CN1036458C - 稠合杂环化合物的制备方法 - Google Patents

稠合杂环化合物的制备方法

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Abstract

本发明公开了具有较高的胆碱酯酶抑制活性的式(I)稠合杂环衍生物或其盐以及它们的制备方法，式(I)中各基团定义见说明书。

Description

稠合杂环化合物的制备方法
本发明涉及新型稠合杂环化合物或其盐。具体地说，涉及苯并杂环化合物或其盐。本发明的这些化合物可用作药物和胆碱酯酶抑制剂，特别可用作老年性痴呆、Alzheimer病等的治疗剂和/或预防剂。本发明还涉及稠合杂环化合物的制备方法。
当今的老年学会，曾推荐了各种对老年性痴呆有治疗和预防效能的化合物。人们发现一种自然界存在的胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱，对老年性痴呆有治疗和/或预防作用。然而，毒扁豆碱有短效、高毒等缺点。
同时，作为合成药物的胆碱酯酶抑制剂、镇静剂等的合成药，推荐了各种杂环化合物(例如USP 4,064,255,USP 4,208,417,USP 4,849,431,USP 4, 895,841，日本公开未审查的专利169569/990和EP-A-0,378,207)。
然而，当今需要的化合物是那些比已知的对老年性痴呆有治疗和/或预防效能的化合物有更高活性、更长效和更低毒的化合物。
本发明提供一组新型化合物，它们可用作胆碱酯酶抑制剂，特别可用作老年性痴呆、Alzheimer病等的治疗和/或预防剂。
本发明的发明人仔细研究了能够用于改进中枢神经系统功能药物的化合物，特别是对减轻老年性痴呆、Alzheimer病、等由于脑局部缺血造成的病有用化合物，成功地提出了式(I)稠合杂环化合物或其盐：其中X是氧原子，硫原子或R1-N＜其中R1是氢原子，可取代的烃基或可取代的酰基；R2是氢原子或可取代的烃基；环A是可被取代的苯环；K是0到3的整数；m是1到8的整数；和n是1到6的整数。
本发明的化合物(I)或其盐的结构特征在于稠合到苯环上的含杂原子(O，S或N)的杂环是饱和环且下式的取代基：
Figure C9111095000202
直接联到苯环的一个碳原子上。这个化合物据信是至今未在文献中公开的新化合物。
参照上面式(I)，由R1和R2表示的“可取代的烃基”的“烃基”包括无环的、环状的、饱和的、不饱和的或它们任意组合的烃基。
无环饱和的烃基包括直链或支链的C1-11的烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基异丁基，叔丁基，正戊基，正己基)。
无环不饱和烃基包括直链或支链的C2-4链烯基(例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基)和C2-4链炔基(例如丙炔基，2-丁炔基)。
环状饱和烃基包括C3-7单环环烷基(例如，环丁基，环戊基，环己基)和C8-14桥环饱和烃基(例如双环〔3.2.1〕辛-2-基，双环〔 3.3.1〕壬-2-基，金刚烷-1-基。
环状不饱和烃基包括苯基，萘基等。
R1和R2表示的“可取代烃基”的“烃基”可以是上述的无环，环状、饱和和不饱和烃基的任意组合的烃基，例如C7-18芳烷基(像苯基C1-8烷基和萘基C1-8烷基例如苯甲基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，苯戊基，苯己基，α-萘甲基)，C8-18芳烯基(像芳基C2-12链烯基例如苯乙烯基，肉桂基，4-苯基-2-丁烯基，4-苯基-3-丁烯基)，C8-18芳炔基(像芳基C2-12链炔基例如苯乙炔基，3-苯基-2-丙炔基，3-苯基-丙炔基)，C3-7环烷基-C1-6烷基(例如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，环丙基乙基，环丁基乙基，环戊基乙基，环己基乙基，环庚基乙基，环丙基丁基，环丁基丁基，环戊基丁基，环己基丁基，环庚基丁基，环丙基戊基，环丁基戊基，环戊基戊基，环己基戊基，环庚基戊基，环丙基己基，环丁基己基，环戊基己基，环己基己基，环庚基己基)等。
由R1表示的“可取代烃基”的优选烃基例子包括直链或支链的C1-7烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基)或C7-10芳烷基(例如苯甲基，苯乙基，苯丙基)。由R2表示的“可取代烃基”的优选烃基例子包括C7-10芳烷基(例如苯甲基，苯乙基，苯丙基)。
上述R1和R2的无环饱和、无环不饱和和环状饱和烃基可被1-5个选自下列一组基团取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基)，C1-4烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基)，氨基，单或双一C1-4烷基取代的氨基(例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基)，环氨基(例如吡咯烷基，哌啶基，吗啉基)，C1-4烷基碳酰氨基(例如乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基)，C1-4烷磺酰氨基(例如甲磺酰氨基，乙磺酰氨基)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基)，羟基羰基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基)，氨基甲酰基，单或双C1-4烷基取代氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基)，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基)等。
在式(I)中由环A表示的“可取代的苯环”上的取代基和由R1和R2表示的环状不饱和烃基上的取代基包括C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基)，卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基)，C1-4烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基)，氨基，单一或双一C1-4烷基取代的氨基(例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基)，环氨基(例如，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基)，C1-4烷基碳酰氨基(例如乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基)，氨基羰氧基，单一或双一C1-4烷基取代的氨基羰氧基(例如，甲基氨基羰氧基，乙基氨基羰氧基，二甲基氨基羰氧基，二乙基氨基羰氧基)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丁氧羰基)，羟基羰基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基)，C3-6环烷基羰基(例如环己基羰基)，氨基甲酰基，单一或双一C1-4烷基取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二丁基氨基甲酰基)和C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基)和C3-6环烷磺酰基(例如环戊磺酰基，环己磺酰基)及苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基(例如苯基甲基氨基甲酰基，苯基乙基氨基甲酰基，苯基丙基氨基甲酰基)，苯基氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基(例如苯基甲基羰基氨基，苯基乙基羰基氨基)，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基(例如苯基甲基磺酰基，苯基乙基磺酰基)，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基(例如苯基甲基亚硫酰基，苯基乙基亚硫酰基)，苯基-C1-4烷基磺酰氨基(例如苯基甲基磺酰氨基，苯基乙基磺酰氨基)或可有1-4个选自下列基团的取代基的苯基磺酰氨基：C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等，C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，卤素如氯、溴和碘，羟基，苄氧基，氨基，如上所述的单一或双-C1-4烷基取代的氨基，硝基，和如上所述的C1-6烷基羰基等。在苯环或环状不饱和烃基上的这些取代基适当数目是1到3。
由R1和R2表示的任意组合的烃基可被1到5个选自下列基团的取代基取代：C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基)，卤素(例如氟，氯，溴，碘)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基)，C1-4烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基)，氨基，单一或双-C1-4烷基取代的氨基(例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基)，环氨基(例如吡咯烷基，哌啶基，吗啉基)，C1-4烷基羰酰氨基(例如乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基)，氨基羰氧基，单一或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基(例如甲基氨基羰氧基，乙基氨基羰氧基，二甲基氨基羰氧基，二乙基氨基羰氧基)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丁氧羰基)，羟基羰基，C1-6烷氧羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基)，C3-6环烷基羰基(例如，环己基羰基)，氨基甲酰基，单一或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二丁基氨基甲酰基)，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基)和C3-6环烷基磺酰基(例如环戊基磺酰基，环己基磺酰基)及苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基(例如苯基甲基氨基甲酰基，苯基乙基氨基甲酰基，苯基丙基氨基甲酰基)，苯基氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰氨基(例如苯基甲基羰氨基，苯基乙基羰氨基)，苯甲氧酰氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基(例如苯基甲基磺酰基，苯基乙基磺酰基)，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基(例如苯基甲基亚硫酰基，苯基乙基亚硫酰基)，苯基-C1-4烷磺酰氨基(例如苯基甲基磺酰氨基，苯基乙基磺酰氨基)或可有1-4个选自下列基团的取代基的苯磺酰氨基：C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等，C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，卤素如氯、溴、碘，羟基，苄氧基，氨基，如上所述的单一或双-C1-4烷基取代的氨基，硝基，和如上所述的C1-6烷基羰基等。
由R1表示的“可被取代的酰基”的酰基包括羧酸酰基(例如hormyl，C2-8烷基-或苯基碳酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基等)，磺酸酰基(例如C1-7烷基-或苯基磺酰基如甲磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基等)，膦酸酰基(例如C1-7烷基-或苯基膦酰基如甲基膦酰基，苯膦酰基等)，和取代的氧羰基(例如CC2-8烷氧羰基或C7-8芳烷氧羰基如甲氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等)。
这些酰基的每一个可任意有1到3个，优选1到2个下列取代基如卤素(例如氟、氯、溴、碘)，氨基，C1-6烷基或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基(例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，环己基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二异丙基氨基，二环己基氨基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基、丙氧基)等。X优选 且特别是R1优选氢，甲基，乙基，苄基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧羰基或乙氧羰基。
R2优选苄基或未取代或被1到2个选自卤素(例如氟、氯)，甲基、硝基和/或甲氧基取代的α-萘基甲基且最好的R2例子包括未取代的苄基。
环A上的取代基优选是氟，氯，三氟甲基，甲基或甲氧基，且最好是氟。
优选的K和m应是：当K和m的和是2到6的整数时，使
Figure C9111095000252
形成5到9原子环。
K和m优选的组合应是：当K是0，m是2，3，4或5；当K是1，m是1，2或3；或当K是2，m是2。这样，由下式表示的优选的含氮稠合杂环环是：2，3-二氢-1H-吲哚，1，2，3，4-四氢喹啉，2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖辛因，2，3-二氢-1H-异吲哚，1，2，3，4-四氢异喹啉，2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因，2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因，1，2，3，4，5，6-六氢-2-苯并吖辛因，1，2，3，4，5，6-六氢-3-苯并吖辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1-苯并吖壬因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-2-苯并吖壬因，…2，3，4，5，6，7-六氢-1H-3-苯并吖壬因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-4-苯并吖壬因。
优选的由下式表示的含氧杂环环是：2，3-二氢苯并呋喃，1，3-二氢异苯并呋喃，3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，2，3，4，5-四氢-1-苯并噁庚因，1，3，4，5-四氢-2-苯并噁庚因，1，2，4，5-四氢-3-苯并噁庚因，3，4，5，6-四氢-2H-1-苯并噁辛因，3，4，5，6-四氢-1H-2-苯并噁辛因，1，4，5，6-四氢-2H-3-苯并噁辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1-苯并噁壬因，1，3，4，5，6，7-六氢-2-苯并噁壬因，1，2，4，5，6，7-六氢-3-苯并噁壬因，1，2，3，5，6，7-六氢-4-苯并噁壬因。
优选的由下式表示的含硫稠合杂环环是：
Figure C9111095000271
2，3-二氢〔b〕噻吩，1，3-二氢苯并〔c〕噻吩，3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃，3，4-二氢-1H-2-苯并噻喃，2，3，4，5-四氢-1-苯并噻庚因，1，3，4，5-四氢-2-苯并噻庚因，1，2，4，5，-四氢-3-苯并噻庚因，3，4，5，6-四氢-2H-1-苯并噻辛因，3，4，5，6-四氢-1H-2-苯并噻辛因，1，4，5，6-四氢-2H-3-苯并噻辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1-苯并噻壬因，1，3，4，5，6，7-六氢-3-苯并噻壬因，1，2，3，5，6，7-六氢-4-苯并噻壬因。
更好的杂环环是下式表的其中每一个符号定义同上，包括：其中R3是氢原子或C1-3烷基包括甲基，乙基，丙基和异丙基。
n优选是1，2或3，更好为2。
具体地说，式(I)的下列化合物及其盐是优选的：
Figure C9111095000301
Figure C9111095000321
Figure C9111095000331
Figure C9111095000342
Figure C9111095000351
Figure C9111095000362
Figure C9111095000371
Figure C9111095000391
Figure C9111095000402
Figure C9111095000411
Figure C9111095000412
Figure C9111095000431
  No. k m n    X1  X2 X3  R1     R2
  299 2 2 2    H    H    H    H       H300 1 2 2    H    H    H    CH3    H301 1 2 2    H    H    H    H       C2H5
Figure C9111095000461
Figure C9111095000471
Figure C9111095000481
Figure C9111095000491
Figure C9111095000501
Figure C9111095000512
Figure C9111095000521
Figure C9111095000531
Figure C9111095000551
Figure C9111095000552
Figure C9111095000581
  No.    k  m    X1  X2 X3    R1    R2
  537    1  1    H    H    H      H      CH2Ph538    1  1    H    H    H      CH3   CH2Ph539    1  1    H    H    CH3   H      CH2Ph540    1  1    H    H    Cl     H      CH2Ph541    1  1    H    H    H      COCH3 CH2Ph542    1  1    H    H    OCH3  CH3   CH2Ph543    1  1    H    H    Cl     H       H544    1  2    H    H    Cl     H       CH2Ph545    1  2    H    H    CH3   H      CH2Ph546    1  2    CH3 H    F      CH3   CH2Ph547    1  2    F    H    OCH3  C2H5 CH2Ph548    1  2    H    H    CH3   H       H549    2  1    H    H    Cl     H       CH2Ph550    2  1    H    H    CH3   H       CH2Ph551    2  1    CH3 H    F      CH3   CH2Ph552    2  1    F    H    COCH3 C2H5 CH2Ph553    2  1    H    H    Cl     H       H554    1  3    H    H    H      H       CH2Ph555    1  3    H    H    CH3   H       CH2Ph556    1  3    H    H    Cl     H       CH2Ph557    1  3    H    H    H      CH3    CH2Ph558    2  2    H    H    H      H       CH2Ph
  No.    k  m    X1  X2  X3   R1  R2
  559    2  2    H    H    CH3   H    CH2Ph560    2  2    H    H    Cl     H    CH2Ph561    2  2    H    H    H      CH3 CH2Ph562    3  1    H    H    H      H    CH2Ph563    3  1    H    H    CH3   H    CH2Ph564    3  1    H    H    Cl     H    CH2Ph565    3  1    H    H    H      CH3 CH2Ph566    0  5    H    H    H      H    CH2Ph567    0  5    H    H    CH3   H    CH2Ph568    0  5    H    H    Cl     H    CH2Ph569    0  5    H    H    H      CH3 CH2Ph570    1  4    H    H    H      H    CH2Ph571    1  4    H    H    CH3   H    CH2Ph572    1  4    H    H    Cl     H    CH2Ph573    1  4    H    H    H      CH3 CH2Ph574    2  3    H    H    H      H    CH2Ph575    2  3    H    H    CH3   H    CH2Ph576    2  3    H    H    Cl     H    CH2Ph577    2  3    H    H    H      CH3 CH2Ph578    3  2    H    H    H      H    CH2Ph579    3  2    H    H    CH3   H    CH2Ph580    3  2    H    H    Cl     H    CH2Ph581    3  2    H    H    H      CH3 CH2Ph582    0  6    H    H    H      H    CH2Ph583    0  6    H    H    CH3   H    CH2Ph584    0  6    H    H    Cl     H    CH2Ph585    0  6    H    H    H      CH3 CH2Ph
  No.    k  m    X1  X2 X3    R1  R2
  586    1  5    H    H    H      H    CH2Ph587    1  5    H    H    CH3   H    CH2Ph588    1  5    H    H    Cl     H    CH2Ph589    1  5    H    H    H      CH3 CH2Ph590    2  4    H    H    H      H    CH2Ph591    2  4    H    H    CH3   H    CH2Ph592    2  4    H    H    Cl     H    CH2Ph593    2  4    H    H    H      CH3 CH2Ph594    3  3    H    H    H      H    CH2Ph595    3  3    H    H    CH3   H    CH2Ph596    3  3    H    H    Cl     H    CH2Ph597    3  3    H    H    H      CH3 CH2Ph
  No.    k  m    X1    X2  X3 R1     R2
  598    0  2    CH3   H    H    H       CH2Ph599    0  2    Cl     H    H    H       CH2Ph600    0  2    H      H    H    COCH3  CH2Ph601    0  2    OCH3  H    H    CH3    CH2Ph602    0  2    CH3   H    H    H       H603    0  3    H      H    H    H       CH2Ph604    0  3    H      H    H    CH3    CH2Ph605    0  3    CH3   H    H    CH3    CH2Ph606    0  3    OCH3  H    H    H       CH2Ph607    0  3    H      H    H    H       H608    0  5    Cl     H    H    H       CH2Ph609    0  5    H      H    H    H       CH2Ph610    0  5    CH3   H    H    CH3    CH2Ph611    0  5    OCH3  H    H    H       CH2Ph612    0  5    H      H    H    H       H613    1  4    H      H    H    H       CH2Ph614    1  4    CH3   H    H    H       CH2Ph615    1  4    OCH3  H    H    H       CH2Ph616    1  4    H      H    H    CH3    CH2Ph617    0  6    H      H    H    H       CH2Ph618    0  6    CH3   H    H    H       CH2Ph619    0  6    Cl     H    H    H       CH2Ph
  No.    k  m    X1  X2 X3  R1    R2
  620    0  6    H    H    H    CH3   CH2Ph621    0  6    H    H    H    H      CH2Ph622    0  6    H    H    H    CH2Ph CH2Ph623    0  6    H    H    H    C2H5 CH2Ph624    0  6    H    H    H    COPh   CH2Ph625    0  6    H    H    H    COCH3 CH2Ph626    0  6    H    H    H    COPh   CH2Ph627    0  6    F    H    H    CH3   CH2Ph628    0  6    F    H    CH3 H      CH2Ph629    0  6    CH3 H    H    H      H630    1  5    H    H    H    H      CH2Ph631    1  5    CH3 H    H    H      CH2Ph632    1  5    Cl   H    H    H      CH2Ph633    1  5    H    H    H    CH3   CH2Ph634    2  4    H    H    H    H      CH2Ph635    2  4    CH3 H    H    H      CH2Ph636    2  4    OCH3H    H    H      CH2Ph637    2  4    H    H    H    CH3   CH2Ph
Figure C9111095000631
  No.    X    k    m    X1  X2 X3    R2
  638    O    0    2    H    H    H      CH2Ph639    O    0    2    H    H    CH3   CH2Ph640    O    0    2    H    H    H      H641    O    1    1    H    H    H      CH2Ph642    O    1    1    H    H    CH3   CH2Ph643    O    1    1    H    H    OCH3  CH2Ph644    O    0    3    H    H    H      CH2Ph645    O    0    3    H    H    Cl     CH2Ph646    O    0    3    H    H    OCH3  CH2Ph647    O    1    2    H    H    C2H5 CH2Ph648    O    1    2    H    H    H      H649    O    1    2    H    CH3 H      CH2650    O    2    1    H    H    H      CH2Ph651    O    2    1    H    H    CH3   CH2Ph652    O    2    1    H    H    C2H5 CH2Ph653    O    0    4    H    H    H      H654    O    0    4    H    H    H      CH2Ph655    O    0    4    H    H    CH3   CH2Ph656    O    1    3    H    H    H      CH2Ph657    O    1    3    H    H    CH3   CH2Ph658    O    1    3    H    H    H      CH3659    O    2    2    H    CH3 H      CH2Ph
  No.    X    k    m    X1  X2 X3   R2
  660    O    2    2    H    H    H     CH2Ph661    O    2    2    H    H    OH    CH2Ph662    O    3    1    H    H    H     CH2Ph663    O    3    1    H    H    F     CH2Ph664    O    3    1    H    OH   Cl    CH2Ph665    O    0    5    H    H    CH3  CH2Ph666    O    0    5    H    H    H     CH2Ph667    O    1    4    H    OCH3H     CH2Ph668    O    1    4    H    H    H     CH2Ph669    O    2    3    H    H    H     CH2Ph670    O    2    3    H    H    OH    CH2Ph671    O    3    2    H    CH3 H     CH2Ph672    O    3    2    H    Cl   CH3  CH2Ph673    O    0    6    H    H    H     CH2Ph674    O    0    6    H    H    H     H675    O    1    5    OH   H    H     CH2Ph676    O    1    5    H    H    H     CH2Ph677    O    2    4    H    H    CH3  CH2Ph678    O    2    4    H    H    H     CH2Ph679    O    3    3    H    CH3 H     CH2Ph680    O    3    3    H    H    H     CH2Ph681    S    0    2    H    H    H     CH2Ph682    S    0    2    H    H    CH3  CH2Ph683    S    0    2    H    H    H     H684    S    1    1    H    H    H     CH2Ph685    S    1    1    H    H    CH3  CH2Ph686    S    1    1    H    H    OCH3 CH2Ph
Figure C9111095000651
  No.    X    k    m    X1  X2  X3     R2
  714    S    3    2    H    CH3 H        CH2Ph715    S    3    2    H    Cl   CH3     CH2Ph716    S    0    6    H    H    H        CH2Ph717    S    0    6    H    H    H        H718    S    1    5    OH   H    H        CH2Ph719    S    1    5    H    H    H        CH2Ph720    S    2    4    H    H    CH3     CH2Ph721    S    2    4    H    H    H        CH2Ph722    S    3    3    H    CH3 H        CH2Ph723    S    3    3    H    H    H        CH2Ph
  No.    X    k    m    X1  X2 X3  R2
  724    O    0    2    H    H    H    CH2Ph725    O    0    2    CH3 H    H    CH2Ph726    O    0    2    H    H    H    H727    O    0    3    H    H    H    CH2Ph728    O    0    3    OCH3H    CH3CH2Ph729    O    0    3    OH   H    OCH3CH2Ph730    O    0    4    H    H    H    CH2Ph731    O    0    4    Cl   H    H    CH2Ph732    O    0    4    F    H    H    CH2Ph733    O    1    4    H    H    H    CH2Ph734    O    1    4    CH3 Cl   H    CH2Ph735    O    0    5    H    H    H    CH2Ph736    0    0    5    H    CH3 H    CH2Ph737    O    2    4    OH   H    H    CH2Ph738    O    2    4    H    H    H    CH2Ph739    O    1    5    H    H    H    CH2Ph740    O    0    6    H    H    H    CH2Ph741    S    0    2    H    H    H    CH2Ph742    S    0    2    CH3 H    H    CH2Ph743    S    0    2    H    H    H    H744    S    0    3    H    H    H    CH2Ph745    S    0    3    OCH3H    CH3CH2Ph
  No.    X    k    m    X1  X2 X3  R2
  746    S    0    3    OH   H    OCH3CH2Ph747    S    0    4    H    H    H    CH2Ph748    S    0    4    Cl   H    H    CH2Ph749    S    0    4    F    H    H    CH2Ph750    S    1    4    H    H    H    CH2Ph751    S    1    4    CH3 Cl   H    CH2Ph752    S    0    5    H    H    H    CH2Ph753    S    0    5    H    CH3 H    CH2Ph754    S    2    4    OH   H    H    CH2Ph755    S    2    4    H    H    H    CH2Ph756    S    1    5    H    H    H    CH2Ph757    S    0    6    H    H    H    CH2Ph
  No.    X    k    m    X1 X2  X3  R2
  758    O    0    2    H    H    H    CH2Ph759    O    0    2    H    H    H    CH2Ph760    O    1    1    H    H    H    CH2Ph761    O    1    1    OCH3H    CH3CH2Ph762    O    0    3    H    H    H    CH2Ph763    O    0    3    H    H    Cl   CH2Ph764    O    1    2    H    H    H    CH2Ph765    O    1    2    H    Cl   CH3 CH2Ph766    O    2    1    H    H    H    CH2Ph767    O    2    1    H    CH3 H    CH2Ph768    O    0    4    H    H    OH   CH2Ph769    O    0    4    H    H    H    CH2Ph770    O    1    3    H    H    H    CH2Ph771    O    1    3    H    H    Cl   CH2Ph772    O    2    2    H    H    H    CH2Ph773    O    2    2    OCH3H    CH3CH2Ph774    O    3    1    H    H    H    CH2Ph775    O    3    1    H    H    Cl   CH2Ph776    O    0    5    H    H    H    CH2Ph777    O    0    5    H    Cl   CH3 CH2Ph778    O    1    4    H    H    H    CH2Ph779    O    1    4    H    CH3 H    CH2Ph
  No.    X    k    m    X1  X2 X3  R2
  780    O    2    3    H    H    OH   CH2Ph781    O    2    3    H    H    H    CH2Ph782    O    3    2    H    H    H    CH2Ph783    O    3    2    H    H    F    CH2Ph784    O    0    6    H    H    H    CH2Ph785    O    0    6    H    Cl   CH3 CH2Ph786    O    1    5    H    H    H    CH2Ph787    O    1    5    H    CH3 H    CH2Ph788    O    2    4    H    H    OH   CH2Ph789    O    2    4    H    H    H    CH2Ph790    O    3    3    H    H    H    CH2Ph791    O    3    3    H    H    F    CH2Ph792    S    0    3    H    H    H    CH2Ph793    S    0    2    H    H    H    CH2Ph794    S    1    1    H    H    H    CH2Ph795    S    1    1    OCH3H    CH3 CH2Ph796    S    0    3    H    H    H    CH2Ph797    S    0    3    H    H    Cl   CH2Ph798    S    1    2    H    H    H    CH2Ph799    S    1    2    H    Cl   CH3 CH2Ph800    S    2    1    H    H    H    CH2Ph801    S    2    1    H    CH3 H    CH2Ph802    S    0    4    H    H    OH   CH2Ph803    S    0    4    H    H    H    CH2Ph804    S    1    3    H    H    H    CH2Ph805    S    1    3    H    H    Cl   CH2Ph806    S    2    2    H    H    H    CH2Ph
  No.    X    k    m    X1  X2  X3  R2
  807    S    2    2    OCH3H    CH3 CH2Ph808    S    3    1    H    H    H    CH2Ph809    S    3    1    H    H    Cl   CH2Ph810    S    0    5    H    H    H    CH2Ph811    S    0    5    H    Cl   CH3 CH2Ph812    S    1    4    H    H    H    CH2Ph813    S    1    4    H    CH3 H    CH2Ph814    S    2    3    H    H    OH   CH2Ph815    S    2    3    H    H    H    CH2Ph816    S    3    2    H    H    H    CH2Ph817    S    3    2    H    H    F    CH2Ph818    S    0    6    H    H    H    CH2Ph819    S    0    6    H    Cl   CH3 CH2Ph820    S    1    5    H    H    H    CH2Ph821    S    1    5    H    CH3 H    CH2Ph822    S    2    4    H    H    OH   CH2Ph823    S    2    4    H    H    H    CH2Ph824    S    3    3    H    H    H    CH2Ph825    S    3    3    H    H    F    CH2Ph
Figure C9111095000721
  No.    X    k    m    X1  X2 X3  R2
  826    O    0    2    H    H    H    CH2Ph827    O    0    2    CH3 H    H    CH2Ph828    O    0    3    H    H    H    CH2Ph829    O    0    3    OCH3H    CH3CH2Ph830    O    0    4    H    H    H    CH2Ph831    O    0    4    Cl   H    H    CH2Ph832    O    1    4    H    H    H    CH2Ph833    O    1    4    OH   Cl   H    CH2Ph834    O    0    5    H    H    H    CH2Ph835    O    0    5    H    CH3 H    CH2Ph836    O    2    4    OCH3H    OH   CH2Ph837    O    2    4    H    H    H    CH2Ph838    O    1    5    H    H    H    CH2Ph839    O    0    6    H    H    H    CH2Ph840    S    0    2    H    H    H    CH2Ph841    S    0    2    OCH3H    H    CH2Ph842    S    0    3    H    H    H    CH2Ph843    S    0    3    OCH3H    CH3CH2Ph844    S    0    4    H    H    H    CH2Ph845    S    0    4    F    H    H    CH2Ph846    S    1    4    H    H    H    CH2Ph847    S    1    4    CH3 Cl   H    CH2Ph
  No.    X    k    m    X1  X2 X3  R2
  848    S    0    5    H    H    H    CH2Ph849    S    0    5    H    CH3 H    CH2Ph850    S    2    4    H    H    H    CH2Ph851    S    2    4    CH3 H    H    CH2Ph852    S    1    5    H    H    H    CH2Ph853    S    0    6    H    H    H    CH2Ph
按照本发明，化合物(I)的盐最好是生理上允许的酸加成盐。上述盐包括无机酸盐(例如盐酸、磷酸，氢溴酸，硫酸)和有机酸盐(例如乙酸、甲酸，丙酚，富马酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酚，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸)。
此外，当本发明的化合物(I)有像-COOH这样的酸根时，化合物(I)可以生成无机碱盐(如钠，钾，钙，镁，氨)或有机碱盐(如三乙胺)。
现在来描述化合物(I)或其盐的制备方法。
下面列的制备方法的说明不仅适用于化合物(I)的制备，也适用于它的盐的制备，下面可统称化合物(I)。
化合物(I)可通过下列方法制备；式(II)化合物或其盐与式(III)化合物或其盐反应，然后将生成的式(IV)化合物或其盐脱保护，
Figure C9111095000741
(II)中Y是卤素；n与式(I)中定义相同；Z是保护氨基基团，
Figure C9111095000742
(III)中每个符号的定义同式(I)，
Figure C9111095000751
Y最优选氯，溴或碘，且更好的Y的例子是氯。
Z优选乙酰基，苯甲酰基，甲酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基或苯甲氧羰基，且优选的Z的例子包括乙酰基和苯甲酰基。
这里，式(II)化合物或其盐可通过已知的方法，或实质上是已知的或与其类似的方法制备。例如它可通过在ChemicalPharmaceutical Bulletin，34，3747-3761(1986)中所述的方法制备。
式(III)化合物或其盐可通过已知的，实质上已知的或与其类似的方法制备。例如，它可通过在Journal of the OrganicChemistry 34，2235(1969)，Journal of theOrganic Chemistry 54，5574(1989)，Tetrahedron Letters 35，3023(1977)，Bulletin of the Chemical Society of Japan，562300(1983)等所述的方法制备。
按照本发明，化合物(II)或化合物(IV)的盐最好是生理上可接受的酸加成盐。上述盐包括无机酸盐(例如盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸)和有机酸盐(例如乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸)。
化合物(II)或其盐(例如所述的式(I)的盐之一)和化合物(III)或其盐之间可按如下进行反应，例如使化合物(II)或其盐与化合物(III)在无溶剂或在溶剂中进行反应，这里酸或类似物的存在是必需的。酸可以是路易斯酸(例如氯化铝，氯化锌，氯化钛)。这些酸的量相对于1摩尔化合物(II)用1到20摩尔最好为2到10摩尔。溶剂可以是用于化学反应的任一类普通溶剂，只要它不参予反应即可。例如二氯甲烷，二氯乙烷，硝基苯，二硫化碳等可用作溶剂。反应温度通常为约-30℃到150℃且优选约20℃到100℃。反应时间通常为0.5到72小时。化合物(III)或其盐的使用量通常相对于1摩尔化合物(II)或其盐为1到20摩尔且优选1到5摩尔。
在上述反应中式(II)中的下列基团：引入到式(III)化合物中的位置可以是可取代的环A的任何位置，例如当化合物(III)的骨架是1，2，3，4-四氢喹啉(其中环A是未取代的)，绝大部分是6号位。然而引入到其它位置(5-，7-和8-号位)形成的化合物也可制备并分离。
这样制备的化合物(IV)或其盐可用下列常规方法分离，提纯如浓缩法，PH调节法，再分配法，溶剂萃取，分馏，蒸馏，结晶，重结晶，层析等。然而反应混合物也可作为原料直接用到下一个反应步骤。
化合物(IV)或其盐可通过用酸或碱处理进行脱保护作用。在10°到150℃下，优选在50°到100℃下，将式(IV)化合物或其盐维持在无机酸(例如硝酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸)水溶液或碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂)水溶剂中。这些酸或碱通常相对于化合物(IV)或其盐用量为1到100当量，优选1到40当量。酸或碱的浓度通常为约1到10N，优选约4到10N。反应时间取决于反应温度，通常为1到24小时，优选约2到10小时。
这样制备的化合物(I)(R2＝H)或其盐可用下列常规方法分离和提纯：浓缩法，PH调节法，再分配法，溶剂萃取，分馏，蒸馏，结晶，重结晶，层析等。然而，反应混合物也可直接作为原料用到下一反应步骤中。
化合物(I)(其中R2是除氢原子以外的基团)或其盐可通过使化合物(I)(R2＝H)或其盐与式(V)化合物反应制备：
R2’-Y’(V)其中R2’是可取代的烃基；Y’是离去基团。
离去基团Y’包括卤素(例如氯，溴，碘)，C1-6烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基)和C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基)。
化合物(I)(R2＝H)或其盐和化合物(V)之间的反应是在溶剂或无溶剂中进行的，其中碱的存在是必须的。
上述的碱包括各种无机碱如碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠等和各种有机碱如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺等。当使用溶剂时，溶剂包括低级醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇等，醚如二噁烷，乙醚，四氢呋喃等，芳香烃如甲苯，苯，二甲苯等，酰胺如二甲基甲酰胺，二乙基乙酰胺，六甲基膦三酰胺等，酯如乙酸乙酯，乙酸丁酯等不参予反应者。这个反应可以在冷却(约0°到10℃)下，或在室温(约10℃到40℃)或在加热(约40℃到120℃)下进行，反应时间通常是10分钟到48小时，优选2到16小时。
化合物(V)优选的量通常相对于1摩尔化合物(I)(R2＝H)或其盐为0.3到5.0摩尔。当使用碱时，碱量通常相对于1摩尔化合物(I)(R2＝H)或其盐为大于1摩尔，优选1.1到5摩尔。
如果需要，也可在碘化钠，碘化钾，碘化锂等存在下促进该反应。在这样情况下，碘化物量通常相对于1摩尔化合物(V)为1到5摩尔，优选1.1到1.5摩尔。此外，化合物(I)或其盐也可通过式(VI)化合物或其盐与式(VII)化合物在与上述化合物(I)(R2＝H)或其盐和化合物(V)之间的相同反应条件下进行反应来制备；其中K，m，n，环A和R2定义同上，
R1’-Y’    (VII)其中R1’是可取代的烃基或可取代的酰基；Y’的定义同上。这里，式(VI)化合物或其盐可用上述方法制备且也可用酸或碱水解化合物(I)(R2H)或其盐类(其中R1是酰基)来制备。水解反应可按与化合物(IV)或其盐脱保护作用相同的方式进行。
化合物(I)也可通过其它已知的方法或类似的方法来制备(例如，化合物(I)可通过还原化合物(IV)(其中Z是羧酸酰基)来制备，化合物(IV)的官能团如酮的保护和脱保护在该方法中是必需的)。
当这样获得的化合物(I)是游离化合物，它可用本身是常规的方法转化成其盐。当产品化合物是盐时，它可通过本身已知的方法转化成游离化合物或不同的盐。这样获得的化合物(I)或其盐可按上述所述的已知方法分离和提纯。
本发明的化合物(I)或其盐对哺乳动物的中枢神经系统有效力，有高的胆碱酯酶抑制作用，对导致人和动物(例如小白鼠)各种遗忘的因素有强力抗遗忘作用。
本发明化合物(I)或其盐的特点是与毒扁豆碱相比，在抗遗忘剂量值下有极好的对中枢神经系统和对周围神经系统效力之间的分离性，不会对周围神经系统产生像痉孪，流涎，和腹泻，如果产生影响，也是最低的。此外，它长效且低毒，确定了口服时足够高的效力。本发明化合物(I)或其盐的急性毒性超过100mg/kg。
因此，本发明的化合物(I)或其盐作为改善哺乳类动物(包括人类)的大脑功能的药剂是有用的。
本发明化合物(I)或其盐对像老年性痴呆，阿耳茨海默氏病，杭延顿氏舞蹈病，运动机能亢进和躁狂之类的疾病是有用的，并可用于预防和治疗这些疾病。
按照本发明的化合物或其盐通常与药物允许的载体或赋形剂一起配方且能给人或其它动物口服或肠胃外给药。
这些药剂可以口服(例如，粉剂，片剂，粒剂，胶囊等)或肠胃外给药(例如，栓剂，注射剂)。这些药剂可用已知的方法制备。剂量取决于疾病类型和欲控制的症状，通常每个成人日口服剂量是约0.01到100mg，较好0.1到30mg，更好是0.3到10mg。
下列的参考实施例，制备实施例，配方实施例和实验实施例旨在详细说明本发明，而决不意味着限制本发明的范围。
在实施例和参考实施例中，除非另有说明，在柱色谱方法中洗脱是由TLC(薄层色谱)监测下进行的。TLC监测是使用MerckKieselgel 60F254(E.Merck)作为TLC板进行的，柱洗脱溶剂作为展开剂UV检测器用于检测。作为辅助检测手段，TLC板上的色谱斑用48％HBr喷淋，加热水解，用水合茚三酮试剂喷淋，再加热并由红转为红紫色被认为是正反应。含主题化合物的组分就这样鉴定并收集。除非另有说明，MerCk Kieselgel60(70到230目(E.Merck))用作色谱硅胶。
术语“环境温度”或“室温”通常约5℃到40℃；术语“大气压”意味着1个大气压左右。
除非另有说明，％表示重量百分数。参考例1
1-乙酰基-6-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉
(1)将33gβ-(4-哌啶基)丙烯酸乙酯溶解于300ml的乙酸中，以氧化铂为催化剂，在常压，70到80℃的条件下催化氢化。然后加入40ml的乙酸酐，将催化剂滤出，在减压下蒸出溶剂。残留物用水溶解，并用碳酸钾中和。反应产物用二氯甲烷萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂后，得到44.8g的油状物。
(2)将42.0g上述油状物用200ml的甲醇溶解，随后加入在20ml水内溶有12.7g氢氧化钾的溶液，该混合物在50℃下搅拌1.5小时后，再在室温下搅拌12小时，反应混合物用浓盐酸中和，蒸出溶剂。在残留物中加入甲醇，并滤去不溶物。浓缩滤液，生成的粗结晶用过滤法收集，得到27g 3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酸(m.p.201到206℃)。
(3)3.8g 3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酸在冰浴下，分小批加入到20ml亚硫酰氯中，将该混合物搅拌5分钟，蒸出过量的亚硫酰氯，将15g二硫化碳和3.1g 1-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉加入到固体残留物中，随后在室温下缓缓加入10.7g无水氯化铝。将该混合物回流2小时，然后倾入冰水中，用二氯甲烷萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。残留物用色层法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝40∶1(v/v))，得到1.4g无色油状物。
元素分析，为C21H28N2O3
计算值：C，70.76；H，7.92；N，7.86
实测值：C，70.68；H，7.80；N，7.64参考例2
1-乙酰基-6-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基-1，2，3，4-四氢喹啉(A)和1-乙酰基-7-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基-1，2，3，4-四氢喹啉(B)
(1)将在参考例1-(2)中得到的3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酸26g，在冰浴下分小批加入到100ml亚硫酰氯中，混合物搅拌5分钟后，将过量的亚硫酰氯蒸出，用乙醚洗涤固体残留物，得到26.4g 3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酰氯，产物为浅黄色粉末。
(2)将71g无水氯化铝加入到42.5g1-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉和30ml二硫化碳的混合物中，然后在室温下加入26.4g 3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酰氯。在室温下搅拌该混合物16小时，随后将其按参考例1-(3)同样方法处理，得到25g 1-乙酰基-6-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(A)和1-乙酰基-7-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(B)的混合物，产物为浅黄色油状物。
元素分析：为C21H28N2O3
计算值：C，70.76；H，7.92；N，7.86
实测值：C，70.81；H，7.69；N，7.83参考例31-乙酰基-5-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-1H-吲哚
将24g 1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚按参考例2-(2)同样方法处理，得到一固体，该固体用二氯甲烷-乙醚重结晶得到26g无色晶体，熔点在148到149℃。
元素分析：为C20H26N2O3
计算值：C，70.15；H，7.65；N，8.18
实测值：C，69.97；H，7.71；N，7.98参考例41-乙酰基-8-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因(A)和1-乙酰基-7-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因(B)
将8.7g 1-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因按参考例2-(2)同样方法处理得到一固体，然后将其用二氯甲烷-乙醚重结晶，得到6.5g标题化合物A的无色晶体，熔点在133到134℃。
元素分析：为C22H30N2O3
计算值：C，71.32；H，8.16；N，7.56
实测值：C，71.10；H，8.21；N，7.61
重结晶母液用柱色层法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝100∶1)，回收0.3g标题化合物B的浅黄色油状物。
元素分析：为C22H30N2O3
计算值：C，71.32；H，8.16；N，7.56
实测值：C，71.13；H，8.04；N，7.43参考例5
8-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因
Figure C9111095000851
将2.2g在实施例7中得到的化合物，按实施例7-(1)的方法处理，得到2.15g无色晶体，熔点为86到88℃。
元素分析为C20H28N2O2
计算值：C，73.14；H，8.59；N，8.53
实测值：C，72.91；H，8.38；N，8.47参考例6
5-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚
Figure C9111095000852
将0.8g 5-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-1H-吲哚，2.1g碘乙烷和0.5g碳酸钾溶于10ml乙醇中，将溶液回流24小时，固体物质及溶剂被除去后，残留物用柱色层法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到0.85g标题化合物的浅黄色油状物。
元素分析为C20H28N2O2
计算值：C，73.14；H，8.59；N，8.53
实测值：C，73.03；H，8.54；N，8.56参考例7
将在实施例14-(1)或参考例5中得到的化合物，按参考例6的方法处理，得到如下油状化合物。
Figure C9111095000861
  化合物编  号     k’     m’  R1 分子式                 分析值(实测值)
    C   H   N
    1     2     0  C3H7  C21H30N2O2     73.65(73.46   8.838.85   8.187.99)
2 2 0 C4H9 C22H32N2O2 74.12(74.03 9.059.02 7.867.61)
    3     2     0  C5H11  C23H34N2O2     74.56(74.51   9.259.09   7.567.45)
    4     2     0  CH2CH2Ph  C26H32N2O2     77.19(77.12   7.978.02   6.936.86)
    5     0     4  CH3  C21H30N2O2     73.65(73.55   8.838.73   8.188.16)
    6     0     4  C2H5  C22H32N2O2 74.12(74.01   9.058.96   7.867.75)
    7     0     4  C3H7 C23H34N2O2     74.56(74.37   9.259.11   7.567.43)
参考例8
5-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-苯并呋喃
将9.65g(44mmol)3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酰氯和10.65g(89mmol)2，3-二氢苯并呋喃加入到200ml 1，2-二氯乙烷中，12.82g(96mmol)氯化铝分批加入混合物中，然后在室温下搅拌该混合物3小时，反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷萃取处理，合并有机相并用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)提纯，得到10.47g(78％)5-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-苯并呋喃。用二氯甲烷-乙醚重结晶得到针状晶体，m.p.93-95℃。
元素分析为C18H23NO3：
计算值：C，71.73；H，7.69；N，4.65
实测值：C，71.57；H，7.77；N，4.58参考例9
3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙酸
(1)在100ml乙酸中溶解12gβ-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯，以1g氧化铂为催化剂，在70-80℃常压下进行催化还原。滤出催化剂，减压蒸出溶剂，然后将残留物溶解在100ml二噁烷中。100ml溶有12g碳酸氢钠的水溶液加入到二噁烷溶液中，在室温下搅拌该混合液20分钟。在室温下，向生成的混合物中滴加8ml苯甲酰氯，搅拌该混合液2小时，反应产物用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到17.5g 3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丙酸乙酯的浅黄色油状产物。
(2)将在(1)中得到的化合物17g，按实施例1-(2)同样方法处理，得到15g上述标题化合物的无色晶体，m.p.153-155℃。
元素分析为C15H19NO3：
计算值：C，68.94；H，7.33；N，5.36
实测值：C，68.71；H，7.44；N，5.20参考例10
3-甲氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因
4.13g(0.10mol)氢氧化钠溶解在150ml水中，将15.27g(10.4mmol)2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因加入到该溶液中。反应混合物用冰冷却，向其滴加7.9ml(0.1mol)氯甲酸甲酯，在室温下搅拌该混合物2.5小时，然后用二氯烷萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂后得到20.46g(96％)3-甲氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因的无色晶体，用乙醚-正己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.53-54℃。
元素分析为C12H15NO2：
计算值：C，70.22；H，7.37；N，6.82
实测值：C，70.02；H，7.41；N，6.68参考例11
3-甲氧羰基-7-〔3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因
Figure C9111095000891
在冰浴下，将1.5ml亚硫酰氯滴加入1.08g(4.1mmol)在参考例9得到的3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丙酸中，在0℃搅拌该混合40分钟，然后蒸出亚硫酰氯。残留物溶解于二氯乙烷中，向其加入0.81g(3.9mmol)在参考例10中得到的3-甲氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，再将1.75g(13.1mmol)的氯化铝分小批加入到该混合物中。室温下搅拌混合物1小时后，将反应混合物倾入冰水中，并用二氯烷萃取。合并有机相并用水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色层法提纯，得到1.46g(83％)3-甲氧羰基-7-〔3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。用乙酸乙酯-正己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.120-123℃.
元素分析为C27H32N2O4：
计算值：C，72.30；H，7.19；N，6.25
实测值：C，71.99；H，7.22；N，6.12参考例12
6-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃
在1，2-二氯乙烷(20ml)中混合3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃(1.5g)和3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酰氯(2.18g)，在10-15℃下，将氯化铝(3.2g)分批加入到该混合物中。在室温下搅拌混合物2小时后再回流2小时，然后倾入冰水中。混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色层法(展开溶剂∶乙酸乙酯)提纯，得到2.7g标题化合物的浅黄色油状物。
元素分析为C19H25NO2S
计算值：C，68.85；H，7.60；N，4.23
实测值：C，68.66；H，7.62；N，4.23参考例13
2-乙酰基-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉
向28.6g 8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐和40ml二氯甲烷组合成的混合物中加入140ml 1N NaOH水溶液和17.6g NaHCO3。在5℃下向该溶液中滴加14.5ml乙酸酐。将混合物在室温下搅拌1小时。分离出有机层并用二氯甲烷萃取含水层。将合并的有机萃取相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得29.1g浅红油状的标题化合物。C11H12ClNO的元素分析：计算值：C，65.01；H，5.77；N，6.68实测值：C，62.82；H，5.86；N，6.56参考例14
2-乙酰基-5-〔3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙烷〕-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure C9111095000921
使用21.0g在参考例13中获得的化合物，按参考例11的方法得9.2g浅黄色油状标题化合物。C26H29ClN2O3的元素分析：计算值：C，68.94；H，6.45；N，6.18实测值：C，68.83；H，6.52；N，6.04实施例1
6-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉
将1.3g在参考例1中得到的1-乙酰基-6-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉和20ml浓盐酸的混合物回流16小时，然后将反应混合物浓缩，残留物溶解于水中，用乙醚洗涤该溶液，水相用10％氢氧化钠溶液调节PH为10左右，并用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠充分干燥后，在减压下蒸去溶剂，得到0.9g无色油状物。
元素分析为C17H24N2O
计算值：C，74.96；H，8.88；N，10.29
实测值：C，74.87；H，8.68；N，10.30实施例2
6-〔1-氧代-3-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉二盐酸化合物在冰浴下，将2ml溶有0.74g苄基溴的乙醇溶液滴加入由1.3g 6-〔1-氧代-3-(哌啶4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉，0.9g碳酸钾和10ml乙醇组成的混合物中，在室温下搅拌混合物2小时，除去固体和溶剂，残留物用柱色层法处理(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1(v/v))，含有所需化合物的洗脱液被蒸馏以除去溶剂，残留物用2.4ml 4N盐酸甲醇处理得到一固体，该固体用甲醇-乙醚重结晶，得到1.55g无色粉末，在110℃到125℃熔化(分解)
元素分析为C24H30N2O·2HCl
计算值：C，66.20；H，7.41；N，6.43
实测值：C，66.00；H，7.35；N，6.22实施例3
1-苯甲基-6-〔3-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉二盐酸化合物
按照实施例2合成的6-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(游离碱)0.5g溶在N，N-二甲基甲酰胺中形成5ml溶液，向其中分批加入40mg氢化钠(无油)，在室温下搅拌混合物1小时。在冰浴下向该溶液滴加0.22g苄基溴并在室温下搅拌6小时。反应混合物按实施例2同样处理，残留物用柱色层法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1(v)/(v))。含有所期望化合物的洗脱液在减压下蒸馏以除去溶剂，得到的油液用0.7ml 4N甲醇盐酸处理得到一固体，该固体用乙醇-乙醚重结晶，得到0.28g无色晶体，熔点在112到117℃(分解)。
元素分析为C31H36N2O·2HCl
计算值：C，70.85；H，7.29；N，5.33
实测值：C，70.81；H，7.12；N，5.18实施例4
1-甲基-6-〔3-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉二盐酸化合物
Figure C9111095000951
按照实施例2制得的6-〔3-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉二盐酸化合物0.2g溶在N，N-二甲基甲酰胺中生成3ml溶液，向其中分批加入37mg氢化钠(无油)。在室温下搅拌混合物1小时后，再加入62mg碘甲烷，将该混合物继续在室温下搅拌6小时，反应时间结束时，依次加入15mg氢化钠(无油)和40ml氯甲酸乙酯，搅拌混合物1小时，然后将其倾入冰水中，并用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠充分干燥，在减压下蒸去溶剂。残留物用柱色层法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1(v)/(v))，含有所期望化合物的洗脱液在减压下蒸馏以除去溶剂。产生的油液用0.23ml 4N-甲醇盐酸处理，得到0.1g非晶粉末。
元素分析为C25H32N2O·2HCl
计算值：C，66.81；H，7.62；N，6.23
实测值：C，66.83；H，7.55；N，6.09实施例5
6-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(A)和7-〔1-氧代-3(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(B)
Figure C9111095000961
将23g按参考例2得到的化合物，用实施例1同样方法处理得到16.9g的6-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(A)和7-〔1-氧代-3(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(B)的混合物，产物为浅黄色油液。
元素分析为C17H24N2O
计算值：C，74.96；H，7.88；N，10.29
实测值：C，74.69；H，8.90；N，10.22实施例6
6-(1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉反丁烯二酸盐(A)和7-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉反丁烯二酸盐(B)
将1.8g在实施例5中得到的化合物用实施例2相同的方法处理，得到1.82g标题化合物(A)和(B)的混合物的游离碱。该混合物溶液在乙醚中首先得到的晶体(0.65g)，即为7-〔1-氧代-3(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(m.p.132-135℃)，用一等当量的反丁烯二酸处理得到0.69g标题反丁烯二酸盐(B)，为无色晶体，熔点175到177℃(分解)。
元素分析为C24H30N2O·C4H4O2
计算值：C，70.27；H，7.16；N，5.85
实测值：C，70.01；H，6.97；N，5.98
上述乙醚溶液的母液被浓缩后，得到0.7g 6-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉晶体(m.p.126到129℃)。得到的该晶体用等当量的反丁烯二酸处理得到0.78g标题反丁烯二酸盐(A)，产物为无色晶体，熔点在138到142℃(分解)。
元素分析为C24H30N2O·C4H4O4
计算值：C，70.27；H，7.16；N，5.85
实测值：C，70.13；H，7.13；N，5.77实施例7
1-甲基-6-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(A)和1-甲基-7-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕1，2，3，4-四氢喹啉(B)
Figure C9111095000991
(1)14.2g按实施例5合成的化合物与二氯甲烷形成40ml溶液，在冰浴下向该溶液滴加10ml 5.1g乙酸酐的二氯甲烷溶液，在室温下搅拌混合物10分钟，然后用10％氢氧化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠充分干燥。最后蒸出溶剂得到14.9g 6-〔1-氧代-3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉和7-〔1-氧代-3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉的混合物，为一无色油液。
(2)7.1g在(1)中得到的油液混合物与1.6g磷酸三甲酯在190℃加热2小时。冷至室温后，加入20ml二氯甲烷及氢氧化钠水溶液(NaOH/H2O＝1.74g/11ml)，将混合物回流2小时。二氯甲烷液相用水洗涤并用无水硫酸钠充分干燥，蒸出溶剂。残留物用柱色层法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)，得到5.5g 6-〔3 -(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉和7-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的混合物，产物为浅黄色油液。
(3)将3.9g在(2)中得到的油液，用实施例1同样方法处理，得到3.2g标题化合物的混合物，为浅黄色油液。
元素分析为C18H26N2O
计算值：C，75.48；H，9.15；N，9.78
实测值：C，75.21；H，9.06；N，9.82实施例8
1-甲基-6-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉反丁烯二酸盐(A)和1-甲基-7-〔1-氧代-3(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉反丁烯二酸盐(B)
Figure C9111095001001
将3.1g在实施例7中得到的化合物，用实施例2同样方法处理，得到3.8g标题化合物(A)和(B)混合物的游离碱。该混合物用色层法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)，得到1.6g 1-甲基-6-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(无色油液)和1.7g 1-甲基-7-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(无色油液)。
然后，将1.6g 1-甲基-6-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉用等当量的反丁烯二酸处理，得到1.7g标题反丁烯二酸盐(A)，为无色晶体，在170-172℃熔化(分解)。
元素分析为C25H32N2O·C4H4O4
计算值：C，70.71；H，7.37；N，5.69
实测值：C，70.61；H，7.24；N，5.63
另外，1.7g 1-甲基-7-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉也用等当量的反丁烯二酸处理，得到1.65g标题反丁烯二酸盐(B)，为无色晶体，在143到144℃熔化(分解)。
元素分析为C25H32N2O·C4H4O4
计算值：C，70.71；H，7.37；N，5.69
实测值：C，70.54；H，7.09；N，5.77实施例9
1-苯甲基-6-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(A)和1-苯甲基-7-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(B)
(1)由5.2g按实施例7方法合成的化合物，3.0g碳酸钾和30ml乙醇组成的混合物，在冰浴下，向该混合物滴加5ml含有2.7g苄基溴的乙醇溶液。在室温下搅拌混合物2小时，除去固体物和溶剂，残留物用色层法处理(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1(v)/(v))，得到3.2g 7-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1-苯甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(无色油液)和1.8g 6-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1-苯甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
(2)将由1.8g在(1)中回收到的6-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉，1.03g碳酸钾，1.96g苄基溴和20ml乙醇组成的混合物回流5小时。除去固体物和溶剂，残留物用色层法处理(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到2.1g 6-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1-苯甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，为一无色油液。
(3)将3.15g在(1)中得到的7-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1-苯甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，按实施例1的方法处理，得到2.8g 1-苯甲基-7-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(B)，为-浅黄色油液。
元素分析为C24H30N2O
计算值：C，79.52；H，8.34；N，7.73
实测值：C，79.28；H，8.21；N，7.59
(4)将1.9g在(2)中得到的6-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1-苯甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，用实施例1的方法处理，得到1.63g 1-苯甲基-6-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(A)，为一浅黄色油液。
元素分析为C24H30N2O
计算值：C，79.52；H，8.34；N，7.73
实测值：C，79.43；H，8.16；N，7.48实施例10
1-苯甲基-6-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉反丁烯二酸盐
Figure C9111095001031
将1.5g在实施例9-(4)得到的化合物，按实施例2的方法处理，得到1.6g 1-苯甲基-6-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(游离基)，为-无色油液。该油液(1.6g)用等当量的反丁烯二酸处理，得到1.7g标题反丁烯二酸盐，为无色晶体，在178到181℃熔化(分解)。
元素分析为C31H36N2O·C4H4O4
计算值：C，73.92；H，7.09；N，4.93
实测值：C，73.64；H，7.22；N，4.84实施例11
1-苯甲基-7-〔1-氧代-3-〔1-苯甲基哌啶-4-基〕丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉反丁烯二酸盐
Figure C9111095001041
将2.75g在实施例9-(3)中得到的化合物，按实施例2同样的步骤，得到2.95g 1-苯甲基-7-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(游离基)，为无色油液。该油(2.95g)用等当量的反丁烯二酸处理，得到3.1g标题反丁烯二酸盐，为无色晶体，在180到182℃熔化(分解)。
元素分析为C31H36N2O·C4H4O4
计算值：C，73.92；H，7.09；N，4.93
实测值：C，73.72；H，7.02；N，4.86实施例12
2，3-二氢-5-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1H-吲哚
Figure C9111095001051
将10g在参考例3得到的化合物，按实施例1同样的步骤，将生成的固体产物用二氯甲烷—乙醚重结晶，得到7.08g浅黄色晶体，熔点在137到139℃。
元素分析为C16H22N2O
计算值：C，74.38；H，8.58；N，10.84
实测值：C，74.11；H，8.75；N，10.67实施例13
2，3-二氢-5-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1H-吲哚反丁烯二酸盐
将2g在实施例12得到的化合物，按实施例2同样的方法处理，得到2.3g标题化合物的游离碱，为无色晶体，熔点在81到82℃。将晶体(2.3g)用等当量的反丁烯二酸处理，得到2.6g标题反丁烯二酸盐的无色晶体，在150到153℃熔化(分解)。
元素分析为C23H28N2O·C4H4O4
计算值：C，69.81；H，6.94；N，6.03
实测值：C，69.68；H，6.71；N，5.93实施例14
2，3-二氢-1-甲基-5-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1H吲哚反丁烯二酸盐
Figure C9111095001062
(1)将3g在实施例12中得到的化合物，用实施例7-(1)同样方法处理，得到3.1g 5-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-1H-吲哚的无色晶体，熔点在145到146℃
元素分析为C18H24N2O2
计算值：C，71.97；H，8.05；N，9.33
实测值：C，71.92；H，7.94；N，9.11
(2)将1.5g在(1)中制备的化合物，按实施例7-(2)同样步骤，得到1.25g 5-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-1-甲基-1H-吲哚，为无色油液。
(3)将1.0g在(2)中得到的化合物，用实施例1相同的方法处理，得到0.83g 2，3-二氢-1-甲基-5-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1H-吲哚的浅黄色油液。
元素分析为C17H24N2O
计算值：C，74.96；H，8.88；N，10.29
实测值：C，74.69；H，8.79；N，10.33
(4)将0.53g在(3)中得到的化合物，用实施例2同样方法处理，得到0.51g标题化合物的游离碱，为无色油液。该油液(0.51g)用等当量的反丁烯二酸处理，得到0.57g标题反丁烯二酸盐的无色晶体，在147到151℃熔化(分解)。
元素分析为C24H30N2O·C4H4O4
计算值：C，70.27；H，7.16；N，5.85
实测值：C，70.06；H，7.09；N，5.80实施例15
2，3-二氢-5-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1-苯甲基-1H-吲哚反丁烯二酸盐
(1)用0.65g在实施例14-(1)制备的化合物，按实施例9-(2)的步骤，得到0.77g 5-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-1-苯甲基-1H-吲哚的无色油液。
(2)用0.76g在(1)中得到的化合物，按实施例1同样的步骤，得到0.65g 2，3-二氢-5-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1-苯甲基-1H-吲哚，为黄色油液。
元素分析为C23H28N2O
计算值：C，79.27；H，8.10；N，8.04
实测值：C，79.03；H，8.05；N，8.13
(3)将0.64g在(2)中得到的化合物，用实施例2同样的方法处理，得到0.66g标题化合物的游离碱，为一无色油液。该油液(0.66g)用等当量的反丁烯二酸处理，得到0.75g标题反丁烯二酸盐的无色晶体，在153到156℃熔化(分解)。
元素分析为C30H34N2O·C4H4O4
计算值：C，73.62；H，6.91；N，5.05
实测值：C，73.65；H，6.80；N，5.00实施例16
1-乙酰基-6-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉反丁烯二酸盐
将0.5g 6-〔1-氧代-3(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉(游离碱)，0.28g乙酸酐和0.22g吡啶在10ml二氯甲烷中溶解，回流该溶液2小时。在减压下蒸去溶剂和过量试剂后，残留物溶于二氯甲烷中，将溶液用10％氢氧化钠洗涤，并用无水硫酸钠充分干燥，蒸出溶剂，残留物用色层法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯∶乙醇＝20∶1)，得到0.45g标题化合物的游离碱，为一无色油液。该油液(0.45g)用等当量的反丁烯二酸处理，得到0.53g的标题反丁烯二酸盐，为一无定形粉末。
元素分析为C26H32N2O2·C4H4O4
计算值：C，69.21；H，6.97；N，5.38
实测值：C，69.23；H，6.87；N，5.40实施例17
8-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因
Figure C9111095001101
用6.5g在参考例4中得到的化合物A，按实施例1同样的方法，得到一粘性油液，该油液用正己烷重结晶得到4.6g浅黄色晶体，在104到107℃熔化。
元素分析为C18H26N2O
计算值：C，75.48；H，9.15；N，9.78
实测值：C，75.24；H，9.09；N，9.66实施例18
将在参考例4，6和7中得到的化合物，用实施例1同样方法处理，得到如下化合物的油液。
Figure C9111095001102
化合物号   k′   m′   R1 分子式                  分析计算值(实测值)
  C   H   N
    1   2   0   C2H5   C18H26N2O   75.48(75.22   9.159.17   9.789.69)
2 2 0 C3H7 C19H28N2O 75.96(75.78 9.399.25 9.329.12)
3 2 0 C4H9 C20H30N2O 76.39(76.20 9.629.52 8.918.78)
    4   2   0   C5H11   C21H32N2O   76.78(76.69   9.829.81   8.538.55)
    5   2   0   CH2CH2Ph   C24H30N2O   79.52(79.46   8.348.11   7.737.59)
    6   0   4   CH3   C19H28N2O   75.96(75.84   9.399.29   9.329.33)
    7   0   4   C2H5   C20H30N2O   76.39(76.21   9.629.51   8.918.75)
    8   0   4   C3H7   C21H32N2O   76.78(76.53   9.829.74   8.538.41)
    9   4   0   H   C18H26N2O   75.48(75.32   9.159.09   9.789.64)
实施例19
将在实施例12、17或18中得到的化合物，用实施例13同样的方法处理，得到如下化合物。
Figure C9111095001141
           *：C4H4D4为富马酸
               Ph为苯基
               Me为甲基
               Ac为乙酰基实施例20
2，3-二氢-5-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕苯并呋喃盐酸盐
Figure C9111095001151
向30ml浓盐酸中加入5.00g 5-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢苯并呋喃，将混合物回流14小时，反应混合物放置冷却，然后用氢氧化钠稀溶液调成碱性，再用二氯甲烷萃取。合并有机层并用无水硫酸钠充分干燥，蒸出溶剂，得到4.31g(100％)2，3-二氢-5-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕苯并呋喃(4)。得到的固体物在甲醇中溶解，用氯化氢处理，再用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到无色针状晶体，m.p.203-205℃(分解)。
元素分析为C16H21NO2·HCl
计算值：C，64.97；H，7.50；N，4.74
实测值：C，64.76；H，7.64；N，4.54实施例21
2，3-二氢-5-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕苯并呋喃盐酸盐
Figure C9111095001161
将1.52g 2，3-二氢-5-〔1-氧代-3(哌啶-4-基)丙基〕苯并呋喃加入到30ml的四氢呋喃和乙醇混合物中(50/50＝(v)/(v))，然后再向其中加入1.06g碳酸钾，生成的混合物放置冷却，向其滴加含有0.96g苄基溴的乙醇溶液(5ml)，在室温下搅拌混合物22小时，然后蒸出溶剂。将水加入到残留物中，并用二氯甲烷萃取。合并有机层并用无水硫酸钠充分干燥，然后蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色层法提纯(乙酸乙酯)，得到1.13g(55％)2，3-二氢-5-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕苯并呋喃。将产物溶解在甲醇中用盐酸处理，然后用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到无色针状晶体(1/4水合物)，m.p.143-144℃。
元素分析为C23H27NO2·HCl·1/4H2O
计算值：C，70.75；H，7.36；N，3.59
实测值：C，70.49；H，7.26；N，3.62实施例22
7-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因盐酸盐
在氮气下，0.48g(1.1mmol)在参考例11中得到的3-甲氧羰基-7-〔3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因被溶解在5ml无水氯仿中，向该溶液加入0.3ml(2.1mmol)碘代三甲基硅烷，在50℃下搅拌混合物2.5小时，反应混合物放置冷却，加入0.4ml(10mmol)甲醇。向生成的混合物中加入稀氢氧化钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠充分干燥后，蒸出溶剂。残留物溶于15ml无水四氢呋喃中，向该溶液加入0.13g(3.4mmol)氢化锂铝，并将混合物回流5小时。向反应混合物中加入水，过滤除去固体物，滤液用无水硫酸钠充分干燥后，蒸出溶剂。残留物溶解在甲醇中并用氯化氢处理，蒸出溶剂得到盐酸盐。更进一步的，是向盐酸盐加入一个由0.3g(3mmol)硼酸，0.3ml浓硫酸和10ml水—丙酮(1/1＝(v)/(v))组成的混合物，在室温下搅拌生成的混合物24小时后，反应混合物被倾入水中，用稀氢氧化钠水溶液调成碱性，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠充分干燥后，蒸出溶剂。残留物用氧化铝柱色层法提纯得到0.31g(76％)7-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。产物溶于甲醇中并用3N甲醇盐酸处理，得到二盐酸盐的无定形粉末。
元素分析为C25H32N2O·2HCl·2.5H2O
计算值：C，60.72；H，7.95；N，5.66
实测值：C，60.85；H，8.24；N，5.51实施例23
3-甲基-7-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因二盐酸盐
Figure C9111095001181
在40ml甲苯中溶解1.17g(2.6mmol) 3-甲氧羰基-7-〔3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，向溶液中加入7ml乙二醇及10mg对甲苯磺酸，将混合物回流2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，然后用乙醚萃取处理。萃取液用无水硫酸钠充分干燥后，蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色层法提纯，得到1.22g(94％)7-〔2-〔2-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)乙基〕-1，3-二氧六环-2-基〕-3-甲氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。1.03g(2.1mmol)的上述化合物溶于15ml无水四氢呋喃中，加入0.25(6.5mmol)氢化锂铝，反应混合物回流3小时，再加入水，然后过滤。滤液用无水硫酸钠充分干燥后，蒸出溶剂。残留物溶于四氢呋喃中，加入5.6ml 1N HCl，在室温下搅拌混合物14.5小时。反应混合物用稀氢氧化钠水溶液调成碱性，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠充分干燥后，蒸出溶剂。残留物溶于甲醇中并将溶液用氯化氢处理，得到二盐酸盐，用乙醇-乙酸乙酯将其重结晶，得到0.65g(67％)无色针状结晶，m.p.190-193℃
元素分析为C26H34N2O·2HCl·H2O
计算值：C，64.86；H，7.95；N，5.82
实测值：C，64.78；H，7.90；N，5.78实施例24
2，3-二氢-6-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1H-吲哚
Figure C9111095001191
(1)在室温下，将56g无水氯化铝加入到一个由25g 2，3-二氢-1-三氟代乙酰基-吲哚，25g 3-(1-乙酰基哌啶-4-吲哚)丙酰氯和120ml二硫化碳组成的混合物中，然后回流混合物30小时，反应混合物用类似参考例1-(3)的方法处
理，得到9.0g 6-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-1-三氟代乙酰基-1H-吲哚和5-〔3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-1-三氟代乙酰基-1H-吲哚的混合物，为一浅黄色油状物。
(2)在(1)得到的油状物用类似实施例1反应处理，得到2，3-二氢-6-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1H-吲哚二盐酸盐。该盐酸化合物和2，3-二氢-5-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1H-吲哚二盐酸盐的混合物用甲醇-乙酸乙酯重结晶两次，得到2.5g上述标题化合物的盐酸盐，为无色粉末，m.p.146-148℃。这样得到的粉末化合物溶解在水中，其PH值用10％氢氧化钠溶液调成10左右，再用二氯甲烷萃取处理。萃取液用无水硫酸钠充分干燥后，在减压下蒸去溶剂，得到1.8g上述标题化合物，为一浅黄色油状产物。
元素分析为C16H22N2O：
计算值：C，74.38；H，8.58；N，10.84
实测值：C，74.32；H，8.66；N，10.74实施例25
2，3-二氢-6-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1H-吲哚反丁烯二酸盐
Figure C9111095001201
用0.5g在实施例24得到的化合物，按实施例13同样方法，得到0.55g标题化合物，为无色晶体，m.p.157-158℃
元素分析为C23H28N2O·C4H4O4
计算值：C，69.81；H，6.94；N，6.03
实测值：C，69.65；H，6.87；N，5.76实施例26
9-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因
用1-乙氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因，按参考例2-(2)同样的方法得到一残留物，该残留物用类似实施例1的方法处理，得到标题化合物，为一浅黄色油状产物。
元素分析为C19H28N2O
计算值：C，75.95；H，9.39；N，9.33
实测值：C，75.73；H，9.38；N，9.10实施例27
9-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因反丁烯二酸盐
Figure C9111095001221
用9-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因，按实施例13同样方法，得到标题化合物，为无色晶体。
元素分析为C26H34N2O·C4H4O4：
计算值：C，71.12；H，7.56；N，5.53
实测值：C，70.98；H，7.61；N，5.42实施例28
1-乙酰基-8-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因
用0.3g 8-〔1-氧代-3-(1-苯甲基)哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因(即为在实施例19中得到的化合物编号16的化合物的游离碱，按实施例16同样的方法，得到0.21g标题化合物，为一无色粉末，m.p.115-116℃。
元素分析为C27H34N2O2
计算值：C，77.48；H，8.19；N，6.69
实测值：C，77.21；H，7.98；N，6.56实施例29
3，4-二氢-6-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-2H-1-苯并噻喃盐酸盐
Figure C9111095001231
用2.5g在参考例12中得到的化合物，按实施例1同样的方法，得到2.4g标题化合物，为一无色粉末，m.p.196-199℃。
元素分析为C24H29NOS·HCl
计算值：C，62.65；H，7.42；N，4.30
实测值：C，62.61；H，7.33；N，4.27实施例30
3，4-二氢-6-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-2H-1-苯并噻喃盐酸盐
用0.83g在实施例29得到的化合物，按实施例2同样的方法，得到1.0g标题化合物，为一无色粉末，m.p.186-188℃。
元素分析为C24H29NOS·HCl
计算值：C，69.29；H，7.27；N，3.37
实测值：C，69.3l；H，7.22；N，3.27实施例31
8-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因二盐酸盐(A)和7-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因二盐酸盐(B)
Figure C9111095001241
使用5.0g 2-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因，按参考例1的方法得4.7g粘滞油状物。
使用4.5g该粘滞油状物，按实施例1的方法得3.3g浅黄色固体物。在甲醇中重结晶该固体物得无色粉末状标题化合物(A)，mp.＞300℃。和，浓缩上述化合物(A)重结晶时所得母液得不定形粉未状标题化合物(B)。
元素分析为C18H26N2O·2HCl
计算值：C，60.17；H，7.85；N，7.80
实测值：C，59.95；H，7.98；N，7.77实施例32
8-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-2-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因二盐酸盐(A)和8-〔1-氧代-3-〔1-苯基甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因二盐酸盐(B)
Figure C9111095001251
使用1.5g由实施例31中得到的8-〔1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因二盐酸盐，按实施例2的方法得0.5g不定形粉末状标题化合物(A)和0.1g不定形粉末标题化合物(B)。
8-〔1-氧代-3-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)丙基〕-2-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因二盐酸盐(A)。
元素分析为C32H38N2O·2HCl
计算值：C，71.23；H，7.47；N，5.19
实测值：C，66.72；H，7.69；N，6.01
8-〔1-氧代-3-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因二盐酸盐(B)
元素分析为C25H32N2O·2HCl
计算值：C，66.81；H，7.62；N，6.23
实测值：C，66.72；H，7.69；N，6.01实施例33
8-氯-5-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基)丙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐
Figure C9111095001261
向由参考例14得到的5.99g(13.22mmol)化合物和198ml甲醇组成的溶液中加入99ml 1N NaOH水溶液。将混合物在60℃下搅拌5小时。在减压下除去甲醇后，用二氯甲烷萃去含水残余物。用无水硫酸钠干燥萃取液并蒸掉溶剂。将残留物用硅胶柱色谱(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝7∶3(v/v))纯化得2.59g 5-〔3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉。
在5℃下，向由上述得到的1.23g(3.0mmol)化合物和10ml甲醇组成的溶液中加入0.75ml 4N的甲醇盐酸，并蒸掉溶剂。向残留油状物中加入60ml甲苯，8.24ml乙二醇，和57mg对甲苯磺酸一水合物。将混合物回流2小时。向该反应混合物中加入饱和的NaHCO3水溶液并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液，然后减压下蒸掉溶剂。将残留物用硅胶柱色谱(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝7∶3(v/v))纯化得1.31g 5-〔2-〔2-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)乙基〕-1，3-cliexoran-2-gl〕-8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉。
在氮气气氛下，在5℃下向由上述得到的455mg化合物和10ml无水四氢呋喃组成的溶液中加入127μl三甲基氯硅烷并将混合在室温下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入190mg氢化锂铝并将混合物回流2.5小时。加水到该混合物中并过滤除去终成的沉淀。用无水硫酸钠干燥滤液并在减压下除去溶剂。将由残留物和在5ml四氢呋喃中的5ml 1N含水HCl组成的混合物在60℃下加热3小时。将反应混合物用NaOH水溶液碱化，随后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液，然后在减压下除去溶剂得200mg无色油状物，将其用4N-甲醇HCl(2当量)处理得205mg不定形粉末标题化合物。
元素分析为C24H29ClN2O·2HCl
计算值：C，61.35；H，6.65；N，5.96
实测值：C，61.42；H，6.69；N，5.91配方例1(1)6-〔3-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉二盐酸盐(在实施例2中得到的化合物)         1g(2)乳糖                            197g(3)玉米淀粉                         50g(4)硬脂酸镁                          2g
(1)，(2)和20g玉米淀粉被掺合起来，再用15g玉米淀粉和25ml水制成的糊剂将混合物成粒，将15g玉米淀粉和(4)加入成粒产品中，所得到的混合物被压模成2000片，每片直径3mm，含有(1)0.5mg。配方例2(1)6-〔3-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉二盐酸盐(实施例2所得化合物)                    2g(2)乳糖                                 196g(3)玉米淀粉                              50g(4)硬脂酸镁                               2g
(1)，(2)和20g玉米淀粉混匀，用15g玉米淀粉和25ml水制成的糊剂将混合物成粒，再将15g玉米淀粉和(4)加入到成粒产品中，所得到的混合物被直接压模成2000片，每片直径5mm，含有(1)1mg。配方例3(1)8-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因反丁烯二酸盐(在实施例19中化合物编号16的化合物)    1g(2)乳糖                                197g(3)玉米淀粉                             50g(4)硬脂酸镁                              2g
(1)，(2)和20g玉米淀粉混匀，用15g玉米淀粉和25ml水制成的糊剂将混合物成粒，再将15g玉米淀粉和(4)加入到成粒产品中，所得到的混合物被直接压模成1000片，每片直径3mm，含有(1)1.0mg。配方例4(1)7-〔1-氧代-3-(1-苯甲基哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因二盐酸盐(在实施例22得到的化合物)               2g(2)乳糖                                 196g(3)玉米淀粉                              50g(4)硬脂酸镁                               2g(1)，(2)和20g玉米淀粉混匀，用15g玉米淀粉和25ml水制成的糊剂将混合物成粒，再将15g玉米淀粉和(4)加入到成粒产品中，得到的混合物直接压模成2000片，每片直径5mm，含有(1)1mg。配方例5
8-〔1-氧代-3-(1-苯甲基)哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因反丁烯二酸盐(在实施例19中得到化合物编号16的化合物)(2g)和1.25g甘露糖醇溶于500ml蒸馏水中，用0.1N NaOH将PH值调到5.6到7，用水将溶液的量增至总量1000ml，这样得到的溶液通过一个0.2μm的滤网过滤灭菌，得到的溶液分装成1000个1ml安瓿针剂。实验实施例
用(乙酰基-〔3H〕)-乙酰基胆碱来测定本发明的化合物的胆碱酯酶抑制活性，胆碱酯酶取自于雄性Wistar大白鼠大脑皮层组织均浆的S1部分，加入(乙酰基-3H〕)-乙酰胆碱和发明的化合物，分别做为基质和检测物，将混合物培养30分钟。反应结束后，加入以甲苯为载体的闪烁体，振摇后，转移到甲苯层的反应产物〔3H〕-乙酸用闪烁计数器来测定，用以评定胆碱酯酶抑制活性。
检测化合物的胆碱酯酶抑制活性是用50％抑制浓度(IC50)来表示的，毒扁豆碱的胆碱酯酶抑活性也可用同样方法测定。
测定结果列于表1
        表I化合物            乙酰基胆碱酯酶抑制活性IC50(实施例号)                   (μM)
 2                        0.014
 3                        0.12
 4                        0.010
 6-A                      0.054
 6-B                      0.054
 8-A                      0.024
 8-B                      0.036
 10                       0.16
 13                       0.020
 14                       0.010
 15                       0.068
 16                       0.014
 19-4                     0.076
 19-5                     0.059
 19-7                     0.050
 19-8                     0.016
 19-9                     0.064
 19-11                    0.011
 19-12                    0.022
 19-13                    0.029
 19-14                    0.047
 19-15                    0.028
 19-16                    0.102
 19-17                    0.081
 19-20                    0.125
 19-21                    0.145
 21                       0.028
 22                       0.0076
 23                       0.0065
 25                       0.113
 27                       0.127
 毒扁豆碱                 0.22
上述结果表明本发明的化合物具有很好的胆碱酯酶抑制活性。
本发明的化合物对哺乳动物的中枢神经有效，且显示了能有强效的胆碱酯酶抑制活性。因此，化合物可用于防治老年性痴呆、阿耳茨海默氏舞蹈病，杭廷顿氏舞蹈及其它与脑机能障碍有关的疾病，因此，它是一种很有价值的药物。

Claims (24)

1.式(1)的稠合杂环化合物或其生理上可接受的酸加成盐的制备方法
其中X是氧原子，硫原子或
Figure C9111095000022
其中R1是①氢原子，②直链或支链C1-11烷基，C2-4链烯基，或C2-4链炔基，它们可以被1-5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，③C3-7单环环烷基，它可被1-5个选自下列一组的取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，④C8-14桥环饱和烃基，它可以被1到5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，⑤苯基或萘基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代氨基，硝基和C1-6烷基羰基，⑥C7-18芳烷基，C8-18芳基链烯基，C8-18芳基链炔基或C3-7环烷基-C1-6烷基，它们可被1-5个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，硝基和C1-6烷基羰基，⑦C2-8烷基羰基或苯基羰基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基，⑧C1-7烷基磺酰基或苯基磺酰基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基，⑨C1-7烷基膦酰基或苯基膦酰基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基，或⑩C2-8烷基氧羰基或C7-8芳烷氧基-羰基，它们可被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基；R2是①氢原子，②直链或支链C1-11烷基，C2-4链烯基，或C2-4链炔基，它们可以被1-5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，③C3-7单环环烷基，它可被1-5个选自下列一组的取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，④C8-14桥环饱和烃基，它可以被1到5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，⑤苯基或萘基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代氨基，硝基和C1-6烷基羰基，或⑥C7-18芳烷基，C8-18芳基链烯基，C8-18芳基链炔基或C3-7环烷基-C1-6烷基，它们可被1-5个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代氨基，硝基和C1-6烷基羰基；和环A是苯环，它可被1到3个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯基氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基氨基，单-或双-C1-4烷基取代氨基，硝基和C1-6烷基羰基；K是0到3的整数；m是1到8的整数；和n是1到6的整数，
该方法包括将式(III)化合物或其盐与式(II)化合物或其盐反应并除去保护基
Figure C9111095000071
其中每一个符号定义同上，
Figure C9111095000072
其中Y是卤素；Z是氨基保护基；n定义同上，随后，如果需要，
i)将产品化合物，其中Z是氢原子，与式R2′-Y′化合物反应，其中R2′是①直链或支链C1-11烷基，C2-4链烯基，或C2-4链炔基，它们可以被1-5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，②C3-7单环环烷基，它可被1-5个选自下列一组的取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，③C8-14桥环饱和烃基，它可以被1到5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，④苯基或萘基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代氨基，硝基和C1-6烷基羰基，或⑤C7-18芳烷基，C8-18芳基链烯基，C8-18芳基链炔基或C3-7环烷基-C1-6烷基，它们可被1-5个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代氨基，硝基和C1-6烷基羰基；和Y′是离去基团，或ii)将产品化合物其中X是
Figure C9111095000091
与式R1′-Y′反应，其中R1′是①直链或支链C1-11烷基，C2-4链烯基，或C2-4链炔基，它们可以被1-5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，②C3-7单环环烷基，它可被1-5个选自下列一组的取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，③C8-14桥环饱和烃基，它可以被1到5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，④苯基或萘基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4 烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基；卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代氨基，硝基和C1-6烷基羰基，⑤C7-18芳烷基，C8-18芳基链烯基，C8-18芳基链炔基或C3-7环烷基-C1-6烷基，它们可被1-5个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，硝基和C1-6烷基羰基，⑥C2-8烷基羰基或苯基羰基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基，⑦C1-7烷基磺酰基或苯基磺酰基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基，⑧C1-7烷基膦酰基或苯基膦酰基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基，或⑨C2-8烷基氧羰基或C7-8芳烷氧基-羰基，它们可被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基，和Y′定义同上，或如果需要，将所得的化合转化成其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中X是
Figure C9111095000111
其中R1定义同权利要求1中的。
3.根据权利要求2的方法，其中k是0和m是2到7。
4.根据权利要求1的方法，其中R1是氢原子。
5.根据权利要求1的方法，其中R1是①直链或支链C1-11烷基，C2-4链烯基，或C2-4链炔基，它们可以被1-5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，②C3-7单环环烷基，它可被1-5个选自下列一组的取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，③C8-14桥环饱和烃基，它可以被1到5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，④苯基或萘基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基；卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代氨基，硝基和C1-6烷基羰基，或⑤C7-18芳烷基，C8-18芳基链烯基，C8-18芳基链炔基或C3-7环烷基-C1-6烷基，它们可被1-5个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，硝基和C1-6烷基羰基。
6.根据权利要求1的方法，其中R1是①C2-8烷基羰基或苯基羰基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基，②C1-7烷基磺酰基或苯基磺酰基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基，③C1-7烷基膦酰基或苯基膦酰基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基，或④C2-8烷基氧羰基或C7-8芳烷氧基-羰基，它们可被1到3个选自下列一组取代基取代：卤素，氨基，C1-6烷基-或C3-6环烷基取代的伯或仲氨基和C1-4烷氧基。
7.根据权利要求1的方法，其中R2是①直链或支链C1-11烷基，C2-4链烯基，或C2-4链炔基，它们可以被1-5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，②C3-7单环环烷基，它可被1-5个选自下列一组的取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，③C8-14桥环饱和烃基，它可以被1到5个选自下列一组取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基，④苯基或萘基，它们可以被1到3个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代氨基，硝基和C1-6烷基羰基，或⑤C7-18芳烷基，C8-18芳基链烯基，C8-18芳基链炔基或C3-7环烷基-C1-6烷基，它们可被1-5个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基，环氨基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基羰氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧羰基，羟基羰基，C1-6烷基羰基，C3-6环烷羰基，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基取代的氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-6环烷基磺酰基和苯基，萘基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苯基-C1-4烷基羰基氨基，苯氨基甲酰基，苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，苯甲酰基氨基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，它们可被1到4个选自下列一组取代基取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单-或双-C1-4烷基取代氨基，硝基和C1-6烷基羰基。
8.根据权利要求1的方法，其中k是0到2和m是2到5。
9.根据权利要求1的方法，其中k是0和m是2到5。
10.根据权利要求1的方法，其中X是氧原子或
Figure C9111095000151
其中R1定义同权利要求1中的，k是0到2；m是2到5；n是1到3和R2是氢原子或可被C1-4烷基、卤素、硝基或C1-4烷氧基取代的C7-10芳烷基。
11.根据权利要求10的方法，其中R1是氢原子，直链或支链C1-7烷基，C7-10芳烷基或C2-8烷基羰基。
12.根据权利要求1的方法，其中n是2和R2是苄基。
13.根据权利要求1的方法，其中
Figure C9111095000161
14.根据权利要求1的方法，其中
15.根据权利要求1的方法，其中
16.根据权利要求1的方法，其中
Figure C9111095000164
17.根据权利要求1的方法，其中
Figure C9111095000165
18.根据权利要求1的方法，其中
其中R3是氢原子或C1-3烷基；n是2和R2是苄。
19.根据权利要求1的方法，其中8-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因或其生理上可接受的酸加盐被制备。
20.根据权利要求1的方法，其中3-甲基-7-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，
7-〔1-氧代-3-〔1-苯基甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯基苯基吖庚因，
9-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因，
 7-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因，
或其生理上可接受的酸加盐被制备。
21.根据权利要求1的方法，其中8-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因富马酸盐被制备。
22.根据权利要求1的方法，其中3-甲基-7-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基)丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因二盐酸盐，
7-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因富马酸盐，
9-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因富马酸盐，
或7-〔1-氧代-3-〔1-(苯基甲基)哌啶-4-基〕丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因富马酸盐被制备。
23.根据权利要求1的方法，其中k是0到2；m是2到5；n是1到3和R2是氢原子或可被C1-4烷基、卤素、硝基或C1-4烷氧基取代的C7-10芳烷基。
24.根据权利要求23的方法，其中R1是氢，直链或支链C1-7烷基，C7-10芳烷基或C2-8烷基羰基。
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