydrobenz] [DC indoles and a process for making their pure enantiomers
IL97308A (en) * 1990-02-26 1996-10-31 Lilly Co Eli Xahydrobenz [DC] Induced indoles in position 6, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
US5641794A (en) * 1991-03-28 1997-06-24 Eli Lilly Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
TW248556B (ru) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
EP2327696A1 (en) 2006-06-26 2011-06-01 Warner Chilcott Company, LLC Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
NZ600400A (en) 2009-11-06 2014-09-26 Aerpio Therapeutics Inc Methods for increasing the stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha
NO2686520T3 (ru) 2011-06-06 2018-03-17
MX2013014310A (es) 2011-06-06 2014-01-23 Akebia Therapeutics Inc Compuestos y composiciones para estabilizar el factor-2 alfa inducible por hipoxia como un metodo para tratar el cancer.
NZ753905A (en) 2013-06-13 2020-07-31 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
TWI788702B (zh) 2013-11-15 2023-01-01 美商阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途
AU2016209126A1 (en) 2015-01-23 2017-08-10 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
US11324734B2 (en) 2015-04-01 2022-05-10 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
US11713298B2 (en) 2018-05-09 2023-08-01 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
US5229409A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4576959, кл. A 61K 31/40, 1986. *
Патент США N 4745126, кл. A 61K 31/40, 1988. *

Also Published As

Publication number Publication date
YU47594B (sh) 1995-10-24
RU2083561C1 (ru) 1997-07-10
NO174149B (no) 1993-12-13
HK175495A (en) 1995-11-24
IE910625A1 (en) 1991-08-28
AU7197191A (en) 1991-08-29
GR3017940T3 (en) 1996-02-29
KR910021375A (ko) 1991-12-20
JPH04217662A (ja) 1992-08-07
CA2037099C (en) 2001-09-11
CY1887A (en) 1996-04-05
YU32791A (sh) 1994-01-20
KR100208114B1 (ko) 1999-07-15
EP0444852A2 (en) 1991-09-04
HUT56542A (en) 1991-09-30
SG69975A1 (en) 2000-01-25
EP0444852A3 (en) 1992-02-19
JP3157007B2 (ja) 2001-04-16
EP0444852B1 (en) 1995-08-16
ES2077796T3 (es) 1995-12-01
LV10251A (lv) 1994-10-20
DE69112099T2 (de) 1996-02-08
ATE126506T1 (de) 1995-09-15
IL97306A0 (en) 1992-05-25
TW219933B (ru) 1994-02-01
FI910895A (fi) 1991-08-27
US5397799A (en) 1995-03-14
PT96852A (pt) 1991-10-31
NO910735L (no) 1991-08-27
FI95464B (fi) 1995-10-31
NZ237181A (en) 1992-06-25
FI95464C (fi) 1996-02-12
IL97306A (en) 1996-10-16
PT96852B (pt) 1998-07-31
CA2037099A1 (en) 1991-08-27
CN1054589A (zh) 1991-09-18
DE69112099D1 (de) 1995-09-21
CN1027503C (zh) 1995-01-25
HU217118B (hu) 1999-11-29
DK0444852T3 (da) 1995-12-11
FI910895A0 (fi) 1991-02-25
LV10251B (en) 1995-04-20
ZA911258B (en) 1992-10-28
NO910735D0 (no) 1991-02-25
IE67801B1 (en) 1996-05-01
NO174149C (no) 1994-03-23
AU629453B2 (en) 1992-10-01
BR9100767A (pt) 1991-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2034837C1 (ru) Способ получения гиппурата 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола
FI87785C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat
US5637611A (en) Medicaments
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
RU2320659C9 (ru) Способы получения 1-(2s, 3s)-2-бензгидрил-n-(5-трет-бутил-2-метоксибензил)хинуклидин-3-амина в виде камфорсульфатной соли, цитратной соли и свободного основания и промежуточное соединение
WO2005102999A2 (en) Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
KR20010088795A (ko) ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태
CA2152902C (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5-ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments
EA005928B1 (ru) Способ получения кристаллической формы i каберголина
US6706710B2 (en) Form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide
EP1507774A1 (en) Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
EP4313945B1 (en) Crystalline hydrobromide salt of 5-meo-dmt
KR20030042038A (ko) 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법
FR2707639A1 (fr) Nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines comme ligands sélectifs des récepteurs 5HT1D et 5HT1B.
EA007393B1 (ru) Способ получения карведилола
EA011894B1 (ru) Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода
EP1981501A2 (en) Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
WO2007016208A2 (en) 1,2-benzisoxazole-3-methane-sulfonic acid ammonium salt
HU189186B (en) Process for producing hydrochloride of 3-cepheme-4-carboxylic acid and for purifying contaminated material by them
JPH04211079A (ja) ｃｉｓ−３−アミノ−４−［２−（２−フリル）エタン−１−イル］−１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オンの分割方法
EP1950204A1 (en) Amorphous form of valsartan
KR20090009898A (ko) 염 및 그의 결정 변체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070226

REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20070226