CN112592347A - 一种托法替布中间体有关物质及其用途 - Google Patents

一种托法替布中间体有关物质及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及到一种托法替布中间体有关物质的制备方法。该杂质由托法替布中间体和2‑卤代丙烷反应制备而得。通过在N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺制备过程中相关杂质Ⅰ的含量控制，可以得到杂质含量0.1％以下的托法替布。本发明的托法替布中间体有关物质对制备高纯度托法替布和获得高收率起到了重要的作用。

Description

一种托法替布中间体有关物质及其用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及到一种托法替布中间体有关物质的制备方法。
背景技术
托法替布(Tofacitinib)，化学名为N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由辉瑞公司(Pfrizer)开发的一种抗类风湿性关节炎口服抑制剂，其枸橼酸盐(枸橼酸托法替布，Tofacitinib Citrate)已经通过Ⅲ期临床试验，于2012年11月6日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，于2013年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，于2017年3月22日获得欧洲药品质量管理局(EDQM)批准上市。
目前已报道的托法替布制备方法较多，其中使用4-氯-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(起始物料1)和(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺盐酸盐(起始物料2)为起始物料，经缩合、脱保护、氢化、氰基乙酰化得到托法替布是一种相对比较成熟的制备方法，为大多数申报厂家的首选路线。其合成路线如下：
Figure BDA0002833098490000011
通过对由该路线制备的托法替布的质量进行分析，我们发现了一类吡咯上氮被异丙基取代的杂质，为了制备高品质的托法替布，急切需要确定该类杂质的来源，开发相关中控方法并对其进行控制。
发明内容
本发明的目的是为研究托法替布质量和收率，提供了一种托法替布有关物质及其中间体有关物质的制备方法。
本发明的研究是基于国内厂家最常用的制备托法替布的路线基础上的。该路线使用4-氯-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(起始物料1)和(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺盐酸盐(起始物料2)为起始物料，经缩合、脱保护、氢化、氰基乙酰化得到托法替布，反应路线如下：
Figure BDA0002833098490000012
Figure BDA0002833098490000021
通过对托法替布的质量进行分析，我们发现了托法替布中一种超过0.1％的杂质，如式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0002833098490000022
该杂质在托法替布中不易去除，为了确定该类杂质的来源，开发相关中控方法并对其进行控制，我们进行了大量的研究，发现在制备托法替布中间体2的反应过程中，有一种如式(Ⅰ)的杂质：
Figure BDA0002833098490000023
在制备托法替布中间体3时，发现了如式(Ⅱ)所示的杂质：
Figure BDA0002833098490000024
经过实验发现，若是中间体2中式(Ⅰ)杂质没能很好的控制，该杂质进一步反应，最终带入托法替布产生式(Ⅲ)杂质，很难去除，托法替布难以达到单一杂质0.1％以下的要求。
为了制备高品质的托法替布，本发明了式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示的杂质，该类杂质的制备方法，以及对该类杂质进行质量监控的方法，尤其是中间体2中杂质(Ⅰ)的含量控制方法。
本发明除了发明了以上托法替布中间体有关物质式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)杂质外，还提供了一种托法替布有关物质及其中间体有关物质的制备方法将由化合物(Ⅴ)与2-卤代丙烷，在碱性试剂下和溶剂A中一定的反应温度下反应得到，化合物反(Ⅳ)，应式如下所示
Figure BDA0002833098490000025
其中，R为-CH2-C6H5或-H或
Figure BDA0002833098490000031
2-卤代丙烷中的X为溴、碘或者氯；
其中，所述的碱性试剂是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DMAP中的任意一种，优选为碳酸；所述溶剂A为DMF、DMAc、DMSO、THF、DCM中的任意一种，优选为DMF；其中，反应温度为40-50℃；
其中优选地，2-卤代丙烷为2-溴丙烷，所述的化合物Ⅴ、碳酸铯、2-溴丙烷投料比为1：1-2：1-4(摩尔当量)；进一步地，化合物Ⅴ、碳酸铯、2-溴丙烷投料比为1：1：1.5(摩尔当量)；
一种托法替布中间体有关物质的制备方法，所述托法替布中间体有关物质(7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺或其盐酸盐)，由化合物N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与2-卤代丙烷，在碱性试剂下取代反应，然后氢气氛围下，在酸性条件下和溶剂B中，催化剂作用下，氢化脱去苄基制备而得，反应式如下所示：
Figure BDA0002833098490000032
其中2-卤代丙烷中的X为溴、碘或者氯，所述的碱性试剂是碳酸铯；所述溶剂B可以是甲醇、乙醇、水、乙腈、四氢呋喃；所述酸性试剂为盐酸；所述催化剂是Pd/C、Pd(OH)2/C、Raney Ni、PtO2中的任意一种。本发明还提供了托法替布中间体有关物质(N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)、托法替布中间体有关物质(7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺或其盐酸盐)，在检测托法替布及其中间体中的应用。
本发明还提供一种分析方法中间体2和式I有关物质Ⅰ的液相分析方法。
检测步骤为：
1)配制系统适用性溶液：取托法替布中间体和杂质溶于稀释剂中，得系统适用性溶液；
2)配制供试品溶液：取供试样品溶于稀释剂中，得供试品溶液；
3)配制对照溶液：取托法替布中间体，用稀释剂溶解稀释制成对照溶液；
4)分别取步骤1)所述系统适用性溶液步骤2)所述供试品溶液和步骤3)所述对照溶液进样，采用高效液相色谱分析，记录色谱图，确定托法替布中间体及其相关杂质的保留时间，按主成分自身对照法计算供试品溶液中相关杂质的含量。
其中，色谱条件如下：
色谱柱：YMC-pack ODS-AQ，4.6×250mm，5μm，流动相A：10mmol/L磷酸二氢钾水溶液(磷酸调pH值3.5)，流动相B：乙腈-甲醇(体积比为93:7)，进行梯度洗脱，梯度洗脱设置如下：0分钟，流动相B为2％，10分钟，流动相B为25％，20分钟，流动相B为50％，25分钟，流动相B为80％，30分钟，流动相B为80％，31分钟，流动相B为2％，40分钟，流动相B为2％，流速：每分钟1ml；柱温：25℃；检测波长：220nm；进样量：10μl；稀释剂为甲醇:乙腈(体积比为70:30)。
本发明还提供了一种托法替布中间体有关物质在制备高纯度的托法替布中的应用，其特征在于制备高纯度的托法替布包括以下步骤：
S1:N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体1化合物)与NaOH水溶液在异丙醇中反应制备得到[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(中间体2化合物)，经过异丙醇和乙醇混合溶剂精制后将有关物质(N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)控制在0.5％以内,再用于下一步反应；
S2:中间体2化合物在1N稀盐酸和Pd(OH)2/C存在下，加氢还原脱去苄基得到甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(中间体3化合物)；
S3:中间体化合物3与二异丙基乙胺和氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯反应制备得到单一杂质0.1％以下的高纯度托法替布。
本发明的益处在于：
(1)提供了托法替布中间体有关物质，提供了托法替布中间体有关物质的制备方法，并确定了其结构。(2)提供了托法替布中间体有关物质的分析方法，为制备合格的法替布原料药成品提供了保障。通过严格控制托法替布中间体2的有关物质Ⅰ，使托法替布单一杂质含量0.1％以下。
(3)本发明的托法替布的相关物质的发现、分析方法以及控制方法，对提高托法替布原料药成品的质量和收率都具有重要的意义。
附图说明
附图1为N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(有关物质Ⅰ)LCMS图；
附图2为7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(有关物质Ⅱ)LCMS图；
附图3为3-((3R,4R)-3-((7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙氰(有关物质Ⅲ)LCMS图；
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明。但是，本发明的保护范围不因此受到任何限制。
实施例1：N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(有关物质Ⅰ)的合成。
反应方程式
Figure BDA0002833098490000041
在100mL三口烧瓶中，加入10g N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体2)、50mL DMF、搅拌升温至40～50℃，固体完全溶解，加入11.7g碳酸铯，5.5g2-溴丙烷，TLC(PE:EA＝1:1)跟踪反应直至反应结束，降温至室温，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，滤液中加入125mL乙酸乙酯和125mL水，搅拌，静置分层，有机相依次用纯化水洗涤两次(125mL×2)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩至干，得到N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)5.3g，HPLC纯度为99.0％。中间体2保留时间为16.305分钟，有关物质Ⅰ保留时间为22.337分钟。HPLC条件检测为：
色谱柱：YMC-pack ODS-AQ，4.6×250mm，5μm，流动相A：10mmol/L磷酸二氢钾水溶液(磷酸调pH值3.5)，流动相B：乙腈-甲醇(体积比为93:7)，进行梯度洗脱，梯度洗脱设置如下：0分钟，流动相B为2％，10分钟，流动相B为25％，20分钟，流动相B为50％，25分钟，流动相B为80％，30分钟，流动相B为80％，31分钟，流动相B为2％，40分钟，流动相B为2％，流速：每分钟1ml；柱温：25℃；检测波长：220nm；进样量：10μl；
N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)LC-MS(m/z):378[M+H]+；
N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)核磁数据：1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H，嘧啶环质子),7.77(m,1H，吡咯环质子),7.70-7.72(m,2H，苯环质子),7.41-7.44(m,3H，苯环质子),7.00-7.01(m,1H,吡咯环质子),5.34(m,1H),5.05-5.08(m,1H),4.42-4.48(m,2H),4.04-4.06(m,1H),3.45(m,1H),3.35-3.37(m,3H),3.20(s,2H),2.46-2.49(m,2H),1.68-1.71(m,1H),1.44-1.45(m,6H)；1.16-1.17(m,3H)
N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)核磁数据：13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ143.18、131.55、129.68、129.39、129.68、124.14、104.21、101.17、67.28、61.98、59.32、53.91、47.11、46.90、46.19、34.85、29.25、27.31、25.46、22.79、22.21、22.15、12.04；
实施例2：7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(有关物质Ⅱ)的合成。
反应方程式
Figure BDA0002833098490000051
在250mL三口烧瓶中，加入3g N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(有关物质Ⅰ)、100mL乙醇、4.7mL 2mol/L稀盐酸，3.5gPd(OH)2/C，氢气置换三次，氢气保护下反应过夜，抽滤，滤液在35～40℃下减压浓缩至干，得到7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(有关物质Ⅱ)2.2g。HPLC纯度为99.2％，HPLC方法同实施例1，保留时间Rt为13.262min。
7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(Ⅱ)LC-MS(m/z):288[M-HCl+H]+；
7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(Ⅱ)核磁数据：
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.99(s,1H,哌啶N质子)，8.41(s,1H，嘧啶环质子),7.75(s,1H，吡咯环质子),6.97-6.98(m,1H,吡咯环质子),5.16(m,1H),5.05-5.10(m,1H),3.64-3.68(m,1H),3.34-3.36(m,1H),3.31(m,3H),3.11-3.15(m,1H),2.95-2.97(s,1H),2.45(m,1H),2.33(m,1H),1.64-1.67(m,1H)；1.44-1.46(m,6H)1.10-1.14(m,3H)；
7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(Ⅱ)核磁数据：13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ134.67、123.87、104.15、55.97、54.03、46.81、38.00、35.00、29.55、27.53、22.23、22.17、8.54、12.06；
实施例3：3-((3R,4R)-3-((7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙氰(有关物质Ⅲ)的合成。
反应方程式
Figure BDA0002833098490000061
在100mL三口烧瓶中，加入2g托法替布、20mLDMF、3.5g2-溴丙烷、4.7g碳酸铯，搅拌升温至50～60℃，TLC(PE:EA＝1:1)跟踪反应至反应完全，反应液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE：EA＝10:1～1:1),得3-((3R,4R)-3-((7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙氰(有关物质Ⅲ)1.2g，HPLC纯度99.2％。HPLC检测条件为：色谱柱为C18，1.7μm，2.1mm×100mm；流速为0.3mL/min；柱温为65℃，检测波长为210nm，流动相条件进行梯度洗脱：流动相为A相：乙腈：10mmol/L磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钠溶液调节pH值为6.8)＝8:92(v/v)；B相：乙腈；流动相的梯度设置如下：0分钟，流动相A为100％,1分钟，流动相A为100％,10分钟，流动相A为76％，16分钟，流动相A为50％,18分钟，流动相A为50％,18.01分钟，流动相A为100％,21分钟，流动相A为100％。
3-((3R,4R)-3-((7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙氰(有关物质Ⅲ)LC-MS(m/z):355[M+H]+；
3-((3R,4R)-3-((7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙氰(有关物质Ⅲ)核磁数据：1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.15(m,1H，嘧啶环质子),7.33-7.34(m,1H，吡咯环质子),6.60-6.61(m,1H,吡咯环质子),4.94-4.97(m,1H),4.86-4.87(m,1H),3.654.12(m,5H),3.40-3.41(m,1H),3.26-3.27(m,3H),2.37-2.38(m,1H),1.70-1.99(m,1H),1.60(m,1H),1.56-1.59(m,6H)；1.00(m,3H)；
3-((3R,4R)-3-((7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙氰(有关物质Ⅲ)核磁数据：13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ170.30、161.55、161.39、156.91、156.83、150.10、149.80、149.76、129.32、120.44、120.39、116.21、116.15、115.19、102.64、102.54、101.49、59.72、53.52、52.77、45.19、45.09、42.42、41.75、38.07、33.97、31.06、30.96、30.86、30.03、24.89、24.82、22.29、20.72、14.05、13.71、13.40。
对比实施例4:
N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)可以应用于高纯度托法替布的制备。通过在制备托法替布中间体2的过程中将有关物质Ⅰ控制在0.5％以内，可以直接使获得的托法替布产品中杂质(Ⅲ)和其他单一杂质含量都在0.1％以下，详见对比表1。
步骤1：[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(即本发明中的中间体2化合物)的制备
1-a：在200mL反应瓶中加入34.0g10％NaOH水溶液、24.0g异丙醇、10.0g N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体1化合物)，搅拌升温至80～85℃，反应2～3小时，反应结束后，滴加约60.0g温水，降温至20±5℃搅拌2小时，抽滤、60～70℃减压干燥得到6.2g中间体2，收率90％。采用实施例1中的HPLC方法检测中间体2的有关物质Ⅰ含量。检测得中间体2的有关物质Ⅰ含量为2.0％，直接下一步投料。
1-b：在200mL反应瓶中加入34.0g10％NaOH水溶液、24.0g异丙醇、10.0g N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体1化合物)，搅拌升温至80～85℃，反应2～3小时，反应结束后，滴加约60.0g温水，降温至20±5℃搅拌2小时，抽滤得中间体2，加入30ml异丙醇和20ml乙醇回流溶清，降温0-5℃，抽滤、减压干燥得到5.6g中间体2，采用实施例1中的HPLC方法检测中间体2的有关物质Ⅰ含量为0.4％，收率81.5％.用于下一步投料。
1-C：实验步骤如1-b：反应完毕，抽滤得中间体2，用32g水和异丙醇(重量比2:3)混合液回流打浆一次，过滤，减压干燥得到5.7g中间体2，采用实施例1中的HPLC方法检测中间体2的有关物质Ⅰ含量为1.5％，收率83％。
步骤2：甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐(即本发明中的中间体3化合物)的制备
2-a：在反应瓶中依次加入62.0g1N稀盐酸、步骤1-a中的中间体2，搅拌至固体完全溶解，加入0.62g Pd(OH)2/C，搅拌，氢气置换三次，控制氢气压力在0.1MPa；控制内温25～35℃，保持氢气压力在0.1MPa，直至反应结束，过滤，滤液浓缩至干，40～50℃减压干燥得到5.7g中间体3，收率97.0％。
2-b：在反应瓶中加入58.0g1N稀盐酸、加入步骤1-b中的中间体2，搅拌至固体完全溶解，加入0.58g Pd(OH)2/C，搅拌，氢气置换三次，控制氢气压力在0.1MPa；控制内温25～35℃，保持氢气压力在0.1MPa，直至反应结束，过滤，滤液浓缩至干，40～50℃减压干燥得到5.2g中间体3，收率97.1％。
步骤3：3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(即托法替布)的制备
3-a：在反应釜中加入33.0g乙醇、步骤2-a中的中间体3化合物，6.7g二异丙基乙胺，搅拌，固体逐渐溶解；控制温度30℃，加入5.6g氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯，反应2～3小时，反应液先溶清，后逐渐有固体析出；反应结束，控制温度15℃搅拌析晶；抽滤，滤饼用约4.5g乙醇淋洗得托法替布5.0g，检测杂质(Ⅲ)含量，托法替布杂质(Ⅲ)0.34％，采用相比较托法替布重量的10倍体积的乙醇打浆一次，托法替布杂质(Ⅲ)含量0.16％，再次采用8倍体积的乙醇打浆，得到3.87g托法替布，杂质(Ⅲ)含量0.05％，其余杂质小于0.1％。收率68.9％。
3-b:在反应釜中加入30.0g乙醇、步骤2-b中的中间体3化合物，6.0g二异丙基乙胺，搅拌，固体逐渐溶解；控制温度30℃，加入4.8g氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯，反应2～3小时，反应液先溶清，后逐渐有固体析出；反应结束，控制温度15℃搅拌析晶；抽滤，滤饼用约4.0g乙醇淋洗得托法替布，检测杂质(Ⅲ)含量，得到4.5g托法替布，经HPLC检测，杂质(Ⅲ)0.05％，其余单一杂质0.1％以下。收率90.0％。
本步骤下HPLC检测条件为：色谱柱为C18，1.7μm，2.1mm×100mm；流速为0.3mL/min；柱温为65℃，检测波长为210nm，流动相条件进行梯度洗脱：流动相为A相：乙腈：10mmol/L磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钠溶液调节pH值为6.8)＝8:92(v/v)；B相：乙腈；流动相的梯度设置如下：0分钟，流动相A为100％,1分钟，流动相A为100％,10分钟，流动相A为76％，16分钟，流动相A为50％,18分钟，流动相A为50％,18.01分钟，流动相A为100％,21分钟，流动相A为100％。
相比较1-a和1-b中的实验，在1-a步骤中托法替布中间体2的有关物质Ⅰ为2.0％，最终3-a步骤中托法替布需要2次精制后才能将杂质(Ⅲ)含量控制在0.1％以下，从步骤1到3的总收率60.1％。而在1-b中，通过控制托法替布中间体2的有关物质Ⅰ在0.5％以内，3-b步骤中直接获得的托法替布中杂质(Ⅲ)含量在0.1％以下，从步骤1到3的总收率在71.1％，收率大幅提高。
对比表1
Figure BDA0002833098490000071
步骤4枸橼酸托法替布的制备
将3-b步骤中获得的4.5g 3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈加入30g丙酮中，加热回流至溶液澄清，滴加入3.3g枸橼酸和9ml水混合而成混合液；滴加完毕后搅拌1小时，所得滤液降温至0-5℃，搅拌2小时，过滤得到滤饼，滤饼用水的洗涤后，置于50±5℃真空干燥，得到枸橼酸托法替布6.8g，纯度大于99.9％,单一杂质0.1％以下。检测方法同对比实施例4步骤3中的HPLC方法。
通过以上实验发现，采用本发明中1-b的通过控制中间体2的有关物质Ⅰ含量0.5％以下，能使托法替布符合单一杂质0.1％以下的要求，而且从步骤1到3的总收率大幅提高，最终托法替布与枸橼酸成盐制备枸橼酸托法替布的收率和纯度也得到大幅提高。
综上，本发明的托法替布中间体相关物质的发现、本发明的分析方法以及控制方法对提高托法替布原料药成品的质量和收率都具有重要的意义。

Claims (10)

1.一种托法替布中间体有关物质，其特征在于所述托法替布中间体有关物质具有式(Ⅳ)中结构式及其盐酸盐：
Figure FDA0002833098480000011
其中，R为-CH2-C6H5、-H；
即当R为-CH2-C6H5时，所述托法替布中间体有关物质为(N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)，
当R为-H时，所述托法替布中间体有关物质为(7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺或其盐酸盐)。
2.如权利要求1所述的一种托法替布中间体有关物质在检测托法替布及其中间体中的应用。
3.如权利要求1所述的一种托法替布中间体有关物质在制备高纯度的托法替布中的应用，其特征在于制备高纯度的托法替布包括以下步骤：
S1:N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体1化合物)与NaOH水溶液在异丙醇中反应制备得到[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(中间体2化合物)，经过精制处理后将权利要求1所述的有关物质(N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)控制在0.5％以内,再用于下一步反应；
S2:中间体2化合物在1N稀盐酸和Pd(OH)2/C存在下，加氢还原脱去苄基得到甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(中间体3化合物)；
S3:中间体化合物3与二异丙基乙胺和氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯反应制备得到单一杂质0.1％以下的高纯度托法替布。
4.如权利要求1所述的一种托法替布中间体有关物质的制备方法，其特征在于化合物(Ⅳ)由化合物(Ⅴ)与2-卤代丙烷，在碱性试剂下和溶剂A中在一定的反应温度下反应得到，反应式如下所示：
Figure FDA0002833098480000012
其中，R为-CH2-C6H5或-H或
Figure FDA0002833098480000013
2-卤代丙烷中的X为溴、碘或者氯。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的碱性试剂是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DMAP中的任意一种；所述溶剂A为DMF、DMAc、DMSO、THF、DCM中的任意一种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的碱性试剂是碳酸铯,所述溶剂A为DMF。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应温度为40-50℃。
8.如权利要求4到7任一项所述的制备方法，其特征在于2-卤代丙烷为2-溴丙烷，所述的化合物Ⅴ、碳酸铯、2-溴丙烷投料比为1：1-2：1-4(摩尔当量)。
9.如权利要求8所述的制备方法，所述的化合物Ⅴ、碳酸铯、2-溴丙烷投料比为1：1：1.5(摩尔当量)。
10.如权利要求1所述的一种托法替布中间体有关物质的制备方法，所述托法替布中间体有关物质(7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺或其盐酸盐)由化合物N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与2-卤代丙烷，在碱性试剂下取代反应，然后氢气氛围下，在酸性条件下和溶剂B中，催化剂作用下，氢化脱去苄基制备而得，反应式如下所示：
Figure FDA0002833098480000021
其中2-卤代丙烷中的X为溴、碘或者氯，所述的碱性试剂是碳酸铯；所述溶剂B是甲醇、乙醇、水、乙腈、四氢呋喃中的任意一种；所述酸性试剂为盐酸；所述催化剂是Pd/C、Pd(OH)2/C、Raney Ni、PtO2中的任意一种。
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