WO2021238964A1 - 一种glp-1受体激动剂游离碱的制备方法 - Google Patents

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WO2021238964A1
WO2021238964A1 PCT/CN2021/095969 CN2021095969W WO2021238964A1 WO 2021238964 A1 WO2021238964 A1 WO 2021238964A1 CN 2021095969 W CN2021095969 W CN 2021095969W WO 2021238964 A1 WO2021238964 A1 WO 2021238964A1
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phenyl
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胡海文
傅鸿樑
陈芬芬
周鑫洁
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杭州中美华东制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine and relates to a (S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-dichlorobenzyloxy)phenyl-7-((S)-1- (Phenylpropyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-[1,4]-dioxo[2,3-g]isoquinoline-8-carboxamido) Preparation method of -3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionic acid.
  • Invention patent CN102378574B discloses (S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-dichlorobenzyloxy)phenyl-7-((S)-1-phenylpropyl)- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-[1,4]-dioxeno[2,3-g]isoquinoline-8-carboxamido)-3-(4 -(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionic acid (formula I) preparation method, the specific route is as follows:
  • the present invention provides a method suitable for large-scale preparation of (S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-dichlorobenzyloxy)phenyl-7-((S)-1 -Phenylpropyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-[1,4]-dioxeino[2,3-g]isoquinoline-8-carboxamido )-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionic acid, through the intermediate state of the active ester, the organic acid salt of the amino acid derivative directly participates in the amide condensation reaction , To avoid the tedious pretreatment process.
  • the preparation method of the present invention includes the following steps:
  • step a) compound III first reacts with a condensing agent to form an active ester.
  • the condensing agent is selected from one or more of HATU, HBTU, HCTU, PyBOP, and TBTU, preferably PyBOP.
  • step a) the Act group of the active ester X is selected from any one of the following structures:
  • the organic acid salt IV in step b) is (S)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionic acid
  • reaction solvent in steps a) and b) is selected from N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, three One or two or more of methyl chloride, tetrahydrofuran, and 2-methyltetrahydrofuran, preferably dimethyl sulfoxide.
  • an alkaline reagent is added in step b), and the alkaline reagent is an organic base selected from triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, 4-methyl One or two or more of aminopyridines, preferably triethylamine.
  • the molar ratio of compound III to the condensing agent in step a) is 1:1.1 to 1:2; in step b) the molar ratio of compound III, organic acid salt IV, and organic base is 1:1.05:3 ⁇ 1:1.1:5.
  • reaction temperature in steps a) and b) is 10-50°C, preferably 15-35°C.
  • the organic acid salt IV in step b) is selected from oxalate, citrate, L-tartrate, malate, succinate, maleate, fumarate, ethanol Salt or hippurate.
  • the post-treatment method of step b) is: after the reaction, add 8-10 times the mass of compound III ethyl acetate and water, or separately add 8-10 times the mass of water, and stir thoroughly, After extraction and washing, the water layer was removed, the organic layer was concentrated to dryness, and the yield was calculated as 100%, and it was directly put into the next reaction.
  • step c) is to add an aqueous solution of an alkaline reagent to carry out the hydrolysis reaction.
  • the alkaline reagent is selected from one of lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, preferably potassium hydroxide, wherein the solution
  • the concentration is 1 to 4 mol/L; the molar ratio of compound II to the alkaline reagent is 1:2 to 1:4.
  • the reaction solvent of step c) is one or two or more selected from tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, acetonitrile, acetone, methanol, and ethanol, preferably acetone or a mixed solvent of acetone/ethanol .
  • the reaction solvent in step c) is a mixed solvent of acetone and ethanol, wherein the mass ratio of acetone:ethanol is 4:1 to 1:1, preferably 2:1.
  • the amount of solvent in step c) is 4 to 8 times the mass of compound II.
  • an aqueous acid solution is further used for neutralization, the acid is selected from one of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and the concentration of the acid aqueous solution is 1 to 4 mol/L.
  • the post-treatment method of step c) is: after adding acid for neutralization, stirring and crystallizing at 10-30°C for 16-20 hours.
  • the present invention provides the use of the organic acid salt IV in step b) in preparing the compound of formula I.
  • the present invention provides that compound I in step c) is used in the preparation of (S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-dichlorobenzyloxy)phenyl- 7-((S)-1-phenylpropyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-[1,4]-dioxino[2,3-g]iso Quinoline-8-formylamino)-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionic acid (compound of formula I) dihydrochloride.
  • the compound of formula III and the condensing agent are first formed into an active ester, and then the amino organic acid salt is freed in situ, thereby avoiding the side reaction of the condensation of free organic acid radicals and organic amines.
  • the organic acid salt of the amino acid derivative directly participates in the amide condensation reaction, and the operation processes such as dissociation, extraction, and drying are omitted.
  • the two-step reaction yield of this method can reach more than 80%, (S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-dichlorobenzyloxy)phenyl-7-((S) )-1-phenylpropyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-[1,4]-dioxeno[2,3-g]isoquinoline-8- Formylamino)-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionic acid has a purity of more than 98%, and can realize industrial production.
  • the experimental methods without specific conditions are usually conventional conditions, or according to the conditions recommended by the raw material or commodity manufacturers;
  • the reagents without the source are usually commercially available conventional reagents or It can be prepared from known reagents by conventional methods.
  • the detection equipment used in the present invention is:
  • yield is based on 100% in this application can be understood to mean that there is no material loss during the preparation process, which is completely converted into the target product and used in the next reaction.
  • Compound 2 was prepared by the method disclosed in patent CN102378574B, which is incorporated herein by reference in its entirety.
  • the total yield of compound 1 to prepare the compound of formula I in two steps is about 15%, please refer to paragraphs [1634] and [2081] of CN102378574B specification.
  • the compound of formula III is first prepared by the method disclosed in the patent CN102378574B to obtain the carboxylic acid compound 1.
  • the compound 1 is dissolved in 10 times the mass of toluene, and 10 times the mass of 4N NaOH is added. III.
  • the preparation method of organic acid salt IV (using oxalate as an example) is as follows: dissolve compound 2 free base in 5 times the mass of acetone, add a methanol solution of oxalic acid, stir and crystallize after the addition, and filter to obtain it.
  • the preparation method of other organic acid salts is the same as the above-mentioned oxalate, namely, the compound 2 free base is mixed in a solvent of 5 times the mass, and the solution of the corresponding organic acid is added. After the addition, the mixture is stirred for crystallization and filtered.
  • Example 2 The compound of formula I (S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-dichlorobenzyloxy)phenyl-7-((S)-1-phenylpropyl) )-2,3,6,7,8,9-hexahydro-[1,4]-dioxeno[2,3-g]isoquinoline-8-carboxamido)-3- Preparation of (4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionic acid
  • the compound of formula III (626g, 1mol), DMSO (3000g) and PyBOP (572g, 1.1mol) were added to the reaction tank, and the reaction was stirred at 15-25°C for 2 hours. TLC monitored the point where there was no compound III, and the organic acid salt IV ( Dioxalate of compound 2) (510g, 1.1mol). After the addition, add triethylamine (404.7g, 4mol). After the addition, stir the reaction at 25°C for 2 hours. TLC monitors the intermediate state of the inactive ester. Add Ethyl acetate (5008g) and purified water (6260g) were stirred for 30 minutes, the water layer was removed, and the organic layer was concentrated to dryness and directly put into the next reaction. The yield was calculated as 100%.

Abstract

本发明提供了一种GLP-1受体激动剂游离碱的制备方法，更具体而言，提供了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的制备方法。首先，通过将化合物III与缩合剂反应形成活性酯，使氨基有机酸盐在原位游离，直接参与酰胺缩合反应。接着，在水解反应中，通过酸碱中和的后处理方式，使(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸以较高的纯度在合适的溶剂中析出。该方法两步反应收率最高可达80％以上，纯度达到98％以上，并能够实现大规模制备，可以应用于工业化生产。

Description

一种GLP-1受体激动剂游离碱的制备方法 技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的制备方法。
背景技术
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐是全球首创非肽类、高选择性口服胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂，目前正在开展临床研究。
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐的分子式为C 50H 49Cl 4N 3O 6，分子量为929.76，其化学结构式如下：
Figure PCTCN2021095969-appb-000001
发明专利CN102378574B公开了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸(式I)的制备方法，具体路线如下：
Figure PCTCN2021095969-appb-000002
该已知路线第一步酰胺缩合反应中，由于(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯(化合物2)的盐酸盐形式易吸湿，不能直接应用，因此在反应中实际使用的是游离碱形式的化合物2，该游离碱是从化合物2的盐酸盐形式经解离、多次萃取、干燥浓缩制得的粘稠状液体，实际操作中，操作步骤繁琐、转移困难，且难以准确定量。有机胺的羧酸盐由于羧酸的干扰导致其难以直接应用于酰胺缩合反应。另外，该路线第二步水解反应后，仍需要通过柱层析纯化的方式获得式I化合物。
总的来说，现有技术公开的制备方法操作步骤复杂，必须经由柱层析分离纯化，无法实现式I化合物的工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种适用于大规模制备(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的制备方法，经由活性酯中间态，使氨基酸衍生物的有机酸盐物质直接参与酰胺缩合反应，避免了繁琐的预处理过程。进一步地，再经过酸碱中和析晶方式，获得纯度较高的(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸，无需使用柱层析分离纯化。
本发明的制备方法包括以下步骤：
a)使式III化合物与缩合剂反应生成活性酯X；
b)活性酯X再与有机酸盐IV(其中x为0.5～3)反应生成式II化合物；
Figure PCTCN2021095969-appb-000003
c)使式II化合物水解，再经酸溶液中和，得式I化合物。
Figure PCTCN2021095969-appb-000004
作为一种具体的实施方案，步骤a)中，化合物III先与缩合剂反应生成活性酯，缩合剂选自HATU，HBTU，HCTU，PyBOP，TBTU中的一种或两种以上，优选PyBOP。
作为一种具体的实施方式，步骤a)中，活性酯X的Act基团选自下述结构中的任意一种：
Figure PCTCN2021095969-appb-000005
作为一种具体的实施方案，步骤b)中的有机酸盐IV为(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯(前述化合物2)与有机酸所成的盐，所述有机酸选自草酸、柠檬酸、L-酒石酸、苹果酸、琥珀酸，马来酸，富马酸，乙醇酸，马尿酸，对甲基苯磺酸，苯甲酸，己二酸中的一种，其中，化合物2：有机酸的比例为1:0.5～1:3。
作为一种具体的实施方案，步骤a)和b)的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃中的一种或两种以上，优选二甲基亚砜。
作为一种具体的实施方案，步骤b)中加入碱性试剂，所述碱性试剂为有机碱，选自三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、4-甲基氨基吡啶中的一种或两种以上，优选三乙胺。
作为一种具体的实施方案，步骤a)中的化合物III与缩合剂的投料摩尔比为1:1.1～1:2；步骤b)中化合物III，有机酸盐IV，有机碱的投料摩尔比为1:1.05:3～1:1.1:5。
作为一种具体的实施方案，步骤a)和b)中的反应温度为10～50℃，优选15～35℃。
作为一种具体的实施方案，步骤b)中有机酸盐IV选自草酸盐、柠檬酸盐、L-酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐或马尿酸盐。
作为一种具体的实施方案，步骤b)的后处理方式为：反应结束后，加入8～10倍化合物III质量的乙酸乙酯和水，或单独加入8～10倍质量的水，充分搅拌，萃取洗涤，除去水层，有机层浓缩至干，收率按照100％计，直接投入下一步反应。
作为一种具体的实施方案，步骤c)为加入碱性试剂的水溶液进行水解反应，碱性试剂选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种，优选氢氧化钾，其中溶液浓度为1～4mol/L；化合物II与碱性试剂投料摩尔比为1:2～1:4。
作为一种具体的实施方案，步骤c)的反应溶剂为选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙腈，丙酮，甲醇，乙醇中的一种或两种以上，优选丙酮或丙酮/乙醇的混合溶剂。
作为一种具体的实施方案，步骤c)的反应溶剂为丙酮和乙醇的混合溶剂，其中丙酮：乙醇的质量比为4:1～1:1，优选2:1。
作为一种具体的实施方案，步骤c)中的溶剂用量为化合物II的4～8倍质量。
作为一种具体的实施方案，步骤c)中进一步使用酸水溶液进行中和，所述酸选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸中的一种，酸水溶液浓度为1～4mol/L。
作为一种具体的实施方案，步骤c)的后处理方式为：加入酸中和后，10～30℃下搅拌析晶16～20小时。
作为一种具体的实施方案，本发明提供步骤b)中有机酸盐IV在制备式I化合物中的用途。
作为一种具体的实施方案，本发明提供步骤c)中化合物I在制备(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂 环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸(式I化合物)二盐酸盐中的应用。
本发明涉及的酰胺缩合及水解步骤为制备(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸(式I化合物)二盐酸盐的关键步骤，其中(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸(式I化合物)的质量直接关系到终产物的质量。本发明首先使式III化合物与缩合剂形成活性酯，然后使氨基有机酸盐在原位游离，避免了游离的有机酸根与有机胺的缩合副反应。通过本发明的方法，使氨基酸衍生物的有机酸盐直接参与酰胺缩合反应，省去了解离，萃取，干燥等操作过程。进一步的，通过酸碱中和的后处理方式，使(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸(式I化合物)以较高的纯度在合适的溶剂中析出，避免了繁琐的萃取、浓缩、柱层析步骤。该方法两步反应收率最高可达80％以上，(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸达到98％以上纯度，并能够实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂或者可以由已知的试剂通过常规方法制备得到。
本发明所使用的检测仪器为：
1.核磁共振仪
仪器型号：Bruker DMX-500核磁共振仪
2.质谱仪
仪器型号：Agilent 6460，测试条件：ESI源
术语“收率按照100％计”在本申请中可理解为制备过程中没有物料损失，完全转化为目标产物，并用于下一步反应。
化合物2均采用专利CN102378574B公开的方法进行制备，该专利文献在此全文引入作为参考。
依据CN102378574B公开的化合物I的制备方法，其中化合物1制备式I化合物的两步总收率约为15％，参见CN102378574B说明书[1634]和[2081]段。
式III化合物先采用专利CN102378574B公开的方法制备得羧酸化合物1，化合物1再溶于10倍质量的甲苯中，加入10倍质量的4N NaOH，搅拌成盐，再分出甲苯层，浓缩得化合物III。
有机酸盐IV(以草酸盐为示例)的制备方法为：将化合物2游离碱混溶于5倍质量的丙酮中，加入草酸的甲醇溶液，加完后搅拌析晶，过滤即得。
有机酸盐IV谱图(以草酸为例)：1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ8.37(d,J＝5.0Hz,1H),7.38-7.16(m,4H),7.15(s,1H),4.35-4.32(m,1H),3.26-3.15(m,2H),3.70(s,3H),2.56(s,3H),2.53(s,3H)；13C NMR(100MHz,d 6-DMSO)δD169.5,163.4(2C),158.5,157.8,148.9,145.9,142.0,141.8,140.9,138.7,156.6,149.7,144.1,137.6,134.8,129.5(2C),129.4,128.9(2C),122.6,53.2,52.6,35.7,22.2,15.8；经碳谱证实结构中含1分子草酸，分子式为C 17H 20N 2O 2·2C 2H 2O 4。HRMS(ESI)C 17H 20N 2O 2(以游离碱计)的计算值：285.1598[M+H],实测值:285.1604。
其他有机酸盐的制备方法同上述草酸盐，即，将化合物2游离碱混溶于5倍质量的溶剂中，加入对应有机酸的溶液，加完后搅拌析晶，过滤即得。
实施例1:式II化合物的制备
反应瓶中加入式III化合物(62.6g，0.1mol)，DMSO(300g)及PyBOP(57.2g，0.11mol)，15～25℃下搅拌反应2小时，TLC监测无化合物III的点，加入有机酸盐IV(化合物2的二草酸盐)(51.0g，0.11mol)，加完后，再加入三乙胺(40.5g，0.4mol)，加完后25℃搅拌反应2小时，TLC监测无活性酯中间态，加入乙酸乙酯(500.8g)及纯化水(626.0g)搅拌30分钟，除去水层，有机层浓缩至干，直接投入下一步反应，收率按100％计。 1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.27(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.33-7.30(m,2H),7.27-7.19(m,7H),7.98-6.91(m,5H),6.68(s,1H),6.53(s,1H),5.12(s,1H),5.10-5.08(m,1H),4.73-4.69(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.67(s,3H),3.57-3.55(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.25-3.23(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.46(s,1H),2.08(s,1H),1.92-1.86(m,1H),1.70-1.64(m,1H),0.55(t,J＝7.0Hz,3H)； 13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ173.4,171.9,158.5,157.8,148.9,145.9,142.0,141.8,140.9,138.7,138.0,136.6,131.6,131.2,130.9,129.9,129.8,129.6(2C),129.5,129.1(2C),129.0(2C),128.8,128.7(2C),128.5,128.2(2C),127.7,122.6,115.9,115.2(2C),114.9,74.3,68.7,68.2,68.1,59.0,52.7,52.5,46.6,37.0,29.3,26.0,23.6,16.2,11.2；MS(ESI)m/z(％):870.2(100)[M]+。
实施例2：式I化合物(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的制备
反应瓶中加入新制备的式II化合物(87.9g，0.1mol)及丙酮/乙醇溶液(351.6g/175.8g)，搅拌均匀，加入2mol/L氢氧化钠溶液(15.8g，202mL)，15～25℃下反应，TLC监测无化合物II的点，开始加入1mol/L盐酸溶液(39.6g，404mL)，10～30℃下搅拌析晶16～18小时，抽滤后的白色固体化合物68.4g，收率:80％，纯度:98.4％。 1H NMR(500MHz,d5-吡啶)δ8.83(d,J＝8.0Hz,1H),8.61(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.55–7.50(m,3H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.30m,7H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(dd,J＝14.5,6.5Hz,3H),7.03(s,1H),6.98(s,1H),5.49-5.46(m,1H),5.22(d,J＝9.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.40(d,J＝11.0Hz,1H),4.09(d,J＝5.0Hz,1H),4.06–3.97(m,2H),3.87(dd,J＝ 10.0,5.0Hz,1H),3.72(d,J＝14.0Hz,1H),3.54-3.50(m,1H),3.49–3.42(m,2H),3.12(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.20–2.13(m,1H),2.10(s,3H),2.07-2.00(m,1H),0.69(t,J＝7.5Hz,3H)；HRMS(ESI)C 50H 47Cl 2N 3O 6(以游离碱计)的计算值：856.2915[M+H],实测值:856.2905。
实施例3～7:由不同有机酸盐IV制备式I化合物
分别提供不同有机酸盐IV制备式I化合物的方法，步骤基本同实施例1和实施例2，其中有机酸盐IV中游离碱化合物2与有机酸的比例为1:1，投料量与实施例1相同，结果如表1所示。
表1 由不同有机酸盐制备式I化合物的结果
Figure PCTCN2021095969-appb-000006
所得化合物的表征数据同实施例2。
实施例8:放大量制备
a)酰胺缩合反应
反应罐中加入式III化合物(626g，1mol)，DMSO(3000g)及PyBOP(572g，1.1mol)，15～25℃下搅拌反应2小时，TLC监测无化合物III的点，加入有机酸盐IV(化合物2的二草酸盐)(510g，1.1mol)，加完后，再加入三乙胺(404.7g，4mol)，加完后25℃搅拌反应2小时，TLC监测无活性酯中间态，加入乙酸乙酯(5008g)及纯化水(6260g)搅拌30分钟，除去水层，有机层浓缩至干，直接投入下一步反应，收率按100％计。
b)水解反应
反应瓶中加入新制备的式II化合物(879g，1mol)及丙酮/乙醇溶液(3516g/1758g)，搅拌均匀，加入2mol/L氢氧化钠溶液(158g，2020mL)，15～25℃下反应，TLC监测无化合物II的点，开始加入1mol/L盐酸溶液(396g，4040mL)，10～30℃下搅拌析晶16～18小时，抽滤后得白色固体形式的式I化合物716.7g，收率83.8％，纯度98.3％。所得化合物的表征数据同实施例2。

Claims (11)

  1. 一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    a)使式III化合物与缩合剂反应生成活性酯X；
    Figure PCTCN2021095969-appb-100001
    b)活性酯X再与有机酸盐IV反应生成式II化合物，其中x为0.5～3；
    Figure PCTCN2021095969-appb-100002
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括如下步骤：
    c)使式II化合物水解，再经酸溶液中和，得式I化合物；
    Figure PCTCN2021095969-appb-100003
  3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机酸盐IV选自草酸盐、柠檬酸盐、L-酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯甲酸盐或己二酸盐。
  4. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a)中，化合物III先与缩合剂反应生成活性酯，缩合剂选自HATU，HBTU，HCTU，PyBOP，TBTU中的一种或两种以上，优选PyBOP；和/或
    活性酯X的Act基团选自下述结构中的任意一种：
    Figure PCTCN2021095969-appb-100004
    和/或
    化合物III与缩合剂的投料摩尔比为1:1.1～1:2；和/或
    步骤a)的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃中的一种或两种以上，优选二甲基亚砜。
  5. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤b)中加入碱性试剂，所述碱性试剂为有机碱，选自三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、4-甲基氨基吡啶中的一种或两种以上，优选三乙胺；和/或
    化合物III，有机酸盐IV，有机碱的投料摩尔比为1:1.05:3～1:1.1:5；和/或
    有机酸盐IV为(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯与有机酸所成的盐，所述有机酸选自草酸、柠檬酸、L-酒石酸、苹果酸、琥珀酸，马来酸，富马酸，乙醇酸，马尿酸，对甲基苯磺酸，苯甲酸，己二酸中的一种；和/或
    步骤a)和b)中的反应温度为10～50℃，优选15～35℃。
  6. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤b)的后处理方式为：反应结束后，加入8～10倍化合物III质量的乙酸乙酯和水，或单独加入8～10倍质量的水，充分搅拌，萃取洗涤，除去水层，有机层浓缩至干，收率按照100％计，直接投入下一步反应。
  7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤c)为加入碱性试剂的水溶液进行水解反应，碱性试剂选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种，优选氢氧化钾，其中溶液浓度为1～4mol/L；和/或
    化合物II与碱性试剂投料摩尔比为1:2～1:4；和/或
    步骤b)的反应溶剂为选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙腈，丙酮，甲醇，乙醇中的一种或两种以上，优选丙酮或丙酮/乙醇的混合溶剂；和/或
    步骤b)中的溶剂用量为化合物II的4～8倍质量，其中所述溶剂为丙酮和乙醇的混合溶剂，而且丙酮：乙醇的质量比为4:1～1:1，优选2:1。
  8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤c)中进一步使用酸水溶液进行中和，所述酸选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸中的一种，酸水溶液浓度为1～4mol/L。
  9. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤c)的后处理方式为：加入酸中和后，10～30℃下搅拌析晶16～20小时。
  10. 根据权利要求1-8中任一项所述的方法制备的式I化合物，其特征在于，式I化合物的纯度在98％以上。
  11. 根据权利要求1-9中任一项所述的方法制备的式I化合物在制备(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐中的应用。
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