JPH07119215B2 - インドール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はインドール誘導体に関す
る。特に、本発明は一般式：

【化４】

【０００２】（式中、Ｒ¹ は式−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁴ Ｒ⁵
の残基を示し、Ｒ² は低級アルキル、低級シクロアルキ
ル、あるいは低級シクロアルキル、アリール、アロイ
ル、アロイルアミノ、アミノ又は環式アミノ、アミド若
しくはイミド基により置換された低級アルキルを表し；
Ｒ³ は水素又は低級アルキルを表し；Ｒ⁴ は低級アルキ
ルを表し；Ｒ⁵ は水素又は低級アルキルを表す）で示さ
れるシス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール誘導体、対応するトラ
ンス異性体又はシス−トランス異性体混合物及び製薬学
的に使用しうるその塩に関する。

【０００３】これらの化合物及び塩は新規であって、有
益な治療特性により区別される。特に、それらは認識障
害及び老人性痴呆（特にアルツハイマー病）の治療又は
予防、並びに記憶能力の改善に適している。

【０００４】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び対
応するトランス異性体又はシス−トランス異性体混合
物、製薬学的に使用しうるその塩それ自体、及び治療上
活性物質としてそれらの製造、これらを含有する薬剤及
びそれらの製造、並びに認識障害及び老人性痴呆（特に
アルツハイマー病）の治療又は予防のため及び記憶能力
の改善のために、そしてそれぞれ、ここで述べた適応症
のための薬剤の製造のためにそれらを使用することであ
る。

【０００５】“低級アルキル”という用語は、７個まで
の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素残基、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル等を包含する。

【０００６】“低級シクロアルキル”という用語は、７
個までの炭素原子を有する環式飽和炭化水素残基、例え
ばシクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。

【０００７】“アリール”及び“アロイル”という用語
は、それぞれ場合により置換された、フェニル及びベン
ゾイル残基を包含し、置換基としては主に低級アルコキ
シ基（例えばメトキシ）、低級アルカンスルホニル基
（例えばメタンスルホニル）、ハロゲン（例えばフッ
素）等が考慮され、１〜３個のこのような置換基が存在
し得る；置換様式の例は、４−メトキシ−、３，４−ジ
メトキシ−、４−フルオロ−、４−メタンスルホニル−
等である。

【０００８】“環式アミノ基”、“環式アミド基”及び
“環式イミド基”という用語は、窒素原子を介して結合
し、さらなるヘテロ原子を含有し得、及び／又は置換さ
れ得、及び／又は融合され得る５−又は６−員複素環式
残基を包含する。さらなるヘテロ原子としては酸素が特
に考慮され、１個又は２個の低級アルキル基、例えばメ
チルが置換基として特に考慮される；複素環式残基に加
えて、融合残基は、水素化され得るベンゼン環、及び／
又は特にハロゲン（好ましくは１個又は２個の塩素原
子）、ニトロ、ヒドロキシ若しくはピリジルにより置換
され得るベンゼン環を特に含有する。

【０００９】ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−
イル、１−オキソイソインドリン−２−イル、１，３−
ジオキソイソインドリン−２−イル、１，３−ジオキソ
−オクタヒドロ−シス−イソインドリン−２−イル、
４，４−ジメチル−２，６−ジオキソピペリジン−１−
イル等が環式アミノ、アミド及びイミド基の例である。

【００１０】式（Ｉ）の化合物、又は対応するトランス
異性体中では、Ｒ³ は水素を表し、Ｒ¹ 及びＲ² が不斉
中心を有さない場合、本発明の化合物はエナンチオマー
として存在し得るが、一方、エナンチオマーの種々のジ
アステレオマー対が考えられる。本発明は考え得るすべ
ての立体異性体並びにその混合物、特にシス−トランス
混合物及び／又はラセミ化合物を包含する。

【００１１】Ｒ¹ は例えば三環式構造の６−又は９−位
に位置する。例えば、式−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ で表さ
れる残基Ｒ¹ においては、Ｒ⁴ はメチル、エチル、プロ
ピル又はブチルを表し、Ｒ⁵ は水素を表すか、又はＲ⁴
はメチルを表し、Ｒ⁵ はエチルを表すか、又はＲ⁴ 及び
Ｒ⁵ はともにメチルを表すことができる。

【００１２】Ｒ² は例えばｎ−プロピル、３−メチルブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、２−シ
クロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプロピル、４
−シクロヘキシルブチル、２−シクロペンチルエチル、
ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、３−ベンゾイルプロピル、４−ベンゾイルブチル、
３−（４−メトキシベンゾイル）プロピル、４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）ブチル、５−（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）ペンチル、３−（４−フルオロベ
ンゾイル）プロピル、４−ベンゾイルアミノブチル、５
−ベンゾイルアミノペンチル、６−ベンゾイルアミノヘ
キシル、４−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミ
ノ）ブチル、５−（４−メタンスルホニルベンゾイルア
ミノ）ペンチル、６−（４−メタンスルホニルベンゾイ
ルアミノ）ヘキシル、４−アミノブチル、５−アミノペ
ンチル、６−アミノヘキシル、２−モルホリン−４−イ
ル−エチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−
ピペリジン−１−イルエチル、３−ピペリジン−１−イ
ルプロピル、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−
１−イル）ブチル、５−（１．３−ジオキソイソインド
リン−１−イル）ペンチル、６−（１．３−ジオキソイ
ソインドリン−１−イル）ヘキシル、５−（１，３−ジ
オキソ−オクタヒドロ−シス−イソインドリン−２−イ
ル）ペンチル、４−（４，４−ジメチル−２，６−ジオ
キソピペリジン−１−イル）ブチル、５−（４，４−ジ
メチル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）ペン
チル、６−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソピペ
リジン−１−イル）ヘキシル、４−（１−オキソイソイ
ンドリン−２−イル）ブチル、５−（１−オキソイソイ
ンドリン−２−イル）ペンチル又は６−（１−オキソイ
ソインドリン−２−イル）ペンチルを示す。

【００１３】Ｒ³ は例えば水素又はメチルを表す。

【００１４】式（Ｉ）の好ましい化合物は：（＋）−シ
ス−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−イル ジメチルカルバメート、（−）
−シス−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート、
ｒａｃ−シス−３−（２−シクロヘキシルエチル）−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメー
ト、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−３−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメー
ト、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−３−（６−フタルイミドヘキシル）−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメ
ート、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−３−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメー
ト、ｒａｃ−シス−２，３，３ａα，４，５，９ｂα−
ヘキサヒドロ−１α−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメー
ト、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−９−イル ジメチルカルバメート、（＋）−３−
（２−シクロヘキシルエチル）−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−イル メチルカルバメート、（＋）−３−
（２−シクロヘキシルエチル）−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−イル プロピルカルバメート、

【００１５】（＋）−３−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル エチル
メチルカルバメート、ｒａｃ−３−シクロヘキシルメチ
ル−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチル
カルバメート、ｒａｃ−３−（３−シクロヘキシルプロ
ピル）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメ
チルカルバメート、ｒａｃ−３−（４−シクロヘキシル
ブチル）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジ
メチルカルバメート、及びｒａｃ−３−（２−シクロペ
ンチルエチル）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イ
ル ジメチルカルバメート、である。

【００１６】さらに式（Ｉ）の化合物の例を以下に挙げ
る：（＋）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−シス
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル エチルカルバメー
ト、ｒａｃ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−シス
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ブチルカルバメー
ト、ｒａｃ−３−（３−メチルブチル）−シス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート、
ｒａｃ−３−フェネチル−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−６−イル ジメチルカルバメート、ｒａｃ−３−プ
ロピル−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメ
チルカルバメート、ｒａｃ−３−（３−フェニルプロピ
ル）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチ
ルカルバメート、ｒａｃ−３−（３−モルホリン−４−
イル−プロピル）シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イ
ル ジメチルカルバメート、ｒａｃ−３−（２−ピペリ
ジン−１−イル−エチル）シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−９−イル ジメチルカルバメート、ｒａｃ−３−
（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート、
ｒａｃ−３−［５−（１，３−ジオキソ−イソインドリ
ン−２−イル）−ペンチル］−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−イル ジメチルカルバメート、

【００１７】ｒａｃ−３−［４−（１−オキソ−イソイ
ンドリン−２−イル）−ブチル］−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−イル ジメチルカルバメート、ｒａｃ
−３−［５−（１−オキソ−イソインドリン−２−イ
ル）−ペンチル］−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−
イル ジメチルカルバメート、ｒａｃ−３−［６−（１
−オキソ−イソインドリン−２−イル）−ヘキシル］−
シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカル
バメート、ｒａｃ−３−（３−ベンゾイルプロピル）−
シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカル
バメート、ｒａｃ−３−（４−ベンゾイル−ブチル）−
シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカル
バメート、ｒａｃ−３−［３−（４−メトキシ−ベンゾ
イル）プロピル］−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−
イル ジメチルカルバメート、ｒａｃ−３−［４−
（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ブチル］−シス
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメ
ート、ｒａｃ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−ベン
ゾイル）−ペンチル］−シス−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−
６−イル ジメチルカルバメート、ｒａｃ−３−［４−
（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−
１−イル）ブチル］−シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６
−イル ジメチルカルバメート、ｒａｃ−３−［５−
（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−
１−イル）ペンチル］−シス−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−
６−イル ジメチルカルバメート、

【００１８】ｒａｃ−３−［６−（４，４−ジメチル−
２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）ヘキシル］
−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカ
ルバメート、ｒａｃ−３−［３−（４−フルオロ−ベン
ゾイル）プロピル］−シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６
−イル ジメチルカルバメート、ｒａｃ−Ｎ−［４−
（６−ジメチルカルバモイルオキシ）−シス−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−３−イル）ブチル］−４−メタンス
ルホニルベンズアミド、ｒａｃ−Ｎ−［５−（６−ジメ
チルカルバモイルオキシ）−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−３−イル）ペンチル］−４−メタンスルホニルベン
ズアミド、ｒａｃ−Ｎ−［６−（６−ジメチルカルバモ
イルオキシ）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イ
ル）ヘキシル］−４−メタンスルホニルベンズアミド、
ｒａｃ−Ｎ−［４−（６−ジメチルカルバモイルオキ
シ）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ブチ
ル］−ベンズアミド、ｒａｃ−Ｎ−［５−（６−ジメチ
ルカルバモイルオキシ）−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−３−イル）ペンチル］−ベンズアミド、ｒａｃ−Ｎ
−［６−（６−ジメチルカルバモイルオキシ）−シス−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ヘキシル］−ベンズ
アミド、ｒａｃ−シス−（３−シクロペンチルプロピ
ル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカル
バメート、ｒａｃ−シス−３−シクロペンチル−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート、

【００１９】ｒａｃ−３−（４−アミノブチル）−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イルジメチルカルバメー
ト、ｒａｃ−３−（５−アミノペンチル）−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート、
ｒａｃ−３−（６−アミノヘキシル）−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート、
ｒａｃ−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−
６−イル ジメチルカルバメート、ｒａｃ−３−［５−
（１，３−ジオキソ−オクタヒドロ−シス−イソインド
ール−２−イル）ペンチル］−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インド
ール−６−イル ジメチルカルバメート、ｒａｃ−３−
［５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
ペンチル］−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル
エチルカルバメート、及び（＋）−トランス−３−（２
−シクロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−６−イル ジメチルカルバメート。

【００２０】式（Ｉ）の化合物、又は対応するトランス
異性体若しくはシス−トランス異性体混合物及びそれら
の製薬学的に許容しうる酸付加塩は、 ａ）一般式（II）：

【００２１】

【化５】

【００２２】（式中、Ｒ³ は上記と同義であり；Ｒ²¹は
上記のＲ² と同義であるが、アミノで置換された低級ア
ルキルを意味しない）で示される化合物、又は対応する
トランス異性体若しくはシス−トランス異性体混合物
を、式−ＣＯ−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は上記
と同義である）の残基を生じる試薬でアシル化するか；
又は ｂ）一般式（III)：

【００２３】

【化６】

【００２４】（式中、Ｒ¹ 及びＲ³ は上記と同義であ
り；Ｒ⁶ はアミノ基に転換しうる残基により置換された
低級アルキルを表す）で示される化合物、又は対応する
トランス異性体若しくはシス−トランス異性体混合物
を、Ｒ² がアミノにより置換された低級アルキルである
（Ｉ）式の対応する化合物、又は対応するトランス異性
体若しくはシス−トランス異性体混合物に転換するか；
又は ｃ）Ｒ² がアミノにより置換された低級アルキルである
式（Ｉ）の化合物、又は対応するトランス異性体若しく
はシス−トランス異性体混合物のアミノ基を適切にアシ
ル化し； ｄ）所望により、シス−トランス異性体混合物及び／又
は得られたジアステレオマーの混合物を分離し；及び／
又は ｅ）所望により、得られたラセミ化合物を分割し；及び
／又は ｆ）所望により、得られた式（Ｉ）の化合物、又は対応
するトランス異性体若しくはシス−トランス異性体混合
物を製薬学的に使用しうる酸付加塩に転換する；ことに
よる本発明に従って製造することができる。

【００２５】式（II）の化合物、又は対応するトランス
異性体若しくはシス−トランス異性体混合物のフェノー
ル性ヒドロキシル基のアシル化のために、対応する塩化
カルバモイル、例えば塩化ジメチルカルバモイル、塩化
エチルメチルカルバモイル等、又は対応するイソシアネ
ート、例えばメチルイソシアネート、エチルイソシアネ
ート、プロピルイソシアネート、ブチルイソシアネート
等が好都合に用いられる。このようなアシル化剤を用い
る場合、アシル化は反応条件下で不活性な有機溶媒の存
在下で、例えばトルエンのような芳香族炭化水素中で、
１，１，２−トリクロロエタン等のようなハロゲン化炭
化水素中で実施するのが好都合である。

【００２６】さらに、アシル化は４−ジメチルアミノピ
リジンの及び塩基（単数又は複数）の存在下で実施する
のが好都合であって、その場合トリアルキルアミン、ピ
リジン等のような有機塩基が主に塩基として考慮され
る。反応温度及び反応時間は、残りの反応パラメーター
により支配される；概して、還流下で約１〜３０時間煮
沸するのが適切である。

【００２７】それぞれ塩化カルバモイル及びイソシアネ
ートの他に、ビス−（トリクロロメチル）−カルボネー
ト並びに対応するモノアルキルアミン及びジアルキルア
ミンの混合物も好適なアシル化剤である。

【００２８】式（III)の記号Ｒ⁶ で表わされる置換基
は、アミノ基に転換され得る残基を含有する。保護化ア
ミノ基、例えばフタルイミド等のようなアシル化された
アミノ基がこのような残基として主に考慮される。

【００２９】前記の種類の基をアミノ基に転換する方法
は、当業者にはよく知られている。さらに、一方では分
子中の他の基に影響を及ぼさない方法によりアミノ基に
転換され、他方、式（III)の化合物又は対応するトラン
ス異性体若しくはシス−トランス異性体混合物の合成の
ために用いられる反応条件下では影響を及ぼされない基
のみが考慮されることは、どのような当業者にも明らか
である。

【００３０】フタルイミド基がエタノール中でのヒドラ
ジンとの反応によりアミノ基に好都合に転換される。

【００３１】置換基Ｒ² 中に存在するアミノ基のアシル
化は、それ自体公知であり、あらゆる当業者によく知ら
れている方法により、例えば、トリエチルアミン等のよ
うな塩基の存在下で、塩化ベンゾイルのような導入され
るアシル残基に対応するカルボン酸の反応性誘導体との
反応により、又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１
−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート等のような好適な縮合剤、及
びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、４−（メ
タンスルホニル）安息香酸のような対応する遊離カルボ
ン酸との反応により、実施される。

【００３２】シス−トランス混合物及びジアステレオマ
ーの混合物の分離、並びにラセミ化合物の分割は、一般
に通常の方法により実施することができ、式（Ｉ）の化
合物又は対応するトランス異性体若しくはシス−トラン
ス異性体混合物だけでなく、合成の初期段階で、例えば
式（II）の化合物又は対応するトランス異性体若しくは
シス−トランス異性体混合物の段階でこれを実施するの
が好都合である。

【００３３】式（Ｉ）の化合物、又は対応するトランス
−異性体若しくはシス−トランス異性体混合物の製薬学
的に使用しうる酸付加塩の製造は、一般に慣用的な、あ
らゆる当業者によく知られた方法により実施することが
できる。無機酸による塩だけでなく有機酸による塩、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩等が考えられ
る。

【００３４】式（II）の出発物質、及びそれぞれ対応す
るトランス異性体又はシス−トランス異性体混合物（Ｗ
Ｏ９１／００８５６から公知の化合物に属する）の調製
を、反応スキームに基づいてこれ以後全般的に説明す
る；さらに、本明細書中で後述する多数の実施例は、式
（II）の特定の化合物及びそれぞれ対応するトランス異
性体又はシス−トランス異性体混合物の調製に関する詳
細な情報を含む。それにより、それ自体公知で、あらゆ
る当業者によく知られた方法が全体にわたって用いられ
ている。

【００３５】

【化７】

【００３６】IV→Ｖ 式（VI）のメトキシテトラロンを先ず、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン又は別の第二アミン、例えばジメ
チルアミン若しくはジエチルアミンを用いてエナミンに
転換し、これを次にヨードアセトアミドと反応させる。

【００３７】Ｖ→VII 二重結合の還元は、反応条件下で不活性な有機溶媒、例
えばメチレンクロリドのような塩素化炭化水素中に溶解
したトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を用いて実
施するのが好都合である；それにより、式（VI）の化合
物の他に、単に比較的少量（約５〜１０％）であるが、
対応するトランス異性体が生じる。しかしながら、二重
結合の還元は、触媒的水素添加により、例えばラネーニ
ッケルの存在下でも実施し得る；それにより式（VI）の
シス化合物がもっぱら生成する。００３８】VI→VII オキソ基のメチレン基への還元は、反応条件下で不活性
な有機溶媒に溶解した錯体金属水素化合物を用いて、例
えばテトラヒドロフランに溶解した水素化アルミニウム
リチウムを用いて実施するのが好都合である。

【００３９】VII →VIII Ｎ−置換反応は、反応条件下で不活性な有機溶媒、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等に溶解した炭酸カリ
ウムのような塩基、及びヨウ化ナトリウムのようなアル
カリ金属ヨウ化物の存在下で、式Ｒ²¹−Ｃｌ又はＲ²¹−
Ｂｒの塩化物又は臭化物を用いて実施するのが好都合で
ある。反応は、例えばトリエチルアミン等のような有機
塩基の存在下で、トルエン等の中で実施してもよい。Ｎ
−アシル化は、例えばシクロペンチルアセチルクロリ
ド、シクロペンチルプロピオニルクロリド、プロピオニ
ルクロリド等を用いて先ず窒素原子をアシル化し、次い
で水素化アルミニウムリチウム等を用いてアシル化物を
還元することにより実施してもよい。

【００４０】導入される置換基Ｒ²¹がフタルイミド基を
含有する場合には、これを切断し、次に遊離アミノ基
を、変法ｂ）及びｃ）と関連して、上記と同様にしてア
シル化する。導入された残基Ｒ²¹中に存在するフタルイ
ミド基を還元してもよい。酢酸中で亜鉛を用いて還元す
ると１−オキソイソインドール−２−イル化合物が生成
し、例えば氷酢酸中でＰｄ／Ｃ上で触媒水素添加すると
１−オキソイソインドリン−２−イル化合物及び対応す
る１，３−ジオキソ−オクタヒドロ−シス−イソインド
ール−２−イル化合物の混合物を生成する。４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）ブチル又は５−（３，４−
ジメトキシベンゾイル）ペンチルの場合のような最終生
成物のＲ² がメトキシにより一又は二置換されたフェニ
ル基を含有する場合には、対応するＮ−置換反応をエー
テル切断後にのみ実施し、即ち反応順序VII →XIII→II
I を反応順序 VII→VIII→IIに代えて実施する。

【００４１】VII →XIII エーテルの切断は、水に溶解した臭化水素酸、又はメチ
レンクロリドに溶解した三臭化ホウ素、又は塩酸ピリジ
ンを用いて実施するのが好都合である。

【００４２】XIII→II Ｎ−置換反応は、トルエン等のような不活性有機溶媒中
で、トリエチルアミン等のような塩基の存在下で、５−
ブロモ−３´，４´−ジメトキシバレロフェノン、６−
ブロモ−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキサン−１
−オン等のような対応する臭化物を用いて実施するのが
好都合である。

【００４３】IV→IXX 式（VI）のメトキシテトラロンを先ず−工程IV→Ｖに記
載されている方法と同様に−エナミンに転換し、次にこ
れをアルキルブロモアセテートと反応させる。

【００４４】IX→Ｘ ラネーニッケルの存在下での水素添加により、式（Ｘ）
の化合物を式Ｒ²¹−ＮＨ₂ のアミンと反応させ、得られ
た物質を還元するのが好都合である。しかしながら、還
元はトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を用いて実
施することができるが、式（Ｘ）の化合物の他に少量で
はあるが対応するトランス異性体が生成する。

【００４５】Ｘ→VIII オキソ基のメチレン基への還元は、工程VI→VIＩに記載
されている方法と同様に実施される。

【００４６】Ｘ→XII １−位置のアルキル化反応は、リチウムジイソプロピル
アミドのような強塩基による脱プロトン化後にヨウ化メ
チルのような対応するハロゲン化アルキルを用いて実施
するのが好都合である。

【００４７】XI→XII オキソ基のメチレン基への還元は、工程VI→VIＩに記載
されている方法と同様に実施される。

【００４８】VIII又は XII→II エーテル切断反応は、水に溶解した臭化水素、又はメチ
レンクロリドに溶解した三臭化ブロミン、又は塩酸ピリ
ジンを用いて実施するのが好都合である。

【００４９】式（III)の化合物、又は対応するトランス
異性体若しくはシス−トランス異性体混合物の調製は、
式（Ｉ）の化合物、又は対応するトランス異性体若しく
はシス−トランス異性体混合物の調製と同様に、即ち前
記の反応スキーム及び前記の変法工程ａ）と同様に実施
される。

【００５０】初めに述べたように、式（Ｉ）の化合物及
び対応するトランス異性体又はシス−トランス異性体混
合物、並びにそれらの製薬上使用しうる酸付加塩は、有
益な薬理学的特性を有する。それらは酵素、すなわちア
セチルコリンエステラーゼを阻害し、それにより脳中の
アセチルコリンレベルを増大する能力を有する。したが
って、それらは認識障害及び老人性痴呆（特にアルツハ
イマー病）の治療及び予防、並びに記憶能力の改善に適
している。

【００５１】アセチルコリンエステラーゼ阻害の測定
は、Ellmann ら, Biochem.Pharmacol.7(1961)88 の方
法、及び／又はJohnson ら, Analytical Biochemistry
64(1975),229の方法により実施した。下記の表は、式
（Ｉ）の代表的化合物及び標準調製のフィソスグミンに
対するアセチルコリンエステラーゼ阻害（nM/l）のＩＣ
50値、並びにそれらの毒性（ＬＬＤ、即ち“最低致死用
量”（mg/kg ），それによる投与経路及び動物の種類を
示す）に関するデータを含む。化合物 ＩＣ50 ＬＬＤ フィソスティグミン １８ １ 皮下ラット Ａ ２２ ３０ 皮下ラット Ｂ ３０ ３０ 皮下ラット Ｃ １６ ３０腹腔内ラット Ｄ １．４ ３腹腔内ラット Ｅ ０．４ １０ 皮下ラット Ｆ １０８ ３０ 皮下ラット Ｇ ３５０ １２５ 経口マウス Ｈ ４８８ １００ 皮下ラット Ａ ＝ （＋）−シス−３−（シクロヘキシルエチル）
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イルジメチルカルバメー
ト塩酸塩、 Ｂ ＝ （−）−シス−３−（シクロヘキシルエチル）
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イルジメチルカルバメー
ト塩酸塩、 Ｃ ＝ ｒａｃ−シス−３−（シクロヘキシルエチル）
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イルジメチルカルバメー
ト塩酸塩、 Ｄ ＝ ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−３−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバ
メート塩酸塩、 Ｅ ＝ ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−３−（６−フタルイミドヘキシル）−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカル
バメート塩酸塩、 Ｆ ＝ ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−３−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメ
ート塩酸二塩、 Ｇ ＝ ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−９−イル ジメチルカルバメート塩酸塩、 Ｈ ＝ ２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１α−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−イル ジメチルカルバメート塩酸塩、

【００５２】本発明の別の化合物のＩＣ50値を以下に示
す：（＋）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−シス
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル メチルカルバメー
ト：１８；（＋）−３−（２−シクロヘキシルエチル）
−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル エチルカル
バメート：２４６０；（＋）−３−（２−シクロヘキシ
ルエチル）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル
プロピルカルバメート：２．６；ｒａｃ−３−（２−シ
クロヘキシルエチル）−シス−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−
６−イル ブチルカルバメート：７９３；（＋）−３−
（２−シクロヘキシルエチル）−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−イル エチルメチルカルバメート：３．
５；ｒａｃ−３−シクロヘキシルメチル−シス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート：
３６；ｒａｃ−３−（３−シクロヘキシルプロピル）−
シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカル
バメート：１９；ｒａｃ−３−（４−シクロヘキシルブ
チル）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメ
チルカルバメート：３５；ｒａｃ−３−（２−シクロペ
ンチルエチル）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イ
ル ジメチルカルバメート：３０；ｒａｃ−３−（３−
メチルブチル）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イ
ル ジメチルカルバメート：６７；

【００５３】ｒａｃ−３−フェネチル−シス−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート：
４７；ｒａｃ−３−プロピル−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−イル ジメチルカルバメート：４０；ｒａ
ｃ−３−（３−フェニルプロピル）−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−イル ジメチルカルバメート：３６；
ｒａｃ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）
シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカル
バメート：６３；ｒａｃ−３−（２−ピペリジン−１−
イル−エチル）シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−９−イル
ジメチルカルバメート：３１；ｒａｃ−３−［５−
（１，３−ジオキソ−イソインドリン−２−イル）−ペ
ンチル］−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジ
メチルカルバメート：２．７；ｒａｃ−３−［４−（１
−オキソ−イソインドリン−２−イル）−ブチル］−シ
ス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバ
メート：８．６；ｒａｃ−３−［５−（１−オキソ−イ
ソインドリン−２−イル）−ペンチル］−シス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート：
４．５；ｒａｃ−３−［６−（１−オキソ−イソインド
リン−２−イル）−ヘキシル］−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−イル ジメチルカルバメート：２．９；ｒ
ａｃ−３−（３−ベンゾイルプロピル）−シス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート：
８．３；

【００５４】ｒａｃ−３−（４−ベンゾイル−ブチル）
−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカ
ルバメート：６１２；ｒａｃ−３−［４−（３，４−ジ
メトキシ−ベンゾイル）−ブチル］−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−イル ジメチルカルバメート：１．
４；ｒａｃ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンゾ
イル）−ペンチル］−シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６
−イル ジメチルカルバメート：１．２；ｒａｃ−３−
［４−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−１−イル）ブチル］−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−６−イル ジメチルカルバメート：１３；ｒａｃ−
３−［５−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−１−イル）ペンチル］−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−イル ジメチルカルバメート：１１；
ｒａｃ−３−［６−（４，４−ジメチル−２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−１−イル）ヘキシル］−シス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート：
８；ｒａｃ−３−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）
プロピル］−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル
ジメチルカルバメート：６．８；ｒａｃ−Ｎ−［４−
（６−ジメチルカルバモイルオキシ）−シス−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−３−イル）ブチル］−４−メタンス
ルホニルベンズアミド：６．７；ｒａｃ−Ｎ−［５−
（６−ジメチルカルバモイルオキシ）−シス−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］−４−メタン
スルホニルベンズアミド：５．１；ｒａｃ−Ｎ−［６−
（６−ジメチルカルバモイルオキシ）−シス−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−３−イル）ヘキシル］−４−メタン
スルホニルベンズアミド：５．６；

【００５５】ｒａｃ−Ｎ−［４−（６−ジメチルカルバ
モイルオキシ）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イ
ル）ブチル］−ベンズアミド：１６；ｒａｃ−Ｎ−［５
−（６−ジメチルカルバモイルオキシ）−シス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］−ベンズアミ
ド：１５．２；ｒａｃ−Ｎ−［６−（６−ジメチルカル
バモイルオキシ）−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−
イル）ヘキシル］−ベンズアミド：１１；ｒａｃ−シス
−（３−シクロペンチルプロピル）−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−イル ジメチルカルバメート：１４；ｒａ
ｃ−シス−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−６−イル ジメチルカルバメート：９５；ｒａｃ−
３−（４−アミノブチル）−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−６−イルジメチルカルバメート：２６７；ｒａｃ−
３−（５−アミノペンチル）−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インド
ール−６−イル ジメチルカルバメート：１１１；ｒａ
ｃ−３−（６−アミノヘキシル）−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］イ
ンドール−６−イル ジメチルカルバメート：８；ｒａ
ｃ−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−
イル ジメチルカルバメート：４９；ｒａｃ−３−［５
−（１，３−ジオキソ−オクタヒドロ−シス−イソイン
ドール−２−イル）ペンチル］−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］イ
ンドール−６−イル ジメチルカルバメート：７．８；

【００５６】及び（＋）−トランス−３−（２−シクロ
ヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−
イル ジメチルカルバメート：２２。

【００５７】さらに、式（Ｉ）の化合物はシグマ受容体
に対する親和性（Weber ら.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8
3(1986),8784により測定）、及び一部ムスカリン系受容
体に対する親和性（Watsonら, Pharmacol.Exp.Ther.237
(1986),419、及びEberleinら, Trends Pharmacol.Scien
ce 10(1989),50により測定）を有する。以下の結合様式
から、化合物Ａが一方ではシグマ受容体に対する親和性
を示し、他方でＭ２型のムスカリン系受容体に対する優
先的親和性を示すことは明らかである： 受容体 放射性配位子 阻害濃度（％） １０^-7Ｍ １０^-5Ｍ シグマ ［³ Ｈ］−ＤＴＧ ６２．１ １００．７ Ｍ１ ［³ Ｈ］−ピレンゼピン ２．２ ８７．９ Ｍ２ ［³ Ｈ］−ＡＦＤＸ ３８４ ３１．３ ９４．８

【００５８】したがって、化合物Ａは、μmol 濃度では
それはムスカリン系拮抗剤により誘発されるモルモット
（guinea pig）の筋層間神経叢の標本の収縮に拮抗する
ので、ムスカリン系受容体に対する拮抗特性を有する
（Kilbinger ら, Eur.J.Pharmacol.103(1984)313によ
る）。

【００５９】本発明の化合物及びそれらの製薬学的に使
用しうる酸付加塩は、例えば製薬学的製剤の形態で薬剤
として用い得る。この製薬学的製剤は、例えば錠剤、コ
ーティング錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセ
ル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で、経口的に投与し
得る。しかしながら、投与は例えば坐薬の形態で経直腸
的に、又は例えば注射液の形態で非経口的に実施しても
よい。

【００６０】前記のように、本発明の化合物又は製薬学
的に使用しうるその酸付加塩を含有する薬剤も、本発明
の１つ若しくはそれ以上の化合物及び／又は製薬学的に
使用しうるその酸付加塩、及び所望により１つ又はそれ
以上のその他の治療的に活性物質を、一つ又はそれ以上
の治療的に不活性な賦形剤とともに本草医学的投与形態
にすることを包含するこのような薬剤の製造方法と同様
に、本発明の目的である。

【００６１】ラクトース、コーンスターチ又はその誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば錠
剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセ
ルの製造のための賦形剤として用い得る。

【００６２】軟質ゼラチンカプセルに好適な賦形剤は、
例えば植物油、蝋、脂肪、半固体及び液体ポリオール等
である。

【００６３】溶液及びシロップの製造に好適な賦形剤
は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グ
ルコース等である。

【００６４】注入液に好適な賦形剤は、水、アルコー
ル、ポリオール、クリセリン、植物油などである。

【００６５】坐薬に好適な賦形剤は、例えば天然油若し
くは硬化油、蝋、脂肪、半固体又は液体ポリオール等で
ある。

【００６６】さらに、製薬学的製剤は、防腐剤、可溶化
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味
剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤
又は酸化防止剤を含有し得る。それらは他の治療的に有
益な物質も含有し得る。

【００６７】本発明に従って、本発明の化合物及び製薬
学的に使用しうるその酸付加塩を、認識障害及び老人性
痴呆（特にアルツハイマー病）の治療又は予防に、並び
に記憶能力の改善に用い得る。用量は広範な限度内で変
化し得るが、もちろん、各々の特定の場合の要件に合わ
せられる。概して、経口投与の場合は、１日に約１〜２
００mgの用量が適切であるが、しかし必要であることが
示されれば、指定上限を超えてもよい。

【００６８】最後に、認識障害及び老人性痴呆（特にア
ルツハイマー病）の治療又は予防、並びに記憶能力の改
善のための薬剤の製造のための本発明の化合物及び製薬
上使用可能なその酸付加塩の使用も本発明の目的であ
る。

【００６９】

【実施例】以下の実施例で本発明をさらに説明するが、
それらはいかなる方法においても本発明の範囲をを限定
するものではない。温度は全て摂氏で示す。

【００７０】例１．ａ）５−メトキシ−２−テトラロン
４３９g （２．４９mol ）及びピロリジン２２７ml
（３．６７mol ）をトルエン３リットルに溶解した。ｐ
−トルエンスルホン酸１６．４g （０．０９mol ）を添
加した後、この混合物を４時間煮沸し、これにより生成
した水を水分離装置を用いて連続的に除去した。さら
に、トルエンを真空下に留去した。残留物をテトラヒド
ロフラン１リットルに溶解し、その後ヨードアセトアミ
ド５００g （２．７０mol ）をテトラヒドロフラン２．
５リットルに溶解した溶液を室温で滴下した。混合物を
還流下に３０分加熱し、次いで室温まで冷却し、さらに
１２時間撹拌した。固体を濾別し、テトラヒドロフラン
で洗浄した。白色結晶として１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−
２−オン４７５g （８９％）を得た。 ｍ．ｐ．：２２０−２２２℃。

【００７１】ｂ）１，３，４，５−テトラヒドロ−６−
メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン３
１３g （１．４５mol ）をメチレンクロリド３リットル
に懸濁した。トリエチルシラン６９０ml（４．３３mol
）をトリフルオロ酢酸５００ml（６．５３mol ）に溶
解した溶液を０℃でゆっくり滴下した後、この混合物を
室温で３時間撹拌し、次いで氷−エタノール浴で冷却
し、２８％水酸化ナトリウム水溶液の約８３０mlでアル
カリ性とし、水中に注加し、メチレンクロリドで抽出し
た。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。真空下に溶媒を留去し、残留物を氷冷のエーテ
ルに懸濁した。固体を濾別し、エーテルですすぎ、乾燥
した。白色結晶としてｒａｃ−シス−１，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］−２−インドル−２−オン２１０g （６７
％）を得た。ｍ．ｐ．：１９２−１９４℃。

【００７２】ｃ）リチウムアルミニウムヒドリド２５g
（０．６６mol ）をテトラヒドロフラン２リットルに懸
濁した懸濁液をｒａｃ−シス−１，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ
［ｅ］−２−インドール−２−オン７１．５g （０．３
３mol ）の少量づつで処理した。混合物を一夜還流下に
煮沸し、約−１０℃まで冷却し、次いで水２５ml、１５
％水酸化ナトリウム水溶液の２５ml及び水７５mlを順次
滴下して加水分解した。固体を濾別し、メチレンクロリ
ドですすいだ。有機相を濃縮した。残留物をメチレンク
ロリドに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に
溶媒を留去し、冷蔵庫で結晶させて、灰色結晶としてｒ
ａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール６
４．０g （９６％）を得た。少量のサンプルをエタノー
ルに溶解し、エタノール性塩酸で処理した。濃縮し、エ
タノールから再結晶して、ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンソ［ｅ］インドール塩酸塩を得た。ｍ．ｐ．：２
２６−２３１℃。

【００７３】ｄ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンソ
［ｅ］インドール２４．１g （０．１２mol ）、２−シ
クロヘキシルブロミド２８．３g （０．１５mol ）、炭
酸カリウム２６．３g （０．１９mol ）及びヨウ化ナト
リウム６．２２g （０．１９mol ）をエチルメチルケト
ン５５０mlに懸濁し、３日間還流下に煮沸した。固体を
濾別し、溶媒を真空下に留去した。残留物を酢酸エチル
に溶解し、次いで溶液を水及び食塩水で洗浄し、濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤；酢酸エチ
ル；メチレンクロリド１：２）の後、ベージュ色油状物
としてｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インド
ール１６．１g （４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準
ピーク％）：313(M⁺,11), 217(21), 216(100), 108(1
3), 44(13)。

【００７４】ｅ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール１６．１g （０．０５％）を４８％臭
化水素酸水溶液２７０mlとともに１２０℃で３時間煮沸
した。真空下に臭化水素酸を留去した後、残留物をメチ
レンクロリド／水に溶解した。pH８においてメチレンク
ロリドで抽出した後、溶媒を真空下に留去した。シリカ
ゲルクロマトグラフィ（溶離剤；メチレンクロリド−メ
タノール １０：１）の後、ベージュ色油状物としてｒ
ａｃ−シス−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−オール１０．３g （６７％）を
得た。少量のサンプルをエタノールに溶解し、エタノー
ル性塩酸で処理した。濃縮し、エタノールから再結晶し
て、ｒａｃ−シス−３−（２−シクロヘキシルエチル）
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール塩酸塩を得た。
ｍ．ｐ．：２２３−２２４℃。

【００７５】ｆ）ｒａｃ−シス−３−（２−シクロヘキ
シルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンソ［ｅ］インドール−６−オール２．
００g（０．００６mol ）をトルエン１６０mlに懸濁
し、トリエチルアミン２ml（０．０１４mol ）、４−ジ
メチルアミノピリジン０．８８g （０．００７mol ）及
びジメチルカルバモイルクロリド０．７ml（０．００７
mol ）で処理し、次いで４時間還流下に煮沸した。冷却
した後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注加
した。メチレンクロリドで抽出し、シリカゲルクロマト
グラフィ（溶離剤；酢酸エチル／ヘキサン １：２）の
後、油状物としてｒａｃ−シス−３−（２−シクロヘキ
シルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメ
チルカルバメート２．４０g を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基
準ピーク％）：370(M⁺,7), 274(18), 273(100), 72(6
0)。得られた油状物をエタノールに溶解し、エタノール
性塩酸で処理した。溶媒を留去した後、ベージュ色の泡
状物としてｒａｃ−シス−３−（２−シクロヘキシルエ
チル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカ
ルバメート塩酸塩を得た。

【００７６】例２．ａ）ｒａｃ−シス−３−（２−シク
ロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オー
ル６．９８ｇ（０．０２３ mol）をメチレンクロリド７
０mlに溶解した溶液を、（−）−２，２′−（１，１′
−ビナフチル）リン酸５．８０ｇ（０．０１７ mol）を
エタノール７０ml及びメチレンクロリド７０mlに溶解し
た溶液と混合した。溶媒を真空下に留去したのち、残留
物をエタノールから五回再結晶し、次いでアンモニア水
溶液に懸濁した。エーテルで抽出して、（＋）−シス−
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−オール２．５３ｇ（３６％）を白色結晶と
して得た。ｍ．ｐ．１３０〜１３３℃。［α］_D ²⁰ ＝＋
６５．９０°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１％）。

【００７７】小量のサンプルをエタノールに溶解し、エ
タノール性ＨＣｌで処理した。濃縮し、エタノールから
再結晶したのち、（＋）−シス−３−（２−シクロヘキ
シルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール塩酸
塩を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．１９９〜２００℃。
［α］_D,²⁰＝＋３５．７０°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１％）。

【００７８】ｂ）（＋）−シス−３−（２−シクロヘキ
シルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール２．
５３ｇ（０．００８ mol）をトルエン１００mlに懸濁し
た懸濁液を、トリエチルアミン１．４ml（０．０１ mo
l）、４−ジメチルアミノピリジン１．２４ｇ（０．０
１mol）及びジメチルカルバモイルクロリド０．９３ml
（０．０１ mol）で処理した。この混合物を還流下に４
時間煮沸した。溶媒を真空下に留去したのち、残留物を
メチレンクロリドに溶解した。この溶液を水及び塩化ナ
トリウム飽和水溶液で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／メ
チレンクロリド１：１：１を用いるシリカゲルクロマト
グラフィに付して、油状物２．４９ｇを得た。これをエ
タノールに溶解し、８．８Ｍエタノール性ＨＣｌ２．３
mlで処理した。濃縮したのち、残留物をメチレンクロリ
ドに溶解した。濾過したのち、溶媒を真空下に留去し
た。残留物を酢酸エチルに懸濁した。濾過し、真空下に
６０℃で乾燥したのち、（＋）−シス−３−（２−シク
ロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂーヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル
ジメチルカルバメート塩酸塩２．３７ｇ（６９％）を
無色の結晶として得た。ｍ．ｐ．２０７℃。

【００７９】例３．ａ）ｒａｃ−シス−３−（２−シク
ロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂーヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オー
ル１４．１ｇ（０．０４ mol）をメチレンクロリド１５
０mlに溶解した溶液を、（＋）−２，２′−（１，１′
−ビナフチル）リン酸９．８１ｇ（０．０２８ mol）を
エタノール１５０ml及びメチレンクロリド１５０mlに溶
解した溶液と混合した。溶媒を真空下に留去したのち、
残留物をエタノールから五回再結晶し、次いでアンモニ
ア水溶液に懸濁した。エーテルで抽出して、（−）−シ
ス−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−オール２．０９ｇ（１４％）を白色結
晶として得た。ｍ．ｐ．１３０〜１３３℃。［α］_D,²⁰
＝−６３．４°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１％）。

【００８０】小量のサンプルをエタノールに溶解し、エ
タノール性ＨＣｌで処理した。溶液を濃縮し、残留物を
エタノールから再結晶したのち、（−）−シス−３−
（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−６−オール塩酸塩を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．
１９９〜２００℃。［α］_D ²⁰ ＝−３３．７°（ＭｅＯ
Ｈ，ｃ＝１％）。

【００８１】ｂ）（−）−シス−３−（２−シクロヘキ
シルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール１．
７８ｇ（０．００６ mol）をトルエン１００mlに懸濁し
た懸濁液を、トリエチルアミン１ml（０．００７ mo
l）、４−ジメチルアミノピリジン０．８７ｇ（０．０
０７mol）及びジメチルカルバモイルクロリド０．６６m
l（０．００７ mol）で処理し、還流下に２４時間煮沸
した。溶媒を真空下に留去したのち、残留物をメチレン
クロリドに溶解し、そこでこの溶液を水及び塩化ナトリ
ウム溶液で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。メチレンクロリド／メタノール２０：１
を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して、油状物
１．１２ｇを得た。これをエタノールに溶解し、エタノ
ール性ＨＣｌで処理した。濃縮し、酢酸エチルから再結
晶したのち、（−）−シス−３−（２−シクロヘキシル
エチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂーヘキサヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチル
カルバメート塩酸塩０．７０ｇ（２９％）を無色の結晶
として得た。ｍ．ｐ．２０６℃。

【００８２】例４．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂーヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール１．００ｇ（０．００５ mol）を
エチルメチルケトン６０mlに溶解した溶液を、炭酸カリ
ウム０．８６ｇ（０．００６ mol）、ヨウ化ナトリウム
０．２９ｇ（０．００２ mol）及びＮ−（４−ブロモブ
チル）フタルイミド１．４０ｇ（０．００５ mol）で処
理した。混合物を還流下に２４時間煮沸し、冷却したの
ち、水で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に留去し
た。メチレンクロリド／メタノール２０：１を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィに付して、粗ｒａｃ−シス−
Ｎ−［４−（１，２，３ａ，４，５，９ｂーヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３
−イル）ブチル］フタルイミド２．１０ｇ（定量）を淡
黄色の結晶として得た。小量のサンプルを酢酸エチル／
エーテルから再結晶した。ｍ．ｐ．１０３〜１０５℃。

【００８３】ｂ）ｒａｃ−シス−Ｎ−［４−（１，２，
３ａ，４，５，９ｂーヘキサヒドロ−６−メトキシ−３
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ブチル］フタ
ルイミド２．００ｇ（０．００５ mol）をメチレンクロ
リド１００mlに溶解した溶液を、三臭化ホウ素２．４ml
（０．０２５ mol）をメチレンクロリド１００mlに溶解
した溶液で滴下処理し、そこでこの混合物を室温で１．
５時間攪拌した。氷浴で冷却しながら２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液３２ml（０．０６５ mol）を滴下した。混合物
を水に注加し、そこで、ｐＨが８に達するまで炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えた。この混合物をメチレンクロ
リドで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を真空下に留去した。メチレンクロリド／メタノール２
０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して、
油状物を得た。これをエタノールに溶解し、エタノール
性ＨＣｌで処理した。溶媒を留去し、メタノールから再
結晶して、ｒａｃ−Ｎ−［４−（シス−１，２，３ａ，
４，５，９ｂーヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ブチル］フタルイ
ミド塩酸塩０．３ｇ（１４％）を白色結晶として得た。
ｍ．ｐ．２５８〜２６０℃（分解）。

【００８４】ｃ）ｒａｃ−Ｎ−［４−（シス−１，２，
３ａ，４，５，９ｂーヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−
３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ブチル］フ
タルイミド塩酸塩０．１２ｇ（０．２８ mol）、ジメチ
ルカルバモイルクロリド０．０３ml（０．３４mol ）、
トリエチルアミン０．０５ml（０．３４mmol）及び４−
ジメチルアミノピリジン０．０４２ｇ（０．３４mmol）
をトルエン１０mlに入れた混合物を、還流下に４時間煮
沸し、次いで水に注加した。この混合物をトルエンで抽
出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下
に留去した。残留物をメチレンクロリド／メタノール
（２０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付
し、次いでエタノールに溶解した。この溶液をエタノー
ル性ＨＣｌで処理し、濃縮した。残留物をメチレンクロ
リドに溶解し、エーテルをそこに加え、溶媒を留去し
て、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂーヘキ
サヒドロ−３−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−６−イルジメチルカルバメート
塩酸塩０．１１ｇ（７９％）を発泡体として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：461(M⁺, 8), 457(2), 27
4(19), 273(100), 216(4), 200(3), 160(10), 130(2),
72(57)。

【００８５】例５．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂーヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール１．００ｇ（０．００５ mol）を
エチルメチルケトン６０mlに溶解した溶液を、炭酸カリ
ウム０．８５ｇ（０．００６ mol）、ヨウ化ナトリウム
０．２８ｇ（０．００２ mol）及びＮ−（６−ブロモブ
チル）フタルイミド１．６０ｇ（０．００５ mol）で処
理した。この混合物を還流下に２４時間煮沸し、冷却
し、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そこで溶媒を真空下に留去した。
残留物をメチレンクロリド／メタノール（２０：１）を
用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して、油状物
１．９０ｇを得た。これをメチレンクロリドに溶解し
た。エタノール性ＨＣｌを加え、溶媒を留去したのち、
ｒａｃ−シス−Ｎ−［６−（１，２，３ａ，４，５，９
ｂーヘキサヒドロ−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−３−イル）ヘキシル］フタルイミド塩酸塩
２．００ｇ（８７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピー
ク％）：432(M⁺, 6), 217(15), 216(100), 185(4), 160
(7) 。

【００８６】ｂ）ｒａｃ−シス−Ｎ−［６−（１，２，
３ａ，４，５，９ｂーヘキサヒドロ−６−メトキシ−３
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ヘキシル］フ
タルイミド塩酸塩１．８０ｇ（０．００４ mol）をメチ
レンクロリド１００mlに溶解した溶液を、三臭化ホウ素
１．８ml（０．０１９ mol）をメチレンクロリド１０ml
に溶解した溶液で滴下処理した。この混合物を室温で
１．５時間攪拌し、その後、氷浴で冷却しながら２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液２５ml（０．０５ mol）で滴下処理
し、次いで水に注加し、そこで、ｐＨが８に達するまで
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホ
ルムで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を真空下に留去した。残留物をメチレンクロリド／メタ
ノール（２０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィに付した。得られた油状物をエタノールに溶解し、エ
タノール性ＨＣｌで処理した。溶媒を留去し、メタノー
ルから再結晶して、ｒａｃ−シス−Ｎ−［６−（１，
２，３ａ，４，５，９ｂーヘキサヒドロ−６−ヒドロキ
シ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ヘキシ
ル］フタルイミド塩酸塩０．９３ｇ（５３％）を白色結
晶として得た。ｍ．ｐ．２１８℃（分解）。

【００８７】ｃ）ｒａｃ−シス−Ｎ−［６−（１，２，
３ａ，４，５，９ｂーヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−
３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ヘキシル］
フタルイミド塩酸塩０．３０ｇ（０．６６mmol）、ジメ
チルカルバモイルクロリド０．０６ml（０．６６mmo
l）、トリエチルアミン０．１９ml（１．３２mmol）及
び４−ジメチルアミノピリジン０．０８ｇ（０．６６mm
ol）をトルエン１０mlに入れた混合物を、還流下に２４
時間煮沸し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注
加した。この混合物をメチレンクロリドで抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に留去し
た。残留物をメチレンクロリド／メタノール（２０：
１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付し、メチ
レンクロリドに溶解した。この溶液をエタノール性ＨＣ
ｌで処理し、濃縮した。残留物をメチレンクロリドに溶
解し、エーテルをそこに加え、溶媒を留去した。ｒａｃ
−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂーヘキサヒドロ−
３−（６−フタルイミドヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート塩
酸塩０．１２ｇ（３２％）を泡状体として得た。ＭＳ：
ｍ／ｅ（基準ピーク％）：489(M⁺, 7), 396(2), 274(1
9), 273(100), 201(2), 160(8), 72(64) 。

【００８８】例６．ａ）５−メトキシ−２−テトラロン
２８ｇ（０．１６ mol）及びピロリジン１２．５ｇ（１
４．５ml、０．１７５ mol）をトルエン１５０mlに溶解
した。この混合物を水分離器を付して２時間煮沸し、冷
却し、ブロム酢酸エチル３１．７ｇ（０．１９ mol）で
処理し、還流下に２時間煮沸した。次いで混合物を濃縮
し、エタノール／水（５：１）１５０mlに溶解し、再
度、還流下に２時間煮沸した。溶媒を真空下に留去し、
残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水及び塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、
濾過し、濃縮した。残留物をエーテルに溶解し、活性炭
で処理し、再結晶した。エチル ｒａｃ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナ
フチルアセテート１８．４ｇを白色結晶として得た。シ
クロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィにより、さらに１０．３ｇの白色結
晶を母液から得ることができた。 総収量（率）：白色結晶２８．７ｇ（６８％）。ｍ．
ｐ．３６〜４０℃。

【００８９】ｂ）エチル ｒａｃ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチル
アセテート６．３０ｇをトルエン１００mlに溶解した溶
液を、４−（２−アミノエチル）モルホリン３．１ml
（０．０２４ mol）で処理し、そこでこの混合物を水分
離器を付して２０時間煮沸した。濃縮したのち、残留物
を、エタノール１００ml中１２０℃及び１８０バール
で、ラネーニッケル１ｇで水素化した。生成物をメチレ
ンクロリド／メタノール（９：１）を用いるシリカゲル
クロマトグラフィに付した。油状のｒａｃ−シス−１，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−３−（２−モルホリノエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−２−オン６．８０ｇ（８６％）を得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：330(M⁺, 3), 299(1), 16
0(3), 149(4), 113(23), 100(100) 。

【００９０】ｃ）リチウムアルミニウムヒドリド１．０
ｇ（２７．１mmol）をアルゴン下にテトラヒドロフラン
２０mlに懸濁した。ｒａｃ−シス−１，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（２−モ
ルホリノエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２
−オン６．８ｇ（０．０２１ mol）をテトラヒドロフラ
ン２０mlに溶解した溶液を滴下したのち、この混合物を
還流下に１時間煮沸し、次いで、まず酢酸エチル５mlで
注意深く滴下処理し、次に、完全な白色沈殿物が形成す
るまで、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 飽和水溶液で滴下処理した。濾過
し、濾液を濃縮したのち、残留物をエタノール１００ml
に溶解した。この溶液を２１％エタノール性ＨＣｌ溶液
７ml（０．０４１ mol）で滴下処理し、室温で４時間攪
拌し、それによって結晶を分離した。これらの結晶をエ
タノールから再結晶して、ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−
（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インド
ール塩酸塩６．３５ｇ（７９％）を白色結晶として得
た。ｍ．ｐ．１２５〜１５５℃（分解）。

【００９１】ｄ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（２−モ
ルホリノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール塩酸
塩６．２８ｇ（０．０１６ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶
液０．５リットルに溶解し、還流下に４時間煮沸し、次
いで濃縮し、そこで残留物を水に溶解した。まず固形Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ を、次にＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液を加えるこ
とにより、この溶液を中和した。混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂
で三回抽出し、有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液及びＮ
ａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾
過し、濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲル０．２７kg
上で、メチレンクロリド／メタノール（４：１）を用い
るクロマトグラフィに付した。生成物４．８ｇをエタノ
ール１５０mlに溶解した。２１％エタノール性ＨＣｌ溶
液６ml（０．０３５ mol）をそこに滴下し、この混合物
を室温で４時間攪拌し、それにより結晶を分離した。エ
タノールから再結晶して、ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（２−モルホリ
ノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オー
ル二塩酸塩４．９７ｇ（８２％）を白色結晶として得
た。ｍ．ｐ．２３０〜２７５℃（分解）。

【００９２】ｅ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（２−モルホリノエチ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール二塩
酸塩１．００ｇ（０．００３ mol）を水５０mlに溶解し
たものを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５．６ml（５．６mm
ol、２．１当量）で中和した。この混合物をエーテルで
抽出し、有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液及びＮａＣｌ
飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、
濾液を濃縮した。油状の残留物をトルエン５０mlに溶解
した。トリエチルアミン０．３０ｇ（０．４１ml、０．
００３ mol）、４−ジメチルアミノピリジン３．２５mg
（２６６μmol 、０．１当量）及びジメチルカルバモイ
ルクロリド０．２７ml（０．００３ mol）を順次そこに
加えた。この混合物を還流下に２時間煮沸し、水に注加
し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽
和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、シリカ
ゲル２２０ｇ上で、メチレンクロリド／メタノール
（９：１）を用いるクロマトグラフィに付した。得られ
た油状物０．８ｇをエタノール１０mlに溶解した。４．
８９Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液０．９２ml（０．００４
５ mol）をそこに滴下し、酢酸エチルで沈殿を生じさせ
た。結晶を濾別し、熱エタノールに溶解し、活性炭で処
理した。濾過し、濃縮し、エタノール／酢酸エチルから
再結晶したのち、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（２−モルホリノエチ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメ
チルカルバメート二塩酸塩０．５７ｇ（４８％）を白色
結晶として得た。ｍ．ｐ．１７０〜２２０℃（分解）。

【００９３】例７．ａ）エチル １，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチルア
セテート１５．０ｇ（０．０５７ mol）をトルエン２５
０mlに溶解した溶液を、プロピルアミン９．４５ml
（０．１１４ mol）で処理し、そこでこの混合物を水分
離器を付して１７時間煮沸した。濃縮し、三回再結晶し
たのち、白色結晶４．４ｇを得た。母液をエーテル／ヘ
キサン（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
に付し、再結晶して、さらに２．４５ｇの物質を得た。 総収量：６．８５ｇ。ｍ．ｐ．８１〜８３℃。

【００９４】得られた生成物６．８０ｇ（０．０２６ m
ol）を、エタノール４００ml中１２０℃及び１４０バー
ルで１５時間、ラネーニッケル１．５ｇで水素化した。
この生成物をヘキサン／エーテル（１：１）を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィに付した。油状のｒａｃ−シ
ス−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−
メトキシ−３−プロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−２−オン５．２０ｇを得た。

【００９５】ｂ）ジイソプロピルアミン２．７３ｇ
（０．０２７ mol）をアルゴン下に乾燥テトラヒドロフ
ラン１５０mlに溶解した。ヘキサン（０．０２７ mol）
中１．６１Ｍブチルリチウム１６．７mlを−７８℃で滴
下し、そこでこの混合物を０℃で１５分間攪拌し、再度
−７８℃に冷却し、ｒａｃ−シス−１，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−プロピル
−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン６．４０ｇ
（０．０２５ mol）をテトラヒドロフラン１００mlに溶
解した溶液で滴下処理した。黄色の溶液の温度を０℃に
上げ、溶液を再度−７８℃に冷却し、次いで、ヨウ化メ
チル３．８３ｇ（０．０２７ mol）をテトラヒドロフラ
ン３０mlに溶解した溶液をそこに滴下した。混合物の温
度を０℃に上げ、混合物をこの温度で３時間攪拌した。
次いで、ＮＨ₄ Ｃｌ飽和水溶液１０mlを注意深く滴下し
た。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そこで有機相を
水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。
残留物を、シリカゲル１５０ｇ上で、ヘキサン／エーテ
ル（１：１）を用いるクロマトグラフィに付し、ｒａｃ
−１，３，３ａα，４，５，９ｂα−ヘキサヒドロ−６
−メトキシ−１α−メチル−３−プロピル−２Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］インドール−２−オン４．８ｇ（７１％）を淡
黄色の油状物として得た。

【００９６】ｃ）リチウムアルミニウムヒドリド１．３
３ｇ（０．００３５ mol）を、アルゴン下に、ｒａｃ−
１，３，３ａα，４，５，９ｂα−ヘキサヒドロ−６−
メトキシ−１α−メチル−３−プロピル−２Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−２−オン４．８ｇ（０．０１８ mo
l）をテトラヒドロフラン１００mlに溶解した溶液に加
えた。この混合物を還流下に２時間煮沸し、次いで、５
〜１０℃で、まずＮＨ₄ Ｃｌ飽和水溶液１０mlで、次に
水５０mlで注意深く処理し、最後に酢酸エチルで抽出し
た。有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮し、そ
こで残留物を、シリカゲル１３０ｇ上で、メチレンクロ
リド／メタノール（４９：１）を用いるクロマトグラフ
ィに付した。ｒａｃ−２，３，３ａα，４，５，９ｂα
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１α−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール４．３５ｇ（９
５％）を淡黄色の油状物として得た。

【００９７】ｄ）ｒａｃ−２，３，３ａα，４，５，９
ｂα−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１α−メチル−３
−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール４．３５ｇ
（０．０１７ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶液１５０ml
中、還流下に１．５時間煮沸し、そこでこの混合物を濃
縮した。残留物を水５０ml、２ＮのＮａＯＨ水溶液５ml
及びＮａＨＣＯ₃ 飽和溶液５０mlで中和し、ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ １００mlづつで三回抽出した。合わせた有機相をＭｇ
ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。褐色の残留物４．
８ｇをエタノール１０ml及び酢酸エチル３０mlに溶解
し、そこで５．８Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液３．７ml
（２１．５mmol）を滴下した。この混合物を室温で４時
間攪拌し、それにより結晶を分離した。結晶を吸引下に
濾別し、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空下に乾
燥した（２．７ｇ）。結晶化により、さらに１．１ｇを
母液から得ることができた。次いで、全量をメタノール
に溶解し、そこでこの溶液を活性炭で処理し、濾過し、
濃縮した。残留物をメタノール／酢酸エチルから二回再
結晶し、ｒａｃ−２，３，３ａα，４，５，９ｂα−ヘ
キサヒドロ−１α−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］インドール−６−オール塩酸塩２．６５ｇ（５
６％）を得た。ｍ．ｐ．２０１〜２０３℃。

【００９８】ｅ）ｒａｃ−２，３，３ａα，４，５，９
ｂα−ヘキサヒドロ−１α−メチル−３−プロピル−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール塩酸塩１ｇ
（０．００３５ mol）を水５０mlに溶解したものを１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液３．７mlで中和し、そこでこの混
合物をエーテルで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和
水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄
で乾燥し、濾過し、濃縮した。油状の残留物をトルエン
５０mlで希釈し、そこでトリエチルアミン０．３８ｇ
（０．５２ml、０．００４ mol）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン４３．３mg（３５５μmol 、０．１当量）を
順次加え、次いでジメチルカルバモイルクロリド０．３
４ml（０．００４ mol）を滴下した。この混合物を還流
下に２時間煮沸し、次いで冷却し、水に注加し、そこで
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和水
溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で
乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル２２
０ｇ上で、メチレンクロリド／メタノール（９：１）を
用いるクロマトグラフィに付した。得られた油状物１．
１１ｇをエタノール１０mlに溶解し、そこで４．８９Ｎ
エタノール性ＨＣｌ溶液０．７５ml（３．７mmol）を滴
下し、次いで、溶液が濁るまで酢酸エチルを滴下した。
その後、この混合物を室温で４時間、そして０℃で１時
間攪拌した。分離した結晶を吸引下に濾別し、酢酸エチ
ルで洗浄し、１５０℃／０．０２トルで３時間乾燥し
た。ｒａｃ−２，３，３ａα，４，５，９ｂα−ヘキサ
ヒドロ−１α−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−オール ジメチルカルバメート
塩酸塩１．１４ｇ（９１％）を白色結晶として得た。
ｍ．ｐ．２４０〜２４７℃。

【００９９】例８．ａ）８−メトキシ−２−テトラロン
８．８１ｇ（０．０５ mol）及びピロリジン３．９１ｇ
（４．５５ml、０．０５５ mol）をトルエン５０mlに溶
解した。この混合物を水分離器を付して２時間煮沸し、
冷却し、ブロム酢酸エチル１０．２ｇ（０．０６ mol）
で処理し、次いで還流下さらに２時間煮沸し、最後に濃
縮した。残留物をエタノール／水（５：１）６０mlに溶
解し、そこでこの溶液を還流下に２時間煮沸した。次い
で溶媒を真空下に留去した。残留物の酢酸エチル溶液を
水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄
で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシクロヘキサン
／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィに付した。油状のエチル ｒａｃ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−オキソ−１−ナ
フチルアセテート１２．０ｇ（９２％）を得た。

【０１００】ｂ）エチル ｒａｃ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−８−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチル
アセテート１１．７６ｇをトルエン１００mlに溶解した
溶液をプロピルアミン７．４ml（０．０９ mol）で処理
した。この混合物を水分離器を付して２０時間煮沸し、
次いで濃縮した。残留物を、エタノール１００ml中１２
０℃及び１８０バールで、ラネーニッケル４ｇで水素化
した。生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）
を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。油状の
ｒａｃ−シス−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−９−メトキシ−３−プロピル−２Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−２−オン１０．１ｇ（８７％）を得
た。サンプルをヘキサンから再結晶し、白色結晶を得
た。ｍ．ｐ．７４〜７６℃。

【０１０１】ｃ）リチウムアルミニウムヒドリド１．４
４ｇ（０．０３８ mol）をアルゴン下にテトラヒドロフ
ラン２０mlに懸濁し、そこで、ｒａｃ−シス−１，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−３
−プロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン
９．８３ｇ（０．０３８ mol）をテトラヒドロフラン５
０mlに溶解した溶液を滴下した。この混合物を還流下に
１時間煮沸し、次いで、冷却したのち、まず酢酸エチル
５mlで注意深く滴下処理し、次に、完全な白色沈殿物が
形成するまで、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 飽和水溶液で処理した。濾
過し、濾液を濃縮したのち、ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−３−
プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールを油状物とし
て得た。これを、さらに精製することなく、次の工程に
使用した。

【０１０２】ｄ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−３−プロピル
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール８．５８ｇ（０．０３
５ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶液０．５リットル中、還
流下に４時間煮沸した。この混合物をＮａＯＨ２００ｇ
（５ mol）の氷冷水溶液に注加した。固形ＮａＨＣＯ₄
をそこに加え、混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で三回抽出した。
合わせた有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液及びＮａＣｌ
飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残留物を酢酸エチルを用いるシリカゲルクロ
マトグラフィに付した。生成物をヘキサンから結晶させ
た。ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−９−オール６．４ｇ（８０％）を白色結晶として得
た。ｍ．ｐ．１３０〜１３２℃。

【０１０３】この生成物６．２２ｇ（０．０２７ mol）
を酢酸エチル／エタノール（１０：１）２２０mlに溶解
し、そこで５．８７Ｍエタノール性ＨＣｌ溶液６ml
（０．０３５ mol）を滴下し、この混合物を０℃で４時
間攪拌した。ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−９−オール塩酸塩６．１８ｇ（８２％）を
白色結晶として得た。ｍ．ｐ．２０７〜２１３℃。

【０１０４】ｅ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−９−オール塩酸塩１．１０ｇ（０．
００４ mol）、ジメチルカルバモイルクロリド０．６１
ｇ（０．００５ mol）、トリエチルアミン１．４ml
（０．０１ mol）及び４−ジメチルアミノピリジン０．
６１ｇ（０．００５ mol）をトルエン４０mlに入れた混
合物を、還流下に４時間煮沸し、次いで炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液に注加し、そこで混合物をメチレンクロ
リドで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、真空下に蒸発させた。メチレンクロリド／メタノ
ール（９９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
及びメチレンクロリドでの酸化アルミニウムクロマトグ
ラフィによって残留物を精製し、それをエタノールに溶
解した。エタノール性ＨＣｌを加えたのち、溶媒を留去
した。ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−９−イル
ジメチルカルバメート塩酸塩１．２０ｇ（８６％）を
泡状体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：30
2(M⁺, 9), 273(51), 72(100), 42(18)。

【０１０５】例９．ａ）エチル １，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチルア
セテート４．０ｇ（０．０１５２５ mol）をトルエン８
０mlに溶解し、アミノメチル−シクロヘキサン１．９８
ml（０．０１５２５ mol）をそこに加え、この混合物を
水分離器を付して２３時間煮沸した。濃縮したのち、残
留物を、エタノール１５０ml中１２０℃及び１４０バー
ルで１０時間、ラネーニッケル１．５ｇで水素化した。
シクロヘキサン／酢酸エチル３：１を用いるシリカゲル
クロマトグラフィに付したのち、生成物を熱イソプロピ
ルエーテルに溶解し、室温で結晶させた。ｒａｃ−シス
−３−シクロヘキシルメチル−１，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−２−オン３．８２ｇ（８０％）を白
色結晶として得た。ｍ．ｐ．１３６〜１３７℃。

【０１０６】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド０．９
２ｇ（０．０２４１２ mol）をアルゴン下にＴＨＦ４０
mlに懸濁した。ｒａｃ−シス−３−シクロヘキシルメチ
ル−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−
メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン
３．７８ｇ（０．０１２０６ mol）をＴＨＦ４０mlに溶
解した溶液をそこに滴下し、この混合物を還流下に２時
間煮沸した。次いで、水０．９ml、４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液０．９ml及び水２．７mlを注意深く順次そこに滴
下し、そこで、完全な白色沈殿物が生じるまで、この混
合物を還流下に煮沸した。乾燥Ｎａ₂ ＳＯ₄ を加え、濾
過し、濃縮したのち、油状物を得た。これをシクロヘキ
サン／酢酸エチル４：１を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィに付した。油状のｒａｃ−シス−３−シクロヘキ
シルメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール３．
５３ｇ（９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク
％）：299(C₂₀H₂₉NO⁺, 5), 216(100), 185(8), 150(1
0), 144(7), 115(14) 。

【０１０７】ｃ）ｒａｃ−シス−３−シクロヘキシルメ
チル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６
−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール３．４６ｇ
（０．０１１５５ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶液０．１
３リットルに溶解し、還流下に５時間煮沸した。この混
合物をＮａＯＨ４６．３ｇ（１．１６ mol）の氷冷水溶
液に注加し、そこで、固形ＮａＨＣＯ₃ を加えたのち、
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で三回抽出した。有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽
和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ ₂ ＳＯ
₄ で乾燥し、次いで濾過し、そこで濾液を濃縮した。残
留物をシクロヘキサン／酢酸エチル４：１を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィに付すことにより、油状のｒａ
ｃ−シス−３−シクロヘキシルメチル−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−オール３．３８ｇ（１００％）を得た。

【０１０８】得られた油状物０．４９ｇ（０．００１７
１ mol）をメタノール１５mlに溶解した。４．９３Ｎエ
タノール性ＨＣｌ溶液０．３５ml（０．００１７３ mo
l）をそこに滴下し、この混合物を濃縮した。残留物と
して残る塩酸塩をエタノール／エーテルから結晶させ
た。 収量（率）：白色結晶０．４７ｇ（８５％）。ｍ．ｐ．
１９５〜１９７℃。

【０１０９】ｄ）ｒａｃ−シス−３−シクロヘキシルメ
チル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール２．７８ｇ
（０．００９７３ mol）をトルエン５０mlに溶解した。
トリエチルアミン１．９７ｇ（２．７１ml、０．０１９
４８ mol）及び４−ジメチルアミノピリジン１２０mg
（９８０mmol、０．１当量）を順次そこに加え、次い
で、ジメチルクロロホルムアミド１．７９ml（０．０１
９４８ mol）をそこに滴下した。この混合物を還流下に
２時間煮沸し、次いで冷却し、水に注加し、トルエンで
抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥
し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル２２０ｇ
上で、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を用いるクロ
マトグラフィに付すことにより、油状のｒａｃ−シス−
３−シクロヘキシルメチル−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６
−イル ジメチルカルバメート３．３ｇ（９５％）を得
た。

【０１１０】得られた油状物３．２４ｇ（０．００９０
９ mol）をエタノール３０mlに溶解した。４．９３Ｎエ
タノール性ＨＣｌ溶液１．８３ml（９．１２mmol）をそ
こに滴下し、この混合物を濃縮した。残留物として残る
塩酸塩をアセトニトリル／エーテルから結晶させた。 収量（率）：白色結晶２．９９ｇ（８２％）。ｍ．ｐ．
１９２〜１９４℃。

【０１１１】例１０．ａ）エチル １，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチル
アセテート４．０ｇ（０．０１５２５ mol）をトルエン
８０mlに溶解し、３−フェニルプロピルアミン２．２９
ml（０．０１６ mol）をそこに加え、この混合物を水分
離器を付して２０時間煮沸した。濃縮したのち、残留物
を、エタノール１５０ml中１２０℃及び１４０バールで
１０時間、ラネーニッケル１．５ｇで水素化した。生成
物をシクロヘキサン／酢酸エチル２：１を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィに付した。油状のｒａｃ−シス−
３−（３−シクロヘキシル−プロピル）−１，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン３．１３ｇ（６１
％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：341(C₂₂H
₃₁NO₂ ⁺, 92), 258(52), 245(26), 230(100), 173(72),
158(52), 144(23), 128(19), 115(31)。

【０１１２】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド０．３
８ｇ（０．０１０ mol）をアルゴン下にＴＨＦ４０mlに
懸濁した。ｒａｃ−シス−３−（３−シクロヘキシル−
プロピル）−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２
−オン３．２６ｇ（０．００９５ mol）をＴＨＦ３０ml
に溶解した溶液をそこに滴下し、この混合物を還流下に
２時間煮沸した。次いで、酢酸エチル１０mlを注意深く
そこに滴下し、続いて、完全な白色沈殿物が生じるまで
Ｎａ₂ ＳＯ₄ 飽和水溶液を注意深くそこに滴下した。濾
過し、濃縮したのち、油状物を得た。これをシクロヘキ
サン／酢酸エチル１：１を用いるクロマトグラフィに付
した。油状のｒａｃ−シス−３−（３−シクロヘキシル
−プロピル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
２．６４ｇ（８４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピー
ク％）：327(C₂₂H₃₃NO⁺, 10), 216(100), 185(5,5), 15
9(7), 144(4,5)。

【０１１３】ｃ）ｒａｃ−シス−３−（３−シクロヘキ
シル−プロピル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル２．６２ｇ（０．００８ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶
液０．０９リットルに溶解し、還流下に５時間煮沸し
た。この混合物をＮａＯＨ３２ｇ（０．８ mol）の氷冷
水溶液に注加し、そこで固形ＮａＨＣＯ₃ を加えたの
ち、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で三回抽出した。有機相をＮａＨＣＯ
₃ 飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂
ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシクロヘ
キサン／酢酸エチル１：１を用いるシリカゲルクロマト
グラフィに付すことにより、油状のｒａｃ−シス−３−
（３−シクロヘキシル−プロピル）−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−オール０．９２ｇ（３７％）を得た。

【０１１４】得られた油状物０．２０１ｇをエタノール
１mlに溶解した。５Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液０．１３
５ml（０．６７３ mol）をそこに滴下し、次いで、溶液
が濁るまで酢酸エチルをそこに滴下した。次いで、室温
で１時間、そして０℃で１時間攪拌した。分離した結晶
を吸引下に濾別し、酢酸エチルで洗浄し、１５０℃／
０．０２トルで２時間乾燥した。塩酸塩０．２０ｇ（８
９％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．２１６〜２２１
℃。

【０１１５】ｄ）ｒａｃ−シス−３−（３−シクロヘキ
シル−プロピル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール
０．６７ｇ（０．００２１４ mol）をトルエン２０mlに
溶解した。トリエチルアミン０．２７７ｇ（０．３１m
l、０．００２２４ mol）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン２６mg（２１４mmol、０．１当量）を順次そこに加
え、次いで、ジメチルクロロホルムアミド０．２１ml
（０．００２２４ mol）をそこに滴下した。この混合物
を還流下に５時間煮沸し、次いで冷却し、水に注加し、
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和水
溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で
乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル２２
０ｇ上で、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ（９：１）を用いる
クロマトグラフィに付すことにより、油状物０．７８７
ｇを得た。これをエタノール約５mlに溶解した。５Ｎエ
タノール性ＨＣｌ溶液０．４２ml（２．１mmol）をそこ
に滴下し、次いで、溶液が濁るまで酢酸エチルをそこに
滴下し、そこで室温で１６時間攪拌した。分離した結晶
を吸引下に濾別し、再結晶し、１００℃／０．０２トル
で３時間乾燥した。ｒａｃ−シス−３−（３−シクロヘ
キシル−プロピル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル
ジメチルカルバメート塩酸塩０．５５ｇ（６１％）を
白色結晶として得た。ｍ．ｐ．１５８〜１６３℃。

【０１１６】例１１．ａ）エチル １，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチル
アセテート５．０ｇ（０．０１９１ mol）をトルエン１
００mlに溶解し、４−フェニル−ブチルアミン３．０ml
（０．０１９１ mol）をそこに加え、この混合物を水分
離器を付して１６時間煮沸した。濃縮したのち、残留物
を、エタノール２００ml中、１２０℃及び１４０バール
で１０時間、ラネーニッケル２．５ｇで水素化した。生
成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィに付した。油状のｒａｃ−シス−
３−（４−シクロヘキシル−ブチル）−１，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−２−オン５．６０ｇ（８２．５
％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：355(C₂₃H
₃₃NO₂ ⁺, 60), 272(16), 258(11), 244(12), 230(60), 1
73(40), 159(30), 115(25), 83(18), 55(100), 41(83)
。

【０１１７】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド０．７
９ｇ（０．０２０８ mol）をアルゴン下にＴＨＦ２０ml
に懸濁した。ｒａｃ−シス−３−（４−シクロヘキシル
−ブチル）−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２
−オン５．６０ｇ（０．０１５７５ mol）をＴＨＦ６０
mlに溶解した溶液をそこに滴下し、この混合物を還流下
に０．５時間煮沸した。ＴＨＦ／水（４：１）１０ml、
ＮａＯＨ１５％の水溶液４ml及び水２mlを注意深く順次
そこに滴下し、そこで、完全な白色沈殿物が生じるま
で、この混合物を還流下に１５分間煮沸した。濾過し、
濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１を用
いるシリカゲルクロマトグラフィに付したのち、油状の
ｒａｃ−シス−３−（４−シクロヘキシル−ブチル）−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール５．０ｇ（９３
％）を得た。

【０１１８】ｃ）ｒａｃ−シス−３−（４−シクロヘキ
シル−ブチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
５．０ｇ（０．０１４６ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶液
０．１７リットルに溶解し、還流下に５時間煮沸した。
この混合物を〜２００ｇの氷に注加し、ＮａＯＨ２８％
の水溶液２００mlで処理した。この混合物を酢酸エチル
で三回抽出し、そこで有機相を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。
残留物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィに付すことにより、油状のｒａ
ｃ−シス−３−（４−シクロヘキシル−ブチル）−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−オール４．３ｇ（９０％）を得
た。

【０１１９】得られた油状物１．０ｇ（０．００３０５
mol）をエタノール５０mlに溶解した。４．５６Ｎエタ
ノール性ＨＣｌ溶液０．７４ml（３．３６mmol）をそこ
に滴下し、この混合物を０℃に冷却し、エーテル１００
mlで処理した。分離した結晶を吸引下に濾別し、冷たい
エーテルで洗浄し、１５０℃／０．０５トルで１時間乾
燥した。塩酸塩０．９８ｇ（８８％）を白色結晶として
得た。ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃。

【０１２０】ｄ）ｒａｃ−シス−３−（４−シクロヘキ
シル−ブチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール
３．３０ｇ（０．０１００８ mol）を１，２−ジクロロ
エタン７０mlに溶解した。トリエチルアミン３．０５ｇ
（４．２ml、０．０３０１ mol）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン３３０mg（２７０mmol、０．２７当量）を順
次そこに加え、次いで、ジメチルクロロホルムアミド
２．８ml（０．０３０２４ mol）をそこに滴下した。こ
の混合物を還流下に１時間煮沸し、次いで冷却し、水に
注加し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出した。有機相を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過
し、濃縮し、そこで残留物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル
１：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。
得られた油状物３．２ｇをエーテル１００mlに溶解し
た。４．７８Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液１．８５ml
（８．８３mmol）をそこに滴下し、油状の懸濁液を超音
波浴中で１５分間超音波処理した。次いで、それを室温
で１時間攪拌し、分離した結晶を吸引下に濾別した。熱
酢酸エチル１２０mlから再結晶し、１００℃／０．０２
トルで３時間乾燥したのち、ｒａｃ−シス−３−（４−
シクロヘキシル−ブチル）−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６
−イル ジメチルカルバメート塩酸塩２．９０ｇ（８３
％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．１４５〜１４７
℃。

【０１２１】例１２．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール５．０ｇ（０．０２４６ mo
l）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ １００mlに溶解し、トリエチルアミ
ン４．１ml（０．０２９５ mol）をそこに加え、３−シ
クロペンチルアセチルクロリド４．３ml（０．０２９５
mol）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ ４０mlに溶解した溶液をアルゴン
下に１５℃でそこに滴下した。この混合物を室温で０．
５時間攪拌し、次いで水に注加し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出
した。有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液及びＮａＣｌ飽
和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮
した。残留物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１を用い
るシリカゲルクロマトグラフィに付すことにより、淡黄
色の油状物であるｒａｃ−シス−３−（シクロペンチル
−アセチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
６．５０ｇ（８４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピー
ク％）：313(C₂₀H₂₇NO₂ ⁺, 28) 245(26), 186(34), 173
(16), 160(17), 115(13), 87(100)。

【０１２２】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド１．０
２ｇ（０．０２６９ mol）をアルゴン下にＴＨＦ３０ml
に懸濁した。ｒａｃ−シス−３−（シクロペンチル−ア
セチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール６．５
ｇ（０．０２０７ mol）をＴＨＦ８０mlに溶解した溶液
をそこに滴下し、この混合物を還流下に１時間煮沸し
た。ＴＨＦ／水（９：１）１０ml、４ＮのＮａＯＨ水溶
液２ml及び水２mlを注意深く順次そこに滴下し、そこ
で、完全な白色沈殿物が生じるまで、この混合物を還流
下に１５分間煮沸した。濾過し、濃縮したのち、油状物
を得た。これをエタノール１００mlに溶解した。４．７
８Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液５．１ml（０．０２４５ m
ol）をそこに滴下し、この混合物を１５分間攪拌し、濃
縮した。残留物を熱い酢酸エチル１００mlから結晶させ
た。ｒａｃ−シス−３−（２−シクロペンチル−エチ
ル）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール塩酸塩５．
８７ｇ（８６％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．１８
５〜１８７℃（分解）。

【０１２３】ｃ）ｒａｃ−シス−３−（２−シクロペン
チル−エチル）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル塩酸塩５．８０ｇ（０．０１７３ mol）を、４８％Ｈ
Ｂｒ水溶液０．１８リットルに溶解し、還流下に５時間
煮沸した。この混合物を〜２００ｇの氷に注加し、Ｎａ
ＯＨ２８％の水溶液２００mlで処理した。この混合物を
酢酸エチルで三回抽出し、そこで有機相を塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃
縮した。残留物を酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマ
トグラフィに付すことにより、油状のｒａｃ−シス−３
−（２−シクロペンチル−エチル）−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−オール４．２０ｇ（８５％）を得た。

【０１２４】黄色がかった油状物１．２ｇ（０．００４
２ mol）をエタノール２５mlに溶解した。４．８０Ｎエ
タノール性ＨＣｌ溶液１．０５ml（０．００５０５ mo
l）をそこに滴下し、この白色懸濁液をエーテル５０ml
で処理した。この混合物を０℃で１時間攪拌した。分離
した結晶を吸引下に濾別し、エーテルで洗浄し、１５０
℃／０．０２トルで２時間乾燥した。塩酸塩１．２０ｇ
（８９％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．２０５〜２
０７℃（分解）。

【０１２５】ｄ）ｒａｃ−シス−３−（２−シクロペン
チル−エチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール
３．０ｇ（０．０１０５ mol）を１，２−ジクロロエタ
ン１００mlに溶解した。トリエチルアミン３．２ｇ
（４．４ml、０．０３１５ mol）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン３００mg（０．００４４６ mol、０．２５当
量）を順次そこに加え、次いでジメチルクロロホルムア
ミド３．１ml（０．０３１５ mol）をそこに滴下した。
この混合物を還流下に１．５時間煮沸し、次いで冷却
し、水に注加し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥
し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン１：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付す
ことにより、油状物３．２ｇを得た。これを酢酸エチル
６０mlに溶解した。４．７８Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液
２．１ml（０．０１０ mol）をそこに滴下し、そこで０
℃に冷却して結晶を分離させた。結晶を吸引下に濾別
し、１３０℃／０．０２トルで１．５時間乾燥した。ｒ
ａｃ−シス−３−（２−シクロペンチル−エチル）−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメー
ト塩酸塩２．９３ｇ（８３％）を白色結晶として得た。
ｍ．ｐ．１７８〜１８０℃（分解）。

【０１２６】例１３．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール４．０６ｇ（０．０２０ mo
l）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ ８０mlに溶解し、トリエチルアミン
３．３５ml（０．０２４ mol）をそこに加え、３−シク
ロペンチルプロピオニルクロリド３．７ml（０．０２４
mol）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ ４０mlに溶解した溶液をアルゴン
下に２０℃でそこに滴下した。この混合物を室温で１時
間攪拌し、次いで水に注加し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出し
た。有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和
水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。残留物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１を用いる
シリカゲルクロマトグラフィに付すことにより、ｒａｃ
−シス−３−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール４．７５ｇ（７
２．５％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ
（基準ピーク％）：327(C₂₁H₂₉NO₂ ⁺, 32), 258(20), 24
5(43), 186(42), 159(23), 115(21), 100(41), 87(10
0)。

【０１２７】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド０．７
１ｇ（０．０１８７ mol）をアルゴン下にＴＨＦ２０ml
に懸濁した。ｒａｃ−シス−３−（シクロペンチル−プ
ロピオニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
４．７ｇ（０．０１４３５ mol）をＴＨＦ５０mlに溶解
した溶液をそこに滴下し、この混合物を還流下に０．５
時間煮沸した。ＴＨＦ／水（４：１）１０ml、ＮａＯＨ
１５％の水溶液４ml及び水２mlを注意深く順次そこに滴
下し、そこで、完全な白色沈殿物が生じるまで、この混
合物を還流下に１０分間煮沸した。濾過し、濃縮したの
ち、油状物を得た。これをｎ−ヘキサン／酢酸エチル
１：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。
ｒａｃ−シス−３−（３−シクロペンチル−プロピル）
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール４．４０ｇ（９
８％）を黄色がかった油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ
（基準ピーク％）：313(C₂₁H₃₁NO₂ ⁺, 6,8), 216(100),
185(7), 159(6), 144(3), 128(3), 115(4), 101(5)。

【０１２８】ｃ）ｒａｃ−シス−３−（３−シクロペン
チル−プロピル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル４．４０ｇ（０．０１４ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶
液０．１６リットルに溶解し、還流下に１７時間煮沸し
た。この混合物を〜２００ｇの氷に注加し、ＮａＯＨ２
８％の水溶液１８０mlで処理した。この混合物をＣＨ₂
Ｃｌ₂ で三回抽出し、そこで有機相を水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル１：１を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィに付すことにより、ｒａｃ−シス−３−（３−シ
クロペンチル−プロピル）−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６
−オール３．１ｇ（７４％）を油状物として得た。

【０１２９】黄色がかった油状物３．０ｇ（０．０１０
mol）をエタノール４０mlに溶解した。４．５６Ｎエタ
ノール性ＨＣｌ溶液２．４ml（１１．０mmol）をそこに
滴下し、白色懸濁液をエーテル１００mlで処理し、０℃
で１時間攪拌した。分離した結晶を吸引下に濾別し、エ
ーテルで洗浄し、１５０℃／０．０５トルで１時間乾燥
した。塩酸塩２．９５ｇ（８８％）を白色結晶として得
た。ｍ．ｐ．２０６〜２０９℃（分解）。

【０１３０】ｄ）ｒａｃ−シス−３−（３−シクロペン
チル−プロピル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール
２．０ｇ（０．００６６８ mol）を１，２−ジクロロエ
タン４０mlに溶解した。トリエチルアミン２．０３ｇ
（２．８ml、０．０２０ mol）及び４−ジメチルアミノ
ピリジン２００mg（１．６４mmol、０．２５当量）を順
次そこに加え、次いでジメチルクロロホルムアミド１．
８ml（０．０２０ mol）をそこに滴下した。この混合物
を還流下に１．５時間煮沸し、次いで冷却し、水に注加
し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃
縮した。残留物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１を用
いるシリカゲルクロマトグラフィに付すことにより、油
状物１．９ｇを得た。これをエーテル８０mlに溶解し
た。４．７８Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液１．２ml（５．
６４mmol）をそこに滴下し、油状の懸濁液を超音波浴中
で２０分間超音波処理した。分離した結晶を吸引下に濾
別し、熱酢酸エチル１００mlから再結晶した。１００℃
／０．０１０トルで２時間乾燥したのち、ｒａｃ−シス
−３−（３−シクロペンチル−プロピル）−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−イル ジメチルカルバメート塩酸塩
１．９０ｇ（９１％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．
１２７〜１３０℃（分解）。

【０１３１】例１４．ａ）エチル １，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチル
アセテート４．６ｇ（０．０１７５５ mol）をトルエン
８０mlに溶解し、３−メチル−ブチルアミン２．０４ml
（０．０１７５５ mol）をそこに加え、この混合物を水
分離器を付して２４時間煮沸した。濃縮したのち、残留
物を、エタノール２００ml中１２０℃及び１４０バール
で１０時間、ラネーニッケル１．８ｇで水素化した。得
られた物質をシクロヘキサン／酢酸エチル３：１を用い
るシリカゲルクロマトグラフィに付した。生成物を熱イ
ソプロピルエーテルに溶解し、室温で結晶させた。ｒａ
ｃ−シス−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−６−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン２．８４ｇ（５６
％）を白色結晶として得た（ｍ．ｐ．８１〜８２℃）。
また、母液から油状物０．７９ｇ（１６％）を得た。

【０１３２】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド０．９
８ｇ（０．０２５９３ mol）をアルゴン下にＴＨＦ５０
mlに懸濁した。ｒａｃ−シス−１，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（３−メチル
−ブチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン
３．６１ｇ（０．０１２９７ mol）をＴＨＦ５０mlに溶
解した溶液をそこに滴下し、この混合物を還流下に２時
間煮沸した。水１．０ml、４ＮのＮａＯＨ水溶液１．０
ml及び水３．０mlを注意深く順次そこに滴下し、そこ
で、完全な白色沈殿物が生じるまで、この混合物を還流
下に煮沸した。乾燥Ｎａ₂ ＳＯ₄ を加え、濾過し、濃縮
したのち、油状物を得た。これをシクロヘキサン／酢酸
エチル１：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付
した。油状のｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（３−メチル−
ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール３．２３ｇ
（９４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：27
3(C₁₈H₂₇NO⁺, 10), 216(100), 185(9), 159(8), 144
(3), 128(3), 101(6)。

【０１３３】ｃ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（３−メ
チル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール３．１
９ｇ（０．０１１６７ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶液
０．１３リットルに溶解し、還流下に５時間煮沸した。
この混合物をＮａＯＨ４６．３ｇ（１．１６ mol）の氷
冷水溶液に注加した。固形ＮａＨＣＯ₃ をそこに加え、
この混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で三回抽出した。有機相をＮ
ａＨＣＯ₃ 飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄
し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物
をシクロヘキサン／酢酸エチル２：１を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィに付すことによって得た生成物を熱
ｎ−ヘキサンに溶解し、室温で結晶させた。ｒａｃ−シ
ス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−
（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−６−オール２．５２ｇ（７５％）を白色結晶として
得た（ｍ．ｐ．７０〜７２℃）。また、母液から油状物
０．５９ｇ（１６％）を得た。

【０１３４】得られた結晶０．４０ｇ（０．００１５４
mol）をエタノール４０mlに溶解した。４．９３Ｎエタ
ノール性ＨＣｌ溶液０．３２ml（０．００１５８ mol）
をそこに滴下し、この混合物を濃縮した。塩酸塩を熱エ
タノールから結晶させた。 収量（率）：白色結晶０．３７ｇ（８１％）。ｍ．ｐ．
２１５〜２１７℃。

【０１３５】ｄ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メチル−ブチル）
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール２．７１
ｇ（０．０１０４５ mol）をトルエン６０mlに溶解し
た。トリエチルアミン２．１ｇ（２．９０ml、０．０２
０８ mol）及び４−ジメチルアミノピリジン１２８mg
（１０４５mmol、０．１当量）を順次そこに加え、次い
で、ジメチルクロロホルムアミド１．９２ml（０．０２
０８８ mol）をそこに滴下した。この混合物を還流下に
２時間煮沸し、次いで冷却し、水に注加し、トルエンで
抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥
し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィに付すことにより、油状のｒ
ａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−３−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−イル ジメチルカルバメート２．９１
ｇ（８４％）を得た。

【０１３６】得られた油状物２．６０ｇ（０．００７８
６ mol）をエタノール３０mlに溶解した。４．９３Ｎエ
タノール性ＨＣｌ溶液１．６０ml（７．８９mmol）をそ
こに滴下し、この混合物を濃縮した。塩酸塩をアセトニ
トリル／エーテルから結晶させた。 収量（率）：白色結晶２．６２ｇ（９１％）。ｍ．ｐ．
２０６〜２０９℃。

【０１３７】例１５．ａ）エチル １，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチル
アセテート４．０ｇ（０．０１５２５ mol）をトルエン
８０mlに溶解し、２−フェニルエチルアミン２．０２ml
（０．０１６ mol）をそこに加え、この混合物を水分離
器を付して２０時間煮沸した。濃縮したのち、残留物
を、エタノール１５０ml中７０℃及び８０バールで１０
時間、ラネーニッケル１．５ｇで水素化した。生成物を
シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を用いるシリカゲル
クロマトグラフィに付した。生成物をヘキサン／酢酸エ
チルから結晶させた。ｒａｃ−シス−１，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−フェ
ネチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン３．
１３ｇ（６４％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．８９
〜９０℃。

【０１３８】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド０．３
５５７ｇ（０．００９３６ mol）をアルゴン下にＴＨＦ
４０mlに懸濁した。ｒａｃ−シス−１，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−フェネチ
ル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン３．０１
ｇ（０．００９３６ mol）をＴＨＦ４０mlに溶解した溶
液をそこに滴下し、この混合物を還流下に２時間煮沸し
た。酢酸エチル１０mlをそこに滴下し、続いて、完全な
白色沈殿物が生じるまで、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 飽和水溶液をそ
こに滴下した。濾過し、濃縮したのち、油状のｒａｃ−
シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６
−メトキシ−３−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール２．９ｇ（１００％）を得た。

【０１３９】ｃ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−フェネチ
ル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール２．８８ｇ（０．０
０９３６mol）を、４８％ＨＢｒ水溶液０．１０６リッ
トルに溶解し、還流下に５時間煮沸した。この混合物を
ＮａＯＨ３７．４ｇ（０．９３６ mol）の氷冷水溶液に
注加した。次いで、固形ＮａＨＣＯ₃ をそこに加え、こ
の混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で三回抽出した。有機相をＮａ
ＨＣＯ₃ 飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、
Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシ
クロヘキサン／酢酸エチル１：１を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィに付すことにより、油状のｒａｃ−シス
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フ
ェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール
２．６９ｇ（９８％）を得た。

【０１４０】得られた油状物の一部をエタノール１ml及
び酢酸エチル１０mlに溶解した。５Ｎエタノール性ＨＣ
ｌ溶液をそこに滴下し、この混合物を室温で１時間、そ
して０℃で１時間攪拌した。分離した結晶を吸引下に濾
別し、酢酸エチルで洗浄した。再結晶したのち、結晶を
１５０℃／０．０２トルで２時間乾燥した。塩酸塩を白
色結晶として得た。ｍ．ｐ．２７０〜２７１℃。

【０１４１】ｄ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フェネチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］インドール−６−オール２．６９ｇ（０．００
９１７ mol）をトルエン９０mlに溶解した。トリエチル
アミン０．９７４ｇ（１．３４ml、０．００９６３ mo
l）及び４−ジメチルアミノピリジン１１２mg（９１７m
mol、０．１当量）を順次そこに加え、次いで、ジメチ
ルクロロホルムアミド０．８８ml（０．００９６３ mo
l）をそこに滴下した。この混合物を還流下に５時間煮
沸し、次いで冷却し、水に注加し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出
した。有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液及びＮａＣｌ飽
和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃
縮した。残留物をジクロロメタン／イソプロピルアルコ
ールを用いるシリカゲルクロマトグラフィに付し、生成
物をヘキサン／酢酸エチルから結晶させることにより、
ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−３−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
−６−イル ジメチルカルバメート３．０８ｇ（９２
％）を黄色がかった結晶として得た。ｍ．ｐ．９８〜１
０２℃。

【０１４２】これらの結晶２．５９ｇ（０．００７１１
mol）をエタノール１０ml及び酢酸エチル４０mlに溶解
した。４．５６Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液１．６４ml
（０．００７４６mmol）をそこに滴下した。次いで、こ
の混合物を室温で１時間、そして０℃で１時間攪拌し
た。分離した結晶を吸引下に濾別し、再結晶し、１２０
℃／０．０２トルで３時間乾燥した。塩酸塩２．３２ｇ
（８１％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．２２２〜２
２６℃。

【０１４３】例１６．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール２．３５ｇ（０．０１１６ m
ol）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ ４０mlに溶解し、トリエチルアミン
２．８０ml（０．０２０１ mol）をそこに加え、プロピ
オニルクロリド１．１ml（０．０１２７ mol）をＣＨ₂
Ｃｌ₂ １０mlに溶解した溶液をアルゴン下に２５℃でそ
こに滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次い
で水に注加し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相をＭｇ
ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル
／酢酸エチル１：１を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィに付すことにより、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−プロ
ピオニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール３．０ｇ（９
９．７％）を淡黄色の油状物として得た。これを一夜で
結晶させた。ｍ．ｐ．８１℃。

【０１４４】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド０．９
０ｇ（０．０２３２ mol）をアルゴン下にＴＨＦ４０ml
に懸濁した。ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−プロピオニル−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール３．０ｇ（０．０１１６
mol）をＴＨＦ５０mlに溶解した溶液をそこに滴下し、
この混合物を還流下に１時間煮沸した。ＮＨ₄ Ｃｌ飽和
水溶液２５mlを注意深くそこに滴下し、この混合物を濾
過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ４９：１を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィに付すことにより、ｒａｃ−シス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール２．６
５ｇ（９３％）を無色の油状物として得た。

【０１４５】ｃ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−プロピル
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール２．６５ｇ（０．０１
０８ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶液０．１５リットルに
溶解し、還流下に１時間煮沸した。この混合物を濃縮
し、残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ に捕集し、ＮａＨＣＯ₃ 飽和
溶液（１００ml）と２ＮのＮａＯＨ溶液（２０ml）との
混合物で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過
し、濃縮した。淡いばら色の油状物２．５ｇをメタノー
ル４０mlに溶解した。５．８Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液
２．０５ml（１１．８９mmol）をそこに滴下し、この混
合物を室温で１時間、そして０℃で１時間攪拌した。分
離した結晶を吸引下に濾別し、酢酸エチルで洗浄した。
母液を処理したのち、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−プロピル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−６−オール塩酸塩計２．４ｇ
（８３％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．２４２〜２
４４℃。

【０１４６】ｄ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−オール塩酸塩０．６８ｇ（０．
００２９３ mol）をトルエン４０mlに溶解した。トリエ
チルアミン０．３１ｇ（０．４３ml、０．００３０８ m
ol）及び４−ジメチルアミノピリジン４０mg（０．３mm
ol、０．１当量）を順次そこに加え、次いで、ジメチル
クロロホルムアミド０．２８ml（０．００３０８ mol）
をそこに滴下した。この混合物を還流下に２時間煮沸
し、次いで冷却し、水に注加し、トルエンで抽出した。
有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残留物を酢酸エチル／エタノール９：１を用
いるシリカゲルクロマトグラフィに付すことにより、油
状物０．７２ｇ（０．００２３８ mol、８１％）を得
た。これをエーテル３０mlに捕集した。４．９３Ｎエタ
ノール性ＨＣｌ溶液０．４８ml（２．３７mmol）をそこ
に滴下し、この混合物を濃縮した。残留物をエタノール
／エーテルから再結晶し、ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−プロピル−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバ
メート塩酸塩を１２０℃／０．０２トルで１時間乾燥し
た。 収量（率）：白色結晶０．６９ｇ（８５％）。ｍ．ｐ．
１６８〜１７０℃。

【０１４７】例１７．ａ）エチル １，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチル
アセテート４．０ｇ（０．０１５２５ mol）をトルエン
８０mlに溶解し、３−フェニルプロピルアミン２．２９
ml（０．０１６ mol）をそこに加え、この混合物を水分
離器を付して２０時間煮沸した。濃縮したのち、残留物
を、エタノール１５０ml中７０℃及び８０バールで１０
時間、ラネーニッケル１．５ｇで水素化した。生成物を
シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を用いるシリカゲル
クロマトグラフィに付した。油状のｒａｃ−シス−１，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−３−（３−フェニル−プロピル）−２Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−２−オン４．０２ｇ（７６％）を得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：335(C₂₂H₂₅NO₂ ⁺,
52), 231(100), 230(49), 183(31), 159(32), 158(42),
144(16), 115(25), 91(55) 。

【０１４８】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド０．４
５７ｇ（０．０１２０４ mol）をアルゴン下にＴＨＦ４
０mlに懸濁した。ｒａｃ−シス−１，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（３−フ
ェニル−プロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−
２−オン４．０４ｇ（０．０１２０４ mol）をＴＨＦ４
０mlに溶解した溶液をそこに滴下し、この混合物を還流
下に２時間煮沸した。酢酸エチル１０mlを注意深くそこ
に滴下し、続いて、完全な白色沈殿物が生じるまで、Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ 飽和水溶液を注意深くそこに滴下した。濾過
し、濃縮したのち、油状物を得た。これをシクロヘキサ
ン／酢酸エチル３：１を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィに付した。油状のｒａｃ−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（３
−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル３．４６ｇ（８９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピ
ーク％）：321(C₂₂H₂₇NO⁺, 10), 216(100), 185(7), 15
9(7), 144(3), 115(5.5), 91(16)。

【０１４９】ｃ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（３−フ
ェニル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
３．４５ｇ（０．０１０７ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶
液０．１２１リットルに溶解し、還流下に５時間煮沸し
た。この混合物をＮａＯＨ４２．８ｇ（１．０７ mol）
の氷冷水溶液に注加した。固形ＮａＨＣＯ₃ を加えたの
ち、この混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で三回抽出した。有機相
をＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗
浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。シク
ロヘキサン／酢酸エチル１：１を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィに付し、ヘキサン／酢酸エチルから結晶さ
せることにより、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−フェニル−プロピ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール２．
５３ｇ（７７％）を白っぽい結晶として得た（ｍ．ｐ．
９８〜１００℃）。母液を濃縮し、残留物をシクロヘキ
サン／酢酸エチル１：１を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィに付した。さらに０．６２ｇの油状物（２．１２
mmol、１９％）を得た。総収率９６％。

【０１５０】得られた油状物（０．６２ｇ、２．１２mm
ol）をエタノール１ml及び酢酸エチル１０mlに溶解し
た。５Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液０．４２ml（２．１２
mmol）をそこに滴下し、この混合物を室温で１時間、そ
して０℃で１時間攪拌した。分離した結晶を吸引下に濾
別し、酢酸エチルで洗浄した。再結晶したのち、結晶を
１５０℃／０．０２トルで２時間乾燥した。塩酸塩０．
３８ｇ（５５％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．１８
０〜１８３℃。

【０１５１】ｄ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−フェニル−プロピ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール２．
５ｇ（０．００８１３ mol）を１，２−ジクロロエタン
５０mlに溶解した。トリエチルアミン２．４６ｇ（３．
４ml、０．０２４４ mol）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン２５０mg（２．０５mmol、０．２５当量）を順次そ
こに加え、次いで、ジメチルクロロホルムアミド２．２
ml（０．０２２４ mol）をそこに滴下した。この混合物
を還流下に１時間煮沸し、次いで冷却し、水に注加し、
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和水
溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で
乾燥し、濾過し、濃縮し、そこで残留物を酢酸エチルを
用いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。

【０１５２】得られた油状物３．０ｇを酢酸エチル６０
mlに捕集した。４．５６Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液１．
９０ml（８．６６mmol）をそこに滴下した。次いで、こ
の混合物を室温で２時間、そして０℃で１時間攪拌し
た。分離した結晶を吸引下に濾別し、エーテルで洗浄
し、１２０℃／０．０２トルで１時間乾燥した。ｒａｃ
−シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
３−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−イル ジメチルカルバメート塩酸塩
２．８０ｇ（８５％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．
１７３〜１７６℃。

【０１５３】例１８．ａ）エチル １，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチル
アセテート４．０ｇ（０．０１５２５ mol）をトルエン
８０mlに溶解し、Ｎ−（３−アミノプロピル）−モルホ
リン２．２２ml（０．０１５２５ mol）をそこに加え、
この混合物を水分離器を付し４３時間煮沸した。濃縮し
たのち、残留物を、エタノール１５０ml中１２０℃及び
１４０バールで１０時間、ラネーニッケル１．５ｇで水
素化した。生成物を、酢酸エチル／メタノール５：１を
用いるシリカゲルクロマトグラフィに付し、熱イソプロ
ピルエーテルに溶解し、室温で結晶させた。ｒａｃ−シ
ス−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−
メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピ
ル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン３．５
８ｇ（６８％）を白色結晶として得た（ｍ．ｐ．６５〜
６７℃）。また、母液から油状物０．９３ｇ（１８％）
を得た。

【０１５４】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド０．９
９ｇ（０．０２５９５ mol）をアルゴン下にＴＨＦ５０
mlに懸濁した。ｒａｃ−シス−１，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（３−モルホ
リン−４−イル−プロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−２−オン４．４７ｇ（０．０１２９８ mol）を
ＴＨＦ５０mlに溶解した溶液をそこに滴下し、この混合
物を還流下に２時間煮沸した。水１．０ml、４ＮのＮａ
ＯＨ水溶液１．０ml及び水３．０mlを注意深く順次そこ
に滴下し、そこで、完全な白色沈殿物が生じるまで、こ
の混合物を還流下に煮沸した。乾燥Ｎａ₂ ＳＯ₄ を加
え、濾過し、濃縮したのち、油状物を得た。これを酢酸
エチル／メタノール１：１を用いるシリカゲルクロマト
グラフィに付した。油状のｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−
（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］インドール３．７９ｇ（８８％）を得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：330(C₂₀H₃₀N₂O₂ ⁺, 18),
243(33), 228(46), 216(95), 202(51), 160(19), 159(1
9), 127(52), 112(35), 100(100)。

【０１５５】ｃ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（３−モ
ルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール３．７５ｇ（０．０１１３５ mol）を、４８
％ＨＢｒ水溶液０．１３リットルに溶解し、還流下に５
時間煮沸した。この混合物をＮａＯＨ４６．３ｇ（１．
１６ mol）の氷冷水溶液に注加した。固形ＮａＨＣＯ₃
を加えたのち、この混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で三回抽出し
た。有機相をＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和
水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮
した。メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィ
により、油状のｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−モルホリン−４−イル
−プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オ
ール３．２０ｇ（８９％）を得た。

【０１５６】得られた油状物０．３９ｇ（０．００１２
３ mol）をエタノール５０mlに溶解した。４．９３Ｎエ
タノール性ＨＣｌ溶液０．５０ml（０．００２４７５ m
ol）をそこに滴下し、この混合物を濃縮した。二塩酸塩
をエタノール／エーテルから結晶させた。 収量（率）：白色結晶０．３７ｇ（７７％）。ｍ．ｐ．
２１９〜２２１℃。

【０１５７】ｄ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−モルホリン−４−
イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６
−オール３．３７ｇ（０．０１０６５ mol）をトルエン
６０mlに溶解した。トリエチルアミン２．１５５ｇ
（２．９７ml、０．０２１４ mol）及び４−ジメチルア
ミノピリジン１３０mg（１０６５mmol、０．１当量）を
順次そこに加え、次いでジメチルクロロホルムアミド
１．９６ml（０．０２１３ mol）をそこに滴下した。こ
の混合物を還流下に２時間煮沸し、次いで冷却し、水に
注加し、トルエンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をメタ
ノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィに付すこと
により、油状のｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−モルホリン−４−イル
−プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イ
ル ジメチルカルバメート３．６６ｇ（８９％）を得
た。

【０１５８】得られた油状物３．６１ｇ（０．０１０１
７ mol）をエタノール４０mlに溶解した。４．９３Ｎエ
タノール性ＨＣｌ溶液４．１７ml（２０．５６mmol）を
そこに滴下し、この混合物を濃縮した。二塩酸塩をエタ
ノール／エーテルから結晶させた。 収量（率）：白色結晶３．９０ｇ（９１％）。ｍ．ｐ．
２３３〜２３５℃。

【０１５９】例１９．ａ）エチル １，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチル
アセテート４．０ｇ（０．０１５２５ mol）をトルエン
２５０mlに溶解し、２−ピペリジノエチルアミン４．０
５ml（０．０３０５ mol）及びｐ−トルエンスルホン酸
一水塩０．１３ｇをそこに加え、この混合物を水分離器
を付して４時間煮沸した。濃縮したのち、残留物を、エ
タノール５００ml中１２０℃及び１４０バールで１０時
間、ラネーニッケル１．３ｇで水素化した。生成物をＣ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ４９：１を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィに付した。油状のｒａｃ−シス−１，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３
−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−２−オン４．４５ｇ（８９％）を得た。

【０１６０】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド１．０
ｇ（０．０２６８ mol）をアルゴン下にＴＨＦ５０mlに
懸濁した。ｒａｃ−シス−１，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（２−ピペリジノ
エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン
４．４ｇ（０．０１３４ mol）をＴＨＦ１００mlに溶解
した溶液をそこに滴下し、この混合物を還流下に１時間
煮沸した。ＮＨ₄ Ｃｌ飽和水溶液２５mlを注意深くそこ
に滴下し、この混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽
出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾
過し、濃縮した。ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（２−ピ
ペリジノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール３．
８ｇ（９０％）を無色の油状物として得た。

【０１６１】ｃ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（２−ピ
ペリジノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール３．
８ｇ（０．０１２１ mol）を、４８％ＨＢｒ水溶液０．
３５リットルに溶解し、還流下に５時間煮沸した。この
混合物を濃縮し、残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ に捕集し、Ｎａ
ＨＣＯ₃ 飽和溶液１００mlと２ＮのＮａＯＨ溶液２０ml
との混合物で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、
濾過し、濃縮した。残留物として残る泡状体３．８ｇを
エタノール５０mlに溶解した。この混合物を濾過し、
５．８Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液４．８ml（２７．８４
mmol）をそこに滴下し、この混合物を室温で１時間、そ
して０℃で１時間攪拌した。分離した結晶を吸引下に濾
別し、酢酸エチルで洗浄した。ｒａｃ−シス−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（２−ピペリ
ジノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オ
ール二塩酸塩４．３ｇ（９５％）を白色結晶として得
た。ｍ．ｐ．２６５〜２６７℃。

【０１６２】ｄ）ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（２−ピペリジノエチ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール二塩
酸塩１．０ｇ（０．００２６８ mol）を、ＮａＯＨ希釈
水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で
洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮した。残
留物をトルエン４０mlに溶解し、そこでトリエチルアミ
ン０．２８ｇ（０．３９ml、０．０２７９ mol）及び４
−ジメチルアミノピリジン３５mg（０．２８mmol、０．
１当量）を順次加え、次いで、ジメチルクロロホルムア
ミド０．２６ml（０．０２７９ mol）をそこに滴下し
た。この混合物を還流下に２時間煮沸し、次いで冷却
し、水に注加し、トルエンで抽出した。有機相を水で洗
浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留
物を酢酸エチル／エタノール１：１を用いるシリカゲル
クロマトグラフィに付すことにより、油状のｒａｃ−シ
ス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−
（２−ピペリジノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インド
ール−６−イル ジメチルカルバメート０．８２ｇ（８
２％）を得た。

【０１６３】得られた油状物０．７６ｇ（０．００２０
５ mol）をエタノール３０mlに溶解した。４．９３Ｎエ
タノール性ＨＣｌ溶液０．８３ml（４．０９mmol）をそ
こに滴下し、この混合物を濃縮し、残留物をエタノール
／エーテルから再結晶した。結晶を吸引下に濾別し、エ
ーテルで洗浄し、１２０℃／０．０２トルで１時間乾燥
した。二塩酸塩０．８４ｇ（９２％）を白色結晶として
得た。ｍ．ｐ．１８３〜１８５℃。

【０１６４】例２０．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール１０．６７ｇ（５２．５mmo
l）を、トルエン２５０ml、Ｎ−（４−ブロモブチル）
−３，３−ジメチルグルタルイミド１４．５ｇ（６３mm
ol）及びトリエチルアミン６．９ｇ（９．５ml、６８．
２mmol）で処理し、油浴中１１５℃で一夜攪拌した。冷
却したのち、分離した沈殿物を吸引下に濾別し、トルエ
ンで洗浄し、そこで濾液を蒸発させた。得られた褐色の
油状物２０．７ｇを、２０倍の量のシリカゲルの上で、
酢酸エチルで濾過した。得られた塩基（１２．６ｇの褐
色の油状物）を通常の方法で塩酸塩に転換し、ｒａｃ−
シス−１−［４−（６−メトキシ−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−３−イル）−ブチル］−４，４−ジメチル−ピペリ
ジン−２，６−ジオン塩酸塩１１．９ｇ（２３％）を黄
色の結晶の形態で得た。ｍ．ｐ．１１５〜１１６℃。

【０１６５】ｂ）ｒａｃ−シス−１−［４−（６−メト
キシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−ブチル］−
４，４−ジメチル−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
８．８ｇ（２２．１mmol）を、ピリジン塩酸塩１００ｇ
と十分に混合し、アルゴン雰囲気下に油浴中１８０℃で
４時間攪拌した。冷却したのち、この混合物を氷水で処
理し、そこで褐色の溶液を水酸化アンモニウム溶液でア
ルカリ性にし、次いでメチレンクロリドで抽出した。有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。得られた褐色の油状生成物９．８ｇを３０倍の量
のシリカゲルの上でクロマトグラフィに付した。メチレ
ンクロリド／酢酸エチルを使用して薄層クロマトグラム
に得られた均一な溶出液を集め、蒸発させた。得られた
油状物を、ヘキサンで処理し、結晶させた。ｒａｃ−シ
ス−１−［４−（６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−３−イル）−ブチル］−４，４−ジメチル−ピペリ
ジン−２，６−ジオン５．５ｇ（６５％）を黄色がかっ
た結晶の形態で得た。ｍ．ｐ．１３１〜１３２。

【０１６６】ｃ）ｒａｃ−シス−１−［４−（６−ヒド
ロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−ブチル］
−４，４−ジメチル−ピペリジン−２，６−ジオン５．
０ｇ（１３．０mmol）をトルエン２５０mlに溶解した。
この溶液をトリエチルアミン２．７６ｇ（３．８ml、２
７mmol）、ジメチルカルバモイルクロリド１．６８ｇ
（１．４３ml、１６mmol）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン２５０mgで処理し、アルゴン雰囲気下に油浴中１１
０℃で一夜攪拌した。冷却したのち、有機相を水、重炭
酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させた。得られた褐色の油状物６．５
ｇを３０倍の量のシリカゲルの上でクロマトグラフィに
付した。メチレンクロリド／酢酸エチル１：１を使用し
て薄層クロマトグラムに得られた均一な溶出液を集め、
蒸発させた。得られた黄色の油状塩基４．０ｇを通常の
方法で塩酸塩に転換し、それにより、ｒａｃ−シス−３
−［４−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−１−イル）−ブチル］−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−６−イル ジメチルカルバメート塩酸塩４．０ｇ
（６２％）を黄色がかった結晶として得た。ｍ．ｐ．１
９０〜１９２℃（分解）。

【０１６７】例２１．ａ）例２０のａ）に記載の方法と
同様にして、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドールをＮ−（５−ブロモペンチル）−３，３−ジメチ
ルグルタルイミドと反応させることによってｒａｃ−シ
ス−１−［５−（６−メトキシ−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−３−イル）ペンチル］−４，４−ジメチルピペリジ
ン−２，６−ジオンを得て、これを塩酸塩の形態で黄色
がかった結晶として単離した。ｍ．ｐ．１１２〜１１４
℃（分解）。収率５９％。

【０１６８】ｂ）例２０のｂ）に記載の方法と同様にし
て、ｒａｃ−シス−１−［５−（６−メトキシ−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］−４，４−ジ
メチルピペリジン−２，６−ジオン９．２ｇ（２１．６
mmol）から、ピリジン塩酸塩を使用して、ｒａｃ−シス
−１−［５−（６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−３−イル）ペンチル］−４，４−ジメチルピペリジ
ン−２，６−ジオン７．９ｇを、tert−ブチルメチルエ
ーテル／ヘキサンから結晶させたのち、黄色がかった結
晶として得た。ｍ．ｐ．１３３〜１３４℃。

【０１６９】ｃ）ｒａｃ−シス−１−［５−（６−ヒド
ロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］
−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン５．０
ｇ（１２．５４mmol）をトルエン２５０mlに溶解し、ト
リエチルアミン２．６７ｇ（３．７ml、２６．４mmo
l）、ジメチルカルバモイルクロリド１．６２ｇ（１．
４ml、１５．４mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン
２５０mgで処理し、油浴中１１０℃で一夜攪拌した。冷
却したのち、有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液及び水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。得られた褐色の油状物６．３ｇを、３０倍の量のシ
リカゲルの上で、メチレンクロリド／酢酸エチル１：１
を用いるクロマトグラフィに付し、精製された塩基
（５．９ｇ、淡黄色の油状物）を通常の方法で塩酸塩に
転換した。酢酸エチル／エーテルから結晶させたのち、
ｒａｃ−シス−３−［５−（４，４−ジメチル−２，６
−ジオキソピペリジン−１−イル）ペンチル］−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イルジメチルカルバメート塩酸
塩５．１ｇ（８０％）を黄色がかった結晶として得た。
ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃（分解）。

【０１７０】例２２．ａ）例２０のａ）に記載の方法と
同様にして、ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドールから、Ｎ−（６−ブロモ−ヘキシル）−３，
３−ジメチルグルタルイミドとの反応により、ｒａｃ−
シス−１−［６−（６−メトキシ−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−３−イル）−ヘキシル］−４，４−ジメチルピペリ
ジン−２，６−ジオンを黄色がかった結晶として得た。
ｍ．ｐ．９９〜１０１℃。収率７２％。

【０１７１】ｂ）例２０のｂ）に記載の方法と同様にし
て、ｒａｃ−シス−１−［６−（６−メトキシ−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−３−イル）−ヘキシル］−４，４−
ジメチルピペリジン−２，６−ジオン９．２ｇ（２１．
５６mmol）から、ピリジン塩酸塩を使用して、ｒａｃ−
シス−１−［６−（６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−３−イル）ヘキシル］−４，４−ジメチルピペ
リジン−２，６−ジオン７．９ｇ（８９％）を、エーテ
ル／ヘキサンから結晶させたのち、黄色がかった結晶と
して得た。ｍ．ｐ．９８．５〜９９℃。

【０１７２】ｃ）ｒａｃ−シス−１−［６−（６−ヒド
ロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ヘキシル］
−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン５．０
ｇ（１２．１２mmol）をトルエン２００mlに溶解し、そ
こで、この溶液をトリエチルアミン２．５７ｇ（３．５
５ml、２５．４５mmol）、ジメチルカルバモイルクロリ
ド１．５６ｇ（１．３３ml、１４．５３mmol）及び４−
ジメチルアミノピリジン２５０mgで処理し、アルゴン雰
囲気下に油浴中１１０℃で一夜攪拌した。冷却したの
ち、有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られ
た褐色の油状物６．０ｇを３０倍の量のシリカゲルの上
でクロマトグラフィに付した。メチレンクロリド／酢酸
エチル１：１を使用して得られた溶出液を濃縮したの
ち、黄色がかったｒａｃ−シス−３−［６−（４，４−
ジメチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）
ヘキシル］−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチ
ルカルバメート３．０ｇを得た。これを通常の方法で塩
酸塩に転換した。塩酸塩３．０ｇ（４８％）を黄色がか
った結晶の形態で得た。ｍ．ｐ．１４４．５〜１４６
℃。

【０１７３】例２３．（＋）−シス−３−（２−シクロ
ヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール
２．００ｇ（０．００６７ mol）をアセトニトリル１０
０mlに懸濁した懸濁液を、トリエチルアミン１．９ml
（０．０１３ mol）及びメチルイソシアネート１．６ml
（０．０２７ mol）で処理した。この混合物を還流下に
５時間煮沸し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、そ
こでこの混合物をメチレンクロリドで抽出した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去したのち、残留
物をメチレンクロリド／メタノール２０：１を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィに付した。得られた油状物を
エタノールに溶解し、等モル量のエタノール性ＨＣｌで
処理した。濃縮したのち、残留物をメチレンクロリドに
溶解し、活性炭及び硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、
溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、濾別
し、真空下に乾燥した。（＋）−シス−３−（２−シク
ロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル
メチルカルバメート塩酸塩１．５８ｇ（６０％）を得
た。ｍ．ｐ．２０９〜２１２℃。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピ
ーク％）：356(M⁺, 9), 299(4), 259(100), 202(66), 1
71(6) 。

【０１７４】例２４．（＋）−シス−３−（２−シクロ
ヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール
２．００ｇ（０．００６７ mol）をアセトニトリル１０
０mlに懸濁した懸濁液を、トリエチルアミン１．９ml
（０．０１３ mol）及びエチルイソシアネート２．１ml
（０．０２７ mol）で処理した。この混合物を還流下に
２０時間煮沸し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注
加し、そこでこの混合物をメチレンクロリドで抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した
のち、残留物をメチレンクロリド／メタノール２０：１
を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。得られ
た油状物をエタノールに溶解し、等モル量のエタノール
性ＨＣｌで処理した。濃縮したのち、残留物をメチレン
クロリドに溶解し、活性炭及び硫酸ナトリウムで処理
し、濾過し、溶媒を真空下に留去した。残留物を酢酸エ
チルに懸濁し、濾別し、真空下に乾燥した。（＋）−シ
ス−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−イルエチルカルバメート塩酸塩１．３
９ｇ（５１％）を得た。ｍ．ｐ．１３３〜１３６℃。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：370(M⁺, 4), 299(4), 27
3(71), 202(100), 171(9), 145(8) 。

【０１７５】例２５．（＋）−シス−３−（２−シクロ
ヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール
２．００ｇ（０．００６７ mol）をアセトニトリル１０
０mlに懸濁した懸濁液を、トリエチルアミン１．９ml
（０．０１３ mol）及びプロピルイソシアネート２．６
ml（０．０２７ mol）で処理した。この混合物を還流下
に２０時間煮沸し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に
注加し、そこでこの混合物をメチレンクロリドで抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した
のち、残留物をメチレンクロリド／メタノール２０：１
を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。得られ
た油状物を酢酸エチルに溶解し、等モル量のエタノール
性ＨＣｌで処理した。硫酸ナトリウムで乾燥し、約３０
mlの容量に濃縮したのち、（＋）−シス−３−（２−シ
クロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イ
ル プロピルカルバメート塩酸塩１．７８ｇ（６３％）
を濾過によって得ることができた。ｍ．ｐ．１２５〜１
３１℃。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：384(M⁺, 6),
287(64), 202(100), 171(7) 。

【０１７６】例２６．ｒａｃ−シス−３−（２−シクロ
ヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール
２．００ｇ（０．００６７ mol）をアセトニトリル１０
０mlに懸濁した懸濁液を、トリエチルアミン１．９ml
（０．０１３ mol）及びブチルイソシアネート３．０ml
（０．０２７ mol）で処理した。この混合物を還流下に
２０時間煮沸し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注
加し、そこでこの混合物をメチレンクロリドで抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した
のち、残留物をメチレンクロリド／メタノール２０：１
を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。得られ
た油状物をメタノールに溶解し、等モル量のエタノール
性ＨＣｌで処理した。硫酸ナトリウムで乾燥し、約３０
mlの容量に濃縮し、濾過したのち、ｒａｃ−シス−３−
（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−６−イル ブチルカルバメート塩酸塩１．１１ｇ
（３８％）を得た。ｍ．ｐ．１９２〜１９４℃。ＭＳ：
ｍ／ｅ（基準ピーク％）：398(M⁺, 5), 301(69), 202(1
00) 。

【０１７７】例２７．（＋）−シス−３−（２−シクロ
ヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール
２．００ｇ（０．００６７ mol）をトルエン１００mlに
懸濁した懸濁液を、トリエチルアミン１．１ml（０．０
０８ mol）、４−ジメチルアミノピリジン１．００ｇ
（０．００８ mol）及びエチルメチルクロロホルムアミ
ド１．００ml（０．００８mol）で処理した。この混合
物を還流下に４時間煮沸し、次いで炭酸水素ナトリウム
水溶液に注加し、メチレンクロリドで抽出した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去したのち、残留
物をメチレンクロリド／メタノール２０：１を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィに付した。得られた油状物を
酢酸エチルに溶解し、等モル量のエタノール性ＨＣｌで
処理した。硫酸ナトリウムで乾燥し、約２５mlの容量に
濃縮し、濾過したのち、（＋）−シス−３−（２−シク
ロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル
エチルメチルカルバメート塩酸塩２４．９ｇ（８８
％）を得た。ｍ．ｐ．１８１〜１８４℃。ＭＳ：ｍ／ｅ
（基準ピーク％）：384(M⁺, 9), 287(100), 200(3), 86
(24)。

【０１７８】例２８．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール１．００ｇ（０．００５ mo
l）をエチルメチルケトン６０mlに溶解した溶液を、炭
酸カリウム０．８６ｇ（０．００６mol）、ヨウ化ナト
リウム０．２９ｇ（０．００２ mol）及びＮ−（５−ブ
ロモペンチル）フタルイミド１．５０ｇ（０．００５ m
ol）で処理した。この混合物を還流下に２４時間加熱
し、冷却したのち、水で処理した。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を真空下に留去した。メチレンクロリド／メタノール２
０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して、
ｒａｃ−Ｎ−［５−（シス−１，２，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−３−イル）ペンチル］フタルイミド１．９
７ｇ（９５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク
％）：418(M⁺, 7), 216(100), 185(7)。ｍ．ｐ．１５８
〜１６０℃。

【０１７９】ｂ）ｒａｃ−Ｎ−［５−（シス−１，２，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］フ
タルイミド１５．０ｇ（０．０３６ mol）をメチレンク
ロリド１２０mlに溶解した溶液を、三臭化ホウ素１７．
３ml（０．１７９ mol）をメチレンクロリド６０mlに溶
解した溶液で滴下処理し、そこでこの混合物を０℃で２
時間攪拌した。氷浴で冷却しながら、水酸化ナトリウム
２０．４ｇ（０．５１ mol）を水７０mlに溶解した溶液
を滴下した。この混合物を水に注加し、そこで、ｐＨが
８に達するまで炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。こ
の混合物をメチレンクロリドで抽出し、抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を真空下に留去した。酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して、ｒａ
ｃ−Ｎ−［５−（シス−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］イ
ンドール−３−イル）ペンチル］フタルイミド３．１ｇ
（２１％）を褐色の油状物として得た。小量のサンプル
をエタノール性ＨＣｌで塩酸塩に転換した。ｍ．ｐ．２
４６〜２４８℃。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：404
(M⁺, 7), 202(100), 160(6), 145(5)。

【０１８０】ｃ）ｒａｃ−Ｎ−［５−（シス−１，２，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−
３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］
フタルイミド２．５０ｇ（０．００６ mol）、ジメチル
カルバモイルクロリド０．６８ｇ（０．００７ mol）、
トリエチルアミン１．０ml（０．００７ mol）及び４−
ジメチルアミノピリジン０．９１ｇ（０．００７ mol）
をトルエン１００mlに入れた混合物を、還流下に４時間
煮沸し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注加した。
この混合物をトルエンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を真空下に留去した。残留物を酢酸エ
チルを用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して、ｒ
ａｃ−３−［５−（１，３−ジオキソ−イソインドリン
−２−イル）ペンチル］−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール
−６−イル ジメチルカルバメート２．３９ｇ（８１
％）を黄色の油状物として得た。この油状物０．６ｇを
エタノール性ＨＣｌで相当する塩酸塩に転換した。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：475(M⁺, 7), 273(100),
160(7), 72(50)。

【０１８１】例２９．ａ）ｒａｃ−シス−Ｎ−［４−
（１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ブ
チル］フタルイミド８．５５ｇ（０．０２ mol）を酢酸
２５０mlに溶解した溶液を、亜鉛粉末３．８８ｇ（０．
０６ mol）で処理した。この混合物を還流下に１．２５
時間煮沸し、次いで酢酸を留去した。残留物を酢酸エチ
ルに捕集し、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そこで
残留物を酢酸エチル／メタノール９：１を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィに付した。ｒａｃ−２−［４−
（６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イ
ル）ブチル］イソインドリン−１−オン１．１９ｇ（１
４％）を黄色の泡状体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準
ピーク％）：390(M⁺, 12), 216(100), 202(19), 146(1
4), 91(10) 。

【０１８２】ｂ）ｒａｃ−２−［４−（６−メトキシ−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シ
ス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ブチル］イソ
インドリン−１−オン１．１４ｇ（０．００３ mol）を
メチレンクロリド３０mlに溶解した溶液を、三臭化ホウ
素１．４ml（０．０１５ mol）をメチレンクロリド１０
mlに溶解した溶液で０℃で滴下処理し、そこでこの混合
物を０℃で１．５時間攪拌した。氷浴で冷却しながら、
水酸化ナトリウム１．６５ｇ（０．０４ mol）を水２０
mlに溶解した溶液を滴下し、そこでこの混合物をさらに
３０分攪拌した。次いで、この混合物を重炭酸ナトリウ
ム水溶液に注加し、メチレンクロリドで抽出した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をＣＨ
₂ Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ９：１を用いるシリカゲルクロマト
グラフィに付して、ｒａｃ−３−［４−（１−オキソ−
イソインドリン−２−イル）ブチル］−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−オール０．６１ｇ（５５％）を
白色泡状体として得た。この生成物０．１０ｇを８．６
モルのエタノール性塩酸０．５mlで処理し、濃縮した。
残留物をメチレンクロリドに溶解した。Ｎａ₂ ＳＯ₄ で
乾燥し、濃縮したのち、塩酸塩０．０８ｇを白色泡状体
として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：376(M⁺,
8), 202(100), 188(18), 171(6), 146(12)。

【０１８３】ｃ）ｒａｃ−３−［４−（１−オキソ−イ
ソインドリン−２−イル）ブチル］−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−オール０．５０ｇ（０．００１
３ mol）、ジメチルカルバモイルクロリド０．１５ml
（０．００１６ mol）、トリエチルアミン０．４９ml
（０．００３５ mol）及び４−ジメチルアミノピリジン
０．２０ｇ（０．００１６ mol）をトルエン３０mlに入
れた混合物を還流下に２時間煮沸した。溶媒を真空下に
留去し、残留物をメチレンクロリドに溶解し、水及び塩
化ナトリウム飽和水溶液で抽出した。硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮し、メチレンクロリド／メタノール９：１
を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付したのち、黄
色の油状物５６０mgを得た。これを８．６モルのエタノ
ール性塩酸２mlで処理した。この混合物を濃縮し、残留
物をメチレンクロリドで溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を留去した。ｒａｃ−３−［４−（１
−オキソ−インドリン−２−イル）ブチル］−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベン
ゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート
塩酸塩４５５mg（７１％）を白色泡状体として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：447(M⁺, 16), 273(100),
259(14), 146(15), 72(75) 。

【０１８４】例３０．ａ）ｒａｃ−Ｎ−［５−（シス−
１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］フタルイ
ミド３．１０ｇ（０．００７ mol）を氷酢酸１００mlに
溶解した溶液を、１０％パラジウム／木炭１．０ｇで処
理し、６０℃及び２０バールの水素圧で６時間水素化し
た。酢酸を留去し、残留物をメチレンクロリドに捕集し
た。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／メタノ
ール１９：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付
して、ｒａｃ−シス−２−［５−（６−メトキシ−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］イソインドリ
ン−１−オン０．８０ｇ（２７％）を黄色の油状物とし
て得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：404(M⁺, 6),
216(100), 202(8), 185(6), 146(7)。また、ｒａｃ−２
−［５−（６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール
−６−イル）ペンチル］オクタヒドロ−シス−イソイン
ドール−１，３−ジオン１．６４ｇ（５５％）を黄色の
油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：42
4(M⁺, 7), 216(100), 185(5)。

【０１８５】ｂ）ｒａｃ−シス−２−［５−（６−メト
キシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］イ
ソインドリン−１−オン０．８ｇ（０．００２ mol）と
ピリジン塩酸塩８．０ｇ（０．０７ mol）との混合物
を、ジメチルホルムアミド３滴で処理し、１８０℃で２
時間攪拌した。冷却したのち、この混合物を炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注加し、約１％のメタノールを加えて
おいた酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮し、メチレンクロリド／メタノール／アンモニ
ア水１１０：８：１を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィに付したのち、ｒａｃ−２−［５−（６−ヒドロキシ
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］
イソインドリン−１−オン０．５ｇ（６５％）を得た。
この生成物１２０mgを塩酸塩に転換した。ＭＳ：ｍ／ｅ
（基準ピーク％）：390(M⁺, 7), 202(100), 188(9), 14
6(19) 。

【０１８６】ｃ）ｒａｃ−２−［５−（６−ヒドロキシ
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］
イソインドリン−１−オン０．３３ｇ（０．０００８ m
ol）、ジメチルカルバモイルクロリド０．０９ml（０．
００１ mol）、トリエチルアミン０．１４ml（０．００
１ mol）及び４−ジメチルアミノピリジン０．１２ｇ
（０．００１ mol）をトルエン１０mlに入れた混合物
を、還流下に３時間煮沸し、次いで炭酸水素ナトリウム
水溶液に注加し、そこでこの混合物をメチレンクロリド
で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したのち、
残留物をメチレンクロリド／メタノール／アンモニア水
１１０：８：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに
付した。得られた無色の油状物をエタノール性塩酸で処
理し、そこでこの溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。ｒａｃ−３−［５−（１−オキソ−イソインドリ
ン−２−イル）ペンチル］−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−６−イル ジメチルカルバメート塩酸塩０．３ｇ
（７１％）を白色泡状体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基
準ピーク％）：461(M⁺, 3), 389(2), 273(54), 146(1
9), 72(100) 。

【０１８７】例３１．ａ）ｒａｃ−２−［５−（６−メ
トキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル）ペン
チル］オクタヒドロ−シス−イソインドール−１，３−
ジオン１．５０ｇ（０．００３５ mol）とピリジン塩酸
塩１５．０ｇ（０．１３ mol）との混合物を、ジメチル
ホルムアミド６滴で処理し、１８０℃で２時間攪拌し
た。冷却したのち、この混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液に注加し、メチレンクロリドで抽出した。硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮し、メチレンクロリド／メタノー
ル／アンモニア水１１０：８：１を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィに付したのち、ｒａｃ−２−［５−（６
−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イ
ル）ペンチル］オクタヒドロ−シス−イソインドール−
１，３−ジオン０．６６ｇ（６９％）を得た。小量のサ
ンプルを塩酸塩に転換した。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク
％）：410(M⁺, 8), 202(100), 171(6), 81(10)。

【０１８８】ｂ）ｒａｃ−２−［５−（６−ヒドロキシ
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ペンチル］
オクタヒドロ−シス−イソインドール−１，３−ジオン
０．５０ｇ（０．００１ mol）、ジメチルカルバモイル
クロリド０．１４ml（０．００１５ mol）、トリエチル
アミン０．２ml（０．００１５ mol）及び４−ジメチル
アミノピリジン０．１８ｇ（０．００１５ mol）をトル
エン２０mlに入れた混合物を、還流下に３時間煮沸し、
次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、メチレンク
ロリドで抽出した。乾燥し、濃縮したのち、残留物を酢
酸エチル／メタノール９：１を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィに付した。得られた無色の油状物をエタノー
ル性ＨＣｌで処理し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。ｒａｃ−３−［５−（１，３−ジオキソ
−オクタヒドロ−シス−イソインドール−２−イル）ペ
ンチル］−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジ
メチルカルバメート塩酸塩０．５ｇ（８５％）を白色泡
状体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：481
(M⁺, 8), 273(100), 200(5), 72(90)。

【０１８９】例３２．ａ）ｒａｃ−シス−Ｎ−［６−
（１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ヘ
キシル］フタルイミド９．７２ｇ（０．０２４ mol）を
酢酸２００mlに溶解した溶液を、亜鉛粉末４．７０ｇ
（０．０７２ mol）で処理した。この混合物を還流下に
１．２５時間煮沸し、次いで酢酸を留去した。残留物を
酢酸エチルに捕集し、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で
抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、
そこで残留物を酢酸エチル／メタノール９：１を用いる
シリカゲルクロマトグラフィに付した。ｒａｃ−２−
［６−（６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンズ［ｅ］インドール−
３−イル）ヘキシル］イソインドリン−１−オン０．９
８ｇ（１０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／
ｅ（基準ピーク％）：418(M⁺, 10), 216(100), 146(2
0)。

【０１９０】ｂ）ｒａｃ−２−［６−（６−メトキシ−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シ
ス−ベンズ［ｅ］インドール−３−イル）ヘキシル］イ
ソインドリン−１−オン０．９２ｇ（０．００２ mol）
をメチレンクロリド３０mlに溶解した溶液を、三臭化ホ
ウ素１．０６ml（０．０１２ mol）をメチレンクロリド
１０mlに溶解した溶液で０℃で滴下処理し、そこでこの
混合物を０℃で２時間攪拌した。氷浴で冷却しながら、
水酸化ナトリウム１．２３ｇ（０．０３ mol）を水２０
mlに溶解した溶液を滴下し、そこでこの混合物をさらに
３０分間攪拌した。次いで、この混合物を炭酸水素ナト
リウム水溶液に注加し、メチレンクロリドで抽出した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、メチレンクロリド／
メタノール１４：１を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィに付して、ｒａｃ−３−［６−（１−オキソ−イソイ
ンドリン−２−イル）ヘキシル］−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］イ
ンドール−６−オール０．４１ｇ（４６％）を白色泡状
体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：404
(M⁺, 7), 202(100), 121(41) 。

【０１９１】ｃ）ｒａｃ−３−［６−（１−オキソ−イ
ソインドリン−２−イル）ヘキシル］−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−オール０．４１ｇ（０．００１
mol）、ジメチルカルバモイルクロリド０．１１ml
（０．００１２ mol）、トリエチルアミン０．３１ml
（０．００２２ mol）及び４−ジメチルアミノピリジン
０．１５ｇ（０．００１２ mol）をトルエン５０mlに入
れた混合物を還流下に１．５時間煮沸した。溶媒を真空
下に留去し、残留物をメチレンクロリドに溶解し、水及
び塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出した。硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮し、メチレンクロリド／メタノール１
９：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付したの
ち、粗生成物０．３９ｇを得た。これを８．６モルのエ
タノール性塩酸０．１８mlで処理した。この溶液を濃縮
し、残留物をメチレンクロリドに溶解し、溶液を硫酸ナ
トリウム及び活性炭で処理し、濾過し、溶媒を留去し
た。このようにして、ｒａｃ−３−［６−（１−オキソ
−インドリン−２−イル）ヘキシル］−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート塩
酸塩０．３ｇ（５８％）をベージュ色の泡状体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：475(M⁺, 7), 274
(18), 273(100), 146(10), 72(54)。

【０１９２】例３３．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール５．００ｇ（０．０２５ mo
l）、γ−クロロブチロフェノン４．５ｇ（０．０２５
mol）及びトリエチルアミン６．９ml（０．０５ mol）
をトルエン１５０mlに溶解した溶液を還流下に２日間煮
沸した。濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン１：１
を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して、ｒａｃ
−４−（６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−
３−イル）−１−フェニルブタン−１−オン３．１８ｇ
（３７％）を褐色の油状物として得た。サンプルをエタ
ノール性塩酸で塩酸塩に転換した。ｍ．ｐ．１７８〜１
８２℃。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：349(M⁺, 8),
229(34), 216(100), 214(19), 185(8), 159(8), 147
(8), 105(19), 77(17), 71(14)。

【０１９３】ｂ）ｒａｃ−４−（６−メトキシ−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−
ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−１−フェニルブ
タン−１−オン２．４１ｇ（０．００７ mol）を４８％
臭化水素酸１００mlに溶解した溶液を還流下に２時間煮
沸した。濃縮したのち、残留物をメチレンクロリド及び
水に捕集した。ｐＨが１４に達するまで水相を２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液で処理した。次いで、この混合物を塩
化アンモニウム飽和水溶液で一回抽出し、さらに炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液で一回抽出した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮したのち、残留物を酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。得ら
れた固形物をエタノールとメチレンクロリドとの混合物
に溶解し、８．８Ｍ臭化水素酸水溶液０．８mlで処理
し、溶媒を留去した。ｒａｃ−４−（６−ヒドロキシ−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シ
ス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−１−フェニ
ルブタノン臭化水素酸塩２１ｇ（７３％）を褐色の結晶
として得た。サンプルをエタノール／エーテルから再結
晶した。ｍ．ｐ．２１７〜２２０℃。ＭＳ：ｍ／ｅ（基
準ピーク％）：335(M⁺, 7), 215(41), 202(100), 171
(8), 145(9), 105(16)。

【０１９４】ｃ）ｒａｃ−４−（６−ヒドロキシ−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−
ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−１−フェニルブ
タノン臭化水素酸塩１．００ｇ（０．００３ mol）、ジ
メチルカルバモイルクロリド０．３３ml（０．００３６
mol）、トリエチルアミン１．０ml（０．００７ mol）
及び４−ジメチルアミノピリジン０．４４ｇ（０．００
３６ mol）をトルエン３０mlに入れた混合物を還流下に
３時間煮沸した。溶媒を真空下に留去し、残留物をメチ
レンクロリドに溶解し、この溶液を水及び塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮し、酢酸エチル／メタノール１９：１を用い
るシリカゲルクロマトグラフィに付したのち、黄色の油
状物０．９２ｇを得た。これをエタノールに溶解した。
この溶液を８．８Ｍ臭化水素酸水溶液０．３６mlで処理
し、濃縮した。残留物を熱エタノールに溶解し、活性炭
で処理した。熱時に濾過したのち、溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチルに懸濁した。濾過したのち、ｒａｃ−３
−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート臭
化水素酸塩０．８７ｇ（７４％）をベージュ色の結晶と
して得た。ｍ．ｐ．１８３〜１８６℃。ＭＳ：ｍ／ｅ
（基準ピーク％）：406(M⁺, 4), 286(33), 273(100), 1
47(14), 105(21), 72(91) 。

【０１９５】例３４．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール８．００ｇ（０．０３９ mo
l）、５−ブロモ−１−フェニルペンタン−１−オン
９．４９ｇ（０．０３９ mol）及びトリエチルアミン１
０．９ml（０．０７９ mol）をトルエン２４０mlに溶解
した溶液を還流下に２日間煮沸した。溶媒を真空下に留
去し、残留物をメチレンクロリドに捕集し、この溶液を
水及び塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチルを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィに付して、ｒａｃ−５−（６
−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）
−１−フェニルペンタン−１−オン９．７ｇ（６８％）
を褐色の油状物として得た。サンプルをエタノール性塩
酸で塩酸塩に転換した。ｍ．ｐ．１４５〜１５０℃。Ｍ
Ｓ（塩酸塩）：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：363(M⁺, 12),
216(100), 185(7), 159(5), 105(9) 。

【０１９６】ｂ）ｒａｃ−５−（６−メトキシ−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−
ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−１−フェニルペ
ンタン−１−オン９．５０ｇ（０．０２６ mol）を４８
％臭化水素酸２００mlに懸濁した懸濁液を還流下に２時
間煮沸した。濃縮したのち、残留物をメチレンクロリド
に捕集した。ｐＨが１４に達するまで水相を２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で処理した。次いで、この混合物を塩化
アンモニウム飽和水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィに付して、ｒａｃ−３−（５−オキ
ソ−５−フェニルペンチル）−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インド
ール−６−オール８．４３ｇ（９２％）を褐色の結晶と
して得た。サンプルを８．８Ｎ臭化水素酸水溶液で臭化
水素酸塩に転換した。ｍ．ｐ．２６１〜２６４℃。ＭＳ
（臭化水素酸塩）：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：349(M⁺,
9), 202(100), 171(5), 145(7), 105(13), 77(8)。

【０１９７】ｃ）ｒａｃ−３−（５−オキソ−５−フェ
ニルペンチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オ
ール４．０ｇ（０．０１１ mol）、ジメチルカルバモイ
ルクロリド１．３ml（０．０１４ mol）、トリエチルア
ミン１．９ml（０．０１４ mol）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン１．６８ｇ（０．０１４ mol）をトルエン１
２０mlに入れた混合物を還流下に３時間煮沸した。溶媒
を真空下に留去し、残留物をメチレンクロリドに溶解
し、この溶液を水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸
エチル／メタノール１９：１を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィに付したのち、黄色の油状物３．９ｇを得
た。これをエタノールに溶解した。この溶液を８．６Ｍ
エタノール性ＨＣｌ１．８mlで処理し、活性炭で処理
し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、濾過し
た。ｒａｃ−３−（５−オキソ−５−フェニルペンチ
ル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−シス−ベンズ［ｅ］インドール−６−イル ジメチ
ルカルバメート塩酸塩３．６４ｇ（７０％）を非晶質の
粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：420
(M⁺, 8), 273(100), 200(3), 105(17), 77(11), 72(70)
。

【０１９８】例３５．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール１０．０ｇ（０．０４９ mo
l）を４８％臭化水素酸２５０mlに溶解した溶液を還流
下に２日間煮沸した。臭化水素酸を留去し、残留物を、
メタノール３０mlとメチレンクロリド５００mlと水約２
００mlとの混合物に溶解し、この溶液を、ｐＨが１０〜
１１に達するまで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し
た。その後、ｐＨが７．５に達するまで塩化アンモニウ
ム飽和水溶液及び塩酸をそこに加えた。この混合物を、
メタノール２０％のメチレンクロリド溶液２００mlづつ
で二回抽出し、さらにクロロホルム１５０mlづつで四回
抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した
のち、残留物をメタノール２００mlに溶解し、エーテル
の添加によって生成物を沈殿させた。濾過して、ｒａｃ
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール９．５７ｇ
（一部塩酸塩として）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピー
ク％）：189(M⁺, 100), 172(16), 145(35), 131(15), 1
15(15), 68(15), 56(48)。

【０１９９】ｂ）ｒａｃ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール
−６−オール３．０ｇ（０．０１６ mol）、５−ブロモ
−３′，４′−ジメトキシバレロフェノン（欧州特許公
開第２−３１０１２６号公報に記載の方法と同様にして
得られる）５．２ｇ（０．０１７ mol）及びトリエチル
アミン２．４ml（０．０１７ mol）をトルエン１５０ml
に懸濁した懸濁液を還流下に２２時間煮沸した。冷却し
たのち、この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注加
し、酢酸エチルで抽出した。メチレンクロリド／メタノ
ール２０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付
して、ｒａｃ−５−（６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−３−イル）−１−（３，４−ジメト
キシフェニル）−ペンタン−１−オン０．９４ｇ（１５
％）を固形物として得た。小量のサンプルをエタノール
性ＨＣｌで塩酸塩に転換した。ｍ．ｐ．２３０〜２３２
℃。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：409(M⁺, 12), 202
(100), 188(5), 165(5), 145(5) 。

【０２００】ｃ）ｒａｃ−５−（６−ヒドロキシ−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−
ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−ペンタン−１−オン０．７０ｇ
（０．００１７ mol）、ジメチルカルバモイルクロリド
０．１９ml（０．００２ mol）、トリエチルアミン０．
２８ml（０．００２ mol）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン０．２５ｇ（０．００２ mol）をトルエン４０mlに
入れた混合物を、還流下に２１時間煮沸し、次いで炭酸
水素ナトリウム水溶液に注加した。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、メチレンクロリド／メタノール２０：１
を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。得られ
た油状物を少量のメタノールに溶解した。等モル量のエ
タノール性ＨＣｌを加えたのち、この混合物を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。ｒａｃ−３−［５−（３，
４−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−ペンチル］−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シ
ス−ベンズ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカル
バメート塩酸塩０．８４ｇ（９５％）を非晶質の粉末と
して得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：480(M⁺,
8), 273(100), 259(5), 221(5), 200(5), 165(11), 72
(70) 。

【０２０１】例３６．ａ）ｒａｃ−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］イ
ンドール−６−オール３．１０ｇ（０．０１４ mol）、
６−ブロモ−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキサン
−１−オン（欧州特許公開第２−３１０１２６号公報に
よって得られる）４．８０ｇ（０．０１５ mol）及びト
リエチルアミン３．８ml（０．０２７ mol）をトルエン
１５０mlに懸濁した懸濁液を、還流下に１６時間煮沸
し、冷却したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液に注加
し、そこでこの混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物
を蒸発させた後に残った残留物をメチレンクロリド／メ
タノール２０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
に付して、ｒａｃ−６−（６−ヒドロキシ−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−３−イル）−１−（３，４−ジメト
キシフェニル）ヘキサン−１−オン１．６ｇ（１７％）
を褐色の固形物として得た。小量のサンプルをエタノー
ル性ＨＣｌで塩酸塩に転換した。ｍ．ｐ．１６５〜１６
８℃。ＭＳ：m/e （基準ピーク％）：423(M⁺, 17), 202
(100), 165(8), 145(5) 。

【０２０２】ｂ）ｒａｃ−６−（６−ヒドロキシ−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−
ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）−１−（３，４−
ジメトキシフェニル）ヘキサン−１−オン１．３０ｇ
（０．００３ mol）、ジメチルカルバモイルクロリド
０．３４ｇ（０．００３７ mol）、トリエチルアミン
０．５２ml（０．００３７ mol）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン０．４５ｇ（０．００３７ mol）をトルエン
８０mlに入れた混合物を、還流下に２１時間煮沸し、次
いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、そこでこの混
合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を蒸発させた後に
残った残留物をメチレンクロリド／メタノール２０：１
を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して、油状物
を得た。これをエタノール２０mlに溶解し、等モル量の
エタノール性ＨＣｌで処理した。濃縮したのち、残留物
をメチレンクロリドに溶解した。この溶液を硫酸ナトリ
ウム及び活性炭で処理し、濾過し、濾液を濃縮した。残
留物をエーテルに懸濁し、そこでこの懸濁液を濾過し
た。ｒａｃ−３−［６−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−６−オキソヘキシル］−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インド
ール−イル ジメチルカルバメート塩酸塩０．９２ｇ
（５６％）を非晶質の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ
（基準ピーク％）：494(M⁺, 10), 273(100), 165(12),
72(72)。

【０２０３】例３７．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール２．０３ｇ（０．０１ mo
l）、炭酸カリウム２．７６ｇ（０．０２ mol）、ヨウ
化ナトリウム０．２ｇ（０．００１ mol）及びγ−クロ
ロ−ｐ−フルオロブチロフェノン４．００ｇ（０．０２
mol）をエチルメチルケトン４０mlに懸濁した懸濁液
を、還流下に１８時間煮沸し、次いで水に注加し、そこ
でこの混合物をｐＨ８〜９で酢酸エチルで抽出した。抽
出物を蒸発させた後に残った残留物を酢酸エチル／ヘキ
サン２：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付し
て、ｒａｃ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（６
−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）
ブタン−１−オン３．５５ｇ（９１％）を無色の油状物
として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：367(M⁺,
9), 229(32), 216(100), 185(7), 165(7), 159(7), 123
(18)。

【０２０４】ｂ）４８％臭化水素酸水溶液２００ml中の
ｒａｃ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（６−メ
トキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ブタ
ン−１−オン３．３ｇ（０．００９ mol）を還流下に１
時間煮沸した。濃縮したのち、残留物を水に注加し、ｐ
Ｈ８〜９でメチレンクロリドで抽出した。抽出物を蒸発
させた後に残った残留物をメチレンクロリド／メタノー
ル２０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付し
て、ｒａｃ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（６
−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イ
ル）ブタン−１−オン２．４５ｇ（７７％）を灰色の固
形物として得た。小量のサンプルを等モル量のエタノー
ル性ＨＣｌで塩酸塩に転換した。ｍ．ｐ．２３２〜２３
４℃。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：353(M⁺, 8), 21
5(37), 202(100), 165(8), 145(11), 123(27), 95(17)
。

【０２０５】ｃ）ｒａｃ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インド
ール−３−イル）ブタン−１−オン２．００ｇ（０．０
０６ mol）、ジメチルカルバモイルクロリド０．６４ml
（０．００７ mol）、トリエチルアミン１．０ml（０．
０００７ mol）及び４−ジメチルアミノピリジン０．８
５ｇ（０．００７ mol）をトルエン１００mlに入れた混
合物を、還流下に５時間煮沸し、次いで炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注加し、そこでこの混合物を酢酸エチルで
抽出した。抽出物を蒸発させた後に残った残留物をメチ
レンクロリド／メタノール４０：１を用いるシリカゲル
クロマトグラフィに付して、固形物２．１４ｇを得た。
これを酢酸エチル１５mlに溶解し、ｎ−ヘキサン３５ml
で処理し、冷凍機で冷却した。濾過し、乾燥したのち、
ｒａｃ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オ
キソブチル］−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル
ジメチルカルバメート１．５９ｇ（６６％）をベージ
ュ色の結晶として得た。ｍ．ｐ．９５〜９７℃。ＭＳ：
ｍ／ｅ（基準ピーク％）：424(M⁺, 1), 286(9),273(4
1), 165(5), 123(23), 95(16), 72(100) 。

【０２０６】例３８．ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（４−フタルイミド
ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル
ジメチルカルバメート６．４０ｇ（０．０１４ mol）及
びヒドラジン水和物７．７ml（０．０３７ mol）をエタ
ノール２００mlに溶解した溶液を、還流下に２時間煮沸
し、次いで室温で一夜攪拌した。濾過したのち、溶媒を
留去し、残留物をメチレンクロリドに溶解した。水及び
塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出したのち、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ｒａｃ−３−（４−
アミノブチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イ
ル ジメチルカルバメート３．６６ｇ（８０％）を暗色
の油状物として得た。この生成物０．２ｇをエタノール
に溶解し、８．６Ｍエタノール性ＨＣｌ０．１mlで処理
し、濃縮した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、活
性炭及び硫酸ナトリウムで処理した。濾過し、濃縮した
のち、残留物を再度メチレンクロリド２ml及びエーテル
２０mlに溶解し、次いで攪拌しながらヘキサン３０mlを
そこに加えた。１時間攪拌したのち、固形物を濾別し、
乾燥した。ｒａｃ−３−（４−アミノブチル）−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメ
ート塩酸塩０．１７ｇを吸湿性の固形物として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：331(M⁺, 6), 273(74), 2
59(12), 216(11), 72(100)。

【０２０７】例３９．ｒａｃ−３−（４−アミノブチ
ル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチ
ルカルバメート３．４６ｇ（０．０１ mol）、４−（メ
タンスルホニル）安息香酸２．１０ｇ（０．０１ mo
l）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート４．００ｇ（０．０１ mol）及びトリエ
チルアミン２．９ml（０．０２１ mol）をジメチルホル
ムアミド８０mlに溶解した溶液を、室温で２２時間攪拌
し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、そこで
この混合物をメチレンクロリドで抽出した。抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したのち、残留物を、まず
メチレンクロリド／メタノール９：１を用い、次に酢酸
エチル／メタノール４：１を用い、そして最後にメチレ
ンクロリド／メタノール２０：１を用いる三回シリカゲ
ルクロマトグラフィに付した。得られた固形物を酢酸エ
チル／メタノールに溶解し、等モル量のエタノール性Ｈ
Ｃｌで処理した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過した。溶媒を留去して、ｒａｃ−シス−３−
［４−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）−ブ
チル］−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イルジメチルカル
バメート塩酸塩２．１０ｇ（３７％）をベージュ色の泡
状体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：513
(M⁺, 7), 273(100), 259(5), 216(7), 183(12), 121
(5), 107(5), 72(65) 。

【０２０８】例４０．ｒａｃ−３−［５−（１，３−ジ
オキソ−イソインドリン−２−イル）ペンチル］−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−
ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメ
ート１．７９ｇ（０．００４ mol）及びヒドラジン水和
物０．４８ml（０．０１ mol）をエタノール３５mlに溶
解した溶液を、還流下に２時間煮沸し、次いで室温で一
夜攪拌した。濾過したのち、溶媒を留去し、残留物をメ
チレンクロリドに溶解した。水で抽出したのち、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメチレ
ンクロリド／メタノール／アンモニア水を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィに付して、ｒａｃ−３−（５−ア
ミノペンチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イ
ル ジメチルカルバメート０．９ｇ（６９％）を淡黄色
の油状物として得た。小量のサンプルを等モル量のエタ
ノール性ＨＣｌでビス塩酸塩に転換した。ＭＳ：ｍ／ｅ
（基準ピーク％）：345(M⁺, 6), 273(100), 259(14), 8
4(12), 72(73) 。

【０２０９】例４１．ｒａｃ−３−（５−アミノペンチ
ル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イルジメチル
カルバメート０．６０ｇ（０．００２ mol）、４−（メ
タンスルホニル）安息香酸０．３５ｇ（０．００２ mo
l）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート０．６６ｇ（０．００２ mol）及びトリ
エチルアミン０．４８ml（０．００３ mol）をジメチル
ホルムアミド１０mlに溶解した溶液を、室温で一夜攪拌
し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、そこで
この混合物をメチレンクロリドで抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したのち、残留物を、まず
メチレンクロリド／メタノール／アンモニア水１０５：
８：１を用い、次に酢酸エチル／メタノール４：１を用
いる、二回シリカゲルクロマトグラフィに付した。得ら
れた油状物０．６ｇを等モル量のエタノール性ＨＣｌで
塩酸塩に転換した。ｒａｃ−シス−３−［５−（４−メ
タンスルホニルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イルジメチルカルバメート塩酸
塩０．５７ｇ（５８％）を白色の非晶質粉末として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：527(M⁺, 1), 273
(44), 200(7), 183(12), 121(9), 104(5), 72(100) 。

【０２１０】例４２．ｒａｃ−シス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（６−フタルイミド
ヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル
ジメチルカルバメート６．６０ｇ（０．０１４ mol）
及びヒドラジン水和物７ml（０．０３５ mol）をエタノ
ール２００mlに溶解した溶液を、還流下に４時間煮沸
し、室温で週末にかけて攪拌した。濾過したのち、溶媒
を留去し、残留物をメチレンクロリドに溶解した。溶液
を水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濾液を濃縮した。得られた油状物４．５７ｇのうち
０．５ｇをメチレンクロリド／メタノール／アンモニア
水９０：１０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
に付した。得られた油状物をエタノールに溶解し、エタ
ノール性ＨＣｌで処理した。溶媒を留去して、ｒａｃ−
３−（６−アミノヘキシル）−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インド
ール−６−イル ジメチルカルバメートビス塩酸塩０．
４ｇをベージュ色の非晶質固形物として得た。ＭＳ：ｍ
／ｅ（基準ピーク％）：359(M⁺, 4), 273(100), 259
(8), 72(82)。

【０２１１】例４３．ｒａｃ−３−（６−アミノヘキシ
ル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イルジメチル
カルバメート（粗生成物）２．５ｇ（０．００７ mo
l）、４−（メタンスルホニル）安息香酸１．４０ｇ
（０．００７ mol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−
１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート２．６５ｇ（０．００７ m
ol）及びトリエチルアミン１．４０ｇ（０．０１４ mo
l）をジメチルホルムアミド５０mlに溶解した溶液を、
室温で２０時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶
液に注加し、そこでこの混合物をメチレンクロリドで抽
出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したのち、残留
物を、まずメチレンクロリド／メタノール２０：１を用
い、次に酢酸エチル／メタノール４：１を用いる、二回
シリカゲルクロマトグラフィに付した。得られた固形物
１．８ｇをメチレンクロリドに溶解し、そこで８．２Ｎ
エタノール性ＨＣｌ０．５mlを加えた。硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮したのち、ｒａｃ−３−［６−
（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）ヘキシ
ル］−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチ
ルカルバメート１．９６ｇ（４９％）を非晶質の固形物
として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：541(M⁺,
3), 448(7), 273(100), 183(13), 121(6), 107(8), 72
(90) 。

【０２１２】例４４．ａ）ｒａｃ−シス−Ｎ−［４−
（１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ブ
チル］フタルイミド３０．０ｇ（０．０７ mol）とピリ
ジン塩酸塩１２０ｇ（１．０ mol）との混合物を、ジメ
チルホルムアミド１０滴で処理し、１８０℃で１８時間
攪拌した。冷却したのち、この混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に懸濁し、メチレンクロリドで抽出した。水
相中の未溶解残留物を濾別し、６Ｎ塩酸４滴を加えてお
いたメタノールに懸濁した。未溶解の成分を濾別し、メ
チレンクロリド／メタノール約１：１の混合物に捕集し
た。次いでこの混合物を濾過し、濾液を濃縮した。こう
して得られた暗色の油状物１１．２ｇをジメチルホルム
アミド１００mlに溶解し、トリエチルアミン３６．３ml
（０．２６ mol）およびベンゾイルクロリド１５．１ml
（０．１３ mol）をそこに加えた。室温で一夜攪拌した
のち、この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理
し、３０分間攪拌し、ｐＨが１に達するまで６Ｎ塩酸を
そこに加え、次いでこの混合物のｐＨを炭酸水素ナトリ
ウムによって約８に調節した。メチレンクロリドで抽出
して、暗色の油状物４．０ｇを得た。これをメチレンク
ロリド／メタノール９：１を用いるシリカゲルクロマト
グラフィに付した。ｒａｃ−Ｎ−［４−（６−ヒドロキ
シ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ブチル］
−ベンズアミド１．３８ｇを褐色の油状物として得た。
小量のサンプルを等モル量のエタノール性ＨＣｌで塩酸
塩に転換した。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：364
(M⁺, 7), 202(100), 188(8), 171(7), 145(5), 105(19)
。

【０２１３】ｂ）ｒａｃ−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
シス−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ブチル］ベ
ンズアミド１．１８ｇ（０．００１ mol）、ジメチルカ
ルバモイルクロリド０．３６ml（０．００４ mol）、ト
リエチルアミン０．５４ml（０．００４ mol）及び４−
ジメチルアミノピリジン０．４８ｇ（０．００４ mol）
をトルエン６０mlに入れた混合物を、還流下に１７時間
加熱し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、そ
こでこの混合物を酢酸エチルで抽出した。メチレンクロ
リド／メタノール２０：１を用いるシリカゲルクロマト
グラフィに付して、固形物を得た。これをメチレンクロ
リド３０mlに溶解し、等モル量のエタノール性ＨＣｌで
処理した。活性炭及び硫酸ナトリウムで処理したのち、
この混合物を濾過し、溶媒を留去した。ｒａｃ−シス−
３−（４−ベンゾイルアミノブチル）−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−イル ジメチルカルバメート塩酸塩０．８
３ｇ（５４％）をベージュ色の非晶質固形物として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：435(M⁺, 7), 273
(100), 259(8), 105(27), 72(61) 。

【０２１４】例４５．ベンゾイルクロリド０．０５ml
（０．４３ mol）をメチレンクロリド２mlに溶解したも
のを、ｒａｃ−３−（５−アミノペンチル）−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベン
ゾ［ｅ］インドール−６−イルジメチルカルバメート二
塩酸塩０．１５ｇ（０．３６mmol）及びトリエチルアミ
ン０．０６ml（０．４３mmol）をメチレンクロリド１０
mlに溶解した溶液に滴下し、この混合物を室温で１時間
攪拌した。次いで、溶媒を留去し、残留物をメチレンク
ロリド／メタノール／アンモニア水１１０：８：１を用
いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。得られた油
状物をエタノールに溶解し、エタノール性ＨＣｌで処理
した。濃縮したのち、残留物をメチレンクロリドに溶解
し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒
を留去した。ｒａｃ−３−（５−ベンゾイルアミノペン
チル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメ
チルカルバメート塩酸塩０．１１ｇ（６３％）をベージ
ュ色の非晶質固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピ
ーク％）：449(M⁺, 3), 273(66), 200(8), 105(44), 77
(32), 72(100) 。

【０２１５】例４６．ベンゾイルクロリド０．６mlをメ
チレンクロリド５mlに溶解したものを、ｒａｃ−３−
（６−アミノヘキシル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール
−６−イル ジメチルカルバメート１．５０ｇ（０．０
０４mmol）及びトリエチルアミン０．７ml（０．００５
mol）をメチレンクロリド７０mlに溶解した溶液に滴下
し、この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を
炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、メチレンクロリド
で抽出し、メチレンクロリド／メタノール２０：１を用
いるシリカゲルクロマトグラフィに付した。得られた固
形物１．２４ｇをメチレンクロリドに溶解し、等モル量
のエタノール性ＨＣｌで処理した。硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、溶媒を真空下に留去したのち、ｒａｃ−
３−（６−ベンゾイルアミノヘキシル）−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート塩
酸塩１．１４ｇ（５５％）を非晶質の泡状体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：463(M⁺, 7), 273
(100), 105(20), 105(20), 72(48)。

【０２１６】例４７．ａ）ｒａｃ−シス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］インドール１０．０ｇ（０．０４９ mo
l）、炭酸カリウム７．４４ｇ（０．０５４ mol）、ヨ
ウ化ナトリウム２．４６ｇ（０．０１６ mol）及びベン
ゾイルクロリド６．１ml（０．０５４ mol）をエチルメ
チルケトン２０mlに入れた混合物を、還流下に２４時間
煮沸し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、そ
こでこの混合物を酢酸エチルで抽出した。メチレンクロ
リド／メタノール９８：２を用いるシリカゲルクロマト
グラフィに付して、ｒａｃ−３−ベンジル−６−メトキ
シ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−シス−ベンゾ［ｅ］インドール８．７７ｇ（６０％）
を無色の油状物として得た。小量のサンプルをエタノー
ル性ＨＣｌで塩酸塩に転換した。ｍ．ｐ．２０３〜２０
６℃。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：293(M⁺, 82), 2
64(4), 216(15), 202(26), 173(15), 159(15), 91(10
0)。

【０２１７】ｂ）４８％臭化水素酸水溶液１００ml中の
ｒａｃ−３−ベンジル−６−メトキシ−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール８．５５ｇ（０．０２９ mol）を還流
下に１時間煮沸し、次いで臭化水素酸を真空下に留去し
た。残留物を氷冷水３０mlに懸濁し、そこでこの懸濁液
を濾過した。濾液を乾燥したのち、ｒａｃ−３−ベンジ
ル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−オール臭化水素
酸塩９．８９ｇ（９４％）をベージュ色の結晶として得
た。ｍ．ｐ．２３７〜２３９℃。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピ
ーク％）：279(M⁺, 79), 202(17), 188(28), 159(19),
120(13), 91(100)。

【０２１８】ｃ）ｒａｃ−３−ベンジル−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−オール臭化水素酸塩５．２５ｇ
（０．０１５ mol）、ジメチルカルバモイルクロリド
１．６５ml（０．０１８ mol）、トリエチルアミン６．
３ml（０．０４５ mol）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン２．２０ｇ（０．０１８ mol）をトルエン２５０mlに
入れた混合物を、還流下に１７時間煮沸し、次いで炭酸
水素ナトリウム水溶液に注加し、そこでこの混合物を酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ヘキサン１：２を用
いるシリカゲルクロマトグラフィに付して、油状物４．
５ｇを得た。これをメチレンクロリド５０mlに溶解し
た。８．６Ｍエタノール性ＨＣｌ１．６mlを加え、活性
炭及び硫酸ナトリウムで処理し、濾過したのち、酢酸エ
チル１００mlをそこに加え、この混合物を約４０mlの容
量に濃縮した。ｒａｃ−３−ベンジル−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ
［ｅ］インドール−６−イル ジメチルカルバメート塩
酸塩４．４３ｇ（７６％）が結晶した。ｍ．ｐ．１７７
〜１８０℃。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピーク％）：350(M⁺,
40), 273(7), 259(9), 132(16), 120(7), 91(76), 72(1
00) 。

【０２１９】例４８．ｒａｃ−Ｎ−［５−（シス−１，
２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキ
シ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル）ペンチ
ル］フタルイミド０．６０ｇ（０．００１５ mol）と、
トリエチルアミン０．３１ml（０．００２ mol）と、エ
チルイソシアネート０．２３ml（０．００３ mol）との
溶液を還流下に４時間加熱し、次いで濃縮し、水に注加
し、そこでこの混合物をメチレンクロリドで抽出した。
抽出物を蒸発させた後に残った油状物をメチレンクロリ
ドを用いる酸化アルミニウム（中性）クロマトグラフィ
に付した。無色の油状物０．４５ｇを得た。これを等モ
ル量のエタノール性塩酸で塩酸塩に転換した。ｒａｃ−
３−［５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル）ペンチル］−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−シス−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イ
ル エチルカルバメート塩酸塩０．３５ｇ（４６％）を
白色の非晶質粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（基準ピー
ク％）：475(M⁺, 2), 404(8), 273(28), 202(100), 160
(9) 。

【０２２０】例４９．ａ）エチル１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１−ナフチルア
セテート４．０ｇ（０．０１５２５ mol）をトルエン８
０mlに溶解し、シクロペンチルアミン３．０ml（０．０
３０５ mol）をそこに加え、この混合物を水分離器を付
して４０時間煮沸した。濃縮したのち、残留物をエタノ
ール５００ml中１２０℃及び１４０バールで１０時間、
ラネーニッケル１．２ｇで水素化した。生成物をシクロ
ヘキサン：エーテル１：１を用いるシリカゲルクロマト
グラフィに付した。ｒａｃ−シス−３−シクロペンチル
−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン２．
０ｇ（４６％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．８４〜
８８℃。

【０２２１】ｂ）リチウムアルミニウムヒドリド０．５
３ｇ（０．０１４ mol）をアルゴン下にＴＨＦ２５mlに
懸濁した。ｒａｃ−シス−３−シクロペンチル−１，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン２．０ｇ
（０．００７ mol）をＴＨＦ５０mlに溶解した溶液をそ
こに滴下し、この混合物を還流下に１時間煮沸した。Ｎ
Ｈ₄ Ｃｌ飽和水溶液１０mlを注意深くそこに滴下し、こ
の混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機
相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濾液を
濃縮した。油状のｒａｃ−シス−３−シクロペンチル−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール１．８ｇ（９５
％）を得た。

【０２２２】ｃ）ｒａｃ−シス−３−シクロペンチル−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール１．８ｇ（０．０
０６６mol）を４８％ＨＢｒ水溶液０．２リットルに溶
解し、還流下に１時間煮沸した。この混合物を冷却し、
濃縮し、そこでＮａＨＣＯ₃ 水溶液１００ml及び２Ｎの
ＮａＯＨ溶液少量をそこに加え、この混合物をＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ で三回抽出し、抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過
し、濃縮した。褐色の結晶１．７ｇをエタノール３０ml
に溶解した。５．８Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液１．３ml
（０．００７５ mol）をそこに滴下し、この混合物を室
温で１時間、そして０℃で１時間攪拌した。分離した結
晶を吸引下に濾別し、酢酸エチルで洗浄した。ｒａｃ−
シス−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６
−オール塩酸塩１．６５ｇ（８５％）を淡ばら色の結晶
として得た。ｍ．ｐ．２５６〜２５８℃。

【０２２３】ｄ）ｒａｃ−シス−３−シクロペンチル−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−６−オール塩酸塩０．５ｇ
（０．００１７ mol）を水３０mlに溶解したものを、２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．６mlで中和し、エーテルで
抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥
し、濾過し、濾液を濃縮した。固形の残留物を熱いＴＨ
Ｆ５mlに溶解し、そこでこの溶液をトルエン４５mlで希
釈した。次いで、トリエチルアミン０．１８ｇ（０．２
５ml、０．００１８ mol）、４−ジメチルアミノピリジ
ン２１mg（１７０mmol、０．１当量）及び最後にジメチ
ルクロロホルムアミド０．１６ml（０．００１８mol）
を順次そこに滴下した。この混合物を還流下に５時間煮
沸し、次いで冷却し、水に注加し、トルエンで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過
し、濾過液を濃縮し、残留物を、シリカゲル２２０ｇの
上で、メタノール／酢酸エチル９：１を用いるクロマト
グラフィに付した。得られた油状物０．４９ｇをエタノ
ール１０mlに溶解した。４．９３Ｎエタノール性ＨＣｌ
溶液０．３mlをそこに滴下し、この混合物を濃縮した。
エタノール／エーテルから、ｒａｃ−シス−３−シクロ
ペンチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル ジメチル
カルバメート塩酸塩を晶出させた。 収量（率）：白色結晶０．４７ｇ（８４％）。ｍ．ｐ．
２１５〜２１７℃。

【０２２４】例５０．ａ）１，３，４，５−テトラヒド
ロ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２
−オン１５０ｇ（０．７ mol）をメチレンクロリド１．
５リットルに懸濁した懸濁液をトリエチルシラン３３３
ml（２．１ mol）で処理し、次いで、０℃で攪拌しなが
らトリフルオロ酢酸２４０mlをゆっくりと滴下した。３
時間攪拌したのち、ｐＨが１４に達するまで２０％水酸
化ナトリウム溶液４００mlを冷却しながらゆっくりと加
えた。その後、この混合物を水に注加し、メチレンクロ
リドで抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残
留物をエーテル５００mlで処理し、そこで固形物を濾別
し、５０℃／２０トルで乾燥した。ｒａｃ−シス−１，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン１２３ｇ
（８１％）を得た（ｍ．ｐ．１９２〜１９４℃）。この
物質は、薄層クロマトグラム（シリカゲル、酢酸エチ
ル）において０．１４のＲｆ値を示した。

【０２２５】この物質１ｇから、酢酸エチル／ヘキサン
１：２を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより、ｒ
ａｃ−トランス−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
−２−オン１５mgを単離することができた（ｍ．ｐ．２
６５〜２７０℃）。この物質は、薄層クロマトグラム
（シリカゲル、酢酸エチル）において０．２７のＲｆ値
を示した。

【０２２６】ｂ）上記の物質６４．１ｇから、例１の
ｃ）に記載の方法と同様に、リチウムアルミニウムヒド
リド２２．４ｇを使用して、灰色の油状物５８．８ｇ
（９８％）を得た。これを冷凍機で結晶した。ｍ．ｐ．
２２６〜２３１℃。

【０２２７】ｃ）上記の物質総量３３７ｇ及び２−シク
ロヘキシルエチルブロミド総量３９４ｇから、例１の
ｄ）に記載の方法と同様に、固形粒子を含む褐色の油状
物総量６２６ｇを２個の塊として得た。これらをエタノ
ール性ＨＣｌで処理して、相当する塩酸塩の無色の結晶
総量４１３ｇ（７１％）得た。

【０２２８】ｄ）上記の物質１５５ｇから、例１のｅ）
に記載の方法と同様に、褐色の油状物１４４ｇを得た。

【０２２９】ｅ）（−）−２，２′−（１，１−ビナフ
チル）リン酸２３４ｇをエタノール２．３４リットル及
びクロロホルム１．５５リットルに溶解した溶液を温
め、例５０のｄ）によって得た物質３３６ｇをエタノー
ル５００mlに溶解した溶液で処理した。次いで、主にク
ロロホルムである溶媒２．４リットルを留去し、そこで
溶液を冷却すると、結晶化が始まった。この懸濁液を週
末にかけて冷凍機に貯蔵し、次いで濾過した。濾過残留
物を酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、５０℃／２０ト
ルで乾燥し、それにより、無色の結晶４６３ｇを得た。
そのエナンチオマー比は、（＋）エナンチオマーが６３
％、そして（−）エナンチオマーが３７％であった（サ
ンプル３００mgを水性アンモニア／エーテルで抽出した
のちのガスクロマトグラフィによる）。

【０２３０】得られた物質を温めながらエタノール３リ
ットル及びクロロホルム４．２リットルに溶解した。次
いで、クロロホルム１．３リットルを留去し、そこで室
温で一夜攪拌すると結晶化が始まった。懸濁液を０℃に
冷却し、次いで濾過した。濾過残留物を酢酸エチル及び
エーテルで洗浄し、５０℃／２０トルで乾燥した。無色
の結晶２５３ｇを得た。エナンチオマー比は８９：１１
であった。母液を約２リットルの容量に濃縮し、さらに
２００ｇの無色の結晶を得た。２個の結晶画分を合わ
せ、その後、この第二の結晶のエナンチオマー比が４
８：５２であることを見いだした。

【０２３１】三回目の結晶化（エタノール２．５リット
ル、クロロホルム３．５リットル）により、結晶２８８
ｇを得た。エナンチオマー比は８９：１１であった。

【０２３２】四回目の結晶化（エタノール２．３リット
ル、クロロホルム３．５リットル）により、結晶２３９
ｇを得た。エナンチオマー比は９７：３であった。

【０２３３】五回目の結晶化（エタノール２リットル、
クロロホルム４リットル）により、結晶２２９ｇを得
た。エナンチオマー比は９８．８：１．２であった。

【０２３４】六回目の結晶化（エタノール１．８リット
ル、クロロホルム４．５リットル）により、結晶２２２
ｇを得た。エナンチオマー比は９９．４：０．６であっ
た。

【０２３５】七回目の結晶化（エタノール１．７リット
ル、クロロホルム４．５リットル）により、結晶２１７
ｇを得た。エナンチオマー比は９９．６：０．４であっ
た。

【０２３６】八回目の結晶化（エタノール１．７リット
ル、クロロホルム４．５リットル）により、結晶２１２
ｇを得た。エナンチオマー比は９９．８５：０．１５で
あった。

【０２３７】得られた物質を酢酸エチル約５リットルに
懸濁し、水約４リットルと２５％水酸化アンモニウム溶
液４リットルとの混合物で抽出した。有機相を２．５％
水酸化アンモニウム溶液で六回抽出し、すべての水相を
酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させ、結晶質の物質８６．４ｇ
（５１％）を得た。

【０２３８】ｆ）得られた物質７０ｇ（０．２３ mol）
をトルエン２リットルに懸濁した懸濁液をトリエチルア
ミン３９ml（０．２８ mol）及び４−ジメチルアミノピ
リジン３４．３ｇ（０．２８ mol）で処理した。ジメチ
ルカルバモイルクロリド２５．３ml（０．２８ mol）を
得られた均一な混合物に加えた。次いで、この混合物を
還流下に４時間加熱し、そこで溶媒を蒸発させ、残留物
を酢酸エチルに捕集し、溶液を、まず水で二回、次に塩
化ナトリウム溶液で抽出した。水相を酢酸エチルで三回
抽出し、そこで有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残留物として残る油状物１０
３ｇを、シリカゲル３kgの上で、酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン１：１を用いるクロマトグラフィに付した。

【０２３９】このように、第一の生成物として無色の油
状物８０．８ｇ（８５％）を得た。これをエタノール２
００mlに捕集し、氷浴で冷却しながら８．６Ｍエタノー
ル性ＨＣｌ３０mlで処理した。淡赤色溶液を蒸発させ、
残留物を再度エタノール６００mlに捕集し、そこで、活
性炭８ｇで処理し、濾過したのち、この溶媒を蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル６００mlに捕集し、そこで固形
物を濾別し、５０℃／２０トルで乾燥した。（＋）−シ
ス−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
インドール−６−イル ジメチルカルバメート塩酸塩７
５ｇ（７９％）を無色の結晶の形態で得た。ｍ．ｐ．２
０５〜２０７℃。［α］_D ²⁰ ＝＋２８．９７°（ｃ＝メ
タノール中０．７％）。

【０２４０】第二の生成物として、（＋）−トランス−
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−６−イルジメチルカルバメート５．５ｇを得
た。ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃。［α］_D ²⁰ ＝＋７．６
°（ｃ＝メタノール中０．８％）。

【０２４１】例Ａ．本発明による化合物及び／又は薬学
的に使用しうるその酸付加塩を、以下に記載のように、
ガレヌス製剤の製造のための活性成分として使用するこ
とができる。

【０２４２】ａ）５mg軟ゼラチンカプセル 組成 カプセル１個あたり 活性成分 ５．０mg 黄ロウ ８．０mg 水素化された大豆油 ８．０mg 部分的に水素化された植物油 ３４．０mg 大豆油 １１０．０mg カプセル内容物の重量 １６５．０mg

【０２４３】十分に注意を払いながら、活性成分を残り
の原料の温かい溶融体に溶解した。その溶液を機械によ
って適当な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填した。

【０２４４】ｂ）２０mg硬ゼラチンカプセル 組成 カプセル１個あたり 活性成分 ２０．０mg 結晶ラクトース ３７．０mg 微結晶セルロース ２０．０mg クロスポビドン ８．５mg 改質澱粉 ８．５mg タルク ４．５mg ステアリン酸マグネシウム １．５mg カプセル内容物の重量 １００．０mg

【０２４５】ふるいにかけ、混合した各成分を適当な大
きさのカプセルに充填した。

【０２４６】ｃ）２００mgコーティング錠 組成 錠剤コア部 錠剤１個あたり 活性成分 ２００．０mg 微結晶セルロース ２３．５mg ポリビニルピロリドン １２．５mg 改質澱粉 １２．５mg ステアリン酸マグネシウム １．５mg コア重量 ２５０．０mg コーティング部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg タルク １．３mg 黄色酸化鉄 ０．８mg 二酸化チタン ０．８mg コーティング重量 ７．４mg

【０２４７】ふるいにかけた活性成分を微結晶セルロー
スと混合した。この混合物を、ポリビニルピロリドンの
水溶液で粗砕した。粗砕したものを改質澱粉及びステア
リン酸マグネシウムと混合した。この混合物を重量２５
０mgのコアにプレスした。コアを、前述の組成の溶液／
懸濁液でコーティングした。

【０２４８】 ｃ）５０mg サッシェ（Sachet） 組成 Sachet１個あたり 活性成分 ５０．０mg 微粉末ラクトース １０１５．０mg 微結晶セルロース １４００．０mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース １４．０mg ポリビニルピロリドン １０．０mg ステアリン酸マグネシウム １０．０mg 着香剤 １．０mg サッシェ充填重量 ２５００．０mg

【０２４９】活性成分を、ラクトース、微結晶セルロー
ス及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し
た。この混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で粗砕
した。粗砕したものをステアリン酸マグネシウム及び着
香剤と混合した。この混合物を適当な大きさのサッシェ
に充填した。

フロントページの続き (72)発明者 ルネ・イムホーフ スイス国、ツェーハー−5264 ギップフ− オーベルフリック、ブロイマットヘーヘ ３ (72)発明者 ローランド・ヤーコップ−レートネ ドイツ国、デー−7854 インツリンゲン、 オーベラー・バーゼルブリック 26

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は式−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ の残基を示
   し、Ｒ² は低級アルキル、低級シクロアルキル、あるい
   は低級シクロアルキル、アリール、アロイル、アロイル
   アミノ、アミノ又は環式アミノ、アミド若しくはイミド
   基により置換された低級アルキルを表し；Ｒ³ は水素又
   は低級アルキルを表し；Ｒ⁴ は低級アルキルを表し；Ｒ
   ⁵ は水素又は低級アルキルを表す） で示されるシス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
   ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール誘導体、対応す
   るトランス異性体又はシス−トランス異性体混合物及び
   製薬学的に使用しうるその塩。
2. 【請求項２】 （＋）シス−３−（２−シクロへキシル
   エチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
   −１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−６−イルジメチルカ
   ルバメート。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物及び製薬学
   的に使用しうるその酸付加塩の製造方法であって、 ａ）一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ³ は請求項１と同義であり；Ｒ²¹は請求項１
   のＲ² と同義であるがアミノで置換された低級アルキル
   を意味しない） で示される化合物、又は対応するトランス異性体若しく
   はシス−トランス異性体混合物を、式−ＣＯ−ＮＲ⁴ Ｒ
   ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は請求項１と同義である）の残
   基を生じる試薬でアシル化し； ｂ）所望により、シス−トランス異性体混合物及び／又
   は得られたジアステレオマーの混合物を分離し；及び／
   又は ｃ）所望により、得られたラセミ化合物を分割し；及び
   ／又は ｄ）所望により、得られた式（Ｉ）の化合物、又は対応
   するトランス異性体若しくはシス−トランス異性体混合
   物を製薬学的に使用しうる酸付加塩に転換する； ことを特徴とする方法。
4. 【請求項４】 Ｒ² がアミノにより置換された低級アル
   キルである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び製薬学
   的に使用しうるその酸付加塩の製造方法であって、 ａ）一般式（III)： 【化３】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ³ は請求項１と同義であり；Ｒ⁶ は
   アミノ基に転換しうる残基により置換された低級アルキ
   ルを表す） で示される化合物、又は対応するトランス異性体若しく
   はシス−トランス異性体混合物を、Ｒ² がアミノにより
   置換された低級アルキルである式（Ｉ）の対応する化合
   物又は対応するトランス異性体若しくはシス−トランス
   異性体混合物に転換し； ｂ）所望により、シス−トランス異性体混合物及び／又
   は得られたジアステレオマーの混合物を分離し；及び／
   又は ｃ）所望により、得られたラセミ化合物を分割し；及び
   ／又は ｄ）所望により、得られた式（Ｉ）の化合物、又は対応
   するトランス異性体若しくはシス−トランス異性体混合
   物を製薬学的に使用しうる酸付加塩に転換する； ことを特徴とする方法。
5. 【請求項５】 Ｒ² がアロイルアミノにより置換された
   低級アルキルである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及
   び製薬学的に使用しうるその酸付加塩を製造する方法で
   あって、 ａ）Ｒ² がアミノにより置換された低級アルキルである
   式（Ｉ）の化合物、又は対応するトランス異性体若しく
   はシス−トランス異性体混合物のアミノ基を適切にアシ
   ル化してＲ² がアロイルアミノにより置換された低級ア
   ルキルである式（Ｉ）の対応する化合物を製造し； ｂ）所望により、シス−トランス異性体混合物及び／又
   は得られたジアステレオマーの混合物を分離し；及び／
   又は ｃ）所望により、得られたラセミ化合物を分割し；及び
   ／又は ｄ）所望により、得られた式（Ｉ）の化合物、又は対応
   するトランス異性体若しくはシス−トランス異性体混合
   物を製薬学的に使用しうる酸付加塩に転換する； ことを特徴とする方法。
6. 【請求項６】 請求項１又は２記載の化合物及び不活性
   担体を含有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。