CN87100658A - 1，4-苯并嗪类衍生物，它们的制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本文叙述了由下式表示的1，4-苯并嗪类衍生物，

Description

本发明是关于具有极好药理作用的新的1，4-苯并噁嗪类衍生物，制备它们的方法以及含有它们的药用组合物。本发明的化合物具有显著的降低血压、血管舒张等作用。因此，它们可以用作药物。
迄今已合成了许多以2H-1，4苯并噁嗪-3（4H）-酮作为骨架结构的化合物。
在日本专利申请公开（Japanese    Patent    application    laid-open）49-125，529中公开了具有抗真菌作用的化合物;在欧洲药物化学杂志（Europten    Journal    of    Medicinal    chemistry）10卷，P37（1975）中报道了具有止痛作用的化合物;在药物化学杂志（Journal    of    Medicinal    chemistry）20卷，P729（1977）中报道了具有控制中枢神经系统作用的化合物;在德国专利申请说明书公开号2，653，810中公开了具有抗炎作用的化合物;在美国专利说明书3，557，103中公开了具有抗心律不齐作用的化合物;并且在药学（Pharmazie）38卷，P885（1983）中报道了具有除草作用的化合物。但是上面分别公开的化合物均限于在2位具有烷基、苯基、苄基、苯亚甲基或苯基亚氨基，并且在2位具有氮烷基的化合物只报道了几个。即除了在美国专利3，401，166中报道了作为安定剂的2-苯基-2-氨烷基-1H-1，4-苯并恶嗪-3（4H）酮类之外，只有在日本药学会志（Journal    of    pharmaceutical    society    of    Japan）97卷，P1039（1977）中报道了具有抗肿瘤作用的2-（2-吗啉代乙基）-和2-〔2-苯基氨基）乙基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）酮。
3-氧代-1，4-苯并噁嗪类衍生物具有许多方面的作用，但是在2位具有苯基哌嗪基烷基的化合物以及它们的药理作用却从未进行过研究。本发明提供了具有极好药理作用的新的1，4-苯并噁嗪衍生物。
本发明涉及到以下式代表的化合物或其酸加成盐，制备它们的方法以及含有它们的药用组合物，
Figure 87100658_IMG7
其中
R1和R2独立地代表氢，囟原子，硝基，有选择取代的低级烷基、氨基、羟基，低级烷氧基羰基，或者
R1和R2结合在一起代表-（CH2）m-环（其中m表示整数3～5）或-O-（CH2）-O-环（其中n表示整数1～3），
R3代表氢或低级烷基，
R4和R5独立地代表氢，囟原子，有选择取代的低级烷基、羟基、并且
A代表亚烷基
在上述式（Ⅰ）中，R1、R2、R4和R5代表的囟素可以列举有氟、氯、溴和碘，尤其优先选用氟和氯，并且R4和R5中之一优先选用氟。
R1、R2、R4和R5代表的有选择取代的低级烷基最好具有1～6个碳原子，其实例可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，以及有1个或多个适当取代基的上述基团。上述低级烷基的取代基可以举例有囟原子（如氟、氯、溴或碘）、羟基、低级烷氧基，并且取代基的数目最好为1～3。上述具有取代基的低级烷基的实例有三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、三氯甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2，2-二乙氧基乙基等。
R1和R2代表的有选择取代的氨基的实例有氨基和有合适取代基的氨基，尤其是可以用作保护氨基的基团，如单或双（β-羟乙基）氨基、一-或二-低级烷基氨基、酰氨基、磺酰氨基等。
一-或二-低级烷氨基的实例为用1～4个碳原子的烷基一或二取代的氨基，如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二-正丙氨基、甲基-乙基氨基等。
酰氨基的实例为有2～4个碳原子的链烷酰氨基（如乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基、异丁酰氨基等）。
磺酰氨基的实例为有1～4个碳原子的烷基磺酰氨基（如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等）。
R1、R2、R4和R5代表的有选择取代的羟基的实例为羟基和有羟基和有适当取代基的羟基，尤其是可以用作保护羟基的基团，如烷氧基、芳基烷氧基、酰氧基等。
烷氧基最好是碳原子数为1～6的低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基。
芳基烷氧基的实例为苯基-C1-4烷氧基（如苄氧基、苯乙氧基等）。
酰氧基最好是有2～4个碳原子的链烷酰氧基（如乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基等）。
由R4和R5取代的羟基包括其中R4和R5共同形成亚甲二氧基的情况。
R1和R2代表的低级烷氧基羰基的实例，为由羰基与关于R1、R2、R4及R5所述有1～6个碳原子的烷氧基结合而形成的基团。
如果R1与R2相互为相邻，那么R1和R2可以结合形成以-（CH2）m-或-O-（CH2）m-O-表示的环，该环与苯环上的碳原子一起形成五元～七元环。其中，以m为3或4的五～六元环和n为1或2的五～六元环较好。并且以在1，4-苯并噁嗪骨架的6，7-位上有稠合的更好。
作为R3代表的低级烷基，以关于R1、R2、R4和R5所述有1～6个碳原子的基团最好。
作为A代表的亚烷基，以有2～5个碳原子的直链或带支链的亚烷基最好，其实例为1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、1，4-亚甲基、1，5-亚甲基等，尤其以1，3-亚甲基最好。
上述式（Ⅰ）化合物具有碱性氮原子，因而可与药学上可以接受的无机酸或有机酸形成盐。无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，有机酸的实例有醋酸、丙二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等。
具有不对称碳原子的式（Ⅰ）化合物存在镜像异构体或非对映异构体，并且需要时可以解析得到纯的异构体。非对映异构体的混合物可以按常规的方法分离，如应用合适的溶剂进行分级重结晶或应用例如硅胶进行层析分离。如果为外消旋化合物，同样可按常规方法解析成各个镜像异构体，例如使其与具有旋光活性的酸（如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、N-乙酰苯基丙氨酸、樟脑磺酸、1，1′-双萘基-2，2′-二基磷酸氢盐（1，1′-binaphthyl-2，2′-diyl    hydrogenphosphate）等）形成盐，然后进行选择性结晶或分级重结晶，再用合适的碱（如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水等）中和，析出游离碱。
本发明还涉及到制备式（Ⅰ）化合物的方法。例如，式（Ⅰ）化合物可以通过下述方法制备。
方法A：
使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，
式Ⅱ中R1、R2、R3和A的定义同上，
X代表离去基团
式Ⅲ中R4、R5的定义同上。
方法B：
使式（Ⅳ）代表的化合物还原，然后进行闭环反应，如果需要，接着再进行烷基化，
其中R1、R2、R4、R5和A的定义同上，并且
R6如同R3一样，代表氢或低级烷基。
方法C：
使式（Ⅴ）代表的化合物还原，如果需要，接着进行酰化或磺酰化，制得式（Ⅵ）代表的化合物
Figure 87100658_IMG11
式（Ⅴ）中R3、R4、R5和A的同前。
Figure 87100658_IMG12
式（Ⅵ）中R3、R4、R5和A的定义同前，并且
R7代表氢、酰基或磺酰基。
在上述式（Ⅱ）中，X表示的离去基团的实例有囟素（如氯、溴、碘等），烷基磺酰氧基（如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等），芳基磺酰氧基（如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基）等。在式（Ⅳ）中，R6代表的低级烷基的实例类似于前面提到过的R1～R5有关的基团。R7代表的酰基和磺酰基的实例分别与R1、R2、R4和R5中提到过的酰氨基和磺酰氨基中酰基和磺酰基一致。各个方法简单说明如下。
方法A：
该方法是在合适溶剂存在下或者在无溶剂存在下加热化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）。溶剂的实例有醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇等;醚类，如二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等;芳香烃类，如苯、甲苯二甲苯等;乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等;或者为适当的上述溶剂的混合物。在该步反应中，由离去基团X与氢生成酸（HX），该步反应可在合适的酸性接受体（如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N-甲基吗啉等）存在下进行，或者通过加入过量的（Ⅲ）作为酸性接受体进行该步反应。相对于1摩尔的（Ⅱ），（Ⅲ）的用量通常为1～3摩尔。相对于1摩尔的（Ⅱ），酸性接受体的用量最好为约1～3摩尔。在任何情况下，反应温度的范围为从约20℃～200℃，最好为从约50℃～150℃。
方法B：
在该法中，使化合物（Ⅳ）的硝基还原，然后环合，如果需要，接着进行烷基化，得到目的化合物（Ⅰ）。该还原反应可用催化还原法，或者用常规的方法，如用金属与酸进行还原。应用催化剂，如阮内（Raney）镍、钯炭、钯黑、氧化钯等，催化还原反应通常可在室温和常压下，在溶剂（如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、醋酸等）中进行，并且如果需要，可在酸（如盐酸，氢溴酸、醋酸等）存在下进行，应用酸的量需能够中和化合物（Ⅳ）的碱性。为了加速该步反应，可在适当提高的压力或/和提高的温度下进行该步反应。金属与酸的实例有锌-醋酸，铁-醋酸，铁-盐酸，锡-盐酸等，反应温度通常为约40℃～150℃。在该步反应中，首先生成（Ⅶ）代表的化合物，
Figure 87100658_IMG13
其中，式中代号的定义同前。
然后环合，得式（Ⅰ′）化合物，
Figure 87100658_IMG14
其中，式中代号的定义同前。
应用还原（Ⅳ）的条件进行环合反应较慢时，可以通过适当地加热（约80～150℃）或通过与酸（如盐酸、氢溴酸、对-甲苯磺酸、醋酸等）共同加热（约50～120℃）而使反应加速。在进行环合反应的情况下，还原反应的反应溶液或者为（Ⅶ）与（Ⅰ′）的混合物，在将它们从反应溶液中分离出来之后进行环合反应。
按上述方法，可以得到其中R为氢的目的化合物（Ⅰ），即（Ⅰ′），然后如果需要，进行烷基化，得到其中R为低级烷基的目的化合物（Ⅰ）。应用烷基化剂，于有机溶剂中，在碱存在下进行烷基化反应。碱随反应用溶剂的种类不同而改变，溶剂的实例有醇类，如甲醇、乙醇等;醚类等，如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙基醚等;N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。碱的实例有甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氨基钠等。烷基化剂的实例有烷基囟（如烷基氯、烷基溴、烷基碘等）、二烷基硫酸酯、烷基磺酸酯（如甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯）等。在烷基化反应中，最好使化合物（Ⅰ′）与碱性溶剂中反应，形成阴离子，然后使其与烷基化剂反应。反应温度通常在约-10℃～100℃，最好在约0℃～40℃。
方法C：
其中R1或R2代表氨基、酰氨基或磺酰氨基的式（Ⅰ）化合物〔即由式（Ⅵ）代表的化合物〕，可以通过还原其中R1或R2代表硝基的化合物（Ⅰ）〔即由式（Ⅴ）代表的化合物〕而得到，需要时，接着使反应产物酰化或磺酰化。还原化合物（Ⅴ）能够以上述还原化合物（Ⅳ）相同的方法进行。可以应用普通的酰化剂或磺酰化剂（即酸酐、酰基囟、磺酰基囟等），在约0℃～120℃温度范围内使还原产物酰化或磺酰化，需要时，反应可在溶剂或碱存在下进行。碱的实例有吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。溶剂的实例有氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、吡啶、醋酸等。如果还原（Ⅴ）的反应是在酸酐存在下进行的，那么还原反应和酰化反应可以同时进行。
在上述方法A～C中，当应用具有旋光活性的起始化合物（Ⅱ）、（Ⅳ）和（Ⅴ）时，可以得到具有旋光活性的化合物（Ⅰ）。
由于新的1，4-苯并噁嗪类衍生物（Ⅰ）及其盐有血管舒张活性、阻断肾上腺素能的α-受体的活性、细胞内钙拮抗等活性，因此它们具有降低哺乳动物（如大白鼠、兔、狗、猫、人等）的血压，改善大脑循环等作用。本发明化合物具有的细胞内钙拮抗作用尤其是其重要的特点。平滑肌的收缩需要钙离子（Ca++），该Ca++包括1）通过所谓钙通道流入细胞内的;2）从细胞内Ca++贮藏位置释放出的;3）通过控制受体的通道流入细胞的。Ca++通道阻断剂，如硝苯啶很难作用于2）和3）。能作用于2）并且对细胞内Ca++具有拮抗作用的化合物是已知的，如三氟拉嗪、TMB-8和W-7，但是后二个化合物作用弱，在体内不具有抗高压作用。由于三氟拉嗪的付作用（如对中枢神经系统的付作用），所以实际上它并未被用于抗高血压和改善大脑循环。本发明化合物具有显著的细胞内Ca++拮抗作用，能够抑制由于1）、2）和3）中任何一点所引起的收缩，并且药理作用比常用的Ca++通道阻断剂更宽。除具有血管舒张作用以外，它们还具有支气管扩张的作用，因此予计可以用作为抗气喘药物。本发明化合物对心脏、脑和肾的局部缺血损害也具有保护作用。它们的毒性低，付作用小，包括服用典型的α-受体阻断剂哌唑嗪所观察到的直立性低血压，因此，本发明化合物可作为高血压，心脏、脑、肾缺血性疾病（如大脑梗死、瞬时大脑缺血、心肌梗死、急性肾衰竭、肾炎等）的预防和治疗药物。
应用化合物（Ⅰ）或其盐作为药物，能够以粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂等剂型口服或非经胃肠道给药，上述剂型可以通过它与药学上可以接受的载体、赋形剂或稀释剂混合得到。虽然剂量应随给药途径，病人的症状，体重和年龄而变，但是对于成年高血压病人，可按0.05～10毫克/公斤体重/天，最好0.1～5毫克/公斤体重/天口服给药，一天中的药物可1次服用或分成多次服用。
起始化合物（Ⅱ）和（Ⅳ）可用方法D～方法H进行制备。
方法D：
Figure 87100658_IMG15
其中Y代表囟原子，其他代号的定义同上。
方法E：
Figure 87100658_IMG16
其中代号的定义同上。
其中Z代表囟原子，其它代号的定义同上。
方法G：
Figure 87100658_IMG18
其中代号的定义同上。
方法H：
Figure 87100658_IMG19
其中B代表键臂（bond    arm）或亚烷基，其它代号的定义同上。
在上式中，Y和Z代表的囟原子的实例可为氯、溴等。代号B代表键臂（bond arm）或亚烷基，其碳原子总是比A少1个，并且-BCH2必须等于-A-。
下面简单叙述上述方法。
方法D：
按照本方法，使化合物（Ⅷ）与化合物（Ⅸ）反应，能够一步得到化合物（Ⅱ）。该步反应通常可在合适的溶剂中，在约0℃～100℃，于碱存在下进行。溶剂的实例为链烷醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇等;酮类，如丙酮、甲基乙基酮等;醚类，如四氢呋喃、二噁烷，二甲氧基乙烷等;以及乙腈、二甲基甲酰胺等。碱的实例为碳酸钾、碳酸钠等。在本反应中，首先生成式（ⅩⅧ）代表的化合物，然后环合，得（Ⅱ）。如果（ⅩⅧ）环合为（Ⅱ）不完全，那么可以按照上述（Ⅶ）类似的方法，通过适当地加热或在酸（如盐酸、氢溴酸、对-甲苯磺酸、醋酸等）存在下加热的方法加速反应，
其中代号的定义同前。
方法E：
在本法中，使化合物（Ⅹ）与化合物（Ⅸ）反应，得化合物（Ⅸ），然后还原、环合，得化合物（Ⅱ′）。（Ⅹ）与（Ⅸ）之间的反应可以完全按上述（Ⅷ）与（Ⅸ）之间反应的方法进行。将得到的（Ⅺ）还原并环合，得（Ⅱ′）。该还原反应可以按前面方法B中制备目的化合物（Ⅰ）完全相同的条件进行。如果产生的中间体（ⅩⅧ′）的环合反应进行得较慢，那么可以应用类似于（Ⅶ）ⅩⅧ）的情况进行处理，以加速生成（Ⅱ′）的反应，
其中代号的定义同前。
方法F：
在该法中，首先使化合物（Ⅷ）与化合物（Ⅻ）反应，得N-酰基化合物（ⅩⅢ），然后环合，得化合物（Ⅱ）。该反应可在合适溶剂中在碱存在下进行。应用的溶剂实例有氯仿、二氯甲烷、醋酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺和溶剂与水的混合液。反应能够以均匀方式进行，或者以不均匀的方式进行。应用的碱的实例有碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺等。反应通常在约-10℃～50℃，最好在约0℃～30℃进行。
然后，在碱存在下将生成的化合物（ⅩⅢ）进行环合，得化合物（Ⅱ）。也可以如上述（Ⅷ）与（Ⅶ）之间的反应一样，使反应在溶剂中，在碱（如碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾醋酸钾等）存在下，于约0℃～10℃、最好于约15℃～40℃条件下进行。在（Ⅷ）与（Ⅶ）之间的反应中，如果应用碱（如碳酸钠、碳酸钾等），根据反应条件，生成的化合物（ⅩⅢ）可进一步环合得化合物（Ⅱ）。
方法G：
在本法中，使化合物（Ⅺ）与化合物（Ⅲ）反应，得化合物（Ⅳ）。该反应可按方法A中化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）之间反应完全相同的方式进行。
方法H：
在本法中，首先使化合物（Ⅷ）与化合物（ⅩⅣ）反应，得N-酰基化合物（ⅩⅤ），然后环合得（ⅩⅥ）。上述反应可按方法F中（Ⅷ）与（Ⅶ）的反应，接着再环合为（Ⅱ）完全相同的方式进行。然后，将得到的化合物（ⅩⅥ）还原为（ⅩⅦ）。该还原反应最好应用硼氢化钠，在溶剂如甲醇、乙醇、甲醇或乙醇与四氢呋喃或二噁烷等的混合液中进行。或者应用氢化铝锂，在溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等中进行。反应温度在约0℃～100℃。最后将化合物（ⅩⅦ）囟代或磺酰化，得化合物（Ⅱ″）。囟化反应所用囟化剂的实例有亚硫酰氯、三氯氧化磷、三溴化磷等。磺酰化剂的实例有甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯等。（ⅩⅦ）的囟化反应通常在约15℃～100℃，在适当的溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等中进行。（ⅩⅦ）的磺酰化可按囟化反应类似的条件进行，但在碱（如吡啶、三乙胺等）存在下进行磺酰化更为有利。
方法H尤其可用于制备具有旋光活性的起始化合物（Ⅱ）。如应用具有旋光的异构体（ⅤⅣ），那么可以得到与（ⅩⅣ）具有相同绝对构型的化合物（ⅩⅤ）。但是（ⅩⅤ）的环合反应，同时进行构型的转化，得到与（ⅩⅣ）或（ⅩⅤ）相比具有相反绝对构型的（ⅩⅥ）。在后面的（ⅩⅣ）→（ⅩⅦ）→（Ⅱ′）二步反应中，该构型仍然保持不变。
下面是本发明化合物（Ⅰ）的药理试验结果
1.血管扩张作用：
家兔螺旋形主动脉条（2～3毫米宽，3厘米长），悬挂2克的张力，于克一汉二氏（Krebs-Henseleit）溶液中平衡，溶液用97%氧及3%二氧化碳混合气体饱和，温度为37℃。试验前，应用本发明的化合物处理动脉条30分钟（在5-羟色胺情况下为15分钟），然后观察本发明化合物抑制由于Kcl（6.0mM）、去甲肾上腺素（NE，10M）或5-羟色胺（10M）所引起的对主动脉条的收缩作用。用抑制百分率表示，其结果列入表1。
表1
化合物    对收缩的抑制率（%）
实例号    Kcl    NE    5-HT
1（2HCl 盐） 82＊1 95＊2 52
2 73＊1 100 -
3    10    99    91
5    9    86    100
6    37    100    81
7    29    98    81
8    33    98    -
12    21    100    -
13    24    100    -
15    8    100    -
21    26    99    -
22    14    95    38
25    9    100    -
27    36    98    -
28    28    100    -
30    33    73    -
31    30    99    -
注：＊表示试验前处理3小时的实验结果平均值。
＊表示试验前处理2小时的实验结果平均值。
2.对细胞内钙离子的拮抗作用：
家兔螺旋形主动脉条（2～3毫米宽，3厘米长），悬挂2克的张力，于克一汉二氏（Krebs-Henseleit）溶液中平衡，用97%氧及3%二氧化碳混合气体饱和，温度37℃，然后将动脉条移入含有Ca    Om    M和EGTA    5mM的另一个盛克-汉二氏（Kebs-Henseleit）溶液的浴槽内。5分钟后，向该溶液中加入咖啡因（20mM），这样引起的动脉条收缩作用作为依赖细胞内钙离子的收缩性指标，加入本发明化合物后对这种收缩效应的抑制百分率见表2。
表2
化合物实例号    浓度（M）    抑制百分率（%）
1 10-587
10-660
3 10-560
5 10-558
10 10-559
14 10-661
15 10-658
18 10-659
21 10-654
23 10-642
对照 10-548
TM    B-8
3.抗高血压作用
自发性高血压大白鼠，雄性，12～13周令，给药前的血压约为200毫米汞柱，每组3只，用尾套法（tail-cuff）测定尾动脉压法，灌胃给予本发明化合物的阿拉伯胶悬液2毫升，剂量为60毫克/公斤，给予各试验化合物后1小时，再测血压。给予化合物前后的血压差（抗高血压作用，△毫米汞柱）列于表3。
表3
化合物    剂量    抗高血压作用
实例号    （毫克/公斤）    （△毫米汞柱）
1（2HCl）盐    10    50
3    30
2    60    44
3    60    45
6    60    43
8    60    35
10    10    23
12    3    20
13    3    27
14    3    54
15    3    49
17    3    26
18    3    32
22    3    23
24    60    60
25    60    81
28    3    20
30    3    21
31    3    21
4.对局部缺血性心血管组织的保护作用
4-1.对大白鼠局部缺血-再灌注引起的室性心律失常的作用：
雄性Sprague-Dawley大白鼠，9～10周令，灌胃给予化合物或给予自来水，容量为5毫升/公斤，1小时后，用戊巴比妥钠麻醉（50毫克/公斤腹腔注射），在人工呼吸下进行胸部切开，封闭左前降支冠状动脉5分钟。血液再灌注后，计算10分钟室性心动过速、室颤和心脏暂停的发生率，结果见表4，实例1化合物灌胃的剂量为3，10和20毫克/公斤，对心功能异常的抑制率与剂量相关。
表4
剂量    室性心动
试验组    毫克/公斤，灌胃    过速    室颤    心脏暂停
对照    18/18    17/18    8/18
实例化合物 3 7/9 5/9＊2/9
（2HCl盐） 10 7/11＊＊5/11＊＊4/11
20 2/5＊＊0/5＊＊0/5
注：分母为应用的大白鼠鼠数，分子是产生心脏功能变化的大白鼠数。
显著性测验：X测验：＊P＜0.05＊＊P＜0.01
4-2.对大白鼠急性肾衰竭的作用：
雄性Spregue-Dawley大白鼠，6周令，灌胃给予化合物或自来水，容量为5毫升/公斤。1小时后，动物用戊巴比妥钠麻醉，剖腹，夹住左肾动脉1小时，然后放开，缝合切口。20小时后，将试验化合物或自来水再灌胃各予动物，再过4小时，再次麻醉动物，由腹主动脉取血，分离血浆尿素氮（BUN）。
正如表5所示，用实例1化合物给予大白鼠灌胃，剂量为1，3和10毫克/公斤，均能明显的抑制BUN的增加。
表5
剂量    尿素氮
试验组    毫克/公斤，灌胃    大白鼠数    毫克/公斤
对照    -    14    27±1
实例1化合物 1 5 24±0.5＊
（2HCl盐） 3 5 22±2＊
10 5 23±0.5＊
显著性测验（t测验）：＊P＜0.05。
5.急性毒性：
雄性Wister大白鼠，5周令，每组5只，灌胃给予实例化合物1，14，15和18的5%阿拉伯胶悬液，给化合物后观察7天，每个化合物的急性（LD50）均大于300毫克/公斤。
下述实例、配方实例和参照实例将进一步较详细地叙述本发明，所有的熔点均由热板法测得，熔点均未经校正。
实例1
方法A：
将3.1克2-（3-溴丙基）-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮、2.3克1-（4-氟苯基）哌嗪、1.5毫升三乙胺和100毫升N，N-二甲基甲酰胺（DMF）的混合物于80℃搅拌1.5小时，用冰水稀释并用醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯层用水洗涤，经Mg SO4干燥，蒸出溶剂。残余物用氯仿-醋酸乙酯重结晶，得2.4克（59.3%）2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮，为无色结晶，熔点164～165℃。
分析-C25H30FN3O2
计算值（%）C，70.90;H，7.14;N，9.92
测定值（%）C，70.20;H，7.02;N，9.88
将结晶溶于氯仿-甲醇（1∶2，体积比），加入氯化氢甲醇溶液，接着浓缩。得到的结晶用甲醇再次重结晶，得二盐酸盐，为无色结晶，熔点150℃～151℃。
分析-C25H30FN3O2·2HCl
计算值（%）C，60.48;H，6.50;N，8.46
测定值（%）C，60.35;H.6.65;N，8.42
方法B：
将4.1克5-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕-2-（5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘氧基）戊酸甲酯溶于15毫升醋酸和2.5毫升水的混合液中。一边搅拌，一边向该溶液中分次少量地加入1.9克铁粉。使反应进行30分钟，接着于80℃再搅拌15分钟。滤去生成的沉淀，滤液浓缩。向浓缩物中加入水，用碳酸钠水溶液中和，再用氯仿提取（析出的无机物滤去）。氯仿层用水洗涤，经Mg SO4干燥。浓缩物用氯仿-醋酸乙酯重结晶，得1.54克（43.1%）2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）酮，为结晶状，熔点164～165℃。该产物与由方法A得到的可信样品具有很好的一致性。
实例2-22
表6所示化合物可由实例1类似的方法得到。
表6
Figure 87100658_IMG22
实例 R1，R2R4，R5n方法 产率 重结晶溶剂 熔点
号    （%）    （℃）
Figure 87100658_IMG23
实例23
于0℃，将424毫克2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮在6毫升DMF中的溶液滴加到4毫升DMF和60毫克60%氢化钠油悬浮溶液组成的混合物中，生成的混合物搅拌10分钟，向其中滴加0.1毫升甲基碘，再于0℃搅拌30分钟。生成物用水稀释并用乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤，经Mg SO4干燥，蒸出溶剂。残余物经硅胶层析纯化，再用乙醚结晶，得276毫克（63.0%）2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-4-甲基-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮，为无色结晶，熔点98～98.5℃。
分析-C26H32FN3O2
计算值（%）C，71.37;H，7.37;N，9.60
测定值（%）C，71.30;H，7.33;N，9.65
实例24
将2.03克2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）酮溶于80毫升甲醇和20毫升四氢呋喃组成的混合液中，向该溶液中加入0.6克10%钯-炭（50%溶液）进行催化还原反应。氢吸收完毕，滤去催化剂，浓缩滤液，残余物用乙醇结晶，得1.85克（98.2%）6-氨基-2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-2H-1，4-苯并恶嗪-3（4H）-酮熔点158～159℃。
分析-C21H25FN4O2
计算值（%）C，65.61;H，6.55;N，14.57
测定值（%）C，65.26;H，6.46;N，14.33
实例25
在搅拌下，将0.18毫升醋酸酐加入500毫克6-氨基-2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮在5毫升吡啶的溶液中。混合物于室温搅拌4小时，再倒入冰水中，过滤收集析出的结晶，随后用二氯甲烷-醋酸乙酯重结晶，得397毫克（71.5%）6-乙酰氨基-2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮，熔点111～112℃。
分析-C23H27FN4O3·1/2H2O
计算值（%）C，63.43;H，6.48;N，12.86
测定值（%）C，63.57;H，6.44;N，12.74
实例26
用实例1方法A类似的方法，得到6，7，8，9-四氢-2-｛3-〔4-（3，4-亚甲二氧基苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮，熔点152～153℃（用氯仿-醋酸乙酯重结晶），产率为50.5%。
实例27
用实例1方法A类似的方法，得到2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮，熔点156～157℃（用氯仿-醋酸乙酯重结晶），产率为63.5%。
实例28
用实例1方法A类似的方法，得到5，6-环戊烯并-2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮，熔点171～172℃（用氯仿-醋酸乙酯重结晶），产率为76.7%。
实例29
将5-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕-2-（5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘氧基）戊酸甲酯溶于由10毫升甲醇和10毫升四氢呋喃组成的混合液中，该溶液在0.3克5%钯-炭（50%溶液）存在下进行催化还原反应。滤去催化剂，浓缩滤液，浓缩物用氯仿-醋酸乙酯重结晶，得到0.53克（60.7%）2-｛3-〔4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮，为无色结晶，熔点164～165℃。该产品与实例1中得到的可信样品一致。
实例30
将1.02克（S）-6，7，8，9-四氢-2-（3-甲磺酰氧基丙基）-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕-噁嗪-3（4H）-酮，0.83克1-（4-氟苯基）哌嗪、0.43毫升三乙胺和15毫升二甲基甲酰胺组成的混合物于70℃搅拌2小时。蒸去溶剂，残余物通过硅胶（60克）柱层析纯化，用醋酸乙酯-己烷（3∶1，体积比）洗脱，得0.76克（59.6%）（S）-（-）-2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪，-3（4H）-酮，为结晶状。用甲醇重复结晶，得无色结晶，熔点155.5～156.5℃〔α〕26 D-19.9°（C＝1.2，CHCl2）
分析-C25H30FN3O2
计算值（%）C，70.90;H，7.14;N，9.92
测定值（%）C，70.63;H，7.19;N，9.91
实例31
按实例30相同的方法，使（R）-6，7，8，9-四氢-2-（3-甲磺酰氧基丙基）-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮与1-（4-氟苯基）哌嗪反应，得（R）-（+）-2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮，产率66.5%。熔点155～156℃。〔α〕26 D+19.9°（C＝0.7CHCl3）
分析-C25H30FN3O2
计算值（%）C，70.90;H，7.14;N，9.92
测定值（%）C，70.60;H，7.14;N，9.89
实例32
按实例1方法A类似的方法，得到2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6-甲氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮。产率为87.2%，熔点153～154℃（用甲醇重结晶）。
配方实例
当本发明的化合物（Ⅰ）用作抗高血压药物时，可以应用下述典型的配方。
A.片剂
（1）2-｛3-〔4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮    3克
（2）乳糖    97克
（3）玉米淀粉    29克
（4）硬脂酸镁    1克
1000片    130克
（1）和（2）的全部量与17克（3）混合，混合物用由7克（3）制得的糊状物制颗粒。然后，将5克（3）和全部量的（4）加到颗粒中。在压片机上，将全部混合物模压，得到每片含3毫克（1）的片剂1000片。
B.胶囊剂：
（1）2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕恶嗪3（4H）-酮    3克
（2）乳糖    142克
（3）微晶纤维素    70克
（4）硬脂酸镁    5克
1000粒胶囊    220克
将全部量的上述成分混合，并装入1000粒明胶囊中，得每粒胶囊含3毫克（1）的胶囊剂。
参照实例1
将0.74克2-氨基-4-氯苯酚、1.40克2，5-二溴戊酸甲酯、0.68克粉状碳酸钾和20毫升丙酮的混合物搅拌回流6小时，向其中加入30毫升水，接着用醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯层用水洗涤，并经Mg SO4干燥，然后蒸去溶剂。残余物用硅胶层析分离〔用己烷-醋酸乙酯（3∶1）洗脱〕，再以乙醚结晶，得0.47克（30.2%）2-（3-溴丙基）-6-氯-2H-1，4-
Figure 87100658_IMG24
并恶嗪3（4H）-酮，为结晶状，熔点157～158℃。
分析-C11H11BrClNO2
计算值（%）C，43.38;H，3.64;N，4.60
测定值（%）C，43.63;H，3.55;N，4.90
参照实例2～4
应用参照实例1的方法，可以制得表7所示化合物
表7
参照实例号 R1n 熔点（℃）
2 6-CH33 128～129
3 6-NO23 150～151
4 6-CH32 183～184
参照实例5
将0.7克2-硝基苯酚、0.7克粉状碳酸钾、1.37克2，5-二溴戊酸甲酯和10毫升二甲基甲酰胺的混合物于室温搅拌4小时，向其中加入冰水，接着用乙醚萃取。醚层用水洗涤，并经Mg SO4干燥，然后蒸去溶剂。残余物用硅胶层析纯化〔用己烷-醋酸乙酯（1∶4）洗脱〕，得到5-溴-2-（2-硝基苯氧基）戊酸甲酯，为油状产品，重1.30克（77.8%）。
红外（纯的）：1740-1厘米
核磁共振（CDCl3）：δ，1.97～2.39（4H，m），3.50～（2H，m），3.77（3H，S），4.83（1H，t，J＝5.1H2），6.87～7.95（4H，m）。
将以上得到的0.67克油状产物溶于15毫升甲醇，在0.24克10%钯-炭（50%液体）存在下进行催化还原。滤出催化剂，浓缩滤液。浓缩物用硅胶层析纯化〔用己烷-醋酸乙酯（1∶3）洗脱〕，接着用乙醚结晶，得0.31克（57%）2-（3-溴丙基）-2H-苯并噁嗪-4（3H）-酮，为结晶状，熔点90～92℃。
分析-C11H12BrNO2
计算值（%）C，48.91;H，4.48;N，5.19
测定值（%）C，48.97;H，4.35;N，5.13
参照实例6
按照参照实例5类似的方法，使3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯与2，5-二溴戊酸甲酯反应，得5-溴-2-（5-乙氧基羰基-2-硝基苯氧基）戊酸甲酯，为油状产物，产率80.2%。将该产物催化还原，得2-（3-溴丙基）-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸乙酯，熔点118～119℃，产率90.7%。
分析-C14H16BrNO4
计算值（%）C，49.14;H，4.71;N，4.09
测定值（%）C，49.53;H，4.75;N，4.09
参照实例7
按参照实例5类似的方法，使5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘酚与2，5-二溴戊酸甲酯反应，得5-溴-2-（5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘氧基）戊酸甲酯，为结晶状，熔点73～74℃（从异丙醚中重结晶），产率71.5%。
分析-C16H20BrNO5
计算值（%）C，49.76;H，5.22;N，3.63
测定值（%）C，49.63;H，5.26;N，3.55
将以上所得结晶催化还原，得2-（3-溴丙基）-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮，为结晶状，熔点139～140℃（从醋酸乙酯中重结晶），产率81.1%。
分析-C15H18BrNO2
计算值（%）C，55.57;H，5.60;N，4.32
测定值（%）C，55.58;H，5.41;N，4.29
参照实例8
将5.0克5-溴-2-（5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘氧基）戊酸甲酯、2.45克1-（4-氟苯基）哌嗪、40毫升二甲基甲酰胺和1.99克三乙胺的混合物于80℃搅拌2小时，冷却，然后用水稀释，接着氯仿提取。氯仿层用水洗涤，经Mg    SO干燥。蒸去溶剂，残余物用硅胶层析纯化〔用己烷一醋酸乙酯（1∶1）洗脱〕，得4.51克（71.8%）5-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕-2-（5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘氧基）戊酸甲酯，为油状产物。
红外（纯的）：1755，1620厘米-1
核磁共振（CDCl3）：δ，1.57～2.22（8H，m），2.35～2.82（10Hm），2.96～3.15（4H，m），3.73（3H，S），4.80（1H，t，J＝5.7H2），6.55（1H，S），6.69～7.05（4H，m），7.58（1H，S）。
参照实例9
按参照实例5类似的方法，使2-异丙基-5-甲基-6-硝基苯酚与2，5-二溴戊酸甲酯反应，得5-溴-2-（2-异丙基-5-甲基-2-硝基苯氧基）戊酸甲酯，再使其按参照实例8类似的方法与1-（4-氟苯基）哌嗪反应，得5-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕-2-（2-异丙基-5-甲基-6-硝基苯氧基）戊酸甲酯，为油状产物。总产率33.9%。
红外（纯的）：1745厘米-1
核磁共振：δ，1.20（3H，d，J＝7H），1.18（3H，d，J＝7H），1.44～2.13（4H，m），2.25（3H，S），2.40（2H，t，J＝6.6H），2.47～2.69（4H，m），2.99～3.19（4H，m），3.37（1，m），3.70（3H，S），4.49（1H，t，J＝6.6H），6.73～7.32（6H，m）。
参照实例10
按参照实例5类似的方法，使4-异丙基-5-甲基-2-硝基苯酚与2，5-二溴戊酸甲酯反应，得2，5-二溴-2-（4-异丙基-5-甲基-2-硝基苯氧基）戊酸甲酯，然后按参照实例8类似的方法使其与1-（4-氟苯基）哌嗪反应，得5-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕-2-（4-异丙基-5-甲基-2-硝基苯氧基）戊酸甲酯，为油状产物。总产率为50.2%。
核磁共振（CDCl3）：δ，1.17（3H，d，J＝6.5H2），1.21（3H，d，J＝6.5H2），1.57～2.24（4H，m），2.30（3H，S），2.47（2H，t，J＝6.0H2），2.50～2.72（4H，m），2.95～3.19（5H，m），3.73（3H，S），4.82（1H，t，J＝6H2），6.62（1H，S），6.71～7.08（4H，m），7.73（1H，S）。
参照实例11
按参照实例5类似的方法，使4，5-亚甲二氧基-2-硝基苯酚与2，5-二溴戊酸甲酯反应，得5-溴-2-（4，5-亚甲二氧基-2-硝基苯氧基）戊酸甲酯，然后按参照实例8类似的方法使其与1-（4-氟苯基）哌嗪反应，得5-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕-2-（4，5-亚甲二氧基-2-硝基苯氧基）戊酸甲酯，为结晶状，熔点98～99℃。总产率为15.6%。
分析-C23H26FN3O7
计算值（%）C，58.10;H，5.51;N，8.84
测定值（%）C，58.05;H，5.41;N，8.81
参照实例12
按参照实例5类似的方法，使5，6，7，8-四氢-1-硝基-2-萘酚与2，5-二溴戊酸甲酯反应，得5-溴-2-（5，6，7，8-四氢-1-硝基-2-萘氧基）戊酸甲酯，然后按参照实例8类似的方法使其与1-（4-氟苯基）-哌嗪基反应，得5-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕-2-（5，6，7，8-四氢-1-硝基-2-萘氧基）戊酸甲酯，为油状产物，总收率为65.1%。
核磁共振（CDCl3）：δ，1.55～2.17（8H，m），2.41（2H，S，J＝7.2H2），2.52～2.81（8H，m），2.96～3.14（4H，m），3.72（3H，S），4.67（1H，t，J＝6H2），6.55～7.11（6H，m）。
参照实例13
按照参照实例5类似的方法，使5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘酚与2，4-二溴丁酸甲酯反应，得4-溴-2-（5，6，7，8-四氢-3-硝基-萘氧基）丁酸甲酯，为淡黄色结晶，熔点99～100℃，产率66.2%。
分析-C15H18BrNO5
计算值（%）C，48.40;H，4.87;N，3.76
测定值（%）C，48.44;H，4.90;N，3.77
按参照实例8类似的方法使以上得到的结晶与1-（4-氟苯基）哌嗪反应，得4-〔4-（4-氟苯基-1-哌嗪基〕-2-（5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘氧基）丁酸甲酯，为油状产物。产率为97.2%。
核磁共振（CDCl3）：δ，1.68～1.93（4H，m），2.21（2H，t，J＝6H2），2.51～2.86（10H，m），2.97～3.15（4H，m），3.71（3H，S），4.85（1H，t，J＝6H2），6.61（1H，S），6.70～7.05（4H，m），7.56（1H，S）。
参照实例14
按参照实例5类似的方法，使6-硝基-5-2，3-二氢化茚（6-nitro-5-indanole）与2，5-二溴戊酸甲酯反应，得5-溴-2-（6-硝基-5-（2，3-二氢化茚氧基）戊酸甲酯，然后将其催化还原，得2-（3-溴丙基）-6，7-环戊烯并-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮，为结晶状，熔点154～155℃。
分析-C14H16BrNO2
计算值（%）C，54.21;H，5.20;N，4.52
测定值（%）C，54.38;H，5.18;N，4.66
参照实例15
按照参照实例5类似的方法，使5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘酚与2，6-二溴己酸甲酯反应，得6-溴-2-（5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘氧基）己酸甲酯，为油状产物。然后按参照实例8类似的方法使其与1-（4-氟苯基）哌嗪反应，得6-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕-2-（5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘氧基）己酸甲酯，为油状产物。总产率为79.4%。
红外（纯的）：1750厘米-1
核磁共振（CDCl3）：δ，1.63～2.20（10H，m），2.31～2.86（10H，m），3.0～3.20（4H，m），3.73（3H，S），4.69（1H，t，J＝6H2），5.57（1H，S），6.77～7.07（4H，m），7.57（1H，S）。
参照实例16
在水冷却下，边搅拌边将1.94克2，5-二溴戊酰氯在6毫升醋酸乙酯中的溶液滴加到由1.70克3-氨基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚氢溴酸盐、1.46克碳酸氢钠、15毫升醋酸乙酯和10毫升水组成的混合物中。将全部混合物再搅拌30分钟。分出醋酸乙酯层，水层用醋酸乙酯萃取。合并醋酸乙酯层，用盐水洗涤，然后经Mg SO4干燥，蒸去溶剂，得3-（2，5-二溴戊酰基）氨基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚。将该化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中。向该溶液中加入1.2克粉状碳酸钾，并且于室温下搅拌混合物1.5小时。加入水，过滤收集析出的结晶，用水洗涤，干燥，接着用醋酸乙酯重结晶，得1.53克（67.8%）2-（3-溴丙基）-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）酮，为结晶状，熔点139～140℃。本化合物与参照实例7所得化合物相同。
参照实例17
按参照实例16类似方法，使2-氨基-4-三氟甲基苯酚盐酸盐与2，5-二溴戊酰氯反应，接着进行环合，得2-（3-溴丙基）6-三氟甲基-2H-1，4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，为结晶状，熔点123～124℃（用异丙基醚重结晶）。产率35.6%。
分析-C12H11BrF3NO2
计算值（%）C，42.63;H，3.28;N，4.14
测定值（%）C，42.56;H，3.36;N，4.08
参照实例18
按参照实例16类似的方法，使4-氨基-5-2，3-二氢化茚氢溴酸盐（4-amino-5-indanole    hydrobromide）与2，5-二溴戊酰氯反应，接着进行环合，得2-（3-溴丙基）-5，6-环戊烯并-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）酮，为结晶状，熔点154.5～155.5℃。产率60.0%。
分析-C14H16BrNO2
计算值（%）C，54.21;H，5.20;N，4.52
测定值（%）C，54.05;H，5.16;N，4.51
参照实例19
将3.85克（R）-2-氯-4-甲氧基羰基丁酸和2.4毫升亚硫酰氯的混合物于75℃搅拌1小时，过量的亚硫酰氯通过蒸馏除去，得（R）-2-氯-4-甲氧基羰基丁酰氯，为油状物。将该油状物在10毫升升醋酸乙酯中的溶液于搅拌下滴加到冰冷的由5.20克3-氨基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚氢溴酸盐、4.48克碳酸氢钠、20毫升水和30毫升醋酸乙酯组成混合物中。于0℃搅拌混合物1.5小时，分出有机层。水层进一步用醋酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，并经Mg SO4干燥。蒸去溶剂得6.20克（R）-4-氯-4-〔N-（3-羟基-5，6，7，8-四氢-2-萘基）氨基甲酰基〕丁酸甲酯，为油状物。将该油状物，2.95克粉状碳酸钾和20毫升二甲基甲酰胺的混合物于室温下搅拌1.5小时，用水稀释，得2.52克（40.9%）（S）-3-（3，4，6，7，8，9-六氢-3-氧代-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-2-基）丙酸甲酯，为结晶状。通过硅胶柱层析纯化，用醋酸乙酯-己烷（3∶2，体积比）洗脱，接着用醋酸乙酯-乙醚重结晶，得2.22克（36.0%）无色结晶，熔点138～139℃。
〔α〕26 D-7.8°（C＝0.3，CHCl3）
分析-C16H19NO4
计算值（%）C，66.42;H，6.62;N，4.84
测定值（%）C，66.21;H，6.45;N，4.94
参照实例20
以（S）-2-氯-4-甲氧基羰基丁酸为原料以代替参照实例19中应用的（R）-异构体，得（R）-3-（3，4，6，7，8，9-六氢-3-氧代-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-2-基）丙酸甲酯，产率21.7%。熔点137～138℃。
〔α〕26 D+10.3°（C＝0.5，CHCl）
分析-C16H19NO4
计算值（%）：C，66.42;H，6.62;N，4.84
测定值（%）：C，66.25;H，6.67;N，4.95
参照实例21
向搅拌的由0.51克氢化铝锂和20毫升无水四氢呋喃组成并用冰冷却的悬浮液中，滴加1.75克（S）-3-（3，4，6，7，8，9-六氢-3-氧代-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-2-基）丙酸甲酯的10毫升无水四氢呋喃溶液。于0℃搅拌1.5小时，并用水冷却。用4N-盐酸中和后，滤出不溶物。滤液用醋酸乙酯萃取，醋酸乙酯层用水洗涤，并经硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，残余物用60克硅胶柱层析纯化，用醋酸乙酯-己烷（3∶1，体积比）洗脱，得1.56克（98.7%）（S）-6.7.8.9-四氢-2-（3-羟基丙基）-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮，为无色针状结晶，熔点139～140℃。
〔α〕26 D+1.4°（C＝0.5，CHCl3）
分析-C15H19NO3
计算值（%）：C，68.94;H，7.33;N，5.36
测定值（%）：C，68.76;H，7.37;N，5.41
参照实例22
按参照实例21的方法还原（R）-3-〔3，4，6，7，8，9-六氢-3-氧代-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-2-基）丙酸甲酯，得（R）-6，7，8，9-四氢-2-（3-羟基丙基）-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮，产率94.3%，熔点141～142℃。
〔α〕26 D-3.1°（C＝0.3，CHCl3）
分析-C15H19NO3
计算值（%）：C，68.84;H，7.33;N，5.36
测定值（%）：C，69.02;H，7.35;N，5.55
参照实例23
向搅拌的由1.15克（S）-6，7，8，9-四氢-2-（3-羟基丙基）-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）酮与40毫升二氯甲烷、0.45克三乙胺组成并用冰冷却的悬浮液中，滴加1.01克甲磺酰氯。于0℃搅拌1.5小时，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。蒸去溶剂，残余物经60克硅胶柱层析纯化，用醋酸乙酯-己烷（3∶2，体积比）洗脱。生成的结晶用甲醇重结晶，得1.19克（79.7%）（S）-6，7，8，9-四氢-2-（3-甲磺酰氧基丙基）-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮，为无色针状结晶，熔点153～154℃。
〔α〕26 D+4.8°（C＝0.8，CHCl3）
分析-C16H21NO5S
计算值（%）：C，56.62;H，6.24;N，4.13
测定值（%）：C，56.59;H，6.20;N，4.14
参照实例24
按参照实例23所述相同的方法，将（R）-6，7，8，9-四氢-2-（3-羟丙基）-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮甲磺酰化，得（R）-6，7，8，9-四氢-2-（3-甲磺酰氧基丙基）-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮，产率77.8%。熔点154～155℃。
〔α〕26 D-9.3°（C＝0.3，CHCl3）
分析-C16H21NO5S
计算值（%）：C，56.62;H，6.24;N，4.13
测定值（%）：C，56.70;H，6.20;N，4.24
参照实例25
按参照实例16类似的方法，使α-氨基-4-甲氧基苯酚与2，5-二溴戊酰氯反应，然后环合，得2-（3-溴丙基）-6-甲氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮，为结晶状。产率为56.9%，熔点102～103℃（用乙醚重结晶）。

Claims (19)

1、制备由下述一般式代表的1，4-苯并噁嗪类衍生物或其酸加成盐的方法，
Figure 87100658_IMG2
其中
R1和R2独立地代表氢，囟原子，硝基，有选择取代的低级烷基，有选择取代的氨基，有选择取代的羟基，低级烷氧基羰基，或
R1和R2共同代表由(CH2)m代表的环(其中m表示整数3～5)或者-O-(CH2)n-O-代表的环(其中n表示整数1～3)，
R3代表氢或低级烷基，
R4和R5独立地代表氢，囟素，有选择取代的低级烷基或有选择取代的羟基，并且
A代表亚烷基，
该方法为使具有下述一般式表示的化合物，
Figure 87100658_IMG3
其中
R1、R2、R3和A的定义同上，并且
X代表离去基团，
与具有下述一般式表示的化合物反应，
Figure 87100658_IMG4
其中
R4和R5的定义同上。
2、按照权利要求1所述的方法，其中至少R1和R2之一代表低级烷氧基羰基。
3、按照权利要求1所述的方法，其中R1和R2共同代表由-（CH2）m-表示的环（此处m代表整数3～5）。
4、按照权利要求1所述的方法，其中R1和R2共同代表由-O-（CH2）n-O表示的环（此处n代表整数1～3）。
5、按照权利要求1所述的方法，其中R3代表氢。
6、按照权利要求1所述的方法，其中至少R4和R5之一代表氢。
7、按照权利要求1所述的方法，其中至少R4和R5之一代表囟原子。
8、按照权利要求1所述的方法，其中A代表1，2-亚乙基。
9、按照权利要求1所述的方法，其中A代表1，3-亚丙基。
10、按照权利要求1所述的方法，其中A代表1，4-亚丁基。
11、按照权利要求1所述的方法，其中R1和R2共同表示由-（CH2）m-代表的环（其中m代表整数3～5），并且至少R和R之一代表囟原子。
12、按照权利要求1所述的方法，其中至少R1和R2之一代表氢，并且至少R4和R5之一代表囟原子。
13、按照权利要求1所述的方法，其中R1和R2共同代表由-（CH2）m-表示的环（其中m代表整数3～5），并且至少R和R之一代表氢。
14、制备2-｛3-〔4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）酮的方法，该方法为在三乙胺存在下，使2-（3-溴丙基）-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮与1-（4-氟苯基）哌嗪反应。
15、制备2-｛3-〔4-（3-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮的方法，该方法为在三乙胺存在下，使2-（3-溴丙基）-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮与1-（3-氟苯基）哌嗪反应。
16、制备2-｛3-〔4-（2-甲氧苯基）-1-哌嗪基丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮的方法，该方法为在三乙胺存在下使2-（3-溴丙基）-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮与1-（2-甲氧基苯基）哌嗪反应。
17、制备2-｛3-〔4-苯基-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）-酮的方法，该方法为在三乙胺存在下，使2-（3-溴丙基）-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3（4H）酮与1-苯基哌嗪反应。
18、制备由下述一般式表示的1，4-苯并恶嗪类衍生物或其酸加成盐的方法，
其中
R1和R2独立地代表氢，囟原子，硝基，有选择取代的低级烷基，有选择取代的氨基，有选择取代的羟基，低级烷氧基羰基，或者
R1和R2共同代表由-（CH2）m-表示的环（其中m代表整数3～5）或由-O-（CH2）n-O-表示的环（其中n代表整数1～3），
R3代表氢或低级烷基，
R4和R5独立地代表氢，囟原子，有选择取代的低级烷基或有选择取代的羟基，并且
A代表亚烷基，
该方法包括使由下述一般式表示的化合物进行还原性环合反应，如果需要，接着进行烷基化反应，
Figure 87100658_IMG6
其中
R1、R2、R4、R5和A的定义同上，并且
R6代表氢或低级烷基
19、制备2-｛3-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氢-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕恶嗪-3（4H）-酮的方法，该方法为使5-〔4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕-2-（5，6，7，8-四氢-3-硝基-2-萘氧基）戊酸酯进行还原性环合反应。
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