TWI842342B - 一種dpp-iv抑制劑及其關鍵中間體的製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明屬於藥物合成技術領域，涉及一種DPP-IV抑制劑及其關鍵中間體的製備方法。具體而言，本發明的DPP-IV抑制劑關鍵中間體如式I所示，其製備方法包括：以化合物B為起始原料，先經活化，再與化合物A反應，即得。該製備方法不僅利用了廉價、環保的原料，同時解決了產品質量、純度、收率、安全、環保及成本等多種問題，更適合產業化及市場需求。在此基礎上，本發明還提供了用於製備新型DPP-IV抑制劑的新方法和新思路。
Description
本發明屬於藥物合成技術領域，涉及一種DPP-IV抑制劑及其關鍵中間體(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯的製備方法。
(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯是合成盛格列汀的一種關鍵中間體，其脫保護後再形成磷酸鹽水合物就是降糖藥磷酸盛格列汀，屬於DPP-IV抑制劑。
對於上述關鍵中間體而言，CN103351391A公開了化合物7的合成路線，該路線以2-(第三丁氧羰基胺基)-3-(2,4,5-三氟苯基)丙酸（化合物1）為起始原料，依次經歷硼氫化鈉還原、形成磺酸酯、氰基取代、酸水解、胺基重新上保護基等步驟，得到3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（化合物5），再與8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪反應而得到化合物7，具體工藝如下：
。
由於化合物7結構中具有2個掌性碳原子，因此得到的化合物7實際上是一種混合物，包括四個光學異構體，需要掌性拆分，才能得到RR型化合物11A，即游離鹼形式的盛格列汀。可見，該合成路線需要採用較為繁瑣的拆分步驟，為後處理過程帶來了不便，而且採用該合成路線的收率僅為26%，無法滿足規模化生產的需要。因此，亟需開發一種全新的DPP-IV抑制劑及其關鍵中間體的製備方法。
為了解決上述技術問題，本發明提供一種製備DPP-IV抑制劑關鍵中間體(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯的方法，該方法不僅利用了廉價、環保的原料，而且解決了產品質量、純度、收率、安全、環保及成本等多種問題，完全適合產業化及市場需求。同時，基於上述方法，本發明還提供一種基於上述關鍵中間體製備DPP-IV抑制劑的方法。
本發明採用的技術方案如下：
第一方面，本發明提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽；
其中，PG選自第三丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧羰基，優選第三丁氧羰基。
第二方面，本發明提供了式I化合物的製備方法，其包括如下步驟：在有機溶劑和鹼的存在下，以化合物B為起始原料，先經活化，再與化合物A反應；
其中，PG選自第三丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧羰基，優選第三丁氧羰基。
進一步地，在上述製備方法中，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃，優選二氯甲烷。
進一步地，在上述製備方法中，所述鹼為有機鹼。
更進一步地，在上述製備方法中，所述鹼為三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啡啉，優選N-甲基嗎啡啉。
進一步地，在上述製備方法中，所述化合物B和所述鹼的莫耳比為1:1.2~1:1.7，優選1:1.3~1:1.65，更優選1:1.3。
進一步地，在上述製備方法中，所述化合物B和所述鹼的質量比為200~400:73~200，優選333.3:131.5。
進一步地，在上述製備方法中，所述活化是使所述化合物B與醯氯進行反應，所述醯氯為三甲基乙醯氯（或稱特戊醯氯）、乙醯氯或氯甲酸乙酯，優選三甲基乙醯氯。
進一步地，在上述製備方法中，所述化合物B和所述醯氯的莫耳比為1:0.9~1:1.4，優選1:0.92~1:1.38，更優選1:1.2。
進一步地，在上述製備方法中，所述化合物B和所述醯氯的質量比為200~400:67~200，優選333.3:144.7。
進一步地，在上述製備方法中，所述化合物A和所述化合物B的莫耳比為0.9:1~1.3:1，優選1:1~1.22:1，更優選1:1。
進一步地，在上述製備方法中，所述化合物A和所述化合物B的質量比為111~300:200~400，優選205.2:333.3。
具體而言，上述製備方法包括如下步驟：
1）將化合物B溶於有機溶劑中，在攪拌條件下冷卻後加入鹼，然後在自然升溫條件下攪拌混合溶液，得到溶液B；
2）在控溫及攪拌條件下向步驟1）中得到的溶液B中滴加醯氯，然後在自然升溫條件下反應，得到活化的混酐溶液；
3）將化合物A溶於有機溶劑中，得到溶液A；
4）在控溫及攪拌條件下向步驟2）中得到的活化的混酐溶液中滴加步驟3）中得到的溶液A，然後在自然升溫條件下反應。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）和3）中所述有機溶劑各自獨立地為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃，優選二氯甲烷。
更優選地，在上述製備方法中，步驟1）和3）中所述有機溶劑同時為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃，優選二氯甲烷。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述化合物B和所述有機溶劑的質量比為200~400:4000~5000，優選333.3:4247。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述鹼為有機鹼。
更優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述鹼為三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啡啉，優選N-甲基嗎啡啉。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述化合物B和所述鹼的莫耳比為1:1.2~1:1.7，優選1:1.3~1:1.65，更優選1:1.3。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述化合物B和所述鹼的質量比為200~400:73~200，優選333.3:131.5。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述冷卻的目標溫度為-5~15℃，優選0℃。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述升溫的目標溫度為15~30℃，優選25℃。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述反應的時間為0.5~2h，優選1h。
優選地，在上述製備方法中，步驟2）中所述醯氯為三甲基乙醯氯（或稱特戊醯氯）、乙醯氯或氯甲酸乙酯，優選三甲基乙醯氯。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述化合物B和步驟2）中所述醯氯的莫耳比為1:0.9~1:1.4，優選1:0.92~1:1.38，更優選1:1.2。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述化合物B和步驟2）中所述醯氯的質量比為200~400:67~200，優選333.3:144.7。
優選地，在上述製備方法中，步驟2）中所述控溫的目標溫度為-5~15℃。
優選地，在上述製備方法中，步驟2）中所述升溫的目標溫度為15~30℃，優選25℃。
優選地，在上述製備方法中，步驟2）中所述反應的時間為1~5h，優選2h。
優選地，在上述製備方法中，步驟3）中所述化合物A和所述有機溶劑的質量比為111~300:3000~5000，優選205.2:4247。
優選地，在上述製備方法中，步驟3）中所述化合物A和步驟1）中所述化合物B的莫耳比為0.9:1~1.3:1，優選1:1~1.22:1，更優選1:1。
優選地，在上述製備方法中，步驟3）中所述化合物A和步驟1）中所述化合物B的質量比為111~300:200~400，優選205.2:333.3。
優選地，在上述製備方法中，步驟4）中所述控溫的目標溫度為-5~15℃。
優選地，在上述製備方法中，步驟4）中所述升溫的目標溫度為15~30℃，優選25℃。
優選地，在上述製備方法中，步驟4）中所述反應的時間為8~36h，優選16h。
進一步地，上述製備方法還包括如下步驟：
5）向步驟4）中得到的反應液中加入鹼液進行鹼洗，分液得到有機相，再加入酸液進行酸洗，分液得到有機相，最後加入水進行水洗，分液得到有機相後進行濃縮。
優選地，在上述製備方法中，步驟5）中所述鹼液為鹼金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽的水溶液，優選碳酸氫鈉水溶液，更優選飽和的碳酸氫鈉水溶液。
優選地，在上述製備方法中，步驟5）中所述酸液為無機強酸銨鹽的水溶液，優選氯化銨水溶液，更優選飽和的氯化銨水溶液。
優選地，在上述製備方法中，步驟5）中所述鹼液、酸液以及水和步驟1）中所述化合物B的質量比為2667~5000:2667~5000:2667~5000:200~400，優選4247:4247:4247:333.3。
優選地，在上述製備方法中，步驟5）中所述濃縮為減壓濃縮。
更進一步地，上述製備方法還包括如下步驟：
6）採用混合有機溶劑，對步驟5）中得到的濃縮物進行打漿，然後進行過濾和烘乾。
優選地，在上述製備方法中，步驟6）中所述混合有機溶劑為烷烴和酯的混合物，優選正庚烷和乙酸乙酯的混合物。
更優選地，在上述製備方法中，步驟6）中所述烷烴與酯和步驟1）中所述化合物B的質量比為533~1500:333~1000:200~400，優選1000:800:333.3。
優選地，在上述製備方法中，步驟6）中所述打漿的時間為0.5~3h，優選1h。
優選地，在上述製備方法中，步驟6）中所述烘乾的溫度為25~100℃，優選60℃。
優選地，在上述製備方法中，步驟6）中所述烘乾的時間為1~5h，優選3h。
第三方面，本發明提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽在製備降糖藥中的用途。
優選地，在上述用途中，所述降糖藥為盛格列汀或其藥學上可接受的鹽，優選磷酸盛格列汀。
第四方面，本發明提供了一種磷酸盛格列汀的製備方法，其包括下列步驟：
1）在攪拌條件下，將式I化合物溶於溶劑中，在回流條件下向其中加入磷酸，反應結束後將體系的溫度降至室溫；
2）在攪拌條件下，向所述體系中加入鹼，反應結束後過濾，濾餅用淋洗液淋洗後乾燥；
其中，PG選自第三丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧羰基，優選第三丁氧羰基。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述溶劑為低級醇的水溶液，優選異丙醇水溶液。
更優選地，在上述製備方法中，所述低級醇、水和式I化合物的質量比為181~406:231~517:231~517，優選380.424:484:484。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述回流的時間為2~5h，優選3h。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述式I化合物和所述磷酸的莫耳比為1:2~1:6，優選1:3~1:5，更優選1:4。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述式I化合物和所述磷酸的質量比為231~517:129~485，優選484:365。
優選地，在上述製備方法中，步驟2）中所述鹼為無機鹼。
更優選地，在上述製備方法中，步驟2）中所述鹼為鹼金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，優選鹼金屬的氫氧化物，更優選氫氧化鈉。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述式I化合物和步驟2）中所述鹼的莫耳比為1:0.5~1:5，優選1:2.25~1:3.75，更優選1:3。
優選地，在上述製備方法中，步驟1）中所述式I化合物和步驟2）中所述鹼的質量比為231~517:40~148，優選484:112。
優選地，在上述製備方法中，步驟2）中所述反應的時間為8~16h，優選14h。
優選地，在上述製備方法中，步驟2）中所述淋洗液為低級醇，優選異丙醇。
本發明具有如下有益效果：
1、本發明利用廉價、環保的原料來製備DPP-IV抑制劑的關鍵中間體——(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯，同時解決了產品質量、純度、收率、安全、環保及成本等多種問題，更適合產業化及市場需求。
2、本發明的關鍵中間體製備方法不僅避免了使用前期工藝中價格昂貴、具有潛在基因毒性且不易除去的1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及1-羥基苯并三唑(HOBt)等縮合劑，而且避免了因1-羥基苯并三唑(HOBt)與溶劑二氯甲烷生成的二取代偶合雜質而導致的最終產品質量不高、純度較低、收率低等問題，還避免了因縮合劑的降解產物含有大量氮元素而導致的生產安全性隱患和環保壓力，具有穩定的反應收率和很高的化合物純度。
3、利用本發明的關鍵中間體製備方法得到的產品，還可進一步用於製備DPP-IV抑制劑（例如磷酸盛格列汀），為新型DPP-4抑制劑的生產提供了新方法和新思路。
以下對本發明的實施方式進行說明，但本發明不限定於此。在發明請求保護的範圍內可以進行各種變更，而適當組合不同實施方式、實施例中各自公開的技術手段而得到的實施方式、實施例也涵蓋在本發明的範圍之內。
除非另有定義，本發明所使用的科學和技術術語的含義與本發明所屬技術領域中的普通技術人員所通常理解的含義相同。
在本發明中，使用“數值A~數值B”或“數值A-數值B”表示的數值範圍是指包含端點數值A、B的範圍。在一些實施方案中，上述數值範圍還指包含端點數值A、B及其±10%、±8%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、±0.5%或±0.1%誤差值的範圍。
在本發明中，術語“可以”包括了進行某種處理以及不進行某種處理兩方面的含義。在本發明中，“任選的”或“任選地”可以指接下來描述的事件或情況可發生或可不發生，並且該描述包括該事件發生的情況和該事件不發生的情況。
在本發明中，術語“包含”、“具有”、“包括”或“含有”可以指包括在內的或開放式的，並不排除額外的、未引述的元件或方法步驟。與此同時，“包含”、“具有”、“包括”或“含有”也可以表示封閉式的，排除額外的、未引述的元件或方法步驟。
在本發明中，術語“約”可以表示：一個值包括測定該值所使用的裝置或方法的誤差的標準差。用以界定本發明的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因前述測試裝置或方法所致的標準差。因此，除非另有明確的說明，應當理解本發明所用的所有範圍、數量、數值與百分比均經過“約”的修飾。在此處，“約”通常是指實際數值在某一特定數值或範圍的±10%、±5%、±1%或±0.5%之內。
＜盛格列汀及其關鍵中間體＞
在本發明中，術語“盛格列汀”是指一種用於預防和/或治療與二肽基肽酶IV（DPP-IV）有關的疾病和/或病症（例如，糖尿病，特別是II型糖尿病）的藥物，其化學名稱為(R)-3-胺基-1-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮。
在本發明中，術語“中間體”是指生產某個或某類產品的中間產物；相應地，術語“盛格列汀關鍵中間體”是指在盛格列汀的生產工藝中相對重要的中間產物。
在一些實施方案中，本發明的盛格列汀關鍵中間體可以為式I化合物或其藥學上可接受的鹽；
其中，PG為保護基（protective group），選自第三丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、芴甲氧羰基（Fmoc）、烯丙氧羰基（Alloc）、2,2,2-三氯乙氧羰基（Troc）和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧羰基（Teoc）。
在一些具體的實施方案中，上述式I化合物中的PG可以為第三丁氧羰基（Boc），此時式I化合物即為式II化合物；
式II化合物或其藥學上可接受的鹽也可以為本發明的盛格列汀關鍵中間體。
＜盛格列汀關鍵中間體的製備方法＞
在一些實施方案中，上述式I化合物可以通過下列方法製備：在有機溶劑和鹼的存在下，以化合物B為起始原料，先經活化，再與化合物A反應，得到作為目標產物的式I化合物；
其中，PG選自第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧羰基(Teoc)。
在一些具體的實施方案中，上述式I化合物中的PG可以為第三丁氧羰基(Boc)，此時可以通過下列方法製備式II化合物：在有機溶劑和鹼的存在下，以化合物B’為起始原料，先經活化，再與化合物A反應，得到作為目標產物的式II化合物。
在一些實施方案中，上述兩種方法中的有機溶劑可以為二氯甲烷（DCM）、氯仿（TCM）或四氫呋喃（THF）。
在一些具體的實施方案中，上述兩種方法中的有機溶劑可以為二氯甲烷(DCM)。
在一些實施方案中，上述兩種方法中的鹼可以為有機鹼。
在一些具體的實施方案中，上述兩種方法中的鹼可以為三乙胺（TEA）、二異丙基乙胺（DIPEA）或N-甲基嗎啡啉（NMM）。
在一些更具體的實施方案中，上述兩種方法中的鹼可以為N-甲基嗎啡啉(NMM)。
在一些實施方案中，上述兩種方法中的化合物B或化合物B’和鹼的莫耳比可以約為1:1.2~1:1.7，例如，1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65、1:1.7或其他比例。
在一些具體的實施方案中，上述兩種方法中的化合物B或化合物B’和鹼的莫耳比可以約為1:1.3~1:1.65，例如，1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65或其他比例。
在一些更具體的實施方案中，上述兩種方法中的化合物B或化合物B’和鹼的莫耳比可以約為1:1.3。
在一些實施方案中，上述兩種方法中的化合物B或化合物B’和鹼的質量比可以約為200~400:73~200，例如，200:73、200:100、200:150、200:200、300:73、300:100、300:200、400:73、400:100、400:150、400:200或其他比例。
在一些具體的實施方案中，上述兩種方法中的化合物B或化合物B’和鹼的質量比可以約為333.3:131.5。
在一些實施方案中，上述兩種方法中的活化是使化合物B或化合物B’與醯氯進行反應，所述醯氯可以為三甲基乙醯氯、乙醯氯或氯甲酸乙酯。
在一些具體的實施方案中，上述兩種方法中的醯氯可以為三甲基乙醯氯。
在一些實施方案中，上述兩種方法中的化合物B或化合物B’和醯氯的莫耳比可以約為1:0.9~1:1.4，例如，1:0.9、1:0.92、1:0.95、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.35、1:1.38、1:1.4或其他比例。
在一些具體的實施方案中，上述兩種方法中的化合物B或化合物B’和醯氯的莫耳比可以約為1:0.92~1:1.38，例如，1:0.92、1:0.95、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.35、1:1.38或其他比例。
在一些更具體的實施方案中，上述兩種方法中的化合物B或化合物B’和醯氯的莫耳比可以約為1:1.2。
在一些實施方案中，上述兩種方法中的醯氯和化合物B或化合物B’的質量比可以約為67~200:200~400，例如，67:200、67:300、67:350、67:400、100:200、100:300、100:350、100:400、150:200、150:300、150:350、150:400、200:200、200:300、200:350、200:400或其他比例。
在一些具體的實施方案中，上述兩種方法中的醯氯和化合物B或化合物B’的質量比可以約為144.7:333.3。
在一些實施方案中，上述兩種方法中的化合物A和化合物B或化合物B’的莫耳比可以約為0.9:1~1.3:1，例如，0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1或其他比例。
在一些具體的實施方案中，上述兩種方法中的化合物A和化合物B或化合物B’的莫耳比可以約為1:1~1.22:1，例如，1:1、1.1:1、1.12:1、1.15:1、1.18:1、1.2:1、1.22:1或其他比例。
在一些更具體的實施方案中，上述兩種方法中的化合物A和化合物B或化合物B’的莫耳比可以約為1:1。
在一些實施方案中，上述兩種方法中的化合物A和化合物B或化合物B’的質量比可以約為111~300:200~400，例如，111:200、111:300、111:350、111:400、200:200、200:300、200:350、200:400、250:200、250:300、250:350、250:400、300:200、300:300、300:350、300:400或其他比例。
在一些具體的實施方案中，上述兩種方法中的化合物A和化合物B或化合物B’的質量比可以約為205.2:333.3。
在本發明中，作為盛格列汀關鍵中間體的式I化合物或式II化合物還可以通過下列方法製備：
1）將化合物B或化合物B’溶於有機溶劑中，在攪拌條件下冷卻後加入鹼，然後在自然升溫條件下攪拌混合溶液，得到溶液B或溶液B’；
2）在控溫及攪拌條件下向步驟1）中得到的溶液B或溶液B’中滴加醯氯，然後在自然升溫條件下反應，得到活化的混酐溶液；
3）將化合物A溶於有機溶劑中，得到溶液A；
4）在控溫及攪拌條件下向步驟2）中得到的活化的混酐溶液中滴加步驟3）中得到的溶液A，然後在自然升溫條件下反應。
在一些實施方案中，步驟1）和3）中的有機溶劑既可以是相同的，也可以是不同的，例如，各自獨立地為二氯甲烷(DCM)、氯仿(TCM)或四氫呋喃(THF)。
在一些具體的實施方案中，步驟1）和3）中的有機溶劑可以是相同的，以便使整個反應體系處於相對均一、穩定的條件下，例如，同時為二氯甲烷(DCM)、氯仿(TCM)或四氫呋喃(THF)。
在一些更具體的實施方案中，步驟1）和3）中的有機溶劑可以同時是二氯甲烷(DCM)。
在一些實施方案中，步驟1）中的化合物B或化合物B’和有機溶劑（例如，二氯甲烷(DCM)）的質量比可以約為200~400:4000~5000，例如，200:4000、200:4500、200:5000、300:4000、300:4500、300:5000、400:4000、400:4500、400:5000或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的化合物B或化合物B’和有機溶劑（例如，二氯甲烷(DCM)）的質量比可以約為333.3:4247。
在一些實施方案中，步驟1）中的鹼可以為有機鹼。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的鹼可以為三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基嗎啡啉(NMM)。
在一些更具體的實施方案中，步驟1）中的鹼可以為N-甲基嗎啡啉(NMM)。
在一些實施方案中，步驟1）中的化合物B或化合物B’和鹼（例如，N-甲基嗎啡啉(NMM)）的莫耳比可以約為1:1.2~1:1.7，例如，1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65、1:1.7或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的化合物B或化合物B’和鹼（例如，N-甲基嗎啡啉(NMM)）的莫耳比可以約為1:1.3~1:1.65，例如，1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65或其他比例。
在一些更具體的實施方案中，步驟1）中的化合物B或化合物B’和鹼（例如，N-甲基嗎啡啉(NMM)）的莫耳比可以約為1:1.3。
在一些實施方案中，步驟1）中的化合物B或化合物B’和鹼（例如，N-甲基嗎啡啉(NMM)）的質量比可以約為200~400:73~200，例如，200:73、200:100、200:150、200:200、300:73、300:100、300:150、300:200、400:73、400:100、400:150、400:200或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的化合物B或化合物B’和鹼（例如，N-甲基嗎啡啉(NMM)）的質量比可以約為333.3:131.5。
在一些實施方案中，步驟1）中冷卻的目標溫度可以約為-5~15℃，例如，-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或其他溫度。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中冷卻的目標溫度可以約為0℃。
在一些實施方案中，步驟1）中升溫的目標溫度可以約為15~30℃，例如，15℃、20℃、25℃、30℃或其他溫度。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中升溫的目標溫度可以約為25℃。
在一些實施方案中，步驟1）中反應的時間可以約為0.5~2h，例如，0.5h、1h、1.5h、2h或其他時間。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中反應的時間可以約為1h。
在一些實施方案中，步驟2）中的醯氯可以為三甲基乙醯氯、乙醯氯或氯甲酸乙酯。
在一些具體的實施方案中，步驟2）中的醯氯可以為三甲基乙醯氯。
在一些實施方案中，步驟1）中的化合物B或化合物B’和步驟2）中的醯氯（例如，三甲基乙醯氯）的莫耳比可以約為1:0.9~1:1.4，例如，1:0.9、1:0.92、1:0.95、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.35、1:1.38、1:1.4或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的化合物B或化合物B’和步驟2）中的醯氯（例如，三甲基乙醯氯）的莫耳比可以約為1:0.92~1:1.38，例如，1:0.92、1:0.95、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.35、1:1.38或其他比例。
在一些更具體的實施方案中，步驟1）中的化合物B或化合物B’和步驟2）中的醯氯（例如，三甲基乙醯氯）的莫耳比可以約為1:1.2。
在一些實施方案中，步驟2）中的醯氯（例如，三甲基乙醯氯）和步驟1）中的化合物B或化合物B’的質量比可以約為67~200:200~400，例如，67:200、67:300、67:350、67:400、100:200、100:300、100:350、100:400、150:200、150:300、150:350、150:400、200:200、200:300、200:350、200:400或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟2）中的醯氯（例如，三甲基乙醯氯）和步驟1）中的化合物B或化合物B’的質量比可以約為144.7:333.3。
在一些實施方案中，步驟2）中控溫的目標溫度可以約為-5~15℃，例如，-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或其他溫度。
在一些具體的實施方案中，步驟2）中控溫的目標溫度可以約為0℃。
在一些實施方案中，步驟2）中升溫的目標溫度可以約為15~30℃，例如，15℃、20℃、25℃、30℃或其他溫度。
在一些具體的實施方案中，步驟2）中升溫的目標溫度可以約為25℃。
在一些實施方案中，步驟2）中反應的時間可以約為1~5h，例如，1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h或其他時間。
在一些具體的實施方案中，步驟2）中反應的時間可以約為2h。
在一些實施方案中，步驟3）中的化合物A和有機溶劑（例如，二氯甲烷(DCM)）的質量比可以約為111~300:3000~5000，例如，111:3000、111:4000、111:4500、111:5000、200:3000、200:4000、200:4500、200:5000、250:3000、250:4000、250:4500、250:5000、300:3000、300:4000、300:4500、300:5000或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟3）中的化合物A和有機溶劑（例如，二氯甲烷(DCM)）的質量比可以約為205.2:4247。
在一些實施方案中，步驟3）中的化合物A和步驟1）中的化合物B或化合物B’的莫耳比可以約為0.9:1~1.3:1，例如，0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟3）中的化合物A和步驟1）中的化合物B或化合物B’的莫耳比可以約為1:1~1.22:1，例如，1:1、1.1:1、1.12:1、1.15:1、1.18:1、1.2:1、1.22:1或其他比例。
在一些更具體的實施方案中，步驟3）中的化合物A和步驟1）中的化合物B或化合物B’的莫耳比可以約為1:1。
在一些實施方案中，步驟3）中的化合物A和步驟1）中的化合物B或化合物B’的質量比可以約為111~300:200~400，例如，111:200、111:300、111:350、111:400、200:200、200:300、200:350、200:400、250:200、250:300、250:350、250:400、300:200、300:300、300:350、300:400或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟3）中的化合物A和步驟1）中的化合物B或化合物B’的質量比可以約為205.2:333.3。
在一些實施方案中，步驟4）中控溫的目標溫度可以約為-5~15℃，例如，-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或其他溫度。
在一些具體的實施方案中，步驟4）中控溫的目標溫度可以約為0℃。
在一些實施方案中，步驟4）中升溫的目標溫度可以約為15~30℃，例如，15℃、20℃、25℃、30℃或其他溫度。
在一些具體的實施方案中，步驟4）中升溫的目標溫度可以約為25℃。
在一些實施方案中，步驟4）中反應的時間可以約為8~36h，例如，8h、10h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h或其他時間。
在一些具體的實施方案中，步驟4）中反應的時間可以約為16h。
在本發明中，上述式I化合物或式II化合物的製備方法還可以包括如下步驟：
5）向步驟4）中得到的反應液中加入鹼液進行鹼洗，分液得到有機相，再加入酸液進行酸洗，分液得到有機相，最後加入水進行水洗，分液得到有機相後進行濃縮。
在一些實施方案中，步驟5）中的鹼液可以為鹼金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽的水溶液，例如，碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或磷酸鉀的水溶液。
在一些具體的實施方案中，步驟5）中的鹼液可以為碳酸氫鈉水溶液。
在一些更具體的實施方案中，步驟5）中的鹼液可以為飽和的碳酸氫鈉水溶液。
在一些實施方案中，步驟5）中的酸液可以為無機強酸銨鹽的水溶液，例如，氯化銨、硫酸銨或硝酸銨的水溶液。
在一些具體的實施方案中，步驟5）中的酸液可以為氯化銨水溶液。
在一些更具體的實施方案中，步驟5）中的酸液可以為飽和的氯化銨水溶液。
在一些實施方案中，步驟5）中的鹼液（例如，飽和的碳酸氫鈉水溶液）、酸液（例如，飽和的氯化銨水溶液）以及水和步驟1）中的化合物B或化合物B’的質量比可以約為2667~5000:2667~5000:2667~5000:200~400，例如，2667:2667:2667:200、2667:2667:2667:300、2667:2667:2667:350、2667:2667:2667:400、4000:4000:4000:200、4000:4000:4000:300、4000:4000:4000:350、4000:4000:4000:400、4500:4500:4500:200、4500:4500:4500:300、4500:4500:4500:350、4500:4500:4500:400、5000:5000:5000:200、5000:5000:5000:300、5000:5000:5000:350、5000:5000:5000:400或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟5）中的鹼液（例如，飽和的碳酸氫鈉水溶液）、酸液（例如，飽和的氯化銨水溶液）以及水和步驟1）中的化合物B或化合物B’的質量比可以約為4247:4247:4247:333.3。
在一些實施方案中，步驟5）中的濃縮為減壓濃縮，例如，採用旋轉蒸發儀進行的減壓濃縮。
在本發明中，上述式I化合物或式II化合物的製備方法還可以包括如下步驟：
6）採用混合有機溶劑，對步驟5）中得到的濃縮物進行打漿，然後進行過濾和烘乾。
在一些實施方案中，步驟6）中的混合有機溶劑可以為烷烴和酯的混合物，例如，正己烷/乙酸乙酯、正庚烷/乙酸乙酯、正辛烷/乙酸乙酯、正己烷/乙酸異丙酯、正庚烷/乙酸異丙酯或正辛烷/乙酸異丙酯。
在一些具體的實施方案中，步驟6）中的混合有機溶劑可以為正庚烷/乙酸乙酯，即正庚烷和乙酸乙酯的混合物。
在一些實施方案中，步驟6）中的烷烴（例如，正庚烷）與酯（例如，乙酸乙酯）和步驟1）中的化合物B或化合物B’的質量比可以約為533~1500:333~1000:200~400，例如，533:333:200、533:333:400、600:400:250、800:500:300、900:600:350、900:700:350、1000:800:300、1000:800:350、1000:800:400、1100:900:300、1300:900:350、1500:1000:200、1500:1000:400或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟6）中的烷烴（例如，正庚烷）與酯（例如，乙酸乙酯）和步驟1）中的化合物B或化合物B’的質量比可以約為1000:800:333.3。
在一些實施方案中，步驟6）中打漿的時間可以約為0.5~3h，例如，0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h或其他時間。
在一些具體的實施方案中，步驟6）中打漿的時間可以約為1h。
在一些實施方案中，步驟6）中烘乾的溫度可以約為25~100℃，例如，25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或其他溫度。
在一些具體的實施方案中，步驟6）中烘乾的溫度可以約為60℃。
在一些實施方案中，步驟6）中烘乾的時間可以約為1~5h，例如，1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h或其他時間。
在一些具體的實施方案中，步驟6）中烘乾的時間可以約為3h。
更具體地，在本發明中，作為盛格列汀關鍵中間體的式II化合物還可以通過下列方法製備：
（i）將(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（即化合物B’）溶於二氯甲烷(DCM)中，攪拌下冷卻至0℃後加入N-甲基嗎啡啉(NMM)，自然升溫至25℃並攪拌混合溶液1h，得到溶液B’；
（ii）將步驟（i）中得到的溶液B’的溫度冷卻至0℃後，攪拌下向步驟（i）中得到的溶液B’中滴加三甲基乙醯氯，期間控制溫度，滴加完畢後，自然升溫至25℃並反應2h，得到活化的混酐溶液；
（iii）將(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪（即化合物A）溶於二氯甲烷(DCM)中，得到溶液A；
（iv）再將步驟（iii）中得到的溶液A的溫度冷卻至0℃後，攪拌下向步驟（ii）中得到的活化的混酐溶液中滴加步驟（iii）中得到的溶液A，期間控制溫度，滴加完畢後，自然升溫至25℃並反應16h，得到反應液；
（v）向步驟（iv）中得到的反應液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，攪拌並靜置分液，再向二氯甲烷相中加入飽和的氯化銨水溶液，攪拌並靜置分液，再向二氯甲烷相中加入水，攪拌並靜置分液，然後將二氯甲烷相濃縮，得到濃縮物；
（vi）採用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶劑，對步驟（v）中得到的濃縮物進行打漿，然後進行過濾和烘乾，得到目標產物，即作為盛格列汀關鍵中間體的式II化合物。
在一些實施方案中，步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和二氯甲烷(DCM)的質量比可以約為200~400:4000~5000，例如，200:4000、200:4500、200:5000、300:4000、300:4500、300:5000、400:4000、400:4500、400:5000或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和二氯甲烷(DCM)的質量比可以約為333.3:4247。
在一些實施方案中，步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和N-甲基嗎啡啉(NMM)的莫耳比可以約為1:1.2~1:1.7，例如，1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65、1:1.7或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和N-甲基嗎啡啉(NMM)的莫耳比可以約為1:1.3。
在一些實施方案中，步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和N-甲基嗎啡啉(NMM)的質量比可以約為200~400:73~200，例如，200:73、200:100、200:150、200:200、300:73、300:100、300:150、300:200、400:73、400:100、400:150、400:200或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和N-甲基嗎啡啉(NMM)的質量比可以約為333.3:131.5。
在一些實施方案中，步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和步驟（ii）中的三甲基乙醯氯的莫耳比可以約為1:0.9~1:1.4，例如，1:0.9、1:0.92、1:0.95、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.35、1:1.38、1:1.4或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和步驟（ii）中的三甲基乙醯氯的莫耳比可以約為1:1.2。
在一些實施方案中，步驟（ii）中的三甲基乙醯氯和步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的質量比可以約為67~200:200~400，例如，67:200、67:300、67:350、67:400、100:200、100:300、100:350、100:400、150:200、150:300、150:350、150:400、200:200、200:300、200:350、200:400或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟（ii）中的三甲基乙醯氯和步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的質量比可以約為144.7:333.3。
在一些實施方案中，步驟（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪和二氯甲烷(DCM)的質量比可以約為111~300:3000~5000，例如，111:3000、111:4000、111:4500、111:5000、200:3000、200:4000、200:4500、200:5000、250:3000、250:4000、250:4500、250:5000、300:3000、300:4000、300:4500、300:5000或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪和二氯甲烷(DCM)的質量比可以約為205.2:4247。
在一些實施方案中，步驟（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪和步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的莫耳比可以約為0.9:1~1.3:1，例如，0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪和步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的莫耳比可以約為1:1。
在一些實施方案中，步驟（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪和步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的質量比可以約為111~300:200~400，例如，111:200、111:300、111:350、111:400、200:200、200:300、200:350、200:400、250:200、250:300、250:350、250:400、300:200、300:300、300:350、300:400或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪和步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的質量比可以約為205.2:333.3。
在一些實施方案中，步驟（v）中的飽和的碳酸氫鈉水溶液、飽和的氯化銨水溶液以及水和步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的質量比可以約為2667~5000:2667~5000:2667~5000:200~400，例如，2667:2667:2667:200、2667:2667:2667:300、2667:2667:2667:350、2667:2667:2667:400、4000:4000:4000:200、4000:4000:4000:300、4000:4000:4000:350、4000:4000:4000:400、4500:4500:4500:200、4500:4500:4500:300、4500:4500:4500:350、4500:4500:4500:400、5000:5000:5000:200、5000:5000:5000:300、5000:5000:5000:350、5000:5000:5000:400或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟（v）中的飽和的碳酸氫鈉水溶液、飽和的氯化銨水溶液以及水和步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的質量比可以約為4247:4247:4247:333.3。
在一些實施方案中，步驟（v）中的濃縮為減壓濃縮，例如，採用旋轉蒸發儀進行的減壓濃縮。
在一些實施方案中，步驟（vi）中的正庚烷與乙酸乙酯和步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的質量比可以約為533~1500:333~1000:200~400，例如，533:333:200、533:333:400、600:400:250、800:500:300、900:600:350、900:700:350、1000:800:300、1000:800:350、1000:800:400、1100:900:300、1300:900:350、1500:1000:200、1500:1000:400或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟（vi）中的正庚烷與乙酸乙酯和步驟（i）中的(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的質量比可以約為1000:800:333.3。
在一些實施方案中，步驟（vi）中打漿的時間可以約為0.5~3h，例如，0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h或其他時間。
在一些具體的實施方案中，步驟（vi）中打漿的時間可以約為1h。
在一些實施方案中，步驟（vi）中烘乾的溫度可以約為25~100℃，例如，25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或其他溫度。
在一些具體的實施方案中，步驟（vi）中烘乾的溫度可以約為60℃。
在一些實施方案中，步驟（vi）中烘乾的時間可以約為1~5h，例如，1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h或其他時間。
在一些具體的實施方案中，步驟（vi）中烘乾的時間可以約為3h。
＜利用關鍵中間體製備盛格列汀或其藥學上可接受的鹽＞
在本發明中，作為盛格列汀關鍵中間體的式I化合物或式II化合物可以用於製備降糖藥。
在一些實施方案中，上述降糖藥可以為DPP-IV抑制劑。
在一些具體的實施方案中，上述降糖藥可以為盛格列汀或其藥學上可接受的鹽。
在一些更具體的實施方案中，上述降糖藥可以為磷酸盛格列汀。
在一些實施方案中，上述磷酸盛格列汀可以以式I化合物作為原料並通過下列方法製備：
1）在攪拌條件下，將式I化合物溶於溶劑中，在回流條件下向其中加入磷酸，反應結束後將體系的溫度降至室溫；
2）在攪拌條件下，向所述體系中加入鹼，反應結束後過濾，濾餅用淋洗液淋洗後乾燥；
其中，PG選自第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧羰基(Teoc)。
在一些具體的實施方案中，上述方法中的式I化合物中的PG可以為第三丁氧羰基(Boc)，此時可以以式II化合物作為原料並通過下列方法製備：
1）在攪拌條件下，將式II化合物溶於溶劑中，在回流條件下向其中加入磷酸，反應結束後將體系的溫度降至室溫；
2）在攪拌條件下，向所述體系中加入鹼，反應結束後過濾，濾餅用淋洗液淋洗後乾燥。
在一些實施方案中，步驟1）中的溶劑可以為低級醇的水溶液，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或第三丁醇的水溶液。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的溶劑可以為異丙醇水溶液。
進一步地，低級醇（例如，異丙醇）、水和式I化合物或式II化合物的質量比可以為181~406:231~517:231~516.5。
更進一步地，低級醇（例如，異丙醇）、水和式I化合物或式II化合物的質量比可以為380.424:484:484。
在一些實施方案中，步驟1）中的回流的時間可以為2~5h。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的回流的時間可以為3h。
在一些實施方案中，步驟1）中的式I化合物或式II化合物和磷酸的莫耳比可以為1:2~1:6，例如，1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:6或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的式I化合物或式II化合物和磷酸的莫耳比可以為1:3~1:5，例如，1:3、1:3.5、1:4、1:5或其他比例。
在一些更具體的實施方案中，步驟1）中的式I化合物或式II化合物和磷酸的莫耳比可以為1:4。
在一些實施方案中，步驟1）中的式I化合物或式II化合物和磷酸的質量比可以為231~517:129~485。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的式I化合物或式II化合物和磷酸的質量比可以為484:365。
在一些實施方案中，步驟2）中的鹼可以為無機鹼。
在一些具體的實施方案中，步驟2）中的鹼可以為鹼金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽。
在一些具體的實施方案中，步驟2）中的鹼可以為鹼金屬的氫氧化物。
在一些更具體的實施方案中，步驟2）中的鹼可以為氫氧化鈉。
在一些實施方案中，步驟1）中的式I化合物或式II化合物和步驟2）中的鹼（例如，氫氧化鈉）的莫耳比可以為1:0.5~1:5，例如，1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其他比例。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的式I化合物或式II化合物和步驟2）中的鹼（例如，氫氧化鈉）的莫耳比可以為1:2.25~1:3.75，例如，1:2.25、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.1、1:3.3、1:3.5、1:3.7、1:3.75或其他比例。
在一些更具體的實施方案中，步驟1）中的式I化合物或式II化合物和步驟2）中的鹼（例如，氫氧化鈉）的莫耳比可以為1:3。
在一些實施方案中，步驟1）中的式I化合物或式II化合物和步驟2）中的鹼（例如，氫氧化鈉）的質量比可以為231~517:40~148。
在一些具體的實施方案中，步驟1）中的式I化合物或式II化合物和步驟2）中的鹼（例如，氫氧化鈉）的質量比可以為484:112。
在一些實施方案中，步驟2）中反應的時間可以為8~16h，例如，8h、10h、12h、14h、16h或其他時間。
在一些具體的實施方案中，步驟2）中反應的時間可以為14h。
在一些實施方案中，步驟2）中的淋洗液可以為低級醇，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或第三丁醇。
在一些具體的實施方案中，步驟2）中的淋洗液可以為異丙醇。
以下將結合附圖和具體實施例來進一步闡述本發明的技術方案。除非另有說明，下列實施例中所使用的儀器、耗材和試劑等均可通過常規商業手段獲得。
實施例 1：化合物3的製備
將化合物
2（333.3g，1.0mol，1eq）溶於二氯甲烷(DCM)（4247g）中，攪拌冷卻至0℃，加入N-甲基嗎啡啉(NMM)（131.5g，1.3mol，1.3eq），自然升溫至25℃，攪拌反應1 h；再冷卻至0℃，攪拌下向其中滴加三甲基乙醯氯（144.7g，1.2mol，1.2eq），控溫-5~15℃，滴加完畢後，自然升溫至25℃，反應2 h，得到活化的混酐溶液。
將化合物
1（205.2g，1.0mol，1eq）溶於二氯甲烷(DCM)（4247g）中；將活化的混酐溶液冷卻至0℃，攪拌下向其中滴加化合物
1的二氯甲烷(DCM)溶液，控溫-5~15℃，滴加完畢後，自然升溫至25℃，反應16 h，得到反應液。
向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（4247g），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，再向二氯甲烷(DCM)相中加入飽和的氯化銨水溶液（4247g），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，再向二氯甲烷(DCM)相中加入水（4247g），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，將二氯甲烷(DCM)相減壓濃縮，得到類白色殘餘物。
將正庚烷（1000g）/乙酸乙酯（800g）混合液加入到殘餘物中，於25℃打漿1 h，過濾，棄去濾液，濾餅於60℃烘乾3 h，得到化合物
3（484g），收率93%，HPLC純度＞99%，達到99.860%，具體見圖1。
實施例 2：化合物3的製備
將化合物
2（33.3kg，100.0mol，1eq）溶於二氯甲烷(DCM)（400kg）中，攪拌冷卻至0℃，加入N-甲基嗎啡啉(NMM)（13.2kg，130.0mol，1.3eq），自然升溫至25℃，攪拌反應1 h；再冷卻至0℃，攪拌下向其中滴加三甲基乙醯氯（14.5kg，120.0mol，1.2eq），控溫-5~15℃，滴加完畢後，自然升溫至25℃，反應2 h，得到活化的混酐溶液。
將化合物
1（20.5kg，100.0mol，1eq）溶於二氯甲烷(DCM)（300kg）中；將活化的混酐溶液冷卻至0℃，攪拌下向其中滴加化合物
1的二氯甲烷(DCM)溶液，控溫-5~15℃，滴加完畢後，自然升溫至25℃，反應16 h，得到反應液。
向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（400kg），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，再向二氯甲烷(DCM)相中加入飽和的氯化銨水溶液（400kg），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，再向二氯甲烷(DCM)相中加入水（400kg），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，將二氯甲烷(DCM)相減壓濃縮，得到類白色殘餘物。
將正庚烷（100kg）/乙酸乙酯（80kg）混合液加入到殘餘物中，於25℃打漿1 h，過濾，棄去濾液，濾餅於60℃烘乾3 h，得到化合物
3（47.3kg），收率91%，HPLC純度＞99%，達到99.601%，具體見圖3。
實施例 3：化合物3的製備
將化合物
2（200g，0.6mol，1eq）溶於二氯甲烷(DCM)（4000g）中，攪拌冷卻至-5℃，加入N-甲基嗎啡啉(NMM)（72.8g，0.72mol，1.2eq），自然升溫至15℃，攪拌反應0.5 h；再冷卻至0℃，攪拌下向其中滴加三甲基乙醯氯（66.5g，0.55mol，0.92eq），控溫-5~15℃，滴加完畢後，自然升溫至15℃，反應1 h，得到活化的混酐溶液。
將化合物
1（110.7g，0.54mol，0.9eq）溶於二氯甲烷(DCM)（4000g）中；將活化的混酐溶液冷卻至0℃，攪拌下向其中滴加化合物
1的二氯甲烷(DCM)溶液，控溫-5~15℃，滴加完畢後，自然升溫至15℃，反應8 h，得到反應液。
向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（2666.7g），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，再向二氯甲烷(DCM)相中加入飽和的氯化銨水溶液（2666.7g），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，再向二氯甲烷(DCM)相中加入水（2666.7g），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，將二氯甲烷(DCM)相減壓濃縮，得到類白色殘餘物。
將正庚烷（533.3g）/乙酸乙酯（333.3g）混合液加入到殘餘物中，於25℃打漿0.5 h，過濾，棄去濾液，濾餅於25℃烘乾5 h，得到化合物
3（230.6g），收率74%，HPLC純度＞99%，達到99.098%，具體見圖5。
實施例 4：化合物3的製備
將化合物
2（400g，1.2mol，1eq）溶於二氯甲烷(DCM)（5000g）中，攪拌冷卻至15℃，加入N-甲基嗎啡啉(NMM)（200g，1.98mol，1.65eq），自然升溫至30℃，攪拌反應2 h；再冷卻至0℃，攪拌下向其中滴加三甲基乙醯氯（200g，1.66mol，1.38eq），控溫-5~15℃，滴加完畢後，自然升溫至30℃，反應5 h，得到活化的混酐溶液。
將化合物
1（300g，1.46mol，1.22eq）溶於二氯甲烷(DCM)（5000g）中；將活化的混酐溶液冷卻至0℃，攪拌下向其中滴加化合物
1的二氯甲烷(DCM)溶液，控溫-5~15℃，滴加完畢後，自然升溫至30℃，反應36 h，得到反應液。
向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（5000g），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，再向二氯甲烷(DCM)相中加入飽和的氯化銨水溶液（5000g），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，再向二氯甲烷(DCM)相中加入水（5000g），攪拌30 min，靜置30 min，分液，棄去水相，將二氯甲烷(DCM)相減壓濃縮，得到類白色殘餘物。
將正庚烷（1500g）/乙酸乙酯（1000g）混合液加入到殘餘物中，於25℃打漿3 h，過濾，棄去濾液，濾餅於100℃烘乾1 h，得到化合物
3（516.5g），收率83%，HPLC純度＞93%，達到93.921%，具體見圖7。
實施例1至4中用於反應監控的液相層析條件如下：
樣品溶劑：甲醇；
進樣體積：10μl；
流速：1.0ml/min；
儀器：LC-2010A島津高效液相層析儀；
檢測波長：220nm和254nm；
層析柱：Agilent TC-C18(2) 250mm*4.6mm*5μm（可以替換為其他C18柱）；
柱溫：25℃；
流動相：流動相A：乙腈；流動相B：磷酸二氫鈉二水合物水溶液（20nM/L）；
梯度沖提程序：
| 時間（min） | A（%，v/v） | B（%，v/v） |
| 0.01 | 10 | 90 |
| 15 | 10 | 90 |
| 45 | 90 | 10 |
| 45.01 | 10 | 90 |
| 55 | 終止 |
試驗例 1：前期工藝與本發明中的製備方法的對比試驗
在本發明的研發初期階段，曾嘗試以(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸為起始原料，先經EDCI（1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）/HOBt（1-羥基苯并三唑）等縮合劑活化，再以三乙胺等為鹼，與(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪反應而得到，具體工藝如下：
然而，該工藝中1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及1-羥基苯并三唑(HOBt)等縮合劑的價格昂貴，並且1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及1-羥基苯并三唑(HOBt)都可能引入基因毒性雜質，且不易去除，導致最終產品對其殘留限度要求更加苛刻。同時，1-羥基苯并三唑(HOBt)容易與溶劑二氯甲烷反應，產生二取代的偶合雜質，導致最終產品的質量不高，純度較低，收率低；而且，縮合劑的降解產物含有大量氮元素，既不安全，也不綠色環保，不適合工業化生產。
為此，本發明進一步開發出實施例1至4中的製備方法，具體工藝如下：
表1. 兩種生產工藝的比較結果
| 工藝 | 環評 | 基因毒性雜質 | 總收率 | 純度 | 生產週期 | 成本 |
| 實施例1 | 含氮廢液少 | 沒有 | 93% | 99.86% | 1周 | 3700元人民幣/kg |
| 前期工藝 | HOBt降解 含氮廢液多 | EDCI和HOBt 都會引入 | 85% | 87.00% | 1周 | 7500元人民幣/kg |
從表1可見，與前期工藝相比，本發明的工藝製備得到的DPP-IV抑制劑關鍵中間體（即(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯）具有下列優點：純度好、收率高、環境污染少、不引入基因毒性雜質、成本低等，並且避免了CN103351391A中繁複的衍生化和拆分等後處理過程，更加適合工業化生產。
實施例 5：化合物4的製備
攪拌下，將實施例1中製得的化合物
3（484g，0.93mol，1eq）溶於水（484g）和異丙醇（380.424g）中，加熱回流3 h，加入85.0 wt%的磷酸水溶液（429.308g，H
3PO
4用量：364.912g，3.72mol，4eq），直至反應結束，降至室溫。
加入31.6 wt%的氫氧化鈉水溶液（353.32g，NaOH用量：111.65g，2.79mol，3eq），反應14 h，過濾，濾餅用異丙醇（96.8g）淋洗後抽乾，轉移至鼓風乾燥箱中乾燥，得到化合物
4（473.9g），收率95.0%，HPLC純度＞99%，達到99.907%，具體見圖2。
實施例 6：化合物4的製備
攪拌下，將實施例2中製得的化合物
3（47.3kg，90.9mol，1eq）溶於水（47.3kg）和異丙醇（37.178kg）中，加熱回流3 h，加入85.0 wt%的磷酸水溶液（41.955kg，H
3PO
4用量：35.662kg，363.9mol，4eq），直至反應結束，降至室溫。
加入31.6 wt%的氫氧化鈉水溶液（34.529kg，NaOH用量：10.911kg，272.8mol，3eq），反應14 h，過濾，濾餅用異丙醇（9.46kg）淋洗後抽乾，轉移至鼓風乾燥箱中乾燥，得到化合物
4（46.3kg），收率95.0%，HPLC純度＞99%，達到99.902%，具體見圖4。
實施例 7：化合物4的製備
攪拌下，將實施例3中製得的化合物
3（230.6g，0.44mol，1eq）溶於水（230.6g）和異丙醇（181.252g）中，加熱回流2 h，加入85.0 wt%的磷酸水溶液（152.2g，H
3PO
4用量：129.37g，1.32mol，3eq），直至反應結束，降至室溫。
加入31.6 wt%的氫氧化鈉水溶液（125.3g，NaOH用量：39.6g，0.99mol，2.25eq），反應8 h，過濾，濾餅用異丙醇（46.12g）淋洗後抽乾，轉移至鼓風乾燥箱中乾燥，得到化合物
4（212.7g），收率89.5%，HPLC純度＞93%，達到93.940%，具體見圖6。
實施例 8：化合物4的製備
攪拌下，將實施例4中製得的化合物
3（516.5g，0.99mol，1eq）溶於水（516.5g）和異丙醇（405.969g）中，加熱回流5 h，加入85.0 wt%的磷酸水溶液（570.7g，H
3PO
4用量：485.1g，4.95mol，5eq），直至反應結束，降至室溫。
加入31.6 wt%的氫氧化鈉水溶液（470g，NaOH用量：148.4g，3.71mol，3.75eq），反應16 h，過濾，濾餅用異丙醇（103.3g）淋洗後抽乾，轉移至鼓風乾燥箱中乾燥，得到化合物
4（484.5g），收率91.0%，HPLC純度＞95%，達到95.994%，具體見圖8。
以上所述的實施例僅僅是對本發明的優選實施方式進行描述，並非對本發明的範圍進行限定，在不脫離本發明設計精神的前提下，本領域普通技術人員對本發明的技術方案作出的各種變形和改進，均應落入本發明申請專利範圍確定的保護範圍內。
圖1為本發明實施例1中化合物3的中控HPLC層析圖；
圖2為本發明實施例5中化合物4的中控HPLC層析圖；
圖3為本發明實施例2中化合物3的中控HPLC層析圖；
圖4為本發明實施例6中化合物4的中控HPLC層析圖；
圖5為本發明實施例3中化合物3的中控HPLC層析圖；
圖6為本發明實施例7中化合物4的中控HPLC層析圖；
圖7為本發明實施例4中化合物3的中控HPLC層析圖；
圖8為本發明實施例8中化合物4的中控HPLC層析圖。
Claims (13)
- 一種式I化合物的製備方法，其包括下列步驟：在有機溶劑和鹼的存在下，以化合物B為起始原料，先經活化，再與化合物A反應，所述活化是使所述化合物B與醯氯進行反應；
- 如請求項1所述的製備方法，其中，所述製備方法包括如下步驟：1)將化合物B溶於有機溶劑中，在攪拌條件下冷卻後加入鹼，然後在自然升溫條件下攪拌混合溶液，得到溶液B；2)在控溫及攪拌條件下向步驟1)中得到的溶液B中滴加醯氯，然後在自然升溫條件下反應，得到活化的混酐溶液；3)將化合物A溶於有機溶劑中，得到溶液A；4)在控溫及攪拌條件下向步驟2)中得到的活化的混酐溶液中滴加步驟3)中得到的溶液A，然後在自然升溫條件下反應。
- 如請求項2所述的製備方法，其中， 步驟1)中所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃；步驟1)中所述鹼為有機鹼；步驟1)中所述化合物B和所述鹼的莫耳比為1：1.2~1：1.7；步驟1)中所述冷卻的目標溫度為-5~15℃；步驟1)中所述升溫的目標溫度為15~30℃；步驟1)中所述反應的時間為0.5~2h。
- 如請求項2所述的製備方法，其中，步驟2)中所述醯氯為三甲基乙醯氯、乙醯氯或氯甲酸乙酯；步驟1)中所述化合物B和步驟2)中所述醯氯的莫耳比為1：0.9~1：1.4；步驟2)中所述控溫的目標溫度為-5~15℃；步驟2)中所述升溫的目標溫度為15~30℃；步驟2)中所述反應的時間為1~5h。
- 如請求項2所述的製備方法，其中，步驟3)中所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃；步驟3)中所述化合物A和步驟1)中所述化合物B的莫耳比為0.9：1~1.3：1。
- 如請求項2所述的製備方法，其中，步驟4)中所述控溫的目標溫度為-5~15℃；步驟4)中所述升溫的目標溫度為15~30℃； 步驟4)中所述反應的時間為8~36h。
- 如請求項2所述的製備方法，其中，所述製備方法還包括如下步驟：5)向步驟4)中得到的反應液中加入鹼液進行鹼洗，分液得到有機相，再加入酸液進行酸洗，分液得到有機相，最後加入水進行水洗，分液得到有機相後進行濃縮。
- 如請求項7所述的製備方法，其中，步驟5)中所述鹼液為鹼金屬碳酸鹽、羰酸氫鹽或磷酸鹽的水溶液；步驟5)中所述酸液為無機強酸銨鹽的水溶液。
- 如請求項7所述的製備方法，其中，所述製備方法還包括如下步驟：6)採用混合有機溶劑，對步驟5)中得到的濃縮物進行打漿，然後進行過濾和烘乾。
- 如請求項9所述的製備方法，其中，步驟6)中所述混合有機溶劑為烷烴和酯的混合物；步驟6)中所述打漿的時間為0.5~3h；步驟6)中所述烘乾的溫度為25~100℃，時間為1~5h。
- 一種磷酸盛格列汀的製備方法，其包括下列步驟：1)在攪拌條件下，將式I化合物溶於溶劑中，在回流條件下向其中加入磷酸，反應結束後將體系的溫度降至室溫； 2)在攪拌條件下，向所述體系中加入鹼，反應結束後過濾，濾餅用淋洗液淋洗後乾燥；
- 如請求項11所述的製備方法，其中，步驟1)中所述溶劑為低級醇的水溶液；步驟1)中所述回流的時間為2~5h；步驟1)中所述式I化合物和所述磷酸的莫耳比為1：2~1：6。
- 如請求項11所述的製備方法，其中，步驟2)中所述鹼為無機鹼；步驟1)中所述式I化合物和步驟2)中所述鹼的莫耳比為1：0.5~1：5；步驟2)中所述反應的時間為8~16h；步驟2)中所述淋洗液為低級醇。
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| CN108383845A (zh) | 2018-04-26 | 2018-08-10 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 盛格列汀盐的晶型和无定形及其制备方法和用途 |
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