CN1037510C - 制备吲哚衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备式Ⅰ的顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并(e)吲哚衍生物及其医药上适用的盐的方法，通式中R1、R2、R3、R4和R5的定义详见说明书。所说的方法包括：a)用产生式-CO-NR4R5之残基-其中R4和R5具有上文给出的意义-的试剂酰化式Ⅱ的化合物，其中R3具有上文给出的意义，R21具有上述R2的意义，但不能代表被氨基取代的低级烷基；或b)将式Ⅲ的化合物(其中R1和R3具有上文给出的意义，R6代表被保护的氨基基团取代的低级烷基)转化成其中R2代表被氨基取代之低级烷基的相应式Ⅰ化合物；或c)酰化其中R2代表被氨基取代之低级烷基的式Ⅰ化合物中的氨基基团，制备其中R2代表如前所定义的酰化氨基取代的低级烷基的式Ⅰ化合物；d)必要时解析所得到的外消旋物；和/或e)必要时将所得到的式Ⅰ化合物转化成医药上适用的盐。

Description

制备吲哚衍生物的方法
本发明涉及吲哚衍生物。特别是本发明涉及有下示结构通式的顺式-2，3，3a，4，5，96-六氢化-1H-苯并〔e〕吲哚衍生物，
Figure C9211464000061
其中R1代表式-O-CO-NR4R5的残基，R2代表低级
烷基、低级环烷基或被低级环烷基、芳基、芳酰基、芳酰基氨
基、氨基取代的或被环氨基、酰胺或酰亚胺基团取代的低级烷
基，R3代表氢或低级烷基，且R4代表低级烷基，R5代表氢
或低级烷基，相应的反式异构体或顺-反式异构体混合物及其医药上适用的盐。
这些化合物和其盐是新的，并且因其有价值的治疗特性而不同于其它化合物。具体地说，它们适用于治疗或预防认识障碍及老年性痴呆(特别是早老性痴呆，即阿耳茨悔默氏病)，并可用于改善记忆能力。
本发明的目的是提供式I的化合物以及相应的反式异构体或顺-反式异构体混合物，和其医药上适用的盐及治疗上的活性物质，它们的制造方法，含有这些化合物的药物和它们的制造方法，以及它们在治疗或预防认识障碍和老年性痴呆(特别是早老性痴呆)及改善记忆力中的应用，另外还提供了制造用于上述适应症之药物的方法。
术语“低级烷基”是指有多达7个碳原子的直链或分支链饱和的烃残基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、正己基等。
术语“低级环烷基”是指有多达7个碳原子的环状饱和烃残基，如环戊基、环己基等。
术语“芳基”和“芳酰基”可分别包括被任意取代的苯基以及苯甲酰基残基，因而作为取代基主要考虑有低级烷氧基基团(如甲氧基)、低级链烷磺酰基团(如甲磺酰基)、卤素(如氟)等，且可存在1至3个这样的取代基；取代方式的例子有4-甲氧基-，3，4-二甲氧基-，4-氟-，4-甲磺酰基等。
术语“环氨基基团”、“环酰胺基团”和“环酰亚胺基团”包括通过氮原子连接的5或6元杂环残基，其可含有另外的杂原子，和/或可被取代和/或被稠合。作为附加杂原子特别考虑为氧，作为取代基特别考虑为-个或两个低级烷基如甲基；除了杂环残基外，稠合的残基特别含有一个可被氢化和/或取代的苯环，特别是被卤素(较好是-个或两个氯原子)、硝基、羟基或吡啶基取代的。
环氨基、酰胺及酰亚胺基团的例子包括哌啶-1-基、吗啉-4-基、1-氧代异二氢吲哚-2-基，1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基，1，3-二氧代-八氢-顺式-异二氢氮杂茚-2-基，4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基等。
当在式I的化合物或相应的反式异构体中，R3代表氢，且R1和R2均没有不对称中心时，本发明的化合物可作为对称体存在，并可能存在各种对映体的非对映体对。本发明包括了所有可能的立体异构体及其混合物，特别是顺-反式混合物和/或外消旋物。
R1位于例如三环结构的6或9位中。残基中，R1由式-O-CO-NR4R5代表，例如R4可代表甲基、乙基、丙基或丁基，R5可代表氢，或R4可代表甲基，且R5可代表乙基，或R4和R5两者均可代表甲基。
R2可代表例如正丙基，3-甲基丁基、环戊基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、2-环戊基乙基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-苯甲酰基丙基、4-苯甲酰基丁基、3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙基、4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)丁基、5-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)戊基、3-(4-氟代苯甲酰基)丙基、4-苯甲酰基氨基丁基、5-苯甲酰基氨基戊基、6-苯甲酰基氨基己基、4-(4-甲磺酰苯甲酰基氨基)丁基、5-(4-甲磺酰苯甲酰基氨基)戊基、6-(4-甲磺酰苯甲酰基氨基)己基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、4-(1，3-二氧代异二氢氮杂茚-1-基)丁基、5-(1，3-二氧代异二氢氮杂茚-1-基)戊基、6-(1，3-二氧代异二氢氮杂茚-1-基)己基、5-(1，3-二氧代-八氢-顺式-异二氢氮杂茚-2-基)戊基、4-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)丁基、5-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)戊基、6-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)己基、4-(1-氧代异二氢氮杂茚-2-基)丁基、5-(1-氧代异二氢氮杂茚-2-基)戊基或6-(1-氧代异二氢氮杂茚-2-基)戊基。
R3可代表例如氢或甲基。
优选的式I化合物是：
二甲基氨基甲酸(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸(-)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(4-苯二酰亚氨基丁基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(6-苯二酰亚氨基己基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-2，3，3aα，4，5，9bα-六氢-1α-甲基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-9-基酯，
甲基氨基甲酸(+)-3-(2-环己基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
丙基氨基甲酸(+)-3-(2-环己基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
乙基甲基氨基甲酸(+)-3-(2-环己基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-环己基甲基-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-环己基丙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(4-环己基丁基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(2-环戊基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
式I化合物的其他例子是：
乙基氨基甲酸(+)-3-(2-环己基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
丁基氨基甲酸外消旋-3-(2-环己基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-甲基丁基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-苯乙基-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-丙基-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-苯基丙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1，3-二氧代-异二氢氮杂茚-2-基)戊基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔4-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)-丁基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)-戊基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔6-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)-己基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-苯甲酰基-丙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(4-苯甲酰基-丁基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-丙基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-丁基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-戊基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔4-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-丁基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-戊基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔6-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-己基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔3-(4-氟-苯甲酰基)-丙基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
外消旋-N-〔4-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-丁基〕-4-甲磺酰基-苯甲酰胺，
外消旋-N-〔5-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-戊基〕-4-甲磺酰基-苯甲酰胺，
外消旋-N-〔6-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-己基〕-4-甲磺酰基-苯甲酰胺，
外消旋-N-〔4-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-丁基〕-苯甲酰胺，
外消旋-N-〔5-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-戊基〕-苯甲酰胺，
外消旋-N-〔6-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-己基〕-苯甲酰胺，
二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-(3-环戊基丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-环戊基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕-吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(4-氨基丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(5-氨基戊基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(6-氨基己基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-苄基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1，3-二氧代-八氢-顺式-异氮杂茚-2-基)戊基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，
乙基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1，3-二氧代异二氢氮杂茚-2-基)戊基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯和
二甲基氨基甲酸(+)-反式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
可按下述步骤制备本发明的式I化合物或相应的反式异构体或顺-反式异构体混合物及其医药上可接受的酸加成盐：a)用产生式-CO-NR4R5之残基-其中R4和R5具有上文给出的意义-的试剂，酰化下列式II的化合物：
Figure C9211464000151
其中R3具有上文给出的意义，R21基本上具有上述R2的意
义，但不能代表被氨基取代的低级烷基，或相应的反式异构体或顺-反式异构体混合物；或b)将下列式III的化合物
Figure C9211464000152
其中R1和R3具有上文给出的意义，R6代表被可转化成氨基
基团的残基取代的低级烷基，或相应的反式异构体或顺-反式异构体混合物转化成其中R2代表被氨基取代之低级烷基的相应式I化合物或相应反式异构体或顺-反式异构体混合物；或c)适当地酰化其中R2代表被氨基取代之低级烷基的式I化合物中的或相应之反式异构体或顺-反式异构体混合物中的氨基基团；d)必要时分离所得到的顺-反式异构体混合物和/或非对映体的混合物；和/或e)必要时解析所得到的外消旋物；和/或f)必要时将所得到的式I化合物或相应的反式异构体或顺-反式异构体混合物转化成医药上适用的酸加成盐。
为了酰化式II化合物或相应之反式异构体或顺-反式异构体混合物中的酚式羟基基团，可方便地使用相应的氨基甲酰氯如二甲基氨基甲酰氯、乙基甲基氨基甲酰氯等，或相应的异氰酸酯如异氰酸甲酯、异氰酸乙酯、异氰酸丙酯、异氰酸丁酯等。当使用这些酯化剂时，可在某种于反应条件下呈惰性的有机溶剂存在下进行酰化，如在甲苯等芳香烃、1，1，2-三氯乙烷等卤化烃中进行。
此外，酰化作用可在4-二甲基氨基吡啶和碱的存在下进行，如三烷基胺、吡啶等有机碱是首要考虑使用的碱。根据反应参数来控制反应温度和反应时间；一般应在回流下煮沸约1至30小时。
除了氨基甲酰氯和异氰酸酯外，也可用双-(三氯代甲基)-碳酸酯和相应-烷基胺和二烷基胺的混合物作为酰化剂。
式III中由R6代表的取代基含有可被转化成氨基基团的残基。优选考虑的这类残基是被保护的氨基基团，如苯二酰亚氨基等酰化的氨基基团。
可将前述类型之基团转化成氨基基团的方法是本领域中技术人员所熟悉的。此外，本领域技术人员可清楚地认识到，考虑使用的基团只是那些一方面可借助不影响分子中其他基团结合的方法转化成氨基基团，另一方面又在用于合成式III化合物或相应的反式异构体或顺-反式异构体混合物的反应条件下不受影响的基团。
通过在乙醇中与肼反应可使苯二酰亚氨基基团方便地转化成氨基基团。
可按照已知的，本领域技术人员熟悉的方法完成对存在于取代基R2中的氨基基团的酰化反应，例如在碱如三乙胺等存在下与相当于被引入之酰基残基之羧酸的反应性功能衍生物如苯甲酰氯反应，或者在适当的缩合剂如六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓等及碱如三乙胺等存在下，与相应的游离羧酸如4-(甲磺酰基)苯甲酸反应而完成之。
可按通用方法分离顺-反异构体混合物和非对映体混合物以及解析外消旋体，因而不仅可基于式I化合物或相应反式异构体或顺-反式异构体混合物常规地进行这一分离和解析，而且可在合成的较早阶段如在化合物II或相应反式异构体或顺-反式异构体混合物的阶段进行这样的分离和解析。
可按照本领域技术人员熟知的常规方法制造式I化合物或相应反式异构体或顺-反式异构体混合物的可药用的酸加成盐。这样的盐不仅是与无机酸形成的盐，而且可以是与有机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对位甲苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐等。
下文中基于反应流程一般性说明了式II的起始材料及相应反式异构体或顺-反式异构体混合物(其属于WO 91/00856中原则上提到的一类化合物)的制备；此外，下文中提供的许多实施例中包括了制备式II特定化合物或相应反式异构体或顺-反式异构体混合物的详细资料。因而，整个制备中均使用了已知的和本领域技术人员熟悉的方法。IV-V
首先借助吡咯烷、哌啶、吗啉或其它仲胺如二甲胺或二乙胺将式IV的甲氧基四氢萘酮转化成烯胺，然后使之与碘乙酰胺反应。V-VI
在于反应条件下呈惰性的有机溶剂，如在氯化烃例如二氯甲烷中，使用三乙基硅烷和三氟乙酸还原双键；除式VI的化合物外，还可助以得到相应的反式异构体，尽管其量相对较小(约5-10％)。然而也可以在阮内镍的存在下经催化使双键还原；从而无例外地得到式VI的顺序化合物。VI-VII
可在对反应条件呈惰性的有机溶剂中，用配位金属氢化物如加在四氢呋喃中的氢化铝锂使氧代基团还原成亚甲基基团。VII-VIII
可于碱如碳酸钾及碱金属碘化物如碘化钠存在下，在反应条件下呈惰性的有机溶剂如在丙酮、甲基·乙基酮等酮中，用式R21-C1或R21-Br的氯化物或溴化物进行N-取代。亦可在三乙胺等有机碱存在下，例如在甲苯等溶剂中进行该反应。
可使用环戊基乙酰氯、环戊基丙酰氯、丙酰氯等首先酰化氮原子，然后使用氢化铝锂等还原酰化产物，从而完机N-酰化作用。
当被引入的取代基R21含有苯二酰亚氨基基团时则可裂解之，然后按与上述可变工艺b)和c)中所述者相似的方法酰化游离的氨基基团。还可还原存在于被引入之残基R21中的苯二酰亚氨基基团。在乙酸中用锌还原，得到1-氧代异氮杂茚-2-基化合物，且在冰乙酸甲通过Pd/C进行催化氢化，得到1-氧代异二氢氮杂茚-2-基和相应1，3-二氧代-八氢-顺式-异氮杂茚-2-基化合物的混合物。
当终产物中的R2含有被甲氧基单或二取代的苯基基团时(如在4-(3，4-二甲氧基苯甲酰)丁基或5-(3，4-二甲氧基苯甲酰)戊基的情况下)，然后只有在醚裂解后进行相应的N-取代，即以VII→XIII→II的反应次序代替VII→VIII→II的反应次序。VII→XIII
使用加在冰中的氢溴酸，或使用二氯甲烷中的三溴化硼，或使用盐酸吡啶进行醚裂解。XIII→II
在甲苯等有机溶剂中，于三乙胺等碱的存在下，用5-溴-3′，4′-二甲氧基苯戊酮，6-溴-(3，4-二甲氧基苯基)己-1-酮等相应溴化物进行N-取代。IV→IX
首先按照与步骤IV-V中所述者相似的方法将式IV的甲氧基四氢萘酮转化或烯胺，然后使之与溴代乙酸烷基酯反应。IX→X
使式X的化合物与R21-NH2的胺反应，在阮内镍的存在下，经氢氧化作用还原如此得到的产物。但也可以使用三乙基硅烷和三氟乙酸进行还原，从而除产生式X的化合物外，还可产生较少量的相应反式异构体。X-VIII
按照步骤VI-VII中所述的相似方法将氧代基团还原成亚甲基团。X-XI
在用二异丙基氨化锂等强碱去质子化后，用甲基碘等相应烷基卤进行1位上的烷基化。XI-XII
按照步骤VI→VII中所述的相似方法将氧代基团还原成亚甲基基团。VIII或XII→II
使用在水中的溴化氢或二氯甲烷中的三溴化溴或使用盐酸吡啶进行醚裂解。
可按照制备式I化合物或相应反式或顺-反式异构体混合物的相似方法，如类似于前述反应流程和前述工艺步骤a)的方法制备式III的化合物或相应的反式异构体或顺-反式异构体混合物。
如前面已提到的，式I的化合物和相应反式或顺-反式异构体混合物及其医药上有用的酸加成盐具有有价值的药物动力学性质。它们具有抑制乙酰胆碱酯酶的能力，因而可提高脑中乙酰胆碱水平。所以它们适于治疗或预防认识障碍和老年性痴呆(特别是早忘性痴呆)，以及改善记忆力。
可按照Ellmann等人(Biochem，Pharmacol.I(1961)88)和/或Johnson等人(AnalyticalBiochemistry 64(1975)，229)的方法测定乙酰胆碱酯酶抑制作用。下表包括各有代表性的式I化合物和标准毒扁豆碱制剂的与乙酰胆碱酯酶抑制作用之IC50值有关的数据(nM/1)以及与它们的毒性有关的数据(LLD，即“最低致死剂量(mg/kg)，其中给出了用药途径及动物种类)。化合物      IC50     LLD毒扁豆碱    18     1sc   大鼠A           22     30sc  大鼠1           30     30sc  大鼠C           16     30sc  大鼠D           1.4    3sc   大鼠E           0.4    10sc  大鼠F           108    30sc  大鼠G           350    125po 小鼠H           488    100sc 大鼠A＝盐酸二甲基氨基甲酸(+)-顺式-3-(-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯B＝盐酸二甲基氨基甲酸(-)-顺式-3-(-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯C＝盐酸二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯D＝盐酸二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b ′-六氢-3-(4-苯二酰亚氨基丁基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯E＝盐酸二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(6-苯二酰亚氨基己基)-1H-苯并〔e〕   吲哚-6-基酯F＝盐酸二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，
9b-六氢-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并〔e〕吲
哚-6-基酯G＝盐酸二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-9-基酯H＝盐酸二甲基氨基甲酸2，3，3aα，4，5，9bα-六氢-1α-甲基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯
本发明其它-些化合物的Ic50值是：
甲基氨基甲酸(+)-3-(2-环己基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：18；
乙基氨基甲酸(+)-3-(2-环己基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：2460；
丙基氨基甲酸(+)-3-(2-环己基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：2.6；
丁基氨基甲酸外消旋-3-(2-环己基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：793；
乙基甲基氨基甲酸(+)-3-(2-环己基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：3.5；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-环己基甲基-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：36；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-环己基丙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：19；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(4-环己基丁基)顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：35；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(2-环戊基乙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：30；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-甲基丁基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：67；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-苯乙基-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕-吲哚-6-基酯：47；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-丙基-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：40；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-苯基丙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：36；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：63；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(2-哌啶-1-基-乙基)顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：31；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1，3-二氧代-异二氢氮杂茚-2-基)-戊基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：2.7；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔4-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)-丁基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：8.6；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)-戊基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：4.5；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔6-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)-己基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：2.9；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(3-苯甲酰基-丙基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：8.3；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(4-苯甲酰基-丁基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1II-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：612；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-丁基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：1.4；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-戊基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：1.2；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔4-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-丁基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：13；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-戊基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：11；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔6-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-己基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：8；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔3-(4-氟-苯甲酰基)-丙基〕-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：6.8；
外消旋-N-〔4-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-丁基〕-4-甲磺酰基-苯甲酰胺：6.7；
外消旋-N-〔5-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-戊基〕-4-甲磺酰基-苯甲酰胺：5.1；
外消旋-N-〔6-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基〕-己基〕-4-甲磺酰基-苯甲酰胺：5.6；
外消旋-N-〔4-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-丁基〕-苯甲酰胺：16；
外消旋-N-〔5-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-戊基〕-苯甲酰胺：15.2；
外消旋-N-〔6-(6-二甲基氨基甲酰氧基)-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-己基〕-苯甲酰胺：11；
二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-(3-环戊基丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：14；
二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-环戊基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：95；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(4-氨基丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：267；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(5-氨基戊基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：111；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-(6-氨基己基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：8；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-苄基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：49；
二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1，3-二氧代-八氢-顺式-异氮杂茚-2-基)戊基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：7.8；以及
二甲基氨基甲酸(+)-反式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯：22。
另外，式I化合物对δ受体具有亲和性(按照Weber等人，Proc，Natl.Acad.Sci.USA 83(1986)，8784所述方法检测)，而且也对蝇蕈碱受体有部分亲和性(按照Watson等人，Pharmacol.Exp.Ther.237(1986)，419和Eberlein等人，Trends Pharmacol.Science 10(1989)，50的方法检测)。从下述结合数据可以看出，化合物A一方面对δ受体有亲和性，另一方面还对M2型的蝇蕈碱受体有亲和性：受体    放射配体             在不同浓度下的百分抑制率
                          10-7M   10-5Mδ          〔3H〕-DTG             62.1     100.7M1    〔3H〕-Pirenzepine     2.2      87.9M2    〔3H〕-AFDX 384        31.3     94.8
可见，化合物A对蝇蕈碱受体有拮抗特性，因为在微摩尔浓度下立即可拮抗由蝇蕈碱激动剂诱导之 鼠肠肌丛制备物的收缩(参见Kilbinger等人，Eur.J.Pharmacol.103(1984)313)。
本发明的化合物和它们的药用酸加成盐可以用作医药，如药物制剂。这些药物制剂可以制成片剂、包衣片剂、糖衣药丸、硬和软的明胶胶囊、溶液剂、乳化剂或悬浮剂以供口服给药。但也可以制成栓剂直肠给药，或制成注射溶液经胃肠道外给药。
如前面提到的，含有本发明化合物或其药用酸加成盐的药物也是本发明的主题，而作为制造这些药物的方法则包括将一种或多种本发明之化合物和/或其药用酸加成盐，和必要时一种或多种其它治疗上的活性物质与一种或多种治疗上的惰性赋形剂一起制成格林给药剂型。
可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为制造片剂、包衣片剂、糖衣药丸及硬明胶胶囊的赋形剂。
适于制造软明胶胶囊的赋形剂可以是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适于制造溶液剂和糖浆赋形剂可以是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于制造注射溶液的赋形剂可以是水、乙醇、多元醇、甘油、植物油等。
适于制造栓剂的赋形剂可以是天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，医药制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们还可包含其它治疗上有价值的物质。根据根据本发明，本发明的化合物及其药用盐可用来治疗或预防认识障碍和老年性痴呆(特别是早老性痴呆)，并可用于改善记忆力。用药剂量可在很宽的范围内变化，并可根据具体情况给予适合个体需要的剂量。一般说来，在口服给药的情况下，每天剂量应为大约1至200mg，但也可超过所指出的上限。
最后，使用本发明的化合物和其药用酸加成盐来制造用于治疗或预防认识障碍和老年性痴呆(特别是早老性痴呆)及改善记忆力的药物也是本发明的目的。
下列实施例旨在举例说明本发明而不是以任何方式限制其范围，其中所有温度均为摄氏度。
实施例1a)将439g(2.49mol)5-甲氧基-2-四氢萘酮和227ml(3.67mol)吡咯烷溶解在3L甲苯中。加入16.4g(0.09mol)对位甲苯磺酸一水合物后，将混合物煮沸4小时，然后使用水分离器连续除去所产生的水。在真空中蒸馏掉甲苯。将残留物溶解在1L四氢呋喃中，然后在室温下逐滴加入溶在2.5L四氢呋喃中的500g(2.70mol)碘乙酰胺溶液。将混合物在回流下煮沸30分钟，然后冷却至室温并再搅拌12小时。过滤出固体物并用四氢呋喃洗。得到475g(89％)白色结晶状1，3，4，5-四氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮，m.p.220-222°，m.p.220-222。b)将313g(1.45mol)1，3，4，5-四氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮悬浮在3L二氯甲烷中。加入690ml(4.33mol)三乙基硅烷后，再缓慢地逐渐加入500ml(6.53mol)三氟乙酸(0°)，然后在室温下将混合物搅拌3小时，用冰-乙醇浴冷却，并用大约830ml 28％氢氧化钠溶液调成碱性，倾入水中并用二氯甲烷提取之。用饱和氯化钠溶液洗有机相并用硫酸钠干燥之。在真空中蒸馏除去溶剂后将残留物悬浮于冰冷的乙醚中。滤出固体物，用醚冲洗并干燥之。得到210g(67％)白色结晶状外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮，m.p.192-194°。C)用71.5g(0.33mol)外消旋-顺式-1，3，3a，4.5.9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮分批处理25g(0.66mol)氢化铝锂在2L四氢呋喃中制成的悬浮液。在回流下煮沸该混合物过夜，冷却至大约-10°，然后连续滴加25ml水，25ml 15％氢氧化钠溶液和75ml水以水解之。滤出固体残留物并用二氯甲烷冲洗。浓缩有机相。将残留物溶解于二氯甲烷中并用硫酸钠干燥所得溶液。真空蒸馏除去溶剂并在冰箱中结晶后得到64.0g(96％)灰色结晶状外消旋一顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚。
将小量样品溶解在乙醇中并用HCl的乙醇溶液处理之。浓缩并从乙醇中重结晶后得到外消旋一顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚盐酸化物，m.p.226-231°。d)将24.1g(0.12mol)外消旋一顺式-2，3，3a4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚、228.3g(0.15mol)2-环己基乙基溴、26.3g(0.19mol)碳酸钾和6.22g(0.04mol)碘化钠在550ml乙基，甲基酮中的悬浮液回流煮沸3天。滤出固体物并真空蒸馏除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，然后用水和氯化钠溶液洗所得溶液并浓缩之。经硅胶层析(乙酸乙酯-二氯甲烷1∶2)后，得到16.1g(43％)米色油状外消旋一顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚。MS：m/e(％主蜂值)：313(M+，11)，217(21)，216(100)，108(13)，44(13)。e)16.1g(0.05mol)外消旋一顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚加270ml 48％氢溴酸水溶液于120℃下煮沸3小时。在真空中蒸馏除去氢溴酸后，将残留物溶解于二氯甲烷/水中。用二氯甲烷在PH8条件下提取后，在真空中蒸除溶剂。通过硅胶层析(二氯甲烷-甲醇10∶1)后得到10.3g(67％)米色油状的外消旋一顺式-3-(2-环己基乙基)，2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔 e〕吲哚-6-酚。
将小量样品溶解于乙醇中并用HCl的乙醇溶液处理之。浓缩并从乙醇中重结晶后得到外消旋一顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚盐酸化物，m.p.223-224°。f)用2ml(0.014mol)三乙胺、0.88g(0.007mol)4-二甲基氨基吡啶和0.7ml(0.007mol)二甲基氨基甲酰氯处理2.00g(0.006mol)外消旋一顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚在160ml甲苯中的悬浮液，然后于回流条件下煮沸4小时。冷却后将混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷提取并经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷1∶2)后，得到2.40g二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯油状物。MS：m/e(％主蜂值)：370(M+，7)、274(18)273(100)、72(60)。
将所得到的油状物溶解于乙醇中并用HCl的乙醇溶液处理。蒸馏后得到2.34g(94％)米色泡沫状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。
实施例2a)将6.98g(0.023mol)外消旋-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚在70ml二氯甲烷中的溶液与5.80g(0.017mol)(-)-2，2′-(1，1′-联萘基)磷酸在70ml乙醇和70ml二氯甲烷中的溶液混合。真空蒸馏掉溶剂后，从乙醇中重结晶5次，然后悬浮于氨水溶液中。用乙醚提取后，得到2.53g(36％)白色结晶状(+)-顺式-3-(2环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚，m.p.130-133°，(α)D′ 20＝+65.9 °(MeOH，c＝1％)。
将小量样品溶解于乙醇中并用HCl的乙醇溶液处理之。浓缩并从乙醇中重结晶后得到白色结晶状(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚盐酸化物，m.p.199-200°，〔α〕D′ 20＝+35.7°(MeOH，c＝1％)。b)用1.4ml(0.01mol)三乙胺、1.24g(0.01mol)4-二甲基氨基吡啶和0.93ml(0.01mol)二甲基氨基甲酰氯处理2.53g(0.008mol)(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚在100ml甲苯中的悬浮液。将混合物于回流下煮沸4小时，真空蒸馏掉溶剂后将残留物溶解于二氯甲烷中。用水和饱和氯化钠水溶液提取该溶液。用硫酸钠干燥提取物并浓缩之。经硅胶层析(乙酸乙酯/正己烷/二氯甲烷1∶1∶1)后，得到2.49g油状物，再将其溶解于乙醇中并用2.3ml8.8M HCl的乙醇溶液处理之。浓缩后将残留物溶解于二氯甲烷中。过滤后真空蒸馏除去溶剂。将残留物悬浮于乙酸乙酯中。过滤后在60°真空干燥，得到2.37g(69％)无色结晶状二甲基氨基甲酸(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.207°。
实施例3a)使14.1g(0.04mol)外消旋-顺式-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚在150ml二氯甲烷中的溶液与9.81g(0.028mol)(+)-2，2 ′-(1，1 ′-联萘基)磷酸在150ml乙醇和150ml二氯甲烷中的溶液混合。真空蒸馏掉溶剂后，残留物用乙醇重结晶5次，然后悬浮在氨水溶液中。用醚提取得到2.09g(14％)白色结晶状(-)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚，m.p.130-133°，〔α〕D′ 20＝-63.4°(MeOH，c＝1％)。
将小量样品溶解于乙醇中并用HCl的乙醇溶液处理。浓缩溶液并从乙醇中重结晶残留物后得到白色结晶状(-)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-酚盐酸化物，m.p.199-200°，〔α〕D′ 20＝-33.7°(MeOH，c＝1％)。b)用1ml(0.007mol)三乙胺、0.87g(0.007mol)4-二甲基氨基吡啶和0.66ml(0.007mol)二甲基氨基甲酰氯处理1.78g(0.006mol)(-)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚在100ml甲苯中的悬浮液，并于回流下煮沸24小时。真空下蒸馏掉溶剂后将残留物溶解于二氯甲烷中，然后用水和氯化钠溶液提取该溶液。用硫酸钠干燥提取物并浓缩之。经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇20∶1)后得到1.12g油状物，将其溶于乙醇中并用HCl的乙醇溶液处理之。浓缩并从乙酸乙酯中重结晶后得到0.70g(29％)无色结晶状、二甲基氨基甲酸，(-)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.206°。
实施例4a)用0.86g(0.006mol)碳酸钾、0.29g((0.002mol)碘化钠和1.40g(0.005mol)N-(4-溴丁基)苯邻二甲酰亚胺处理1.00g(0.005mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚在60ml乙基、甲基酮中形成的溶液。将混合物于回流下煮沸24小时，冷却后用水处理。用乙酸乙酯提取该混合物，用硫酸钠干燥所得提取物并真空蒸馏除去溶剂。经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇20∶1)后，得到2.10g(定量)浅黄色结晶状粗制外消旋-顺式-N-〔4-(1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁基〕苯邻二甲酰亚胺。小量样品从乙酸乙酯/乙醚中重结晶后呈现其具有m.p.103-105°。b)用2.4ml(0.025mol)三溴化硼在100ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入以处理2.00g(0.005mol)外消旋-顺式-N-〔4-(1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁基〕苯邻二甲酰亚胺在100ml二氯甲烷中的溶液，然后将混合物于室温下搅拌1.5小时。在用冰浴冷却的同时逐滴加入32ml(0.065mol)2N氢氧化钠溶液。将混合物倾入水中然后加入碳酸氢钠水溶液直到PH达到8。用二氯甲烷提取混合物，用硫酸钠干燥提取物并在真空下蒸馏除去溶剂。经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇20∶1)后得到一种油状物，将其溶解在乙醇中并用HCl的乙醇浴液处理之。蒸馏除去溶剂并从甲醇中重结晶后得到0.3g(14％)白色结晶状外消旋-N-〔4-(顺式-1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-羟基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁基〕苯邻二甲酰亚胺盐酸化物，m.p.258-260°(分解)。c)在回流下将0.12g(0.28mol)外消旋-N-〔4-(顺式-1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-羟基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁基〕-苯邻二甲酰亚胺盐酸化物、0.03ml(0.34mol)二甲基氨基甲酰氯、0.05ml(0.34mol)三乙胺和0.042g(0.34mol)4-二甲基氨基吡啶在10ml甲苯中的混合物煮沸4小时，然后倾入水中。用甲苯提取该混合物，用硫酸钠干燥提取物并在真空中蒸馏除去溶剂。用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇20∶1)纯化残留物，然后溶解于乙醇中。用HCl的乙醇溶液处理所得溶液并浓缩之。将残留物溶解于二氯甲烷中，向其中加入乙醚，蒸馏除去溶剂得到0.11g(79％)泡沫状的二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(4-苯二酰亚氨基丁基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。MS：m/e(％主蜂值)：461(M+，8)，457(2)，274(19)，273(100)，216(4)，200(3)，160(10)，130(2)72(57)。
实施例5a)用0.85g(0.006mol)碳酸钾、0.28g(0.002mol)碘化钠和1.60g(0.005mol)N-(6-溴代己基)苯邻二甲酰亚胺处理1.00g(0.005mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚在60ml己基、甲基酮中形成的溶液。于回流下将混合物煮沸24小时，冷却，用水处理并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥提取物，然后于真空中蒸馏除去溶剂。用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇20∶1)纯化残留物得到1.90g油状物，并将其溶解于二氯甲烷中。加入HCl的乙醇溶液后，蒸馏除去溶剂得到2.00g(87％)外消旋-顺式-N-〔6-(1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)己基〕苯邻二甲酰亚胺盐酸化物。MS：m/e(％主蜂值)：432(M+，6)，217(15)，216(100)，185(4)，160(7)。b)用1.8ml(0.019mol)三溴化硼在10ml二氯甲烷中的溶液逐滴处理1.80g(0.004mol)外消旋-顺式-N-〔6-(1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)己基〕苯邻二甲酰亚胺盐酸化物在100ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌混合物1.5小时后，在用冰浴冷却的同时逐滴加入25ml(0.05mol)2N氢氧化钠溶液处理之，然后倾入水中并加入碳酸氢钠溶液直至pH达到8。用氯仿提取混合物，通过硫酸钠干燥提取物并在真空中蒸馏除去溶剂。用二氯甲烷/甲醇(20∶1)通过硅胶层析残留物。将所得的油状物溶于乙醇中并用HCl的乙醇溶液处理之。蒸馏除去溶剂并从甲醇中重结晶得到0.93g(53％)白色结晶状外消旋-顺式-N-〔6-(1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-羟基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-己基〕苯邻二甲酰亚胺盐酸化物，m.p.218°。c)于回流下将0.30g(0.66mmol)外消旋-顺式-N-〔6-(1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-羟基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)己基〕苯邻二甲酰亚胺盐酸化物、0.06ml(0.66mmol)二甲基氨基甲酰氯、0.19ml(1.32mmol)三乙胺和0.08g(0.66mmol)4-二甲基氨基吡啶在10ml甲苯中的混合物煮沸24小时，然后倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷提取混合物，通过硫酸钠干燥提取物并真空蒸馏除掉溶剂。用二氯甲烷/甲醇(20∶1)经硅胶层析残留物并溶解于二氯甲烷中。用HCl的乙醇溶液处理所得溶液并浓缩之。将残留物溶解于二氯甲烷中，向其中加入乙醚并蒸馏除去溶剂。得到0.12g(32％)泡沫状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(6-苯二酰亚氨基己基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。MS：m/e(％主蜂值)：489(M+，7)，396(2)，274(19)，273(100)，201(2)，160(8)，72(64)。
实施例6a)将28g(0.16mol)5-甲氧基-2-四氢萘酮和12.5g(14.5ml，0.175mol)吡咯烷溶解于150ml甲苯中。在脱水器上将混合物煮沸2小时，冷却，用31.7g(0.19mol)溴乙酸乙酯处理并在回流下煮沸2小时。浓缩混合物，溶解于150ml乙醇/水(5∶1)中并再次于回流下煮沸2小时。在真空中蒸发除去溶剂并将残留物溶解于乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠溶液洗该溶液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。将残留物溶于乙醚，用活性碳处理并重结晶。得到18.4g白色结晶状外消旋-1，2，3，4，-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯。经用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)通过硅胶层析，可以因液中得到另外的10.3g白色结晶体。总产率28.7g(68％)，m.p.36-40°。b)用3.1ml(0.024mol)4-(2-氨基乙基)吗啉处理6.30g(0.024mol)外消旋-1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯在100ml甲苯中的溶液，然后在脱水器上将混合物煮沸20小时。浓缩后用在100ml乙醇中的1g阮内镍于120℃和180巴下氢化残留物。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)通过硅胶层析分离该氢化产物，结果得6.80g(86％)油状外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3(-2-吗啉代乙基)-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮。MS：m/e(％主蜂值)：330(M+，3)，299(1)，160(3)，149(4)，113(23)，100(100)。c)在氩气环境下将1.0g(27.1mmol)氢化铝锂悬浮在20ml四氢呋喃中。逐滴力入6.8g(0.021mol)外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(2-吗啉代乙基)-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在20ml四氢呋喃中制成的溶液后，于回流下将混合物煮沸1小时，然后先用5ml乙酸乙酯再用饱和Na2SO4水溶液小心处理(逐滴加入)，直到完全形成白色沉淀物。过滤并浓缩滤液后将残留物溶解于100ml乙醇中。用7ml(0.041mol)21％HCl的乙醇溶液逐滴处理该溶液并于室温下搅拌4小时，由此分离出结晶。从乙醇中重结晶这些结晶物，得到6.35g(79％)白色结晶状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚盐酸化物，m.p.125-155°(分解)。d)将6.28g(0.016mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚盐酸化物溶解于0.5L48％HBr水溶液中，于回流下煮沸4小时并浓缩之，然后将残留物溶解于水中。先加入固体Na2SO4，再加入饱和的NaHCO3水溶液中和该溶液。用CH2Cl2将混合物提取3次，用饱和NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤出液并用二氯甲烷/甲醇(4∶1)经0.27Kg硅胶层析残留物。将产物(4.8g)溶于150ml乙醇中。向其中逐滴加入6ml(0.035mol)21％HCl的乙醇溶液并将混合物在室温下搅拌4小时，从而分离出结晶物。从乙醇中重结晶后得到4.97g(82％)白色结晶状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚二盐酸化物，m.p.230-275°(分解)。e)用5.6ml 1N氢氧化钠溶液(5.6mmol，2.1当量)中和溶在50ml水中的1.00g(0.003mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚二盐酸化物。用乙醚提取混合物，用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。将油状残留物溶解于50ml甲苯中。相继向其中加入0.30g(0.41ml，0.003mol)三乙胺、3.25mg(266μmol，0.1当量)4-二甲基氨基吡啶和0.27ml(0.003mol)二甲基氨基甲酰氯。回流下将混合物煮沸2小时，倾入水中并用CH2Cl2提取。用饱和NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液并在220g硅胶上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)层析残留物。将所得油状物(0.8g)溶于10ml乙醇中。向其中逐滴加入0.92ml(0.0045mol)4.98N HCl的乙醇溶液并用乙酸乙酯沉淀。滤出结晶物，溶于热乙醇中并用活性碳处理。过滤、浓缩并从乙醇/乙酸乙酯中重结晶后得到0.57g(48％)白色结晶状二甲基氨基甲酸外消旋-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯二盐酸化物，m.p.170-220°(分解)。实施例7a)用9.45ml(0.114mol)丙胺处理15.0g(0.057mol)1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯在250ml甲苯中的溶液。然后于脱水器上将混合物煮沸17小时。浓缩并3次重结晶后得到4.4g白色结晶体。用乙醚/己烷(2∶1)在硅胶上层析母液并重结晶，得到另外2.45g产物。总得率：6.85g，m.p.81-83°。
在400ml乙醇中，于120℃和140巴条件下将6.80g(0.026mol)所得产物用1.5g阮内镍氢化15小时。在硅胶上用己烷/乙醚(1∶1)层析分离产物。得到5.20g油状外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-丙基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮。b)于氩气环境下将2.73g(0.027mol)二异丙胺溶解于150ml无水四氢呋喃中。于-78°下逐滴加入在己烷中的16.7ml1.61M丁基锂(0.027mol)，于0°下将混合物搅拌1 5分钟，再次冷却到-78°并渐地用6.40g(0.025mol)外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-丙基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在100ml四氢呋喃中的溶液处理之。使黄色溶液的温度升至0°，再将溶液冷却到-78°，然后向其中加入3.83g(0.027mol)甲基碘在30ml四氢呋喃中所形成的溶液。使混合物的温度升至0°并在室温下将混合物搅拌3小时。然后小心地逐滴加入10ml饱和的NH4Cl水溶液。用乙酸乙酯提取混合物，用水洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。用己烷/乙醚(1∶1)在150g硅胶上层析残留物后得到4.8g(71％)浅黄色油状外消旋-1，3，3aα，4，5，9bα-六氢-6-甲氧基-1α-甲基-3-丙基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮。c)于氩气环境下，向4.8g(0.018mol)外消旋-1，3，3aα，4，5，9bα-六氢-6-甲氧基-1α-甲基-3-丙基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在100ml四氢呋喃中的溶液内加入1.33g(0.0035mol)氢化铝锂。于回流下将混合物煮沸2小时，然后在10°下先用10ml饱和的NH4Cl水溶液，再用50ml水小心地处理之，最后用乙酸乙酯提取。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩后用二氯甲烷/甲醇(49∶1)在130g硅胶上层析残留物，得到4.35g(95％)淡黄色油状外消旋-2，3，3aα，4，5，9bα-六氢-6-甲氧基-1α-甲基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚。d)于回流下将4.35g(0.017mol)外消旋-2，33aα，4，5，9bα-六氢-6-甲氧基-1α-甲基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚在150ml 48％HBr水溶液中煮沸1.5小时，然后浓缩混合物。用50ml水、5ml 2NNaOH水溶液和50ml饱和NaHCO3水溶液中和残留物并各用100ml CH2Cl2提取3次。在MgSO4上干燥合并的有机相，过滤并浓缩。将棕色残留物(4.8g)溶解于10ml乙醇和30ml乙酸乙酯中，然后逐滴加入3.7ml(21.5mmol)5.8N HCl的乙醇溶液。室温下将混合物搅拌4小时，从而分离出结晶物。抽气下过滤出结晶物，用乙醚和乙酸乙酯洗并真空干燥之(2.7g)。经结晶可进一步从母液中得到1.1g结晶产物。然后将其一同溶解在甲醇中，用活性碳处理所得溶液，过滤并浓缩之，残留物从甲醇/乙酸乙酯中重结晶两次后得到2.65g(56％)外消旋-2，3，3a，4，5，9bα-六氢-1α-甲基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚盐酸化物，m.p.201-203°。e)将1g(0.0035mol)外消旋-2，3，3aα，4，5，9bα-六氢-1α-甲基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚盐酸化物溶解于50ml水中并用3.7ml 1N氢氧化钠溶液中和之，然后用乙醚提取混合物。用饱和的NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩之。用50ml甲苯稀释油状残留物，相继加入0.38g(0.52ml，0.004mol)三乙胺和43.3mg(355μmol，0.1当量)4-二甲基氨基吡啶后，再向其中逐滴加入0.34ml(0.004mol)二甲基氨基甲酰氯。在回流下将混合物煮沸2小时，冷却后倒入水中，然后用CH2Cl2提取混合物。用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)在220g硅胶上层析残留物。将所得油状物(1.11g)溶解于10ml乙醇中，然后逐滴加入0.75ml(3.7mmol)4.89N HCl的乙醇溶液，再加入乙酸乙酯直到溶液变得混浊。然后将混合物在室温下搅拌4小时并在1°下搅拌1小时。抽气下滤出析出的结晶体，用乙酸乙酯洗并在150°/0.02托条件下干燥3小时。得到1.14g(91％)白色结晶状二甲基氨基甲酸外消旋-2，3，3aα，4，5，9bα-六氢-1α-甲基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚酯盐酸化物，m.p.240-247°。实施例8a)将8.81g(0.05mol)8-甲氧基-2-四氢萘酮和3.91g(4.55ml，0.055mol)吡咯烷溶解在50ml甲苯中。在脱水器上将混合物煮沸2小时，冷却，用10.2g(0.06mol)溴代乙酸乙酯处理，然后再于回流下煮沸2小时，最后浓缩之。将残留物溶解在60ml乙醇/水(5∶1)中，然后于回流下将溶液煮沸2小时，再于真空中蒸馏除去溶剂。用水和饱和氯化钠溶液洗残留物在乙酸乙酯中的溶液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)于硅胶上层析残留物，得到12.0g(92％)油状外消旋-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯。b)用7.4ml(0.09mol)丙胺处理11.76g(0.045mol)外消旋-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯在100ml甲苯中形成的溶液。在脱水器上将混合物煮沸20小时后浓缩之。在200ml乙醇中于120°和140巴条件下用4g阮氏镍氢化残留物。用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析所得产物。得到10.1g(87％)油状外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-9-甲氧基-3-丙基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮。从己烷中重结晶样品得到白色晶体物，m.p.74-76°。C)于氩气环境下将1.44g(0.038mol)氢化铝锂悬浮于20ml四氢呋喃中，然后逐渐加入9.83g(0.038mol外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-9-甲氧基-3-丙基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在50ml四氢呋喃中的溶液。于回流下将混合物煮沸1小时，冷却后小心用逐渐加入的10ml乙酸乙酯和继后加入的饱和Na2SO4水溶液处理之，直到形成完全的白色沉淀物。过滤并浓缩滤液后得到油状的外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-9-甲氧基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚，不经进一步纯化即可将其用于下一步骤。d)于回流下，将8.58g(0.035mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-9-甲氧基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚在0.5L48％HBr水溶液中煮沸4小时。将混合物倒入200g(51mol)NaOH的冰冷水溶液中。 向其中加入固体NaHCO3并用CH2Cl2将混合物提取3次。用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。用乙酸乙酯在硅胶上层析残留物。在己烷中结晶出产物。得到6.4g(80％)白色结晶状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-9-酚，m.p.130-132°。
取其中6.22g(0.027mol)溶于220ml乙酸乙酯/乙醇(10∶1)中，然后逐渐加入6ml(0.035mol)5.87M HCl的乙醇溶液并在0°下将混合物搅拌4小时。得到6.18g(82％)白色结晶状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-9-酚盐酸化物，m.p.207-213°。e)于回流下将1.10g(0.004mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-9-酚盐酸化物、0.61g(0.005mol)二甲基氨基甲酰氯、1.4ml(0.01mol)三乙安和0.61g(0.005mol)4-二甲基氨基吡啶在40ml甲苯中的混合物煮沸4小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷提取所得混合物。用硫酸钠干燥提取物，过滤并在真空中蒸发。用二氯甲烷/甲醇(99∶1)在硅胶上并用二氯甲烷在氧化铝上层析纯化残留物，然后溶于乙醇中。得到1.20g(86％)泡沫状二甲苯氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-9-基酯盐酸化物。MS∶m/e(％主蜂值)：302(M+，9)，273(51)，72(100)，42(18)。实施例9a)将4.0g(0.01525mol)1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯溶解于80ml甲苯中，向其中加入1.98ml(0.01525mol)氨甲基-环己烷并在脱水器上将混合物煮沸23小时。浓缩后和在120℃及140巴条件下用1.5g加在150ml乙醇中的阮氏镍将残留物氢化10小时。用环己烷/乙酸乙酯(3∶1)在硅胶上层析后将所得产物溶解在热异丙醚中并于温下结晶之。得到3.82g(80％)白色结晶状外消旋-顺式-3-环己基甲基-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮，m.p.136-137°。b)于氩气环境下将0.92g(0.02412mol)氢化铝锂溶解于40ml THF中。向其中逐滴加入3.78g(0.01206mol)外消旋-顺式-3-环己基甲基-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在40ml THF中的溶液。并于回流下将混合物煮沸2小时。然后依次逐滴向其中加入0.9ml水、0.9ml 4N氢氧化钠溶液及2.7ml水，然后于回流下煮沸直到形成完全的白色沉淀物。加入无水Na2SO4、过滤并浓缩后得到一种油状物，并用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)在硅胶上层析纯化之。结果得到3.53g(98％)油状外消旋-顺式-环己基甲基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚。MS：m/e(％主蜂值)＝299(C20H29NO+，5)，216(100)，185(8)，150(10)，144(7)，115(14)。C)将3.46g(0.01155mol)外消旋-顺式-3-环己基甲基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于0.13L 48％HBr水溶液中并于回流下煮沸5小时。将混合物倾入46.3g(1.16mol)NaOH的冰冷水溶液中，加入固体NaHCO3后用CH2Cl2将混合物提取3次。用饱和的NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥并过滤之，然后浓缩滤液。经用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)在硅胶上层析纯化残留物后得到3.38g(100％)油状外消旋-顺式-3-环己基甲基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚。
将所得到的0.49g(0.00171mol)油状物溶解于15ml甲醇中。向其中逐滴加入0.35ml(0.00173mol)4.93N的HCl乙醇溶液并浓缩该混合物。从乙醇/乙醚中结晶出作为残留物的盐酸化物。得率：0.47g(85％)白色结晶物，m.p.195-197°。d)将2.78g(0.00973mol)外消旋-顺式-3-环己基甲基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚溶解于50ml甲苯中。依次向其中加入1.97g(2.71ml，0.01948mol)三乙胺和120mg(980mmol，0.1当量)4-二甲基氨基吡啶，然后再逐滴加入1.79ml(0.01948mol)二甲基氯代甲酰胺。于回流下将混合物煮沸2小时，冷却后倒入水中并用甲苯提取。用水洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。残留物用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析后得到3.3g(95％)油状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-环己基甲基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
将所得到的3.24g(0.00909mol)油状物溶解于30ml乙醇中。向其中逐滴加入1.83ml(9.12mmol)4.93N HCl的乙醇溶液并浓缩混合物。从乙腈/乙醚中结晶出作为残留物的盐酸化物。白色结晶物的得率为2.99g(82％)，m.p.192-194°。实施例10a)将4.0g(0.01525mol)1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯溶解于80ml甲苯中，向其中加入2.29ml(0.016mol)3-苯基丙胺并在脱水器上将混合物煮沸20小时，浓缩后在150ml乙醇中，120°和140巴条件下用1.5g阮内镍将残留物氢化10小时。用环己烷/乙酸乙酯(2∶1)在硅胶上层析产物，得到3.13g(61％)油状外消旋-顺式-3-(3-环己基-丙基)-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮。MS：m/e(％主蜂值)＝341(C22H31NO2+，92)，258(52)，245(26)，230(100)，173(72)，158(52)，144(23)，128(19)，115(31)。b)于氩气环境下将0.38g(0.010mol)氢化铝锂悬浮于40ml THF中。逐滴向其中加入3.26g(0.00955mol)外消旋-顺式-3-(3-环己基-丙基)-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在30ml THF中的溶液并于回流下将混合物煮沸2小时。然后向其中小心地相继逐滴加入10ml乙酸乙酯和饱和Na2SO4水溶液，直到完全产生了白色沉淀物。过滤并浓缩后，用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析纯化所得到的油状物。得到2.64g(84％)油状外消旋-顺式-3-(3-环己基-丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚。MS：m/e(％主蜂值)＝327(C22H33NO+，10)，216(100)，185(5，5)，159(7)，144(4，5)。c)将2.62g(0.008mol)外消旋-顺式-3-(3-环己基-丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于0.09L 48％HBr水溶液中并于回流下煮沸5小时。将混合物倒入32g(0.8mol)NaOH的冰冷水溶液中，加入固体NaHCO3，然后用CH2CL2将混合物提取3次。用饱和的NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析后得到0.92g(37％)油状外消旋-顺式-3-(3环己基-丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚。
将0.201g所得到的油状物溶解于1ml乙醇中。向其中逐滴加入0.135ml(0.673mol)5N HCl的乙醇溶液和乙酸乙酯，直到溶液变混浊。然后于室温下搅拌1小时，再于0°下搅拌1小时。于抽气下过滤出离析的结晶物，用乙酸乙酯洗并在150°/0.02托下干燥2小时。得到0.20g(89％)白色结晶状盐酸化物，m.p.216-221°。d)将0.67g(0.00214mol)外消旋-顺式-3-(3-环己基-丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚溶液于20ml甲苯。相继向其中加入0.277g(0.31ml，0.00224mol)三乙胺和26mg(214mmol，0.1当量)4-二甲基氨基吡啶，然后再逐滴加入0.21ml(0.00224mol)二甲基氯代甲酰胺。混合物于回流下煮沸5小时，冷却后倒入水中并用CH2Cl2提取之。用饱和的NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。残留物经用CH2Cl2/MeOH(9∶1)在220g硅胶上层析后得到0.787g由状物并将其溶解于约5ml乙醇中。相继向其中逐滴加入0.42ml(2.1mmol)5N HCl的乙醇溶液和乙酸乙酯直到溶液变混浊，然后于室温下将其搅拌16小时。抽吸下滤出离祈的结晶，重结晶并在100°/0.02托下干燥3小时。得到0.55g(61％)白色结晶状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(3-环己基-丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.158-163°。实施例11a)将5.0g(0.0191mol)1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯溶解于100ml甲苯中，向其中加入3.0ml(0.0191mol)4-苯基-丁胺并在脱水器上将混合物煮沸16小时。浓缩后用加在200ml乙醇中的2.0g阮内镍于120°和140巴条件下将残留物氢化10小时。用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)在硅胶上层析产物，得到5.60g(82.5％)油状外消旋-顺式-3-(4-环已基-丁基)-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮。MS：m/c(％主蜂值)＝355(C23H33NO2 +，60)，272(16)，258(11)，244(12)，230(60)，173(40)，159(30)，115(25)，83(18)，55(100)，41(83)。b)于氩气环境下将0.79g(0.0208mol)氢化铝锂悬浮于20ml THF中。向其中逐滴加入5.60g(0.01575mol)外消旋-顺式-3-(4-环己基-丁基)-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在60ml THF中形成的溶液，并于回流下将混合物煮沸半小时。逐次小心地逐滴加入10ml THF/水(4∶1)、4ml 15％NaOH水溶液和2ml水，然后于回流下将混合物煮沸15分钟直至全部形成白色沉淀物。过滤、浓缩并用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析纯化残留物后，得到5.0g(93％)油状外消旋-顺式-3-(4-环己基-丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚。c)将5.0g(0.0146mol)外消旋-顺式-3-(4-环己基-丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于0.17L 48％含水HBr中并于回流下煮沸5小时。将混合物倒至～200g冰上并用200ml28％NaOH水溶液处理之。用乙酸乙酯将混合物提取3次，然后用饱和氯化钠溶液洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。经用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析残留物后得到4.3g(90％)油状外消旋-顺式-3-(4-环己基-丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚。
将如此得到的1.0g(0.00305mol)油状物溶解于50ml乙醇中。向其中逐滴加入0.74ml(3.36mmol)4.56N HCl的乙醇溶液，将混合物冷却到0°并用100ml乙醚处理之。抽吸下滤出离析的结晶物，用冷乙醚洗并在150°/0.05托条件下干燥1小时。得到0.98g(88％)白色结晶状盐酸化物，m.p.228-230°。d)将3.30g(0.01008mol)外消旋-顺式-3-(4-环己基-丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚溶解于70ml 1，2-二氯乙烷中。依次向其中加入3.05g(4.2ml，0.0301mol)三乙胺和330mg(2.70mmol，0.27当量)4-二甲基氨基吡啶，然后逐滴加入2.8ml(0.03024mol)二甲基氯代甲酰胺。于回流下将混合物煮沸1小时，然后冷却，倒入水中并用CH2Cl2提取。用饱和氯化钠水溶液洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之，然后将残留物用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析。将所得到的油状物(3.2g)溶解于100ml乙醚中。向其中逐滴加入1.85ml(8.83mmol)4.78NHCl的乙醇溶液并在超声浴中将此油状悬浮液超声处理15分钟。然后将其室温搅拌1小时并于抽吸下滤出离析的结晶物。从120ml热乙酸乙酯中重结晶并在100°/0.02托条件下干燥后得到2.90g(83％)白色结晶状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(4-环己基-丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.145-147°。实施例12a)将5.0g(0.0246mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于100ml CH2Cl2中，向其中加入4.1ml(0.0295mol)三乙胺并于15℃氩气环境下逐滴加入4.3ml(0.0295mol)在40ml CH2Cl2中的3-环戊基乙酰氯。将混合物于室温下搅拌1/2小时，倾入水中并用CH2Cl2提取。用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。将残留物用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)在硅胶上层析后得到6.50g(84％)淡黄色油状外消旋-顺式-3-(环戊基-乙酰)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚。MS：m/e(％主蜂值)＝313(C20H27NO2 +，28)245(26)，186(34)，173(16)，160(17)115(13)，87(100)。b)于氩气环境下将1.02g(0.0269mol)氢化铝锂悬浮于30ml THF中。向其中逐滴加入6.5g(0.0207mol)外消旋-顺式-3-(环戊基-乙酰基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚在80ml THF中形成的溶液，并于回流下将混合物煮沸1小时。依次向其中小心地逐滴加入10ml THF/水(9∶1)、2ml 4NNaOH水溶液及2ml水，然后于回流下将混合物煮沸15分钟直至完全形成了白色沉淀物。过滤并浓缩后将所得到的油状物溶于100ml乙醇中。逐滴加入5.1ml(0.0245mol)4.78N HCl的乙醇溶液，将混合物搅拌15分钟并浓缩之。从热乙酸乙酯中结晶残留物，得到5.87g(86％)白色结晶状外消旋-顺式-3-(2-环戊基-乙基)-6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚盐酸化物，m.p.185-187(分解)。c)将5.80g(0.0173mol)外消旋-顺式-3-(2-环戊基-乙基)-6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚盐酸物溶解于0.18L 48％HBr水溶液中并于回流下煮沸5小时。将混合物倒至～200g冰上并用200ml 28％NaOH水溶液处理。用乙酸乙酯将混合物提取3次，然后用饱和NaCl水溶液洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。将残留物用乙酸乙酯在硅胶上层析后得到4.20g(85％)油状外消旋-顺式-3-(2-环戊基-乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲酯-6-酚。
将1.2g(0.0042mol)带黄色的油状物溶解于25ml乙醇中，向其中逐滴加入1.05ml(0.00505mol)4.80N HCl的乙醇溶液并用50ml乙醚处理此白色悬浮液。将混合物在0°下搅拌1小时。于抽气下滤出离析的结晶物，用乙醚洗并于150°/0.02托条件下干燥2小时。得到1.20g(89％)白色结晶状盐酸化物，m.p.205-207°(分解)。d)将3.0g(0.0105mol)外消旋-顺式-3-(2-环戊基-乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚溶解于100ml 1，2-二氯甲烷中。依次向其中加入3.2g(4.4ml，0.0315mol)三乙胺和300mg(0.00446mol，0.25当量)4-二甲基氨基吡啶，然后逐滴加入3.1ml(0.0315mol)二甲基氨代甲酰胺。于回流下将混合物煮沸1.5小时，然后冷却，倾入水中并用CH2Cl2提取。用饱和NaCl水溶液洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。将残留物用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)在硅胶上层析后，将所得到的3.2g油状物溶解于60ml乙酸乙酯中。向其中逐滴加入2.1ml(0.010mol)4.78NHCl的乙醇溶液，冷却至0°后析出结晶。抽吸下滤出结晶物并于130°/0.02托条件下干燥1.5小时。得到2.93g(83％)白色结晶状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(2-环戊基-乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.178-180°(分解)。实施例13a)将4.06g(0.020mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于80ml CH2Cl2中，向其中力入3.35ml(0.024mol)三乙胺并在20°氩气环境下逐滴加入3.7ml(0.024mol)3-环戊基丙酰氯在40ml CH2Cl2中的溶液。于室温下将混合物搅拌1小时，然后倾入水中并用CH2Cl2提取。用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用NaSO4干燥，过滤并浓缩之。将残留物用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析后得到4.75g(72.5％)作为淡黄色油状物的外消旋-顺式-3-(3-环戊基-丙酰基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚。MS：m/e(％主蜂值)＝327(C21H29NO2 +，32)，258(20)，245(43)，186(42)，159(23)115(21)，100(41)，87(100)。b)于氩气环境下将0.71g(0.0187mol)氢化铝锂悬浮于20ml THF中。向其中逐滴加入4.7g(0.01435mol)外消旋-顺式-3-(3-环戊基-丙酰基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚在50ml THF中形成的溶液，并将混合物于回流下煮沸1/2小时。依次向其中逐滴小心加入10ml THF/水(4∶1)、4ml 15％NaOH水溶液和2ml水，然后将混合物于回流下煮沸10分钟直到形成了完全的白色沉淀物。过滤并浓缩后，将所得到的油状物用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析，结果得到，4.40g(98％)作为微黄色油状物的外消旋-顺式-3-(3-环戊基-丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚。MS：m/e(％主蜂值)＝313(C21H31NO+，6，8)，216(100)，185(7)，159(6)，144(3)，128(3)，115(4)，101(5)。c)将4.40g(0.014mol)外消旋-顺式-3-(3-环戊基-丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于0.16L 48％HBr水溶液中，并于回流下煮沸17小时。将混合物倾析到～200g冰上并用180ml 28％NaOH水溶液处理。将混合物用CH2Cl2提取3次后用水洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。将残留物用正已烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析后得到3.1g(74％)作为油状物的外消旋-顺式-3-(3-环戊基-丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚。
将3.0g(0.010mol)带黄色的油状物溶解于40ml乙醇中。向其中逐滴加入2.4ml(11.0mmol)4.56N HCl的乙醇溶液，用100ml乙醚处理此白色悬浮液并于0°搅拌1小时。于抽吸下滤出离析的结晶物，用乙醚洗并于150°/0.05托干燥1小时。得到2.95g(88％)作为白色结晶体的盐酸化物，m.p.206-209°(分解)。d)将2.0g(0.00668mol)外消旋-顺式-3-(3-环戊基-丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚溶解于40ml1，2-二氯乙烷中。依次向其中加入2.03g(2.8ml，0.020mol)三乙胺和200mg(1.64mmol，0.25当量)4-二甲基氨基吡啶，然后逐滴加入1.8ml(0.020mol)二甲基氯代甲酰胺。于回流下将混合物煮沸1.5小时，然后冷却，倾析到水中并用CH2Cl2提取。用饱和氯化钠水溶液洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。将残留物用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析后，将所得到的1.9g油状物溶解于80ml乙醚中。向其中逐滴力入1.2ml(5.46mmol)4.78N HCl的乙醇溶液并在超声波浴中将此油状悬浮液超声处理20分钟。于抽吸下滤出离析的结晶物并从100ml热乙酸乙酯中重结晶。于100°/0.010托干燥2小时后得到1.90g(91％)白色结晶状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(3-环戊基-丙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.127-130(分解)。实施例14a)将4.6g(0.01755mol)1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯溶解于80ml甲苯中，向其中加入2.04ml(0.01755mol)3-甲基-丁胺并在脱水器上将混合物煮沸24小时。浓缩后，在200ml乙醇中。于120℃和140巴下用1.8g阮内镍将残留物氢化10小时。用环己烷/乙酸乙酯(3∶1)在硅胶上层析纯化所得材料。将产物溶于热异丙醚中并于室温下结晶之。得到2.84g(56％)作为白色结晶体的外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-甲基-丁基)-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮，m.p.81-82°；同时从母液中还得到0.79g(16％)油状物。b)于氩气环境下将0.98g(0.02593mol)氢化铝锂悬浮于50ml THF中。向其中逐滴加入3.61g(0.01297mol)外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-甲基-丁基)-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在50ml THF中制成的溶液，并于回流下将混合物煮沸2小时。依次向其中小心地逐滴加入1.0ml水、1.0ml 4N NaOH水溶液和3.0ml水，然后于回流下将混合物煮沸直到产生完全的白色沉淀物。加入无水Na2SO4，过滤并浓缩后，用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析纯化所得到的油状物。结果得到3.23g(94％)油状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-甲基-丁基)-1H-苯并〔e〕吲哚。MS：m/e(％主蜂值)＝273(C18H27NO+，10)，216(100)，185(9)，159(8)，144(3)，128(3)，101(6)，c)将3.19g(0.01167mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-甲基-丁基)-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于0.13L 48％HBr水溶液，并于回流下煮沸5小时。将混合物倾入46.3g(1.16mol)NaOH的冰冷水溶液中。加入固体NaHCO3并用CH2Cl2将混合物提取3次。用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用NaSO4干燥，过滤并浓缩之。将在硅胶上层析(环己烷/乙酸乙酯2∶1)得到的产物溶解于热正己烷中并于室温下结晶之。得到2.52g(75％)白色结晶状外消旋-式-2，3，3a，4.5，9b-六氢-3-(3-甲基-丁基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚，m.p.70-72℃；并从母液中得到0.59g(16％)油状物。
将所得到的0.40g(0.00154mol)结晶体溶解于40ml乙醇中。逐滴加入0.32ml(0.00158mol)4.93N HCl的乙醇溶液并浓缩混合物。从热乙醇中结晶出盐酸化物。得率：0.37g(81％)，m.p.215-217°的白色结晶。d)将2.71g(0.01045mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(3-甲基-丁基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚溶解于60ml甲苯中。连续向其中加入22.1g(2.90ml，0.0208mol)三乙胺和128mg(1045mmol，0.1当量)4-二甲基氨基吡啶，然后逐滴加入1.92ml(0.02088mol)二甲基氯代甲酰胺。于回流下将混合物煮沸2小时，冷却，倾入水中并用甲苯提取。用水洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。将残留物用乙酸乙酯在硅胶上层析后得到2.91g(84％)油状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(3-甲基-丁基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
将2.60g(0.00786mol)如此得到的油状物溶解于30ml乙醇中。向其中逐滴加入1.60ml(7.89mmol)4.93N HCl的乙醇溶液并浓缩混合物。从乙腈/乙醚中结晶出盐酸化物。得率：2.62g(91％)，m.p.206-209°的白色结晶。实施例15a)4.0g(0.01525mol)1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯溶解于80ml甲苯中，向其中加入2.02ml(0.016mol)2-苯基乙胺并在脱水器上将混合物煮沸20小时。浓缩后于70°和80巴下用在150ml乙醇中的1.5g阮内镍将残留物氢化10小时。用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析纯化产物。在己烷/乙酸乙酯中结晶所得产物。得到3.13g(64％)白色结晶状外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-苯乙基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮，m，p.89-90°。b)在氩气环境下将0.3557g(0.00936mol)氢化铝锂悬浮在40ml THF中。向其中逐滴加入3.01g(0.00936mol)外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-苯乙基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在40ml THF中的溶液并将混合物于回流下煮沸2小时。连续向其中小心地逐滴加入10ml乙酸乙酯和饱和Na2SO4水溶液，直到产生完全的白色沉淀物。过滤并浓缩后得到2.9g(100％)油状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-苯乙基-1H-苯并〔e〕吲哚。c)将2.88g(0.00936mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-苯乙基-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于0.106L 48％HBr水溶液中并于回流下煮沸5小时。将混合物倾入37.4g(0.936mol)NaOH的冰冷的水溶液中。向其中加入固体NaHCO3并用CH2Cl2将混合物提取3次。用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上对残留物进行层析纯化后得到2.69g(98％)油状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-苯乙基-1H-苯并〔e〕引哚-6-酚。
将如此得到的部分油状物溶于1ml乙醇和10ml乙酸乙酯中，向其中逐滴加入5N HCl的乙醇溶液并于室温将混合物搅拌1小时。再于0°下搅拌1小时。于抽吸下滤出离析的结晶物并用乙酸乙酯洗。重结晶后于150°/0.02托将其干燥2小时。得到m.P.270-271°的白色结晶状盐酸化物。d)将2.69g(0.00917mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-苯乙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚溶解于90ml甲苯中。连续向其中加入0.974g(1.34ml，0.00963mol)三乙胺和112mg(917mmol，0.1当量)4-二甲基氨基吡啶，然后逐滴加入0.88ml(0.00963mol)二甲基氯代甲酰胺。将混合物于回流下煮沸5小时，冷却后倾入水中并用CH2Cl2提取。用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。将残留物用二氯甲烷/异丙醇在硅胶上层析，在己烷/乙酸乙酯中结晶层析产物后得到3.08g(92％)呈黄色结晶状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-苯乙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，m.p.98-102°。
将3.59g(0.00711mol)上述结晶物溶解于10ml乙醇和40ml乙酸乙酯中。向其中逐滴加入1.64ml0.00764mol)4.56N HCl的乙醇溶液。于室温下将混合物搅拌1小时，并于0°下搅拌1小时。抽吸下滤出离析的结晶物，重结晶并在120°/0.02托下干燥3小时。得到2.32g(81％)白色结晶状盐酸化物，m.p.222-226°。实施例16a)将2.35g(0.0116mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于40ml CH2Cl2中，向其中加入2.80ml(0.0201mol)三乙胺，并于25°氩气环境下逐滴加入1.1ml(0.0127mol)丙酰氯在10ml CH2Cl2中所成的溶液。于室温下将混合物搅拌1小时，然后倾入水中并用CH2Cl2提取。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩之。将残留物用乙醚/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上层析后得到3.0g(99.7％)作为浅黄色油状物的外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-丙酰基-1H-苯并〔e〕吲哚，将其结晶过夜，m.p.81°。b)于氩气环境下将0.90g(0.0232mol)氢化铝锂悬浮于40ml THF中。向其中逐滴加入3.0g(0.0116mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-丙酰基-1H-苯并〔e〕吲哚在50ml THF中制成的溶液，并将混合物回流煮沸1小时。向其中小心地逐滴加入25ml饱和NH4Cl水溶液，过滤混合物并用乙酸乙酯提取滤液。用水洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。在硅胶上用CH2Cl2/MeOH(49∶1)层析纯化残留物后得到2.65g(93％)为无色油状物的外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚。c)将2.65g(0.0108mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-丙基-1H-苯并〔〔e〕吲哚溶解于0.15L48％HBr水溶液中并回流煮沸1小时。浓缩混合物并将残留物溶于CH2Cl2中，然后用饱和NaHCo3溶液(100ml和2N NaOH水溶液(20ml)的混合物提取之。用MgSO4干燥提取物，过滤并浓缩之。将浅玫瑰色油状物(2.5g)溶解于40ml甲醇中。向其中逐滴加入2.05ml(11.89mmol)5.8N HCl的乙醇溶液，于室温下搅拌1小时，再于0℃下搅拌1小时。于抽吸下滤出离析的结晶物并用乙酸乙酯洗。处理母液后共得到2.4g(83％)白色结晶状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚盐酸化物，m.p.242-244°。d)将0.68g(0.00293mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚盐酸化物溶解于40ml甲苯中。连续向其中加入0.31g(0.43ml，0.00308mol)三乙胺和40mg(0.3mmol，0.1当量)4-二甲基氨基吡啶，并逐滴加入0.28ml(0.00308mol)二甲基氯代甲酰胺。将混合物回流煮沸2小时，冷却，倾入水中并用甲苯提取。用水洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/乙醇(9∶1)层析，并将所得到的0.72g(0.00238mol，81％)油状物溶于30ml乙醇中。向其中逐滴加入0.48ml 2.37mmol)4.93N HCl的乙醇溶液并浓缩所得混合物。在乙醇/乙醚中重结晶该残留物并于120°/0.02托干燥1小时后得到0.69g(85％)白色结晶状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.168-170°。实施例17a)将4.0g(0.01525mol)1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯溶解于80ml甲苯中，向其中加入2.29ml(0.016mol)3-苯基丙胺并在脱水器上将混合物煮沸20小时。浓缩后于70°和80巴下在150ml乙醇中用1.5g阮内镍将残留物氢化10小时。在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)层析该产物，得到4.02g(76％)油状外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-苯基-丙基)-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮。MS：m/e(％主蜂值)＝335(C22H25NO2 +，52)，231(100)，230(49)，183(31)，159(32)，158(42)，144(16)，115(25)，91(55)。b)在氩气环境下将0.457g(0.01204mol)氢化铝锂悬浮在40ml THF中。向其中逐滴加入4.04g(0.01204mol)外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-苯基-丙基)-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在40ml THF中制成的溶液，并回流煮沸2小时。小心地逐滴连续加入10ml乙酸乙酯和饱和Ma2SO4水溶液直到产生了完全的白色沉淀物。过滤并浓缩后用环己烷/乙酸乙酯(3∶1)在硅胶上层析的得到的油。结果得到3.46g(89％)油状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-苯基-丙基)-1H-苯并〔e〕吲哚。MS：m/c(％主蜂值)＝321(C22H27NO+，10)，216(100)，185(7)，159(7)，144(3)，115(5.5)，91(16)。c)将3.45g(0.0107mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-苯基-丙基)-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于0.121L 48％HBr水溶液中并回流煮沸5小时。将混合物倾入42.8g(1.07mol)NaOH的冰冷水溶液中。加入固体NaHCO3后，用CH2Cl2将混合物提取3次。用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。残留物在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)层析并在己烷/乙酸乙酯中结晶后，得到2.53g(77％)带白色的结晶状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(3-苯基-丙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚，m.p.98-100°。母液被浓缩后，将残留物在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)进行层析，得到另外0.62g油状物(2.12mmol)，19％)；总产率：96％。
将所得的油状物(0.62g，2.12mmol)溶解于1ml乙醇和10ml乙酸乙酯中。向其中逐滴加入0.42ml(2.12mmol)5N HCl的乙醇溶液，将混合物于室温下搅拌1小时，再于0°下搅拌1小时。于抽吸下滤出离析的结晶物并用乙酸乙酯洗。重结晶后于150°/0.02托将结晶物干燥2小时，得到0.38g(55％)白色结晶状盐酸化物，m，p.180-183°。d)将2.5g(0.00813mol)外消旋-顺式-2，3，3，，4，5，9b-六氢-3-(3-苯基-丙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚溶解于50ml1，2-二氯乙烷中。连续向其中力入2.46g(3.4ml，0.0244mol)三乙胺和250mg(2.05mmol，0.25当量)4-二甲基氨基吡啶，然后逐滴加入2.2ml(0.0244mol)二甲基氯代甲酰胺。将混合物回流煮沸1小时，然后冷却，倾入水中并用CH2Cl2提取。用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之，然后在硅胶上用乙酸乙酯层析残留物。
将所得到的油状物(3.0g)溶解于60ml乙酸乙酯中。向其中逐滴加入1.90ml(8.66mmol)4.56N HCl的乙醇溶液。室温下将混合物搅拌2小时，再于0°下搅拌1小时。抽吸过滤出离析的结晶物，用乙醚洗并于120°/0.02托条件下干燥1小时。得到2.80g(85％)白色结晶状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(3-苯基-丙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.173-176°。实施例18a)将4.0g(0.01525mol)1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯溶解于80ml甲苯中，向其中加入2.22ml(0.01525mol)N-(3-氨基丙基)-吗啉并在脱水器上将混合物煮沸43小时。浓缩后在120°和140巴条件下用1.5g阮内镍在150ml乙醇中将残留物氢化10小时。产物在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)层析后溶解于热异丙醚中，并于室温下结晶。得到3.58g(68％)外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮白色结晶体，m.p.65-67°，并从母液中得到0.93g(18％)油状物。b)于氩气环境下将0.99g(0.02595ml)氢化铝锂悬浮于50ml THF中，向其中滴加4.47g(0.01298mol)外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在50ml THF中形成的溶液，并将混合物回流煮沸2小时。连续向其中小心滴加1.0ml水，1.0ml 4NNaOH水溶液和3.0ml水，然后回流下煮沸混合物直到生成完全的白色沉淀物。加入无水Na2SO4后，过滤并浓缩之，在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)层析所得到的油状物。得到3.79g(88％)油状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-苯并〔e〕吲哚。MS：m/e(％主蜂值)＝330(C20H30N2O2 +，18)，243(33)，228(46)，216(95)，202(51)，160(19)，159(19)，127(52)，112(35)，100(100)。c)将3.75g(0.01135mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于0.13L 48％HBr水溶液中，并回流煮沸5小时。将混合物倾入46.3g(1.16mol)NaOH的冰冷水溶液中。加入固体NaHCO3后用CH2Cl2将混合物提取3次。用饱和NaHCO3和NaCl水溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。经在硅胶上用甲醇层析纯化后得到3.20g(89％)油状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚。
将0.39g(0.00123mol)所得到的油状物溶解于50ml乙醇中。向其中滴加0.50ml(0.002475mol)4.93N HCl的乙醇溶液并浓缩此混合物。从乙醇/乙醚中结晶出白色结晶状二盐酸化物。产率：0.37g(77％)，m.p.219-221°。d)将3.37g(0.01065mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚溶解于60ml甲苯中。连续加入2.155g(2.97ml，0.0214mol)三乙胺和130mg(1065mmol，0.1当量)4-二甲基氨基吡啶，然后滴加1.96ml(0.0213mol)二甲基氯代甲酰胺。回流下将混合物煮沸2小时，然后冷却，倾入水中并用甲苯提取。用水洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。残留物在硅胶上用甲醇层析后得到3.66g(89％)油状二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
将如此得到的3.61g(0.01017mol)油状物溶解于40ml乙醇中。向其中滴加4.17ml(20.56mmol)4.93N HCl的乙醇溶液并浓缩该混合物。从乙醇/乙醚中结晶得到白色结晶状二盐酸化物，产率：3.90g(91％)；m.p.233-235°。实施例19a)将4.0g(0.01525mol)1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯溶解于250ml甲苯中，向其中加入4.05ml(0.0305mol)2-哌啶子基乙胺和0.13g对位甲苯磺酸-水合物，并将混合物在脱水器上煮沸4小时。浓缩后在120°和140巴条件下在500ml乙醇中用1.3g阮内镍将残留物氢化10小时。在硅胶上用CH2Cl2/MeOH(49∶1)层析产物。得到4.45g(89％)油状外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(2-哌啶子基乙基)-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮。b)于氩气环境下将1.0g(0.0268mol)氢化铝锂基浮于50ml THF中。向其中滴加4.4g(0.0134mol)外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(2-哌啶子基乙基)-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在100ml THF中制成的溶液，并将混合物回流煮沸1小时。小心地逐滴加入25ml饱和NH4Cl水溶液，过滤混合物并用乙酸乙酯提取滤液。用水洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩之。得到3.8g(90％)作为无色油状物的外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(2-哌啶子基乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚。c)将3.8g(0.0121mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3-(2-哌啶子基乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于0.35L 48％HBr水溶液中并回流煮沸5小时。浓缩混合物并将残留物溶于CH2Cl2中，然后用100ml饱和NaHCO3溶液和20ml2N NaOH溶液的混合物提取。用MgSO4干燥提取物，过滤并浓缩之，将作为残留物保留的泡沫体(3.8g)溶解于50ml乙醇中。过滤混合物，向其中滴加4.8ml(27.84mmol)5.8N HCl的乙醇溶液，于室温下将混合物搅拌1小时再于0°下搅拌1小时。于抽吸下滤出离析的结晶物并用乙酸乙酯洗。得到4.3g(95％)白色结晶状外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(2-哌啶子基乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基二盐酸化物，m.p.265-267°。d)将1.0g(0.00268mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(2-哌啶子基乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基二盐酸化物溶解于NaOH稀水溶液中并用乙酸乙酯提取。用水洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。将残留物溶解于40ml甲苯中，连续加入0.28g(0.39ml，0.0279mol)三乙胺和35mg(0.28mmol，0.1当量)4-二甲基氨基吡啶，然后滴加0.26ml(0.0279mol)二甲基氯代甲酰胺。将混合物回流煮沸2小时，然后冷却，倾入水中并用甲苯提取。 用水洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩之。在硅胶上用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)层析后得到0.82g(82％)二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(2-哌啶子基乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
将0.76g(0.00205mol)所得到的油状物溶解于30ml乙醇中。向其中滴加0.83ml(4.09mmol)4.93N HCl的乙醇溶液，浓缩混合物并在乙醇/乙醚中重结晶残留物。于抽吸下滤出结晶物，用乙醚洗并于120°/0.02托下干燥1小时。得到0.84g(92％)白色结晶状盐酸化物，m.p.183-185°。实施例20a)用250ml甲苯处理1067g(52.5mmol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚，在油浴中115°的油浴温度下将14.5g(63mmol)N-(4-溴丁基)-3，3-二甲基戊二酰亚胺和6.9g(9.5ml，68.2mmol)三乙胺搅拌过夜。冷却后于抽吸下滤出离析的沉淀物并用甲苯洗，然后蒸发滤液。通过20倍量的硅胶并用乙酸乙酯洗脱过滤所得到的棕色油状物(20.7g)按通用方法将所得到的碱(12.6g带棕色的油状物)转化成盐酸化物，得到11.9g(23％)呈黄色结晶形式的外消旋-顺式-1-〔4-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-丁基〕-4，4-二甲基-哌啶--2，6-二酮盐酸化物，m.p.115-116°。b)将8.8g(22.1mmol)外消旋-顺式-1-〔4-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-丁基〕-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮盐酸化物与100g盐酸吡啶充分混合，并在氩气环境下在180°的油浴中搅拌4小时。冷却后用冰水处理该混合物，用氢氧化铵溶液使棕色溶液成为碱性，然后用二氯甲烷提取。用水洗有机相，用硫酸镁干燥并蒸发之。在30倍量的硅胶上层析所得到的棕色油状产物(9.8g)。收集用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱在薄层层析谱上得到的均一洗脱物并蒸发之。用己烷处理后结晶所得到的油状物。得到5.5g(65％)带黄色结晶形式的外消旋-顺式-1-〔4-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-丁基〕-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮，m.p.131-132°。c)将5.0g(13.0mmol)外消旋-顺式-1-〔4-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-丁基〕-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮溶解于250ml甲苯中。用2.76g(3.8ml，27mmol)三乙胺和1.68g(1.43ml，16mmol)二甲基氨基甲酰氯及250mg 4-二甲基氨基吡啶处理该溶液，并于氩气环境下在110°温度的油浴中搅拌过夜。冷却后连续用水、碳酸氢钠溶液和水洗有机相，在硫酸镁上干燥并蒸发之。在30倍量的硅胶上层析所得的棕色油状物(6.5g)。收集使用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)在薄层层析谱上得到的均匀洗脱物并蒸发之。用常规方法将所得到的黄色油状碱(4.0g)转化成盐酸化物，从而得到4.0g(62％)黄色结晶形成的二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-〔4-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-丁基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p，190-192°(分解)。实施例21a)按照实施例20a)中所述的相似方法，使外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚与-(5-溴戊基)-3，3-二甲基戊二酰亚胺反应，得到外消旋-顺式-1-〔5-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮，并分离盐酸化物形式的淡黄色结晶，m.p.112-114。(分解)；产率59％。b)以与实施例20b)中所述的相似方法，使用盐酸吡啶从9.2g(21.6mmol)外消旋-顺式-1-〔5-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮得到7.9g外消旋-顺式-1-〔5-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮；从叔丁基、甲基醚/己烷中结晶后得到的是m.p.133-134°的带黄色之结晶体。c)将5.0g(12.54mmol)外消旋-顺式-1-〔5-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮溶解于250ml甲苯中，用2.67g(3.7ml，26.4mmol)三乙胺、1.62g(1.4ml，15.4mmol)二甲基氨基甲酰氯和250mg 4-二甲基氨基吡啶处理并在110°温度的油浴中搅拌过夜。冷却后连续用水、碳酸氢钠溶液和水洗用机相，在MgSO4上干燥并蒸发。在30倍量的硅胶上使用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)层析所得的棕色油状物，并按常规方法将纯化的碱(5.9g淡黄色油状物)转化成盐酸化物。从乙酸乙酯/乙醚中结晶后得到5.1g(80％)黄色结晶形式的二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(5-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)戊基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.133-135°(分解)。
实施例22
a)按照实施例20a)中所述的相似方法，经与N-(6-溴代-己基)-3，3-二甲基戊二酰亚胺反应，从外消旋-顺式-2.3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚制得外消旋-顺式-1-〔6-(6-甲氧基-2，3，3a，45，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-己基〕-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮；其盐酸化物的m.p.为99-101℃，黄色结晶，产率72％。
b)按照实施例20b)中所述的相似方法，使用盐酸吡啶从9.2g(21.56mmol)外消旋-顺式-1-〔6-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-己基〕-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮制得7.99g(89％)外消旋-顺式-1-〔6-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)己基〕-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮；由乙醚/己烷中结晶后得到m.p.98.5-99℃的带黄色结晶物。
C)将5.0g(12，12mmol)外消旋一顺式-1〔6-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)己基〕-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮溶解在200ml甲苯中，用2.57g(3.55ml，25.45mmol)三乙胺，1.56g(1.33ml，14.53mmol)二甲基氨基甲酰氯和250mg 4-二甲基氨基吡啶处理该溶液，并在110℃油溶中于氩气环境下搅拌过夜。冷却后连续用水，碳酸氢钠溶液和水洗有机相，在MgSo4上干燥并蒸发。在30倍量的硅胶上层析所得到的棕色油状物(6.0g)。浓缩使用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到约洗脱物。得到30g带黄色的二甲基氨基甲酸外消旋一顺式-3-〔6-(4.4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)己基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。再将其以常规方法转化成盐酸化物后，得到m.p.144.5-146℃的黄色结晶形式的3.0g(48％)盐酸化物。
实施例23
用1.9ml(0.013mol)三乙胺和1.6ml((0.027mol)异氰酸甲酯处理200g(0.0067mol)(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚在10ml乙腈中的悬浮液。将混合物回流煮沸5小时并倾入碳酸氢钠水溶液中，然后用二氯甲烷提取混合物。用Na2SO4干燥有机相并蒸去溶剂后，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)层析纯化残留物。将所得的油状物溶于乙醇并用等摩尔量的HCl乙醇溶液处理之。浓缩后将残留物溶于二氯甲烷，用活性碳和硫酸钠处理，过滤并蒸馏除去溶剂。将残留物悬浮于乙酸乙酯中，过滤并真空干燥。得到1.58g(60％)甲基氨基甲酸，(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.209-212℃。MS：m/e(％主峰值)＝356(M+，9)，299(4)，259(100)，202(66)，171(6)。
实施例24
用1.9ml(0.013mol)三乙胺和2.1ml(0.027mol)异氰酸乙酯处理2.00g(0.0067mol)(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚在100ml乙腈中的悬浮液。将混合物回流煮沸20小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取该混合物。用Na2So4干燥有机相并蒸馏除去溶剂后，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)层析纯化残留物。将所得到的油状物溶解在乙醇中并用等摩尔量的HCl的乙醇溶液处理之。浓缩后将残留物溶于二氯甲烷中，用活性碳和硫酸钠处理过滤并真空蒸馏除去溶剂。将残留物悬浮在乙酸乙酯中，过滤并真空干燥。得到1.39g(51％)乙基氨基甲酸(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.133-136℃。MS：m/e(％主峰值)＝370(M+，4)，299(4)，273(71)，202(100)，171(9)，145(8)。
实施例25
用1.9ml(0.013mol)三乙胺和2.6ml(0.027mol)异氰酸丙酯处理2.00g(0.0067mol)(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚在100ml乙腈中形成的悬浮液。将混合物回流煮沸20小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷提取所得混合物。用硫酸钠干燥有机相并蒸除溶剂后，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)层析纯化残留物。将所得到的油状物溶解于乙酸乙酯中并用等摩尔量HCl的乙醇溶液处理之。用硫酸钠干燥并浓缩到约30ml体积后，可过滤得到1.78g(63％)丙基氨基甲酸(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.125-131℃。
MS：m/e(％主峰值)＝384(M+，6)，287(64)，202(100)，171(7)。
实施例26
用1.9ml(0.013mol)三乙安和3.0ml(0.027mol)异氰酸丁酯处理2.00g(0.0067mol)外消旋-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚在100ml乙腈中形成的悬浮液。将混合物回流煮沸20小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷提取所得混合物。用硫酸钠干燥有机相并蒸馏除去溶剂后，在硅胶上用二氯甲烷/甲烷(20∶1)层析残留物。将所得到的油状物溶解于甲醇中并用等摩尔量HCl的乙醇溶液处理之。用硫酸钠干燥后，浓缩至大约30ml并过滤，得到1.11g(38％)丁基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.192-194°。
MS：m/e(％主峰值)＝398(M+，5)，301(69)，202(100)。
实施例27
用1.1ml(0.008mol)三乙胺，1.00g，(0.008mol)4-二甲基氨基吡啶和1.00g(0.008mol)乙基甲基氟代甲酰胺处理2.00g(0.0067mol)(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚在100ml甲苯中形成的悬浮液。将混合物回流煮沸4小时后倾入碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥有机相并蒸馏除去溶剂后，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)层析残留物。将所得到的油状物溶于乙酸乙酯中并用等摩尔量HCl的乙醇溶液处理。用硫酸钠干燥后，浓缩至大约25ml并过滤，得到24.9g(88％)乙基甲基氨基甲酸(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.181-184°。
MS：m/e(％主峰值)＝384(M+，9)，287(100)，200(3)，86(24)。
实施例28
a)用0.86g(0.006mol)碳酸钠，0.29g(0.002mol)碘化钠和1.50g(0.005mol)N-(5-溴代戊基)苯邻二甲酰亚胺处理1.00g(0.005mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚在60ml乙基、甲基酮中形成的溶液。将混合物回流煮沸24小时，冷却后用水处理。用乙酸乙酯提取混合物，用硫酸钠干燥提取物并在真空中蒸馏除去溶剂。用二氯甲烷/甲醇(20∶1)在硅胶上层析后得到1.97g(95％)外消旋-N-〔5-(顺式-1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕苯邻二甲酰亚胺。
MS：m/e(％主峰值)＝418(M+，7)，216(100)，185(7)。盐酸化物的m.p.为158-160°。
b)逐滴加入17.3ml(0.179mol)三溴化硼在60ml二氯甲烷中的溶液，处理15.0g(0.036mol)外消旋-N-〔5-顺式-1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3H-苯并〔e〕-吲哚-3-基)戊基〕苯邻二甲酰亚胺在120ml二氯甲烷中的溶液，然后于0℃下将混合物搅拌2小时。在用冰溶冷却的同时逐滴加入20.4g(0.51mol)氢氧化钠在70ml水中形成的溶液。将混合物倾入水中，加入碳酸氢钠水溶液，直到PH达到8。用二氯甲烷提取混合物，在硫酸钠上干燥提取物并在真空中蒸馏除去溶剂。在硅胶上用乙酸乙酯层析后得到3.1g(21％)作为棕色油状物的外消旋-N-〔5-(顺式-1，2，3a，4，59b-六氢-6-羟基-3H-苯并〔·〕吲哚-3-基〕戊基〕苯邻二甲酰亚胺。用HCl的乙醇溶液将小量样品转化成盐酸化物，m.p.246-248°。
MS：m/e(％主峰值)＝404(M+，7)，202(100)，160(6)，145(5)。
C)将2.50g(0.006mol)外消旋-N-〔5-(顺式-1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-羟基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕苯邻二甲酰亚胺，0.68g(0.007mol)二甲基氨基甲酰氯，1.0ml(0.007mol)三乙胺和0.91g(0.007mol)4-二甲基氨基吡啶在100ml甲苯中的混合物回流煮沸4小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中。用甲苯提取混合物，用硫酸钠干燥提取物并在真空中蒸馏除去溶剂。在硅胶上用乙酸乙酯层析残留物得到2.39g(81％)作为黄色油状物的二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1，3-二氧代-异二氢氮杂茚-2-基)戊基-2，3，3a，4，59b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。用HCL的乙醇溶液将0.6g该油状物转化成相应的盐酸化物。
MS：m/e(％主峰值)＝475(M+，7)，273(100)，160(7)，72(50)。
实施例29
a)用3.88g(0.06mol)锌粉处理8.55g(0.02mol)外消旋-顺式-N-〔4-(1，2，3a，45，9b-六氢-6-甲氧基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁基〕苯邻二甲酰亚胺在250ml乙酸中的溶液。在回流下将混合物煮沸1.25小时，然后蒸除乙酸。将残留物溶入乙酸乙酯中并用水和饱和氯化钠溶液提取。用硫酸钠干燥有机相并浓缩之，然后在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)层析残留物。得到1.19g(14％)作为黄色泡沫体的外消旋-2-〔4-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基基)丁基〕异二氢氮杂茚1-酮。
MS：m/e(％主峰值)＝390(M+，12)，216(100)，202(19)，146(14)，91(10)。
b)于0°下用1.4ml(0.015mol)三溴化硼在10ml二氯甲烷中的溶液逐滴处理1.14g(0.003mol)外消旋-2-〔4-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-竖式-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁基〕异二氢氮杂茚-1-酮在30ml二氯甲烷中的溶液，然后于0°下将混合物搅拌1.5小时。在用冰溶冷却的同时逐滴加入1.65g(0.04mol)氢氧化钠干20ml水中的溶液，然后将混合物搅拌30分钟。然后将混合物倾入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥有机相并浓缩之。残留物在硅胶上用CH2Cl2/MeoH(9∶1)层析后得到0.61g(55％)作为白色泡沫体的外消旋-3-〔4-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)丁基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚。用0.5ml 8.6MHCl的乙醇溶液处理0.10g上述产物并浓缩之。将残留物溶解于二氯甲烷中。用Na2So4干燥并浓缩后得到0.08g呈白色泡沫状的盐酸化物。
MS：m/c(％主峰值)＝376(M+，8)，202(100)，188(18)，171(6)，146(12)。
C)于回流下将0.50g(0.0013mol)外消旋-3-〔4-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)丁基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚，0.15ml(0.0016mol)二甲基氨基甲酰氯，0.49ml(0.0035mol)三乙胺和0.20g(0.0016mol)4-二甲基氨基吡啶在30ml甲苯中的混合物煮沸2小时。真空蒸馏掉溶剂，将残留物溶于二氯甲烷并用水和饱和氯化钠水溶液提取。用硫酸钠干燥后浓缩并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)层析，得到560mg油状物并用2ml8.6M盐酸的乙醇溶液处理之。浓缩该混合物，将残留物溶解干二氯甲烷中，用硫酸干燥，过滤并蒸馏除去溶剂。得到455mg(71％)白色泡沫状二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔4-(1-氧代-二氢氮杂茚-2-基)丁基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。
MS：m/e(％主峰值)＝447(M+，16)，273(100)，259(14)，146(15)，72(75)。
实施例30
a)用1.0g 10％钯/活性碳处理3.10g(0.007mol)外消旋-N-〔5-(顺式-1，2，3a，4，5，9b-六氢-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕苯邻二甲酰亚胺在100ml冰乙酸中的溶液，并在20巴氢气压力下于60°氢化6小时。蒸馏除去己酸并将残留物溶于二氯甲烷中。用2N氢氧化钠溶液洗该溶液，用硫酸钠干燥并浓缩之。在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)层析得到0.80g(27％)为黄色油状物〔MS：m/e(％主峰值)＝404(M+，6)，216(100)，202(8)，185(6)，146(7)〕的外消旋-顺式-22-〔5-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕异二氢氮杂茚-1-酮，以及1.64g(55％)作为黄色油状物〔MS：m/e(％主峰值)＝424(M+，7)，216(100)，185(5)〕的外消旋-2-〔5-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基)戊基〕八氢-顺式-异二氢氮杂茚-1，3-二酮。
b)用3液二甲基甲酰胺处理0.8g(0.002mol)外消旋-顺式-2-〔5-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕异二氢氮杂茚-1-酮和8.0g(0.07mol)盐酸吡啶的混合物，并于180°下搅拌2小时。冷却后将混合物倾入碳酸氢钠水溶液中并用已加入了1％甲醇的乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥后，浓缩并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨水(110∶8∶1)层析，得到0.5g(65％)外消旋-2-〔5-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕异二氢氮杂茚-1-酮。将其120mg转化成盐酸化物。
MS：m/e(％主峰值)＝390(M+，7)，202(100)，188(9)，146(19)。
c)在回流下将0.33g(0.0008mol)外消旋-2-〔5-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕异二氢氮杂茚-1-酮，0.09ml(0.001mol)二甲基氨基甲酰氯，0.14ml(0.001mol)三乙胺和0.12g(0.001mol)4-二甲基氨基吡啶在10ml甲苯中的混合物蒸沸3小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取该混合物。用硫酸钠干燥并浓缩后，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨水(110∶8∶1)层析纯化残留物。用Hcl的乙醇溶液处理所得的无色油状物，然后用硫酸钠干燥所得溶液并浓缩之。得到0.3g(71％)呈白色泡沫状的二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)戊基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e)吲哚-6-基酯盐酸化物。
MS：m/e(％主峰值)＝461(M+，3)，389(2)，273(54)，146(19)，72(100)。
实施例31
a)用6滴二甲基甲酰胺处理1.50g(0.0035mol)外消旋-2-〔5-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基)戊基〕八氢-顺式-异二氢氮杂茚-1，3-二酮和15.0g(0.13mol)盐酸吡啶的混合物，并于180°下搅拌2小时。冷却后将混合物倾入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥后，浓缩并使用二氯甲烷/甲醇/氨水(110∶8∶1)在硅胶上层析，得到0.66g(69％)外消旋-2-〔5-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕八氢-顺式-异二氢氮杂茚-1，3-二酮。将-部分样品转化成盐酸化物。
MS：m/e(％主峰值)＝410(M+，8)，202(100)，171(6)，81(10)。
b)回流下将0.50g(0.001mol)外消旋-2-〔5-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)戊基〕八氢-顺式-异二氢氮杂茚-11，3-二酮、0.14ml(0.0015mol)二甲基氨基甲酰氯，0.2ml(0.0015mol)三乙胺和0.18g(0.0015mol)4-二甲基氨基吡啶在20ml甲苯中的混合物煮沸3小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取。干燥并浓缩后，在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)层析残留物。用HCl的乙醇溶液处理所得的无色油状物，用硫酸钠干燥该溶液并浓缩之。得到0.5g(85％)白色泡沫状二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1，3-二氧代-八氢-顺式-异二氢氮杂茚-2-基)戊基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。
MS：m/e(％主峰值)＝481(M+，8)，273(100)，200(5)，72(90)。
实施例32
a)用4.70g(0.072mol)锌粉处理9.72g(0.024mol)外消旋-顺式-N-〔6-(1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)己基〕苯邻二甲酰亚胺在200ml乙酸中的溶液。在回流下将混合物煮沸1.25小时，然后蒸馏除去乙酸。将残留物溶于乙酸乙酯中并用水和饱和氯化钠溶液提取。用硫酸钠干燥有机相并浓缩之，然后使用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)在硅胶上层析残留物。得到0.98g(10％)作为黄色油状物的外消旋-2-〔6-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)己基〕异二氢氮杂茚-1-酮。
MS：m/e(％主峰值)＝418〔M+，10)，216(100)，146(20)。b)在0°下液加1.06ml(0.012mol)三溴化硼在10ml二氯甲烷中的溶液以处理0.92g(0.002mol)外消旋-2-〔6-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)己基〕异二氢氮杂茚-1-酮在30ml二氯甲烷中的溶液，然后在0°下将混合物搅拌2小时。在用冰浴冷却的同时逐滴加入1.23g(0.03mol)氢氧化钠在20ml水中的溶液，然后继续搅拌30分钟。然后，将混合物倾入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥并浓缩后，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(14∶1)层析，得到0.41g(46％)呈白色泡沫状的外消旋-3-〔6-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)己基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚。
MS：m/e(％主峰值)＝404(M+，7)，202
(100)，121(41)。
c)在回流下将0.41g(0.001mol)外消旋-3-〔6-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)己基〕-2，3，3a4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚、0.11ml(0.0012mol)二甲基氨基甲酰氯。0.31ml(0.0022mol)三乙胺和0.15g(0.0012mol)4-二甲基氨基吡啶在50ml甲苯中的混合物煮沸1.5小时。真空蒸馏除去溶剂后将残留物溶于二氯甲烷中，并用水和饱和氯化钠水溶液提取。用Na2SO4干燥后，浓缩并用二氯甲烷/甲醇(19∶1)在硅胶上层析残留物，得到0.39g粗产物并用0.18ml 8.6M盐酸的乙醇溶液处理之。浓缩该溶液并将残留物溶解于二氯甲烷中。用Na2SO4 和活性碳处理该溶液后过滤并蒸馏掉溶剂。得到0.3g(58％)作为米色泡沫体的甲基氨基甲酸外消旋-3-〔6-(1-氧代-异二氢氮杂茚-2-基)己基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。
MS：m/e(％主峰值)＝475(M+，7)274(18)，273(100)，146(10)，72(54)。
实施例33
a)将5.00g(0.025mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚，4.5g(0.025mol)γ-氯代丙基苯基酮和6.9ml(0.05mol)三乙胺在150ml甲苯中的溶液回流煮沸2天。过滤、浓缩并通过硅胶用乙酸乙酯/己烷(1∶1)进行层析，得到3.18g(37％)为棕色油的外消旋-4-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)-1-苯基-丁-1-酮。用盐酸的乙醇溶液将部分样品转化成盐酸化物，其m、p、为178-182°。
MS：m/e(％主峰值)＝349(M+，8)，229((34)，216(100)，214(19)，185(8)，159(8)，147(8)，105(19)，77(17)，71(14)。
b)将2.41g(0.007mol)外消旋-4-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)-1-苯基-丁-1-酮在100ml 48％盐酸中的溶液回流煮沸2小时。浓缩后将残留物溶解在二氯甲烷和水中。用2N NaOH溶液处理水相，直至PH值达到14。然后，混合物用饱和NH4Cl 水溶液和饱和NaHCO3水溶液各提取1次。用Na2SO4干燥并浓缩有机相后，在硅胶上用乙酸乙酯层析残留物。将所得固体溶于乙醇和二氯甲烷的混合物中，用0.8ml8.8M氢溴酸水溶液处理并蒸馏掉溶剂。得到21g(73％)棕色结晶状外消旋-4-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)-1-苯基丁酮盐酸化物。从乙醇/乙醚中重结晶出的样品显示m.p.为217-220°。
MS：m/e(％主峰值)＝335(M+，7)，215(41)，202(100)，171(8)，145(9)，105(16)。
c)将1.00g(0.003mol)外消旋-4-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)-1-苯基-丁酮盐酸化物、0.33ml(0.0036mol)二甲基氨基甲酰氯、1.0ml(0.007mol)三乙胺和0.44g(0.0036mol)4-二甲基氨基吡啶在30ml甲苯中的混合物回流煮沸3小时。真空蒸馏除去溶液，将残留物溶解在二氯甲烷中并用水和饱和NaCl水溶液提取该溶液。用Na2SO4 干燥有机相并浓缩后，在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)层析残留物，然后将所得到的0.92g黄色油状物溶解在乙醇中。用0.36ml 8.8M氢溴酸水溶液处理并浓缩该溶液。将残留物溶解在热乙醇中并用活性碳处理。趁热过滤并蒸馏掉溶剂后将残留物悬浮在乙酸乙酯中。过滤后得到0.87g(74％)米色结晶状外消旋-3-(4-氧代-4-苯基丁基)-2，3，3a，4.5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基-二甲基氨基甲酸酯氢溴化物，m.p.183-186°。
MS：m/e(％主峰值)＝406(M+，4)，286(33)，273(100)，147(14)，105(21)，72(91)。
实施例34
a)回流下将8.00g(0.039mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔〔e〕吲哚、9.49g(0.039mol)5-溴-1-苯基戊-1-酮和10.9g(0.079mol)三乙胺在240ml甲苯中的溶液煮沸2天。真空蒸馏掉溶剂后将残留物溶于二氯甲烷中，并用水和饱和NaCl溶液提取该溶液。在Na2SO4上干燥有机相，浓缩并用乙酸乙酯在硅胶上层析，得到9.79(68％)为棕色油状物的外消旋-5-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，99b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)-1-苯基戊-1-酮。用盐酸的乙醇溶液将样品转化成盐酸化物，其m.p.为145-150°。
MS(盐酸化物)：m/e(％主峰值)＝363(M+，12)，216(100)，185(7)，159(5)，105(9)。
b)回流下将9.50g(0.026mol)外消旋-5-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)-1-苯基戊-1-酮在200ml48％盐酸中的悬浮液煮沸2小时。浓缩后将残留物溶于二氯甲烷中。用2N NaOH溶液处理水相直至pH值达到14。然后用饱和NH4Cl水溶液提取该混合物。用Na2SO4干燥有机相，浓缩并用乙酸乙酯在硅胶上层析，得到8.43g(92％)棕色结晶状外消旋-3-(5-氧代-5-苯基戊基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚。将样品用8.8N含水氢溴酸转化成氢溴化物。氢溴化物的m.p.为261-264°。
MS(氢溴化物)：m/e(％主峰值)＝349(M+，9)202(100)，171(5)，145(7)，105(13)77(8)。
c)将4.09(0.011mol)外消旋-3-(5-氧代-5-苯基-戊基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚、1.3ml(0.014mol)二甲基氨基甲酰氯，1.9ml(0.014mol)三乙胺和1.68g(0.014mol)4-二甲基氨基吡啶在120ml甲苯中的混合物回流煮沸3小时。真空蒸馏除去溶剂后，将残留物溶解于二氯甲烷中并用水和饱和氯化钠水溶液提取该溶液。用Na2SO4干燥有机相后，浓缩并在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)层析。然后将所得到的3.9g黄色油状物溶解于乙醇中。用1.8ml 8.6M HCl的乙醇溶液处理该溶液，再用活性碳处理并浓缩之。将残留物悬浮于乙酸乙酯中并过滤，得到3.64g(70％)无定形粉末状的二甲基氨基甲酸外消旋-3-(5-氧代-5-苯基戊基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。
MS：m/s(主峰值)＝420(M+，8)，273((100)，200(3)，105(17)，77(11)，72(70)。
实施例35
a)将10.0g(0.049mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚在250ml 48％氢溴酸中形成的溶液回流煮沸2小时。蒸馏掉氢溴酸后将残留物溶解在30ml甲醇、500ml二氯甲烷和约200ml水的混合物甲，并用2N氢氧化钠溶液处理所得溶液直到pH值变为10-11。然后向其中加入饱和氯化铵水溶液和盐酸，直到pH值达到7.5。各用200ml在二氯甲烷中的20％甲醇溶液将混合物提取两次，再各用150ml氯仿提取4次。提取物用Na2SO4干燥并浓缩后，将残留物溶解在200ml甲醇中并加入乙醚以沉淀出产物。过滤后得到9.57g外消旋-2，3，3a4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚(部分为盐酸化物)。
MS：m/e(％主峰值)＝189(M+，100)，172(16)，145(35)，131(15)，115(15)，68(15)，56(48)。
b)将3.0g(0.016mol)外消旋-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚，5.2g(0.017mol)5-溴-3′，4′-二甲氧基二异丁基苯酮(可按EP-A2-310126中所述方法制得)和2.4ml(0.017mol)三乙胺在150ml甲苯中的悬浮液回流煮沸22小时。冷却后将混合物倾入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯提取。用二氯甲烷/甲醇(20∶1)在硅胶上层析后得到0.94g(15％)外消旋-5-(6-羟基-2，3，3a，45，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1-酮固体物。用HCl的乙醇溶液将小量样品转化成盐酸化物，其m.p.为230-232°。
MS：m/e(％主峰值)＝409(M+，12)，202(100)，188(5)，165(5)，145(5)。
c)将0.70g(0.0017mol)外消旋-5-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1酮，0.19ml(0.002mol)＝甲基氨基甲酰氯、0.28ml(0.002mol)三乙胺和0.25g(0.002mol)4-二甲基氨基吡啶在40ml甲苯中形成的混合物回流煮沸21小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯提取该混合物并用二氯甲烷/甲醇(20∶1)在硅胶上层析。将所得到的油状物溶解在小量甲醇中。加入等摩尔量HCl的乙醇溶液后，用Na2SO4干燥混合物并浓缩之。得到0.84g(95％)二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-戊基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，为元定形粉末。
MS：m/e(％主峰值)＝480(M+，8)，273(100)，259(5)，221(5)，165(11)，72(70)。
实施例36
a)将3.10g(0.014mol)外消旋-2，3，3a4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚、4.80g(0.015mol)6-溴-(3，4-二甲氧基苯基)己-1-酮(可按E P-A2-310126中所述方法制得)和3.8ml(0.027mol)三乙胺在150ml甲苯中形成的悬浮液回流煮沸16小时，冷却后倾入碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯提取。蒸发溶剂后保馏的残留物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)层析，得到1.6g(17％)外消旋-6-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)己-1-酮棕色固体物。用HCl的乙醇溶液将小量样品转化成盐酸化物，其m.p.为165-168°。
MS：m/e(主峰值)＝423(M+，17)，202(100)，165(8)，145(5)。
b )将1.30g(0.003mol)外消旋-6-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)己-1-酮、0.34g(0.0037mol)二甲基氨基甲酰氯、0.52ml(0.0037mol)三乙胺和0.45g(0.0037mol)4-二甲基氨基吡啶在80ml甲苯中的混合物回流煮沸21小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯提取所得混合物。蒸除提取物中的溶剂后，残留物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)层析纯化。将所得到的油状物溶解于20ml乙醇中并用等摩尔量HCl的乙醇溶液处理。浓缩后将残留物溶于二氯甲烷中。用Na2SO4和活性碳处理所得溶液，过滤并浓缩滤液。将残留悬浮于乙醚中后过滤所得悬浮液。得到0.92g(56％)二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔6-(3，4-二甲氧基苯基)-6-氧代己基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，为无定形粉末。
MS：m/e(％主峰值)＝494(M+，10)，273(100)，165(12)，72(72)。实施例37
a)将2.03g(0.01mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚、2.76g(0.02mol)碳酸钾、0.2g(0.001mol)碘化钠和4.00g(0.02mol)γ-氯代-对位氟丙基苯基酮在40ml乙基，甲基酮中的悬浮液回流煮沸18小时，然后倾入水中并用乙酸乙酯在pH8-9条件下提取之。提取物蒸发后保留的残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(2∶1)层析，得到3.35g(91％)外消旋-1-(4-氟苯基)-4-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁-1-酮，为无色油状物。
MS：m/e(％主峰值)＝367(M+，9)，229(32)，216(100)，185(7)，165(7)，159(7)，123(18)。
b)将3.3g(0.009mol)外消旋-1-(4-氟苯基)-4-(6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-11H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁-1-酮在200ml48％含水氢溴酸中的溶液回流煮沸1小时。浓缩后将残留物倾入水中并在pH8-9条件下用二氯甲烷提取。提取物经蒸发除溶剂后，将残留物加可硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)展层层析，结果得到2.45g(77％)呈灰色固体状的外消旋-1-(4-氟苯基)-4-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-基苯〔e〕吲哚-3-基)丁-1-酮。用等摩尔量HCl的乙醇溶液将小量样品转化成盐酸化物；m.p.232-234。
MS：m/e(％主峰值)＝353(M+，8)，215(37)，202(100)，165(8)，145(11)，123(27)，95(17)。
c)将2.00g(0.006mol)外消旋-1-(4-氟苯基)-4-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁-1-酮、0.64ml(0.007mol)二甲基氨基甲酰氯、1.0ml(0.007mol)三乙胺和0.85g(0.007mol)4-二甲基氨基吡啶在100ml甲苯中的混合物回流煮沸5小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯提取该混合物。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(40∶1)层析纯化蒸发提取物后剩下的残留物，得到2.14g固体物。将此固体物溶解在15ml乙酸乙酯中，用35ml正己烷处理并在冰箱中冷却。过滤并冷却后得到1.59g(66％)米色结晶状二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，m.p.95-97°。
MS：m/e(％主峰值)＝424(M+，1)，286(9)，273(41)，165(5)，123(23)，95(16)，72(100)。
实施例38
将6.40g(0.14mol)二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4.5，9b-六氢-3-(4-苯二酰亚氨基丁基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯7.7ml(0.037mol)水含肼在200ml乙醇中的溶液在回流下煮沸2小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤后蒸馏除去溶剂并将残留物溶解在二氯甲烷中。用水和饱和氯化钠水溶液提取后，用Na2SO4干燥有机相并浓缩之。得到3.66g(80％)深色油状的二甲基氨基甲酸外消旋-3-(4-氨基丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。将其中0.2g溶解在乙醇中，用0.1ml8.6M HCl的乙醇溶液处理并浓缩之。将残留物溶解在二氯甲烷中并用活性碳和硫酸钠处理。过滤并浓缩后再次将残留物溶解在2ml二氯甲烷和20ml乙醚中，然后向其中加入30ml己烷同时搅拌该混合物。搅拌1小时后过滤出固体物并干燥之。得到0.17g作为吸湿性固体物的二甲基氨基甲酸外消旋-3-(4-氨基丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。
MS：m/e(％主峰值)＝331(M+，6)，273(74)，259(12)，216(11)，72(100)。
实施例39
室温下，将3.46g(0.01mol)二甲基氨基甲酸外消旋-3-(4-氨基丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-(H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯、2.10g(0.01mol)4-(甲磺酰基)苯甲酸、4.00g(0.01mol)六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，3-四甲基脲鎓和2.9ml(0.021mol)三乙胺在80ml二甲基甲酰胺中的溶液搅拌22小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取所得混合物。用Na2SO4干燥并浓缩提取物后，在硅胶上先用二氯甲烷/甲醇(9∶1)，再用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)，最后用二氯甲烷/甲醇(20∶1)层析残留物，将所得因体物溶解在乙酸乙酯/甲醇中并用等摩尔量HCl的乙醇溶液处理之。用Na2SO4干燥该溶液并过滤后蒸馏除去溶剂，得到2.10g(37％)为米色泡沫体的-甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-〔4-(4-甲磺酰基-苯甲酰氨基)-丁基〕-2，3，33a.4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。
MS：m/e(％主峰值)＝513(M+，7)，273(100)，259(5)，216(7)，183(12)，121(5)，107(5)，72(65)。
实施例40
于回流下将1.79g(0.004mol)二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1，3-二氧代-异二氢氮杂茚-2-基)戊基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯和0.48ml(0.01mol)水合肼在35ml乙醇中的溶液煮沸2小时，然后于室温下搅拌过夜。过滤后蒸馏除去溶剂并将残留物溶解在二氯甲烷中。用水提取后，用Na2SO4干燥有机相并浓缩之。残留物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨水层析后得到作为浅黄色油状物的0.9g(69％)二甲基氨基甲酸外消旋-3-(5-氨基戊基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。用等摩尔量HCl的乙醇溶液将小量样品转化成二盐酸化物。MS：m/e(％主峰值)＝345(M+，6)，273(100)，259(14)，84(12)，72(73)。
实施例41
于室温下将0.60g(0.002mol)二甲基氨基甲酸外消旋-3-(5-氨基戊基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯、0.35g(0.002mol)4-(甲磺酰基)-苯甲酸、0.66g(0.002mol)六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓和0.48ml(0.003mol)三乙胺在10ml二甲基甲酰胺的溶液搅拌过夜，然后倾入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取该混合物。用Na2SO4 干燥有机相并浓缩后，在硅胶上先用二氯甲烷/甲醇/氨水(105∶8∶1)将残留物层析两次，再用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)层析。用等摩尔量HCl的乙醇溶液将所得到的油状物(0.6g)转化成盐酸化物。得到0.57g(58％)呈白色无定型粉末状的二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-〔5-(4-甲磺酰基苯甲酰氨基)戊基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。MS：m/e(％主峰值)＝527(M+，1)，273(44)，200(7)，183(12)，121(9)，104(5)，72(100)。
实施例42
将6.60g(0.014mol)二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(6-苯二酰亚氨基己基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯和7ml(0.035mol)水合肼在200ml乙醇中的溶液回流煮沸4小时并于室温下搅拌过周末。过滤后蒸除溶剂并将残留物溶解在二氯甲烷中。用水提取该溶液，用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩滤液。从所得到的4.57g油状物中取0.5g加在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨水(90∶10∶1)层析。将层析后得到的油状物溶解在乙醇中并用HCl的乙醇溶液处理。蒸馏除去溶剂后得到0.4g作为米色无定形固体物的二甲基氨基甲酸外消旋-3-(6-氨基己基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯二盐酸化物。MS：m/e(％主峰值)＝359(M+，4)，273(100)，259(8)，72(82)。
实施例43
室温下将2.5g(0.007mol)二甲基氨基甲酸外消旋-3-(6-氨基己基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯(粗产物)、1.40g(0.007mol)4-(甲磺酰)苯甲酸、2.65g(0.007mol)六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓和1.40g(0.014mol)三乙胺在50ml二甲基甲酰胺中的溶液搅拌20小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取该混合物。用Na2SO4干燥并浓缩后，将残留物加在硅凝胶上先用二氯甲烷/甲醇(20∶1)，再用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)层析。将所得固体物1.8g溶解于二氯甲烷中，然后加入0.5ml 8.2N HCl的乙醇溶液。在NaSO4上干燥，过滤并浓缩后，得到1.96g(49％)二甲基氨基甲酸外消旋-3-〔6-(4-甲磺酰基-苯甲酰氨基)己基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯的无定形固体物。MS：m/e(％主峰值)＝541(M+，3)，448(7)，273(100)，183(13)，121(6)，107(8)，72(90)。
实施例44a)用10滴二甲基甲酰胺处理30.0g(0.07mol)外消旋-顺式-N-〔4-(1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁基〕邻苯二甲酰亚胺和120g(1.0mol)盐酸吡啶的混合物，并在180°下搅拌18小时。冷却后将混合物悬浮在碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取。滤出水相中未溶解的残留物并悬浮在已加入了4滴6N盐酸的甲醇中。滤出未溶解的成分并重新溶解于二氯甲烷/甲醇(约1∶1)的混合物中。然后过滤该混合物并浓缩滤液。将如此得到的深色油状物(11.2g)溶解在100ml二甲基甲酰胺中并向其中加入36.3ml(0.26mol)三乙胺和15.1ml(0.13mol)苯甲酰氯。于室温下搅拌过夜后用2N氢氧化钠溶液处理之，搅拌30分钟，向其中加入6N盐酸直至PH值达到1，然后用碳酸氢钠将混合物的PH调到大约8。用二氯甲烷提取后得到4.0g深色油状物，然后在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)层析之。得到1.38g作为棕色油状物的外消旋-N-〔4-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁基〕-苯甲酰胺。用等摩尔量HCl的乙醇溶液将小量样品转化成盐酸化物。MS：m/e(％主峰值)＝364(M+，7)，202(100)，188(8)，171(7)，145(5)，105(19)。b)将1.18g(0.001mol)外消旋-N-〔4-(6-羟基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-3-基)丁基〕苯甲酰胺、0.36ml(0.004mol)二甲基氨基甲酰氯、0.54ml(0.004mol)三乙胺和0.48g(0.004mol)4-二甲基氨基吡啶在60ml甲苯中的混合物回流加热17小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用二氯甲烷/甲醇(20∶1)通过硅胶层析后将所得固体物溶解在30ml二氯甲烷中并用等摩尔量HCl的乙醇溶液处理。用活性碳和Na2SO4处理后过滤混合物并蒸馏除去溶剂。得到0.83g(54％)为米色无定形固体的二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-(4-苯甲酰氨基丁基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。MS：m/e(％主峰值)＝435(M+，7)，273(100)，259(8)，105(27)，72(61)。
实施例45
将溶解于2ml二氯甲烷中的0.05ml(0.43mmol)苯甲酰氯滴加到0.15g(0.36mmol)二甲基氨基甲酸外消旋-3-(5-氨基戊基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯二盐酸化物和0.06ml(0.43mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中形成的溶液内，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后蒸馏除去溶剂并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨水(110∶8∶1)层析。将所得到的油状物溶解在乙醇中并用HCl的乙醇溶液提取之。浓缩后将残留物溶解在二氯甲烷中，用Na2SO4干燥所得溶液，过滤并蒸馏除去溶剂。由此得到0.11g(63％)作为米色无定形固体物的二甲基氨基甲酸外消旋-3-(5-苯甲酰氨基戊基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。MS：m/e(％主峰值)＝449(M+，3)，273(66)，200(8)，105(44)，77(32)，72(100)。
实施例46
将溶解在5ml二氯甲烷中的0.6ml苯甲酰氯滴加到1.50g(0.004mol)二甲基氨基甲酸外消旋-3-(6-氨基己基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯和0.7ml(0.005mol)三乙胺在70ml二氯甲烷中形成的溶液内，并于室温下将混合物搅拌1小时。将混合物倾入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)层析。将1.24g所得固体物溶解在二氯甲烷中并用等摩尔量HCl的乙醇溶液处理之。用Na2SO4干燥、过滤并蒸馏除去溶剂后，得到1.14g(55％)为无定形泡沫状物的二甲基氨基甲酸外消旋-3-(6-苯甲酰氨基己基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并(e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。MS：m/e(％主峰值)＝463(M+，7)，273(100)，105(20)，72(48)。
实施例47a)回流下将10.0g(0.049mol)外消旋-顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚、7.44g(0.054mol)碳酸钾、2.46g(0.016mol)碘化钠和6.1ml(0.054mol)苄基氯在20ml乙基·甲基酮中形成的混合物煮沸24小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯提取所得混合物。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(98∶2)层析，得到8.77g(60％)作为无色油状物的外消旋-3-苄基-6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚。用HCl的乙醇溶液将小量样品转化成盐酸化物；m.p.203-206°。MS：m/e(％主峰值)＝293(M+，82)，264(4)，216(15)，202(26)，173(15)，159(15)，91(100)。b)回流下将8.55g(0.029mol)外消旋-3-苄基-6-甲氧基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚在100ml48％含水氢溴酸中的溶液煮沸1小时，然后在真空下蒸馏除去氢溴酸。将残留物悬浮在30ml冰冷的水中，然后过滤所得悬浮液。干燥滤液后得到9.89g(94％)米色结晶状外消旋-3-苄基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚盐酸化物；m.p.237-239°。MS：m/e(％主峰值)＝279(M+，79)，202(17)，188(28，159(19)，120(13)，91(100)。c)回流下将5.25g(0.015mol)外消旋-3-苄基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-酚氢溴化物、1.65ml(0.018mol)二甲基氨基甲酰氯、6.3ml(0.045mol)三乙胺在250ml甲苯中的混合物煮沸17小时，然后倾入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯提取。将在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1∶2)层析得到的油状物(4.5g)溶解在50ml二氯甲烷中。加入1.6ml8.6MHCl的乙醇溶液，用活性碳和Na2SO4处理并过滤后向其中加入100ml乙酸乙酯，再将混合物浓缩到大约40ml体积。结晶后得到4.43g(76％)二甲基氨基甲酸外消旋-3-苄基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物；m.p.177-180°。MS ： m/e(％主峰值)＝350(M+，40)，273(7)，259(9)，132(16)，120(7)，91(76)，72(100)。
实施例48
回流下将0.60g(0.0015mol)外消旋-N-〔5-(顺式-1，2，3a，4，5，9b-六氢-6-羟基-3H-苯并〔e〕吲哚-3-基)-戊基〕苯邻二甲酰亚胺，0.31ml(0.002mol)三乙胺和0.23ml(0.003mol)异氰酸乙酯的溶液加热4小时，然后浓缩并倾入水中，再用二氯甲烷提取所得混合物。在氧化铝(中性)上用二氯甲烷层析蒸发提取物后残留的油状物。用等摩尔量盐酸的乙醇溶液将所得到的0.45g无色油状物转化成盐酸化物。由此得到0.35g(46％)白色无定形粉末状乙基氨基甲酸外消旋-3-〔5-(1，3-二氧代异二氢氮杂茚-2-基)戊基〕-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-顺式-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物。MS：m/e(％主峰值)＝475(M+，2)，404(8)，273(28)，202(100)，160(9)。
实施例49a)将4.0g(0.01525mol)1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-氧代-1-萘基乙酸乙酯溶解在80ml甲苯中，向其中加入3.0ml(0.0305mol)环戊胺并在脱水器上将混合物煮沸40小时。浓缩后在120°和140巴条件下用加在500ml乙醇中的1.2g阮内镍将残留物氢化10小时。在硅胶上用环己烷/乙醚(1∶1)层析产物。得到2.0g(46％)白色结晶状外消旋-顺式-3-环戊基-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮，m.p.84-88°。b)在氩气环境下将0.53g(0.014mol)氢化铝锂悬浮在25ml THF。向其中滴加2.0g(0.007mol)外消旋-顺式-3-环戊基-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在50ml THF中形成的溶液，并于回流下将混合物煮沸1小时。向其中小心滴加10ml饱和NH4Cl水溶液并过滤混合物。用乙酸乙酯提取滤液，用水洗有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液。得到1.8g(95％)油状外消旋-顺式-3-环戊基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚。c)将1.8g(0.0066mol)外消旋-顺式-3-环戊基-2，3，3 a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-1H-苯并〔e〕吲哚溶解于0.2L 48％HBr水溶液中并回流煮沸1小时。冷却并浓缩混合物后加入NaHCO3水溶液，并向其中加入小量2N NaOH溶液，用CH2Cl2将混合物提取3次并用MgSO4干燥提取物，过滤并浓缩之。将棕色结晶物(1.7g)溶解在30ml乙醇中。向其中滴加1.3ml(0.0075mol)5.8N HCl的乙醇溶液，在室温下将混合物搅拌1小时，再于0°下搅拌1小时。在抽吸下过滤出离析的结晶并用乙酸乙酯洗。得到1.65g(85％)浅玫瑰色结晶状外消旋-顺式-3-环戊基-2.3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚盐酸化物，m.p.256-258°。d)用0.6ml 2N HaOH水溶液中和溶于30ml水中的0.5g(0.0017mol)外消旋-顺式-3-环戊基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-酚盐酸化物，并用乙醚提取。用水洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。将固体残留物溶解在5ml热THF中，然后用45ml甲苯稀释该溶液。然后向其中连续加入0.18g(0.25ml，0.0018mol)三乙胺和21mg(170mmol，0.1当量)4-二甲基氨基吡啶，最后滴加0.16ml(0.0018mol)二甲基氯代甲酰胺。回流下将混合物煮沸5小时，然后冷却，倾入水中并用甲苯提取。用水洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液并在220g硅胶上用甲醇/乙酸乙酯(9∶1)层析残留物。将所得到的油状物溶解在10ml乙醇中。向其中滴加0.3ml(0.0015mol)4.93N HCl的乙醇溶液并浓缩混合物。从乙醇/乙醚中结晶得到二甲基氨基甲酸外消旋-顺式-3-环戊基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，所得白色结晶状产物的产率为0.47g(84％)，m.p.215-217°。
实施例50a)用333ml(2.1mol)三乙基硅处理150g(0.7mol)1，3，4，5-四氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮在1.5L二氯甲烷中的悬浮液，然后在搅拌下于0℃缓慢滴加240ml三氟乙酸。搅拌3小时后，冷却下缓慢加入400ml 20％NaOH溶液直至PH达到14。然后将混合物倾入水中并用二氯甲烷提取。用氯化钠溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发之。用500ml乙醚处理残留物，滤出固体物后在50°/20托下干燥。得到123g(81％)外消旋-顺式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮，m.p.192-194°。在薄层层析谱(硅胶，乙酸乙酯)上该材料显示Rf值为0.14。
经在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1∶2)层析后，可从1g该材料分离到15mg外消旋-反式-1，3，3a，4，5，9b-六氢-6-甲氧基-2H-苯并〔e〕吲哚-2-酮(m.p.265-270°)，其在薄层层析谱(硅胶，乙酸乙酯)上显示Rf值为0.27。b)按实施例1c)所述之相似方法，使用22.4g氢化铝锂可从64.1g上述材料制得58.8g(98％)在冰箱中结晶的灰色油状物；盐酸化物的m.p.为226-231°。c)按实施例1d)中所述的相似方法可分两批从共337g上述材料和共394g2-环己基乙基溴制得共626g含固体颗粒的棕色油状物，经用HCl的乙醇溶液处理从中得到共413g(71％)相应盐酸化物的无色结晶。d)按实施例1e)所述之相似方法可从155g上述材料制得144g棕色油状物。e)加温234g(-)-2，2′-(1，1-联萘基)磷酸在2.35L乙醇和1.55L氯仿中的溶液，并用336g按实施例50d)制得的材料在500ml乙醇中形成的溶液处理之。然后蒸除2.4L溶剂(主要是氯仿)，冷却溶液并结晶之。将所得悬浮液储存在冰箱中过周末然后过滤。用乙酸乙酯和乙醚洗过滤的残留物并在50°/20托下干燥之，从而得到463g无色结晶，其对映异构体的比例(用氨冰/乙醚提取300mg样品后按气相层析法测定)为63％(+)对映异构体和37％(-)对映异构体。
在加温的同时将所得到的材料溶解在3L乙醇和4.2L氯仿中。然后蒸馏除去1.3L氯仿，并在室温下搅拌过夜以形成结晶。将悬浮液冷却至0°后过滤。用乙酸乙酯和乙醚洗过滤的残留物并于50°/20托条件下干燥之。得到253g无色结晶：对映异构体比例为89∶11。将母液浓缩到大约2L后得到另外的200g无色结晶。合并两个结晶部分，可见此第二次结晶后的对映异构体比例为48∶52。
第三次结晶(2.5L乙醇和3.5L氯仿)得到288g结晶物：对映异构体比例为89∶11。
第四次结晶(2.3L乙醇和3.5L氯仿)得到239g结晶物：对映异构体比例为97∶3。
第五次结晶(2L乙醇和4L氯仿)得到229g结晶物：对映异构体比例为98.8∶1.2。
第六次结晶(1.8L乙醇和4.5L氯仿)得到222g结晶物：对映异构体比例为99.4∶0.6。
第七次结晶(1.7L乙醇和4.5L氯仿)得到217g结晶物：对映异构体比例为99.6∶0.4。
第八次结晶(1.7L乙醇和4.5L氯仿)得到212g结晶物：对映异构体比例为99.85∶0.15。
将所得材料悬浮在约5L乙酸乙酯中并用约4L水和4L 25％氢氧化铵溶液的混合物提取。用2.5％氢氧化铵溶液将有机相提取6次，并用乙酸乙酯将所有水相提取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相并蒸发之，得到86.4.g(51％)结晶材料。f)用39ml(0.28mol)三乙胺和34.3g(0.28mol)4-二甲基氨基吡啶处理70g(0.23mol)如上得到的材料在2L甲苯中制成的悬浮液。向所得均一混合物中加入25.3ml(0.28mol)二甲基氨基甲酰氯。然后将混合物加热回流4小时，蒸发除去溶剂，将残留物重新溶解在乙酸乙酯中，并先用水(2次)再用NaCl溶液提取该溶液。用乙酸乙酯将水相提取3次，然后合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发之。在3kg硅胶上用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)层析作为残留物保留的油状物(103g)。
将如此得到的作为第-产物的80.8g(85％)无色油状物重新溶解在200ml乙醇中，并在冰浴中冷却下用30ml8.6M HCl的乙醇溶液处理之。蒸发此浅红色溶液并再次将残留物溶解于600ml乙醇中，用8g活性碳处理并过滤后蒸发所得溶液。将残留物重新溶解在600ml乙酸乙酯中，滤出固体物并在50°/20托下干燥之。得到75g(79％)无色结晶体形式的二甲基氨基甲酸(+)-顺式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯盐酸化物，m.p.205-207°；〔α〕D 20＝+28.97°(在甲醇中c＝0.7％)。
作为第二产物得到5.5g二甲基氨基甲酸(+)-反式-3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯，m.p.110-112°；〔α〕D 20＝+7.6°(在甲醇中c＝0.8％)。
实施例A
可按下述方法用本发明的化合物和/或其医药上可用的酸加成盐作为有效成分制造下述格林给药剂型。a)5mg软明胶胶囊：
组  分            每胶囊含量
有效成分            5.0mg
黄蜡                8.0mg
氢化大豆油          8.0mg
部分氢化的植物油    34.0mg
大豆油              110.0mg
胶囊内容物重量      165.0mg
在采取适当防护措施的情况下，将有效成分溶解在其余材料的加温熔融物中。用机械将溶液充填到适当大小的软明胶胶囊中。b)20mg硬明胶胶囊：
组  分            每胶囊含量
有效成分            20.0mg
结晶乳糖            37.0mg
微晶纤维素          20.0mg
Crospovidone        8.5mg
改性淀粉            8.5mg
滑  石              4.5mg
硬脂酸镁            1.5mg
胶囊内容物的重量    100.0mg
将筛分并混合的成分充填到适当大小的胶囊中。c)200mg包衣片剂：
组  分            每片含量药片核心
有效成分          200.0mg
微晶纤维素        23.5mg
聚乙烯吡咯烷酮    12.5mg
改性淀粉          12.5mg
硬脂酸镁          1.5mg
核心重量          250.0mg包衣：
羟丙基甲基纤维素  3.5mg
聚乙二醇          60000.8mg
滑  石            1.3mg
黄色氧化铁        0.8mg
二氧化钛          0.8mg
包衣重量          7.4mg
将筛分的有效成分与微晶纤维素混合。将此混合物与聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制成颗粒。使颗粒与改性淀粉和硬脂酸镁混合。将混合物压成重量为250mg的核心，并用上述组分的溶液/悬浮液包被核心。d)50mg香囊
组  分            每香囊含量
有效成分          50.0mg
细粉末乳糖        1015.0mg
微晶纤维素        1400.0mg
羧甲基纤维素钠    14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮    10.0mg
硬脂酸镁          10.0mg
香味剂            1.0mg
香囊充填物重量    2500.0mg
将有效成分与乳糖、微晶纤维素及羧甲基纤维素钠混合。将混合物与聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制成颗粒。使颗粒与硬脂酸镁和香味剂混合。将混合物充填到适当大小的香囊中。

Claims (12)

1.制备下列通式的顺式-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚衍生物
其中R1代表式-O-CO-NR4R5的残基，R2代表低级烷基、低级环烷基或被低级环烷基、芳基、芳酰基、芳酰氨基、氨基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、1-氧代异二氢氮杂茚-2-基、1，3-二氧代异二氢氮杂茚-2-基、1，3-二氧代-八氢-顺-异二氢氮杂茚-2-基或4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基取代的低级烷基，R3代表氢或低级烷基，且R4代表低级烷基，R5代表氢或低级烷基，其中“芳基”和“芳酰基”代表苯基或苄基，其可被1-3个低级烷氧基或卤素取代，并且其中术语“低级”包括具有至多7个碳原子的直链或支链，或其医药上适用的盐的方法，该方法包括：
a)用产生式-CO-NR4R5之残基-其中R4和R5具有上文给出的意义--的试剂酰化下列通式的化合物
Figure C9211464000022
其中R3具有上文给出的意义，R21具有上述R2意义，但不能代表被氨基取代的低级烷基；或
b)将下列通式的化合物
其中R1和R3具有上文给出的意义，R6代表被保护的氨基基团取代的低级烷基，
转化成其中R2代表被氨基取代之低级烷基的相应式I化合物；或
c)酰化其中R2代表被氨基取代之低级烷基的式I化合物中的氨基基团，制备其中R2代表如前所定义的酰化氨基取代的低级烷基的式I化合物；
d)解析所得到的外消旋物；和/或
e)将所得的式I化合物转化成医药上适用的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中R1存在于6或9位中。
3.根据权利要求1的方法，其中R4代表甲基、乙基、丙基或丁基，且R5代表氢，或R4代表甲基且R5代表乙基，或者R4和R5均代表甲基。
4.根据权利要求1的方法，其中R2代表正丙基，3-甲基丁基，环戊基，环己基甲基，2-环戊基乙基，苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，3-苯甲酰基丙基，4-苯甲酰基丁基，3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙基，4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)丁基，5-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)戊基，3-(4-氟苯甲酰基)丙基，4-苯甲酰基氨基丁基，5-苯甲酰基氨基戊基，6-苯甲酰基氨基己基，4-氨基丁基，5-氨基戊基，6-氨基己基，2-吗啉-4-基乙基，3-吗啉-4-基丙基，2-哌啶-1-基乙基，3-哌啶-1-基丙基，4-(1，3-二氧代异二氢氮杂茚-1-基)己基，5-(1，3-二氧代-八氢-顺式-异二氢氮杂茚-2-基)戊基，4(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)丁基，5-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)戊基，6-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)己基，4-(1-氧代异二氢氮杂茚-2-基)丁基，5-(1-氧代异二氢氮杂茚-2-基)戊基或6-(1-氧代异二氢氮杂茚-2-基)己基。
5.根据权利要求1的方法，其中R3代表氢或甲基。
6.根据权利要求1的方法，其中制备(+)-顺式-二甲基氨基甲酸3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
7.根据权利要求1的方法，其中制备(-)-顺式-二甲基氨基甲酸3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
8.根据权利要求1的方法，其中制备外消旋-顺式-二甲基氨基甲酸3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
9.根据权利要求1的方法，其中制备外消旋-顺式-二甲基氨基甲酸2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(4-苯二酰亚氨基丁基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
10.根据权利要求1的方法，其中制备外消旋-顺式-二甲基氨基甲酸2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(6-苯二酰亚氨基己基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
11.根据权利要求1的方法，其中制备外消旋-顺式-二甲基氨基甲酸2，3，3a，4，5，9b-六氢-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
12.根据权利要求1的方法，其中制备外消旋-二甲基氨基甲酸2，3，3a，4，5，9bα-六氢-1α-甲基-3-丙基-1H-苯并〔e〕吲哚-6-基酯。
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