RU2083561C1 - Гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз [cd] индола и его 4r- и 4s-изомеры - Google Patents

Гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз [cd] индола и его 4r- и 4s-изомеры Download PDF

Info

Publication number
RU2083561C1
RU2083561C1 RU9292004575A RU92004575A RU2083561C1 RU 2083561 C1 RU2083561 C1 RU 2083561C1 RU 9292004575 A RU9292004575 A RU 9292004575A RU 92004575 A RU92004575 A RU 92004575A RU 2083561 C1 RU2083561 C1 RU 2083561C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
indole
propyl
tetrahydrobenz
hippurate
aminocarbonyl
Prior art date
Application number
RU9292004575A
Other languages
English (en)
Other versions
RU92004575A (ru
Inventor
Джозеф Кресс Томас
Ли Вари Дэвид
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of RU92004575A publication Critical patent/RU92004575A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2083561C1 publication Critical patent/RU2083561C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Продукт: гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индола и его 4R и 4S-изомеры. C27H34O4N4. Т.пл. 192- 194 oC. 2 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается кристаллической соли замещенного тетрагидробенз[cd]индола и ее применения.
Патент США N 4 576 959 Flaugh раскрывает, что 6-замещенные 4-диалкиламинотетрагидробенз[cd] индолы и их фармацевтически пригодные соли являются главными агонистами серотонина, применяемыми для лечения депрессии, ожирения, алкоголизма, курения или старческого слабоумия. В патенте США N 4 745 126 Leander далее следует, что определенные 4-диалкиламино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индолы и их фармацевтически пригодные аддитивные соли кислоты полезны в качестве успокаивающих средств.
В патенте США N 4 110 339 Bach и др. описывается применение 4-(ди-н-пропил)амино-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индола. В патенте США N 4 576 959 Flaugh описан, среди других соединений, 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индол. Этот индол, описанный Flaugh, представляет собой один компонент соли по настоящему изобретению. В каждом из этих патентов описывается значительное число кислот, которые могут быть использованы для образования солей с описанными соединениями индола. Список этих кислот и/или получаемых солей приводится в колонке 1, начиная со строки 25 патента '339 Bach и др. и в колонке 2, начиная со строки 55 и продолжая до строки 11 колонки 3 в патенте '959 Flaugh. Ни один из этих патентов не раскрывает применение гиппуровой кислоты для получения фармацевтически приемлемой соли с конкретным индолом, как это приведено в настоящем изобретении.
Желательно иметь кристаллическую форму фармацевтического материала для упрощения очистки и для обеспечения получения удобного материала для составления рецептуры. Рацемическая смесь 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индола является кристаллической, как описано в патенте '959 Flaugh. Однако практически чистыми энантиомерами этого соединения являются масла, которые не дали кристаллические формы. Для фармацевтических целей желательно использовать чистый стереоизомер, а не рацемическую смесь соединения с целью сведения к минимуму возможности любых связанных со стереоизомером побочных эффектов. Поэтому желательно получить кристаллическую форму каждого энантиомера 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd]индола.
При попытке получения кристаллической формы этого индола были получены соли кислот. Было использовано тридцать три разных кислоты, включая по крайней мере четырнадцать из перечисленных в патентах '339 и '959. Эти кислоты перечислены в приложении к настоящем документу. Из использованных кислот только гиппуровая кислота, которая не описана ни в одном из этих двух патентов, давала кристаллическую соль.
Единственная соль гиппурата, на которую делается ссылка в Physicians Desk Reference, это метенамин (гексаметилентетрамин)гиппурат. Не существует структурного сходства между метанамином и индолом, используемым в настоящем изобретении, кроме наличия функции амино. Таким образом, нет причины ожидать, что гиппуратная соль 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидрбенз[cd]индола даст получение кристаллического материала, в то время как другие обычно применяемые кислоты не дают этого.
Кислоты: HCl, амино-уксусная, малеиновая, серная, фумаровая, камфарсульфокислота, сукциновая, бензойная, гликолевая, пара-толуолсульфокислота, D-яблочная, метансульфокислота, L-яблочная, фталевая, D-миндальная, памоевая, L-миндальная, азотная, L-молочная, мезо-винная, D-винная, дибензоил-дивинная, L-винная, лимонная, 1-гидрокси-2-нафтойная, камфарная, 3-гидрокси-2-нафтойная, ди-пара-толилвинная, салициловая, аскорбиновая, лактобионовая, L-лизин HCl.
Гиппуровая. На практике признают, что кристаллические твердые фармацевтические препараты гораздо удобнее, чем аморфные. Обычно кристаллические твердые вещества легче подвергаются очистке, легче характеризуются и лучше фармацевтически, чем аморфные твердые вещества. Данное изобретение содержит кристаллические аддитивные кислые соли особо предпочтительных соединений Flaugh и Leander.
Изобретение содержит соль 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетргидробенз [cd] индола и гиппуровой кислоты. В дальнейшем рассмотрении это изобретение включает, в основном, гиппураты (4S)- или (4R)-4-(ди-н-пропил)-амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индолов. Другая часть этого изобретения включает технологию приготовления фармацевтического средства, включающего по крайней мере одно из указанных соединений вместе с фармацевтическим наполнителем, разбавителем или носителем. Другая часть этого изобретения касается метода подбора условий лечения млекопитающих, когда требуется изменение серотониновой функции организма, путем введения такого количества указанного соединения, которое достаточно для воздействия на серотониновую функцию. Другая часть настоящего изобретения касается метода лечения депрессии у людей, метод заключается в приеме человеком, находящимся в состоянии депрессии, антидепрессивной дозы указанного соединения. Следующая часть этого изобретения касается метода снятия возбуждения у человека, который заключается в приеме человеком с повышенной чувствительностью или страдающим от страха, успокаивающей дозы указанного соединения. Другая часть настоящего изобретения включает метод получения кристаллической соли гиппуровой кислоты путем растворения индола и гиппуровой кислоты в растворителе и последующей кристаллизацией гиппурата. В следующей части индол и гиппуровая кислота взаимодействуют в смеси изопропилового спирта и воды.
Все обсуждаемые здесь температуры выражены в градусах Цельсия. Термин "в основном" означает здесь, что присутствует по крайней мере 95 весовых процентов указанного вещества. Исходным соединением является (±)4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индол, который имеет структуру:
Figure 00000001

В этом изобретении аддитивная соль кислоты образуется путем взаимодействия исходного соединения формулы I с гиппуровой кислотой, известной также как бензоилглицин, а также как бензамидоуксусная кислота, и имеющей структуру:
Figure 00000002

Следовательно, аддитивная соль кислоты является гиппуратом 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индола. Соль имеет молярное соотношение индола и гиппуровой кислоты один к одному.
Гиппурат соединения формулы I имеет выгодную кристаллическую структуру в отличие от многочисленных других полученных солей соединения формулы I с присоединенными кислотами. Как кристаллическое вещество, гиппурат высокой чистоты можно легко получить путем растворения исходного соединения (индола) в инертном растворителе или смеси инертных растворителей, добавляя гиппуровую кислоту и таким образом давая возможность кристаллизоваться образующейся соли. Выбранный растворитель должен растворять гиппуровую кислоту и индол, но химически не реагировать с ними. Растворитель должен слабо растворять соль гиппуровой кислоты. Предпочтительно также, чтобы растворитель имел низкий уровень токсичности. Растворители включают изопропиловый спирт, ацетон, этанол, смесь изопропилового спирта и воды, метилэтилкетон, бутанол, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил и смесь изопропилового спирта и этилацетата. Предпочтительными растворителями являются изопропиловый спирт и смесь изопропилового спирта с водой и этанолом. Если необходимо, продукт можно затем очищать перекристаллизацией из того же растворителя один или более раз. По-другому, в первой кристаллизации можно использовать первый растворитель, такой как изопропиловый спирт, а затем в по крайней мере одной последующей кристаллизации использовать второй растворитель, такой как этанол. Если необходимо, маточник от последующих кристаллизаций можно возвращать и использовать в качестве растворителя для растворения гиппурата. Обнаружено, что гиппурат может удерживать растворитель, по-видимому, в кристаллической решетке. Обнаружено также, что, по-видимому, вода удерживается предпочтительнее по сравнению с некоторыми другими растворителями. Следовательно, для того чтобы минимизировать удерживание солью других растворителей, предпочтительно добавлять воду к совместным растворителям. Например, когда изопропиловый спирт используют в качестве первичного растворителя, предпочтительно, чтобы в нем присутствовало по крайней мере около 5 (более предпочтительно, 10 и наиболее предпочтительно, по крайней мере, около 15) воды по объему. Обычно бывает необходимо нагреть растворитель, чтобы максимально увеличить растворимость соли. Путем кристаллизации можно получить соль со степенью чистоты выше 99 Другие соли, которые не являются кристаллическими, нельзя очистить так легко, и часто требуется применение дорогой, утомительной хроматографической техники для их очистки.
Химики-органики и фармацевты признают, что гиппурат соединения формулы I содержит один хиральный центр. Соединение данного изобретения полезно и, когда оно существует, в основном, в виде R энантиомера, и, в основном, в виде S энантиомера, и в виде смеси двух энантиомеров. Предпочтительным является гиппурат соединения формулы I, являющийся, в основном, чистым энантиомером, особенно R энантиомером. Если требуется получить рацемическую смесь гиппурата 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd]индола, то исходное соединение можно получать по методу, раскрытому Flaugh (см. выше). Однако можно применить следующий метод получения одного энантиомера исходного соединения, которое затем можно использовать для получения одного энантиомера соли гиппурата.
Следующую пару энантиомеров 1-бензоил-4,5-эпокси-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз[cd] индола можно селективно получить по методам Leanna и др. Tet. Left. 30, N 30, c. 3935-3938 (1989).
Figure 00000003

Реакция рацемической смеси IIIа и IIIб с первичным амином, имеющим хиральный центр, таким, как S-1-фенилэтиламин, дает пару диастереомеров с формулами:
Figure 00000004

Диастереомеры можно разделить многими методами, часто применяемыми в практике, такими как хроматография и селективная кристаллизация.
Особенно удобен метод получения, в основном, чистого диастереомера формулы IVа в одну стадию, как описано ниже. Реакцию проводят в н-бутаноле при концентрации около 1 г эпоксида на 9 мл растворителя и температуре около 90 oC в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры диастереомер формулы IVб остается в растворе, в то время как диастереомер формулы IVа кристаллизуется и его можно отделить фильтрацией.
Для простоты обсуждения последующие промежуточные продукты и продукты, показанные ниже, получены из соединения формулы IVа. Конечно, при использовании R-1-фенилэтиламина вместо S-1-фенилэтиламина в описанной выше реакции в результате селективной кристаллизации получают соединение, которое является зеркальным отражением соединения формулы IVа, а использование его в этом синтезе дает в результате последующие промежуточные продукты и продукты, которые являются энантиомерами соединения, показанного ниже. В добавок к 1-фенилэтиламину можно также использовать другие оптически активные первичные амины. Следующим шагом получения предпочтительного исходного вещества для соединения настоящего изобретения является получение азиридина формулы V.
Figure 00000005

В практике известно несколько методов получения азиридинов из β-аминоспиртов. Предпочтительным методом является реакция соединения формулы IVа с триэтиламином и метансульфохлоридом в дихлорметане. Из реакционного раствора можно выделить следующее соединение:
Figure 00000006

Азиридин формулы V гидрируют на катализаторе из благородного металла, такого как палладий. Важно, чтобы раскрытие азиридинового цикла с образованием вторичного амина происходило, в основном, региоспецифично, т.е. азиридиновый цикл нужно раскрыть с образованием предпочтительно, в основном, 4-амино-соединения, а не 5-амино-соединения. Одним таким методом является каталитическое гидрирование, как описано V. Sugi and S. Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap. 43, с. 1499- 1496 (1970). Предпочтительным растворителем является смесь уксусной кислоты и метанола, реакцию проводят при давлении водорода приблизительно одна атмосфера с использованием катализатора из благородного металла, предпочтительно палладия. Реакционную смесь перемешивают при -5 oC до тех пор, пока не израсходуется весь азиридин, что определяют методом тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии. Продуктом такого гидрирования является вторичный амин, 1-бензоил-4(3-1-фенилэтил)-амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз[cd] индол, выделять который нет необходимости. Гидролиз продолжают при температуре около 55 oC и давлении газообразного водорода около 1 атмосферы до тех пор, пока не израсходуется вторичный амин, что определяют методом тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии. При выделении продукта, например, кристаллизацией, получают чистое (в смысле наличия энантиомеров) соединение формулы VI:
Figure 00000007
.
Соединение формулы VII можно получить из соединения формулы VI путем алкилирования пропилйодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, с последующим йодированием йодом и ортойодной кислотой в присутствии такой кислоты, как серная кислота или трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как водный раствор уксусной кислоты. По-другому, йодирование может предшествовать алкилированию.
Figure 00000008

Следующий энантиомер соединения формулы I
Figure 00000009

можно получить из соединения формулы VIII реакцией с приблизительно эквимолярной смесью окиси углерода и аммиака в присутствии катализатора, предпочтительно, палладиевого катализатора, такого как бис-(трифенилфосфин)палладийхлорид или бис(трифенилфосфин)палладийбромид. Предпочтительно, чтобы катализатор присутствовал в соотношении около 0,05 моля на один моль субстрата реакции. Предпочтительным растворителем является толуол, а концентрации реагентов от 0,5 до 2,0 г на 100 мл растворителя. Реакционный сосуд закупоривают и реакционную смесь перемешивают приблизительно при 100 oC в течение приблизительно 6 ч. Использование таких катализаторов в реакциях арилгалогенидов с окисью углерода раскрыто Schoenberg и Heck, Journal of Organic Chemistry, 39, с. 3325 (1974) и Schoenberg, Bartoletti и Heck, Journal of Organic Chemistry, 39, с. 3318 (1974). Бензоильную группу можно затем удалить любым из многих методов, известных в практике, но предпочтительно, реакцией с примерно 4 эквивалентами н-бутиллития в свежеперегнанном тетрагидрофуране. Реакцию удаления проводят при температуре около -73 oC. Реакцию гасят добавкой смеси воды с тетрагидрофураном (1:1 по объему) и полученный 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокрабонил-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd] индол выделяют выпариванием тетрагидрофурана, экстракцией из водной фазы в такой растворитель, как хлористый метилен, и выпариванием растворителя. Окисление гексагидробенз[cd] индола в реакции с двуокисью марганца в уксусной кислоте по методу, раскрытому Flaugh в патенте США N 4 576 959, или палладием на угле в метаноле дает требуемый 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd]индол.
Получение гиппурата 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd]индола осуществляют растворением исходного соединения формулы I в инертном растворителе, как описано здесь выше, и взаимодействием его с одним или более эквивалентами гиппуровой кислоты. Взаимодействие можно проводить при температуре от 0 oC до 100 oC, предпочтительно, от 0 oC до 25 oC. Подходящими растворителями являются растворители, обсуждаемые здесь выше.
Следующие приведенные примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают область его применения.
Пример 1. Гиппуровую кислоту (0,60 г, 3,3 ммоля) соединяют с ацетоном (30 мл) и нагревают до 45 oC для растворения гиппуровой кислоты, (R)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индол (1,0 г, 3,3 ммоля), растворенный в ацетоне (10 мл), добавляют по капле к раствору гиппуровой кислоты при 45 oC. Смесь охлаждают при перемешивании под азотом. Через 30 мин добавляют при 25 oC менее 1 мг затравочных кристаллов. В течение одной минуты раствор мутнеет, и начинают образовываться кристаллы и осаждаться на дно колбы. Смесь перемешивают 30 мин и затем оставляют стоять на один час. Смесь фильтруют и осадок промывают ацетоном реагентной степени чистоты. Твердый осадок сушат потоком воздуха и затем под вакуумам, получая в результате 1,32 г белого твердого вещества. Исследования твердого вещества дают следующие результаты. Точка плавления 192-194 oC.
УФ (этанол): 240 нм ( ε 42 000), 281 нм ( e 5650).
ИК (KBr): 3141, 3135, 1653, 1603, 1578, 1544, 1384, 1367, 1357, 1279, 1254 см-1.
[α]D= -38,7° (метанол)
МС: m/e 300 180
Элементный анализ (C27H34O4N4)
Теория, C 67,76; H 7,16; N 11,71.
Найдено, C 67,59; H 6,93; N 11,43.
Рентгеновская кристаллография дает размеры элементарной ячейки в
Figure 00000010
: a 10,2974(5), b 12,0619(3), c 20,1382(6), α 90 oC, b 90 oC, d 90 oC, объем 2501,29±1,45 A3.
Пример 2. 2,70 г (15 ммоля) гиппуровой кислоты добавляют к 40 мл изопропилового спирта. Смесь нагревают до 70 oC для растворения гиппуровой кислоты. К теплому раствору добавляют приблизительно 4,5 г (14,9 ммоля) (S)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индола, растворенного в 25 мл изопропилового спирта. Раствору дают остыть до комнатной температуры, через 30 мин образуются белые кристаллы. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем оставляют стоять в течение ночи. Смесь фильтруют и осадок промывают изопропиловым спиртом. Осадок сушат при 40 oC в течение 5 ч, получая выход 5,5 г твердого вещества. По данным ЯМР, осадок содержит около 3 весовых процентов изопропилового спирта. Фильтрат концентрируют до пены, экстрагируют смесью водный раствор основания/хлористый метилен и сушат 24 ч при 50 oC под вакуумом. 5,4 г твердого продукта растворяют в 65 мл смеси изопропилового спирта и воды (90 10 по объему) при 85 oC. Раствору дают остыть до 25 oC при перемешивании. Колбу царапают и добавляют затравочные кристаллы твердого вещества, которое растворяли. Раствор помещают в холодильник с температурой 5 oC, через час образуются кристаллы. Царапины на колбе способствуют образованию большего количества кристаллов. Смесь оставляют при 5 oC на ночь и фильтруют. Твердый осадок промывают изопропиловым спиртом и сушат под вакуумом при 50 oC в течение 24 ч, получая в результате 3,78 г белого твердого вещества. Исследования белого твердого продукта дают следующие результаты:
Точка плавления 190,5-192 oC.
ИК (KBr): 3458, 3134, 2975, 1655, 1604, 1545, 1384, 1278 см-1 [α]D= + 39,4° (c 0,1, метанол).
УФ (этанол): 278 нм (эпсилон 4880), 240 нм ( ε 44000).
Элементный анализ (C27H34N4O4)
Теория, C 67,76; H 7,16; N 11,71.
Найдено, C 68,24; H 7,46; N 11,40.
Пример 3. Рацемическую смесь гиппурата (R)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индола получают соединением равных количеств, в основном, чистых энантиомерных гиппуратов индола. 150 мг гиппурата (R)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индола соединяют с 150 мг соответствующего гиппурата (S)-индола. Смесь суспенизруют в 10 мл 0,2 нормальной HCl. Добавляют 10 мл этилацетата, а затем 10 мл 5 нормальной гидроокиси натрия. Разделяют водный и органический слои и водный слой экстрагируют 10 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные слои промывают 10 мл 2 нормальной гидроокисью натрия. Жидкость сушат сульфатом натрия и удаляют этилацетат под вакуумом, получая 168 мг белого твердого продукта, который является рацемическим свободным основанием. К твердому продукту добавляют 3 мл изопропилового спирта, и образуются кристаллы. Кристаллы растворяют при нагревании на паровой бане. Этот раствор добавляют к раствору, содержащему 100 мг (1 эквивалент) гиппуровой кислоты в 1 мл изопропилового спирта при 70 oC. Раствору дают остыть при перемешивании. Через 30 мин образуется осадок. Через 4 ч перемешивания смесь фильтруют и твердый остаток промывают изопропиловым спиртом. После вакуумной сушки получают 239 мг белого твердого продукта, который имеет следующие свойства.
Точка плавления 175-177 oC.
[α]D= 0,06° (метанол).
Соль настоящего изобретения полезна при лечении болезней, которые вылечивают агонистом рецептора 5НТ1А. Такими болезнями являются повышенная возбудимость, депрессия, старческое слабоумие и изнуряющие расстройства, такие как ожирение, алкоголизм, курение.
Отдельные соединения обычно прописывают в форме фармацевтических композиций. Такие композиции готовят по методу, хорошо известному в фармацевтической практике. Поэтому настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индола, соединенный с по крайней мере одним фармацевтически пригодным наполнителем.
При приготовлении фармацевтических композиций настоящего изобретения гиппурат обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или помещают в емкости, которые могут быть капсулой, бумажным пакетиком или другим контейнером. Когда наполнитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который служит контейнером для транспортировки вещества, являющегося активным ингредиентом. Т.о. фармацевтические композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облаток, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (с твердыми или жидкими частицами), мазей, содержащих, например, до 10 по весу активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
Некоторыми примерами подходящих наполнителей являются лактоза, Д-глюкоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, смола акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, сироп и метилцеллюлоза. В состав могут также входить смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния, силиконовое масло или минеральное масло, увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, предохраняющие агенты, такие как метил- и пропилоксибензоаты, подслащающие агенты и агенты, придающие вкус. Путем использования хорошо известных процедур композиции изобретения можно составить таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постепенное или с задержкой выделение активного ингредиента после принятия пациентом.
Предпочтительно готовить композиции в виде разовых доз, при содержании в каждой дозе от 0,01 мг до 50 мг (чаще от 0,1 мг до 25 мг) свободного основания, т.е. 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd]индола. Термин "разовая доза" относится к физически дискретной порции, удобной для разового приема человеком и другими млекопитающими, причем каждая порция содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное с целью произведения нужного терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Понятно, что количество фактически принимаемого соединения и частота приема должны определяться врачом в свете конкретных обстоятельств, включая условия лечения, выбор курса приема, возраст, вес и реакцию конкретного пациента и остроту симптомов пациента, а следовательно, указанная величина дозы не предполагает никоим образом ограничения области изобретения.
В следующих примерах рецептов термин "гиппурат" использован для обозначения соединения настоящего изобретения. Эти примеры являются только иллюстрациями и никоим образом не предполагают ограничения области изобретения.
Рецепт 1. Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующие ингредиенты, мг/капсулу:
Гиппурат 40,0
Порошок крахмала 220,0
Свободно пересыпающийся порошок крахмала (предварительно желатинизированный крахмал) 74,2
Силиконовая жидкость (350 сантистоксов) 0,8
Указанные выше ингредиенты смешивают и заполняют смесью твердые желатиновые капсулы по 335 мг.
Рецепт 2. Другим методом приготовления твердых желатиновых капсул является следующий, мг/капсулу:
Гиппурат 0,16
Крахмал 178,3
Свободно пересыпающийся порошок крахмала ( предварительно желатинизированный крахмал) 51,0
Силиконовая жидкость (350 сантистоксов) 0,54
Крахмал растирают с водным раствором гиппурата, сушат в течение ночи. Затем просеивают через сито с ячейками 20 и тщательно смешивают с предварительно смешанными порошком свободно пересыпающегося крахмала и силиконовой жидкостью, просеивают через сито с ячейками 10. Затем композицией заполняют твердые желатиновые капсулы по 230 мг.
Рецепт 3. Таблетки по данному рецепту готовят, используя следующие ингредиенты, мг/таблетку:
Гиппурат 40,0
Микрокристаллическая целлюлоза 251,7
Коллоидная двуокись кремния 4,5
Стеариновая кислота 2,3
Стеарат магния 1,5
Компоненты смешивают и прессуют в виде таблеток весом каждая 300 мг.
Рецепт 4. Таблетки по данному рецепту готовят, используя следующие ингредиенты, мг/таблетку:
Гиппурат 0,16
Крахмал 104,84
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0
Поливинилпирролидон (10-ный раствор в воде) 4,0
Натрийкарбоксиметил крахмал 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1,0
Крахмал и целлюлозу просеивают через сито с ячейками 20 и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и затем просеивают через сито с ячейками 4. Гранулы сушат при 50-60 oC и просеивают через сито с ячейками 16. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, просеянные через сито с ячейками 30, добавляют к гранулам и перемешивают. Затем смесь прессуют на машине в таблетки, каждая весом 150 мг.
Другим методом приготовления таблеток является следующий. Гиппурат, крахмал и целлюлозу просеивают через сито с ячейками 20 и тщательно смешивают. Затем раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и просеивают через сито с ячейками 4. Гранулы сушат при 50-60 oC и просеивают через сито с ячейками 16. Натрийкарбоксиметликрахмал, стеарат магния и тальк, просеянные через сито с ячейками 30, добавляют к гранулам и перемешивают. Смесь затем прессуют на машине, получая таблетки весом каждая 150 мг.

Claims (3)

1. Гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5- тетрагидробенз[cd]индола.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой (4R)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] индол гиппурат.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой (4S)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз[cd] и- ндол гиппурат.
RU9292004575A 1990-02-26 1992-12-03 Гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз [cd] индола и его 4r- и 4s-изомеры RU2083561C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48518590A 1990-02-26 1990-02-26
US485.185 1990-02-26
US485185 1990-02-26

Related Parent Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU107654 Addition
RU4894699 Division

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU92004575A RU92004575A (ru) 1995-09-27
RU2083561C1 true RU2083561C1 (ru) 1997-07-10

Family

ID=23927224

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914894699A RU2034837C1 (ru) 1990-02-26 1991-02-25 Способ получения гиппурата 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола
RU9292004575A RU2083561C1 (ru) 1990-02-26 1992-12-03 Гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз [cd] индола и его 4r- и 4s-изомеры

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914894699A RU2034837C1 (ru) 1990-02-26 1991-02-25 Способ получения гиппурата 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5397799A (ru)
EP (1) EP0444852B1 (ru)
JP (1) JP3157007B2 (ru)
KR (1) KR100208114B1 (ru)
CN (1) CN1027503C (ru)
AT (1) ATE126506T1 (ru)
AU (1) AU629453B2 (ru)
BR (1) BR9100767A (ru)
CA (1) CA2037099C (ru)
CY (1) CY1887A (ru)
DE (1) DE69112099T2 (ru)
DK (1) DK0444852T3 (ru)
ES (1) ES2077796T3 (ru)
FI (1) FI95464C (ru)
GR (1) GR3017940T3 (ru)
HK (1) HK175495A (ru)
HU (1) HU217118B (ru)
IE (1) IE67801B1 (ru)
IL (1) IL97306A (ru)
LV (1) LV10251B (ru)
NO (1) NO174149C (ru)
NZ (1) NZ237181A (ru)
PT (1) PT96852B (ru)
RU (2) RU2034837C1 (ru)
SG (1) SG69975A1 (ru)
TW (1) TW219933B (ru)
YU (1) YU47594B (ru)
ZA (1) ZA911258B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
IL97308A (en) * 1990-02-26 1996-10-31 Lilly Co Eli Xahydrobenz [DC] Induced indoles in position 6, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them
IL97309A (en) * 1990-02-26 1996-11-14 Lilly Co Eli Intermediates for hexahydrobenz] [DC indoles and a process for making their pure enantiomers
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
US5665744A (en) * 1991-03-28 1997-09-09 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenzn [cd] indoles
TW248556B (ru) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
EP3026044B8 (en) 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
EP2496084B1 (en) 2009-11-06 2015-06-10 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating colitis
CA2837560C (en) 2011-06-06 2017-02-14 Akebia Therapeutics Inc. Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
NO2686520T3 (ru) 2011-06-06 2018-03-17
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
US10150734B2 (en) 2015-01-23 2018-12-11 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
US5229409A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4745126, кл. A 61 K 31/40, 1988. Патент США N 576959, кл. A 61 K 31/40, 1986. *

Also Published As

Publication number Publication date
IE910625A1 (en) 1991-08-28
IL97306A0 (en) 1992-05-25
FI910895A0 (fi) 1991-02-25
HK175495A (en) 1995-11-24
GR3017940T3 (en) 1996-02-29
JP3157007B2 (ja) 2001-04-16
AU7197191A (en) 1991-08-29
KR100208114B1 (ko) 1999-07-15
CN1027503C (zh) 1995-01-25
FI95464B (fi) 1995-10-31
FI95464C (fi) 1996-02-12
EP0444852A3 (en) 1992-02-19
HUT56542A (en) 1991-09-30
RU2034837C1 (ru) 1995-05-10
DK0444852T3 (da) 1995-12-11
YU47594B (sh) 1995-10-24
CY1887A (en) 1996-04-05
FI910895A (fi) 1991-08-27
ES2077796T3 (es) 1995-12-01
YU32791A (sh) 1994-01-20
DE69112099T2 (de) 1996-02-08
HU217118B (hu) 1999-11-29
TW219933B (ru) 1994-02-01
ATE126506T1 (de) 1995-09-15
NO174149B (no) 1993-12-13
IL97306A (en) 1996-10-16
NZ237181A (en) 1992-06-25
CA2037099C (en) 2001-09-11
CA2037099A1 (en) 1991-08-27
SG69975A1 (en) 2000-01-25
LV10251A (lv) 1994-10-20
NO174149C (no) 1994-03-23
EP0444852B1 (en) 1995-08-16
PT96852B (pt) 1998-07-31
KR910021375A (ko) 1991-12-20
BR9100767A (pt) 1991-10-29
IE67801B1 (en) 1996-05-01
PT96852A (pt) 1991-10-31
AU629453B2 (en) 1992-10-01
CN1054589A (zh) 1991-09-18
US5397799A (en) 1995-03-14
LV10251B (en) 1995-04-20
EP0444852A2 (en) 1991-09-04
JPH04217662A (ja) 1992-08-07
NO910735L (no) 1991-08-27
NO910735D0 (no) 1991-02-25
DE69112099D1 (de) 1995-09-21
ZA911258B (en) 1992-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2083561C1 (ru) Гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз [cd] индола и его 4r- и 4s-изомеры
US5637611A (en) Medicaments
FI87785C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
KR20110134952A (ko) 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법
KR20010088795A (ko) ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태
CA2152902C (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5-ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments
US20240228440A1 (en) Organic compound salts
US6706710B2 (en) Form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
US5827871A (en) Medicaments 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and 5-HT1 agonist use thereof
KR20030042038A (ko) 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법
WO1995001334A1 (fr) Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b?
JPH07119215B2 (ja) インドール誘導体
JP2009029804A (ja) フェニルエタノールアミンの結晶形の製造方法
JPH06192228A (ja) 結晶性（ｒ）−（−）−２−シクロヘプチル−ｎ−メチルスルフオニル−［４−（２−キノリニルメトキシ）−フエニル］−アセトアミド
JPH08504791A (ja) ５−ｈｔ１様作用薬としてのテトラヒドロカルバゾール誘導体
EP0603432B1 (en) Tetrahydrocarbazole derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease where a 5-HT1-like agonist is indicated
HU213410B (en) Method for producing a novel physical modification of a carbamoylindole derivative and the pharmaceutical compositions comprising it
AU652842C (en) Use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5HT1 receptor agonists
KR20050019792A (ko) 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는조성물, 및(또는) 치료 방법
KR20090009898A (ko) 염 및 그의 결정 변체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070226