CN102378574A - 取代的偶氮蒽衍生物、药物组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的偶氮蒽衍生物或其药学上可接受的盐，其调节人类GLP-1受体并且可以用于治疗其中人类GLP-1受体的调节有益的疾病、障碍或病况，比如2型糖尿病。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及这些化合物和组合物在治疗其中人类GLP-1受体的调节有益的所述疾病、障碍或病况中的用途。

Description

取代的偶氮蒽衍生物、药物组合物及其使用方法
与相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)和PCT第8条(1)款，本申请要求以下优先权：2009年3月30日提交的美国临时专利申请Nos.61/164,523，和2010年3月1日提交的61/309,348。
本说明书通过援引将美国临时专利申请Nos.61/164,523和61/309,348以完整形式并入本文。
发明背景
技术领域
本发明涉及取代的偶氮蒽衍生物，包含取代的偶氮蒽衍生物的药物组合物，以及取代的偶氮蒽衍生物用于制备药物组合物的用途，和其治疗或预防其中调节人类GLP-1受体有益的疾病、障碍和病况的使用方法。
背景技术
2型糖尿病是其中疾病进展可以通过下述中一种或多种表征代谢性障碍：外周组织胰岛素抵抗，高血糖症，岛b-细胞补偿，高胰岛素血症，血脂异常，增加的肝糖异生，和b-细胞群和功能的最终损失。异常葡萄糖和脂质代谢的病理生理学后果是对器官比如肾、眼、外周神经元、脉管系统和心脏的毒性。因此，需要可以延缓疾病进展的试剂，其通过改善血糖控制和通过改善b-细胞群和功能。
高血糖素类肽-1(GLP-1)是神经内分泌肽激素类的肠降血糖素类的成员，其应答食品摄食分泌自肠L-细胞。GLP-1具有多种代谢效果，其可用作抗糖尿病药。GLP-1的重要功能是在胰b-细胞上活化其受体，GLP-1R，以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP-1的正面代谢益处可以包括，但不限于，抑制过度高血糖素产生，减少的食品摄入，延缓的胃排空时间，和改善b-细胞群和功能。GLP-1对b-细胞群和功能的正面效果提供这样的前景：GLP-1-类疗法可以延缓早期疾病进展。此外，GLP-1激动剂还可以用于组合治疗，比如在患有I型糖尿病的患者中与胰岛素组合。不幸地，GLP-1快速蛋白水解为无活性代谢物限制它作为治疗剂的用途。
通过Exendin-4(
Figure BPA00001445457600021
(Amylin Pharmaceuticals，Inc.))实现对GLP-1R激动剂作为治疗模型的检验，Exendin-4是最近在某些国家经批准用于治疗2型糖尿病的肽GLP-1受体激动剂。通过皮下施用计量给药Exendin-4降低血糖并降低HbA1c水平，其是疾病控制的重要生物标记度量。从而，口服GLP-1受体激动剂应提供血糖控制并同时提供方便的口服给药。
GLP-1R属于G蛋白质-偶联受体(GPCR)总类的子类，B类受体，其调节重要的生理学和病理生理学过程。除了全部GPCR类成员的特征七个跨膜域之外，B类GPCRs还含有相对大的N-末端域。据信，大天然肽配体对这些受体的结合和活化同时需要受体的N-末端域和跨膜域。经证实，鉴定结合和活化B类GPCRs的低分子量非肽分子是困难的。
因为肽，比如GLP-1，可能不具备作为口服药物试剂的足够口服生物利用度，具有口服生物利用度的GLP-1R小分子调节剂是希望的。本发明描述调节GLP-1R的一类化合物。
发明概要
本发明提供取代的偶氮蒽衍生物，其调节GLP-1R，并且其可以用于治疗和/或预防其中调节人类GLP-1受体有益的障碍、疾病或病况。特别，本发明提供式(I)取代的偶氮蒽衍生物
Figure BPA00001445457600031
或其药学上可接受的盐，详细描述如下。
本发明也涉及包含一种或多种取代的偶氮蒽衍生物的药物组合物，和这些化合物和药物组合物在治疗其中人类GLP-1受体的调节有益的疾病、障碍或病况的用途。
在一方面，本发明提供新的取代的偶氮蒽衍生物，其中所述化合物包括式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐，描述如下。在又一方面，本发明提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。
在又一方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一种实施方式中，药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，或其混合物。在又一方面，本发明提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明提供治疗方法，其包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，给药至患有其中人类GLP-1受体的调节有益的疾病、障碍或病况的受试者。
在又一方面，本发明提供治疗方法，包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，给药至患有疾病、障碍或病况的受试者或有风险患上疾病、障碍或病况的受试者，其中所述疾病、障碍或病况选自：代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖症，血脂异常，1型糖尿病，2型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，其它心血管疾病，高血压，其中活化GLP-1受体有益的代谢性疾病，和糖尿病导致的或与糖尿病有关的并发症，包括但不限于，神经病，视网膜病，肾病，和伤口治愈不良。
本发明的额外特征描述如下。
附图说明
无。
发明详述
下述定义意在明确所定义术语的含义。如果本文所用的术语并未特别定义，则所述术语不应被认为是不确定的。相反，所述未经定义的术语应按照对本发明所涉技术领域的技术人员来说它们的明显且普通的含义进行解释。
如本文所用术语″烷基″是指直链或支化链的具有1至12个碳原子的饱和烃，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。″烷基″如本文所用的实例包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基，正戊基，新戊基，正己基，和2-乙基己基。
如本说明书通篇所用，烷基中的碳原子数用短语″Cx-y烷基″来表示，其指如本文定义的烷基，含有x至y个(含端点)碳原子。从而，C1-6烷基代表如上所述具有1至6个碳的烷基链，并且例如包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基，正戊基，新戊基，和正己基。
如本文所用术语″烯基″是指直链或支化的具有2至12个碳原子并含有一个或多个碳-碳双键的链脂族烃，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。″烯基″如本文所用的实例包括，但不限于，乙烯基，烯丙基，和1-丙烯-1-基。
如本说明书通篇所用，烯基中的碳原子数用短语″Cx-y烯基″表示，其指如本文定义的烯基，含有x至y个(含端点)碳原子。从而，C2-6烯基代表如上所述具有2至6个碳的烯基链，并且例如包括但不限于，乙烯基，烯丙基，和1-丙烯-1-基。
如本文所用术语″炔基″是指直链或支化的具有2至12个碳原子并含有一个或多个碳-碳三键的链脂族烃，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。″炔基″如本文所用的实例包括，但不限于，乙炔基和2-丙炔-1-基。
如本说明书通篇所用，炔基中的碳原子数用短语″Cx-y炔基″表示，其指如本文定义的炔基，含有x至y个(含端点)碳原子。从而，C2-6炔基代表如上所述具有2至6个碳的炔基链，并且例如包括但不限于，乙炔基和2-丙炔-1-基。
如本文所用，术语″亚烷基″是指直链或支化链的具有1至10个碳原子的二价烃残基，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。″亚烷基″如本文所用的实例包括，但不限于，亚甲基，亚乙基，正-亚丙基，1-甲基亚乙基，2-甲基亚乙基，二甲基亚甲基，正-亚丁基，1-甲基-正-亚丙基，和2-甲基-正-亚丙基。
如本说明书通篇所用，亚烷基中的碳原子用短语″Cx-y亚烷基″代表，其指如本文定义的亚烷基，含有x至y个(含端点)碳原子。从而，C1-4亚烷基代表如上所述具有1至4个碳的亚烷基链，并且例如包括但不限于，亚甲基，亚乙基，正-亚丙基，1-甲基亚乙基，2-甲基亚乙基，二甲基亚甲基，正-亚丁基，1-甲基-正-亚丙基，和2-甲基-正-亚丙基。
如本文所用，术语″亚烯基″是指直链或支化链的具有2至10个碳原子并含有一个或多个碳-碳双键的二价烃残基，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。″亚烯基″如本文所用的实例包括，但不限于，亚乙烯基，亚烯丙基，和2-亚丁烯基。
如本说明书通篇所用，亚烯基中的碳原子数用短语″Cx-y亚烯基″来表示，其指如本文定义的亚烯基，含有x至y个(含端点)碳原子。从而，C2-4亚烯基代表如上所述具有2至4个碳的亚烯基链，并且例如包括但不限于，亚乙烯基，亚烯丙基，和2-亚丁烯基。
如本文所用，术语″亚炔基″是指直链或支化链的具有2至10个碳原子并含有一个或多个碳-碳三键的二价烃残基，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。″亚炔基″如本文所用的实例包括，但不限于，亚乙炔基和2-亚丁炔基。
如本说明书通篇所用，亚炔基中的碳原子数用短语″Cx-y亚炔基″表示，其指如本文定义的亚炔基，含有x至y个(含端点)碳原子。从而，C2-4亚炔基代表如上所述具有2至4个碳的亚炔基链，并且例如包括但不限于，亚乙炔基和2-亚丁炔基。
如本文所用，术语″环烷基″是指3至12元环状非芳族烃环，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。所述″环烷基″基团可以含有一个或多个不饱和度。″环烷基″基团如本文所用的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，1-降莰烷基，2-降莰烷基，7-降莰烷基，1-金刚烷基，2-金刚烷基，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，和环庚烯基。
如本说明书通篇所用，环烷基中的碳原子用短语″Cx-y环烷基″表示，其指如本文定义的环烷基，含有x至y个(含端点)碳原子。从而，C3-10环烷基代表如上所述具有3至10个碳的环烷基，并且例如包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，1-降莰烷基，2-降莰烷基，7-降莰烷基，1-金刚烷基，和2-金刚烷基。
如本文所用，术语″亚环烷基″是指二价3至12元环状非芳族烃环，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。″环烷基″基团如本文所用的实例包括，但不限于，亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，亚环己基，和亚环庚基。如本文所用，术语″亚环烷基″可以包括具有不同连接点以及公共连接点的二价环，连接点原子可以称为″螺原子″。
如本说明书通篇所用，亚环烷基中的碳原子数用短语″Cx-y亚环烷基″表示，其指如本文定义的亚环烷基，含有x至y个(含端点)碳原子。从而，C3-10亚环烷基代表如上所述具有3至10个碳的亚环烷基，并且例如包括但不限于，亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，亚环己基，和亚环庚基。
如本文所用，术语″杂环″或″杂环基″是指任选经取代的一价非芳族单环或多环环系，其任选含有一个或多个不饱和度，并且含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。所述″杂环″或″杂环基″基团可以任选被氧化，或还可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。术语″杂环″或″杂环基″，如本文所用，包括完全饱和的或具有一个或多个不饱和度的环系。一般地，环为3至12元。如本文所定义，所述环可以任选地稠合至一个或多个其它杂环、环烷基环、芳基或杂芳基。″杂环″基团如本文所用的实例包括，但不限于，四氢呋喃，四氢吡喃，1，4-二噁烷，1，3-二噁烷，哌啶，吡咯烷，吗啉，四氢噻喃，和四氢噻吩，其中只要连接化学上可行则能够在所述环上的任意点发生连接。
如本文所用，在″杂环″或″杂环基″描述为可能取代基的情况下，所述″杂环″或″杂环基″基团能够经由碳原子或任意杂原子进行连接，只要在该点的连接是化学上可行的。例如，″杂环基″将包括吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，和吡咯烷-3-基。在″杂环″或″杂环基″基团含有环中氮原子的情况下，经由氮原子的连接能够另选地通过在环名称后用″代(-ino)″后缀指明。例如，吡咯烷代是指吡咯烷-1-基。
如本文所用，术语″亚杂环基″是指任选经取代的二价非芳族环系，其任选地含有一个或多个不饱和度，并含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。所述″亚杂环基″基团可以被任选地氧化，或者还可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。术语″亚杂环基″如本文所用，包括完全饱和的或具有一个或多个不饱和度的环系。一般地，环是3至12元。如本文所定义，所述环可以任选地稠合至一个或多个其它杂环、环烷基环、芳基或杂芳基。″亚杂环基″基团如本文所用的实例包括，但不限于，四氢呋喃-2，5-二基和吗啉-2，4-二基。
如本文所用，术语″芳基″是指芳族烃环，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。术语″芳基″还能够包括具有多至三个环的多环稠合的环系，其中环系中的各环具有3至7个原子。″芳基″基团如本文所用的实例包括，但不限于，苯基，1-萘基，2-萘基，蒽，菲，和茚。在一种实施方式中，″芳基″是指苯基，其可以如本文进一步描述地被取代。
如本文所用，术语″亚芳基″是指二价芳族烃环，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。术语″亚芳基″还能够包括具有多至三个环的多环稠合的环系，其中环系中的各环具有3至7个原子。″芳基″基团如本文所用的实例包括，但不限于，1，4-亚苯基和1，3-亚苯基。
如本文所用，术语″杂芳基″是指单环5至7元芳族环，或者指包含两个所述芳族环的稠合双环芳族环系，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。这些″杂芳基″环含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代。″杂芳基″基团如本文所用的实例包括，但不限于，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，4-三唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吲哚基，异吲哚基，苯并[b]噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，蝶啶基，和吩嗪基。
如本文所用，术语″亚杂芳基″是指单环5至7元芳族环二残基，或者指包含两个所述环的稠合双环环系，其可以任选用所允许的多个取代度取代，如本文进一步描述。这些杂芳基环含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代。″亚杂芳基″如本文所用的实例包括，但不限于，呋喃-2，5-二基，噻吩-2，4-二基，和吡啶-2，4-二基。
如本文所用，术语″稠合的环烷基芳基″是指稠合至芳基的一个或两个环烷基，所述芳基和环烷基具有两个公共原子，并且其中芳基是取代点。″稠合的环烷基芳基″如本文所用的实例包括5-茚满基，和5，6，7，8-四氢-2-萘基
Figure BPA00001445457600081
如本文所用，术语″稠合的环烷基亚芳基″是指稠合的环烷基芳基，其中芳基是二价。实例包括
如本文所用，术语″稠合的芳基环烷基″是指稠合至环烷基的一个或两个芳基，所述环烷基和芳基具有两个公共原子，并且其中环烷基是取代点。″稠合的芳基环烷基″如本文所用的实例包括1-茚满基，2-茚满基，9-芴基，1-(1，2，3，4-四氢萘基)和
Figure BPA00001445457600092
如本文所用，术语″稠合的芳基亚环烷基″是指稠合的芳基环烷基，其中环烷基是二价。实例包括9，1-亚芴基
Figure BPA00001445457600093
如本文所用，术语″稠合的杂环基芳基″是指稠合至芳基的一个或两个杂环基，所述芳基和杂环基具有两个公共原子，并且其中芳基是取代点。″稠合的杂环基芳基″如本文所用的实例包括3，4-亚甲基二氧基-1-苯基和
如本文所用，术语″稠合的杂环基亚芳基″是指稠合的杂环基芳基，其中芳基是二价。实例包括
Figure BPA00001445457600101
如本文所用，术语″稠合的芳基杂环基″是指稠合至杂环基的一个或两个芳基，所述杂环基和芳基具有两个公共原子，并且其中杂环基是取代点。″稠合的芳基杂环基″如本文所用的实例包括2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯基)和
Figure BPA00001445457600102
如本文所用，术语″稠合的芳基亚杂环基″是指稠合的芳基杂环基，其中杂环基是二价。实例包括
Figure BPA00001445457600103
如本文所用，术语″稠合的环烷基杂芳基″是指稠合至杂芳基的一个或两个环烷基，所述杂芳基和环烷基具有两个公共原子，并且其中杂芳基是取代点。″稠合的环烷基杂芳基″如本文所用的实例包括5-氮杂-6-茚满基和
Figure BPA00001445457600104
如本文所用，术语″稠合的环烷基亚杂芳基″是指稠合的环烷基杂芳基，其中杂芳基是二价。实例包括
Figure BPA00001445457600105
如本文所用，术语″稠合的杂芳基环烷基″是指稠合至环烷基的一个或两个杂芳基，所述环烷基和杂芳基具有两个公共原子，并且其中环烷基是取代点。″稠合的杂芳基环烷基″如本文所用的实例包括5-氮杂-1-茚满基和
Figure BPA00001445457600111
如本文所用，术语″稠合的杂芳基亚环烷基″是指稠合的杂芳基环烷基，其中环烷基是二价。实例包括
Figure BPA00001445457600112
如本文所用，术语″稠合的杂环基杂芳基″是指稠合至杂芳基的一个或两个杂环基，所述杂芳基和杂环基具有两个公共原子，并且其中杂芳基是取代点。″稠合的杂环基杂芳基″如本文所用的实例包括1，2，3，4-四氢-β-咔啉-8-基和
Figure BPA00001445457600113
如本文所用，术语″稠合的杂环基亚杂芳基″是指稠合的杂环基杂芳基，其中杂芳基是二价。实例包括
Figure BPA00001445457600114
如本文所用，术语″稠合的杂芳基杂环基″是指稠合至杂环基的一个或两个杂芳基，所述杂环基和杂芳基具有两个公共原子，并且其中杂环基是取代点。″稠合的杂芳基杂环基″如本文所用的实例包括-5-氮杂-2，3-二氢苯并呋喃-2-基和
如本文所用，术语″稠合的杂芳基亚杂环基″是指稠合的杂芳基杂环基，其中杂环基是二价。实例包括
Figure BPA00001445457600121
如本文所用术语″卤素″是指氟，氯，溴，或碘。
如本文所用，术语″卤代烷基″是指如本文所定义的烷基，其用至少一个卤素取代。支化的或直链的″卤代烷基″基团如本文所用的实例包括，但不限于，独立地用一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。应理解，该术语″卤代烷基″包括基团比如-CF3，-CH2-CF3，和-CF2Cl。
如本文所用，术语″卤代亚烷基″是指直链或支化链的二价烃残基，用至少一个卤素取代。应理解，该术语包括全氟亚烷基比如-CF2-。
如本文所用，术语″烷氧基″是指RvO-，其中Rv是烷基。
如本文所用，术语″烯氧基″是指RvO-，其中Rv是烯基。
如本文所用，术语″炔氧基″是指RvO-，其中Rv是炔基。
如本文所用术语″硝基″是指-NO2。
如本文所用术语″氰基″是指-CN。
如本文所用术语″叠氮基″是指-N3。
如本文所用，术语″烷基硫基″是指RvS-，其中Rv是烷基。
如本文所用，术语″烯基硫基″是指RvS-，其中Rv是烯基。
如本文所用，术语″炔基硫基″是指RvS-，其中Rv是炔基。
如本文所用，术语″烷基亚磺酰基″是指RvS(O)-，其中Rv是烷基。
如本文所用，术语″烯基亚磺酰基″是指RvS(O)-，其中Rv是烯基。
如本文所用，术语″炔基亚磺酰基″是指RvS(O)-，其中Rv是炔基。
如本文所用，术语″烷基磺酰基″是指RvSO2-，其中Rv是烷基。
如本文所用，术语″烯基磺酰基″是指RvSO2-，其中Rv是烯基。
如本文所用，术语″炔基磺酰基″是指RvSO2-，其中Rv是炔基。
如本文所用，术语″卤代烷氧基″是指-ORv，其中Rv是卤代烷基，如本文所定义。卤代烷氧基包括，但不限于，-O(CH2)F，-O(CH)F2，和-OCF3。
如本文所用，术语″酰胺″是指-C(O)NRvRw或-NRvC(O)-，其中各Rv和Rw独立地是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基，或杂芳基。
如本文所用，术语″氨基″是指-NRvRw，其中各Rv和RW独立地是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基，或杂芳基。如本文所用，在Rv或Rw不是氢的情况下，上述基团可以称为″取代的氨基″或，例如如果Rv是H而Rw是烷基，则称为″烷基氨基″。
如本文所用，术语″氧代″是指取代基＝O，并且可作为具有至少两个可供取代氢的碳原子上的取代基和在杂原子可被氧化的情况下的杂原子比如氮和硫上的取代基。
如本文所用，术语″羟基(hydroxyl)″和″羟基(hydroxy)″各指-OH。
如本文所用，术语″氨基磺酰基″是指-SO2NH2。
如本文所用，术语″巯基″是指-SH。
如本文所用，术语″羧基(carboxy)″和″羧基(carboxyl)″各指-COOH。
如本文所用，术语″氨基甲酰基″是指-C(O)NH2。
如本文所用，术语″硫基″是指-S-。
如本文所用，术语″亚磺酰基″是指-S(O)-。
如本文所用，术语″磺酰基″是指-S(O)2-。
如本文所用，术语″酸电子等排体″是指在生理学pH会离子化以携带净负电荷的取代基。所述″酸电子等排体″的实例包括但不限于，异噁唑-3-醇-5-基，1H-四唑-5-基，2H-四唑-5-基，咪唑烷-2，4-二酮-5-基，咪唑烷-2，4-二酮-1-基，1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基，5-羟基-4H-吡喃-4-酮-2-基，1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-4-基，和1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-5-基。
如本文所用，术语″任选地″意指随后描述事件可以发生或可以不发生。
如本文所用，术语″直连键″，在描述为结构变量特征的一部分的情况下，是指侧夹(flanking)(前侧和后侧)该变量的取代基间的直接联接视为″直连键″。在两个或更多个连续变量各自指定为″直连键″的情况下，则侧夹(前侧和后侧)那些两个或更多个连续指定的″直连键″的那些取代基是直接联接的。视为直连键的侧夹该变量的取代基的直接联接可以用单键、双键或三键联接，条件是在视为直连键的变量与侧夹取代基之间的键中至少一个分别是单键、双键或三键。例如，结构G-J＝K，在J是直连键的情况下，包括结构G-K和G＝K，只要两种结构都是化学上可行的结构。
如本文所用，术语″取代的″是指用命名的取代基或多个取代基取代指定部分的一个或多个氢，除非另有说明，允许多个取代度，条件是取代引起稳定的或化学上可行的化合物。稳定的化合物或化学上可行的化合物是这样的化合物，其化学结构在约-80℃至约+40℃的温度，不存在水分或其它化学反应性条件的情况下保持至少一周基本上不改变；或者这样的化合物，其维持完整性足够长时间以用于治疗性或预防性给药至患者。如本文所用，短语″用一个或多个...取代″和″取代一次或多次...″是指这样的取代基数，其相当于1至基于可能的成键位置数可能的最大取代基数，条件是满足上述稳定性和化学可行性条件。如本文所用，短语″用1至4个...取代″和″取代1至4次...″和″取代1-4次″和″用1-4个...取代″是指这样的取代基数，其相当于1至4个取代基的最大数或多至基于可能的成键位置数的最大可能取代基数，条件是满足上述稳定性和化学可行性条件。
如本文所用，所描述的各种官能团应理解为在具有破折号或(-)或星号(＊)的官能团处具有连接点。换言之，在-CH2CH2CH3的情况下，应理解连接点是最左侧的CH2基团。如果不用星号或破折号来描述基团，那么连接点则由所述基团的明显且普通含义指出。
在任一部分(例如Ra)或多个部分中任意变量存在多于一次的情况下，各次存在的定义独立于每个其它存在的定义。
如本文所用，多原子二价种类从左至右地理解。例如，如果说明书或权利要求描述A-D-E而D定义为-OC(O)-，则替换D所得的基团是：A-OC(O)-E，而不是A-C(O)O-E。
如本文所用，″给予″或″给药″意指引入，比如向受试者引入化合物或组合物。术语并不局限于任意特定递送模式，并且可以包括例如，皮下递送，静脉内递送，肌内递送，池内递送，通过输注技术递送，透皮递送，口服递送，鼻递送，和直肠递送。另外，取决于递送模式，能够由各类个人进行给予，包括例如健康护理从业者(例如，医师、护士等)，药剂师，或受试者(也即，自行给药)。
如本文所用，″治疗″或″治疗的″或″经治疗″能够指下述中的一种或多种：延缓疾病、障碍或病况进展，控制疾病、障碍或病况，延缓疾病、障碍或病况发作，改善疾病、障碍或病况特有的一种或多种症状，或延缓疾病、障碍或病况或其特征症状复发，取决于疾病、障碍或病况和其特征症状的性质。
如本文所用，″受试者″是指任意哺乳动物比如但不限于，人类，马，牛，羊，猪，小鼠，大鼠，狗，猫，和灵长类比如黑猩猩，大猩猩，和猕猴。在一种实施方式中，″受试者″是人类。在又一实施方式中，″受试者″是展示疾病、障碍或病况的一种或多种特征症状的人类。在又一实施方式中，″受试者″是需要活化GLP-1R的人类。术语″受试者″不需要其具有关于医院、诊所或研究设施的任意特别地位(例如受承认的患者、研究参与者等)。
如本文所用术语″药学上可接受的载体″，″药学上可接受的稀释剂″，和″药学上可接受的赋形剂″意指所述载体，稀释剂或赋形剂必须与配制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
如本文所用术语″治疗上有效量″如本文所用意指活性化合物或药物试剂的这样的量，其在组织、系统、动物、人类或受试者中引起研究者、兽医、医生、患者或其它临床医师所寻求的生物学或医学反应，包括减少或减轻被治疗疾病的症状。在活性化合物(也即，活性成分)作为盐给予的情况下，对活性成分量的描述是指该化合物的游离酸或游离碱形式。
如本文所用，″取代的偶氮蒽衍生物″是指式(I)涵盖的化合物，描述如下。
如本文所用，短语比如″实施方式1的化合物″或″权利要求1的化合物″期望指所述权利要求或实施方式涵盖的其任意游离酸、游离碱和药学上可接受的盐。
如本文所用，术语″药物组合物″用来表示可以例如经口、局部、经肠胃外、吸入喷雾或直肠给予哺乳动物宿主的组合物，形式为含有常规非毒性载体、稀释剂、助剂、媒介物等的单元剂量配制剂。术语″经肠胃外″如本文所用，包括皮下注射，静脉内，肌内，池内注射，或输注技术。
在第一方面，本发明提供取代的偶氮蒽衍生物或其药学上可接受的盐。所述取代的偶氮蒽衍生物或其药学上可接受的盐用于活化GLP-1R。
在第一实施方式中(也即，实施方式1)，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001445457600161
其中
-----代表存在或不存在键；
W，X，Y和Z独立地选自：
a)直连键，
b)氮原子，
c)-N(Ra)-，
d)-N(H)-，
e)＝C(R4)-，
f)-C(R4)(R4)-，
g)＝C(R5)-，
h)-C(R4)(R5)-，
i)＝C(H)-，
j)-CH2-，
k)-C(＝O)-，
l)硫原子，
m)-SO2-，
n)＝S(O)-，和
o)氧原子；
其中
R4是H或Rb；
R5是-G3-L2-Q2-L3-G4，其中
L2和L3独立地选自：直连键，-CH2-，-O-，-N(R26)-，-C(O)-，-CON(R26)-，-N(R26)C(O)-，-N(R26)CON(R27)-，-N(R26)C(O)O-，-OC(O)N(R26)-，-N(R26)SO2-，-SO2N(R26)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，和-N(R26)SO2N(R27)-，其中
R26和R27独立地选自：氢，-烷基，-芳基，和-亚烷基-芳基，其中R26和R27任选用Rc取代1-4次；或R26和R27与它们连接至的原子一起形成5至7元杂环含有0-2个独立选自氧、氮和硫的额外杂原子；
Q2选自：直连键，C1-10亚烷基，C2-10亚烯基，和C2-10亚炔基，
G3选自：亚芳基，亚环烷基，亚杂环基，亚杂芳基，稠合的芳基亚环烷基，稠合的环烷基亚芳基，稠合的环烷基亚杂芳基，稠合的杂环基亚芳基，和稠合的杂环基亚杂芳基，其中
G3任选用独立选自R8的取代基取代1-4次，其中R8选自Rb，
G4选自：芳基，环烷基，杂环基，杂芳基，稠合的芳基环烷基，稠合的环烷基芳基，稠合的环烷基杂芳基，稠合的杂环基芳基，和稠合的杂环基杂芳基，其中
G4任选用独立选自R9的取代基取代1-4次，其中R9选自Rb；或
G4是-C1-8烷基，-C2-8烯基，-C2-8炔基，-C1-6亚烷基-G5，-C2-6亚烯基-G5，-C2-6亚炔基-G5，或-C3-10亚环烷基-G5，其中烷基，烯基，炔基，亚烷基，亚烯基，亚炔基和亚环烷基任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
G5是-苯基，-C3-10环烷基，-杂环基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基-杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基-杂芳基，其中G5的各成员任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
R是-(CH2)p-G1-L1-G2，其中
L1选自：直连键，-CH2-，-O-，-N(R16)-，
-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R16)C(O)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，
-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，和-C≡C-，其中
R16选自：-氢，-烷基，-芳基，和-亚烷基-芳基；
G1选自：亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，稠合的芳基亚环烷基，稠合的环烷基亚芳基，稠合的环烷基亚杂芳基，稠合的杂环基亚芳基，和稠合的杂环基亚杂芳基，其中G1任选用独立选自R10的取代基取代1-4次，其中
R10是Rb，
G2选自：-芳基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基杂芳基，其中G2任选用独立选自R11的取代基取代1-4次，其中
R11是Rb，
R1选自：-CO2H，-CO2R12，-C(O)NH2，-C(O)NHR12，-四唑，和酸电子等排体，其中
R12选自：-C1-10烷基，-环烷基，和-芳基，其中R12任选用独立选自Rc的基团取代1-4次；
R2选自：-氢，-烷基，-苯基，-环烷基，-亚烷基-环烷基，和-亚烷基-苯基，其中烷基，苯基，和环烷基任选用独立选自Rc的基团取代1-4次；
R3是-H，Ra，或Rh；
Rq是氢或甲基；
环B和C任选用独立选自Rb的取代基取代1-4次；
Ra选自：
a)-S(O)mRd，
b)-S(O)2ORd，
c)-S(O)mNRdRe，
d)-C(O)Rd，
e)-CO2Rd，
f)-C(O)NRdRe，
g)-卤代烷基，
h)-环烷基，
i)-杂环基，
j)-C1-10烷基，
k)-C2-10烯基，
l)-C2-10炔基，
m)-芳基，
n)-杂芳基，
o)-C1-10亚烷基-芳基，
p)-C2-10亚炔基-芳基，
q)-C1-10亚烷基-杂芳基，和
r)-C2-10亚炔基-杂芳基，
其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，杂芳基，和环烷基任选用独立选自Rc的基团取代1-4次；
Rb选自：
a)-环烷基，
b)-氰基，
c)-ORd，
d)-NO2，
e)-卤素，
f)-S(O)mRd，
g)-SRd
h)-S(O)2ORd，
i)-S(O)mNRdRe，
j)-NRdRe，
k)-O(CRfRg)nNRdRe，
l)-C(O)Rd
m)-CO2Rd，
n)-CO2(CRfRg)nCONRdRe，
o)-OC(O)Rd，
p)-C(O)NRdRe，
q)-NRdC(O)Re，
r)-OC(O)NRdRe，
s)-NRdC(O)ORe，
t)-NRdC(O)NRdRe，
u)-CF3，
v)-OCF3，
w)-卤代烷基，
x)-卤代烷氧基，
y)-C1-10烷基，
z)-C2-10烯基，
aa)-C2-10炔基，
bb)-C1-10亚烷基-芳基，
cc)-C1-10亚烷基-杂芳基，和
dd)-杂芳基，
其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和环烷基任选用独立选自Rc的基团取代1-4次；
Rc选自：
a)-卤素，
b)-氨基，
c)-羧基，
d)-氰基，
e)-C1-4烷基，
f)-O-C1-4烷基，
g)-O-CF3，
h)-环烷基，
i)-O-环烷基，
j)-芳基，
k)-C1-4亚烷基-芳基，
l)-羟基，
m)-CF3，
n)-卤代烷基，
o)-卤代烷氧基，
p)-O-芳基，
q)-杂芳基，
r)-亚杂芳基-C1-10烷基，
s)-杂环基，
t)-CO2-C1-10烷基，
u)-CO2-C1-10烷基-芳基，
v)稠合的芳基环烷基，
w)-亚炔基-杂芳基，
x)-亚烷基-芳基，和
y)-亚炔基-芳基；
Rd和Re独立地选自：氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代；或Rd和Re与它们连接至的原子一起形成5至7元杂环，所述杂环含有0-2个独立选自氧、硫和氮的额外杂原子并且任选地用Rc取代1-3次，
Rf和Rg独立地选自：氢，C1-10烷基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，和芳基，其中烷基，环烷基，和芳基任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代；或Rf和Rg与它们连接至的碳一起形成5至7元环，所述环含有0-2个独立选自氧、硫和氮杂原子，任选用Rc取代1-3次；
Rh选自：
a)-S(O)mRj，
b)-S(O)2ORj，
c)-S(O)mNRjRk，
d)-C(O)Rj，
e)-CO2Rj，
f)-C(O)NRjRk，
g)-C3-10环烷基，
h)-杂环基，
i)-C1-10烷基，
j)-C2-10烯基，
k)-C2-10炔基，
l)-芳基，
m)-杂芳基，
n)-C1-10亚烷基-C3-10环烷基，
o)-C2-10亚炔基-C3-10环烷基，
p)-C1-10亚烷基-杂环基，
q)-C2-10亚炔基-杂环基，
r)-C1-10亚烷基-芳基，
s)-C2-10亚炔基-芳基，
t)-C1-10亚烷基-杂芳基，
u)-C2-10亚炔基-杂芳基，
v)-1，4-亚苯基-苯基，
w)-1，3-亚苯基-苯基，
x)-1，4-亚苯基-杂芳基，和
y)-1，3-亚苯基-杂芳基，
其中烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，苯基，杂芳基，亚烷基，亚炔基，和亚苯基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
Rj和Rk独立地选自氢，-C1-6烷基，-C3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，-C1-6亚烷基-C3-10环烷基，-C1-6亚烷基-杂环基，-C1-6亚烷基-苯基，和-C1-6亚烷基-杂芳基，其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次；或者，如果Rj和Rk都连接至相同氮原子，则可以任选与该氮原子一起形成选自下述的杂环：氮杂环丁烷代(azetidino)，吡咯烷代(pyrrolidino)，吡唑烷代(pyrazolidino)，咪唑烷代(imidazolidino)，噁唑烷代(oxazolidino)，异噁唑烷代(isoxazolidino)，噻唑烷代(thiazolidino)，异噻唑烷代(isothiazolidino)，哌啶代(piperidino)，哌嗪代(piperazino)，吗啉代，硫吗啉代，氮杂环庚烷代(azepano)，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-咪唑烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，2-氧代-噻唑烷-3-基，3-氧代-异噁唑烷-2-基，3-氧代-异噻唑烷-3-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，3-氧代-吗啉-4-基，3-氧代-硫吗啉-4-基，2-氧代-氮杂环庚烷-1-基，1H-吡咯-1-基，3-吡咯啉-1-基，咪唑-1-基，2-咪唑啉-1-基，1H-吡唑-1-基，2-吡唑啉-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，和四唑-1-基，其中各环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
Rm和Rn独立地选自氢，-C1-6烷基，-C3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，-C1-4亚烷基-C3-10环烷基，-C1-4亚烷基-杂环基，-C1-4亚烷基-苯基，和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；或者，如果Rm和Rn都连接至相同氮原子，则可以任选与该氮原子一起形成杂环选自氮杂环丁烷代，吡咯烷代，吡唑烷代，咪唑烷代，噁唑烷代，异噁唑烷代，噻唑烷代，异噻唑烷代，哌啶代，哌嗪代，吗啉代，硫吗啉代，氮杂环庚烷代，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-咪唑烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，2-氧代-噻唑烷-3-基，3-氧代-异噁唑烷-2-基，3-氧代-异噻唑烷-3-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，3-氧代-吗啉-4-基，3-氧代-硫吗啉-4-基，2-氧代-氮杂环庚烷-1-基，1H-吡咯-1-基，3-吡咯啉-1-基，咪唑-1-基，2-咪唑啉-1-基，1H-吡唑-1-基，2-吡唑啉-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，和四唑-1-基，其中各环任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
Rs和Rt独立地选自氢，-C1-6烷基，-C3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，-C1-4亚烷基-C3-10环烷基，-C1-4亚烷基-杂环基，-C1-4亚烷基-苯基，和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自Rz的取代基取代一次或多次；或者，如果Rs和Rt都连接至相同氮原子，则可以任选与该氮原子一起形成杂环选自氮杂环丁烷代，吡咯烷代，吡唑烷代，咪唑烷代，噁唑烷代，异噁唑烷代，噻唑烷代，异噻唑烷代，哌啶代，哌嗪代，吗啉代，硫吗啉代，氮杂环庚烷代，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-咪唑烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，2-氧代-噻唑烷-3-基，3-氧代-异噁唑烷-2-基，3-氧代-异噻唑烷-3-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，3-氧代-吗啉-4-基，3-氧代-硫吗啉-4-基，2-氧代-氮杂环庚烷-1-基，1H-吡咯-1-基，3-吡咯啉-1-基，咪唑-1-基，2-咪唑啉-1-基，1H-吡唑-1-基，2-吡唑啉-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，和四唑-1-基，其中各环任选用独立选自Rz的取代基取代一次或多次；
Rx是：
a)-卤素，
b)-C1-6烷基，
c)-C3-10环烷基，
d)-C1-4亚烷基-C3-10环烷基，
e)-杂环基，
f)-C1-4亚烷基-杂环基，
g)-苯基，
h)-C1-4亚烷基-苯基，
i)-杂芳基，
j)-C1-4亚烷基-杂芳基，
k)-氰基，
l)-CF3，
m)-OCF3，
n)-O-Rm，
o)-S(O)w-Rm，
p)-S(O)2O-Rm，
q)-NRmRn，
r)-C(O)-Rm，
s)-C(O)-O-Rm，
t)-OC(O)-Rm，
u)-C(O)NRmRn，
v)-NRmC(O)Rn，
w)-OC(O)NRmRn，
x)-NRmC(O)ORn，
y)-NRmC(O)NRmRn，或
z)-NO2，
其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
Ry是
a)-卤素，
b)-NRsRt，
c)-O-Rs，
d)-S-Rs，
e)-S(O)2-Rs，
f)-CN，
g)-C(O)-Rs，
h)-C(O)-O-Rs，
i)-C(O)NRsRt，
j)-NRs-C(O)-Rt，
k)-NRs-C(O)-NRsRt，
l)-NRs-C(O)-O-Rt，
m)-C1-6烷基，
n)-杂环基，
o)-C3-10环烷基，
p)-CF3，
q)-OCF3，
r)-苯基，或
s)-杂芳基；
其中烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自Rz的取代基取代一次或多次；
Rz选自卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-NH2，-NH(CH3)，-NH(CH2CH3)，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，-OCH3，-OCF3，-OCH2CH3，-OCH2CF3，-OCH(CH3)2，-OH，-S(O)2CH3，和-CN；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
p是0至2的整数；并且
w是0至2的整数；
条件是在W是-N(Ra)-的情况下，X不是-C(O)-且Y不是-C(R5)-且Z不是氧原子。
实施方式2：根据实施方式1的化合物，其中
G4选自：-芳基，-环烷基，-杂环基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基-杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基杂芳基；其中G4任选用独立选自R9的取代基取代1-4次，其中R9选自Rb；R3是Ra；而Rq是氢。
实施方式3：根据实施方式1或2的化合物，其中
式(I)化合物由式(I-A)代表：
Figure BPA00001445457600281
其中变量如实施方式1或2中所定义，或其药学上可接受的盐。
实施方式4：根据实施方式1或2的化合物，其中
式(I)化合物由式(I-B)代表：
Figure BPA00001445457600282
其中变量如实施方式1或2中所定义，或其药学上可接受的盐。
实施方式5：根据实施方式1或2的化合物，其中
式(I)化合物由式(I-C)代表：
Figure BPA00001445457600283
其中变量如实施方式1或2中所定义，或其药学上可接受的盐。
实施方式6：根据实施方式1或2的化合物，其中
式(I)化合物由式(I-D)代表：
Figure BPA00001445457600291
其中变量如实施方式1或2中所定义，或其药学上可接受的盐。
实施方式7：根据实施方式1至6中任一种的化合物，其中
式(I)化合物由式(I-E)代表：
Figure BPA00001445457600292
其中＊指出存在可以是R-或S-构型的手性中心并且其中变量如实施方式1至6中任一种中所定义，或其药学上可接受的盐。
实施方式8：根据实施方式1至7中任一种的化合物，其中
环A选自
Figure BPA00001445457600301
其中R5如实施方式1至7中任一种所描述。
实施方式9：根据实施方式1至7中任一种的化合物，其中
环A选自
Figure BPA00001445457600312
其中R4和R5如实施方式1至7中任一种所描述。
实施方式10：根据实施方式1至9中任一种的化合物，其中环B和环C不含有进一步取代。
实施方式11：根据实施方式1至10中任一种的化合物，其中各芳基是苯基。
实施方式12：根据实施方式1至11中任一种的化合物，其中
各杂芳基选自吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，吡咯基，吡喃基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，和喹啉基。
实施方式13：根据实施方式1至12中任一种的化合物，其中
各杂环基选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，二噁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氧杂环戊基，咪唑烷基和吡唑烷基。
实施方式14：根据实施方式1至13中任一种的化合物，其中
R1选自：-CO2H和-CO2R12。
实施方式15：根据实施方式1至14中任一种的化合物，其中R1是-CO2H。
实施方式16：根据实施方式1至15中任一种的化合物，其中
R2选自：氢和-C1-10烷基。
实施方式17：根据实施方式1至16中任一种的化合物，其中R2是氢。
实施方式18：根据实施方式1至17中任一种的化合物，其中p是1。
实施方式19：根据实施方式1至18中任一种的化合物，其中L1是直连键。
实施方式20：根据实施方式1至17中任一种的化合物，其中
p是1；G1是经取代的或未经取代的苯基；L1选自直连键，-O-，和-N(H)C(O)-；G2是用独立选自R11的取代基取代1-4次的苯基，并且G2用选自下述的至少一个取代基取代：
a)-C1-10烷基，
b)-卤代烷基，
c)-卤代烷氧基，
d)-CF3，
e)-OCF3，
f)-卤素，
g)-O-Rd，
h)-氰基，
i)-C(O)Rd，
j)-NRdRe，
k)-环烷基，和
l)-CO2Rd；
其中烷基和环烷基任选用独立选自Rc的基团取代1-4次。
实施方式21：根据实施方式1至17中任一种的化合物，其中
p是1；G1是C2-10亚烷基；L1是直连键；而G2是经取代的或未经取代的苯基。
实施方式22：根据实施方式1至17中任一种的化合物，其中
p是1；G1是-C≡C-；L1是直连键；而G2是用独立选自R11的取代基取代1-4次的苯基，其中所述取代基中至少一个选自：
a)-C1-10烷基，
b)-卤代烷基，
c)-卤代烷氧基，
d)-CF3，
e)-OCF3，
f)-卤素，
g)-O-Rd，
h)-氰基，
i)-C(O)Rd，
j)-NRdRe，
k)-环烷基，和
l)-CO2Rd，
其中烷基和环烷基任选用独立选自Rc的基团取代1-4次。
实施方式23：根据实施方式1至17中任一种的化合物，其中
p是1；G1是经取代的或未经取代的苯基；L1是直连键；而G2选自：吲哚，吡啶，嘧啶，喹啉，和异噁唑，其中G2是任选经取代的或未经取代的。
实施方式24：根据实施方式1至23中任一种的化合物，其中
R3选自：
a)-C1-10烷基，
b)-苯基，
c)-噻吩基，
d)-呋喃基，
e)-吡啶基，
f)-C1-10亚烷基-吡啶基，
g)-C1-10亚烷基-氨基噻唑基，
h)-C1-10亚烷基-咪唑基，
i)-C1-10亚烷基-噁唑基，
j)-C1-10亚烷基-噻吩基，
k)-C2-10亚炔基-苯基，
l)-C2-10亚炔基-噻吩基，
m)-C2-10亚炔基-吡啶基，
n)-C2-10亚炔基-嘧啶基，
o)-SO2-苯基，
p)-CO2-C1-10烷基，
q)-CO2-环烷基，
r)-CO2-四氢呋喃基，
s)-CO2-四氢吡喃基，
t)-CO2-C1-10亚烷基-环烷基，
u)-CO2-C2-10-炔基，
v)-CO2-CH2-C≡C-苯基，
w)-C(O)-C1-10烷基，
x)-C(O)-苯基，
y)-C(O)-萘基，
z)-C(O)-环烷基，
aa)-C(O)-呋喃基，
bb)-C(O)-噻吩基，
cc)-C(O)-异噁唑基，
dd)-C(O)-C1-10亚烷基-环烷基，
bb)-C(O)-NH-C1-10烷基，
ff)-C(O)-NH-苯基，和
gg)-C(O)-N(环烷基)-C1-10苯基，
其中烷基，炔基，环烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，和异噁唑基任选用独立选自Rc的基团取代1-4次。
实施方式25：根据实施方式1至23中任一种的化合物，其中
R3选自：
a)-CO2-叔丁基，
b)-CO2-正己基，
c)-CO2-异丙基，
d)-CO2-(叔丁基环己基)，
e)-CO2-四氢呋喃-2-基，
f)-CO2-四氢吡喃-4-基，
g)-CO2-CH2-环丙基，
h)-C(O)NH-(叔丁基苯基)，
i)-C(O)-哌啶-2-基，
j)-C(O)-NH-(三氟甲氧基苯基)，
k)-C(O)-NH-(1，1-二苯基甲基)，
l)-C(O)-异丙基，
m)-C(O)-苯基，
n)-C(O)-(氟苯基)，
o)-C(O)-(氯苯基)，
p)-C(O)-(氰基苯基)，
q)-C(O)-吡啶-2-基，
r)-C(O)-嘧啶-4-基，
s)-C(O)-呋喃-2-基，
t)-C(O)-环丁基，
u)-C(O)-环戊基，
v)-C(O)-环己基，
w)-C(O)-噻吩-2-基，
x)-C(O)-苄基，
y)-C(O)-(氟苄基)，
z)-C(O)-(氯苄基)，
aa)-C(O)-(氰基苄基)，
bb)-C(O)-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)，
cc)-CH2-噁唑-2-基，
dd)-CH2-(1-甲基咪唑-2-基)，
ee)-CH2-吡啶-2-基，
ff)-CH2-呋喃-2-基，
gg)-CH2-噻唑-2-基，
hh)-CH2-C≡C-嘧啶-2-基，
ii)-CH2-C≡C-苯基，
jj)-CH2-噻吩-2-基，
kk)-(R)-1-(苯基)-丙基，和
ll)-(S)-1-(苯基)-丙基。
实施方式26：根据实施方式1至25中任一种的化合物，其中
R4选自：氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代。
实施方式27：根据实施方式1至25中任一种的化合物，其中
R4选自：氢，-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷基。
实施方式28：根据实施方式1至27中任一种的化合物，其中
R5是-G3-L2-Q2-L3-G4，其中L2选自：直连键，-CH2-，-O-，-N(R26)-，-C(O)-，-CON(R26)-，-N(R26)C(O)-，-N(R26)CON(R27)-，-N(R26)C(O)O-，-OC(O)N(R26)-，-N(R26)SO2-，-SO2N(R26)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，和-N(R26)SO2N(R27)-，其中R26和R27独立地选自：氢，-烷基，-芳基，和-亚烷基-芳基，其中R26和R27任选用Rc取代1-4次，或者R26和R27与它们连接至的原子一起形成含有0-2个独立选自氧、氮和硫的额外杂原子的5至7元杂环；L3是直连键；Q2选自：直连键，C1-10亚烷基，C2-10亚烯基，和C2-10亚炔基；G3是亚苯基，其中G3任选用独立选自R8的取代基取代1-4次，其中R8选自Rb；而G4选自：芳基，环烷基，杂环基，杂芳基，稠合的芳基环烷基，稠合的环烷基芳基，稠合的环烷基-杂芳基，稠合的杂环基芳基，和稠合的杂环基杂芳基，其中G4任选用独立选自R9的取代基取代1-4次，其中R9选自Rb。
实施方式29：根据实施方式1至28中任一种的化合物，其中
R5是-G3-L2-Q2-L3-G4，其中L2选自：-CH2-，-O-，-N(R26)-，和-C(O)-，其中R26选自：氢，-烷基，-芳基，和-亚烷基-芳基；L3是直连键；Q2是C1-10亚烷基；G3是亚苯基，其中G3任选用独立选自R8的取代基取代1-4次，其中R8选自Rb；而G4选自：环烷基，苯基，吡啶基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，其中G4任选用独立选自R9的取代基取代1-4次，其中R9选自Rb。
实施方式30：根据实施方式1至29中任一种的化合物，其中
R5是-G3-L2-Q2-L3-G4，其中L2选自：-CH2-，-O-，-N(R26)-，和-C(O)-，其中R26选自：氢，-烷基，-芳基，和-亚烷基-芳基；L3是直连键；Q2选自：直连键和C1-10亚烷基；G3是亚苯基，其中G3任选用独立选自R8的取代基取代1-4次，其中R8选自Rb；而G4是苯基，其中G4用独立选自R9的取代基取代的1-4次，其中R9选自Rb，并且其中G4用选自下述的至少一个取代基取代：
a)-C1-6烷基，
b)-卤代烷基，
c)-卤素，
d)-烷氧基，
e)-卤代烷氧基，
f)-CF3，和
g)-O-CF3。
实施方式31：根据实施方式1至30中任一种的化合物，其中
环A是
Figure BPA00001445457600371
其中R5如实施方式1至30中任一种所描述。
实施方式32：根据实施方式1至30中任一种的化合物，其中
W和Z是氧原子；X是-C(R4)(R4)-；而Y是-C(R4)(R5)-。
实施方式33：根据实施方式1至30中任一种的化合物，其中
W和Z是氧原子；X是-CH2-；而Y是-CH(R5)-。
实施方式34：根据实施方式1至30中任一种的化合物，其中
W是-NH-，-N(CH3)-，-N(CH2CH3)-，-N(CH(CH3)2)-，-N(C(O)CH3)-，-N(C(O)CH2CH3)-，或-N(C(O)CH(CH3)2)；Z是氧原子；X是-C(R4)(R4)-；而Y是-C(R4)(R5)。
实施方式35：根据实施方式1至30中任一种的化合物，其中
W是-NH-，-N(CH3)-，或-N(C(O)CH3)-；Z是氧原子；X是-CH2-；而Y是-CH(R5)-。
实施方式36：根据实施方式33或35的化合物，其中
Y是-CH(R5)-，其中-CH(R5)-碳上的立构中心具有(R)构型。
实施方式37：根据实施方式33或35的化合物，其中
Y是-CH(R5)-，其中-CH(R5)-碳上的立构中心具有(S)构型。
实施方式38：根据实施方式1至37中任一种的化合物，其中
G3是1，4-亚苯基，任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
实施方式39：根据实施方式1至37中任一种的化合物，其中
G3是1，3-亚苯基，任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
实施方式40：根据实施方式1至39中任一种的化合物，其中
L2是直连键；L3是直连键；而Q2是直连键。
实施方式41：根据实施方式1至39中任一种的化合物，其中
L2是-O-；L3是直连键；而Q2是直连键。
实施方式42：根据实施方式1至39中任一种的化合物，其中
L2是-NH-；L3是-C(O)-；而Q2是直连键。
实施方式43：根据实施方式1至39中任一种的化合物，其中
L2是-O-；L3是-CH2-；而Q2是直连键。
实施方式44：根据实施方式1至39中任一种的化合物，其中
L2是-N(CH3)-；L3是-C(O)-；而Q2是直连键。
实施方式45：根据实施方式1至39中任一种的化合物，其中
L2是-O-；L3是直连键；而Q2是-CH2-。
实施方式46：根据实施方式1至39中任一种的化合物，其中
L2是-O-；L3是直连键；而Q2是-CH2CH2-。
实施方式47：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是-苯基，任选用独立选自R9的取代基取代1-4次。
实施方式48：根据实施方式1至47中任一种的化合物，其中
G4是苯基，任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
实施方式49：根据实施方式1至48中任一种的化合物，其中
G4是苯基，任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：氟，氯，甲基，-CF3，-OCH3，和-OCF3。
实施方式50：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是-杂芳基，任选用独立选自R9的取代基取代1-4次。
实施方式51：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，或吡嗪-2-基，其中各自任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
实施方式52：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是吡啶-2-基或吡啶-3-基，其中各自任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：氟，氯，甲基，-CF3，-OCH3，和-OCF3。
实施方式53：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是-环烷基，任选用独立选自R9的取代基取代1-4次。
实施方式54：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环戊基，降莰烷-1-基，降莰烷-2-基，降莰烷-7-基，金刚烷-1-基，或金刚烷-2-基，其中各自任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
实施方式55：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是环戊基，环己基，或降莰烷-1-基，其中各自任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：氟，氯，甲基，-CF3，-OCH3，和-OCF3。
实施方式56：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是环己基，任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：氟，氯，甲基，乙基，异丙基，正丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，-CF3，-CH2CF3，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OC(CH3)3，-OCF3，和-OCH2CF3。
实施方式57：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是环戊基，任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：氟，氯，甲基，乙基，异丙基，正丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，-CF3，-CH2CF3，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OC(CH3)3，-OCF3，和-OCH2CF3。
实施方式58：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4选自：芳基，环烷基，杂环基，杂芳基，稠合的芳基环烷基，稠合的环烷基芳基，稠合的环烷基杂芳基，稠合的杂环基芳基，和稠合的杂环基杂芳基，其中G4任选用独立选自R9的取代基取代1-4次，其中R9选自Rb；或者G4是-C1-8烷基，-C2-8烯基，-C2-8炔基，-C1-6亚烷基-G5，-C2-6亚烯基-G5，或-C2-6亚炔基-G5，其中烷基，烯基，炔基，亚烷基，亚烯基，和亚炔基任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；而G5是-苯基，-C3-10环烷基，-杂环基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基-杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基-杂芳基，其中G5的各成员任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次。
实施方式59：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是-C1-8烷基，任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次。
实施方式60：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，新戊基，或2，2-二甲基丁-4-基，其中各自任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
实施方式61：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是(-CH2)1-4-Ry，-CH(CH3)-Ry，-CH2CH(CH3)-Ry，-CH(CH3)-CH2-Ry，-CH2CH2CH(CH3)-Ry，或-(CH2)1-3-C(CH3)2-(CH2)0-1Ry。
实施方式62：根据实施方式61的化合物，其中
Ry选自卤素，-CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
实施方式63：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，新戊基，或2，2-二甲基丁-4-基。
实施方式64：根据实施方式1至46中任一种的化合物，其中
G4是-C3-10亚环烷基-G5，其中亚环烷基(cycloalkynylene)任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；和G5是-苯基，-C3-10环烷基，-杂环基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基-杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基-杂芳基，其中G5的各成员任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次。
实施方式65：根据实施方式64的化合物，其中
G4是
Figure BPA00001445457600421
其中G5是任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次的苯基。
实施方式66：根据实施方式1至65中任一种的化合物，其中
R2是氢。
实施方式67：根据实施方式1至65中任一种的化合物，其中
R2是甲基。
实施方式68：根据实施方式1至67中任一种的化合物，其中
R1是-CO2H。
实施方式69：根据实施方式1至67中任一种的化合物，其中
R1是-CO2CH3。
实施方式70：根据实施方式1至67中任一种的化合物，其中
R1是-CONH2。
实施方式71：根据实施方式1至67中任一种的化合物，其中
R1是-CONH-CH3。
实施方式72：根据实施方式1至67中任一种的化合物，其中
R1是异噁唑-3-醇-5-基，1H-四唑-5-基，2H-四唑-5-基，咪唑烷-2，4-二酮-5-基，咪唑烷-2，4-二酮-1-基，1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基，5-羟基-4H-吡喃-4-酮-2-基，1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-4-基，或1，2-5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-5-基。
实施方式73：根据实施方式1至72中任一种的化合物，其中
Rq是氢。
实施方式74：根据实施方式1至72中任一种的化合物，其中
Rq是甲基。
实施方式75：根据实施方式1至74中任一种的化合物，其中
p是1。
实施方式76：根据实施方式1至74中任一种的化合物，其中
p是2。
实施方式77：根据实施方式1至76中任一种的化合物，其中
L1是直连键。
实施方式78：根据实施方式1至76中任一种的化合物，其中
L1是-O-。
实施方式79：根据实施方式1至76中任一种的化合物，其中
L1是-C≡C-。
实施方式80：根据实施方式1至79中任一种的化合物，其中
G1是1，4-亚苯基，任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
实施方式81：根据实施方式1至79中任一种的化合物，其中
G1是噻吩-2，5-二基，任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
实施方式82：根据实施方式1至79中任一种的化合物，其中
G1是呋喃-2，5-二基，任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
实施方式83：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是苯基，任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，正丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，-CH2OH，-CH2F，和-C(O)-CH3。
实施方式84：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是吡啶-2-基，任选用独立选自R11的取代基取代1至4次。
实施方式85：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是吡啶-3-基，任选用独立选自R11的取代基取代1至4次。
实施方式86：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是吡啶-4-基，任选用独立选自R11的取代基取代1至4次。
实施方式87：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是哒嗪-3-基，任选用独立选自R11的取代基取代1至3次。
实施方式88：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是哒嗪-4-基，任选用独立选自R11的取代基取代1至3次。
实施方式89：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是嘧啶-2-基，任选用独立选自R11的取代基取代1至3次。
实施方式90：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是嘧啶-4-基，任选用独立选自R11的取代基取代1至3次。
实施方式91：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是嘧啶-5-基，任选用独立选自R11的取代基取代1至3次。
实施方式92：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是吡嗪-2-基，任选用独立选自R11的取代基取代1至3次。
实施方式93：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是2H-吡唑-3-基或2H-吡唑-4-基，其中各自任选用独立选自下述的取代基取代1至3次：卤素，甲基，乙基，异丙基，正丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，-CH2OH，-CH2F，和-C(O)-CH3。
实施方式94：根据实施方式1至82中任一种的化合物，其中
G2是
Figure BPA00001445457600451
或
Figure BPA00001445457600452
其中各自任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，正丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，-CH2OH，-CH2F，和-C(O)-CH3。
实施方式95：根据实施方式1至94中任一种的化合物，其中
R3是-H。
实施方式96：根据实施方式1至94中任一种的化合物，其中
R3是Ra。
实施方式97：根据实施方式1至94中任一种的化合物，其中
R3是Rh。
实施方式98：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-Rd。
实施方式99：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-Rj。
实施方式100：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-苯基，其中苯基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，-NH2，-NH-烷基，-N(烷基)2，-CN，-C1-4烷基，-O-C1-4烷基，-O-CF3，环烷基，-OH，-CF3，-卤代烷基，-卤代烷氧基，-杂芳基，和-芳基。
实施方式101：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-苯基，其中苯基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式102：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-苯基，其中苯基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式103：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-苯基，其中苯基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，-N(CH3)-C(O)-CH2CH3，噻唑-4-基，噻唑-5-基，2-甲基-噻唑-5-基和
Figure BPA00001445457600462
实施方式104：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式105：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基。
实施方式106：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-(呋喃-2-基)，-S(O)2-(呋喃-3-基)，-S(O)2-(噻吩-2-基)，-S(O)2-(噻吩-3-基)，-S(O)2-(1H-吡咯-1-基)，-S(O)2-(1H-吡咯-2-基)，-S(O)2-(1H-吡咯-3-基)，-S(O)2-(噁唑-2-基)，-S(O)2-(噁唑-4-基)，-S(O)2-(噁唑-5-基)，-S(O)2-(异噁唑-3-基)，-S(O)2-(异噁唑-4-基)，-S(O)2-(异噁唑-5-基)，-S(O)2-(噻唑-2-基)，-S(O)2-(噻唑-4-基)，-S(O)2-(噻唑-5-基)，-S(O)2-(异噻唑-3-基)，-S(O)2-(异噻唑-4-基)，-S(O)2-(异噻唑-5-基)，-S(O)2-(1H-咪唑-1-基)，-S(O)2-(1H-咪唑-2-基)，-S(O)2-(1H-咪唑-4-基)，-S(O)2-(1H-咪唑-5-基)，-S(O)2-(1H-吡唑-1-基)，-S(O)2-(1H-吡唑-3-基)，-S(O)2-(1H-吡唑-4-基)，-S(O)2-(1H-吡唑-5-基)，-S(O)2-(2-吡啶基)，-S(O)2-(3-吡啶基)，-S(O)2-(4-吡啶基)，-S(O)2-(哒嗪-3-基)，-S(O)2-(哒嗪-4-基)，-S(O)2-(嘧啶-2-基)，-S(O)2-(嘧啶-4-基)，-S(O)2-(嘧啶-5-基)，或-S(O)2-(吡嗪-2-基)，其中各经命名的杂芳基环任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式107：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-(噻唑-5-基)，其中噻唑环任选用独立选自下述的取代基取代1至2次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基。
实施方式108：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-(噁唑-4-基)，其中噁唑环任选用独立选自下述的取代基取代1至2次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基。
实施方式109：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-(异噁唑-4-基)，其中异噁唑环任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基。
实施方式110：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-(3-吡啶基)，其中吡啶环任选用独立选自下述的取代基取代1至2次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基。
实施方式111：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-(噻唑-4-基)，其中噻唑环任选用独立选自Rc的取代基取代1至2次。
实施方式112：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式113：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，-NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3，-NH-C(O)-苯基，-NH-C(O)-环丙基，-NH-C(O)-环丁基，-NH-C(O)-环戊基，-NH-C(O)-环己基，-NH-C(O)-(吡咯烷-2-基)，NH-C(O)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(哌嗪-1-基)，NH-C(O)-(4-甲基-哌嗪-1-基)，NH-C(O)-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-甲基-哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)，-NH-C(O)-(四氢吡喃-4-基)，-NH-(CH2)1-2-苯基，-NH-(CH2)1-2-环丙基，-NH-(CH2)1-2-环丁基，-NH-(CH2)1-2-环戊基，-NH-(CH2)1-2-环己基，-NH-(CH2)1-2-O-CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CF3，-NH-(CH2)1-2-N(CH3)2，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丙基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丁基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环戊基，和-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环己基。
实施方式114：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-(呋喃-2-基)，-S(O)2-(呋喃-3-基)，-S(O)2-(噻吩-2-基)，-S(O)2-(噻吩-3-基)，-S(O)2-(1H-吡咯-1-基)，-S(O)2-(1H-吡咯-2-基)，-S(O)2-(1H-吡咯-3-基)，-S(O)2-(噁唑-2-基)，-S(O)2-(噁唑-4-基)，-S(O)2-(噁唑-5-基)，-S(O)2-(异噁唑-3-基)，-S(O)2-(异噁唑-4-基)，-S(O)2-(异噁唑-5-基)，-S(O)2-(噻唑-2-基)，-S(O)2-(噻唑-4-基)，-S(O)2-(噻唑-5-基)，-S(O)2-(异噻唑-3-基)，-S(O)2-(异噻唑-4-基)，-S(O)2-(异噻唑-5-基)，-S(O)2-(1H-咪唑-1-基)，-S(O)2-(1H-咪唑-2-基)，-S(O)2-(1H-咪唑-4-基)，-S(O)2-(1H-咪唑-5-基)，-S(O)2-(1H-吡唑-1-基)，-S(O)2-(1H-吡唑-3-基)，-S(O)2-(1H-吡唑-4-基)，-S(O)2-(1H-吡唑-5-基)，-S(O)2-(2-吡啶基)，-S(O)2-(3-吡啶基)，-S(O)2-(4-吡啶基)，-S(O)2-(哒嗪-3-基)，-S(O)2-(哒嗪-4-基)，-S(O)2-(嘧啶-2-基)，-S(O)2-(嘧啶-4-基)，-S(O)2-(嘧啶-5-基)，或-S(O)2-(吡嗪-2-基)，其中各经命名的杂芳基环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式115：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-(噻唑-5-基)，其中噻唑环任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基，-NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3，-NH-C(O)-苯基，-NH-C(O)-环丙基，-NH-C(O)-环丁基，-NH-C(O)-环戊基，-NH-C(O)-环己基，-NH-C(O)-(吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-甲基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-甲基-哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)，-NH-C(O)-(四氢吡喃-4-基)，-NH-(CH2)1-2-苯基，-NH-(CH2)1-2-环丙基，-NH-(CH2)1-2-环丁基，-NH-(CH2)1-2-环戊基，-NH-(CH2)1-2-环己基，-NH-(CH2)1-2-O-CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CF3，-NH-(CH2)1-2-N(CH3)2，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丙基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丁基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环戊基，和-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环己基。
实施方式116：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-(噁唑-4-基)，其中噁唑环任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基，-NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3，-NH-C(O)-苯基，-NH-C(O)-环丙基，-NH-C(O)-环丁基，-NH-C(O)-环戊基，-NH-C(O)-环己基，-NH-C(O)-(吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-甲基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-甲基-哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)，-NH-C(O)-(四氢吡喃-4-基)，-NH-(CH2)1-2-苯基，-NH-(CH2)1-2-环丙基，-NH-(CH2)1-2-环丁基，-NH-(CH2)1-2-环戊基，-NH-(CH2)1-2-环己基，-NH-(CH2)1-2-O-CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CF3，-NH-(CH2)1-2-N(CH3)2，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丙基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丁基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环戊基，和-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环己基。
实施方式117：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-(异噁唑-4-基)，其中异噁唑环任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基，-NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3，-NH-C(O)-苯基，-NH-C(O)-环丙基，-NH-C(O)-环丁基，-NH-C(O)-环戊基，-NH-C(O)-环己基，-NH-C(O)-(吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-甲基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-甲基-哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)，-NH-C(O)-(四氢吡喃-4-基)，-NH-(CH2)1-2-苯基，-NH-(CH2)1-2-环丙基，-NH-(CH2)1-2-环丁基，-NH-(CH2)1-2-环戊基，-NH-(CH2)1-2-环己基，-NH-(CH2)1-2-O-CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CF3，-NH-(CH2)1-2-N(CH3)2，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丙基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丁基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环戊基，和-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环己基。
实施方式118：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-(3-吡啶基)，其中吡啶环任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基，-NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3，-NH-C(O)-苯基，-NH-C(O)-环丙基，-NH-C(O)-环丁基，-NH-C(O)-环戊基，-NH-C(O)-环己基，-NH-C(O)-(吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-甲基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-甲基-哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)，-NH-C(O)-(四氢吡喃-4-基)，-NH-(CH2)1-2-苯基，-NH-(CH2)1-2-环丙基，-NH-(CH2)1-2-环丁基，-NH-(CH2)1-2-环戊基，-NH-(CH2)1-2-环己基，-NH-(CH2)1-2-O-CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CF3，-NH-(CH2)1-2-N(CH3)2，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丙基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丁基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环戊基，和-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环己基。
实施方式119：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-(噻唑-4-基)，其中噻唑环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式120：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-S(O)2-C1-10烷基，其中烷基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式121：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-S(O)2-C1-10烷基，其中烷基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式122：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-Rd。
实施方式123：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-Rj。
实施方式124：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-苯基，其中苯基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式125：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-苯基，其中苯基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-OCH2CF3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式126：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-苯基，其中苯基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式127：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-苯基，其中苯基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，-N(CH3)-C(O)-CH2CH3，噻唑-4-基，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基，
Figure BPA00001445457600541
和
Figure BPA00001445457600542
实施方式128：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式129：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基。
实施方式130：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(呋喃-2-基)，-C(O)-(呋喃-3-基)，-C(O)-(噻吩-2-基)，-C(O)-(噻吩-2-基)，-C(O)-(1H-吡咯-1-基)，-C(O)-(1H-吡咯-2-基)，-C(O)-(1H-吡咯-3-基)，-C(O)-(噁唑-2-基)，-C(O)-(噁唑-4-基)，-C(O)-(噁唑-5-基)，-C(O)-(异噁唑-3-基)，-C(O)-(异噁唑-4-基)，-C(O)-(异噁唑-5-基)，-C(O)-(噻唑-2-基)，-C(O)-(噻唑-4-基)，-C(O)-(噻唑-5-基)，-C(O)-(异噻唑-3-基)，-C(O)-(异噻唑-4-基)，-C(O)-(异噻唑-5-基)，-C(O)-(1H-咪唑-1-基)，-C(O)-(1H-咪唑-2-基)，-C(O)-(1H-咪唑-4-基)，-C(O)-(1H-咪唑-5-基)，-C(O)-(1H-吡唑-1-基)，-C(O)-(1H-吡唑-3-基)，-C(O)-(1H-吡唑-4-基)，-C(O)-(1H-吡唑-5-基)，-C(O)-(2-吡啶基)，-C(O)-(3-吡啶基)，-C(O)-(4-吡啶基)，-C(O)-(哒嗪-3-基)，-C(O)-(哒嗪-4-基)，-C(O)-(嘧啶-2-基)，-C(O)-(嘧啶-4-基)，-C(O)-(嘧啶-5-基)，或-C(O)-(吡嗪-2-基)，其中各经命名的杂芳基环任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式131：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(呋喃-2-基)，-C(O)-(呋喃-3-基)，-C(O)-(噻吩-2-基)，-C(O)-(噻吩-3-基)，-C(O)-(噁唑-2-基)，-C(O)-(噁唑-4-基)，-C(O)-(噁唑-5-基)，-C(O)-(异噁唑-3-基)，-C(O)-(异噁唑-4-基)，-C(O)-(异噁唑-5-基)，-C(O)-(噻唑-2-基)，-C(O)-(噻唑-4-基)，-C(O)-(噻唑-5-基)，-C(O)-(异噻唑-3-基)，-C(O)-(异噻唑-4-基)，-C(O)-(异噻唑-5-基)，-C(O)-(1H-吡唑-3-基)，-C(O)-(1H-吡唑-4-基)，-C(O)-(1H-吡唑-5-基)，-C(O)-(2-吡啶基)，-C(O)-(3-吡啶基)，-C(O)-(4-吡啶基)，或-C(O)-(吡嗪-2-基)，其中杂芳基环任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基。
实施方式132：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(噁唑-4-基)，其中噁唑环任选用独立选自下述的取代基取代1至2次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基。
实施方式133：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(噁唑-4-基)，其中噁唑环任选用独立选自Rc的取代基取代1至2次。
实施方式134：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(噁唑-5-基)，其中噁唑环任选用独立选自Rc的取代基取代1至2次。
实施方式135：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(异噁唑-4-基)，其中异噁唑环任选用独立选自Rc的取代基取代1至2次。
实施方式136：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(咪唑-2-基)，其中咪唑环任选用独立选自Rc的取代基取代1至2次。
实施方式137：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(吡唑-3-基)，其中吡唑环任选用独立选自Rc的取代基取代1至2次。
实施方式138：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(噻吩-2-基)，其中噻吩环任选用独立选自Rc的取代基取代1至2次。
实施方式139：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(吡嗪-2-基)，其中吡嗪环任选用独立选自Rc的取代基取代1至3次。
实施方式140：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(2-吡啶基)，其中吡啶环任选用独立选自Rc的取代基取代1至3次。
实施方式141：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(1，2，3-三唑-4-基)，其中三唑环任选用独立选自Rc的取代基取代1至2次。
实施方式142：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(苯并呋喃-2-基)，其中苯并呋喃环任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式143：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(苯并噻唑-2-基)，其中苯并噻唑环任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式144：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(1，2，4-三唑-5-基)，其中三唑环任选用独立选自Rc的取代基取代1至2次。
实施方式145：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)，其中咪唑并吡啶环任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式146：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)。
实施方式147：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式148：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，-NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3，-NH-C(O)-苯基，-NH-C(O)-环丙基，-NH-C(O)-环丁基，-NH-C(O)-环戊基，-NH-C(O)-环己基，-NH-C(O)-(吡咯烷-2-基)，NH-C(O)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(哌嗪-1-基)，NH-C(O)-(4-甲基-哌嗪-1-基)，NH-C(O)-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-甲基-哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)，-NH-C(O)-(四氢吡喃-4-基)，-NH-(CH2)1-2-苯基，-NH-(CH2)1-2-环丙基，-NH-(CH2)1-2-环丁基，-NH-(CH2)1-2-环戊基，-NH-(CH2)1-2-环己基，-NH-(CH2)1-2-O-CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CF3，-NH-(CH2)1-2-N(CH3)2，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丙基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丁基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环戊基，和-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环己基。
实施方式149：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(呋喃-2-基)，-C(O)-(呋喃-3-基)，-C(O)-(噻吩-2-基)，-C(O)-(噻吩-2-基)，-C(O)-(1H-吡咯-1-基)，-C(O)-(1H-吡咯-2-基)，-C(O)-(1H-吡咯-3-基)，-C(O)-(噁唑-2-基)，-C(O)-(噁唑-4-基)，-C(O)-(噁唑-5-基)，-C(O)-(异噁唑-3-基)，-C(O)-(异噁唑-4-基)，-C(O)-(异噁唑-5-基)，-C(O)-(噻唑-2-基)，-C(O)-(噻唑-4-基)，-C(O)-(噻唑-5-基)，-C(O)-(异噻唑-3-基)，-C(O)-(异噻唑-4-基)，-C(O)-(异噻唑-5-基)，-C(O)-(1H-咪唑-1-基)，-C(O)-(1H-咪唑-2-基)，-C(O)-(1H-咪唑-4-基)，-C(O)-(1H-咪唑-5-基)，-C(O)-(1H-吡唑-1-基)，-C(O)-(1H-吡唑-3-基)，-C(O)-(1H-吡唑-4-基)，-C(O)-(1H-吡唑-5-基)，-C(O)-(2-吡啶基)，-C(O)-(3-吡啶基)，-C(O)-(4-吡啶基)，-C(O)-(哒嗪-3-基)，-C(O)-(哒嗪-4-基)，-C(O)-(嘧啶-2-基)，-C(O)-(嘧啶-4-基)，-C(O)-(嘧啶-5-基)，或-C(O)-(吡嗪-2-基)，其中各经命名的杂芳基环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式150：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(呋喃-2-基)，-C(O)-(呋喃-3-基)，-C(O)-(噻吩-2-基)，-C(O)-(噻吩-3-基)，-C(O)-(噁唑-2-基)，-C(O)-(噁唑-4-基)，-C(O)-(噁唑-5-基)，-C(O)-(异噁唑-3-基)，-C(O)-(异噁唑-4-基)，-C(O)-(异噁唑-5-基)，-C(O)-(噻唑-2-基)，-C(O)-(噻唑-4-基)，-C(O)-(噻唑-5-基)，-C(O)-(异噻唑-3-基)，-C(O)-(异噻唑-4-基)，-C(O)-(异噻唑-5-基)，-C(O)-(1H-吡唑-3-基)，-C(O)-(1H-吡唑-4-基)，-C(O)-(1H-吡唑-5-基)，-C(O)-(2-吡啶基)，-C(O)-(3-吡啶基)，-C(O)-(4-吡啶基)，或-C(O)-(吡嗪-2-基)，其中各杂芳基环任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基，-NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3，-NH-C(O)-苯基，-NH-C(O)-环丙基，-NH-C(O)-环丁基，-NH-C(O)-环戊基，-NH-C(O)-环己基，-NH-C(O)-(吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-甲基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-甲基-哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)，-NH-C(O)-(四氢吡喃-4-基)，-NH-(CH2)1-2-苯基，-NH-(CH2)1-2-环丙基，-NH-(CH2)1-2-环丁基，-NH-(CH2)1-2-环戊基，-NH-(CH2)1-2-环己基，-NH-(CH2)1-2-O-CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CF3，-NH-(CH2)1-2-N(CH3)2，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丙基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丁基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环戊基，和-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环己基。
实施方式151：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(噁唑-4-基)，其中噁唑环任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基，-NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3，-NH-C(O)-苯基，-NH-C(O)-环丙基，-NH-C(O)-环丁基，-NH-C(O)-环戊基，-NH-C(O)-环己基，-NH-C(O)-(吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-甲基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-甲基-哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)，-NH-C(O)-(四氢吡喃-4-基)，-NH-(CH2)1-2-苯基，-NH-(CH2)1-2-环丙基，-NH-(CH2)1-2-环丁基，-NH-(CH2)1-2-环戊基，-NH-(CH2)1-2-环己基，-NH-(CH2)1-2-O-CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CF3，-NH-(CH2)1-2-N(CH3)2，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丙基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丁基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环戊基，和-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环己基。
实施方式152：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(噁唑-4-基)，其中噁唑环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式153：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(噁唑-5-基)，其中噁唑环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式154：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(异噁唑-4-基)，其中异噁唑环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式155：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(咪唑-2-基)，其中咪唑环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式156：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(吡唑-3-基)，其中吡唑环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式157：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(噻吩-2-基)，其中噻吩环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式158：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(吡嗪-2-基)，其中吡嗪环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式159：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(2-吡啶基)，其中吡啶环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式160：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(1，2，3-三唑-4-基)，其中三唑环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式161：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(苯并呋喃-2-基)，其中苯并呋喃环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式162：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(苯并噻唑-2-基)，其中苯并噻唑环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式163：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(1，2，4-三唑-5-基)，其中三唑环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式164：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)，其中咪唑并吡啶环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式165：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)。
实施方式166：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-环烷基，其中环烷基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式167：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-环烷基，其中环烷基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式168：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-环丙基，-C(O)-环丁基，-C(O)-环戊基，-C(O)-环己基，其中环烷基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式169：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-环戊基，其中环戊基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式170：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-环己基，其中环己基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式171：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-茚满-1-基，其中茚满基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式172：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-茚满-2-基，其中茚满基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式173：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-C3-10环烷基，其中环烷基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式174：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-C3-10环烷基，其中环烷基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，-N(CH3)-C(O)-CH2CH3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式175：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-环丙基，-C(O)-环丁基，-C(O)-环戊基，-C(O)-环己基，其中环烷基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，-N(CH3)-C(O)-CH2CH3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式176：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-环戊基，其中环戊基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式177：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-环己基，其中环己基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式178：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-茚满-1-基，其中茚满基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式179：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-茚满-2-基，其中茚满基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式180：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-CH2-苯基，其中苯基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式181：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-CH2-苯基，其中苯基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式182：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-CH2-苯基，其中苯基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式183：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-CH2-苯基，其中苯基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，-N(CH3)-C(O)-CH2CH3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式184：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-杂环基，其中杂环基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式185：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-杂环基，其中杂环基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式186：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-四氢呋喃-2-基，-C(O)-四氢呋喃-3-基，-C(O)-四氢吡喃-2-基，-C(O)-四氢吡喃-3-基，或-C(O)-四氢吡喃-4-基，其中各杂环基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式187：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-吡咯烷-2-基，其中吡咯烷基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式188：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-吡咯烷-3-基，其中吡咯烷基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式189：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-吡咯烷-1-基，其中吡咯烷基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式190：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-哌啶-2-基，其中哌啶基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式191：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-哌啶-3-基，其中哌啶基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式192：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-哌啶-4-基，其中哌啶基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式193：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-哌啶-1-基，其中哌啶基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式194：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(4-氧代-哌啶-1-基)，其中哌啶基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式195：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-吗啉-4-基，其中吗啉基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式196：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-(2-氧代-咪唑烷-4-基)，其中咪唑烷基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式197：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-杂环基，其中杂环基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式198：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-杂环基，其中杂环基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，-N(CH3)-C(O)-CH2CH3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式199：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-四氢呋喃-2-基，-C(O)-四氢呋喃-3-基-C(O)-四氢吡喃-2-基，-C(O)-四氢吡喃-3-基，或-C(O)-四氢吡喃-4-基，其中杂环基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，和-N(CH3)-C(O)-CH2CH3。
实施方式200：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-吡咯烷-2-基，其中吡咯烷基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式201：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-吡咯烷-3-基，其中吡咯烷基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式202：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-吡咯烷-1-基，其中吡咯烷基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式203：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-哌啶-2-基，其中哌啶基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式204：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-哌啶-3-基，其中哌啶基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式205：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-哌啶-4-基，其中哌啶基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式206：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-哌啶-1-基，其中哌啶基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式207：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(4-氧代-哌啶-1-基)，其中哌啶基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式208：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-吗啉-4-基，其中吗啉基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式209：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-(2-氧代-咪唑烷-4-基)，其中咪唑烷基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式210：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)-烷基，其中烷基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式211：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-C1-6烷基，其中烷基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式212：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-CH3，-C(O)-(CH2)1-3-CH3-C(O)-CH(CH3)2，-C(O)-CH2CH(CH3)2，-C(O)-CH(CH3)-CH2CH3，或-C(O)-C(CH3)3，其中各烷基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，和-N(CH3)-C(O)-CH2CH3。
实施方式213：根据实施方式96或97的化合物，其中
R3是-C(O)-CH3，-C(O)-(CH2)1-3-CH3-C(O)-CH(CH3)2，-C(O)-CH2CH(CH3)2，-C(O)-CH(CH3)-CH2CH3，或-C(O)-C(CH3)3。
实施方式214：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-环烷基，-CH2-杂环基，-CH2-苯基，或CH2-杂芳基，其中苯基和杂芳基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式215：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-C3-10环烷基，-CH2-杂环基，-CH2-苯基，或CH2-杂芳基，其中芳基，杂芳基，环烷基，和杂环基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式216：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-苯基，其中苯基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式217：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-苯基，其中苯基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式218：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-苯基，其中苯基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式219：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-苯基，其中苯基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，-N(CH3)-C(O)-CH2CH3，噻唑-3-基，噻唑-5-基，和2-甲基-噻唑-5-基。
实施方式220：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式221：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基。
实施方式222：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-(呋喃-2-基)，-CH2-(呋喃-3-基)，-CH2-(噻吩-2-基)，-CH2-(噻吩-2-基)，-CH2-(1H-吡咯-1-基)，-CH2-(1H-吡咯-2-基)，-CH2-(1H-吡咯-3-基)，-CH2-(噁唑-2-基)，-CH2-(噁唑-4-基)，-CH2-(噁唑-5-基)，-CH2-(异噁唑-3-基)，-CH2-(异噁唑-4-基)，-CH2-(异噁唑-5-基)，-CH2-(噻唑-2-基)，-CH2-(噻唑-4-基)，-CH2-(噻唑-5-基)，-CH2-(异噻唑-3-基)，-CH2-(异噻唑-4-基)，-CH2-(异噻唑-5-基)，-CH2-(1H-咪唑-1-基)，-CH2-(1H-咪唑-2-基)，-CH2-(1H-咪唑-4-基)，-CH2-(1H-咪唑-5-基)，-CH2-(1H-吡唑-1-基)，-CH2-(1H-吡唑-3-基)，-CH2-(1H-吡唑-4-基)，-CH2-(1H-吡唑-5-基)，-CH2-(2-吡啶基)，-CH2-(3-吡啶基)，-CH2-(4-吡啶基)，-CH2-(哒嗪-3-基)，-CH2-(哒嗪-4-基)，-CH2-(嘧啶-2-基)，-CH2-(嘧啶-4-基)，-CH2-(嘧啶-5-基)，或-CH2-(吡嗪-2-基)，其中各经命名的杂芳基环任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式223：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-(呋喃-2-基)，-CH2-(呋喃-3-基)，-CH2-(噻吩-2-基)，-CH2-(噻吩-3-基)，-CH2-(噁唑-2-基)，-CH2-(噁唑-4-基)，-CH2-(噁唑-5-基)，-CH2-(异噁唑-3-基)，-CH2-(异噁唑-4-基)，-CH2-(异噁唑-5-基)，-CH2-(噻唑-2-基)，-CH2-(噻唑-4-基)，-CH2-(噻唑-5-基)，-CH2-(异噻唑-3-基)，-CH2-(异噻唑-4-基)，-CH2-(异噻唑-5-基)，-CH2-(1H-吡唑-3-基)，-CH2-(1H-吡唑-4-基)，-CH2-(1H-吡唑-5-基)，-CH2-(2-吡啶基)，-CH2-(3-吡啶基)，-CH2-(4-吡啶基)，或-CH2-(吡嗪-2-基)，其中杂芳基环任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基。
实施方式224：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-(2-吡啶基)，其中吡啶基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式225：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-(3-吡啶基)，其中吡啶基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式226：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-(4-吡啶基)，其中吡啶基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式227：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-(咪唑-2-基)，其中咪唑基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式228：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-(噻唑-2-基)，其中噻唑基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式229：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-(噁唑-4-基)，其中噁唑基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式230：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式231：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-杂芳基，其中杂芳基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，-NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3，-NH-C(O)-苯基，-NH-C(O)-环丙基，-NH-C(O)-环丁基，-NH-C(O)-环戊基，-NH-C(O)-环己基，-NH-C(O)-(吡咯烷-2-基)，NH-C(O)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(哌嗪-1-基)，NH-C(O)-(4-甲基-哌嗪-1-基)，NH-C(O)-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-甲基-哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)，-NH-C(O)-(四氢吡喃-4-基)，-NH-(CH2)1-2-苯基，-NH-(CH2)1-2-环丙基，-NH-(CH2)1-2-环丁基，-NH-(CH2)1-2-环戊基，-NH-(CH2)1-2-环己基，-NH-(CH2)1-2-O-CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CF3，-NH-(CH2)1-2-N(CH3)2，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丙基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丁基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环戊基，和-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环己基。
实施方式232：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-(呋喃-2-基)，-CH2-(呋喃-3-基)，-CH2-(噻吩-2-基)，-CH2-(噻吩-2-基)，-CH2-(1H-吡咯-1-基)，-CH2-(1H-吡咯-2-基)，-CH2-(1H-吡咯-3-基)，-CH2-(噁唑-2-基)，-CH2-(噁唑-4-基)，-CH2-(噁唑-5-基)，-CH2-(异噁唑-3-基)，-CH2-(异噁唑-4-基)，-CH2-(异噁唑-5-基)，-CH2-(噻唑-2-基)，-CH2-(噻唑-4-基)，-CH2-(噻唑-5-基)，-CH2-(异噻唑-3-基)，-CH2-(异噻唑-4-基)，-CH2-(异噻唑-5-基)，-CH2-(1H-咪唑-1-基)，-CH2-(1H-咪唑-2-基)，-CH2-(1H-咪唑-4-基)，-CH2-(1H-咪唑-5-基)，-CH2-(1H-吡唑-1-基)，-CH2-(1H-吡唑-3-基)，-CH2-(1H-吡唑-4-基)，-CH2-(1H-吡唑-5-基)，-CH2-(2-吡啶基)，-CH2-(3-吡啶基)，-CH2-(4-吡啶基)，-CH2-(哒嗪-3-基)，-CH2-(哒嗪-4-基)，-CH2-(嘧啶-2-基)，-CH2-(嘧啶-4-基)，-CH2-(嘧啶-5-基)，或-CH2-(吡嗪-2-基)，其中各经命名的杂芳基环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式233：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-(呋喃-2-基)，-CH2-(呋喃-3-基)，-CH2-(噻吩-2-基)，-CH2-(噻吩-3-基)，-CH2-(噁唑-2-基)，-CH2-(噁唑-4-基)，-CH2-(噁唑-5-基)，-CH2-(异噁唑-3-基)，-CH2-(异噁唑-4-基)，-CH2-(异噁唑-5-基)，-CH2-(噻唑-2-基)，-CH2-(噻唑-4-基)，-CH2-(噻唑-5-基)，-CH2-(异噻唑-3-基)，-CH2-(异噻唑-4-基)，-CH2-(异噻唑-5-基)，-CH2-(1H-吡唑-3-基)，-CH2-(1H-吡唑-4-基)，-CH2-(1H-吡唑-5-基)，-CH2-(2-吡啶基)，-CH2-(3-吡啶基)，-CH2-(4-吡啶基)，或-CH2-(吡嗪-2-基)，其中各杂芳基环任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-(CH2)0-4-CH3，-NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2，-NH-(CH2)0-2-C(CH3)3，-NH-环丙基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-CF3，-CH2CF3，-O-CH3，-OCH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-苯基，-(CH2)1-2-苯基，-CH(CH3)-苯基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，和2-氧代-哌嗪-1-基，-NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2，-NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3，-NH-C(O)-苯基，-NH-C(O)-环丙基，-NH-C(O)-环丁基，-NH-C(O)-环戊基，-NH-C(O)-环己基，-NH-C(O)-(吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)，-NH-C(O)-(哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-甲基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)，-NH-C(O)-(哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-甲基-哌啶-4-基)，NH-C(O)-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)，-NH-C(O)-(四氢吡喃-4-基)，-NH-(CH2)1-2-苯基，-NH-(CH2)1-2-环丙基，-NH-(CH2)1-2-环丁基，-NH-(CH2)1-2-环戊基，-NH-(CH2)1-2-环己基，-NH-(CH2)1-2-O-CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3，-NH-(CH2)1-2-O-CF3，-NH-(CH2)1-2-N(CH3)2，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丙基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环丁基，-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环戊基，和-NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-环己基。
实施方式234：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-(2-吡啶基)，其中吡啶基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式235：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-(3-吡啶基)，其中吡啶基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式236：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-(4-吡啶基)，其中吡啶基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式237：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-(咪唑-2-基)，其中咪唑基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式238：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-(噻唑-2-基)，其中噻唑基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式239：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-(噁唑-4-基)，其中噁唑基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式240：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-环烷基。
实施方式241：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-环丙基，-CH2-环丁基，-CH2-环戊基，或-CH2-环己基。
实施方式242：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-C3-10环烷基，其中环烷基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式243：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-C3-10环烷基，其中环烷基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，和-N(CH3)-C(O)-CH2CH3。
实施方式244：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-环丙基，-CH2-环丁基，-CH2-环戊基，或-CH2-环己基，其中各环烷基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，和-N(CH3)-C(O)-CH2CH3。
实施方式245：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-杂环基。
实施方式246：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH2-四氢呋喃-2-基，-CH2-四氢呋喃-3-基-CH2-四氢吡喃-2-基，-CH2-四氢吡喃-3-基，或-CH2-四氢吡喃-4-基。
实施方式247：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-杂环基，其中杂环基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式248：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-杂环基，其中杂环基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，和-N(CH3)-C(O)-CH2CH3。
实施方式249：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH2-四氢呋喃-2-基，-CH2-四氢呋喃-3-基，-CH2-四氢吡喃-2-基，-CH2-四氢吡喃-3-基，或-CH2-四氢吡喃-4-基，其中杂环基任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)-CH2CH3，-N(CH2CH3)2，-CN，-NO2，甲基，乙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，-S(O)2-CH3，-O-CH3，-O-CH2CH3，-O-CH(CH3)2，-O-CF3，-O-CH2CF3，-CF3，-O-CH2CF3，-NH-C(O)-CH3，-NH-C(O)-CH2CH3，-N(CH3)-C(O)-CH3，和-N(CH3)-C(O)-CH2CH3。
实施方式250：根据实施方式96或97的化合物，其中
R3是甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，1-乙基-正丙基，或1-异丙基-正丙基。
实施方式251：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH(苯基)-(CH2)0-2-CH3，或-CH(苯基)-CH(CH3)2，其中苯基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式252：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH(苯基)-(CH2)0-2-CH3，或-CH(苯基)-CH(CH3)2，其中苯基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式253：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-CH(2-吡啶基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(2-吡啶基)-CH(CH3)2，-CH(3-吡啶基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(3-吡啶基)-CH(CH3)2，-CH(4-吡啶基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(4-吡啶基)-CH(CH3)2，-CH(嘧啶-2-基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(嘧啶-2-基)-CH(CH3)2，-CH(嘧啶-4-基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(嘧啶-4-基)-CH(CH3)2，-CH(嘧啶-5-基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(嘧啶-5-基)-CH(CH3)2，-CH(哒嗪-3-基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(哒嗪-3-基)-CH(CH3)2，-CH(哒嗪-4-基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(哒嗪-4-基)-CH(CH3)2，-CH(吡嗪-2-基)-(CH2)0-2-CH3，或-CH(吡嗪-2-基)-CH(CH3)2，其中各杂芳基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式254：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-CH(2-吡啶基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(2-吡啶基)-CH(CH3)2，-CH(3-吡啶基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(3-吡啶基)-CH(CH3)2，-CH(4-吡啶基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(4-吡啶基)-CH(CH3)2，-CH(嘧啶-2-基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(嘧啶-2-基)-CH(CH3)2，-CH(嘧啶-4-基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(嘧啶-4-基)-CH(CH3)2，-CH(嘧啶-5-基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(嘧啶-5-基)-CH(CH3)2，-CH(哒嗪-3-基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(哒嗪-3-基)-CH(CH3)2，-CH(哒嗪-4-基)-(CH2)0-2-CH3，-CH(哒嗪-4-基)-CH(CH3)2，-CH(吡嗪-2-基)-(CH2)0-2-CH3，或-CH(吡嗪-2-基)-CH(CH3)2，其中各杂芳基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式255：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C≡C-苯基，其中苯基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式256：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C≡C-苯基，其中苯基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式257：根据实施方式96的化合物，其中
R3是
Figure BPA00001445457600781
或
Figure BPA00001445457600782
其中各基团任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式258：根据实施方式97的化合物，其中
R3是或
Figure BPA00001445457600784
其中各基团任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式259：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)NRdRe。
实施方式260：根据实施方式259的化合物，其中
Re是氢。
实施方式261：根据实施方式259的化合物，其中
Re是甲基。
实施方式262：根据实施方式259至261中任一种的化合物，
其中Rd是苯基任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代。
实施方式263：根据实施方式259至261中任一种的化合物，
其中Rd是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，或吡嗪-2-基，其各自任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代。
实施方式264：根据实施方式259至261中任一种的化合物，
其中Rd是噁唑-4-基，噁唑-5-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，咪唑-4-基，或咪唑-5-基，其各自任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代。
实施方式265：根据实施方式259至261中任一种的化合物，
其中Rd是杂环基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式266：根据实施方式259至261中任一种的化合物，
其中Rd是环烷基任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式267：根据实施方式259至261中任一种的化合物，
其中Rd是环丙基，环丁基，环戊基，或环己基，其中各自任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式268：根据实施方式259至261中任一种的化合物，
其中Rd是茚满-1-基或茚满-2-基，其中各自任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式269：根据实施方式259至261中任一种的化合物，
其中Rd是-C1-10亚烷基-苯基。
实施方式270：根据实施方式259至261中任一种的化合物，
其中Rd是-C1-10亚烷基-2-吡啶基，-C1-10亚烷基-3-吡啶基，-C1-10亚烷基-4-吡啶基，-C1-10亚烷基-哒嗪-3-基，-C1-10亚烷基-哒嗪-4-基，-C1-10亚烷基-嘧啶-2-基，-C1-10亚烷基-嘧啶-4-基，-C1-10亚烷基-嘧啶-5-基，或-C1-10亚烷基-吡嗪-2-基。
实施方式271：根据实施方式259至261中任一种的化合物，
其中Rd是C1-10烷基，任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式272：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)NRjRk。
实施方式273：根据实施方式272的化合物，其中
Rk是氢。
实施方式274：根据实施方式272的化合物，其中
Rk是甲基。
实施方式275：根据实施方式272至274中任一种的化合物，
其中Rj是苯基，任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式276：根据实施方式272至274中任一种的化合物，
其中Rj是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，或吡嗪-2-基，其各自任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式277：根据实施方式272至274中任一种的化合物，
其中Rj是噁唑-4-基，噁唑-5-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，咪唑-4-基，或咪唑-5-基，其各自任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式278：根据实施方式272至274中任一种的化合物，
其中Rj是杂环基，任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式279：根据实施方式272至274中任一种的化合物，
其中Rj是-C3-10环烷基，任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式280：根据实施方式272至274中任一种的化合物，
其中Rj是环丙基，环丁基，环戊基，或环己基，其中各自任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式281：根据实施方式272至274中任一种的化合物，
其中Rj是茚满-1-基或茚满-2-基，其中各自任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式282：根据实施方式272至274中任一项的化合物，
其中Rj是-C1-6亚烷基-苯基，其中亚烷基和苯基都任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式283：根据实施方式272至274中任一种的化合物，
其中Rj是-C1-6亚烷基-2-吡啶基，-C1-6亚烷基-3-吡啶基，-C1-6亚烷基-4-吡啶基，-C1-6亚烷基-哒嗪-3-基，-C1-6亚烷基-哒嗪-4-基，-C1-6亚烷基-嘧啶-2-基，-C1-6亚烷基-嘧啶-4-基，-C1-6亚烷基-嘧啶-5-基，或-C1-6亚烷基-吡嗪-2-基，其中亚烷基和杂芳基都任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式284：根据实施方式272至274中任一种的化合物，
其中Rj是C1-6烷基，任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式285：根据实施方式272至274中任一种的化合物，
其中Rj是杂环基，任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式286：根据实施方式259或272的化合物，
其中R3是-C(O)N(CH3)2，-C(O)N(CH3)(CH2CH3)，-C(O)N(CH3)(CH(CH3)2)，-C(O)N(CH2CH3)2，-C(O)(CH2CH3)(CH(CH3)2)，或-C(O)N(CH(CH3)2)2。
实施方式287：根据实施方式259或272的化合物，
其中R3是-C(O)-(吡咯烷-1-基)，-C(O)-(哌啶-1-基)，-C(O)-(4-氧代-哌啶-1-基)，或-C(O)-(吗啉-4-基)。
实施方式288：根据实施方式96的化合物，其中
R3是-C(O)ORd。
实施方式289：根据实施方式288的化合物，其中
其中Rd是苯基，任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式290：根据实施方式288的化合物，其中
Rd是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，或吡嗪-2-基，其各自任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代。
实施方式291：根据实施方式288的化合物，其中
Rd是噁唑-4-基，噁唑-5-基，噻唑-4-基，或噻唑-5-基，其各自任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代。
实施方式292：根据实施方式288的化合物，其中
Rd是-C1-10烷基，任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代。
实施方式293：根据实施方式288的化合物，其中
Rd是-C1-10亚烷基-苯基。
实施方式294：根据实施方式288的化合物，其中
Rd是-C1-10亚烷基-2-吡啶基，-C1-10亚烷基-3-吡啶基，-C1-10亚烷基-4-吡啶基，-C1-10亚烷基-哒嗪-3-基，-C1-10亚烷基-哒嗪-4-基，-C1-10亚烷基-嘧啶-2-基，-C1-10亚烷基-嘧啶-4-基，-C1-10亚烷基-嘧啶-5-基，或-C1-10亚烷基-吡嗪-2-基。
实施方式295：根据实施方式97的化合物，其中
R3是-C(O)-ORj。
实施方式296：根据实施方式295的化合物，其中
其中Rj是苯基，任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式297：根据实施方式295的化合物，其中
其中Rj是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，或吡嗪-2-基，其各自任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式298：根据实施方式295的化合物，其中
Rj是噁唑-4-基，噁唑-5-基，噻唑-4-基，或噻唑-5-基，其各自任选用一个或多个独立选自Rx的取代基取代。
实施方式299：根据实施方式295的化合物，其中
Rj是-C1-6烷基，任选用一个或多个独立选自Rx的取代基取代。
实施方式300：根据实施方式295的化合物，其中
其中Rj是-C1-6亚烷基-苯基，其中亚烷基和苯基都任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式301：根据实施方式295的化合物，其中
其中Rj是-C1-6亚烷基-2-吡啶基，-C1-6亚烷基-3-吡啶基，-C1-6亚烷基-4-吡啶基，-C1-6亚烷基-哒嗪-3-基，-C1-6亚烷基-哒嗪-4-基，-C1-6亚烷基-嘧啶-2-基，-C1-6亚烷基-嘧啶-4-基，-C1-6亚烷基-嘧啶-5-基，或-C1-6亚烷基-吡嗪-2-基，其中亚烷基和杂芳基都任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式302：根据实施方式288的化合物，其中
其中Rd是杂环基，任选用独立选自Rc的取代基取代1至4次。
实施方式303：根据实施方式295的化合物，其中
其中Rj是杂环基，任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次。
实施方式304：根据实施方式1至303中任一种的化合物，其中
化合物为其游离(未盐化的)形式。
实施方式305：根据实施方式1至303中任一种的化合物，其中
化合物为药学上可接受的盐形式。
实施方式306：根据实施方式305的化合物，其中
化合物为盐酸盐形式。
实施方式307：根据实施方式1至306中任一种的化合物，其中
化合物中存在的任意″杂环基″基团选自：氮杂环丁烷-1-基，氮杂环丁烷-2-基，氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，吡唑烷-1-基，吡唑烷-3-基，吡唑烷-4-基，咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基，噁唑烷-2-基，噁唑烷-3-基，噁唑烷-4-基，噁唑烷-5-基，异噁唑烷-2-基，异噁唑烷-3-基，异噁唑烷-4-基，异噁唑烷-5-基，噻唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，噻唑烷-4-基，噻唑烷-5-基，异噻唑烷-2-基，异噻唑烷-3-基，异噻唑烷-4-基，异噻唑烷-5-基，1，3-二氧杂环戊烷-2-基，1，3-二氧杂环戊烷-4-基，1，3-氧硫杂环戊-2-基，1，3-氧硫杂环戊烷-4-基，1，3-氧硫杂环戊-5-基，1，2-二硫杂环戊-3-基，1，2-二硫杂环戊-4-基，1，3-二硫杂环戊-2-基，1，3-二硫杂环戊-4-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基，四氢吡喃-4-基，硫杂环己烷-2-基，硫杂环己烷-3-基，硫杂环己烷-4-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基，吗啉-2-基，吗啉-3-基，吗啉-4-基，硫吗啉-2-基，硫吗啉-3-基，硫吗啉-4-基，1，4-二噁烷-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二噁烷-4-基，1，3-二噁烷-5-基，1，4-二噻烷-2-基，1，3-二噻烷-2-基，1，3-二噻烷-4-基，1，3-二噻烷-5-基，1，2-二噻烷-3-基，1，2-二噻烷-4-基，氮杂环庚烷-1-基，氮杂环庚烷-2-基，氮杂环庚烷-3-基，氮杂环庚烷-4-基，和2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-咪唑烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，2-氧代-噻唑烷-3-基，3-氧代-异噁唑烷-2-基，3-氧代-异噻唑烷-3-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，3-氧代-吗啉-4-基，3-氧代-硫吗啉-4-基，和2-氧代-氮杂环庚烷-1-基，其中这些经命名的环各自可以任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，氰基，羧基，C1-4烷基，C3-10环烷基，羟基，硫醇，-CF3，-OCF3，-O-C1-4烷基，-NH-C1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-S-C1-4烷基，-S(O)2-C1-4烷基，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)O-C1-4烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH-C1-4烷基，和-C(O)N(C1-4烷基)2，并且其中这些经命名的环中任意环中的任意氮原子在化学上可行的情况下可以任选地氧化，并且其中这些经命名环中任意环中的任意硫原子在化学上可行的情况下可以任选地氧化一次或两次。
实施方式308：根据实施方式1至307中任一种的化合物，其中
化合物中存在的任意″杂芳基″基团选自：1H-吡咯-1-基，1H-吡咯-2-基，1H-吡咯-3-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，1H-咪唑-1-基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，1H-咪唑-5-基，1H-吡唑-1-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基，1H-吡唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1H-1，2，3-三唑-1-基，1H-1，2，3-三唑-4-基，1H-1，2，3-三唑-5-基，1H-1，2，4-三唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-3-基，1H-1，2，4-三唑-5-基，呋咱-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，1，3，5-三嗪-2-基，1H-吲哚-1-基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，2H-异吲哚-1-基，2H-异吲哚-2-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-4-基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基，1H-苯并咪唑-1-基，1H-苯并咪唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并呋喃-3-基，苯并噻吩-2-基，和苯并噻吩-3-基，其中这些经命名的环各自可以任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH2，氰基，羧基，C1-4烷基，C3-10环烷基，羟基，硫醇，-CF3，-OCF3，-O-C1-4烷基，-NH-C1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-S-C1-4烷基，-S(O)2-C1-4烷基，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)O-C1-4烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH-C1-4烷基，-C(O)N(C1-4烷基)2，和苯基。
下述实例中的途径说明合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。技术人员应理解本发明的化合物或盐能这样制备：通过不同于本文描述特别描述那些的方法，通过调整本文描述的方法和/或其调整，例如通过本领域已知方法。
具有潜在有用生物学活性的本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的实例列于表1中的结构。用列于表2的代表性式(I)化合物并采用下述测试来确定式(I)化合物或其药学上可接受的盐充当GLP-1R激动剂的能力。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的实例示于表1。各实例的化合物及其药学上可接受的盐是本发明的独立实施方式。此外，各实例化合物的游离(未盐化的)形式是本发明的独立实施方式。此外，各实例化合物的药学上可接受的盐是本发明的独立实施方式。此外，各实例化合物的盐酸盐是本发明的独立实施方式。表1也显示各化合物的LC-MS数据。所记录的m/z数据精确至约1原子质量单位。对于某些实例，也记录质子NMR谱图。除非另有指定，质子NMR谱中的化学位移是相对于四甲基硅烷(TMS)给出。
LCMS(m/z)数据这样获得：在平行MUXTM系统上使用梯度洗脱，运行四个
Figure BPA00001445457600851
1525二元HPLC泵，该系统配有Mux-UV 2488多通道UV-Vis检测器(于215和254nM记录)和Leap Technologies HTS PAL自动采样器，使用Sepax GP-C18，4.6x 50mm；5微米颗粒尺寸柱。自25％B(97.5％乙腈，2.5％水，0.05％TFA)和75％A(97.5％水，2.5％乙腈，0.05％TFA)至100％B运行三分钟梯度过程。该系统通过接口与Waters Micromass ZQ质谱联用，使用电喷雾离子化。采用MassLynx软件。
在本申请中所公开的全部化合物中，具有下述结构和名称的化合物是基于其化学结构来命名的，其至少部分地使用ISIS Draw和MDLCrossfire Commander AutoNom的Autonom 2000(版本4.1，SP1，Elsevier MDL)插件。在命名与结构矛盾的情况下，应理解化合物由其结构限定。
列于表1的化学结构中的杂原子比如氧和氮的任意不完全化合价假定由氢补足。
具有碱性基团或酸性基团的表1化合物描述并命名为游离碱或酸。取决于反应条件和纯化条件，具有碱性基团的表1中的各种化合物可以以游离碱形式，作为盐(比如HCl盐)，或以两种形式分离。
例如，在表1中，如果结构不指出具体立构中心的绝对立体化学，那么该结构代表关于该立构中心的差向异构体混合物。
表1
Figure BPA00001445457600861
Figure BPA00001445457600871
Figure BPA00001445457600881
Figure BPA00001445457600891
Figure BPA00001445457600901
Figure BPA00001445457600911
Figure BPA00001445457600931
Figure BPA00001445457600951
Figure BPA00001445457600971
Figure BPA00001445457600981
Figure BPA00001445457600991
Figure BPA00001445457601001
Figure BPA00001445457601011
Figure BPA00001445457601021
Figure BPA00001445457601031
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一般合成程序
下述一般程序提供进行合成的指导，用于制备本发明化合物或盐。所述程序是概括性的。可根据技术人员的知识替换某些溶剂等，只要这种替换不会在物质上影响所得产品的化学身份。
说明书使用技术人员通常使用的缩写。下述提供合成实施例中出现的缩写的非穷举列表。如果实施例使用列表中没有的缩写，则该缩写具有相关领域技术人员知晓的含义。
缩写
AcOH＝乙酸
CBS试剂＝Corey-Bakshi-Shibata试剂
CDI＝羰基二咪唑
Cy＝环己基
dba＝二亚苄基丙酮
DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯
DCE＝1，2-二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIAD＝偶氮二羧酸二异丙基酯
DIEA＝二异丙基乙胺
DMAP＝N，N′-二甲基氨基吡啶
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝N，N′-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DPPA＝叠氮化磷酸二苯酯
EDCI＝EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc＝EA＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
1H NMR＝质子NMR分析
HBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl＝盐酸
hex＝己烷
HOBt＝1-羟基苯并三唑
LC/MS＝液体色谱-质谱联用分析
L-DOPA＝l-3，4-二羟基苯基丙氨酸
MTBE＝甲基叔丁基醚
MeOH＝甲醇
NEt3＝三乙胺
NMM＝N-甲基-吗啉
PPh3＝三苯基膦
Ph＝苯基
TEA＝三乙胺
TBAF＝氟化四丁基铵
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
rt＝r.t.＝RT＝室温
h＝小时
min＝分
M＝摩尔浓度
N＝当量浓度
uL＝ul＝微升
eq.＝eq＝当量＝摩尔当量
mL＝ml＝毫升
ug＝微克
mg＝毫克
g＝克
wt＝wt.＝重量
一般程序A：制备酰胺用HBTU
在室温下，向搅拌中的羧酸(1.0当量)HBTU(1-2当量)和DIEA(1-5当量)的混合物在DMF中的溶液加入胺(1-4当量)，搅拌混合物0.5-16小时。在基本完成反应之后，加入足量水，用乙酸乙酯萃取混合物。经合并的有机层用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，产生酰胺，其可以通过柱色谱法在硅胶上纯化。
一般程序B：甲基酯水解
向酯的THF溶液加入甲醇(4∶1至1∶4)和2N氢氧化锂溶液(2-10当量)，在0℃或在室温下搅拌所得反应混合物10-120分钟。如果开始在0℃，则随后将溶液温热至室温并搅拌直至反应完成。在反应完成之后，用1N HCl来中和该碱，用乙酸乙酯或DCM萃取，有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，产生产品。如果希望，所述产品可以经由二氧化硅凝胶色谱进行纯化。
一般程序C：除去氨基甲酸叔丁基酯
向搅拌中的氨基甲酸酯的DCM溶液，加入二噁烷(0.2-2倍DCM体积)中的4N HCl。在室温下搅拌反应0.5-4小时。减压除去溶剂。残余物与乙醚(或化合物在其中不溶的其它溶剂)研磨，过滤沉淀的固体(或倾析溶剂)，减压干燥，提供胺，是盐酸盐。
一般程序D：还原胺化
向仲胺(1.0当量)的二氯乙烷或二氯甲烷溶液加入醛(1.0-3当量)，乙酸(0.1-1eq)和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠(1-4当量)，搅拌混合物过夜。在反应完成之后，加入DCM，有机层用10％Na2CO3溶液和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供胺，其可以通过快速色谱法纯化。
一般程序E：制备磺酰胺类
向胺(1.0当量)的DCM溶液加入磺酰氯(1-3当量)，和吡啶(1-5当量)或三乙胺(1-5当量)和DMAP(催化量，如果需要)，搅拌混合物1-16小时。在反应完成之后，加入乙酸乙酯，有机层用1N HCl，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供磺酰胺，将其通过快速色谱法纯化。另选地，在反应完成之后，通过快速色谱法直接纯化反应混合物。
一般程序F：制备酰胺
向胺(1.0当量)的DCM溶液加入酰氯或酸酐(1-3当量)，和吡啶(1-5当量)或三乙胺(1-5当量)，或二异丙基乙胺(1-10当量)，搅拌混合物1-16小时。在反应完成之后，加入乙酸乙酯，有机层用1N HCl，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供酰胺，其可以通过快速色谱法纯化。另选地，在反应完成之后，可以通过快速色谱法直接纯化反应混合物。
一般程序G：制备氨基甲酸酯
向胺(1.0当量)的DCM溶液加入氯甲酸酯(1-3当量)，和三乙胺(1-5当量)，搅拌混合物1-16小时。在反应完成之后，加入乙酸乙酯，有机层用1N HCl，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供氨基甲酸酯，将其通过快速色谱法纯化。另选地，在反应完成之后，可以通过快速色谱法直接纯化反应混合物。
一般程序H：制备脲
向胺(1.0当量)的DCM溶液加入氨基甲酰氯(1-40当量)和三乙胺(1-10当量)加入，搅拌混合物1-40小时。在基本完成反应之后，加入乙酸乙酯，有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供脲，将其通过快速色谱法纯化。另选地，在反应完成之后，通过快速色谱法直接纯化反应混合物。
一般程序I：制备脲
向搅拌中的胺(1.0当量)的THF或DCM(5mL)溶液，加入DIEA(0-2当量)，随后加入异氰酸烷基/芳基酯(2-40当量)。在室温下搅拌所得溶液0.5-16小时。将反应混合物倾入饱和的NaHCO3溶液(10mL)，用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(10mL)，在Na2SO4上干燥，减压浓缩，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化，提供脲。另选地，在反应完成之后，通过快速色谱法直接纯化反应混合物。
一般程序J：烷基化仲胺或酚类
向仲胺(1.0当量)的DMF(5mL)溶液加入烷基卤(1-5当量)和碳酸钾(2-5当量)，在室温下搅拌混合物2-24小时。在反应完成之后，加入乙酸乙酯或醚和水。有机层用水或盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供叔胺，将其通过快速色谱法纯化。
一般程序K：在Mitsunobu反应条件下形成醚
在-5℃，向苯酚(1.00mmol)、醇(1-4当量)和三苯基膦或聚合物支载三苯基膦(1-4当量)的无水DCM(20mL)溶液加入DIAD(1-4当量)，让反应混合物缓慢地温热至室温，搅拌4小时。在反应完成之后，从反应混合物除去聚合物支载三苯基膦，减压浓缩，在硅胶进行快速色谱法之后提供产品。
一般程序L：用EDCI偶联来制备酰胺
在室温下或在0℃，向酸(1当量)的二氯甲烷溶液加入HOBt(0-2当量)随后EDCI(1-5当量)，胺(0.9-2当量)和NMM(0-4当量)。搅拌反应混合物1小时。在完全转化之后，反应混合物用DCM稀释。混合物用水，用HCl的1N水溶液，用饱和NaHCO3水溶液，然后用盐水洗涤。DCM溶液在无水Na2SO4上干燥，蒸发浓缩。残余物通过柱色谱法纯化。另选地，粗制混合物可以浓缩，并通过快速色谱法纯化。
一般程序M：还原胺化
向伯胺盐酸盐(1.0当量)的二氯乙烷溶液加入酮(4当量)和乙酸(0.25当量)。将混合物超声4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)。将混合物搅拌过夜。在反应完成之后，加入DCM，有机层用10％Na2CO3溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供胺，其可以通过快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化。
一般程序N：乙酰胺脱保护
向乙酰胺(acetamine)(1.0当量)的甲醇溶液加入二噁烷(10.0当量)中的4N HCl。在约62℃将混合物加热2-4小时。浓缩混合物，将残余物溶于DCM，有机层用10％Na2CO3溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供胺，其可以通过快速色谱法(9∶1至7∶3己烷/EtOAc)纯化。
一般程序O：烷基化乙酰胺
向乙酰胺(1.0当量)的DMF溶液加入K2CO3(2-6当量)和烷基卤(2-6当量)。在室温下搅拌混合物过夜。在反应完成之后，将混合物倾至水中，用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供烷基化的乙酰胺，其通过快速色谱法纯化。一般程序P：烷基化Tic胺
向胺(0.1当量)的溶液加入烷基溴(2.5当量)和NaHCO3(10当量)。在室温下搅拌混合物2天，然后将混合物在40℃加热2天。将混合物倾至水中，用EtOAc(50mL)萃取。有机层用水(2x 100mL)，盐水(1x 100mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并浓缩，获得油状物。将油状物通过快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化，获得可以含有多个组分的固体。将该固体通过制备型TLC进一步纯化，获得产品。
一般程序Q：氢化双键和脱苄基化
向无水乙醇中的1当量二氯苄氧基酯加入催化量的10％钯碳(润湿)。在脱气之后，通过气球导入氢。然后在室温下搅拌反应混合物0.5-2小时。然后将反应混合物过滤通过C盐，C盐饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液。然后减压除去溶剂，将残余物通过快速柱色谱法纯化，提供产品。
一般程序R：还原芳基硝基
向芳基硝基化合物(1当量)的HOAc(0.1-0.5M)悬浮液，加入铁粉(325目，4当量)，然后将混合物在氮下在约120℃加热3至4小时。在完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，过滤剩余铁粉，用EtOAc洗涤。经合并的有机层用水，饱和的NaHCO3和盐水洗涤。然后，将有机相在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化，提供苯胺衍生物。
一般程序S：Sonogashira偶联
向芳基溴或芳基碘(1当量)的无水DMF(0.1-0.5M)溶液加入末端乙炔(1.2当量)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)，CuI(0.1当量)，和DIEA(2当量)。然后，将反应混合物在氮下在约120℃加热6至8小时。在完成后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，用10％柠檬酸酸化，分层。经合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化，提供乙炔衍生物。
一般程序T：烷基化
向苯酚/噻唑(1当量)的无水DMF溶液加入烷基卤或芳基卤(2当量)，随后加入新磨的K2CO3(2当量)。在氮气下于100℃，将反应混合物加热2小时。然后，将反应混合物用水/EtOAc稀释，分层。水层进一步用EtOAc萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法纯化，提供产品。
一般程序U：胺化氯吡啶
向搅拌中的2-氯吡啶(1.0当量)的无水DCM溶液加入过量(5-20当量)的伯胺或仲胺。在搅拌下，将混合物加热至50-80℃，持续24-48小时，然后蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，溶液用2％柠檬酸和水洗涤，然后用盐水和Na2SO4干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，提供2-氨基-吡啶产品。
一般程序V：Pictet-Spengler反应
将(S)-3-{2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-烷基氨基-丙酸甲基酯(1.47mmol)溶于80mL无水二噁烷，加入133mg(4.41mmol)低聚甲醛和20mL三氟乙酸。在室温下搅拌反应混合物12小时，然后在室温下搅拌的同时加入66mg的更多低聚甲醛。在3小时之后，加入NaHCO3水溶液直至pH 7，然后将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化。
一般程序W：通过Mitsunobu反应烷基化乙酰胺
在室温于超声下，向乙酰胺(1.0当量)，醇(2-6当量)和三苯基膦(2-6当量)的无水THF溶液加入DIAD(2-6当量)，搅拌反应混合物4小时。在反应完成之后，浓缩混合物，残余物通过快速色谱法在二氧化硅上纯化，提供产品。
一般程序X：制备烷基溴
将醇(1.2mmol)和1g三苯基膦聚苯乙烯(1.2mmol/g)分散于无水二氯甲烷(6mL)，冷却至约0℃。然后加入四溴化碳(0.4g)，搅拌1h。让反应温热至室温，搅拌2小时。过滤树脂，用5mL二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，减压干燥，提供相应溴化物，可以将其不加进一步纯化地用于其它反应。
一般程序Y：乙酰化氨基吡啶或氨基噻唑
将氨基吡啶或氨基噻唑(2mmol)分散于乙酸酐(10mL)，在80℃加热2-4小时。将反应混合物冷却至室温，加入10mL MeOH，搅拌1小时。用旋蒸仪除去全部挥发物。减压干燥残余物，可以将其不加进一步纯化地用于其它反应。
一般程序Z：氢化芳族硝基化合物
将芳族硝基化合物(1.0mmol)溶于THF∶MeOH(1∶1，5mL)，加入30mg的Pd-C(10％重量)，用气球在氢气氛下搅拌6h。滤出催化剂，减压除去溶剂，产生胺。
一般程序AA：自苯胺制备磺酰氯
向氨基-吡啶衍生物(2.0mmol)的溶液加入浓HCl(6mL)，然后将反应混合物冷却至0℃。保持内部温度0-5℃的同时滴加硝酸钠(0.15g)的溶液(2mL)。搅拌反应混合物30分钟，加入氯化亚铜(5mg)。仔细地加入二氧化硫的饱和水溶液(可以这样制备：在0℃，于30分钟内将亚硫酰氯(0.6mL)加至水(3.4mL))。搅拌起泡的反应混合物30分钟，用二氯甲烷萃取。有机层用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。用旋蒸仪除去溶剂，减压干燥残余物。可以将所得产品不加进一步纯化地用于其它反应。
一般程序AB：甲基酯水解
向酯(1当量)的THF-甲醇(1-4至1-3)溶液加入2.5N KOH溶液(15当量)，在室温下搅拌所得反应混合物48小时。在反应完成之后，将混合物用水稀释，用1N HCl来中和所述碱，残余物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，提供酸。
一般程序AC：手性烷基化Tic胺
步骤1：磺化。将氨基酸甲基酯(1当量)溶于无水DCM，在室温下搅拌的同时加入4N HCl/二噁烷(15当量)。在搅拌3小时之后，蒸发溶剂，再次自DCM和甲苯蒸发残余物。然后，将残余物溶于1∶1EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，加入对-硝基苯磺酰氯(1.1当量)。在室温下搅拌1.5小时之后，分层，有机层用水，然后盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，然后蒸发。所得残余物可以通过硅胶快速色谱法(9∶1至7∶3己烷/EtOAc)纯化，提供产品。
步骤2：Mistunobu反应。将来自步骤1的氨基酸苯磺酰胺(1当量)溶于无水THF，加入2当量三苯基膦和2当量(R)-(+)-1-苯基-1-丙醇。在0℃搅拌混合物10分钟，然后在2分钟内加入2当量DIAD。在室温下搅拌反应5小时，然后蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化，提供产品。
步骤3：脱磺化。将来自步骤2的Mitsunobu产品(1当量)溶于无水DMF，在室温下加入3.19当量的巯基乙酸和7.6当量的DBU。搅拌反应混合物3小时，然后在饱和NaHCO3水溶液与二乙醚间分配。有机层依次用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化，提供产品。
步骤4：Pictet-Spengler反应。将来自步骤3的脱磺化氨基酸(1当量)和2当量低聚甲醛溶于4∶1v/v无水二噁烷和三氟乙酸。在室温下搅拌反应混合物12小时，然后在室温下搅拌的同时加入1.5当量的额外低聚甲醛。在3小时之后，加入NaHCO3水溶液直至pH为7，然后将混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化，提供产品。
步骤5：水解。将来自步骤4的Pictet-Spengler产品(1当量)溶于1∶1THF，加入MeOH和10当量LiOH。将烧瓶用氮冲洗并置于氮气球下，在0℃搅拌。然后，在搅拌下分批加水，在室温下搅拌反应15小时。然后，将2当量额外的LiOH和水加至反应，继续搅拌2小时。加入更多的水，继续搅拌30分钟，然后再加水。在1.5小时之后，用10％w/v含水柠檬酸将pH调节至7，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发，提供产品。
一般程序AD：制备异氰酸酯和氨基甲酰氯
在0℃，向伯烷基胺或仲烷基胺(1mmol)的10mL DCM溶液，加入三光气(0.6mmol)。将混合物搅拌30分钟，加入然后三乙胺(3mmol)。将混合物搅拌额外的20分钟。异氰酸酯或氨基甲酰氯的形成由反应混合物的一部分与4-甲氧基苯乙基胺反应来确认。LCMS能够用来显示相应脲。不加进一步纯化地使用粗制异氰酸酯或氨基甲酰氯。
合成中间体
在制备本发明的化合物或盐的情况下，合成某些中间体化合物可以是有用的。仅出于举例意图提供合成程序。技术人员将认识到，下述程序可以不是制备所述化合物的排它手段。根据需要或希望，所述程序可以容易地被修饰或优化。
程序1
(S)-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯
Figure BPA00001445457601821
向L-DOPA(9.9g)的100mL甲醇溶液加入浓盐酸(20mL)和低聚甲醛(3当量)。将反应混合物加热至100℃，在该温度回流16小时，提供产品。减压浓缩粗制产品，然后与醚(2x100)研磨，除去副产物。在过滤之后，减压干燥白色粉末，以定量收率提供(S)-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯。LCMS(m/z)：225。
(S)-6，7-二羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯
Figure BPA00001445457601831
向(S)-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯(4.46g)的二噁烷(100mL)和水(50mL)溶液加入二碳酸二叔丁酯(6.6g)和碳酸氢钠(4.2g)。在环境温度将反应混合物激烈地搅拌4小时。在反应完成之后，将肼(10mL，50％水溶液)加入该反应混合物，搅拌4h以裂解碳酸盐。反应混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，然后合并有机萃取物，用1N HCl(25mL)和盐水溶液(50mL)洗涤，减压浓缩，以定量收率提供希望的产品，(S)-6，7-二羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯。LCMS(m/z)：324。
2-溴-1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮
Figure BPA00001445457601832
将1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮(2.92g)溶于甲醇∶DCM(2∶1，75mL)，加入吡咯烷酮三溴化氢盐(7.5g)，在室温下搅拌2.5小时。在反应完成之后，减压浓缩混合物，倾至饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并有机萃取物，减压浓缩。然后，将该残余物溶于DCM(10ml)，将甲醇(10mL)缓慢加至该溶液以沉淀产品。过滤有色溶液，以定量收率提供透明白色粉末产品，2-溴-1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮(3.75g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.98(d，2H)，7.54(s，1H)，7.47(d，1H)，7.25(m，1H)，7.01(d，2H)，5.09(s，2H)，和4.40(s，2H)。
(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-3-羟基-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯
Figure BPA00001445457601841
将6，7-二羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯(0.76g)溶于无水DMF(20mL)。向该溶液加入1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮(0.93g)和碳酸钾(0.7g)加热至100℃。在该温度搅拌反应混合物12小时。在反应完成之后，将反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用盐水洗涤(2x50mL)，在(硫酸钠)干燥，减压浓缩，提供粗制产品。然后，将残余物通过快速柱色谱法(己烷：乙酸乙酯90∶10至60∶40)纯化，提供所希望的产品，(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-3-羟基-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(0.92g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.91(d，2H)，7.82(d，1H)，7.58(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(m，1H)，7.00(m，2H)，6.78(m，1H)，5.32(s，1H)，5.09(s，2H)，4.70(m，1H)，4.40(m，1H)，3.62(s，3H)，3.06(m，1H)，1.51(s，9H)，1.26(m，2H)，和0.88(t，2H)。
(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯
Figure BPA00001445457601851
在-10℃，向(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-3-羟基-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(122mg)的DCM(10mL)溶液加入TFA(1mL)和三乙基硅烷(3eq)，搅拌反应混合物，让其在3小时内温热至室温。然后减压浓缩反应混合物。在乙酸乙酯(25mL)存在下，向该残余物加入二碳酸二叔丁酯(2eq)和碳酸氢钠(3.0当量)，在室温搅拌4h。在完成叔丁氧羰基保护之后，将反应混合物缓慢地用稀HCl(25mL，1.0M溶液)酸化，用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。经合并的有机萃取物用1N HCl(25mL)，水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，提供黄色固体。然后，将残余物通过硅胶色谱法纯化(10/90至30/70乙酸乙酯/己烷，步进10％)，获得白色固体，(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(73mg)。
(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯
Figure BPA00001445457601852
根据一般程序B，自(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(60mg)制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(49mg)。LCMS(m/z)585。
(S)-8-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
Figure BPA00001445457601861
将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯，HBTU和DIEA溶于DMF(20mL)。加入(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯，在室温搅拌混合物16小时。将反应混合物倾至1N HCl中，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用1N HCl和10％碳酸钠洗涤，浓缩，通过柱色谱法在硅胶上纯化(己烷-乙酸乙酯)，提供产品(4.9g)。LCMS(m/z)851。
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐
Figure BPA00001445457601862
根据一般程序C，自(S)-8-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(4.9g)制备(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(4.0g)。残余物与乙醚研磨，过滤沉淀的固体，减压干燥，提供希望的胺，是盐酸盐。LCMS(m/z)：749。
程序2
1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙烷-1，2-二醇
Figure BPA00001445457601871
将[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸甲基酯(20.46g)溶于300mL无水THF。将反应混合物冷却至
Figure BPA00001445457601872
滴加THF中的硼氢化锂(2.0M，40.0mL)。(注意：激烈的气体产生。)将反应混合物温热至室温，搅拌16小时。缓慢加入1.0M HCl水溶液猝灭反应。(注意：激烈的气体产生。)在室温下搅拌2h之后，减压除去THF。加水(500mL)至残余物，水层用600mL EtOAc萃取两次。经合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，以定量收率提供所希望的二醇。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：7.69(s，1H)，7.60(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.30(dd，2H)，6.97(dd，2H)，5.13(s，2H)，4.65(m，1H)，4.24(m，1H)，3.78(t，1H)，3.40-3.60(m，2H)。
2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙醇
Figure BPA00001445457601873
将1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙烷-1，2-二醇(18.8g)，咪唑(8.17g)，和催化量的DMAP溶于60mL无水DMF。滴加叔丁基二苯基氯硅烷(18.7mL)，将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倾至水-乙酸乙酯-己烷(2∶2∶1)的1L混合物中，分层。在用0.5L 3∶1EtOAc/己烷额外萃取之后，将有机萃取物在硫酸钠上干燥，浓缩。黄色油状物通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，提供14.0g的所希望的产品。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.65(m，4H)，7.52(m，1H)，7.34-7.46(m，7H)，7.22(m，3H)，6.88(d，2H)，5.0(s，2H)，4.78(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.05(m，1H)，1.10(s，9H)。
(S)-3-(3-溴-4-{2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457601881
将2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙醇(11.0g)，(S)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯(7.46g)，和三苯基膦(7.87g)溶于75.0mL无水DCM，将混合物冷却至
Figure BPA00001445457601882
滴加DIAD(5.85mL)至反应混合物。在1h之后，除去冷却浴，搅拌反应过夜。浓缩，提供深橙色油状物，将其通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得所希望的产品。LCMS：910。
(S)-3-(3-溴-4-{1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-羟基-乙氧基}苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯
将(S)-3-(3-溴-4-{2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯(5.0g)溶于10mL无水THF。滴加TBAF(6mL，1.0M THF溶液)至反应混合物。在2小时之后，浓缩反应混合物，获得浅褐色油状物。油状物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得所希望的产品，是白色蓬松固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.51(d，1H)，7.43(d，1H)，7.3(m，3H)，7.23(m，2H)，6.92(d，2H)，6.84(m，1H)，6.62(d，1H)，5.17(m，1H)，4.99(s，1H)，4.93(m，1H)，4.48(m，1H)，3.94(m，1H)，3.76(m，1H)，3.66(s，3H)，2.84-3.02(m，2H)，2.47(m，1H)，1.41(s，9H)。LCMS：669。
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯
将(S)-3-(3-溴-4-{1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-羟基-乙氧基}-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯(8.0g)，乙酸钯(224mg)，外消旋2-(二-叔丁基膦基)1，1’-联萘(480mg)，和碳酸铯(5.86g)置于100mL圆底烧瓶。排空烧瓶，用氮冲洗两次。加入无水甲苯(40mL)，于52℃加热所得悬浮液48小时。在将反应混合物浓缩为褐色油状物之后，将残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷，提供10g所希望的产品，是蓬松白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.44(d，1H)，7.33(m，3H)，7.26(m，1H)，6.98(m，2H)，6.87(d，1H)，6.69(d，1H)，6.62(dd，1H)，5.04(s，2H)，4.98(m，1H)，4.56(m，1H)，4.28(dd，1H)，3.98(m，1H)，3.74(s，3H)，3.0(m，2H)，1.42(s，9H)。
(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯
Figure BPA00001445457601901
根据一般程序C，将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯(2.1g)脱保护。将所得物质溶于二噁烷(20mL)和TFA(4mL)，加入固体低聚甲醛(300mg)。在60℃加热反应混合物2小时，浓缩。将所得物质溶于DCM，加入含水碳酸氢钠和焦碳酸二叔丁基酯(1.5g)。分开反应混合物的各层，水层用50mL DCM萃取两次。经合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，提供黄色固体。残余物通过硅胶色谱法(10/90至30/70乙酸乙酯/己烷，步进10％)纯化，获得所希望的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.45(d，1H)，7.32(d，2H)，7.24(m，2H)，6.96(d，2H)，6.77(s，1H)，6.72(d，2H)，5.04(m，1H)，5.02(s，2H)，4.73(m，1H)，4.60(m，1H)，4.40(m，1H)，4.26(m，1H)，3.97(m，1H)，3.64(d，3H)，3.02-3.20(m，2H)，1.54和1.44(s，9H)。
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯。
Figure BPA00001445457601902
根据一般程序B，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯水解，提供(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯。将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(1.17g)，EDCI(500mg)HOBt(366mg)和N-甲基吗啉溶于DCM(6mL)。加入(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(632mg)，搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物，通过柱色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc)，提供纯的产品(1.36g)。所得固体用二噁烷(8mL)中的4N HCl处理。在室温下搅拌反应30分钟，减压除去溶剂。残余物与乙醚研磨，过滤沉淀的固体，减压干燥，提供希望的胺，是盐酸盐。将该盐用Na2CO3溶液中和，残余物用EtOAc萃取。有机层用水，盐水洗涤，干燥，浓缩，获得游离胺。该产品通过柱色谱法(DCM∶EtOAc，9∶1-1∶1)纯化，获得纯的胺，是作为主要产品的非对映体的混合物。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.26(d，1H)，7.85(m，4H)，7.70(s，1H)，7.64(m，4H)，7.42(m，1H)，7.34(m，2H)，7.30(d，1H)，7.02(dd，2H)，6.60(s，1H)，6.56(s，1H)，5.13(s，2H)，5.06(m，1H)，4.60(m，1H)，4.31(m，1H)，3.96(m，1H)，3.66(bs，1H)，3.65(s，3H)，3.38(m，1H)，3.10(m，1H)，2.5-2.78(m，2H)。LCMS：749。
程序3
(S)-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸
Figure BPA00001445457601911
将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基-苯基)-丙酸(90g)悬浮于0.8L水，然后在搅拌下加入0.5L额外水中的18.2mL浓硫酸。然后，在搅拌下加入甲醛溶液(136mL，37重量％)，在室温搅拌混合物18小时。逐滴在1小时内在冷却下加入0.5L水中的24.4g NaOH，进行猝灭。在4℃储存所得混合物过夜，过滤收集形成的固体，用热水(70℃)洗涤，再次冷却，过滤收集。固体用0.5L MeOH处理，蒸发，然后在真空下储存过夜，提供65g希望产品。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：6.64(s，1H)，6.59(s，1H)，4.29-4.21(m，3H)，3.29-3.21(m，1H)，3.11-3.01(m，1H)。(S)-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯
Figure BPA00001445457601921
在70℃，将(S)-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(62g)，200mL无水MeOH，和26mL浓盐酸一起搅拌过夜。然后蒸发混合物，在激烈搅拌下将残余物再悬浮于500mL乙腈以洗涤全部固体物质。在室温继续搅拌18小时，之后过滤收集固体产品，用100mL乙腈洗涤，减压干燥过夜。收率77g(定量)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：6.64(s，1H)，6.61(s，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.29-4.24(m，2H)，3.89(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.11-3.02(m，1H)。
(S)-6，7-二羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯
Figure BPA00001445457601922
将(S)-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯盐酸盐(60g)，二碳酸二叔丁基酯(61g)和NaHCO3(46.4g)与各0.5L的EtOAc和水相组合。在室温搅拌混合物18小时，然后弃去水层。有机层用200mL 1NHCl，然后200mL水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，蒸发至油状物。将油状物分散于二乙醚中，用己烷沉淀，过滤收集，减压干燥之后提供75g(定量)希望的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.67(s，1H)，6.63(d，1H)，6.56(s，1H)，5.12-5.08和4.73-4.69(m，1H)，4.56-4.48(m，1H)，4.42-4.30(m，1H)，3.67和3.60(s，3H)，3.13-2.95(m，2H)，1.51和1.46(s，9H)。
(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-3-羟基-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯
Figure BPA00001445457601931
在600mL无水DMF中，将(S)-6，7-二羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯(30.0g)，2-溴-1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮(34.7g)，和碳酸氢钠(7.8g)一起搅拌。在室温搅拌的同时，一次加入全部DBU(6.95mL)，在室温搅拌混合物18小时。然后，将反应混合物倾至1L EtOAc和500mL水中，分层。有机层用水洗涤三次，盐水洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥，浓缩，提供57.8g的橙色沫状物，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8，9-二氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯
Figure BPA00001445457601932
在氮下，在配有滴液漏斗和内部温度计的烧瓶中，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-3-羟基-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(15.78g)溶于各100mL的无水DCM和NEt3。将该设备用氮冲洗，冷却至-40℃，加入甲磺酰氯(5.96
g)，其速率保持内部温度低于-30℃。让反应在6小时内温热至10℃，然后浓缩为糊剂。将该糊剂溶于1L的1M Na2CO3和EtOAc 1∶1混合物，分层。水层再次用250mL EtOAc萃取，经合并的有机层用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc 9∶1至7∶3)纯化，提供5.2g自环化产品的区域异构体混合物。将混合物与醚研磨以分离多数不希望的异构体，分离得到所希望的区域异构体，是结晶的固体。用硅胶快速色谱法(DCM/0.5％DIEA)除去残余的不希望的区域异构体，提供0.9g的所希望的产品。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.05(m，2H)，6.78-6.69(m，2H)，6.62(d，1H)，5.19(s，2H)，5.03和4.81(m，1H)，4.64-4.49(m，1H)，4.43-4.29(m，1H)，3.65-3.58(m，3H)，3.16-2.99(m，2H)，1.53-1.40(m，9H)。
(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯和(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯
Figure BPA00001445457601941
在搅拌下，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8，9-二氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(2.1g)溶于30mL EtOAc，15mL DCM，2mL MeOH，和5mL NEt3。加入氯化三(三苯基膦)铑(I)(344mg)，短暂地超声混合物以悬浮原料，然后进行真空脱气。在充氢气球下，在室温搅拌混合物12小时，此时形成溶液。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc 9∶1至8∶2)纯化，提供所希望的产品，是非对映体的混合物。通过重复进行硅胶快速色谱法(己烷-MTBE 7∶3)分开非对映异构体，提供移动较快的非对映体((3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯)，1.1g收率；以及移动较慢的非对映体((3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯)，1.0g收率(定量)。1H NMR(400MHz，苯-d6)，移动较快的非对映体，((3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯)：7.11(s，4H)，6.99-6.92(m，2H)，6.75(d，1H)，6.71-6.64(m，2H)，5.39和4.80(m，1H)，4.76-4.62(m，3H)，4.29-4.23(m，2H)，3.86-3.80(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.17和3.08(s，3H)，3.04-2.89(m，1H)，2.81-2.69(m，1H)，1.45和1.42(s，9H)；1H NMR(400MHz，苯-d6)，移动较慢的非对映体，((3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯)：7.14-7.09(m，4H)，7.00-6.93(m，2H)，6.74(d，1H)，6.70-6.63(m，2H)，5.37和4.78(m，1H)，4.74-4.57(m，3H)，4.28-4.23(m，2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，3.17和3.08(s，3H)，3.03-2.87(m，1H)，2.80-2.69(m，1H)，1.46和1.41(s，9H)。LCMS：m/z 600(M+1)。
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐
Figure BPA00001445457601951
根据一般程序B，将(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(200mg)水解，根据一般程序L将所得(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(172mg)与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(126mg)偶联，提供(3R，8S)-8-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(191mg)。按一般程序C中的描述，将该中间体(188mg)脱保护，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(155mg)。LCMS(m/z)：749；1H NMR(400MHz，甲醇-d6)：8.54(d，1H)，7.95(s，1H)，7.87(d，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.63-51(m，4H)，7.50-7.47(m，2H)，7.38-7.32(m，3H)，7.01(d，2H)，6.99(d，2H)，5.07(s，2H)5.04-5.03(m，1H)，4.34-4.31(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，4.01-3.96(m，3H)，3.75(s，3H)，3.74-3.63(m，4H)，3.11-2.97(m，2H)。
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457601961
根据一般程序B，将(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(708mg)水解，根据一般程序L将所得(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(670mg)与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐(363mg)偶联，提供(3S，8S)-8-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(750mg)。根据一般程序C中的描述将该中间体(720mg)脱保护，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐。用含水Na2CO3中和该产品，所得固体用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥，浓缩，提供白色固体。固体通过硅胶快速色谱法(9∶1至1∶1DCM/EtOAc)纯化，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(550mg)。LCMS(m/z)：748；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.25(d，1H)，7.85(m，4H)，7.70(d，1H)，7.65(m，3H)，7.42(m，1H)，7.31(m，4H)，7.02(m，2H)，6.60(a，1H)，6.65(s，1H)，5.12(s，2H)5.06-5.08(m，1H)，4.6(m，1H)，4.27(dd，1H)，3.96(m，2H)，3.65(bs，1H)，3.64(s，3H)，3.38(m，1H)，3.0-3.16(m，2H)，2.5-2.76(m，2H)。
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐
Figure BPA00001445457601971
根据一般程序B，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(非对映体的混合物，1.2g)水解，提供(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(定量)，根据一般程序L将其与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(634mg)偶联，提供(S)-8-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(1.58g)。根据一般程序C中的描述将该中间体脱保护，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(1.44g)。LCMS(m/z)：748。
程序4
3-{2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-乙氧基}-4-氟-苄腈
Figure BPA00001445457601981
在搅拌下，将4-氟-3-羟基-苄腈(15g)，2-溴-1-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮(45g)，和碳酸钾45g)一起悬浮于630mL丙酮。继续搅拌混合物18小时，然后浓缩至干。将固体残余物分散于500mL二乙醚，搅拌1.5小时，然后加水1L，激烈地搅拌额外的3小时。过滤收集固体产品，用200mL二乙醚洗涤三次。然后将其溶于THF，过滤除去任意剩余的无机盐，再次蒸发至干。在减压干燥18小时之后，获得48g的希望产品(定量)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.97(d，2H)，7.66(d，1H)，7.45(m，2H)，7.46(m，3H)，7.16(d，2H)，5.72(s，2H)，5.25(s，2H)。
3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-羟基-乙氧基}-4-氟-苄腈
Figure BPA00001445457601982
在室温下，将400mL无水THF，93mL的1M(S)-CBS试剂甲苯溶液，和30.3g硼烷-二乙基苯胺复合物一起搅拌10分钟。然后，在室温下在10分钟内，通过加液漏斗加入3-{2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-乙氧基}-4-氟-苄腈(40g)的1.2L无水THF溶液。搅拌混合物15分钟，然后缓慢加入100mL MeOH进行猝灭。在气体发生停止之后，将混合物蒸发为黄色油状物。将油状物溶于200mL二乙醚，用1.2L己烷沉淀，在-20℃储存18小时。过滤收集所希望的产品，减压干燥，提供28.9g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.46(d，1H)，7.38(m，2H)，7.3-7.15(m，4H)，6.97(m，2H)，5.13(m，1H)，5.03(s，2H)，4.10(m，2H)，2.63(d，1H)。
(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-腈
Figure BPA00001445457601991
在氮下，将3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-羟基-乙氧基}-4-氟-苄腈(28.9g)溶于30mL无水NMP和270mL无水二甘醇二甲醚，加热至142℃内部温度。在搅拌下，经由套管将氢化钠(2.676g的60％NaH，矿物油中)在6mL无水NMP和54mL无水二甘醇二甲醚中的悬浮液一次全部加入。在15分钟之后，自反应除去加热，冷却5分钟，然后倾至冰/1L EtOAc/0.5L 1N HCl中。分层，有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，在Na2SO4上干燥。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM至1∶1DCM/EtOAc)纯化，提供31g的部分纯化的固体，然后将其自回流的3∶1MeOH/DCM结晶，提供15g的希望产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.46(d，1H)，7.33(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.23(d，1H)7.19(m，1H)，7.0(m，3H)，5.12(m，1H)，5.04(s，2H)，4.37(m，1H)，4.03(m，1H)。
(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-甲醛
Figure BPA00001445457601992
在氮下，将(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-腈(15g)溶于0.5L无水甲苯，冷却至0℃。在10分钟内，加入72.8mL的1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液。于0℃搅拌反应30分钟，缓慢加入24mL HOAc进行猝灭。混合物在1L水和0.5L EtOAc间分配，有机层用0.5L水洗涤两次，在盐水和Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM至9∶1DCM/EtOAc)纯化，在减压干燥之后提供10.94g的希望产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.79(s，1H)，7.47(d，1H)，7.39(m，3H)，7.28(m，2H)，7.21-7.17(m，1H)，7.01(d，1H)，6.93(m，2H)，5.09(m，1H)，4.97(s，2H)，4.32(m，1H)，3.98(m，1H)。
2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙烯酸甲基酯
Figure BPA00001445457602001
在氮下于室温下，将(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-甲醛(9.9g)溶于80mL无水DCM，通过注射器加入7.2mL DBU(7.33g)。通过注射器，将40mL无水DCM中的7.44g的Boc-膦酰基甘氨酸三甲基酯一次全部加入，在室温下搅拌混合物18小时。然后，将其用各0.5L的DCM和水稀释并萃取，有机层用盐水和Na2SO4干燥，蒸发。自EtOAc/己烷结晶纯化残余物，在减压干燥之后提供12g希望的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.46(d，1H)，7.34(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.11(m，1H)，6.98(m，2H)，6.93(d，1H)，5.10(m，1H)，5.03(s，2H)，4.32(m，1H)，4.01(m，1H)，3.84(s，3H)，1.44(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602002
将1.2L EtOAc中的2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙烯酸甲基酯(12
g)真空脱气，用氢气冲洗三次，然后加入1629mg(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐。然后，再次将混合物脱气并用氢冲洗三次，在激烈搅拌下经由气体分散管将氢通入反应，持续24小时。然后蒸发溶剂，残余物通过硅胶快速色谱法(己烷至7∶3己烷/EtOAc)纯化，在干燥之后提供10.3g。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.73(d，1H)，7.62(d，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.45(m，2H)，7.10(m，2H)，6.87-6.80(m，2H)，6.76(m，1H)，6.10(d，1H)，5.20(s，2H)，5.10(m，1H)，4.35(m，2H)，4.02(m，1H)，3.69(s，3H)，3.08-2.84(m，2H)，1.37(s，9H)。
(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯
Figure BPA00001445457602011
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯(4.9g)溶于200mL无水DCM，在0℃浴上搅拌。加入100mL 4N HCl二噁烷溶液，在3小时内将混合物搅拌至室温。蒸发溶剂，自二乙醚蒸发残余物4次。将4g残余物溶于250mL无水二噁烷，在搅拌下加入462mg低聚甲醛。然后加入62.5mL三氟乙酸，搅拌混合物1.5小时。然后蒸发溶剂，将残余物溶于250mL EtOAc和250mL饱和NaHCO3水溶液，加入4.2g二碳酸二叔丁基酯，在室温下搅拌18小时。然后分层，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至7∶3己烷/EtOAc)纯化，提供3.25g在减压干燥之后。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.12-7.07(m，2H)，.680-6.70(m，2H)，5.20(s，2H)，5.13-5.07(m，1H)，5.02和4.76(m，1H)，4.66-4.52(dd，1H)，4.42(d，1H)，4.36-4.30(m，1H)，4.01(m，1H)，3.64和3.60(s，3H)，3.18-3.00(m，2H)，1.49和1.43(s，9H)。
(S)-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸甲基酯
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯(1g)溶于20mL无水DCM，在搅拌下于室温下加入6.4mL 4N HCl/二噁烷。在搅拌3小时之后，蒸发溶剂，再次自DCM和甲苯蒸发残余物。然后，将残余物溶于20mL EtOAc和20mL饱和NaHCO3水溶液，加入414mg对-硝基苯磺酰氯。在室温下搅拌1.5小时之后，分层，有机层用水，然后盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至7∶3己烷/EtOAc)纯化，在干燥之后提供1.06g的希望产品。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.33(m，2H)，7.89(m，2H)，7.73(d，1H)，7.62(d，1H)，7.53-7.42(m，4H)，7.11(m，2H)，6.69-6.61(m，3H)，5.22(s，2H)，5.03(m，1H)，4.31(m，1H)，4.21(m，1H)，3.96(m，1H)，3.61(s，3H)，3.03(m，1H)，2.76(m，1H)。
(S)-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-[(4-硝基-苯磺酰基)-((S)-1-苯基-丙基)-氨基]-丙酸甲基酯
将(S)-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸甲基酯(1.6g)溶于4mL无水THF，加入1247mg三苯基膦和650μL(R)-(+)-1-苯基-1-丙醇。在0℃搅拌混合物10分钟，然后在2分钟内加入933μL DIAD。在室温下搅拌反应5小时，然后蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化，在干燥之后提供1.8g希望的产品。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.35(m，2H)，7.96(m，2H)，7.72(d，1H)，7.62(d，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.29(m，5H)，7.10(m，2H)，6.88-6.80(m，3H)，5.21(s，2H)，5.11(m，1H)，4.82(m，1H)，4.45(m，1H)，4.36(m，1H)，4.03(m，1H)，3.49(m，1H)，3.35(s，3H)，3.04(m，1H)，2.31(m，1H)，1.81(m，1H)，0.77(t，3H)。
(S)-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602031
将(S)-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-[(4-硝基-苯磺酰基)-((S)-1-苯基-丙基)-氨基]-丙酸甲基酯(1.8g)溶于30mL无水DMF，然后在室温下加入505μL(670mg)巯基乙酸和2.6mL(2.6g)DBU。搅拌反应3小时，然后在饱和NaHCO3水溶液与二乙醚间分配。有机层依次用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化，在干燥之后提供893mg希望的产品。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.27-7.15(m，5H)，7.09(m，2H)，6.80(d，1H)，6.67(d，1H)，6.61(m，1H)，5.19(s，2H)，5.10(m，1H)，4.34(m，1H)，4.02(m，1H)，3.63(s，3H)，3.47(t，1H)，3.15(t，1H)，2.75(m，2H)，2.10(s，1H)，1.69-1.48(m，2H)，0.78(t，3H)。
(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯
Figure BPA00001445457602041
将(S)-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯(893mg)溶于80mL无水二噁烷，加入133mg低聚甲醛和20mL三氟乙酸。在室温下搅拌反应12小时，然后在搅拌下于室温下加入66mg的额外低聚甲醛。在3小时之后加入NaHCO3水溶液直至pH为7，然后将混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化，在干燥之后提供872mg希望的产品。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.72(d，1H)，7.62(d，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.38-7.25(m，5H)，7.10(m，2H)，6.67(s，1H)，6.60(s，1H)，5.20(s，2H)，5.09(m，1H)，4.30(m，1H)，4.13(m，2H)，3.99(m，1H)，3.92(m，1H)，3.59(m，1H)，3.52(s，3H)，2.96-2.78(m，2H)，2.16(m，1H)，1.68(m，1H)，0.65(t，3H)。
(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸
Figure BPA00001445457602042
将(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(872mg)溶于24mL THF，加入20mL MeOH和591mg LiOH。将烧瓶用氮冲洗，置于氮气球下，于0℃搅拌。然后在搅拌下分批加入12mL水，然后在室温下搅拌反应15小时。将119mg LiOH和6mL水加入反应，继续搅拌2小时。加水4mL，继续搅拌30分钟，然后加水2mL。在1.5小时之后，用2％w/v含水柠檬酸将pH调节至7，反应用EtOAc萃取。有机溶液用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发，在干燥之后提供820mg希望的化合物。LCMS：m/z 605(M+1)。
4-溴-2，5-二甲基-吡啶
Figure BPA00001445457602051
步骤1：N-氧化物形成。将5g的2，5-二甲基-吡啶和8.8g尿素-过氧化氢加合物一起加热至85℃。混合物熔化，并在85℃搅拌18小时。然后将其冷却至室温，分散于水-EtOAc，分层。含有产品的水层用固体NaCl处理，减压浓缩，用EtOAc反萃取数次。浓缩经反萃取的有机溶液，结晶产品。过滤收集三批，共3.73g 2，5-二甲基-吡啶1-氧化物。LCMS(m/z)124。
也在下述条件下进行N-氧化物形成。在0℃，向6，7-二氢-5H-[1]吡啶的DCM溶液加入过氧乙酸(3mL，32％，AcOH中)，让反应缓慢地达到室温，搅拌12小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释，用水、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，提供希望的6，7-二氢-5H-[1]吡啶1-氧化物(0.6g)。LCMS(m/z)：136。
步骤2：硝化。在0℃，将3.58g的2，5-二甲基-吡啶1-氧化物加至搅拌中的8.25mL浓HNO3和10.5mL浓H2SO4的混合物。将混合物在3.5小时内缓慢地加热至105℃，保持2小时。然后将其冷却至室温，用2倍体积水稀释，过滤。滤液用EtOAc萃取数次，经合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。产品结晶，收集三批，共3.6g的2，5-二甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物。LCMS(m/z)169。
步骤3：溴化。在室温下，向1.65g的2，5-二甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物的50mL无水EtOAc溶液加入11.1mL PBr3。在0.5小时内将混合物加热至回流。继续回流3小时，然后冷却至室温，倾至冰和EtOAc中。加入NaOH粒，将所得混合物pH达到10，分层。将额外的EtOAc萃取物与第一萃取物合并，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物通过柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化，提供4-溴-2，5-二甲基-吡啶(248mg)。LCMS(m/z)186。
用相似程序来制备4-溴-2，3-二甲基-吡啶和4-溴-6，7-二氢-5H-[1]吡啶。
4-溴-2-乙基-吡啶
Figure BPA00001445457602061
在-78℃，向4-溴吡啶(970mg)在17mL THF中的浆料加入3.3mL醚中的溴化乙基镁。在搅拌10分钟之后，在-78℃滴加氯甲酸苯酯。在-78℃搅拌混合物10分钟，温热至室温，用20％NH4Cl水溶液淬灭。加入乙醚(10mL)，有机层用10mL份的水、10％HCl、水和盐水洗涤。在干燥之后(MgSO4)，浓缩溶液，提供粗制二氢吡啶，将其溶于无水甲苯。在室温下，向该溶液滴加冰乙酸中的邻-氯醌。在室温下搅拌混合物18小时，冷却，用10％NaOH使其碱化。搅拌混合物15分钟，过滤通过C盐。深色有机层用水洗涤，然后用3X 20mL的10％HCl萃取。冷却酸性萃取物，用20％NaOH使其碱化，用DCM(3x 20mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，产生粗制产品(260mg)，是黄色油状物。油状物通过柱色谱法纯化，提供4-溴-2-乙基-吡啶。
用相似程序来制备4-溴-2-异丙基-吡啶和4-溴-2-丙基-吡啶。
2，3-二甲基吡啶-4-取代硼酸
在干冰丙酮浴上，将4-溴-2，3-二甲基-吡啶(1.38g)和硼酸三异丙基酯(2.05mL)的4mL无水THF和14mL无水甲苯溶液搅拌至内部温度为-65℃，在0.5小时内滴加3.56mL正-BuLi己烷溶液。在-65℃继续搅拌额外的2小时，然后除去该浴，让混合物温热至-20℃。加入10mL 2MHCl猝灭反应，然后让其温热至室温，用更多THF稀释。加入5M NaOH直至，混合物到达pH 7，形成层，收集有机层。用THF进行数次额外萃取，经合并的有机萃取物用盐水和Na2SO4干燥，减压浓缩。产品结晶，收集两批，共304mg的2，3-二甲基吡啶-4-取代硼酸。LCMS(m/z)153。
(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯-盐酸盐
Figure BPA00001445457602071
步骤1：酯化。向(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸的DMF(50mL)溶液加入DIEA和碘甲烷。在室温下搅拌反应混合物2.5小时，倾倒至EtOAc和水。有机层用1N HCl和10％碳酸钠洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩。不加进一步纯化地使用(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯(25.1g)。LCMS(m/z)359。
步骤2：Suzuki偶联。向(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯的甲苯(250mL)溶液加入4-氰基苯取代硼酸，Pd(PPh3)4，和1NNa2CO3溶液(105mL)。在回流下加热混合物7小时。在反应完成之后，排干水层。有机层用10％Na2CO3和1N HCl洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供粗制产品。然后，将残余物通过柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化，提供(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(18.2g)。LCMS(m/z)382。
步骤3：除去氨基甲酸叔丁基酯。根据一般程序C，将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(18.1g)脱保护，提供(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐(16.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO d6)：8.71(bs，3H)，7.90(m，4H)，7.73(d，2H)，7.37(d，2H)，4.31(t，1H)，3.54(s，3H)，3.16(m，2H)
用相似程序来制备(S)-2-氨基-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸甲基酯；盐酸盐，(S)-2-氨基-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯；盐酸盐，(S)-2-氨基-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲基酯；二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-(4′-甲基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯；盐酸盐，(S)-2-氨基-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲基酯；盐酸盐，(R)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐，(S)-2-氨基-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-羟基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(3-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二氟-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-3′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，和(S)-2-氨基-3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐。
(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐
步骤1：向(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯(10.74g)的DMF(200mL)溶液加入二(频哪醇基)二硼(15.24g)，KOAc(8.82g)，和PdCl2(dppf)(2.45g)。混合物用氮吹扫，在氮下于75℃搅拌3小时。然后将其冷却至室温，倾至水-EtOAc中。有机层水和饱和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩。残余物通过柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化，提供(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸甲基酯(10.26g)。LCMS(m/z)407。
步骤2：Suzuki偶联：向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸甲基酯(8.22g)在140mL甲苯和40mL水中的混合物加入4-溴-2，3-二甲基-吡啶(6.77g)，Na2CO3(7.5g)，和Pd(PPh3)4。混合物用氮吹扫，在氮下于80℃搅拌18小时。然后，将混合物冷却至室温，倾至水-EtOAc中。有机层用水和饱和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩。残余物通过柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化，提供(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(4.5g)。LCMS(m/z)386。
步骤3：除去氨基甲酸叔丁基酯。根据一般程序C将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(4.5g)脱保护，提供(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(4.2g)。LCMS(m/z)286。
用相似程序来制备(S)-2-氨基-3-(4-哒嗪-4-基-苯基)-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-(4-嘧啶-4-基-苯基)-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2，5-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-羟基甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-乙基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2-丙基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-(4-喹啉-4-基-苯基)-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-丙酸甲基酯盐酸盐，和(S)-2-氨基-3-[4-(6，7-二氢-5H-[1]吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐。
联苯基丙氨酸衍生物还可以按照Suzuki偶联的备择条件来制备。向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸甲基酯的2.7mL二噁烷溶液加入杂芳基卤，Pd2(dba)3(0.01mmol)，和PCy3(0.024mmol)。加入含水K3PO4(1.27M，1.33mL)，混合物用氮吹扫，在氮下加热至100℃，持续18小时。如上所述进行水溶液后处理和色谱纯化，以相似收率提供产品。
(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602101
步骤1：在室温下在O2气氛下，将304mg的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲基酯，314mg 2，3-二甲基吡啶-4-取代硼酸，374mg乙酸铜，和2克粉化
Figure BPA00001445457602102
分子筛在50mL无水DCM和0.75mLTEA中的混合物激烈搅拌40小时。然后将混合物倾至水-EtOAc中。有机层用水和饱和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩。残余物通过柱色谱法(DCM-EtOAc)纯化，提供(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(18mg)。LCMS(m/z)401。
步骤2：除去氨基甲酸叔丁基酯。根据一般程序C，将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(18mg)脱保护，提供(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(16mg)。LCMS(m/z)301。
用相似程序来制备(S)-2-氨基-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，(S)-2-氨基-3-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐，和(S)-2-氨基-3-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐。
(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲基酯：
向(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸(976mg)的甲醇(50mL)溶液加入4N HCl二噁烷(1.88mL)溶液，回流混合物4h。在酯化完成之后，蒸发甲醇，残余物原样用于后续步骤。
向(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲基酯盐酸盐的乙酸乙酯(25mL)悬浮液加入1N NaHCO3溶液(12.5mL)，在环境温度快速搅拌混合物，加入纯氯甲酸苄酯(1.01eq)。加入之后，搅拌反应混合物额外的1小时；TLC和LCMS分析显示反应完成。分配混合物，分离有机相，在Na2SO4上干燥，浓缩。粗制产品不加纯化地直接用于后续反应。
(S)-2-苄氧基羰基氨基-2-甲基-3-(4-三氟-甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸甲基酯
向0°的粗制(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲基酯(440mg)的无水DCM(13mL)溶液加入无水吡啶(1.5当量)，随后加入三氟甲磺酸酸酐(1.2当量)。于0℃搅拌反应混合物额外的1小时，此时TLC或LCMS检测不到原料。混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭。分配混合物，弃去水相。DCM中的粗制产品用水洗涤(1x 30mL)，在Na2SO4上干燥，浓缩，提供褐色油状物。粗制产品三氟甲磺酸酯不加进一步纯化地原样使用。
(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602111
在配有回流冷凝器的三颈烧瓶中，加入粗制三氟甲磺酸酯(609mg)，4-氰基苯基取代硼酸(226mg)，Na2CO3(350mg)水(1.41mL)和甲苯(5mL)。搅拌混合物，用氮气流脱气45分钟，随后加入Pd(PPh3)4(30mg)。将溶液再脱气额外的20分钟。在氮下，加热混合物至85℃，持续6h。继续反应直至TLC(50％EtOAc/己烷，PMA char)或LCMS不再检测到三氟甲磺酸酯。将反应混合物冷却至环境温度并进行分配。浓缩甲苯中的粗制产品，通过快速色谱法(7∶3己烷-EtOAc)纯化，获得固体(488mg)。LCMS(m/z)：429。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.72(m，2H)，7.64(m，2H)，7.39(m，7H)，7.06(d，2H)，5.52(bs，1H)5.2(d，1H)，5.1(d，1H)，3.78(s，3H)，3.52(m，2H)，3.23(d，2H)，1.68(s，3H)。
(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602121
将经纯化的cbz-保护的氨基酸酯(475mg)溶于环己烯(0.23mL)和乙醇(10mL)。向该溶液加入Pd/C(48mg)，将混合物脱气30分钟。在回流下(74-75℃)加热混合物4-6小时，此时不再检测到原料。将反应混合物冷却并过滤通过C盐，用乙酸乙酯洗涤。浓缩有机层，将残余物通过快速柱色谱法(梯度洗脱：5-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供经纯化的产品，是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.72(m，2H)，7.66(m，2H)，7.52(m，2H)，7.28(m，2H)，3.73(s，3H)，3.18(d，1H)，2.86(d，1H)，1.7(bs，2H)，1.42(s，3H)。
(S)-2-氨基-3-[5-(4-氰基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸甲基酯盐酸盐
步骤1：酯化。向(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸的DMF(50mL)溶液加入DIEA和碘甲烷。在室温下搅拌反应混合物2.5小时，倾倒至EtOAc和水。有机层用1N HCl和10％碳酸钠洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩，以提供(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯。该产品不加进一步纯化地使用。
步骤2：Suzuki偶联。向(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯的甲苯(10mL)溶液加入4-氰基苯取代硼酸，Pd(PPh3)4，和1N Na2CO3溶液(4mL)。在回流下加热混合物7小时。在反应完成之后，排干水层。有机层用10％Na2CO3和1N HCl洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供粗制产品。然后，将残余物通过柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化，提供(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[5-(4-氰基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸甲基酯。
步骤3：除去氨基甲酸叔丁基酯。根据一般程序C将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[5-(4-氰基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸甲基酯脱保护，提供(S)-2-氨基-3-[5-(4-氰基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸甲基酯盐酸盐。LCMS(m/z)288。
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[(S)-2-(4-羟基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602131
如一般程序Q中的描述，在甲醇(20mL)、乙酸乙酯(10mL)和TEA(1mL)中，用10％Pd碳(150mg)对(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯(310mg)进行氢化，提供(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[(S)-2-(4-羟基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-丙酸甲基酯(240mg)。LCMS(m/z)：431。
(S)-3-[(S)-2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602141
在0℃，向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[(S)-2-(4-羟基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-丙酸甲基酯(240mg)的DCM(10mL)溶液加入吡啶。向该混合物加入乙酸酐。搅拌混合物2-3h。在反应完成之后，混合物用DCM(50mL)稀释，用水、1N HCl和盐水溶液洗涤。干燥并浓缩有机层，获得所希望的产品，是白色固体(208mg)。LCMS(m/z)：473。
(S)-3-[(S)-2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602142
根据一般程序C，将(S)-3-[(S)-2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯(208mg)转化为(S)-3-[(S)-2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-氨基-丙酸甲基酯的HCl盐。如一般程序F的描述，将该中间体进一步与4-硝基苯磺酰氯反应，提供(S)-3-[(S)-2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸甲基酯(230mg)。LCMS(m/z)：558。
(S)-3-[(S)-2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-[(4-硝基-苯磺酰基)-((S)-1-苯基-丙基)-氨基]-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602151
将(S)-3-[(S)-2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸甲基酯(230mg)溶于4mL无水THF，加入262mg三苯基膦和136mg(R)-(+)-1-苯基-1-丙醇。于0℃搅拌混合物10分钟，然后在2分钟内加入200μL DIAD。在室温下搅拌反应5小时，然后蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化，提供270mg希望的产品LCMS(m/z)：676。
(S)-3-[(S)-2-(4-羟基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602152
将(S)-3-[(S)-2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-[(4-硝基-苯磺酰基)-((S)-1-苯基-丙基)-氨基]-丙酸甲基酯(230mg)溶于3mL无水DMF，然后在室温下加入巯基乙酸和DBU。搅拌反应过夜，在饱和NaHCO3水溶液与二乙醚间分配。有机层依次用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化，提供120mg希望产品。LCMS(m/z)：449。
(S)-3-[(S)-2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602161
在0℃，向(S)-3-[(S)-2-(4-羟基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯(120mg)的DCM(3mL)溶液加入吡啶。向该混合物加入乙酸酐。搅拌混合物2-3小时。在反应完成之后，混合物用DCM(20mL)稀释，用水、1N HCl和盐水溶液洗涤。干燥并浓缩有机层，获得所希望的产品，是白色固体(110mg)。LCMS(m/z)：491。
(3S，8S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯
Figure BPA00001445457602162
将(S)-3-[(S)-2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯(110mg)溶于32mL无水二噁烷，加入20mg低聚甲醛和8mL三氟乙酸。在室温下搅拌反应48小时。加入NaHCO3直至pH为7，然后将混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化，提供120mg希望的产品。LCMS(m/z)：503。
(3S，8S)-3-(4-羟基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯
Figure BPA00001445457602163
将(3S，8S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(120mg)溶于甲醇(5mL)。向该溶液加入NaHCO3(400mg)。在室温下搅拌混合物2-3h。在反应完成之后，将混合物倾至水中(10mL)，用EtOAc(30mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，获得所希望的产品，是白色固体(110mg)LCMS(m/z)：461。
(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯
Figure BPA00001445457602171
根据一般程序B将(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(0.40g)水解，提供(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(0.34g)LCMS(m/z)：587。
(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
Figure BPA00001445457602172
根据一般程序L将(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(0.33g)与(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(0.20g)偶联，提供(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(0.30g)。LCMS(m/z)：853。
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐
Figure BPA00001445457602181
根据一般程序C将(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(0.30g)脱保护，提供(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(0.288g)。LCMS(m/z)：753。
(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
Figure BPA00001445457602191
将(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(1.0g)溶于EtOAc(4.0mL)、MeOH(12.0mL)、NEt3(0.236g)，随后加入催化量的10％钯碳(润湿)。在脱气之后，通过气球导入氢；在室温下搅拌反应混合物1.0小时。然后，将反应混合物过滤通过C盐，C盐饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液。然后，减压除去溶剂，减压干燥，获得0.81g的标题化合物。LCMS(m/z)：695。
(5-溴甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001445457602192
在室温，将2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸(0.52g)溶于THF∶MeOH(2∶1，10mL)加入2当量的TMSCHN2(2M己烷溶液)，搅拌6h。用旋蒸仪减压除去全部挥发物，减压干燥残余物，提供2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲基酯(0.52g)。将其不加进一步纯化地用于后续反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.83(s，3H)，2.65(s，3H)，1.54(s，9H)。
将2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲基酯(0.5g)溶于无水THF(7mL)，冷却至0℃，加入1当量氢化铝锂(2M的THF溶液)，搅拌1h。将反应缓慢地温热至室温，搅拌6h。将反应冷却至0℃，用最小量的饱和Na2SO4溶液淬灭。过滤白色固体，用乙酸乙酯(5mL)洗涤，用旋蒸仪浓缩滤液，减压干燥残余物，获得(5-羟基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.4g)。将其不加进一步纯化地用于后续反应。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)4.6(s，2H)，2.1(s，3H)，1.5(s，9H)。
将(5-羟基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.3g)和1g的三苯基膦聚苯乙烯(1.2mmol/g)分散于无水二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入四溴化碳(0.4g)。在0℃搅拌混合物1h。在室温搅拌2h。过滤树脂，用5mL二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，减压干燥，提供(5-溴甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.3g)。将其不加进一步纯化地用于后续反应。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)4.9(s，2H)，2.45(s，3H)，1.55(s，3H)。
(5-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001445457602201
根据一般程序X将(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.1g)转化为(5-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.11g)。
4-(2-乙酰氨基-噻唑-4-基)-苯磺酰氯
Figure BPA00001445457602202
在0℃，将N-(4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺加至氯磺酸(5eq)，并温热至室温。在70℃加热混合物1h，仔细地倾至冰中。过滤固体，用水洗涤，减压干燥，提供4-(2-乙酰氨基-噻唑-4-基)-苯磺酰氯。通过衍生化为N-[4-(4-异丁基氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺进行表征，1H NMR(400MHz，CD3OD)8.08(d，2H)，7.85(d，2H)，7.58(s，1H)，2.66(d，2H)，2.22(s，3H)，1.7(m，1H)，0.87(d，6H)。LCMS(m/z)：354。N-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺
根据一般程序Y，将6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基胺(1.0g)用乙酸酐处理，提供N-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺(1.2g)。
N-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-N-环丁基甲基-乙酰胺
将N-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺(0.5g)分散于5mL无水DMF。加入3当量K2CO3和3当量溴甲基-环丁烷，在80℃加热24小时。向反应加水，混合物用EtOAc(2X10mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。浓缩溶剂，在二氧化硅上纯化残余物，提供N-环丁基甲基-N-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺LCMS(m/z)：264。
根据一般程序对其进行氢化，提供N-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-N-环丁基甲基-乙酰胺。LCMS(m/z)：234。
6-(乙酰基-环丁基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰氯
根据一般程序AA将N-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-N-环丁基甲基-乙酰胺(0.23g)转化为6-(乙酰基-环丁基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰氯(0.18g)LCMS(m/z)：317。
6-乙酰氨基-2-甲基-吡啶-3-磺酰氯
Figure BPA00001445457602221
根据一般程序Z将N-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺(1.2g)还原为N-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(0.9g)。LCMS(m/z)：166。根据一般程序AA将其转化为6-乙酰氨基-2-甲基-吡啶-3-磺酰氯。LCMS(m/z)：248。
6-异丙基氨基-2-甲基-吡啶-3-磺酰氯
根据一般程序U将6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶(0.5g)用异丙胺处理，提供异丙基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺。LCMS(m/z)：196。根据一般程序Z在氢气氛下将其还原，提供N＊2＊-异丙基-6-甲基-吡啶-2，5-二胺(0.35g)，LCMS(m/z)：166。根据一般程序AA将其转化为6-异丙基氨基-2-甲基-吡啶-3-磺酰氯。
2-甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-磺酰氯
Figure BPA00001445457602223
根据一般程序U，将6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶(0.6g)用甲胺处理，提供甲基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺。LCMS(m/z)：168。根据一般程序Z在氢气氛下将其还原，提供6，N＊2＊-二甲基-吡啶-2，5-二胺(0.35g)，LCMS(m/z)：138。根据一般程序AA将其转化为2-甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-磺酰氯。
6-(环丙基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰氯
Figure BPA00001445457602231
根据一般程序U，将6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶(0.5g)用环丙基-甲胺处理，提供甲基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺。LCMS(m/z)：208。根据一般程序Z在氢气氛下将其还原，提供N＊2＊-环丙基甲基-6-甲基-吡啶-2，5-二胺(0.35g)，LCMS(m/z)：178。根据一般程序AA将其转化为6-(环丙基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰氯。LCMS(m/z)：261。
6-乙酰氨基-4-甲基-吡啶-3-磺酰氯
Figure BPA00001445457602232
根据一般程序Y，将4-甲基-5-硝基-吡啶-2-基胺(1.0g)用乙酸酐处理，提供N-(4-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺(1.1g)。LCMS(m/z)：196。根据一般程序Z在氢气氛下将N-(4-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺(0.5g)还原，提供N-(5-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(0.4g)，LCMS(m/z)：166。根据一般程序AA将其转化为6-乙酰氨基-4-甲基-吡啶-3-磺酰氯(0.35g)。LCMS(m/z)：249。
(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602233
将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(748mg)溶于无水DCM(5mL)。向该溶液加入噻唑磺酰氯(318mg)、吡啶(260μL)和DMAP(10mg)。搅拌混合物12-14h。转化完成后，将混合物浓缩至干。加入新鲜的DCM(5mL)，将溶液蒸发至干。固体通过柱、二氧化硅、DCM-EtOAc(90/10-80/20)纯化，提供所希望的产品，是白色固体(775mg)。LCMS(m/z)969。
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯
将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(483mg)悬浮于无水甲醇(3mL)。向该溶液加入4N HCl二噁烷溶液。在63℃加热混合物3-4小时。转化完成后，将混合物浓缩至干。将固体重新溶于DCM 10mL，用Na2CO3洗涤至pH为8。有机层用水、盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)浓缩，获得白色固体。固体通过柱色谱法(二氧化硅，DCM-EtOAc，90/1-60/40)纯化，获得所希望的产品，是白色固体(393mg)。LCMS(m/z)926。
(S)-2-{[(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-(4-羟基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602251
根据一般程序C，将(S)-3-[2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-叔丁氧基羰基-氨基-丙酸甲基酯转化为(S)-3-[2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-氨基-丙酸甲基酯的HCl盐。将该中间体(450mg)溶于二噁烷(32mL)和TFA(8mL)。向该溶液加入低聚甲醛(60mg)，在室温下搅拌6小时。在反应完成之后，将混合物倾至水中(100mL)，用EtOAc萃取。用NaHCO3将有机层中和至pH为7，用水和盐水洗涤，然后干燥，获得油状物。将油状物分散于新鲜的EtOAc(200mL)，加入苯甲酰氯和饱和的Na2CO3(20mL)。搅拌混合物2-3小时，分开有机层，洗涤，干燥，浓缩，纯化(二氧化硅；己烷/EtOA，8∶2至7∶3)，获得(3S，8S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-7-苯甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(468mg)。根据一般程序B将该酯(215mg)水解，提供(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-(4-羟基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(200mg)。LCMS(m/z)431。根据一般程序L将该酸与(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐偶联，提供(S)-2-{[(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-(4-羟基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(224mg)。LCMS(m/z)：699。
(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯
根据一般程序C，将(S)-3-[2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯转化为(S)-3-[2-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基]-2-氨基-丙酸甲基酯的HCl盐。将该中间体(450mg)溶于二噁烷(32mL)和TFA(8mL)。向该溶液加入低聚甲醛(60mg)，在室温搅拌6小时。在反应完成之后，将混合物倾至水中(100mL)，用EtOAc萃取。用NaHCO3将有机层中和至pH为7，用水和盐水洗涤，干燥，获得油状物。将油状物分散于新鲜的DCM(200mL)，加入Boc酸酐和DIEA(3mL)。搅拌混合物2-3小时，分开有机层，洗涤，干燥，浓缩，纯化(二氧化硅；己烷/EtOAc，8∶2至7∶3)，获得(3S，8S)-3-(4-乙酰氧基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯。将该Boc酯(485mg)溶于甲醇(20mL)。向该溶液加入NaHCO3(2.0g)。在室温下搅拌混合物3h。在反应完成之后，将混合物倾至水中(200mL)，用EtOAc(300mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥，浓缩，获得所希望的产品，是白色固体(380mg)。根据一般程序K将该中间体与环己烷甲醇偶联，提供(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(C)。LCMS(m/z)：525。
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐
Figure BPA00001445457602271
根据一般程序L，将(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯与(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐偶联，提供(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯。根据一般程序C，将该化合物转化为(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐。LCMS(m/z)707。
1-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮
Figure BPA00001445457602272
向3′-羟基苯乙酮(19g)的DMF(400mL)溶液加入K2CO3(38.5g)，在室温下搅拌混合物3小时。将3，4-二氯苄基氯(32.7g)和碘化钾(1.16g)加至反应混合物，搅拌48小时。在反应完成之后，将混合物倾至冰/水混合物中，搅拌15分钟，过滤固体，用水和己烷洗涤。将固体溶于DCM，加入己烷进行沉淀，获得纯的1-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮(30g)1HNMR(400MHz，CDCl3)7.53-7.60(m，3H)，7.46(d，1H)，7.39(t，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，5.07(s，2H)，2.60(s，3H)。2-溴-1-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮
Figure BPA00001445457602281
将1-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮(30g)溶于MeOH∶DCM(2∶1，300mL)，分批加入吡咯烷酮三溴化氢盐(75g)，在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，减压浓缩混合物，倾至饱和碳酸氢钠溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，减压浓缩。然后，将该残余物溶于DCM(75mL)，缓慢加入甲醇(75mL)沉淀产品，减压过滤并干燥(29g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.62-7.54(m，3H)，7.47(d，1H)，7.42(t，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，5.07(s，2H)，4.44(s，2H)。
3-{2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-乙氧基}-4-氟-苄腈
Figure BPA00001445457602282
在搅拌下，将4-氟-3-羟基-苄腈(7.3g)，2-溴-1-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酮(22g)，和碳酸钾(24.3g)一起悬浮于400mL丙酮中。继续搅拌混合物8小时，然后浓缩至干。将固体残余物分散于150mL二乙醚和150mL水，搅拌2小时。过滤收集固体产品，用100mL二乙醚洗涤两次，减压干燥，获得20g希望的产品。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.80-7.85(m，1H)，7.77(d，1H)，7.67(m，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.44-7.54(m，4H)，7.34-7.36(m，1H)，5.77(s，2H)，5.21(s，2H)。3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-羟基-乙氧基}-4-氟-苄腈
Figure BPA00001445457602291
将(S)-CBS试剂(46.5mL，1M甲苯溶液)加入至硼烷-二乙基苯胺复合物(15.16g)的THF溶液(200mL)，在室温下一起搅拌15分钟。然后在室温下在20分钟内，通过加液漏斗加入600mL无水THF中的3-{2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-乙氧基}-4-氟-苄腈(20g)。搅拌混合物15分钟，然后缓慢加入60mL MeOH进行猝灭。在气体发生停止之后，蒸发混合物，加水至残余物，用乙酸乙酯萃取。分开乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物通过硅胶柱(DCM；10％EtOAc，DCM中)纯化，获得纯的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.55(d，1H)，7.45(d，1H)，7.15-7.35(m，4H)，7.09(t，1H)，7.04(d，1H)，6.92(m，1H)，5.15(m，1H)，5.04(s，2H)，4.10(m，2H)，2.63(d，1H)。
(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-腈
Figure BPA00001445457602292
在氮下，将3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-羟基-乙氧基}-4-氟-苄腈(13.0g)溶于130mL无水NMP∶二甘醇二甲醚(1∶9)溶液，加热至150℃。在搅拌下，经由套管将氢化钠(1.2g，60％NaH，矿物油中)的26mL无水NMP∶二甘醇二甲醚(1∶9)悬浮液一次全部加入。在15分钟之后，自反应移除加热，冷却5分钟，然后倾至冰、0.5L EtOAc和0.25L 1NHCl的混合物中。分层，有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM至1∶1DCM/EtOAc)纯化，提供8.2g经部分纯化的固体，然后将其通过硅胶柱(1∶1DCM∶己烷，至DCM)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.46(d，1H)，7.36(t，1H)，7.18-7.28(m，3H)，6.95-7.06(m，4H)5.16(m，1H)，5.04(s，2H)，4.42(m，1H)，4.02(m，1H)。
(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6甲醛
Figure BPA00001445457602301
将(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-腈(2.3g)分散于65mL无水甲苯，在氮下冷却至0℃。在5分钟内，加入11.0mL的1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液。在0℃搅拌反应30分钟，缓慢加入6mL HOAc进行猝灭。将混合物在水(100mL)与EtOAc(100mL)间分配，有机层用10％Na2CO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶塞(DCM)纯化，在减压干燥之后提供2.1g希望产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.86(s，1H)，7.55(d，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.36(t，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.11(d，1H)，6.94-7.06(m，3H)，5.19(m，1H)，5.04(s，2H)，4.43(m，1H)，4.05(m，1H)。
2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙烯酸甲基酯
Figure BPA00001445457602311
在氮下于室温，将(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6甲醛(2.1g)溶于8mL无水DCM，通过注射器加入DBU(1.61g)。将Boc-膦酰基甘氨酸三甲基酯(1.58g)的4mL无水DCM溶液加入反应混合物，在室温下搅拌12小时。将反应混合物直接加载至硅胶柱(40％己烷/DCM，至DCM)，提供1.8g纯产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.55(d，1H)，7.46(d，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.18-7.28(m，3H)，7.10-7.15(m，1H)，6.94-7.06(m，4H)，5.13(m，1H)，5.03(s，2H)，4.36(m，1H)，4.01(m，1H)，3.84(s，3H)，1.44(s，9H)。LCMS(m/z)：587。
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602312
将(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(0.22g)溶于2mL DCM并加至2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]-二氧杂环己二烯-6-基}-丙烯酸甲基酯(1.8g)的20mL EtOAc溶液。然后将混合物脱气，用氢冲洗，在氢气氛下(气球)搅拌1小时。然后蒸发溶剂，将残余物通过硅胶快速色谱法(DCM至5％EtOAC/DCM)纯化，获得纯的产品1.7g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.55(d，1H)，7.46(d，1H)，7.24-7.37(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，6.92-6.97(m，1H)，6.90(d，1H)，6.70(d，1H)，6.61-6.70(m，1H)，5.08(m，1H)，5.03(d，2H)，4.99(d，1H)，4.50-4.60(m，1H)4.34(m，1H)，3.98(m，1H)3.74(s，3H)，2.80-3.20(m，2H)，1.44(s，9H)。LCMS(m/z)：589。
(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯
Figure BPA00001445457602321
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯(1.7g)溶于100
mL无水DCM，在0℃浴上搅拌。加入10mL的4N HCl二噁烷溶液，在室温下在2小时内搅拌混合物。蒸发溶剂，自二乙醚蒸发残余物2次，获得1.5g的残余物。然后，将0.8g残余物溶于10mL无水二噁烷，在搅拌下加入6mL的TFA∶二噁烷(1∶1)，和170mg低聚甲醛。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后蒸发溶剂，将残余物溶于30mL EtOAc和10mL的2N Na2CO3溶液。将二碳酸二叔丁基酯(0.8g)分散于4mL
EtOAC并加入反应混合物，在室温下搅拌8小时。然后分层，有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥溶液，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(10％EtOAC/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化，提供0.72g的产品。LCMS(m/z)：601。
(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯
Figure BPA00001445457602331
在0℃，向(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(0.72g)的THF∶MeOH(3∶7，10mL)溶液加入2N LiOH溶液(4mL)，在室温下搅拌所得反应混合物10小时。在反应完成之后，加入1N HCl(8mL)中和该碱，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，提供产品(0.68g)。LCMS(m/z)：587。
(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
Figure BPA00001445457602332
将(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(150mg)分散于2mL无水DCM和EDCI(64mg)，HOBT(47mg)和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(91mg)，搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入DIEA(164mg)，在室温下搅拌反应2小时。在反应完成之后，将其通过硅胶柱色谱法(1∶3EtOAc/己烷，至含2％MeOH的1∶1EtOAc/己烷)纯化(152mg)。LCMS(m/z)：853。
(S)-2-({(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602341
将(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(152mg)分散于3mL无水DCM，冷却至0℃，加入HCl(0.75mL，4N二噁烷溶液)，在室温下搅拌1小时。蒸发全部挥发物，将残余物悬浮于2N Na2CO3溶液，然后用EtOAc萃取。分开乙酸乙酯层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂(105mg)。LCMS(m/z)：753。
(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基乙基-氨基甲酰基}-3-(3-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
Figure BPA00001445457602342
将(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(250mg)溶于6mL的EtOAc∶MeOH(1∶5)，加入Pd-C(30mg，10％重量)，在氢气氛下(气球)搅拌4小时。将三乙胺(0.3mL)加入反应混合物，搅拌5分钟。过滤催化剂，用MeOH洗涤。蒸发滤液，将残余物分散于EtOAc(10mL)，用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，获得(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-3-(3-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并-[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(180mg)。LCMS(m/z)：695。
(S)-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602351
将(S)-2-氨基-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯盐酸盐(0.35g)分散于2mL的EtOAc，冷却至0℃，加入NaHCO3溶液(1mL)和4-硝基苯磺酰氯(178mg)，搅拌10分钟。在室温下搅拌反应4小时。分离EtOAc层，用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物通过硅胶柱(10％EtOAc/己烷，至50％EtOAc/己烷)纯化，获得纯的(S)-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸甲基酯(0.37g)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.33(m，2H)，7.89(m，2H)，7.73(d，1H)，7.62(d，1H)，7.37-7.53(m，3H)，7.04-7.21(m，3H)，6.64-6.72(m，3H)，5.22(s，2H)，5.09(m，1H)，4.35(m，1H)，4.21(m，1H)，3.97(m，1H)，3.61(s，3H)，3.03(m，1H)，2.76(m，1H)。
(S)-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602361
将(S)-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸甲基酯(0.37g)溶于2mL无水THF，加入三苯基膦(0.29g)和(R)-(+)-1-苯基-1-丙醇(0.15g)。于0℃搅拌混合物10分钟，然后在2分钟内加入DIAD 933μL(0.22g，1.1mmol)。在室温下搅拌反应5小时，然后蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至7∶3己烷/EtOAc)纯化，提供(S)-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-[(4-硝基-苯磺酰基)-((S)-1-苯基-丙基)-氨基]-丙酸甲基酯(0.42g)。将该物质溶于DMF(0.7mL)，然后加入巯基乙酸(0.15g)和DBU(0.48g)，在室温下搅拌2小时。加入NaHCO3溶液(4mL)猝灭反应，用醚萃取产品。醚层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物通过硅胶柱(5％EtOAc/己烷至15％EtOAc/己烷)纯化，获得纯的(S)-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯(0.2g)。LCMS(m/z)：607。
(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯
Figure BPA00001445457602362
将(S)-3-{(S)-2-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯(0.2g)溶于8mL无水二噁烷，冷却至0℃；加入低聚甲醛(50mg)和2mL三氟乙酸。在室温下搅拌反应12小时，用NaHCO3水溶液中和至pH 7，然后将混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(9∶1至7∶3己烷/EtOAc)纯化，获得(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(0.14g)。LCMS(m/z)：619。
(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸
Figure BPA00001445457602371
将(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(0.14g，0.22mmol)分散于1mL的MeOH∶THF(4∶1)，冷却至0℃；加入KOH(0.54mL，2.5N)，在室温下搅拌12小时。加入KOH(0.36mL，2.5N)，搅拌24小时。然后，将HCl(2.4mL，1N)加至反应，产品用EtOAc萃取。分开乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发，获得(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(0.11g)。LCMS(m/z)：605。
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-1-氧基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602372
向Boc-L-Tyr-OMe(36.5g)的无水DMF(100mL)溶液加入碳酸钾(34.1g)和4-硝基-2，3-卢剔啶N-氧化物(13.85g)，在室温下搅拌7天。自反应混合物过滤固体，将滤液加至水(300mL)和乙酸(20mL)并搅拌10分钟；产品用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。分开乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM至10％MeOH/DCM)纯化，获得(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-1-氧基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(1.3g)。LCMS(m/z)：418。
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602381
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-1-氧基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(1.3g)分散于乙酸(7mL)，加热至回流，分三批加入Zn粉(1.2g)，回流1小时。将反应冷却至室温，过滤Zn粉，用乙酸乙酯洗涤；蒸发经合并的滤液。将残余物分散于乙酸乙酯(30mL)，用水和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM至50％EtOAc/DCM)纯化，获得(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(0.9g)。LCMS(m/z)：402。
(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐
Figure BPA00001445457602382
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(0.2g)分散于4mL的DCM，冷却至0℃，加入HCl(1mL，4N二噁烷溶液)，在室温下搅拌反应2小时。蒸发全部挥发物，残余物与DCM/己烷(0.17g)研磨。LCMS(m/z)：302。
(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
Figure BPA00001445457602391
将(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(80mg)分散于2mL无水DCM，加入EDCI(34mg)，HOBT(25mg)和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(50mg)，搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入DIEA(85mg)，在室温下搅拌反应2小时。在反应完成之后，将其通过柱色谱法(硅胶；1∶3乙酸乙酯/己烷至含4％MeOH的1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化(70mg)。LCMS(m/z)：869。
(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
Figure BPA00001445457602392
将(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(72mg)，EDCI(33mg)，HOBt(24mg)，和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(59mg)悬浮于3mL DCM，加入NMM(0.067mL)。在室温下搅拌混合物3小时，在二氧化硅(己烷至1∶1己烷/EtOAc至1∶1己烷/EtOAc+1％MeOH)上直接纯化混合物，提供(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(86mg)。LCMS：(m/z)791。
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐
Figure BPA00001445457602401
将(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(86mg)溶于3mL DCM，加入3mL 4N HCl(二噁烷)。在室温下搅拌混合物3小时，浓缩混合物。加入DCM，再次浓缩混合物。将固体与二乙醚研磨，减压干燥，提供(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(71mg)。LCMS：(m/z)691。
3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-羟基-乙氧基}-4-氟-苄腈
Figure BPA00001445457602402
在室温下，将100mL无水THF，75mL的1M(R)-CBS试剂甲苯溶液，和26.7mL硼烷-二乙基苯胺复合物一起搅拌20分钟。然后在室温下，于30分钟内通过加液漏斗加入700mL无水THF中的3-{2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-乙氧基}-4-氟-苄腈(31.7g)。搅拌混合物30分钟，然后缓慢加入100mL MeOH进行猝灭。在气体发生停止之后，将混合物蒸发为黄色油状物。将油状物溶于200mL乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，浓缩。残余物与己烷搅拌，除去己烷层。所得残余物在硅胶(DCM)上纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.46(d，1H)，7.38(m，2H)，7.3-7.15(m，4H)，6.97(m，2H)，5.13(m，1H)，5.03(s，2H)，4.10(m，2H)，2.64(d，1H)。
(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-腈
在氮下，将3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-羟基-乙氧基}-4-氟-苄腈(10.2g)溶于108mL NMP-二甘醇二甲醚(1∶9)，加热至150℃内部温度。在搅拌下，经由注射器将氢化钠(1130mg，60％NaH，矿物油中)的10mL NMP-二甘醇二甲醚(1∶9)悬浮液一次全部加入。在2分钟之后，自反应移除加热，冷却，然后倾倒至饱和氯化铵和EtOAc。分层，有机层用1N HCl洗涤3次，在Na2SO4上干燥。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM-己烷1∶1至DCM)纯化。自回流的MeOH/DCM(约3∶1)结晶残余物，提供5.2g的希望产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53(d，1H)，7.45(d，1H)，7.34(m，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.22(d，1H)7.18(m，1H)，7.0(m，3H)，5.12(m，1H)，5.04(s，2H)，4.37(m，1H)，4.03(m，1H)。
(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-甲醛
Figure BPA00001445457602421
将(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-腈(5.2g)溶于200mL无水甲苯，在氮下冷却至0℃。在10分钟内，加入25.2mL的1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液。在0℃搅拌反应10分钟，缓慢加入20mL HOAc进行猝灭。加水300mL，在室温下搅拌混合物2小时。3次用10％碳酸钠洗涤有机层，排干水层。有机层在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(己烷至8∶2己烷/EtOAc)纯化，提供5.0g的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.85(s，1H)，7.54(d，1H)，7.4(m，3H)，7.35(m，2H)，7.25(m，1H)，7.07(d，1H)，7.0(m，2H)，5.15(m，1H)，5.04(s，2H)，4.38(m，1H)，4.05(m，1H)。
2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙烯酸甲基酯
Figure BPA00001445457602422
在氮下于室温下，将(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-甲醛(5.0g)溶于25mL无水DCM，通过注射器加入3.6mL DBU。通过注射器逐滴加入10mL无水DCM中的3.8gBoc-膦酰基甘氨酸三甲基酯，在室温下搅拌混合物14小时。残余物在二氧化硅(己烷至8∶2己烷/EtOAc)上纯化，在减压干燥之后得到4.9g希望的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.46(d，1H)，7.35(m，2H)，7.27(m，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.11(m，1H)，6.98(m，2H)，6.93(d，1H)，5.10(m，1H)，5.04(s，2H)，4.32(m，1H)，4.02(m，1H)，3.84(s，3H)，1.44(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602431
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙烯酸甲基酯(4.9g)悬浮于300mLEtOAc。加入30mL DCM中的400mg(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐。然后将混合物脱气，加入氢气球。在室温下搅拌混合物2小时，蒸发溶剂。残余物通过硅胶快速色谱法(己烷至8∶2己烷/EtOAc)纯化，在干燥之后提供4.8g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.46(d，1H)，7.34(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，6.98(m，2H)，6.87(d，1H)，6.69(d，1H)，6.62(m，1H)，5.07-4.96(m，4H)，4.54(m，1H)，4.30(m，1H)，4.0(m，1H)，3.74(s，3H)，3.0(m，2H)，1.43(s，9H)。
(S)-2-氨基-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯盐酸盐
Figure BPA00001445457602432
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯(3.0g)溶于60mL DCM。加入25mL的4N HCl(二噁烷中)，在室温下搅拌混合物2.5小时。浓缩混合物，加入DCM，再次浓缩混合物。减压干燥所得固体，提供2.6g。LCMS：m/z 489。
(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯
Figure BPA00001445457602441
将(S)-2-氨基-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯盐酸盐(1.4g)溶于100mL无水二噁烷，在搅拌下加入160mg低聚甲醛。然后加入25mL三氟乙酸，搅拌混合物4小时。混合物用EtOAc稀释，用10％碳酸钠中和。将饱和碳酸氢钠加至有机层，加入1.2g二碳酸二叔丁基酯，在室温下搅拌6小时。然后分层，有机层用Na2SO4干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(己烷至7∶3己烷/EtOAc)纯化，在减压干燥之后提供1.0g。LCMS：m/z 601。
(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯
Figure BPA00001445457602442
将(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(1.0g)溶于60mL的THF-MeOH(1∶4)，在冰浴上冷却混合物。加入2N LiOH(5当量)水溶液，在冰上搅拌混合物15分钟，然后在室温下搅拌14小时。用1N HCl将混合物pH调节至约2，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩。加入DCM，再次浓缩混合物(900mg)。LCMS：m/z 587。
(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
Figure BPA00001445457602451
将(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(260mg)，(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(190mg)，EDC(106mg)，和HOBt(78mg)悬浮于2mL DCM，加入NMM(0.214mL)。在室温下搅拌所得混合物4小时，直接加载至二氧化硅。残余物通过硅胶快速色谱法(己烷至1∶1己烷/EtOAc至1∶1己烷/EtOAc+1％MeOH)纯化，在减压干燥之后提供320mg。LCMS：m/z 853。
(S)-2-({(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯
将(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]-异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(300mg)溶于15mL DCM，加入7.5mL 4N HCl(二噁烷溶液)。在室温下搅拌反应2.5小时，加入DCM，浓缩混合物。将固体悬浮于EtOAc-THF(9∶1)，用10％碳酸钠溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩。加入DCM，浓缩混合物，提供0.2g产品。LCMS：m/z 753。
(S)-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602461
将(S)-2-氨基-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯盐酸盐(1.2g)溶于100mLEtOAc，加入100mL饱和NaHCO3水溶液和1.0g对-硝基苯磺酰氯。在室温下搅拌2小时之后，分层，有机层在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(己烷至7∶3己烷/EtOAc)纯化，在干燥之后提供1.7g希望产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.27(m，2H)，7.89(m，2H)，7.54(d，1H)，7.45(d，1H)，7.35(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.20(m，2H)，6.81(m，1H)，6.56(m，2H)5.26(m，1H)，5.02(s，2H)，4.99(m，1H)，4.26(m，2H)，3.95(m，1H)，3.66(s，3H)，3.05-2.85(m，2H)。
(S)-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602462
将(S)-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸甲基酯(1.7g)溶于10mL无水THF，加入1320mg三苯基膦和691μL(R)-(+)-1-苯基-1-丙醇。在0℃搅拌混合物10分钟，然后滴加992μL DIAD。在室温下搅拌反应3小时，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(己烷至8∶2己烷/EtOAc)纯化。所得残余物溶于20mL无水DMF，然后在室温下加入526μL巯基乙酸和2.5mL DBU。搅拌反应30分钟，将其在饱和NaHCO3水溶液与二乙醚间分配。再次用二乙醚洗涤水层，合并有机层。有机层用NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(己烷至8∶2己烷/EtOAc(第一柱)纯化)和(己烷至1∶1DCM-己烷至DCM至9∶1DCM-EtOAc(第二柱))，在干燥之后提供1.05g的产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.45(d，1H)，7.35(m，2H)，7.27-7.19(m，4H)，7.12(m，2H)，6.98(m，2H)，6.83(d，1H)，6.66(d，1H)，6.58(m，1H)，5.12-5.08(m，3H)，4.30(m，1H)，4.00(m，1H)，3.66(s，3H)，3.42(m，1H)，3.23(m，1H)，2.77(m，2H)，1.7-1.5(m，2H)，0.78(t，3H)。LCMS：m/z 607。
(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯
Figure BPA00001445457602471
将(S)-3-{(R)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-((S)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯(1.0g)溶于37mL无水二噁烷，加入149mg低聚甲醛。混合30mL无水二噁烷和17mL三氟乙酸，在冰上冷却，加至反应混合物。在室温下搅拌反应20小时，用EtOAc稀释。有机层用10％碳酸钠洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM+0.2％TEA)纯化，在干燥之后提供934mg产品。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.50-7.41(m，3H)，7.38-7.26(m，5H)，7.09(m，2H)，6.67(s，1H)，6.60(s，1H)，5.19(s，2H)，5.10(m，1H)，4.32(m，1H)，4.12(m，2H)，4.01(m，1H)，3.92(m，1H)，3.59(m，1H)，3.51(s，3H)，2.97-2.78(m，2H)，2.16(m，1H)，1.68(m，1H)，0.66(t，3H)。
(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸
将(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(934mg)溶于120mL的THF-MeOH(1-4)，在1小时内加入9mL KOH。在室温下搅拌所得混合物4天。用1N HCl将pH调节至约7，加入盐水和EtOAc。有机溶液在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM-MeOH 99.5∶0.5至DCM-MeOH 95∶5)纯化，在干燥之后提供0.502g的产品。LCMS：m/z 605。
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并-[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯
Figure BPA00001445457602482
将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(245mg)溶于DCM，用Na2CO3水溶液洗涤所得溶液。干燥有机层，蒸发，提供208mg的(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯。LCMS(m/z)：753。
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐
Figure BPA00001445457602491
根据一般程序L将(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(0.56g)与(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯偶联，提供432mg产品，根据一般程序C将其脱保护，提供349mg的(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(349mg)。将上述二HCl盐中的224mg分散于DCM，用Na2CO3水溶液洗涤，产生游离碱，干燥有机层，蒸发，提供215mg的(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯。LCMS(m/z)：769。
实施例
实施例1
(S)-2-({(S)-7-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序F和B，自(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(38mg)制备标题化合物(23mg)。LCMS(m/z)：841。
用与合成实施例1化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例2-27指明的化合物。
实施例2
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-氟-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例3
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例4
(S)-2-({(S)-7-(2-氰基-苯甲酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例5
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例6
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(呋喃-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例7
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(噻吩-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例8
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-环丁烷羰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例9
(S)-2-({(S)-7-(2-氯-苯甲酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例10
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-环己烷羰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例11
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(四氢-吡喃-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例12
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-甲基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例13
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例14
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-氟-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例15
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例16
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲磺酰基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例17
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡啶-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例18
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡嗪-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例19
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-苯基-丙炔酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例20
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(噻唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例21
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，4-二甲基-噻唑-5-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例22
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(四氢呋喃-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例23
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-环戊烷羰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例24
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(四氢-呋喃-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例25
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-甲基-丁酰)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例26
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例27
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(呋喃-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例28
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-吡啶-2-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序D，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(40mg)用吡啶-2-甲醛处理，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-吡啶-2-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(42mg)。LCMS(m/z)：842。根据一般程序B将所述甲基酯(25mg)水解，提供标题化合物(20mg)。LCMS(m/z)：827。
用与合成实施例28化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例29-42指明的化合物。
实施例29
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-噻吩-2-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例30
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-呋喃-2-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例31
(S)-2-({(S)-7-(2-氰基-苄基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例32
(S)-2-({(S)-7-(2-氯-6-氟-苄基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例33
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-氟-6-甲氧基-苄基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例34
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-噁唑-2-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例35
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-羟基-苄基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例36
(S)-2-({(S)-7-(2-氯-苄基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例37
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-苄基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例38
2-{(S)-8-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-基甲基}-苯甲酸
实施例39
(S)-2-({(S)-7-苄基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例40
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例41
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例42
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-乙基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例43
(S)-8-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸异丙基酯
根据一般程序G和B，自(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(40mg)制备标题化合物(12mg)。LCMS(m/z)：823。
用与合成实施例43化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例44-47指明的化合物。
实施例44
(S)-8-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸2，2-二甲基-丙基酯
实施例45
(S)-8-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸丁-2-炔基酯
实施例46
(S)-8-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
实施例47
(S)-8-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸四氢-吡喃-4-基酯
实施例48
(S)-2-({(S)-7-叔丁基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序I和B自(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(40mg)制备标题化合物(19mg)。LCMS(m/z)：837。
实施例49
(S)-2-({(S)-7-苯磺酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序E和B自(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(40mg)制备标题化合物(21mg)。LCMS(m/z)：879。
实施例50
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(510mg)与2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯反应，产生(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(526mg)。标题化合物(32mg)这样制备：根据一般程序B水解(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(LCMS m/z＝968)(40mg)。LCMS(m/z)：952。
实施例51
1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，5，6，7，8-六氢-丙酸
步骤1：制备(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯盐酸盐。
在室温下，向(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(19.3g)的100mL MeOH溶液加入盐酸(100mL，4M二噁烷溶液)，将反应混合物加热至回流，于70℃搅拌16小时。在反应完成之后，减压浓缩反应混合物，提供(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯盐酸盐。产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤2：制备((S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯。
于0℃，向(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯盐酸盐(23.35g)的TFA(100mL)溶液缓慢加入亚硝酸钠(2.0当量)，然后搅拌并缓慢地温热至室温。在反应完成之后，除去过量TFA，在乙酸乙酯(300mL)存在下向该残余物加入二碳酸二叔丁酯(2当量)和碳酸氢钠(3.0当量)。在叔丁氧羰基保护完成之后，将反应混合物用肼水合物(20mL，33％水溶液)处理以裂解碳酸盐。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后将该混合物缓慢地用稀HCl(500mL，1.0M溶液)酸化，用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。然后，合并有机物，用HCl(2x 100mL)、水(1x 100mL)和盐水(1x 100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供两种经硝化的区域异构体(6-和8-硝基取代的类似物)。区域异构体(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯和(S)-7-羟基-8-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯异构体这样得以分离：用己烷/乙酸乙酯(90∶10至70∶30)作为洗脱系统进行硅胶色谱法。
步骤3：制备(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯。
向搅拌中的上述硝基衍生物(3.42g)的甲醇(50mL)溶液加入Pd-C(342mg，10％，活性碳)，对所得反应混合物进行氢化(气球压力)。在氢气球下在室温下搅拌反应混合物16小时。经C盐垫滤出催化剂，将C盐垫用乙酸乙酯/甲醇混合物(1∶1，25mL)洗涤。减压浓缩经合并的滤液。所得残余物，(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤4：制备[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-氧代-乙醛。
向(4-羟基-苯基)-氧代-乙醛(756mg)的无水DMF(10mL)溶液加入3，4-二氯苄基溴(1.2g)和碳酸钾(1.03g)。在4小时之后，将反应混合物倾至水中(100mL)，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。然后合并有机萃取物，用盐水(2x 50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2x 50mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-氧代-乙醛(1.3g)。
步骤5：制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯。
将[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-氧代-乙醛(616mg)溶于DCE(25mL)，加入(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯(644mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(520mg)。在室温下搅拌混合物过夜。将DCM(50mL)加至反应混合物，倾至水中(25mL)。有机层用10％Na2CO3溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯，90∶10至70∶30)纯化，提供(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯(855mg)。
步骤6：制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯。
将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯(598mg)溶于THF/甲醇(4∶1)。加入2N氢氧化锂(1mL)，在室温下搅拌所得反应混合物4小时。加入过量1N HCl，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，以基本纯的形式提供产品(0.56g)。
步骤7：制备(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-羧酸叔丁基酯。
向搅拌中的(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯(146mg)、HBTU(95mg)和DIEA(0.088mL)的DMF(5mL)溶液，加入(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(79mg)。在4小时之后，加足量水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供粗制酰胺。残余物通过柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，80∶20至60∶40)在硅胶上纯化，提供上述产品(169mg)。
步骤8：制备(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯二盐酸盐。
将(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-羧酸叔丁基酯(85mg)的DCM(5mL)溶液用4N HCl二噁烷(0.2mL)溶液处理。在室温下搅拌反应30分钟，减压除去溶剂。将残余物与乙醚研磨，过滤沉淀的固体，减压干燥，提供希望的胺，是二盐酸盐。
步骤9：制备标题化合物。
根据一般程序A和B自(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯二盐酸盐(41mg)制备标题化合物(26mg)。LCMS(m/z)：840。
实施例52
(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
步骤1：制备(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯盐酸盐。
在室温下，向(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(19.3g)的100mL MeOH溶液加入盐酸(100mL，4M二噁烷溶液)，将反应混合物加热至回流，于70℃搅拌16小时。在反应完成之后，减压浓缩反应混合物，以定量收率提供(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯盐酸盐。产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤2：制备((S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯。
于0℃，向(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯盐酸盐(23.35g)的TFA(100mL)溶液缓慢加入亚硝酸钠(2.0当量)，然后搅拌并缓慢地温热至室温。在反应完成之后，除去过量TFA，在乙酸乙酯(300mL)存在下向该残余物加入二碳酸二叔丁酯(2当量)和碳酸氢钠(3.0当量)。在叔丁氧羰基保护完成之后，将反应混合物用肼水合物(20mL，33％水溶液)处理以裂解碳酸盐。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后将该混合物缓慢地用稀HCl(500mL，1.0M溶液)酸化，用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取，合并有机物，用HCl(2x 100mL)，水(1x 100mL)和盐水(1x100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供两种经硝化的区域异构体(6-和8-硝基取代的类似物)。区域异构体((S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯和(S)-7-羟基-8-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯异构体)这样分离：用己烷/乙酸乙酯(90∶10至70∶30)作为洗脱系统进行硅胶色谱法。
步骤3：制备(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯。
向搅拌中的上述硝基衍生物(3.42g)的甲醇(50mL)溶液加入Pd-C(342mg，10％，活性碳)，对作为结果的反应混合物进行氢化(气球压力)。在氢气球下在室温下搅拌反应混合物16小时。通过C盐垫滤去催化剂，C盐垫用乙酸乙酯-甲醇混合物(1∶1，25mL)洗涤。减压浓缩经合并的滤液。所得残余物，(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤4：制备[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-氧代-乙醛。
向(4-羟基-苯基)-氧代-乙醛(756mg)的无水DMF(10mL)溶液加入3，4-二氯苄基溴(1.2g)和碳酸钾(1.03g)。在4小时之后，将反应混合物倾至水中(100mL)，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(2x 50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2x 50mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-氧代-乙醛(1.3g)。
步骤5：制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯。
将[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-氧代-乙醛(616mg)溶于DCE(25mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(520mg)和(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯(644mg)。在室温下搅拌混合物过夜。将DCM(50mL)加至反应混合物，倾至水中(25mL)。有机层用10％Na2CO3溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯，90∶10至70∶30)纯化，提供(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯(855mg)。
步骤6：制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯。
向(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯(298mg)的THF/DCE(30mL，2∶1)溶液加入低聚甲醛(90mg，4当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(208mg)，搅拌混合物4小时。将DCM加至混合物，有机相用10％Na2CO3溶液和盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，提供粗制胺。残余物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯，80∶20至60∶40)纯化，提供产品(277mg)。
步骤7：制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯。
将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯溶于THF∶甲醇(4∶1)。加入2N氢氧化锂(0.5mL)，在室温下搅拌所得反应混合物4小时。加入过量1N HCl，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，以纯形式提供产品(122mg)。
步骤8：制备(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-羧酸叔丁基酯。
向搅拌中的(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯、HBTU(95mg)和DIEA的DMF(5mL)溶液加入(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(79mg)。在4小时之后，加足量水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供粗制酰胺。残余物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，80∶20至60∶40)在硅胶上纯化，提供上述产品(180mg)。
步骤9：制备(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯二盐酸盐。
将(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-羧酸叔丁基酯(86mg)的DCM(5mL)溶液用4N HCl二噁烷溶液(0.2mL)处理。在室温下搅拌反应混合物30分钟，减压除去溶剂。将残余物与乙醚研磨，过滤沉淀的固体，减压干燥，以定量收率提供希望的胺，是二盐酸盐。
步骤10：制备标题化合物。
根据一般程序F和B自(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯二盐酸盐(43mg)制备标题化合物(33mg)。LCMS(m/z)：851。
实施例53
(S)-2-({(S)-1-乙酰基-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
步骤1：制备(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯盐酸盐。
在室温下，向(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(19.3g)的100mL MeOH溶液加入盐酸(100mL，4M二噁烷溶液)，将反应混合物加热至回流，于70℃搅拌16小时。在反应完成之后，减压浓缩反应混合物，以定量收率提供(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯盐酸盐。产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤2：制备((S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯。
于0℃，向(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲基酯盐酸盐(23.35g)的TFA(100mL)溶液缓慢加入亚硝酸钠(2.0当量)，然后搅拌并缓慢地温热至室温。在反应完成之后，除去过量TFA，在乙酸乙酯(300mL)存在下向该残余物加入二碳酸二叔丁酯(2当量)和碳酸氢钠(3.0当量)。在叔丁氧羰基保护完成之后，将反应混合物用肼水合物(20mL，33％水溶液)处理以裂解碳酸盐。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后将该混合物缓慢地用稀HCl(500mL，1.0M溶液)酸化，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取，合并有机物，用HCl(2x 100mL)，水(1x 100mL)和盐水(1x100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供两种经硝化的区域异构体(6-和8-硝基取代的类似物)。区域异构体(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯和(S)-7-羟基-8-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯异构体这样仔细地分离：用己烷/乙酸乙酯(90∶10至70∶30)作为洗脱系统进行硅胶色谱法。
步骤3：制备(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯。
向搅拌中的上述硝基衍生物(3.42g)的甲醇(50mL)溶液加入Pd-C(342mg，10％，活性碳)，对所得反应混合物进行氢化(气球压力)。在氢气球下在室温下搅拌反应混合物16小时。通过C盐垫滤出催化剂，C盐垫用乙酸乙酯-甲醇混合物(1∶1，25mL)洗涤。减压浓缩经合并的滤液。所得残余物，(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤4：制备[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-氧代-乙醛。
向(4-羟基-苯基)-氧代-乙醛(756mg)的无水DMF(10mL)溶液加入3，4-二氯苄基溴(1.2g)和碳酸钾(1.03g)。在4小时之后，将反应混合物倾至水中(100mL)，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(2x 50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2x 50mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-氧代-乙醛(1.3g)。
步骤5：制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯。
将[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-氧代-乙醛(616mg)溶于DCE(25mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(520mg)和(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯(644mg)。在室温下混合物搅拌过夜。将DCM(50mL)加至反应混合物，倾至水中(25mL)。有机层用10％Na2CO3溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯，90∶10至70∶30)纯化，提供(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯(855mg)。
步骤6：制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯。
将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯7-甲基酯(598mg)溶于THF-甲醇(4∶1)。加入2N氢氧化锂(1mL)，在室温下搅拌所得反应混合物4小时。加入过量1N HCl，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，以纯形式提供上述产品(0.56g)。
步骤7：制备(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-羧酸叔丁基酯。
向搅拌中的(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二羧酸6-叔丁基酯(146mg)、HBTU(95mg)和DIEA的DMF(5mL)溶液加入(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(79mg)。在4小时之后，加足量水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供粗制酰胺。残余物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，80∶20至60∶40)在硅胶上纯化，提供上述产品(169mg)。
步骤8：制备(S)-1-乙酰基-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-羧酸叔丁基酯。
在0℃，将(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-羧酸叔丁基酯(85mg)的DCM(5mL)溶液用乙酰氯和三乙胺处理。让混合物缓慢地温热至室温。在3小时之后，加入乙酸乙酯，有机层用1N HCl洗涤。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，提供粗制酰胺。残余物通过快速色谱法(用己烷/乙酸乙酯，70∶30至55∶45，作为洗脱液)纯化，提供上述产品(76mg)。
步骤9：制备(S)-2-({(S)-1-乙酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐。
将(S)-1-乙酰基-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-羧酸叔丁基酯(88mg)的DCM(0.5mL)溶液用4N HCl二噁烷溶液(0.2mL)处理。在室温下搅拌反应30分钟，减压除去溶剂。将残余物与乙醚研磨，过滤沉淀的固体，减压干燥，提供希望的胺，是盐酸盐。
步骤10：制备标题化合物。
根据一般程序F和B自(S)-2-({(S)-1-乙酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐(44mg)制备标题化合物(29mg)。LCMS(m/z)：881。
实施例54
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
步骤1：制备(S)-3-(4-硝基-苯基)-8，9-二氢-6H-H，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯。
在室温下于氮气氛下，在含有25mL无水丙酮的烧瓶中将(S)-6，7-二羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯3-甲基酯(3.3g)和碳酸钾(2g)一起搅拌。在15分钟之后，加入2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(3.2g)，在60-80℃搅拌混合物6小时。反应混合物用50mL水和100mL乙酸乙酯稀释，分层。有机层用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，在硫酸钠上干燥，浓缩，提供(S)-3-羟基-3-(4-硝基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(3.1g)，在氮气氛下溶于25mL的1∶1比率的无水三乙胺和二氯甲烷。将反应混合物冷却至-76至-40℃，滴加甲磺酰氯(1.9g)，保持内部温度低于-30至-40℃。让反应混合物逐渐(8-10小时)温热至室温，用1M碳酸钠溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷萃取三次(3X 25mL)。有机层用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用7∶3己烷/EtOAc洗脱，提供(S)-3-(4-硝基-苯基)-8，9-二氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯的区域异构混合物(2.0g)。LCMS：(m/z)469，1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.12(d，1H)，7.61(d，1H)，7.15(m，1H)，6.78-6.69(m，1H)，5.01-511(m，1H)，4.94-4.87(m，1H)，4.91-4.81(m，1H)，4.64-4.49(m，1H)，4.43-4.29(m，1H)，3.65-3.58(m，3H)，3.18-2.99(m，2H)，1.53-1.40(m，9H)。
步骤2：制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯。
根据一般程序R将(S)-3-(4-硝基-苯基)-8，9-二氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(235mg)还原，提供(S)-3-(4-氨基-苯基)-8，9-二氢-6-H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(160mg)。将其与3，4-二氯苯甲酰氯(152mg)反应，提供(S)-3-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-8，9-二氢-6H-[1，4]-二氧杂环己二烯并[2，3-g]异-喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯的区域异构混合物(151mg)。
通过重复进行硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc 8∶2至7∶3)将所希望的区域异构体与不希望的异构体分离，根据一般程序Q将需要底部点(希望的异构体)用活化钯处理，提供(S)-3-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(26mg)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：9.69(d，1H)，8.07(d，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，6.69-6.59(m，1H)，5.04-5.02(m，1H)，4.65-4.48(m，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.28-4.26(m，1H)，4.19-4.16(m，1H)，3.93-3.91(m，1H)，3.68-3.65(m，1H)，3.54-3.47(m，3H)，3.02-2.95(m，2H)，1.43-1.33(m，9H)。
步骤3：制备(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸。
根据一般程序B将Boc-保护的胺酯(25mg)水解，提供(S)-3-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(19mg)，根据一般程序A将其与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(14mg)偶联，提供(S)-8-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(16mg)。将上述化合物(15mg)按一般程序C的描述处理，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(10mg)。
根据一般程序E，将甲基酯盐酸盐(10mg)与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(7mg)反应。根据一般程序N和B，将所得(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(8mg)水解，提供标题化合物。LCMS：(m/z)924。
实施例55
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-[2-(环丁烷羰基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序F和B自(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(23mg)制备标题化合物(12mg)。LCMS：(m/z)993。
实施例56
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-[2-(环丙烷羰基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序F和B自(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(23mg)制备标题化合物(11mg)。LCMS：(m/z)979。
实施例57
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-联苯-4-基-丙酸
根据一般程序A，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(59mg)与(S)-2-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲基酯(31mg)偶联。将所得Boc-保护的胺按一般程序C的描述处理，提供(S)-3-联苯-4-基-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并-[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(43mg)。
根据一般程序E将甲基酯盐酸盐(36mg)与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(26mg)反应。根据一般程序N和B将所得(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-联苯-4-基-丙酸甲基酯(32mg)水解，提供标题化合物(14mg)。LCMS：(m/z)887。
实施例58
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-5-(4-氰基-苯基)-戊-4-炔酸
根据一般程序A，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(59mg)与(S)-炔丙基-甘氨酸甲基酯盐酸盐(20mg)偶联。根据一般程序S将所得(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-((S)-1-甲氧羰基-丁-3-炔基氨基甲酰基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(26mg)与4-碘苄腈(7mg)反应，提供(S)-8-[(S)-4-(4-氰基-苯基)-1甲氧羰基-丁-3-炔基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(12mg)。
将Boc-保护的胺酯按一般程序C描述处理，根据一般程序E将所得甲基酯盐酸盐(11mg)与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(8mg)反应，获得(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-5-(4-氰基-苯基)-戊-4-炔酸甲基酯(10mg)。根据一般程序N和B将其水解，提供标题化合物。LCMS：(m/z)860。
实施例59
(S)-2-({(3R，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序B，将(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(200mg)水解。根据一般程序A，将所得(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(172mg)与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(126mg)偶联，提供(3R，8S)-8-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(191mg)。将Boc-氰基-联苯酯(188mg)按一般程序C的描述处理，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(155mg)。LCMS：(m/z)749；1H NMR(400MHz，甲醇-d6)：8.54(d，1H)，7.95(s，1H)，7.87(d，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.63-51(m，4H)，7.50-7.47(m，2H)，7.38-7.32(m，3H)，7.01(d，2H)，6.99(d，2H)，5.07(s，2H)5.04-5.03(m，1H)，4.34-4.31(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，4.01-3.96(m，3H)，3.75(s，3H)，3.74-3.63(m，4H)，3.11-2.97(m，2H)。
根据一般程序E将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(94mg)与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(64mg)反应，获得(S)-2-({(3R，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(16mg)。根据一般程序B将其水解，提供标题化合物(11mg)。LCMS：(m/z)955。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.80-7.75(m，4H)，7.71(d，1H)，7.66-7.64(m，3H)，7.54(d，2H)，7.45(d，1H)，7.32(d，2H)，7.10(d，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.72(s，1H)，6.63(s，1H)，5.57-5.56(m，2H)，5.53-5.52(m，1H)，5.14(s，2H)5.02-4.99(m，1H)，4.55-4.53(m，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.27-4.20(m，3H)，3.94-3.89(m，1H)，3.74-3.70(m，2H)，2.95-2.92(m，1H)，2.48(s，3H)。
实施例60
(S)-2-({(3R，8S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
按照一般程序N，自(S)-2-({(3R，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(49mg)制备(S)-2-({(3R，8S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(29mg)。LCMS：(m/z)924。
根据一般程序B自(S)-2-({(3R，8S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(20mg)制备标题化合物(14mg)。LCMS：(m/z)912。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.76-7.64(m，4H)，7.45(d，1H)，7.44(d，2H)，7.43(d，2H)，7.38(d，2H)，7.04(d，2H)，6.90(d，2H)，6.72(s，1H)，6.69(s，1H)，5.14(s，2H)，5.0-4.98(m 1H)，4.40-4.39(m，1H)，4.30-4.13(m 3H)，4.08-3.95(m，2H)，3.10-3.0(m，1H)，2.68-2.63(m，4H)，2.22(s，3H)。
实施例61
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序T，将(S)-2-({(3R，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(49mg)与碘甲烷(15mg)反应，获得(S)-2-({(3R，8S)-7-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序N和B将其水解，提供标题化合物(11mg)。LCMS：(m/z)924。
实施例62
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序T，将(S)-2-({(3R，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(49mg)与碘乙烷(16mg)反应，获得(S)-2-({(3R，8S)-7-[2-(乙酰基-乙基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序N和B将其水解，提供标题化合物(17mg)。LCMS：(m/z)938。
实施例63
(S)-2-{[(S)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-7-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序T，将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]-二氧杂环己二烯并-[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(24mg)与溴乙烷(6mg)反应，获得(S)-2-({(S)-7-[2-(乙酰基-乙基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]2，3，6，7，8，9六氢-[1，4]-二氧杂环己二烯并-[2，3g]-异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序N和B将其水解，提供标题化合物(9mg)。LCMS：(m/z)918。
实施例64
(S)-2-({(S)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-7-[2-(环戊基甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序T，将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]-二氧杂环己二烯并-[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(24mg)与碘甲基环戊烷(11mg)反应，获得(S)-2-({(S)-7-[2-(乙酰基-环戊基甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序N和B将其水解，提供标题化合物。LCMS：(m/z)972。
实施例65
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序T，将(S)-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯-[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(55mg)与3-氯-4-甲基苄基氯(32mg)反应，提供O-3-氯-4-甲基-酯((S)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯)。根据一般程序B和A自上述酯形成Boc-4-氰基-联苯偶联的产品。将Boc-保护的胺按一般程序C的描述处理，提供胺盐酸盐((S)-2-({(S)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐)(16mg)。
根据一般程序E，将(S)-2-({(S)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐(15mg)与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(11mg)反应，提供(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)丙酸甲基酯(11mg)，根据一般程序N和B将其水解，提供标题化合物(5mg)。LCMS：(m/z)893。
实施例66
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序T，将(S)-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯-[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(55mg)与3，4-二甲基-苄基氯(28mg)反应，提供O-3，4-二甲基-酯((S)-3-[4-(3，4-二甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯)。根据一般程序B和A自上述酯形成Boc-4-氰基-联苯偶联的产品。将Boc-保护的胺按一般程序C的描述处理，提供胺盐酸盐((S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并-[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐)(12mg)。
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(11mg)与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(9mg)反应，提供(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(10mg)。根据一般程序N和B将其水解，提供标题化合物(3mg)。LCMS：(m/z)870。
实施例67
(S)-2-{[(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-(4-乙氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序Q，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8，9-二氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并-[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(299mg)还原并脱苄基化，提供(S)-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯-[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(55mg)。根据一般程序T将其与溴乙烷(21mg)反应，提供O-乙基-酯。根据一般程序B和A自上述酯形成Boc-4-氰基-联苯偶联的产品。将Boc-保护的胺按一般程序C的描述处理，提供胺盐酸盐(21mg)。
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-(4-乙氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯盐酸盐(18mg)与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(11mg)反应，提供(S)-2-{[(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-(4-乙氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(17mg)。根据一般程序N和B将其水解，提供标题化合物(5mg)。LCMS：(m/z)783。
实施例68
(S)-2-{[(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-(4-苄氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序T，将(S)-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]-二氧杂环己二烯-[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(55mg)与苄基溴(32mg)反应，提供O-苄基-酯((S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3g]异-喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯)。根据一般程序B和A自上述酯形成Boc-4-氰基-联苯偶联的产品。将Boc-保护的胺按一般程序C的描述处理，提供胺盐酸盐((S)-2-{[(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并-[2，3g]-异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐)(20mg)。
根据一般程序E，将(S)-2-{[(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并-[2，3g]-异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯反应。根据一般程序N和B，将所得(S)-2-{[(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-(4-苄氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(18mg)水解为标题化合物(5mg)。LCMS(m/z)843。
实施例69
(S)-2-{[(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序T，将(S)-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯-[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯(55mg)与碘甲基-环戊烷(38mg)反应，提供O-环戊基-酯((S)-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯8-甲基酯)。根据一般程序B和A自上述酯形成Boc-4-氰基-联苯偶联的产品。将Boc-保护的胺根据一般程序C进行处理，提供胺盐酸盐((S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯盐酸盐)(21mg)。
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯盐酸盐(18mg)与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(11mg)反应，提供(S)-2-{[(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(17mg)。根据一般程序N和B将其水解，提供标题化合物(4.5mg)。LCMS：(m/z)835。
实施例70
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-[4-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-噻唑-5-磺酰基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序F和B自(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(30mg)和三氟乙酸酐制备标题化合物(16mg)。LCMS(m/z)：1007。
实施例71
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-[((S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-{4-甲基-2-[((S)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-噻唑-5-磺酰基}-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基)-氨基]-丙酸
根据一般程序L、C和B，自(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯和boc-L-脯氨酸制备标题化合物(18mg)。LCMS(m/z)：1008。
实施例72
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序L和B自(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(272mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐制备标题化合物(193mg)。LCMS(m/z)：853。
实施例73
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸
根据一般程序L和B自(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(30mg)和(S)-2-氨基-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲基酯盐酸盐制备标题化合物(19mg)。LCMS(m/z)：829。
实施例74
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序L和B自(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(30mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐制备标题化合物(14mg)。LCMS(m/z)：846。
实施例75
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序L和B自(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(30mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐制备标题化合物(16mg)。LCMS(m/z)：858。
实施例76
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-甲基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序L和B自(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(30mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-甲基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐制备标题化合物(19mg)。LCMS(m/z)：842。
实施例77
(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序L和B自(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(30mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐制备标题化合物(16mg)。LCMS(m/z)：862。
实施例78
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-(6-环戊基氨基-2-甲基-吡啶-3-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
依次根据一般程序E、U和B，自(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(79mg)和6-氯-吡啶-3-磺酰氯和环戊基胺制备标题化合物(4mg)。LCMS(m/z)：974。
实施例79
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-异丙基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序M，将(S)-2-氨基-3-{2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯盐酸盐(105mg)转化为(S)-3-{2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-异丙基氨基-丙酸甲基酯。根据一般程序V，将该酯(150mg)转化为(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-异丙基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯。根据一般程序B和L，水解该化合物(70mg)，随后进行酰胺偶联，提供((S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-异丙基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯LCMS(m/z)＝792。该酯(25mg)，在根据一般程序B水解的情况下，提供标题化合物(20mg)。LCMS(m/z)：777。
实施例80
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯
用一般程序N，将(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(340mg)转化为标题化合物(282mg)。LCMS(m/z)：926。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.83(m，4H)，7.71(d，1H)，7.65(m，3H)，7.48(m，2H)，7.36(m，2H)，7.11(d，1H)，7.06(s，1H)，7.0(m，2H)，6.77(s，1H)，6.69(s，1H)，5.18(s，2H)5.09(m，1H)，4.71(m，1H)，4.56(m，1H)，4.31(m，3H)，3.93(m，1H)，3.68(s，3H)，3.04-3.18(m，2H)，2.82(m，1H)，2.34(s，3H)。
实施例81
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序B，将(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(50mg)水解，提供标题化合物(42mg)。LCMS(m/z)：910。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.9(bs，1H)，8.06(d，1H)，7.83(m，4H)，7.71(d，1H)，7.64(d，2H)，7.59(d，2H)，7.44(m，2H)，7.30(d，2H)，7.16(d，2H)，6.98(d，2H)，6.74(s，1H)，6.63(s，1H)，5.12(s，2H)5.07(m，1H)，4.49(m，1H)，4.38(m，1H)，4.30(m，3H)，3.91(m，1H)，2.74-3.08(m，4H)，2.47(s，3H)。
实施例82
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-[2-(环戊烷羰基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序F，将(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(30mg)与环戊烷羰基氯反应，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-[2-(环戊烷羰基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯(25mg)水解，提供标题化合物(21mg)。LCMS(m/z)：1009。
实施例83
4-(5-{(S)-8-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向哌啶-1，4-二羧酸一-叔丁基酯(75mg)的溶液加入DCM/THF 1∶1混合物(4mL)中的EDCI(31mg)，在室温下搅拌反应混合物15分钟。向该溶液加入(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(30mg)，在50℃加热混合物24小时。浓缩混合物，残余物通过快速色谱法纯化，提供4-(5-{(S)-8-((S)-2-(4’-氰基-联苯-4-基-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。根据一般程序B将该酯(30mg)水解，提供标题化合物(24mg)。LCMS(m/z)：1023。
实施例84
((S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-[2-(3-乙基-脲基)-5-甲基-噻唑-4-磺酰基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序I，将(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(50mg)与异氰酸乙酯反应，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-[2-(3-乙基-脲基)-5-甲基-噻唑-4-磺酰基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(20mg)水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：983。
实施例85
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-2-甲基氨基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序O，在DMF中将(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(29mg)与碘甲烷和K2CO3反应，提供(S)-2-({(3S，8S)-7-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(LCMS(m/z)：982)。根据一般程序B将该产品(26mg)水解，提供标题化合物(22mg)。LCMS(m/z)：.924。
用与合成实施例85化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例86-92指明的化合物。
实施例86
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例87
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-2-丙基氨基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例88
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-[2-(环丙基甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例89
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-7-[2-(环己基甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例90
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-7-[2-(环戊基甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例91
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-异丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例92
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例93
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序O，在DMF中将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(30mg)与1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷和K2CO3反应，提供(S)-2-({(S)-7-{2-[2-(2-乙酰基-2-溴-乙氧基)-乙基氨基]-4-甲基-噻唑-5-磺酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序N将该产品脱酰化，提供(S)-2-({(S)-7-{2-[2-(2-溴-乙氧基)-乙基氨基]-4-甲基-噻唑-5-磺酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。在50℃在DMF中用K2CO3将该中间体环化，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯(16mg)(LCMS(m/z)：997)。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物(12mg)。LCMS(m/z)：984。
实施例94
(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-5-甲基-噻唑-4-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(130mg)与2-乙酰氨基-5-甲基-噻唑-4-磺酰氯(54mg)反应，提供(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-5-甲基-噻唑-4-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(LCMSm/z：.965)。标题化合物(16mg)这样制备：用一般程序B，水解(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-5-甲基-噻唑-4-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(20mg)。LCMS(m/z)：952。
实施例95
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-5-甲基-噻唑-4-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
用一般程序N，将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-5-甲基-噻唑-4-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(40mg)转化为(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-5-甲基-噻唑-4-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]-二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(28mg)。标题化合物(24mg)这样制备：用一般程序B，水解(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-5-甲基-噻唑-4-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(28mg)。LCMS(m/z)：912。
实施例96
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-乙基氨基-5-甲基-噻唑-4-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序O，在DMF中将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-5-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(40mg)与碘乙烷和K2CO3反应，提供(S)-2-({(S)-7-[2-(乙酰基-乙基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(18mg)水解，提供标题化合物(14mg)。LCMS(m/z)：940。
实施例97
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序I，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(25mg)与(S)-1-异氰酸基-乙基)-苯(25mg)反应，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(25mg)水解，提供标题化合物(20mg)。LCMS(m/z)：882。
实施例98
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(25mg)与2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯反应，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(20mg)水解，提供标题化合物(16mg)。LCMS(m/z)：.919。
实施例99
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-硝基-苯磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(25mg)与2-硝基-苯磺酰氯反应，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-硝基-苯磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(21mg)水解，提供标题化合物(16mg)。LCMS(m/z)：919。
实施例100
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲氧基-2-硝基-苯磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(20mg)与4-甲氧基-2-硝基-苯磺酰氯反应，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲氧基-2-硝基-苯磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(5mg)水解，提供标题化合物(4mg)。LCMS(m/z)：951。
实施例101
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序P，在DMF中将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯与1-(溴-丙基)-苯和NaHCO3反应，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(12mg)水解，提供标题化合物(8mg)。LCMS(m/z)：854。
实施例102
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序P，在DMF中将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯与1-(溴-丙基)-苯和NaHCO3反应，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品水解，提供标题化合物(6mg)。LCMS(m/z)：852。
实施例103
(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸
根据一般程序L，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(100mg)与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸甲基酯(50mg)偶联，提供(S)-8-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-1-甲基-乙基-氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]-异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(106mg)。根据一般程序C将该中间体脱保护，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯盐酸盐。根据一般程序E，将该化合物(40mg)进一步与2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯反应，提供(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(25mg)水解，提供标题。LCMS(m/z)：966。
实施例104
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸
根据一般程序N，将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸甲基酯转化为(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]-二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：927。
实施例105
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-[2-(环丁基甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序O，在DMF中将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(30mg)与溴甲基环丁烷和K2CO3反应，提供(S)-2-({(S)-7-[2-(乙酰基-环丁基甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(20mg)水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：979。
实施例106
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-(2-环丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序W，将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(50mg)与环丁醇反应，提供(S)-2-({(S)-7-[2-(乙酰基-环丁基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]-异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(16mg)水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：964。
用与合成实施例106化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例107-110指明的化合物。
实施例107
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-异丙基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例108
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-(2-环戊基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例109
(S)-2-({(S)-7-(2-丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例110
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-[4-甲基-2-(3-甲基-丁基氨基)-噻唑-5-磺酰基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例111
(S)-2-({(S)-7-(4-乙酰氨基-2-甲基-苯磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(20mg)与4-乙酰氨基-2-甲基-苯磺酰氯反应，提供(S)-2-({(S)-7-(4-乙酰氨基-2-甲基-苯磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。标题化合物这样制备：根据一般程序B，水解(S)-2-({(S)-7-(4-乙酰氨基-4-甲基-苯磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(8mg)。LCMS(m/z)：945。
实施例112
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(20mg)与4-吗啉-4-基-苯磺酰氯反应，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。标题化合物这样制备：用一般程序B，水解(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。LCMS(m/z)：961。
实施例113
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序O，在DMF中将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(30mg)与1-溴-3，3-二甲基-丁烷和K2CO3反应，提供(S)-2-({(S)-7-[2-(乙酰基-3，3-二甲基-丁基-氨基)-5-甲基-噻唑-4-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(10mg)水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：996。
实施例114
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-异丁酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序F，将(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(30mg)与异丁酰氯反应，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-7-[2-(异丁酰-氨基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：980。
实施例115
(S)-2-({(S)-7-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(32mg)与4-乙酰氨基-苯磺酰氯反应，提供(S)-2-({(S)-7-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(20mg)水解，提供标题化合物(3mg)。LCMS(m/z)：931。
实施例116
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(5-甲基-异噁唑-4-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序D和B，自(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(25mg)制备标题化合物。LCMS(m/z)：830。
实施例117
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序D和B自(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐(25mg)制备标题化合物(11mg)。LCMS(m/z)：844。
实施例118
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(25mg)与(6-氯磺酰-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯反应，提供(S)-2-({(S)-7-(2-叔丁氧基羰基氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序C和B将该产品(25mg)脱保护和水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：947。
实施例119
(S)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序L，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]-异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(50mg)与(S)-2-氨基-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐(29mg)偶联，提供(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-[(S)-2-(4′-氟-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(52mg)。根据一般程序C中的描述将该中间体脱保护，提供(S)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐。根据一般程序E，将该化合物进一步与2-乙酰基-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯反应，提供(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序O，在DMF中将该化合物与碘乙烷和K2CO3反应，提供(S)-2-({(S)-7-[2-(乙酰基-乙基-氨基)-5-甲基-噻唑-4-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(15mg)水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：934。
实施例120
(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-乙基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序L，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(50mg)与(S)-2-氨基-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐(31mg)偶联，提供(S)-8-[(S)-2-(4′-氯-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(39mg)。根据一般程序C中的描述将该中间体脱保护，提供(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐。根据一般程序E，将该化合物进一步与2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯反应，提供(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序O，在DMF中将该化合物与碘乙烷和K2CO3反应，提供(S)-2-({(S)-7-[2-(乙酰基-乙基-氨基)-5-甲基-噻唑-4-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该产品(15mg)水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：950。
实施例121
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序D，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(35mg)用1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛处理，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯(25mg)。根据一般程序B将其水解，提供标题化合物(21mg)。LCMS(m/z)：830。
实施例122
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基甲基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序B，将(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基甲基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(20mg)水解，提供标题化合物(17mg)。LCMS(m/z)862。
实施例123
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-吡啶-4-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序P，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(50mg)用(5-溴甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(3当量)和NaHCO3(10当量)烷基化，提供标题化合物(45mg)。
实施例124
(S)-2-({(S)-7-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序B，将(S)-2-({(S)-7-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(25mg)水解，提供标题化合物(19mg)。
实施例125
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序C，将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯用HCl处理，随后用NaHCO3水溶液洗涤，提供(S)-2-氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯。根据一般程序P，将其用(1-溴-丙基)-苯进行烷基化。所得产品在硅胶上纯化，提供(S)-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-((R)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯(移动较慢的非对映体)。LCMS(m/z)：606。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.72(d，1H)，7.62(d，1H)，7.48(m，1H)7.44(d，2H)，7.3(m，4H)，7.22(m，1H)7.10(d，1H)6.8(d，1H)6.74(d，1H)6.68(m，1H)5.2(s，2H)5.1(m，1H)4.35(m，1H)4.0(m。1H)3.56(t，1H)3.45(s，3H)3.40(t，1H)3.15(s，3H)2.9(m，2H)1.74(m，1H)1.56(m，1H)0.75(t，3H)。
根据一般程序V，将(S)-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-2-((R)-1-苯基-丙基氨基)-丙酸甲基酯(0.165g)用甲醛处理，提供(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(0.13g)。根据一般程序B将其用THF∶MeOH(1∶3)中的LiOH处理，提供(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(75mg)。LCMS(m/z)：604
根据一般程序L，将(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(75mg)与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯偶联，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯(30mg)。LCMS(m/z)：866。
根据一般程序B，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯(25mg))水解，提供标题化合物(21mg)。LCMS(m/z)：852。
实施例126
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸(1eq)和TFFH(1eq)分散于2mL无水THF，搅拌10分钟。将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(50mg)和DIEA(3当量)加至反应混合物，搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。用旋蒸仪除去溶剂，残余物通过硅胶柱纯化，提供(S)-2-({(S)-7-(2-叔丁氧基羰基-氨基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(42mg)。根据一般程序C，用HCl处理，随后用NaHCO3洗涤，提供(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(35mg)。
根据一般程序B，将(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(25mg)水解，提供标题化合物(18mg)。LCMS(m/z)：876。
实施例127
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(40mg)用2-甲氧基-苯磺酰氯处理，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。根据一般程序B将其(26mg)水解，提供标题化合物(23mg)。LCMS(m/z)：906。
用与合成实施例127化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例128-130指明的化合物。
实施例128
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例129
(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例130
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例131
(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(48mg)用2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰氯处理，提供(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。
根据一般程序N，将(S)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯用HCl处理，提供(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。
根据一般程序B，将(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(25mg))水解，提供标题化合物(20mg)。LCMS(m/z)897。
实施例132
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-2-丙酰基氨基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序F，将(S)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(30mg)用丙酰氯处理，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-2-丙酰基氨基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并-[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯(19mg)。
根据一般程序B，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-2-丙酰基氨基-噻唑-5-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯(19mg)水解，提供标题化合物(16mg)。LCMS(m/z)：967。
实施例133
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序E(除省略1N HCl洗涤外)，自(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(80mg)和6-氯-2-甲基-吡啶-3-磺酰氯(29mg)制备(S)-2-({(S)-7-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(80mg)。LCMS(m/z)937。
根据一般程序U，将(S)-2-({(S)-7-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(30mg)用吗啉处理，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯(24mg)。
根据一般程序B，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯(24mg)水解，提供标题化合物(21mg)。LCMS(m/z)：975。
用与合成实施例133化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例134-137指明的化合物。
实施例134
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例135
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-乙基氨基-2-甲基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例136
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例137
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-异丁基氨基-2-甲基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例138
(S)-2-({(S)-7-[4-(2-乙酰氨基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯用4-(2-乙酰氨基-噻唑-4-基)-苯磺酰氯处理，提供(S)-2-({(S)-7-[4-(2-乙酰氨基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。
根据一般程序B，将(S)-2-({(S)-7-[4-(2-乙酰氨基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(25mg)水解，提供标题化合物(22mg)。LCMS(m/z)：1014。
实施例139
(S)-2-({(S)-7-[4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序N，将(S)-2-({(S)-7-[4-(2-乙酰氨基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯(30mg)用HCl处理，提供(S)-2-({(S)-7-[4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序B将其水解，提供标题化合物(20mg)。LCMS(m/z)：972。
实施例140
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-7-[6-(环丁基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
根据一般程序E，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(40mg)用6-(乙酰基-环丁基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰氯处理，提供(S)-2-({(3S，8S)-7-[6-(乙酰基-环丁基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序N进行HCl处理，提供(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-7-[6-(环丁基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(27mg)。
根据一般程序B，将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-7-[6-(环丁基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(25mg)水解，提供标题化合物(22mg)。LCMS(m/z)：972。
用与合成实施例140化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例141-145指明的化合物。
实施例141
(S)-2-({(3S，8S)-7-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例142
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-异丙基氨基-2-甲基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例143
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例144
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-7-[6-(环丙基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-磺酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例145
(S)-2-({(3S，8S)-7-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例146
(S)-3-[5-(4-氰基-苯基)-噻吩-2-基]-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序L，将(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(30mg)与(S)-2-氨基-3-[5-(4-氰基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸甲基酯盐酸盐偶联。根据一般程序B将所得酯(25mg)水解，提供标题化合物(22mg)。LCMS(m/z)：861。
实施例147
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序J，将(3S，8S)-3-(4-羟基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(20mg)与3-氯-苄基溴反应，并且根据一般程序AB将所得酯水解，提供(3S，8S)-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(20mg)。根据一般程序L和B自(3S，8S)-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(20mg)和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐制备标题化合物(18mg)。LCMS(m/z)：823。
用与合成实施例147化合物所用的那些类似的合成程序制备实施例148和149中指明的化合物。
实施例148
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例149
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-苄氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例150
(S)-2-({(3S，8S)-7-乙酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序F，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)用乙酰氯酰化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(15mg)。LCMS(m/z)：781。
用与合成实施例150化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例151-159指明的化合物。
实施例151
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例152
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例153
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-异丁酰-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例154
(S)-2-({(3S，8S)-7-环戊烷羰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例155
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-苯基乙酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例156
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲氧基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例157
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-甲基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例158
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例159
(S)-2-({(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例160
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序K，将(3S，8S)-3-(4-羟基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(20mg)与环戊基甲醇反应，并且根据一般程序AB将所得酯水解，提供(3S，8S)-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(18mg)。根据一般程序L和B自(3S，8S)-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(18mg)和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐制备标题化合物(17mg)。LCMS(m/z)：781。
用与合成实施例160化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例161-173指明的化合物。
实施例161
(S)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-(4-甲氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例162
(S)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-(4-异丙氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例163
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例164
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例165
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例166
(S)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-[4-(1-乙基-丙氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例167
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2-环戊基-乙氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例168
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例169
(S)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-2-({(3S，8S)-7-((S)-1-苯基-丙基)-3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸
实施例170
(S)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-(4-乙氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例171
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环戊基氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例172
(S)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-(4-异丁氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例173
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(二环[2.2.1]庚-2-基氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例174
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
自(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯制备标题化合物(17mg)，根据一般程序C将其脱保护，进行一般程序V，然后重新保护。按照一般程序B进行水解，根据一般程序L和B将所得酸和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐进行反应。LCMS(m/z)：839。
实施例175
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-吡啶-2-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
自(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯制备标题化合物(13mg)，根据一般程序C进行脱保护，进行一般程序V，然后重新保护。按照一般程序B进行水解，根据一般程序L和C将所得酸和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐进行反应。上述胺用2-吡啶甲醛处理，然后根据一般程序D和B水解。LCMS(m/z)：830。
实施例176
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-苄基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
自(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯制备标题化合物(7mg)：根据一般程序C进行脱保护，进行一般程序V，然后重新保护。按照一般程序B进行水解，根据一般程序L和C将所得酸和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐进行反应。上述胺用邻-甲苯甲醛处理，然后根据一般程序D和B水解。LCMS(m/z)：843。
实施例177
(S)-2-({(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序F自(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯制备标题化合物(24mg)：根据一般程序C进行脱保护，进行一般程序V，然后用苯甲酰氯酰化。按照一般程序B进行水解，根据一般程序L和B将所得酸和(S)-2-氨基-3-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐进行反应。LCMS(m/z)：845。
实施例178
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丁基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
根据一般程序AC，自(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯和(R)-1-苯基-丁烷-1-醇合成(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丁基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯。根据一般程序AB，将该酯转化为(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丁基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸。
根据一般程序L和B，自(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丁基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸和(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐制备标题化合物。LCMS(m/z)：868。
实施例179
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序L和B自(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐制备标题化合物(110mg)。LCMS(m/z)：857。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.18(d，1H)，7.86(d，1H)，7.59(d，1H)，7.49(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.23-7.18(m，4H)，7.15(m，1H)，7.11-7.07(m，4H)，6.86(d，1H)，6.78-6.72(m，4H)，6.61(s，1H)，6.52(s，1H)，5.03(s，2H)，4.93(dd，1H)，4.72(m，1H)，4.14(dd，1H)，3.67(dd，1H)，3.54(dd，1H)，3.45(d，1H)，3.39(dd，1H)，3.23(d，1H)，3.03(dd，1H)，2.89-2.79(m，2H)，2.66(dd，1H)，2.38(s，3H)，2.02(s，3H)，1.87-1.75(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，0.48(t，3H)。
用与合成实施例179化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例180-211指明的化合物。
实施例180
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-丙酸
实施例181
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例182
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(6，7-二氢-5H-[1]吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例183
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸
实施例184
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例185
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例186
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4-哒嗪-4-基-苯基)-丙酸
实施例187
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4-嘧啶-4-基-苯基)-丙酸
实施例188
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例189
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例190
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，5-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例191
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-丙酸
实施例192
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例193
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸
实施例194
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例195
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-羟基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例196
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸
实施例197
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酸
实施例198
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例199
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸
实施例200
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例201
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例202
(S)-3-(4′-氰基-3′-氟-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例203
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例204
(S)-3-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例205
(S)-3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例206
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-羟基甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例207
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-乙基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例208
(S)-3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例209
(S)-3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例210
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-丙基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例211
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4-喹啉-4-基-苯基)-丙酸
实施例212
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2-氟甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-羟基甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯溶于DCM，冷却至0℃。滴加甲氧基乙基-DAST，将反应混合物温热至室温。在反应完成之后，将其用10％NaOH溶液淬灭。将混合物用DCM萃取3次，减压浓缩有机相。所得残余物在二氧化硅(80∶20己烷/EtOAc)上纯化。将该物质用4N HCl二噁烷溶液处理，自DCM-己烷沉淀，提供(S)-2-氨基-3-[4-(2-氟甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐。
根据一般程序L和B，自(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸和(S)-2-氨基-3-[4-(2-氟甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐制备标题化合物。LCMS(m/z)：861。
实施例213
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-乙基-2-甲基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序M自(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基}-丙酸甲基酯制备标题化合物(15mg)：根据一般程序C进行脱保护，然后用2-甲基-3-戊酮处理。依次对经还原胺化的产品进行一般程序V和B，然后根据一般程序L和B将所得酸和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐进行反应。LCMS(m/z)：823。
实施例214
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3-氯-苯氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
在室温下，将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3g]异喹啉-7-羧酸叔丁基(0.1g)，3-氯苯基取代硼酸(0.0337g)，乙酸铜(0.39g)，和1克粉化
Figure BPA00001445457603281
分子筛在5mL无水DCM和0.1mL TEA中激烈搅拌过夜。然后，将反应混合物过滤通过C盐，C盐饼用DCM洗涤三次，合并滤液。然后减压除去溶剂，通过柱色谱法用2％MeOH和1∶1己烷和乙酸乙酯作洗脱液进行纯化，提供50mg的(3S，8S)-3-[4-(3-氯-苯氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯，根据一般程序C将其脱保护，提供(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3-氯-苯氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(0.035g)。
加入(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3-氯-苯氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(0.035g)，2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(0.014g)，DCM(3.0mL)中的HBTU(0.038g)，DIEA(0.026g)。在室温搅拌反应混合物2.0小时，倾倒至硅胶柱色谱，用1％MeOH，1∶1己烷/EtOAc洗脱，提供(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3-氯-苯氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3g]异-喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(0.020g)。
于0℃，将(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3-氯-苯氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(0.020g)溶于THF(0.3mL)和MeOH(0.3mL)，加入0.3mL的2.0N LiOH，在此温度搅拌30分钟。将pH调节至6-7，混合物用EtOAc萃取，用(Na2SO4)干燥，蒸发，减压干燥，获得标题化合物(0.015g)。LCMS(m/z)：814。
实施例215
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3g]异-喹啉-7-羧酸叔丁基(0.1g)和三氟甲磺酸酸酐(0.077g)溶于DCM(3.0mL)。于0℃，向该搅拌中的溶液滴加吡啶(0.1mL)，在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，化合物通过柱色谱法(1MeOH，1∶1己烷和EA)纯化，获得(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基-氨基甲酰基}-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并-[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(0.075g)。
向(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(0.075g)的甲苯(4.0mL)溶液加入3-氯苯基取代硼酸(0.0337g)，Pd(PPh3)4(0.0052g)，和Na2CO3(24mg，1.0mL H2O)。于90℃加热混合物3.0小时。在反应完成之后，排干水层。将有机层倾倒至硅胶柱色谱，用1％MeOH，1∶1己烷/EtOAc洗脱，提供(3S，8S)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(0.039g)，根据一般程序C将其脱保护，提供(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(0.025g)。
加入(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(0.025g)，2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(0.010g)，DCM(3.0mL)中的HBTU(0.027g)，DIEA(0.019g)。在室温下搅拌反应混合物2.0小时，倾倒至硅胶柱，用1％MeOH，1∶1己烷-EtOAc洗脱，提供(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(0.0139g)。
于0℃，将(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(0.0139g)溶于THF(0.3mL)和MeOH(0.3mL)，加入0.3mL的2.0N LiOH，在此温度搅拌30分钟。将pH调节至6-7，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，减压干燥，获得标题化合物。LCMS(m/z)：798。
实施例216
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序F，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)转化为(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(15mg)。LCMS(m/z)：862。
实施例217
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二甲基-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基-氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(30mg)溶于DMF，加入3，4-二甲基苄基溴(2当量)和碳酸钾(3当量)。在室温下搅拌反应混合物，倾倒至EtOAc和水。有机层在硫酸钠上干燥，浓缩。混合物在二氧化硅(己烷；1∶1己烷/EtOAc；1∶1己烷/EtOAc+1％MeOH)上纯化。将所得化合物溶于2mL DCM，加入1mL 4N HCl(二噁烷)。在室温下搅拌混合物1.5小时，浓缩。将残余物悬浮于DCM。加入TEA(3当量)，将混合物用于下述反应序列。在另一小瓶中，将EDC(3当量)和2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(6当量)溶于DCM，搅拌40分钟。将该溶液加至上述混合物，搅拌12小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷；1∶1己烷/EtOAc；1∶1己烷/EtOAc+1％MeOH；1∶1己烷/EtOAc+2％MeOH；1∶1己烷/EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：822。
实施例218
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基-氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(30mg)溶于DMF，加入3-甲基苄基溴(2当量)和碳酸钾(3当量)。在室温下搅拌反应混合物，然后倾倒至EtOAc和水。有机层在硫酸钠上干燥，浓缩。混合物在二氧化硅(己烷；1∶1己烷EtOAc；1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。将所得化合物溶于2mLDCM，加入1mL 4N HCl(二噁烷)。在室温下搅拌混合物1.5小时，浓缩。将残余物悬浮于DCM，加入TEA(3当量)，将混合物用于下述反应序列。在另一小瓶中，将EDC(3当量)和2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(6当量)溶于DCM，搅拌40分钟。将该溶液加至上述混合物，搅拌12小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷；1∶1己烷/EtOAc；1∶1己烷EtOAc+1％MeOH；1∶1己烷EtOAc+2％MeOH；1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：808。
实施例219
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(茚满-2-基氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基-氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(30mg)溶于DCM，在0℃加入茚满-2-醇(5当量)，三苯基膦(5当量)和DIAD(4.6当量)。在室温下搅拌反应混合物16小时，直接在二氧化硅(己烷；1∶1己烷/EtOAc；1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。将所得化合物溶于2mL DCM，加入1mL 4N HCl(二噁烷)。在室温下搅拌混合物1.5小时，浓缩。将残余物悬浮于DCM，加入TEA(3当量)，浓缩混合物。在另一小瓶中，将EDC(3当量)和2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(6当量)溶于DCM，搅拌40分钟。将该溶液加至上述混合物，搅拌16小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷；1∶1己烷/EtOAc；1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。将该化合物溶于THF(0.3mL)和MeOH(0.3mL)，于0℃加入0.3mL的2.0N LiOH，在此温度搅拌30分钟。然后，将pH调节至6-7，混合物用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发，减压干燥，提供标题化合物(0.008g)LCMS(m/z)820。
用与合成实施例219化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例220-224指明的化合物。
实施例220
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(4，4-二甲基-环己基氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例221
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例222
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(反式-4-甲基-环己基-甲氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例223
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(4，4-二氟-环己基甲氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]丙酸
实施例224
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例225
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(4-三氟甲基-环己基甲氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序K，将(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基-氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯与(4-三氟甲基-环己基)-甲醇偶联。根据一般程序C，将所得产品转化为(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(4-三氟甲基-环己基-甲氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯，然后将残余物悬浮于DCM。加入TEA(3当量)，浓缩混合物。在另一小瓶中，将EDC(3当量)和2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(6当量)溶于DCM，搅拌40分钟。将该溶液加至上述混合物，搅拌16小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷；1∶1己烷/EtOAc；1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：868。
实施例226
(R)-2-({(S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序L，将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯(75mg)与(R)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐(43mg)偶联，提供(S)-8-[(R)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(88mg)。根据一般程序C将该中间体脱保护，提供(R)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯盐酸盐。根据一般程序E，将该化合物(100mg)进一步与2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯反应，提供(R)-2-({(S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序N和B将该产品(69mg)脱酰化并随后水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：910。
实施例227
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序D，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(30mg)与6-甲基-吡啶-2-甲醛反应。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH直至1∶1己烷EtOAc+5％MeOH)上纯化，提供(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物(15mg)。LCMS(m/z)：845。
用与合成实施例227化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例228-234指明的化合物。
实施例228
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例229
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例230
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例231
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-噻唑-2-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例232
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例233
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-吡啶-3-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例234
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-吡啶-4-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例235
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡嗪-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序F，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)与吡嗪-2-碳酰氯反应。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+4％MeOH)上纯化，提供(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡嗪-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物(12mg)。LCMS(m/z)：847。
用与合成实施例235化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例236-238指明的化合物。
实施例236
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡啶-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例237
(S)-2-({(3S，8S)-7-(3-氯-苯甲酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例238
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-噁唑-5-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例239
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
向(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯的DCM溶液加入(S)-1-异氰酸基-乙基)-苯(5当量)，在室温下搅拌反应1小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：886。
用与合成实施例239化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例240-256指明的化合物。
实施例240
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例241
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例242
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-邻-甲苯基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例243
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-对-甲苯基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例244
(S)-2-({(3S，8S)-7-苄基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例245
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例246
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例247
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例248
(S)-2-({(3S，8S)-7-环戊基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例249
(S)-2-({(3S，8S)-7-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例250
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-异丙基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例251
(S)-2-({(3S，8S)-7-叔丁基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例252
(S)-2-({(3S，8S)-7-环己基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例253
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-间-甲苯基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例254
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例255
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例256
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例257
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
向吡嗪-2-基胺的DCE(2mL)溶液加入CDI和DMAP(3mg)。在60℃加热混合物1小时，冷却。向该溶液加入，(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)苯基]-丙酸甲基酯(0.040mmol，30mg)的1mL DCE溶液。在60℃加热混合物1小时，冷却。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+5％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：860。
用与合成实施例257化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例258-259指明的化合物。
实施例258
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例259
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例260
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
在60℃，在DCE中将吡啶-3-基胺与1当量CDI和催化量的DMAP搅拌1h，然后冷却。将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(1当量)的DCE溶液加入，在60℃搅拌1小时。冷却反应混合物，然后通过快速色谱法直接纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(3mg)。LCMS(m/z)875。
实施例261
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-甲基-异噁唑-5-基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
在60℃，在DCE中将3-甲基-异噁唑-5-基胺与1当量CDI和催化量的DMAP搅拌1小时，然后冷却。将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(1当量)的DCE溶液加入，在60℃搅拌1小时。冷却反应混合物，然后通过快速色谱法直接纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(4mg)。LCMS(m/z)879。
实施例262
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡啶-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序F，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)与吡啶-2-碳酰氯反应。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+5％MeOH)上纯化，提供(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡啶-2-羰基)-2，3，6，7，8，9六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]-异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物(8mg)。LCMS(m/z)：860。
用与合成实施例262化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例263-266指明的化合物。
实施例263
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-甲基-噁唑-5-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例264
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例265
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，4-二甲基-噁唑-5-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例266
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例267
(S)-2-({(3S，8S)-7-((1R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷羰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将EDC(3当量)和(1R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷羧酸(6当量)溶于DCM，搅拌40分钟。向该溶液加入(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(25mg)，搅拌12小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：950。
用与合成实施例267化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例268-284指明的化合物。
实施例268
(S)-2-({(3S，8S)-7-((1S，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷羰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例269
(S)-2-{(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羰基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
实施例270
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例271
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例272
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(5-甲基-异噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例273
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例274
4-{(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羰基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
实施例275
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例276
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-羟基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例277
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-羟基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例278
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3，5-二氟-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例279
(R)-2-{(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羰基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
实施例280
(S)-3-{(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羰基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
实施例281
(R)-3-{(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羰基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
实施例282
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(茚满-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例283
(S)-2-({(3S，8S)-7-(苯并噻唑-2-羰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例284
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-氟-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例285
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序D(用过量醛)，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(30mg)用6-甲氧基-吡啶-2-甲醛还原胺化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(20mg)。LCMS(m/z)：876。
用与合成实施例285化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例286-292指明的化合物。
实施例286
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例287
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-噻唑-2-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例288
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-吡啶-2-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例289
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-吡啶-3-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例290
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-吡啶-4-基甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例291
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例292
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例293
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸异丙基酯
根据一般程序G(用过量氯甲酸酯)，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)与氯甲酸异丙基酯。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(7mg)。LCMS(m/z)：825。
用与合成实施例293化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例294-297指明的化合物。
实施例294
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸丁基酯
实施例295
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸异丁基酯
实施例296
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸2，2-二甲基-丙基酯
实施例297
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸苄基酯
实施例298
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸异丙基酯
根据一般程序G(用过量氯甲酸酯)，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)与氯甲酸异丙基酯反应。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(4mg)。LCMS(m/z)：841。
用与合成实施例298化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例299-302指明的化合物。
实施例299
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸丁基酯
实施例300
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸异丁基酯
实施例301
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸2，2-二甲基-丙基酯
实施例302
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸苄基酯
实施例303
(S)-2-({(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-[4-(3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(S)-2-{[(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-(4-羟基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(18mg)溶于DCM，三苯基膦(5.9当量)。加入3，3-二甲基-丁烷-1-醇(过量)，在冰上冷却混合物。加入DIAD(5.1当量)，在冰上搅拌反应混合物10分钟，在室温搅拌16小时。反应混合物直接在二氧化硅(DCM-EtOAc 8∶2至DCM-EtOAc 6∶4)上纯化。根据一般程序B将所得残余物水解，在二氧化硅(DCM至DCM+1％MeOH至DCM+7％MeOH)上纯化，提供标题化合物(11mg)。LCMS(m/z)：769。
用与合成实施例303化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例304-306指明的化合物。
实施例304
(S)-2-({(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-[4-(顺式-4-甲基-环己基氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例305
(S)-2-{[(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例306
(S)-2-({(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-[4-(反式-4-甲基-环己基氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例307
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(哌啶-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸二盐酸盐
将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)悬浮于DCM，加入0.1mLDIEA，浓缩混合物，提供固体。在另一小瓶中，将EDC(35mg)和哌啶-1，2-二羧酸一-叔丁基酯(83mg)溶于DCM，搅拌15分钟。将该溶液加至固体，搅拌混合物4小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH)上纯化。根据一般程序B和C将所得化合物水解(在脱保护之前除去2mg)并脱保护，提供标题化合物(10mg)。LCMS(m/z)：850。
用与合成实施例307化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例308-310指明的化合物。
实施例308
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(哌啶-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸二盐酸盐
实施例309
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-吡咯烷-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸二盐酸盐
实施例310
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-吡咯烷-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸二盐酸盐
实施例311
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吗啉-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序H，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(21mg)与吗啉-4-碳酰氯反应。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(11mg)。LCMS(m/z)：852。
用与合成实施例311化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例312-315指明的化合物。
实施例312
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(哌啶-1-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例313
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(吡咯烷-1-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例314
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-二异丙基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例315
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-二甲基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例316
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序H，在DCM(3mL)中将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(30mg)与4，4-二氟-哌啶-1-碳酰氯(5.0当量，根据一般程序AD制备)反应，在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(8mg)。LCMS(m/z)886。
用与合成实施例316化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例317-318指明的化合物。
实施例317
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4-氧代-哌啶-1-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例318
(S)-2-({(3S，8S)-7-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例319
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1，1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序I(用过量异氰酸酯)，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(20mg)与2-异氰酸基-2-甲基-丁烷(制备根据一般程序AD)反应。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(7mg)。LCMS(m/z)：852。
用与合成实施例319化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例320-323指明的化合物。
实施例320
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-环丁基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例321
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(茚满-1-基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例322
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(茚满-2-基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例323
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例324
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序A，在DCM(3.0mL)中将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(30mg)与1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸反应，直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(15mg)。LCMS(m/z)：847。
用与合成实施例324化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例325-334指明的化合物。
实施例325
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例326
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(噁唑-5-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例327
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例328
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(噁唑-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例329
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例330
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例331
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3，4-二氟-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例332
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例333
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-氧代-咪唑烷-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例334
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例335
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序I，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯与(S)-1-异氰酸基-乙基-苯反应，提供(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物(15mg)。LCMS(m/z)：902。
用与合成实施例335化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例336-346指明的化合物。
实施例336
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例337
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例338
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-邻-甲苯基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例339
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-对-甲苯基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例340
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例341
(S)-2-({(3S，8S)-7-苄基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例342
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-异丙基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例343
(S)-2-({(3S，8S)-7-叔丁基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例344
(S)-2-({(3S，8S)-7-环己基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例345
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-间-甲苯基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例346
(S)-2-({(3S，8S)-7-环戊基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例347
(S)-2-({(3S，8S)-7-环丁基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序AD和I，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(30mg)与异氰酸基-环丁烷反应，提供(S)-2-({(3S，8S)-7-环丁基氨基甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物(12mg)。LCMS(m/z)：852。
用与合成实施例347化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例348-352指明的化合物。
实施例348
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例349：
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例350
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1，1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例351
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-环丁基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例352
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(4，4-二氟-环己基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
实施例353
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
将EDC(5当量)和2-甲基-噁唑-4-羧酸(10当量)溶于DCM，搅拌40分钟。向该溶液加入(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯，搅拌12小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(12mg)。LCMS(m/z)：866。
实施例354
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
在室温，将3，4-二甲氧基苯甲酸(1当量)在无水DCM中与0.5当量EDCI搅拌1小时。加入无水DCM(10当量苯甲酸，相对胺)中的(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯，搅拌所得混合物16小时，然后通过快速色谱法直接纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(5mg)。LCMS(m/z)919。
实施例355
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯溶于DMF，加入2，6-二氯苄基溴(2当量)和碳酸钾(3当量)。在室温下搅拌反应混合物，倾倒至EtOAc和水。有机层在硫酸钠上干燥，浓缩。混合物在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。将所得化合物溶于2mL DCM，加入1mL 4N HCl(二噁烷)。在室温下搅拌混合物1.5小时，浓缩。将残余物悬浮于DCM，加入TEA(3当量)，将混合物用于下述反应序列。在另一小瓶中，将EDC(3当量)和2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(6当量)溶于DCM，搅拌40分钟。将该溶液加至上述混合物，搅拌12小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(6mg)。LCMS(m/z)：862。
用与合成实施例355化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例356-362指明的化合物。
实施例356
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2，5-二氟-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例357
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例358
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例359
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3-氯-2-氟-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例360
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例361
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2，3-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例362
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例363
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基-氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯溶于DMF，加入2，6-二氯苄基溴(2当量)和碳酸钾(3当量)。在室温下搅拌反应混合物，倾倒至EtOAc和水。有机层在硫酸钠上干燥，浓缩。混合物在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。将所得化合物溶于2mL DCM，加入1mL 4N HCl(二噁烷)。在室温下搅拌混合物1.5小时，浓缩。将残余物悬浮于DCM，加入TEA(3当量)，将混合物用于下述反应序列。加入((R)-1-异氰酸基-乙基)-苯(5当量)，在室温下搅拌反应1小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(5mg)。LCMS(m/z)：886。
用与合成实施例363化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例364-370指明的化合物。
实施例364
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2，5-二氟-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例365
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例366
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例367
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3-氯-2-氟-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例368
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例369
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2，3-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例370
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例371
(S)-2-{[(3S，8S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(30mg)溶于DCM，加入2(4-氯-苯基)-乙醇(5当量)，三苯基膦(5当量)和DIAD(4.5当量)。在室温下搅拌反应混合物，直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。将所得化合物溶于2mL DCM，加入1mL 4N HCl(二噁烷)。在室温下搅拌混合物1.5小时，浓缩。将残余物悬浮于DCM，加入TEA(3当量)，将混合物用于下述反应序列。在另一小瓶中，将EDC(3当量)和2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(6当量)溶于DCM，搅拌40分钟。将该溶液加至上述混合物，搅拌12小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：842。
用与合成实施例371化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例372-387指明的化合物。
实施例372
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例373
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[-4-(反式-4-乙基-环己基氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例374
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(4-甲氧基-环己基甲氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例375
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(4-氯-环己基氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例376
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(5-氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例377
(S)-2-{[(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-(4-苯乙基氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例378
(S)-2-{[(3S，8S)-3-{4-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲氧基]-苯基}-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例379
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例380
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例381
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(顺式-4-甲基-环己基氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例382
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(反式-4-甲基-环己基氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例383
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例384
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例385
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-3-[4-(顺式-4-乙基-环己基氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例386
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(顺式-4-叔丁基-环己基氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例387
(S)-2-{[(3S，8S)-3-{4-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例388
(S)-2-{[(3S，8S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基-氨基甲酰基}-3-(4-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(30mg)溶于DCM，加入2(4-氯-苯基)-乙醇(5当量)，三苯基膦(5当量)和DIAD(4.5当量)。在室温下搅拌反应混合物，直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。将所得化合物溶于2mL DCM，加入1mL 4N HCl(二噁烷)。在室温下搅拌混合物1.5小时，浓缩。将残余物悬浮于DCM，将TEA(3当量)加至混合物，将其用于下述反应序列。加入((R)-1-异氰酸基-乙基)-苯(5当量)，在室温下搅拌反应1小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：866。
用与合成实施例388化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例389-396指明的化合物。
实施例389
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(反式-4-叔丁基-环己基氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例390
(S)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-[4-(反式-4-乙基-环己基氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例391
(S)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-(4-苯乙基氧基-苯基)-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例392
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例393
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例394
(S)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-[4-(顺式-4-乙基-环己基氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例395
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(顺式-4-叔丁基-环己基氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例396
(S)-2-{[(3S，8S)-3-{4-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
实施例397
(S)-3-(4′-氨基甲酰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
在7∶2甲苯-H2O中，用Na2CO3(3当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)，将(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲基酯和4-氨基甲酰基苯基取代硼酸(2当量)偶联。在80℃加热4小时之后，反应混合物通过快速色谱法纯化，提供(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4′-氨基甲酰基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯。根据一般程序C将产品脱保护，提供胺-HCl盐，根据一般程序L将其与(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯偶联。根据一般程序C将产品脱保护，提供胺-HCl盐，将其用DCM中的过量NEt3处理，产生游离胺。在无水DCM中，用HBTU(2.2当量)和NEt3(3当量)，将游离胺与2，5-二甲基噁唑-4-羧酸(2当量)偶联。在室温下反应2小时之后，反应混合物通过快速色谱法纯化，提供上述产品，按照一般程序B将其水解，提供标题化合物(11mg)。LCMS(m/z)876。
用与合成实施例397化合物的那些类似的合成程序来制备下文实施例398-399指明的化合物。
实施例398
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-甲基氨基甲酰基-联苯-4-基)-丙酸
实施例399
(S)-3-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
实施例400
(S)-2-{[(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
将(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(19mg)溶于1∶1的EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，加入苯甲酰氯(3当量)。在室温下搅拌1小时之后，分层，有机层在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物在二氧化硅(己烷至8∶2己烷-EtOAc至6∶4己烷-EtOAc至6∶4己烷-EtOAc+2％MeOH至DCM+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(20mg)。LCMS(m/z)：797。
实施例401
(S)-2-{[(3S，8S)-7-苄基-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序D，将(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(19mg)与苯甲醛反应。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH直至1∶1己烷EtOAc+5％MeOH)上纯化，提供(S)-2-{[(3S，8S)-7-苄基-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物(14mg)。LCMS(m/z)：783。
实施例402
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2-环戊基-乙氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
将(S)-3-(4-羟基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(20mg)溶于DCM，加入环戊烷-乙醇(5当量)，三苯基膦(5当量)和DIAD(4.5当量)。在室温下搅拌反应混合物，直接在二氧化硅(己烷至9∶1己烷EtOAc至7∶3己烷EtOAc)上纯化。根据一般程序AB将该酯水解，提供(3S，8S)-3-[4-(2-环戊基-乙氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸。根据一般程序L，将该酸与(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐偶联，提供(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(2-环戊基-乙氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物(5mg)。LCMS(m/z)：811。
实施例403
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
根据一般程序B，将(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(10mg)水解，提供标题化合物(5mg)。LCMS(m/z)：855。
实施例404
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-甲磺酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序E，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)与甲烷-磺酰氯反应。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+5％MeOH)上纯化，提供(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-甲磺酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物(12mg)。LCMS(m/z)：833。
实施例405
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序F，将(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)与2，5-二甲基-噁唑-4-碳酰氯反应，提供(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(20mg)。根据一般程序B将该酯水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：800。
实施例406
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
向(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯的DCM溶液加入((R)-1-异氰酸基-乙基)-苯(5当量)，在室温下搅拌反应1小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：824。
实施例407
(S)-2-{[(3S，8S)-7-叔丁基氨基甲酰基-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
向(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(25mg)的DCM溶液加入2-异氰酸基-2-甲基-丙烷(5当量)，在室温下搅拌反应1小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物。LCMS(m/z)：792。
实施例408
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)溶于1∶1的EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，加入3，5-二甲基-异噁唑-4-碳酰氯(3当量)。在室温下搅拌1小时之后，分层，有机层在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过二氧化硅(己烷至8∶2己烷-EtOAc至6∶4己烷-EtOAc至6∶4己烷-EtOAc+2％MeOH至DCM+3％MeOH)纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(16mg)。LCMS(m/z)：862。
实施例409
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(3-氟-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)溶于1∶1的EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，加入3-氟苯甲酰氯(3当量)。在室温下搅拌1小时之后，分层，有机层在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过二氧化硅(己烷至8∶2己烷-EtOAc至6∶4己烷-EtOAc至6∶4己烷-EtOAc+2％MeOH至DCM+3％MeOH)纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(15mg)。LCMS(m/z)：861。
实施例410
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序E，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(60mg)与2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯反应，提供(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯(12mg)水解，提供标题化合物(10mg)。LCMS(m/z)：959。
实施例411
(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序N，将(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯转化为(S)-2-({(3S，8S)-7-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯。根据一般程序B将该酯(20mg)水解，提供标题化合物(17mg)。LCMS(m/z)：915。
实施例412
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
将EDC(3当量)和2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(6当量)溶于DCM，搅拌40分钟。向该溶液加入(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(20mg)，搅拌12小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(22mg)。LCMS(m/z)：860。
实施例413
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
向(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-丙酸甲基酯(20mg)的溶液加入((R)-1-异氰酸基-乙基)-苯(5当量)，在室温下搅拌反应1小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH至1∶1己烷EtOAc+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(26mg)。LCMS(m/z)：884。
实施例414
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(R)-(+)-α-甲基苄基异氰酸酯(5mg)加至(S)-2-({(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(20mg)的0.5mL DCM溶液，在室温下搅拌1h。将反应混合物直接加载至硅胶柱(1∶1EtOAc/己烷至含6％MeOH的1∶1EtOAc/己烷)上，分离所希望的产品(16mg)。
根据一般程序B，将(S)-2-{[(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(16mg)水解，提供标题化合物(14mg)。LCMS(m/z)：886。
实施例415
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(5mg)和EDCI(8mg)，HOBT(6mg)分散于1mL无水DCM，搅拌5分钟。将DIEA(10mg)和(S)-2-({(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(20mg，0.5mL DCM中)加至反应混合物，搅拌6小时。在反应完成之后，将其加载至硅胶柱(1∶3EtOAc/己烷至含5％MeOH的1∶1EtOAc/己烷)上，获得纯的化合物(17mg)，根据一般程序B将其水解，提供标题化合物(13mg)。LCMS(m/z)：862。
实施例416
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
根据一般程序B，将(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(15mg)水解，提供标题化合物(12mg)。LCMS(m/z)：839。
实施例417
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3-环己基甲氧基-苯基)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-3-(3-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(25mg)，环己基甲醇(12mg)，三苯基膦(38mg)分散于1mL无水DCM，冷却至0℃。加入偶氮二羧酸二异丁基酯(22mg)，将反应温热至室温，搅拌4小时。在完成之后，将反应加载至硅胶柱(1∶1EtOAc∶己烷至含4％MeOH的1∶1EtOAc∶己烷)，提供(3S，8S)-3-(3-环己基甲氧基-苯基)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(27mg)。将其分散于2mL无水DCM，冷却至0℃，加入HCl(0.5mL，4N二噁烷溶液)，在室温下搅拌1小时。蒸发全部挥发物，自DCM/己烷沉淀残余物，获得(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)。
将2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(6mg)分散于1mL无水DCM和EDCI(9mg)，HOBT(7mg)和(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)，搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入DIEA(25mg)，在室温下搅拌反应2小时。在反应完成之后，将其加载至硅胶柱(1∶3EtOAc/己烷至含4％MeOH的1∶1EtOAc/己烷)，获得纯的(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3-环己基甲氧基-苯基)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(22mg)。根据一般程序B将该产品水解为标题化合物(17mg)。LCMS(m/z)：800。
实施例418
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3-环戊基甲氧基-苯基)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基-氨基甲酰基}-3-(3-羟基-苯基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(25mg)，环戊基甲醇(11mg)，三苯基膦(38mg)分散于1mL无水DCM，冷却至0℃。加入偶氮二羧酸二异丁基酯(22mg)，将反应温热至室温，搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物加载至硅胶柱(1∶1EtOAc∶己烷至含4％MeOH的1∶1EtOAc∶己烷)，提供(3S，8S)-3-(3-环戊基甲氧基-苯基)-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(24mg)。将其分散于2mL无水DCM，冷却至0℃，加入HCl(0.5mL，4N二噁烷溶液)，在室温下搅拌1小时。蒸发全部挥发物，自DCM/己烷沉淀残余物，获得(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3-环戊基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(22mg)。
将2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(6mg)分散于1mL无水DCM和EDCI(9mg)，HOBT(7mg)和(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3-环戊基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(22mg)，搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入DIEA(25mg)，在室温下搅拌反应2小时。在反应完成之后，将反应混合物加载至硅胶柱(1∶3EtOAc∶己烷至含4％MeOH的1∶1EtOAc∶己烷)，获得纯化的(S)-2-{[(3S，8S)-3-(3-环戊基甲氧基-苯基)-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(20mg)。根据一般程序B将其水解，获得标题化合物(16mg)。LCMS(m/z)：786。
实施例419
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(25mg)，EDCI(10mg)，HOBT(8mg)和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(15mg)分散于1mL无水DCM，搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入DIEA(21mg)，在室温下搅拌反应2小时。在反应完成之后，将混合物加载至硅胶柱(1∶3EtOAc∶己烷至含4％MeOH的1∶1EtOAc∶己烷)，获得纯化的(S)-2-{[(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(23mg)。根据一般程序B将其水解，提供标题化合物(20mg)。LCMS(m/z)：857。
实施例420
(3S，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
根据一般程序B将(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(20mg)水解，提供标题化合物(16mg)。LCMS(m/z)：855。
实施例421
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基l-吡啶-4-基氧基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]-异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(50mg)分散于2mLDCM，冷却至0℃，加入HCl(0.5mL，4N二噁烷溶液)，在室温下搅拌2小时。蒸发全部挥发物，残余物用己烷洗涤，减压干燥，获得(S)-2-({(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(46mg)。
将2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(6mg)分散于1mL无水DCM和EDCI(9mg)，HOBT(7mg)和(S)-2-({(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)，搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入DIEA(25mg)，在室温下搅拌反应2小时。在反应完成之后，将反应混合物加载至硅胶柱(1∶3EtOAc∶己烷至含4％MeOH的1∶1EtOAc∶己烷)，获得纯化的(S)-2-{[(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(23mg)。根据一般程序B将其水解，提供标题化合物(19mg)。LCMS(m/z)：878。
实施例422
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
将(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(25mg)，EDCI(10mg)，HOBT(8mg)和(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(16mg)分散于1mL无水DCM，搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入DIEA(21mg)，在室温下搅拌反应2小时。在反应完成之后，将反应混合物加载至硅胶柱(1∶3EtOAc∶己烷至含4％MeOH的1∶1EtOAc∶己烷)，获得纯化的(S)-2-{[(3S，8S)-3-[3-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(22mg)。根据一般程序B将其水解，提供标题化合物(18mg)。LCMS(m/z)：873。
实施例423
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-7-(3-甲基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(20mg)溶于1∶1的EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，加入3-甲基苯甲酰氯(3当量)。在室温下搅拌1小时之后，分层，有机层在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物通过二氧化硅(己烷至8∶2己烷-EtOAc至6∶4己烷-EtOAc至6∶4己烷-EtOAc+2％MeOH至DCM+3％MeOH)纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(15mg)。LCMS(m/z)：795。
实施例424
(S)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-2-{[(3S，8S)-3-(4-苯氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-丙酸
将(S)-3-(4-羟基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(30mg)，Cu(OAc)2，(25mg)，苯基取代硼酸(32mg)和分子筛悬浮于5mL DCM。加入TEA(0.064mL)，反应用氧冲洗，在室温下搅拌20小时。将所得混合物倾倒至EtOAc和10％碳酸钠。有机层用10％碳酸钠洗涤3次，在硫酸钠上干燥，浓缩。残余物在二氧化硅(己烷至9∶1己烷/EtOAc)上纯化，提供(3S，8S)-3-(4-苯氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(22mg)。LCMS(m/z)：537。
将(3S，8S)-3-(4-苯氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸甲基酯(22mg)溶于2mL的MeOH-THF(3-1)，将混合物冷却至0℃，加入KOH(15当量，2.5N水溶液)。在0℃搅拌所得混合物10分钟，然后在室温下搅拌40小时。然后，用1N HCl将pH调节至约7，加入EtOAc和盐水。有机部分在硫酸钠上干燥，浓缩，提供相应的酸(20mg)。
将(3S，8S)-3-(4-苯氧基-苯基)-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(10mg)，(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(8mg)，EDC(5mg)，和HOBt(3mg)悬浮于5mL DCM，加入NMM(0.009mL)。在室温下搅拌反应混合物6小时，直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(9mg)。LCMS(m/z)：775。
实施例425
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-甲磺酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序E(用过量磺酰氯)，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(25mg)与甲磺酰氯反应。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(14mg)LCMS(m/z)：819。
实施例426
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序B，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(20mg)水解，提供标题化合物(12mg)。LCMS(m/z)：741。
实施例427
(3R，8S)-8-{(S)-1-羧基-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯
根据一般程序B，将(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-8-{(S)-2-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基}-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7-羧酸叔丁基酯(20mg)水解，提供标题化合物(14mg)。LCMS(m/z)：839。
实施例428
(S)-2-{[(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(S)-2-({(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(35mg)溶于2mL DCM。在另一小瓶中，将EDC(5当量)和2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸(10当量)溶于DCM，搅拌40分钟。将该溶液加至上述混合物，搅拌4小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(10mg)。LCMS(m/z)：862。
实施例429
(S)-2-{[(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(S)-2-({(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(35mg)溶于2mL DCM，加入((R)-1-异氰酸基-乙基)-苯(5当量)，在室温下搅拌反应2小时。反应混合物直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+2％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(28mg)。LCMS(m/z)：886。
实施例430
(S)-2-{[(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(3R，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羧酸(300mg)(S)-2-氨基-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐(213mg)，EDC(119mg)，和HOBt(87mg)悬浮于5mL DCM，加入NMM(0.240mL)。在室温下搅拌所得混合物12小时，直接加载至二氧化硅上。残余物通过硅胶快速色谱法(己烷至1∶1己烷/EtOAc至1∶1己烷/EtOAc+1％MeOH)纯化。将所得化合物(330mg)溶于8mL的THF-MeOH(4-1)，在冰上冷却。加入LiOH(2N水溶液，5当量)，在冰上搅拌混合物1.5小时。用1N HCl将混合物pH调节至约7，加入EtOAc和盐水。有机相在硫酸钠上干燥，浓缩至约5mL体积，此时形成沉淀。过滤固体，用EtOAc洗涤，减压干燥，提供181mg的标题化合物。LCMS(m/z)：857。1H NMR (400MHz，dmso-d6)：13.0(s，1H)，8.18(d，1H)，7.94(d，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.43(m，1H)，7.24-7.18(m，7H)，7.16(d，2H)，7.02-6.94(m，4H)，6.88(d，1H)，6.66(s，1H)，6.48(s，1H)，5.13(s，2H)，4.91(m，1H)，4.55(m，1H)，4.25(m，1H)，3.90(m，1H)，3.40-3.56(m，3H)，3.18(d，1H)，3.03(m，1H)，2.93(m，1H)，2.78(m，1H)，2.65(m，1H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)，1.85(m，1H)，1.67(m，1H)，0.52(t，3H)。
实施例431
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
在室温下，向搅拌中的2-甲基-噁唑-4-羧酸(30mg)的DCM(2.0mL)溶液，加入草酰氯(3.0当量)。搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂，减压干燥，提供2-甲基-噁唑-4-碳酰氯。
根据一般程序F，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(30mg)与2-甲基-噁唑-4-碳酰氯(如上制备)反应，在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(10mg)。LCMS(m/z)：848。
实施例432
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，4-二甲基-噁唑-5-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
在室温下，向搅拌中的2，4-二甲基-噁唑-5-羧酸(30mg)的DCM(2.0mL)溶液，加入草酰氯(3.0当量)。搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂，减压干燥，提供2，4-二甲基-噁唑-5-碳酰氯。
根据一般程序F，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(30mg)与2，4-二甲基-噁唑-5-碳酰氯(如上制备)反应，在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(9mg)。LCMS(m/z)862。
实施例433
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
根据一般程序A，在DCM(3.0mL)中将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯(30mg)与2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-羧酸(根据Synthesis，第10卷，1569-71页(2005)的程序)反应，直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(8mg)。LCMS(m/z)892。
实施例434
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序A，在DCM(3.0mL)中将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯(30mg)与2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-羧酸(根据Synthesis，第10卷，1569-71页(2005)的程序)反应，直接在二氧化硅(己烷至1∶1己烷EtOAc至1∶1己烷EtOAc+1％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(8.5mg)。LCMS(m/z)906。
实施例435
(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-7-(3-羟基-苯甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液的两相混合物中，将(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐和过量乙酸3-氯羰基-苯基酯进行反应。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(15mg)。LCMS(m/z)813。
实施例436
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(丙烷-2-磺酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序E，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐与丙烷-2-磺酰氯偶联。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(3mg)。LCMS(m/z)861。
实施例437
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-二甲基氨磺酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序E，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐与N，N-二甲基氨磺酰氯偶联。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(9mg)。LCMS(m/z)862。
实施例438
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(1-甲基-环己基氨基甲酰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
在120℃，将1-甲基环己烷羧酸与1当量DPPA和1.2当量NEt3加热1小时，然后蒸发至干。根据一般程序I，将含有粗制异氰酸酯的残余物与(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯偶联。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(11mg)。LCMS(m/z)878。
实施例439
(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-二甲基氨基甲酰基-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸
根据一般程序H，将(S)-2-({(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基}-氨基)-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐与N，N-二甲基氨基甲酰氯偶联。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(11mg)。LCMS(m/z)：826。
实施例440
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序L，将(S)-2-氨基-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐与(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯偶联。根据一般程序C将产品脱保护，提供胺-HCl盐，将其用DCM中的过量NEt3处理，产生游离胺。在无水DCM中，用HBTU(2.2当量)和NEt3(3当量)，将游离胺与2，5-二甲基噁唑-4-羧酸(2当量)偶联。在室温反应2小时之后，反应混合物通过快速色谱法纯化，提供上述产品，按照一般程序B将其水解，提供标题化合物(6mg)。LCMS(m/z)：851。
实施例441
(S)-2-{[(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-(2，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸
根据一般程序L，将(S)-2-氨基-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲基酯盐酸盐与(3S，8S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并-[2，3-g]异喹啉-7，8-二羧酸7-叔丁基酯偶联。根据一般程序C将产品脱保护，提供胺-HCl盐，将其用DCM中的过量NEt3处理，产生游离胺。在无水DCM中，用HBTU(2.2当量)和NEt3(3当量)，将游离胺与2，5-二甲基噁唑-4-羧酸(2当量)偶联。在室温反应2小时之后，反应混合物通过快速色谱法纯化，提供上述产品，根据一般程序B将其水解，提供标题化合物(21mg)。LCMS(m/z)：863。
实施例442
(S)-2-{[(3S，8S)-7-苯甲酰基-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸
将(S)-2-{[(3S，8S)-3-(4-环己基甲氧基-苯基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯二盐酸盐溶于1∶1的EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，加入苯甲酰氯(3当量)。在室温下搅拌1小时之后，分层，有机层在Na2SO4上干燥，蒸发。残余物在二氧化硅(己烷至8∶2己烷-EtOAc至6∶4己烷-EtOAc至6∶4己烷-EtOAc+2％MeOH至DCM+3％MeOH)上纯化。根据一般程序B将所得化合物水解，提供标题化合物(17mg)。LCMS(m/z)：781。
GLP-1R激动剂的用途
充当GLP-1R激动剂的化合物可以用于治疗其中人类GLP-1受体的调节有益的疾病、障碍或病况。所述疾病、障碍或病况包括，但不限于：代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖症，血脂异常，1型糖尿病，2型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，其它心血管疾病，高血压，其中活化GLP-1受体有益的代谢性疾病，和糖尿病导致的或与糖尿病有关的并发症，其包括但不限于，神经病，视网膜病，肾病，和伤口治愈不良。因此，可将式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗这些疾病中的一种或多种。
药物组合物
在一种实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在又一实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含实施方式1至308(如上所述)中任一项的化合物。在又一实施方式中，药物组合物包含实施方式1至308中任一项的化合物和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，或其混合物。
在一种实施方式中，含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以呈适于口服使用的形式，例如作为片剂，含锭，糖锭，含水或含油悬浮液，可分散粉剂或颗粒剂，乳液，硬胶囊或软胶囊，或者糖浆剂或酏剂。期望用于口服的组合物可以根据任意已知方法制备，并且所述组合物可以含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以提供药学上美观的且好吃的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适于制备片剂的非毒性的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未经包覆的或者它们可以通过已知技术包覆以延缓崩解和在胃肠道中的吸收，并由此在更长时间段内提供持续的作用。例如，可以使用时间延缓物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们还可以通过描述于美国专利号4,356,108；4,166,452；和4,265,874的技术进行包覆，以形成用于受控释放的渗透性治疗用片剂。
在又一实施方式中，用于口服的配制剂还可以呈硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合；或者软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油状物、液状石蜡或橄榄油混合。
在又一实施方式中，组合物可以包含含水悬浮液。含水悬浮液可以含有活性化合物，和与其混合的适于制备含水悬浮液的赋形剂。所述赋形剂是助悬剂，例如羧甲纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂比如卵磷脂，或亚烷基氧化物与脂肪酸缩合产品，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产品，例如十七氧乙烯鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产品，比如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐混合物的偏酯的缩合产品，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，比如蔗糖或糖精。
另外，含油悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油或矿物油中配制，所述植物油是例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物油是比如液体石蜡。含油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如上述那些，和矫味剂以提供好吃的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如维生素C加以保藏。
适于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供活性化合物与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂是诸如上文提及的那些。还可以存在额外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液状石蜡，或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐混合物的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产品，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和矫味剂。
在又一实施方式中，本发明的药物组合物可以包含糖浆或酏剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。所述配制剂还可以含有缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。药物组合物可以呈无菌可注射的含水或含油悬浮液形式。该悬浮液可以根据已知方法用上述适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌可注射的制剂还可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，尤其可以使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，将无菌、非挥发油方便地用作溶剂或悬浮介质。出于该意图，可以使用任意温和非挥发油，比如使用合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于制备可注射剂。
本发明的药物组合物还可以呈直肠给药本发明化合物的栓剂形式。这些组合物能够这样制备：将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在普通温度下是固体，但是在直肠温度下是液体，从而在直肠中融化以释放药物。例如，所述物质包括可可油和聚乙二醇。
在一种实施方式中，对于局部用途，可以使用含有本发明化合物的霜剂、软膏剂、胶冻、溶液剂、悬浮液等。出于该施用意图，局部施用将包括漱口剂和含漱剂。
在一种实施方式中，还可以将式(I)化合物或其药学上可接受的盐以脂质体递送系统比如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡形式给予。脂质体可以形成自各种磷脂、比如胆甾醇，硬脂胺，或磷脂酰胆碱。
结构中存在碱性或酸性基团的式(I)化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明范围内。术语″药学上可接受的盐″是指这样的本发明化合物的盐，其不是生物学上或者其它方面不希望的，并且一般地通过将游离碱与适宜的有机或无机酸反应来制备，或者通过将所述酸与适宜的有机或无机碱反应来制备。代表性的盐包括下述盐：乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，依地酸钙盐，樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，棒酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，依地酸盐，乙二磺酸盐，依托酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰对氨苯基胂酸盐，己基间苯二酚盐，海巴明(hydrabamine)盐，溴化氢，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，马来酸一钾盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡萄糖胺盐，草酸盐，双羟萘酸盐(扑酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，钾盐，水杨酸盐，钠盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐，甲苯磺酸盐，三乙碘化物，三甲基铵盐和戊酸盐。在存在酸性取代基比如-COOH的情况下，能够形成铵盐，吗啉鎓盐，钠盐，钾盐，钡盐，钙盐等，用作有关剂型。在存在碱性基团比如氨基或者碱性杂芳基残基比如吡啶基的情况下，可以形成酸性盐，比如盐酸盐，溴化氢盐，磷酸盐，硫酸盐，三氟乙酸盐，三氯乙酸盐，乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙酮酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，甲磺酸盐，乙烷磺酸盐，苦味酸盐等，并且包括列于the Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)p.1-19的涉及药学上可接受盐的酸盐。
从而，在又一实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂，或稀释剂。在又一实施方式中，本发明提供药物组合物，包含实施方式1至308中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂，或稀释剂。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于医药用途。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于医药用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种医学上有效的活性化合物组合同时、先后或依次给药的用途。本发明也提供实施方式1至308中任一项的化合物与一种或多种医学上有效的活性化合物组合同时、先后或依次给药的用途。
所述医学上有效的活性成分的实施例包括但不限于，抗糖尿病药，抗肥胖药，抗高血压药，抗动脉粥样硬化药，脂质降低药，治疗和/或预防包括但不限于神经病、视网膜病、肾病、伤口治愈不良等的糖尿病导致的或与糖尿病有关的并发症的药剂。所述医学上有效的活性成分的其它实例还包括但不限于，不育剂，用于治疗多囊卵巢综合征的试剂，用于治疗生长障碍的试剂，用于治疗虚弱的试剂，用于治疗关节炎的试剂，在移植中预防同种异体移植排斥的试剂，用于治疗自身免疫性疾病的试剂，抗-AIDS试剂，抗骨质疏松症试剂，用于治疗免疫调节疾病的试剂，抗血栓药，治疗心血管疾病的试剂，抗生素试剂，精神抑制药，用于治疗慢性炎性肠病或综合征的试剂和/或用于治疗神经性厌食的试剂。
与本发明化合物组合使用的适宜抗糖尿病药的实施例包括双胍类(例如，二甲双胍或苯乙双胍)，葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖或米格列醇)，胰岛素类(包括胰岛素促分泌物或胰岛素敏化物)，氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈，和那格列奈)，磺脲类(例如，格列美脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲和格列吡嗪)，双胍/格列本脲组合(例如，
Figure BPA00001445457604011
)，噻唑烷二酮(例如，曲格列酮，罗格列酮和吡格列酮)，PPAR-α激动剂，PPAR-γ激动剂，PPARα/γ双重激动剂，糖原磷酸化酶抑制剂，脂肪酸结合蛋白质(aP2)的抑制剂，DPP-IV抑制剂，和SGLT2抑制剂。
可以与本发明化合物组合使用的其它适宜高血糖素类肽-1化合物的实施例包括GLP-1(1-36)酰胺，GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37)。
可以与本发明化合物组合使用的适宜降血脂药/降脂质药的实施例包括一种或多种MTP抑制剂，HMG CoA还原酶抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，纤维酸衍生物，脂氧合酶抑制剂，胆甾醇吸收抑制剂，回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，LDL受体活性上调节物，胆汁酸螯合剂，胆甾醇酯转移蛋白质抑制剂，和/或烟酸及其衍生物。
可以与一种或多种本发明化合物或盐组合使用的HMG CoA还原酶抑制剂包括美伐他汀和有关化合物，洛伐他汀(胆甾醇合成抑制素)和有关化合物，普伐他汀和有关化合物，辛伐他汀和有关化合物，阿托伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀，和阿托伐他汀(atavastatin)。
可以与一种或多种本发明化合物组合使用的纤维酸衍生物的实施例包括非诺贝特，吉非贝齐，氯贝丁酯，苯扎贝特，环丙贝特，克利贝特，普罗布考等。
与本发明化合物组合使用的适宜抗高血压药的实施例包括β肾上腺素能药物阻断剂(例如，阿普洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔普萘洛尔和美托洛尔)，钙通道阻断剂(L-类型和T-类型；例如尼卡地平，伊拉地平，尼莫地平，地尔硫
Figure BPA00001445457604012
非洛地平，维拉帕米，硝苯地平，氨氯地平和mybefradil)，利尿药(例如，氯噻嗪，氢氯噻嗪，氟甲噻嗪，氢氟噻嗪，苄氟噻嗪，甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)，三氯噻嗪，泊利噻嗪，苄噻嗪，依他尼酸tricrynafen，氯噻酮，呋塞米，musolimine，布美他尼，氨苯蝶啶，阿米洛利，螺内酯)，肾素抑制剂，ACE抑制剂(例如，卡托普利，佐芬普利，福辛普利，依那普利，ceranopril，西拉普利，地拉普利，喷托普利，喹那普利，雷米普利，赖诺普利，贝那普利)，AT-1受体拮抗剂(例如，氯沙坦，厄贝沙坦，缬沙坦)，ET受体拮抗剂(例如，西他生坦和atrsentan)，双重ET/AII拮抗剂，中性内肽酶(NEP)抑制剂，血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，奥马曲拉和gemopatrilat)，和硝酸盐。
可以与本发明化合物组合使用的抗肥胖药的实施例包括NPY受体拮抗剂，MCH拮抗剂，GHSR拮抗剂，CRH拮抗剂，β3肾上腺素能药物激动剂，脂酶抑制剂(奥利司他)，5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂(西布曲明，托吡酯或axokine)，甲状腺受体β药物和/或厌食药(右旋苯丙胺，苯丙胺，芬特明，苯丙醇胺或马吲哚)。
可以任选与本发明化合物组合使用的精神抑制药的实施例包括氯氮平，氟哌啶醇，奥氮平和阿立哌唑。
在一种实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含实施方式1至308中任一项的化合物和至少一种其它医学上有效的活性成分，所述活性成分选自抗糖尿病药，高血糖素类肽复合物，降脂药，HMG CoA还原酶抑制剂，纤维酸衍生物，抗高血压药，抗动脉粥样硬化药，抗肥胖药，抗精神病药，治疗糖尿病性神经病的试剂，治疗糖尿病性视网膜病的试剂，治疗糖尿病性肾病的试剂，和治疗伤口治愈不良的试剂。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物与至少一种其它医学上有效的活性成分组合同时、先后或依次给药的用途，所述活性成分选自抗糖尿病药，高血糖素类肽复合物，降脂药，HMG
CoA还原酶抑制剂，纤维酸衍生物，抗高血压药，抗动脉粥样硬化药，抗肥胖药，抗精神病药，治疗糖尿病性神经病的试剂，治疗糖尿病性视网膜病的试剂，治疗糖尿病性肾病的试剂，和治疗伤口治愈不良的试剂。
医学用途和治疗方法
式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用于治疗：代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖症，血脂异常，1型糖尿病，2型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，其它心血管疾病，高血压，其中活化GLP-1受体有益的代谢性疾病，和糖尿病导致的或与糖尿病有关的并发症，其包括但不限于，神经病，视网膜病，肾病，和伤口治愈不良。
在一种实施方式中，本发明提供这样的治疗方法，包括将实施方式1至308中任一项的化合物给药至人类。在又一实施方式中，本发明提供这样的治疗方法，包括将至少0.1毫克的实施方式1至308中任一项的化合物给药至人类。
在又一实施方式中，本发明提供这样的治疗方法，包括将实施方式1至308中任一项的化合物给药至人类，以便治疗选自下述的至少一种障碍：代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖症，血脂异常，1型糖尿病，2型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，其它心血管疾病，高血压，其中活化GLP-1受体有益的代谢性疾病，和糖尿病导致的或与糖尿病有关的并发症，其包括但不限于，神经病，视网膜病，肾病，和伤口治愈不良。在又一实施方式中，本发明提供这样的治疗方法，包括将实施方式1至308中任一项的化合物给药至人类，以便治疗2型糖尿病。
在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于医药用途。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于治疗选自下述的至少一种障碍的用途：代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖症，血脂异常，1型糖尿病，2型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，其它心血管疾病，高血压，其中活化GLP-1受体有益的代谢性疾病，和糖尿病导致的或与糖尿病有关的并发症，其包括但不限于，神经病，视网膜病，肾病，和伤口治愈不良。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于治疗2型糖尿病。
在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于预防选自下述的至少一种障碍：代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖症，血脂异常，1型糖尿病，2型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，其它心血管疾病，高血压，其中活化GLP-1受体有益的代谢性疾病，和糖尿病导致的或与糖尿病有关的并发症，其包括但不限于，神经病，视网膜病，肾病，和伤口治愈不良。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于预防2型糖尿病。
在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备药物的用途。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备治疗选自下述的至少一种障碍的药物的用途：代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖症，血脂异常，1型糖尿病，2型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，其它心血管疾病，高血压，其中活化GLP-1受体有益的代谢性疾病，和糖尿病导致的或与糖尿病有关的并发症，其包括但不限于，神经病，视网膜病，肾病，和伤口治愈不良。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备治疗2型糖尿病的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供调节人类GLP-1受体的方法。在一种实施方式中，本发明提供用于治疗2型糖尿病方法，其包括：将实施方式1至308中任一项的化合物给予至人类，以便调节人类GLP-1受体。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于调节人类GLP-1受体。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备调节人类GLP-1受体的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供抑制肠能动性的方法，包括向人类给药实施方式1至308中任一项的化合物或包含实施方式1至308中任一项的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于抑制肠能动性。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备抑制肠能动性的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供在人类中降低血糖的方法，包括向人类给药实施方式中1至308中任一种的化合物或包含实施方式1至308中任一项的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于在人类中降低血糖。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备在人类中降低血糖的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供延缓或预防由IGT进展至2型糖尿病的方法，包括向人类给药实施方式1至308中任一项的化合物或包含实施方式1至308中任一项的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于延缓或预防自IGT进展至2型糖尿病。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备延缓或预防自IGT进展至2型糖尿病的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供延缓或预防自非胰岛素需要2型糖尿病进展至胰岛素需要2型糖尿病的方法，包括向人类给药实施方式中1至308中任一种的化合物或包含实施方式1至308中任一项的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于延缓或预防自非胰岛素需要2型糖尿病进展至胰岛素需要2型糖尿病。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备延缓或预防自非胰岛素需要2型糖尿病进展至胰岛素需要2型糖尿病的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供延缓或预防1型糖尿病的方法，包括向人类给药实施方式1至308中任一项的化合物或包含实施方式1至308中任一项的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于延缓或预防1型糖尿病。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备延缓或预防1型糖尿病的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供增强人类胰腺β-细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌的方法，包括向人类给药实施方式中1至308中任一种的化合物或包含实施方式1至308中任一项的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于增强人类胰腺β-细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备增强人类胰腺β-细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供在人类中抑制高血糖素分泌的方法，包括向人类给药实施方式中1至308中任一种的化合物或包含实施方式1至308中任一项的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于在人类中抑制高血糖素分泌。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备在人类中抑制高血糖素分泌的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供减缓胃排空时间的方法，包括向人类给药实施方式1至308中任一项的化合物或包含实施方式1至308中任一项的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于减缓胃排空时间。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备减缓胃排空时间的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供在人类中减少食品摄入的方法，包括向人类给药实施方式中1至308中任一种的化合物或包含实施方式1至308中任一项的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于在人类中减少食品摄入。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备在人类中减少食品摄入的药物的用途。
在又一实施方式中，本发明提供食欲调节或治疗能量消耗障碍的方法，所述能量消耗障碍是比如进食障碍，例如食欲过盛和其中需要重量降低的其它病况，包括向人类给药实施方式1至308中任一项的化合物或包含实施方式1至308中任一项的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物，用于调节食欲或治疗能量消耗障碍比如进食障碍例如食欲过盛，和其中需要重量减低的其它病况。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至308中任一项的化合物用于制备用于调节食欲或治疗能量消耗障碍比如进食障碍例如食欲过盛，和其中需要重量减低的其它病况的药物的用途。
在一种实施方式中，可以给予治疗上有效的量。
在上文所述的各方法或用途中，可将实施方式中1至308中任意的化合物作为如上所述的药学组合物的一部分给予受试者。
生物学测试
在cAMP功能测试中，用表达克隆人类GLP-1受体的HEK-293细胞来研究GLP-1受体激动剂的效力。将GLP-1-表达细胞(10,000-20,000细胞每0.1mL)置于96孔板中，其中具有含10％胎牛血清，2mg/ml G418和青霉素-链霉素的Dulbecco改性eagles培养基(DMEM)。在温育细胞过夜之后，除去培养基，将化合物(浓度范围0.0001至100μM)加入最终体积100μL的Iscove改性dulbecco培养基(IMDM)、100μM RO20-1724PDE抑制剂、0.1％BSA、2％DMSO中的单层细胞，在37℃于加湿温育器中95％O2，5％CO2下温育30分钟。另选地，收获细胞，并用上述缓冲剂和方案将其与在悬浮液中的化合物相组合。用均匀时间分辨的荧光检测系统(cAMP dynamic，CIS bio International)对cAMP进行定量。一般地，GLP-1产生这样的cAMP剂量响应曲线，其EC50值是0.2pM至5pM，一般是约0.5pM至约2pM。表2显示所选实施例的平均EC50(nM)，特别是展示低于400-500nM的平均EC50的那些。实施例号对应上文表1的实施例和实验说明部分。
用缺少所述代表性化合物的克隆人类GLP-1受体的媒介-对照模拟细胞进行测试，由此确认GLP-1激动剂对GLP-1受体的特异性。在模拟-转染的细胞系中，所测试的全部化合物都不导致cAMP蓄积。
表2
  实施例   平均EC50(nM)   实施例   平均EC50(nM)
  27   843   243   92
  31   657   245   203
  40   310   246   126
  51   410   247   175
  53   380   248   187
  55   360   249   96
  60   109   250   171
  61   73   251   144
  62   328   252   99
  63   277   253   85
  65   434   254   186
  70   259   255   317
  71   477   257   348
  72   480   258   251
  73   76   263   187
  81   326   265   95
  85   263   266   132
  86   249   270   142
  87   67   271   102
  88   75   274   2
  92   156   275   172
  95   462   277   143
  96   185   278   45
  98   377   279   15
  105   321   280   165
  108   70   281   5
  109   298   282   198
  110   356   293   261
  111   44   294   64
  112   48   295   137
  114   232   296   87
  115   163   297   23
  119   131   299   263
  120   264   300   311
  126   312   302   182
  128   178   303   141
  130   111   305   200
  132   214   306   103
  133   54   311   74
  135   284   312   32
  136   50   313   73
  138   241   314   73
  139   85   319   183
  141   315   320   45
  142   263   323   178
  144   245   324   126
  147   5   325   42
  148   13   329   81
  实施例   平均EC50(nM)   实施例 平均EC50(nM)
  149   26   332   66
  150   372   333   195
  151   18   335   115
  152   80   336   115
  153   327   337   145
  154   108   338   377
  155   525   342   204
  156   93   343   124
  157   34   344   271
  158   146   345   255
  159   19   347   315
  160   62   348   262
  161   117   350   212
  162   56   351   109
  163   113   352   338
  164   62   353   177
  165   396   355   45
  166   22   356   57
  167   174   357   19
  168   114   359   117
  169   116   360   297
  170   538   361   89
  171   118   362   12
  172   132   365   95
  173   145   369   112
  174   153   370   62
  175   5   371   36
  176   4   372   64
  177   150   373   187
  178   306   375   50
  179   5   376   38
  180   3   377   49
  181   16   378   282
  182   29   379   152
  184   74   380   213
  185   119   381   313
  186   256   382   106
  188   14   383   138
  189   31   384   26
  190   11   386   269
  191   66   387   34
  194   20   388   179
  195   138   389   191
  196   127   392   133
  197   262   393   74
  200   222   396   156
  204   154   403   138
  206   61   405   213
  207   13   409   24
  208   72   410   24
  210   83   411   9
  211   21   412   156
  实施例   平均EC50(nM)   实施例 平均EC50(nM)
  212   34   413 288
  216   17   414 191
  217   24   415 75
  222   75   419 90
  223   176   422 8
  225   183   424 203
  228   22   425 267
  229   76   427 84
  230   18   428 22
  231   39   429 32
  232   133   430 12
  235   166   431 31
  236   56   432 21
  237   22   436 320
  238   146   438 37
  239   82   440 387
  240   56   442 208
虽然参照一些实施方式对本发明进行了描述和说明，本领域技术人员将理解可以对其进行各种变化、修饰和替代，而不背离本发明的主旨和范围。类似地，根据并取决于所选具体活性化合物或是否存在药物载体，以及所用配制剂类型和给药模式，观察到特定药理学反应可以变化，按照本发明的目的和实践可以预期结果的所述期望变化或差异。此外，书面说明中描述的全部化合物都预期可以用于书面说明和所附权利要求中出现的任意所述方法、过程、组合物和/或化合物。

Claims (30)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001445457500011
其中
-----代表存在或不存在键；
W，X，Y和Z独立地选自：
a)直连键，
b)氮原子，
c)-N(Ra)-，
d)-N(H)-，
e)＝C(R4)-，
f)-C(R4)(R4)-，
g)＝C(R5)-，
h)-C(R4)(R5)-，
i)＝C(H)-，
j)-CH2-，
k)-C(＝O)-，
l)硫原子，
m)-SO2-，
n)＝S(O)-，和
o)氧原子；
其中
R4是H或Rb；
R5是-G3-L2-Q2-L3-G4，其中
L2和L3独立地选自：直连键，-CH2-，-O-，-N(R26)-，-C(O)-，-CON(R26)-，-N(R26)C(O)-，-N(R26)CON(R27)-，-N(R26)C(O)O-，-OC(O)N(R26)-，-N(R26)SO2-，-SO2N(R26)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，和-N(R26)SO2N(R27)-，其中
R26和R27独立地选自：氢，-烷基，-芳基，和-亚烷基-芳基，其中R26和R27任选用Rc取代1-4次；或R26和R27与它们连接至的原子一起形成5至7元杂环，所述杂环含有0-2个独立选自氧、氮和硫的额外杂原子；
Q2选自：直连键，C1-10亚烷基，C2-10亚烯基，和C2-10亚炔基，
G3选自：亚芳基，亚环烷基，亚杂环基，亚杂芳基，稠合的芳基亚环烷基，稠合的环烷基亚芳基，稠合的环烷基亚杂芳基，稠合的杂环基亚芳基，和稠合的杂环基亚杂芳基，其中
G3任选用独立选自R8的取代基取代1-4次，其中R8选自Rb，
G4选自：芳基，环烷基，杂环基，杂芳基，稠合的芳基环烷基，稠合的环烷基芳基，稠合的环烷基杂芳基，稠合的杂环基芳基，和稠合的杂环基杂芳基，其中
G4任选用独立选自R9的取代基取代1-4次，其中R9选自Rb；或
G4是-C1-8烷基，-C2-8烯基，-C2-8炔基，-C1-6亚烷基-G5，-C2-6亚烯基-G5，-C2-6亚炔基-G5，或-C3-10亚环烷基-G5，其中烷基，烯基，炔基，亚烷基，亚烯基，亚炔基和亚环烷基任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
G5是-苯基，-C3-10环烷基，-杂环基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基-杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基-杂芳基，其中G5的各成员任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
R是-(CH2)p-G1-L1-G2，其中
L1选自：直连键，-CH2-，-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R16)C(O)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，和-C≡C-，其中
R16选自：-氢，-烷基，-芳基，和-亚烷基-芳基；
G1选自：亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，稠合的芳基亚环烷基，稠合的环烷基亚芳基，稠合的环烷基亚杂芳基，稠合的杂环基亚芳基，和稠合的杂环基亚杂芳基，其中G1任选用独立选自R10的取代基取代1-4次，其中
R10是Rb，
G2选自：-芳基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基杂芳基，其中G2任选用独立选自R11的取代基取代1-4次，其中
R11是Rb，
R1选自：-CO2H，-CO2R12，-C(O)NH2，-C(O)NHR12，-四唑，和酸电子等排体，其中
R12选自：-C1-10烷基，-环烷基，和-芳基，其中R12任选用独立选自Rc的基团取代1-4次；
R2选自：-氢，-烷基，-苯基，-环烷基，-亚烷基-环烷基，和-亚烷基-苯基，其中烷基，苯基，和环烷基任选用独立选自Rc的基团取代1-4次；
R3是-H，Ra，或Rh；
Rq是氢或甲基；
环B和C任选用独立选自Rb的取代基取代1-4次；
Ra选自：
a)-S(O)mRd，
b)-S(O)2ORd，
c)-S(O)mNRdRe，
d)-C(O)Rd，
e)-CO2Rd，
f)-C(O)NRdRe，
g)-卤代烷基，
h)-环烷基，
i)-杂环基，
j)-C1-10烷基，
k)-C2-10烯基，
l)-C2-10炔基，
m)-芳基，
n)-杂芳基，
o)-C1-10亚烷基-芳基，
p)-C2-10亚炔基-芳基，
q)-C1-10亚烷基-杂芳基，和
r)-C2-10亚炔基-杂芳基，
其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，杂芳基，和环烷基任选用独立选自Rc的基团取代1-4次；
Rb选自：
a)-环烷基，
b)-氰基，
c)-ORd，
d)-NO2，
e)-卤素，
f)-S(O)mRd，
g)-SRd，
h)-S(O)2ORd，
i)-S(O)mNRdRe，
j)-NRdRe，
k)-O(CRfRg)nNRdRe，
l)-C(O)Rd，
m)-CO2Rd，
n)-CO2(CRfRg)nCONRdRe，
o)-OC(O)Rd，
p)-C(O)NRdRe，
q)-NRdC(O)Re，
r)-OC(O)NRdRe，
s)-NRdC(O)ORe，
t)-NRdC(O)NRdRe，
u)-CF3，
v)-OCF3，
w)-卤代烷基，
x)-卤代烷氧基，
y)-C1-10烷基，
z)-C2-10烯基，
aa)-C2-10炔基，
bb)-C1-10亚烷基-芳基，
cc)-C1-10亚烷基-杂芳基，和
dd)-杂芳基，
其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和环烷基任选用独立选自Rc的基团取代1-4次；
Rc选自：
a)-卤素，
b)-氨基，
c)-羧基，
d)-氰基，
e)-C1-4烷基，
f)-O-C1-4烷基，
g)-O-CF3，
h)-环烷基，
i)-O-环烷基，
j)-芳基，
k)-C1-4亚烷基-芳基，
l)-羟基，
m)-CF3，
n)-卤代烷基，
o)-卤代烷氧基，
p)-O-芳基，
q)-杂芳基，
r)-亚杂芳基-C1-10烷基，
s)-杂环基，
t)-CO2-C1-10烷基，
u)-CO2-C1-10烷基-芳基，
v)稠合的芳基环烷基，
w)-亚炔基-杂芳基，
x)-亚烷基-芳基，和
y)-亚炔基-芳基；
Rd和Re独立地选自：氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代；或Rd和Re与它们连接至的原子一起形成5至7元杂环，所述杂环含有0-2个独立选自氧、硫和氮的额外杂原子并且任选用Rc取代1-3次，
Rf和Rg独立地选自：氢，C1-10烷基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，和芳基，其中烷基，环烷基，和芳基任选用1至4个独立选自Rc的取代基取代；或Rf和Rg与它们连接至的碳一起形成5至7元环，所述环含有0-2个独立选自氧、硫和氮的杂原子并且任选用Rc取代1-3次；
Rh选自：
a)-S(O)mRj，
b)-S(O)2ORj，
c)-S(O)mNRjRk，
d)-C(O)Rj，
e)-CO2Rj，
f)-C(O)NRjRk，
g)-C3-10环烷基，
h)-杂环基，
i)-C1-10烷基，
j)-C2-10烯基，
k)-C2-10炔基，
l)-芳基，
m)-杂芳基，
n)-C1-10亚烷基-C3-10环烷基，
o)-C2-10亚炔基-C3-10环烷基，
p)-C1-10亚烷基-杂环基，
q)-C2-10亚炔基-杂环基，
r)-C1-10亚烷基-芳基，
s)-C2-10亚炔基-芳基，
t)-C1-10亚烷基-杂芳基，
u)-C2-10亚炔基-杂芳基，
v)-1，4-亚苯基-苯基，
w)-1，3-亚苯基-苯基，
x)-1，4-亚苯基-杂芳基，和
y)-1，3-亚苯基-杂芳基，
其中烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，苯基，杂芳基，亚烷基，亚炔基，和亚苯基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
Rj和Rk独立地选自氢，-C1-6烷基，-C3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，-C1-6亚烷基-C3-10环烷基，-C1-6亚烷基-杂环基，-C1-6亚烷基-苯基，和-C1-6亚烷基-杂芳基，其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次；或者，如果Rj和Rk都连接至相同氮原子，则可以任选与该氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷代，吡咯烷代，吡唑烷代，咪唑烷代，噁唑烷代，异噁唑烷代，噻唑烷代，异噻唑烷代，哌啶代，哌嗪代，吗啉代，硫吗啉代，氮杂环庚烷代，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-咪唑烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，2-氧代-噻唑烷-3-基，3-氧代-异噁唑烷-2-基，3-氧代-异噻唑烷-3-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，3-氧代-吗啉-4-基，3-氧代-硫吗啉-4-基，2-氧代-氮杂环庚烷-1-基，1H-吡咯-1-基，3-吡咯啉-1-基，咪唑-1-基，2-咪唑啉-1-基，1H-吡唑-1-基，2-吡唑啉-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，和四唑-1-基，其中各环任选用独立选自Rx的取代基取代一次或多次；
Rm和Rn独立地选自氢，-C1-6烷基，-C3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，-C1-4亚烷基-C3-10环烷基，-C1-4亚烷基-杂环基，-C1-4亚烷基-苯基，和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；或者，如果Rm和Rn都连接至相同氮原子，则可以任选与该氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷代，吡咯烷代，吡唑烷代，咪唑烷代，噁唑烷代，异噁唑烷代，噻唑烷代，异噻唑烷代，哌啶代，哌嗪代，吗啉代，硫吗啉代，氮杂环庚烷代，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-咪唑烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，2-氧代-噻唑烷-3-基，3-氧代-异噁唑烷-2-基，3-氧代-异噻唑烷-3-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，3-氧代-吗啉-4-基，3-氧代-硫吗啉-4-基，2-氧代-氮杂环庚烷-1-基，1H-吡咯-1-基，3-吡咯啉-1-基，咪唑-1-基，2-咪唑啉-1-基，1H-吡唑-1-基，2-吡唑啉-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，和四唑-1-基，其中各环任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
Rs和Rt独立地选自氢，-C1-6烷基，-C3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，-C1-4亚烷基-C3-10环烷基，-C1-4亚烷基-杂环基，-C1-4亚烷基-苯基，和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自Rz的取代基取代一次或多次；或者，如果Rs和Rt都连接至相同氮原子，则可以任选与该氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷代，吡咯烷代，吡唑烷代，咪唑烷代，噁唑烷代，异噁唑烷代，噻唑烷代，异噻唑烷代，哌啶代，哌嗪代，吗啉代，硫吗啉代，氮杂环庚烷代，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-咪唑烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，2-氧代-噻唑烷-3-基，3-氧代-异噁唑烷-2-基，3-氧代-异噻唑烷-3-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，3-氧代-吗啉-4-基，3-氧代-硫吗啉-4-基，2-氧代-氮杂环庚烷-1-基，1H-吡咯-1-基，3-吡咯啉-1-基，咪唑-1-基，2-咪唑啉-1-基，1H-吡唑-1-基，2-吡唑啉-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，和四唑-1-基，其中各环任选用独立选自Rz的取代基取代一次或多次；
Rx是：
a)-卤素，
b)-C1-6烷基，
c)-C3-10环烷基，
d)-C1-4亚烷基-C3-10环烷基，
e)-杂环基，
f)-C1-4亚烷基-杂环基，
g)-苯基，
h)-C1-4亚烷基-苯基，
i)-杂芳基，
j)-C1-4亚烷基-杂芳基，
k)-氰基，
l)-CF3，
m)-OCF3，
n)-O-Rm，
o)-S(O)w-Rm，
p)-S(O)2O-Rm，
q)-NRmRn，
r)-C(O)-Rm，
s)-C(O)-O-Rm，
t)-OC(O)-Rm，
u)-C(O)NRmRn，
v)-NRmC(O)Rn，
w)-OC(O)NRmRn，
x)-NRmC(O)ORn，
y)-NRmC(O)NRmRn，或
z)-NO2，
其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；
Ry是
a)-卤素，
b)-NRsRt，
c)-O-Rs，
d)-S-Rs，
e)-S(O)2-Rs，
f)-CN，
g)-C(O)-Rs，
h)-C(O)-O-Rs，
i)-C(O)NRsRt
j)-NRs-C(O)-Rt，
k)-NRs-C(O)-NRsRt，
l)-NRs-C(O)-O-Rt，
m)-C1-6烷基，
n)-杂环基，
o)-C3-10环烷基，
p)-CF3，
q)-OCF3，
r)-苯基，或
s)-杂芳基；
其中烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自Rz的取代基取代一次或多次；
Rz选自卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-NH2，-NH(CH3)，-NH(CH2CH3)，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，-OCH3，-OCF3，-OCH2CH3，-OCH2CF3，-OCH(CH3)2，-OH，-S(O)2CH3，和-CN；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
p是0至2的整数；并且
w是0至2的整数；
条件是在W是-N(Ra)-的情况下，X不是-C(O)-且Y不是-C(R5)-且Z不是氧原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中G4选自：-芳基，-环烷基，-杂环基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基-杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基杂芳基；其中G4任选用独立选自R9的取代基取代1-4次，其中R9选自Rb；R3是Ra；而Rq是氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中环B和环C不含进一步取代。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1是-CO2H。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中p是1。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中环A选自
Figure FPA00001445457500121
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中W和Z是氧原子；X是-C(R4)(R4)-；而Y是-C(R4)(R5)-。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中L2是-O-；L3是-CH2-；Q2是直连键；G3是1，4-亚苯基，其任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3；而G4是苯基，其任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3。
10.根据权利要求1和3至9中任一项的化合物，其中Rq是-H。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中p是1；L1是直连键；G1是1，4-亚苯基，其任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3；而G2是苯基，其任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，正丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH2，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，-CH2OH，-CH2F，和-C(O)-CH3。
12.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中p是1；L1是直连键；G1是1，4-亚苯基，其任选用独立选自下述的取代基取代1至4次：卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3，-CH2CF3，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(O)2-CH3，-NH-CH3，-NH-CH2CH3，-N(CH3)2，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，和-C(O)-CH3；而G2是2-吡啶基，3-吡啶基，或4-吡啶基，其中该吡啶环任选用独立选自R11的取代基取代1至4次。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R3是-C(O)-Rd或-C(O)-Rj。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R3是-C(O)-(噁唑-4-基)，其中所述噁唑环任选用独立选自Rc的取代基取代1至2次。
15.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R3是-C(O)-(噁唑-4-基)，其中所述噁唑环任选用独立选自Rx的取代基取代1至2次。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R3是-C(O)-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)。
17.药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项的化合物，和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，或其混合物。
18.根据权利要求17的药物组合物，其还包含医学上有效的活性成分。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述医学上有效的活性成分是二甲双胍。
20.治疗方法，其包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
21.治疗方法，其包括向人类给药至少0.1mg的根据权利要求1至16中任一项的化合物或根据权利要求17至19中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少0.1mg的根据权利要求1至16中任一项的化合物。
22.治疗选自代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖症，血脂异常，1型糖尿病，2型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血压，其中活化GLP-1受体有益的代谢性疾病，糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，和伤口治愈不良的病况的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
23.治疗2型糖尿病的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
24.预防2型糖尿病的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
25.调节人类GLP-1受体的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
26.治疗进食障碍的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
27.降低人类中血糖的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
28.增加葡萄糖依赖性人类胰腺β-细胞胰岛素分泌的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
29.抑制人类中高血糖素分泌的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
30.减缓人类中胃排空时间的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
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