CN102471288B - 双环杂环化合物的立体选择性合成方法 - Google Patents

双环杂环化合物的立体选择性合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种立体选择性制备式(1A)及(1B)化合物及其盐，特别是其与无机或有机酸以及无机或有机碱所形成的生理学上可接受的盐的方法，这些化合物及其盐具有有价值的药理学性质，特别是对酪氨酸激酶所介导的信号转导具有抑制作用；并涉及其治疗疾病的用途，特别是治疗肿瘤疾病及良性前列腺增生(BPH)、肺及呼吸道疾病的用途。

Description

双环杂环化合物的立体选择性合成方法
本发明涉及一种立体选择性制备式(1A)及(1B)化合物及其盐，特别是其与无机或有机酸以及无机或有机碱所形成的生理学上可接受的盐的方法，这些化合物及其盐具有有价值的药理性质，特别是对酪氨酸激酶所介导的信号转导具有抑制作用；并涉及其治疗疾病的用途，特别是治疗肿瘤疾病及良性前列腺增生(BPH)、肺及呼吸道疾病的用途。
背景技术
从现有技术已知喹唑啉衍生物为(例如)治疗肿瘤疾病以及肺与呼吸道疾病的活性物质。制备喹唑啉衍生物的方法公开于WO 03082831中。
本发明待解决的问题在于需提供一种制备本发明的喹唑啉衍生物的立体选择性方法。
发明内容
本发明通过下文所述的合成方法解决了上述问题。
因此，本发明涉及一种立体选择性制备式(1A)化合物的方法，该化合物任选呈其互变异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式
其特征在于该方法包括反应步骤(A)、(B)、(V)、(X)、(R)、(S)和(T)，其中
(A)表示使1，4-环己二酮-单亚乙基缩酮(1，4-cyclohexanedione-momo-ethyleneketal)反应，以形成式(1)化合物，
(B)表示使式(1)化合物反应，以形成式(2)化合物，
(V)表示使式(2)化合物与保护基试剂(优选为氯甲酸苄酯)反应，以形成式(19)化合物，
(X)表示使式(19)化合物反应，以形成式(18)化合物，
(R)表示使式(18)化合物与式(23)化合物反应，以形成式(21)化合物，
(S)表示裂解式(21)化合物的保护基(优选为苄基及Cbz基)，形成式(22)化合物，
且
(T)表示将式(22)化合物氯化且随后与3-氯-2-氟苯胺反应，
其中步骤(A)至(T)按照所述顺序依次进行且
保护基Sg1可表示选自任选被取代的苄基、Cbz和任选被取代的乙酰基的基团，其优选为三氟乙酰基，特别优选为Cbz，且
保护基Sg2可表示任选被取代的苄基，优选为苄基。
还优选一种立体选择性制备式(1A)化合物的方法，其特征在于该方法由方法步骤(R)、(S)和(T)组成。
还优选一种立体选择性制备式(18)化合物的方法，其特征在于该方法由方法步骤(A)、(B)、(V)和(X)组成。
本发明还涉及一种立体选择性制备式(1B)化合物的方法，该化合物任选呈其互变异构体形式，及任选呈其药理学可接受酸加成盐的形式
其特征在于该方法包括反应步骤(A)、(B)、(Z)、(H)、(P)、(Q)、(M)、(N)和(O)，其中
(A)表示使1，4-环己二酮-单亚乙基缩酮反应，以形成式(1)化合物，
(B)表示使式(1)化合物反应，以形成式(2)化合物，
(Z)表示使式(2)化合物反应，以形成式(16)化合物，
(H)表示使式(16)化合物反应，以形成式(6)化合物，
(P)表示使式(6)化合物与式(23)化合物反应，以形成式(7)化合物，
(Q+M)表示裂解式(7)化合物的保护基，形成式(12)化合物，
且
(N+O)表示将式(12)化合物氯化且随后与3-氯-2-氟苯胺反应，
其中步骤(A)至(O)按照所述顺序依次进行，且
保护基Sg1可表示选自任选被取代的苄基、Cbz和任选被取代的乙酰基的基团，其优选为三氟乙酰基，特别优选为Cbz，
保护基Sg2可表示任选被取代的苄基，优选为苄基。
本发明还涉及一种立体选择性制备式(1B)化合物的方法，其特征在于在该方法中，方法步骤[(Z)，(H)]被方法步骤[(C)，(D)，(E)或(F)，和(G)]代替，其中
(C)表示使式(2)化合物反应，以形成式(3)化合物，
(D)表示使式(3)化合物反应，以形成式(4)化合物，
(E)或(F)表示使式(4)化合物反应，以形成式(5)化合物，
而在步骤(F)中，化合物(5)未被分离，
且
(G)表示使式(5)化合物反应，以形成式(6)化合物，
其中步骤(C)至(G)按照所述顺序依次进行，且
保护基Sg1可表示选自任选被取代的苄基、Cbz和任选被取代的乙酰基的基团，其优选为三氟乙酰基，特别优选为Cbz，
保护基Sg3可表示选自Boc和烯丙氧基羰基的基团，特别优选为Boc。
本发明还涉及一种立体选择性制备式(1B)化合物的方法，其特征在于在该方法中，方法步骤[(P)，(Q)，(M)]被方法步骤[(I)，(J)，(K)，(L)]代替，其中
(I)表示使式(6)化合物与式(15)化合物反应，以形成式(9)化合物，
(J+K)表示裂解保护基并氢解还原式(9)化合物，形成式(11)化合物，
且
(L)表示使式(11)化合物反应，以形成式(12)化合物，
其中步骤(I)至(L)按照所述顺序依次进行，且
保护基Sg1可表示选自任选被取代的苄基、Cbz和任选被取代的乙酰基的基团，其优选为三氟乙酰基，特别优选为Cbz，
保护基Sg3可表示选自Boc和烯丙氧基羰基的基团，特别优选为Boc。
本发明还涉及式1A化合物，及其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及共结晶(co-crystal)。
本发明还涉及式1B化合物，及其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及共结晶。
本发明还涉及式18化合物，及其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及共结晶。
本发明还涉及式22化合物，及其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及共结晶。
本发明还涉及式13化合物，及其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及共结晶。
本发明还涉及式4化合物，及其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及共结晶。
本发明还涉及式5化合物，及其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及共结晶。
本发明还涉及式6化合物，及其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及共结晶。
本发明还涉及式12化合物，及其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及共结晶。
共结晶在本发明的范畴内是指在同一晶格中包含两个或更多个不同分子的分子络合物(Crystal Growth&Design，2009，Vol.9，No.6，2950-2967；Stahly，G.P.Cryst.Growth Des.2007，7，1007-1026)，尤其是在医药活性物质分子(分子或离子型)与共结晶形成剂(在环境温度以固体形式存在)之间形成的共结晶(Jones，W.、Motherwell，W.D.；Trask，A.V MRS Bull.2006，341，875-879；Vishweshwar，P.；McMahon，J.A.；bis，J.A.；Zaworotko，M.J.，J.Pharm.Sci.2006，95，499-516)。
还特别优选其中使用选自亚硫酰氯、磷酰氯、N-氯琥珀酰亚胺/三苯基膦组合，以及四氯化碳/三苯基膦组合的氯化剂的方法。
本发明化合物可呈以下形式存在：互变异构体及游离碱；或与药理学上可接受的酸形成的相应的酸加成盐，例如与氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、与无机酸(例如磷酸或硫酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二羟乙酸、甲苯磺酸、苯甲酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苹果酸或甲磺酸)形成的酸加成盐。
在上述方法步骤中，优选使用选自各种情况下所提及的以下溶剂：
在以下方法步骤中：
A：CH2Cl2、CHCl3、THF(四氢呋喃)和二烷
B：HOAc、H2O；以下溶剂的水溶液：EtOH、THF、iPrOH、MeOH、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)和DMF(二甲基甲酰胺)
V：THF、二烷、NMP、Me-THF和ACN(乙腈)
X：THF/EtOH/H2O及二烷/MeOH/H2O
R：NMP、二烷、DMF、THF和CH2Cl2
S：EtOH/H2O/HCl、HOAc和MeOH/H2O/HCl
T：ACN及NMP
Z：NaOH水溶液和KOH水溶液，以及EtOH、MeOH、THF
P：NMP、二烷、THF和CH2Cl2
Q：二烷、THF、NMP、CH2Cl2和EtOH
M：HOAc/H2O、HCl/EtOH和HCl/MeOH
N：二烷/ACN和THF/ACN
O：HCl/H2O、NMP、二烷和THF
C：ACN、EtOH、MeOH、iPrOH、H2O、THF和NMP
D：ACN、THF和NMP
E：H2O、EtOH、THF和二烷
F：H2O、THF、二烷和EtOH
G：H2O/THF、THF、NMP、CH2Cl2和二烷
I：NMP、THF、二烷、CH2Cl2、甲苯和DMF
J：二烷、THF、NMP、CH2Cl2和EtOH
K：EtOH、MeOH、iPrOH、NMP、二烷和THF
L：nPrOH、EtOH、MeOH、NMP和ACN。
上述方法步骤优选在以下温度范围内进行：
在以下方法步骤中：
A：优选为-15至40℃，特别优选为-10至10℃，
B：优选为20至75℃，特别优选为35至55℃，
V：优选为0至50℃，特别优选为10至35℃，
X：优选为0至60℃，特别优选为5至35℃，
R：优选为5至100℃，特别优选为15至40℃，
S：优选为50至80℃，特别优选为65至80℃，
T：优选为10至80℃，特别优选为15至50℃，
Z：优选为0至60℃，特别优选为10至35℃，
H：优选为15至60℃，特别优选为15至30℃，
P：优选为10至80℃，特别优选为15至35℃，
Q：优选为0至80℃，特别优选为50至70℃，
M：优选为20至90℃，特别优选为60至80℃，
N：优选为15至85℃，特别优选为70至85℃，
O：优选为0至80℃，特别优选为10至50℃，
C：优选为0至65℃，特别优选为15至30℃，
D：优选为10至80℃，特别优选为20至40℃，
E：优选为0至40℃，特别优选为0至15℃，
F：优选为0至45℃，特别优选为10至25℃，
G：优选为0至45℃，特别优选为10至25℃，
I：优选为0至50℃，特别优选为15至30℃，
J：优选为0至85℃，特别优选为40至70℃，
K：优选为10至60℃，特别优选为15至35℃，及
L：优选为60至97℃，特别优选为85至97℃，
在方法步骤K、M及S中，优选使用选自Pd/C、Pd(OH)2的催化剂，优选Pd/C。
优选使用选自苄基、Cbz、三氟乙酰基及Boc的保护基。
以上式中所用的缩写Boc是指氨基甲酸叔丁酯且Cbz是指苄氧基羰基。
术语“任选被取代的苄基”是指(例如)选自苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基及1-苯乙基的基团，特别优选为苄基。
术语“任选被取代的乙酰基”是指(例如)选自三氟乙酰基、乙酰基、单氟乙酰基、二氟乙酰基及三氯乙酰基的基团，特别优选为三氟乙酰基。
方案1个2示例性地说明了本发明的合成。所有化合物以其碱的形式表示。
方案1制备化合物(1A)的合成步骤
方案2制备化合物(1B)的合成步骤
以下实施例用于示例性说明制备式(1A)及(1B)化合物的方法。这些实施例用于示例性说明本发明，而不对其构成限制。
实施例1
1，4-二氧杂-9，12-二氮杂-二螺[4.2.5.2]十五烷-13-酮
方法步骤A
将含于194ml氯仿中的127.5ml乙二胺逐滴添加至250g的1，4-环己二酮-单亚乙基缩酮、18.2g苄基三乙基氯化铵及1.57g氰化钠于1L二氯甲烷中的已经冷却至-5℃的混合物中。随后在约-10至0℃，经9小时逐滴添加407.5ml的50％氢氧化钠溶液。于-5至25℃14.5小时之后，逐滴添加500ml浓盐酸。将沉淀物滤出并用500ml二氯甲烷洗涤两次。将滤液进行相分离。用1L二氯甲烷萃取水相两次，并用500ml二氯甲烷萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。添加500ml乙酸正丁酯，并持续蒸发直至残留820g混悬液。在50℃，经20分钟添加3L甲基叔丁基醚。抽滤沉淀物，并用200ml甲基叔丁基醚洗涤两次。在干燥之后，获得247g产物。
质谱(ESI+)：m/z＝227[M+H]+。
实施例2
1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5，9-二酮
方法步骤B
经45分钟，将310ml的10M HCl的乙醇溶液逐滴添加至含于2.5L乙酸中的500g的1，4-二氧杂-9，12-二氮杂-二螺[4.2.5.2]十五烷-13-酮中。于35-45℃3小时之后，经20分钟逐滴添加10L异丙醇。将混悬液冷却至15℃，并过滤。将沉淀物用1L异丙醇洗涤两次，并用1L甲基叔丁基醚洗涤两次。在干燥固体之后，获得386g的盐酸盐产物。
质谱(ESI+)：m/z＝183[M+H]+。
方法步骤C
经1小时，将含于3.8L乙腈中的380g的1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5，9-二酮盐酸盐与320ml的30％甲醇钠的甲醇溶液混合。添加18g碳酸钠，并将该混合物搅拌18小时。蒸馏除去2L溶剂，并过滤残留物。用100ml乙腈洗涤滤饼两次，含产物的滤液直接在下一步骤中进一步反应。
实施例3
5，9-二氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯
方法步骤D
将480g碳酸钾及10g的4-(二甲基氨基)-吡啶添加至含1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5，9-二酮的前述混合物的溶液中。在200分钟内逐滴添加含于415ml乙腈中的415g焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)。在18.5小时之后，添加含于100ml乙腈中的10g的4-(二甲基氨基)-吡啶及100g焦碳酸二叔丁酯。在200分钟之后，添加含于100ml乙腈中的100g焦碳酸二叔丁酯。在90分钟之后，添加含于50ml乙腈中的50g焦碳酸二叔丁酯。在1小时之后，添加2L水。在相分离之后，用1L甲基叔丁基醚洗涤水相。用1L的10％碳酸钾溶液及500ml饱和盐水溶液洗涤合并的有机相。在真空中蒸发该有机相。将1.5L乙酸正丁酯添加至混悬液中，并将其再次蒸发。另外添加2L乙酸正丁酯，并将该混合物再次蒸发。将残留的混悬液加热至55℃，并缓慢地与1L甲基叔丁基醚合并。将该混悬液冷却至22℃。将沉淀物滤出，并用500ml乙酸正丁酯及500ml甲基叔丁基醚洗涤。在干燥固体之后，获得296g产物。
质谱(ESI+)：m/z＝283[M+H]+。
实施例4
(顺式)-9-羟基-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯
方法步骤E
在1℃，经17分钟，将含于100ml水中的6.4g硼氢化钠逐滴添加至159g的5，9-二氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯于1140ml水中的混合物中。用30ml水清洗滴液漏斗。在50分钟之后，添加318ml饱和碳酸钾溶液，并于10℃搅拌1小时之后，抽滤沉淀物，并用200ml的10％碳酸钾溶液洗涤两次。在干燥之后，将沉淀物于1.6L水中搅拌4.5小时。添加350ml饱和碳酸钾溶液，并在搅拌15分钟之后抽滤沉淀物，并用200ml的10％碳酸钾溶液洗涤。在干燥之后，将沉淀物于500ml四氢呋喃中搅拌20分钟。在过滤之后，用200ml四氢呋喃洗涤，并将滤液蒸发，获得65.5g产物。
质谱(ESI+)：m/z＝285[M+H]+。
方法步骤F
在16℃，经20分钟，将含于30ml水中的3.8g硼氢化钠逐滴添加至113g的5，9-二氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯于1150ml的THF及25ml水中的溶液中。在45分钟之后，添加0.42g硼氢化钠。在35分钟之后，添加0.42g硼氢化钠。在另外35分钟之后，添加0.1g硼氢化钠。在15分钟之后，添加10ml丙酮，并用500ml饱和盐水溶液洗涤该反应混合物两次。有机相直接用于下一实验中。
质谱(ESI+)：m/z＝285[M+H]+。
实施例5
(顺式)-9-羟基-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯
方法步骤G
将112ml饱和碳酸钾溶液添加至来自前述混合物的有机相中，且随后经20分钟逐滴添加59ml氯甲酸苄酯。在16小时之后添加400ml水，并分离各相。将有机相用900ml饱和碳酸钾溶液洗涤，并用450ml饱和盐水溶液洗涤两次。有机相用硫酸镁干燥，且随后蒸发。在已蒸馏除去1L之后，添加450ml甲基环己烷，并进一步蒸发该混合物。另外添加100ml甲基环己烷两次以上，并进一步蒸发该混合物直至剩余168g粗产物。将该粗产物从1∶1甲醇/水中重结晶三次。在干燥之后，获得86g产物。
质谱(ESI+)：m/z＝419[M+H]+。
方法步骤H：
将500mg的(顺式)-9-羟基-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯、217mg碳酸钾、686mg焦碳酸二叔丁酯及192mg的4-(二甲基氨基)-吡啶于10ml乙腈中的混合物在室温搅拌4小时。通过进行两次硅胶色谱纯化该混合物，获得420mg产物。
质谱(ESI+)：m/z＝419[M+H]+。
实施例6
5-羟基-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯
将500g的4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯与625g氢氧化钾于2300ml水中的混合物加热至95℃，并保持18.5小时。在冷却之后，将该混合物过滤至澄清，并用3L水稀释滤液。将该溶液与950ml乙酸混合，并在1小时之后将沉淀物滤出。将沉淀物混悬于3250ml乙酸乙酯中，且随后添加100ml水及200ml的12N盐酸。在1.5小时之后，分离各相，并用700ml乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用硫酸镁干燥，并在过滤之后将其蒸发。将该混合物与200ml甲基环己烷再次蒸发。将残留物与1600ml甲醇及100ml浓硫酸一起回流16.5小时。将该混合物蒸发直至开始结晶。添加1000ml水，并搅拌该混合物直至获得均质混悬液。将沉淀物滤出，用500ml水洗涤，并混悬于1000ml水中。在搅拌1.5小时之后，将沉淀物滤出，并用500ml水洗涤。在干燥滤饼之后，获得364g产物。
质谱(ESI-)：m/z＝226[M-H]+。
实施例7
(反式)-9-(2-甲氧基-5-甲氧基羰基-4-硝基-苯氧基)-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯
方法步骤I
在室温，经1小时，将58.75ml偶氮二甲酸二异丙酯逐滴添加至99g的(顺式)-9-羟基-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯、53.74g的5-羟基-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯(15)及74.34g三苯基膦于764ml二烷中的混合物中。在17小时之后，添加5ml偶氮二甲酸二异丙酯，并将该混合物另外搅拌1.5小时。含产物的混合物不经纯化直接在下一步骤中进一步反应。
质谱(ESI+)：m/z＝645[M+NH4]+。
实施例8
(反式)-9-(2-甲氧基-5-甲氧基羰基-4-硝基-苯氧基)-5-氧代-1，4-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯
方法步骤J
将130ml的4M HCl的二烷溶液添加至含(反式)-9-(2-甲氧基-5-甲氧基羰基-4-硝基-苯氧基)-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯的前述混合物中。将该反应混合物加热至60℃。在2小时之后，另外添加13ml的4M HCl的二烷溶液。将该反应混合物冷却至室温，并与500ml饱和碳酸钾溶液混合。将有机相用500ml饱和碳酸钾及200ml饱和盐水溶液洗涤。含产物的有机相不经纯化直接在下一步骤中进一步反应。
质谱(ESI+)：m/z＝528[M+H]+。
实施例9
(反式)-2-氨基-4-甲氧基-5-(5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基氧基)-苯甲酸甲酯
方法步骤K
将12.4g的Pd/C(10％)及500ml甲醇添加至前述包含(反式)-9-(2-甲氧基-5-甲氧基羰基-4-硝基-苯氧基)-5-氧代-1，4-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯的混合物中。在3巴用氢气氢化1.5小时之后，将该混合物蒸发至剩余体积为600ml。将该混合物用1.8L二烷稀释，并过滤至澄清。经45分钟逐滴添加59ml的4M HCl的二烷溶液，并在另外30分钟之后抽滤沉淀物，并用200ml二烷洗涤两次。在干燥固体之后，获得98.6g盐酸盐产物。
质谱(ESI+)：m/z＝364[M+H]+。
实施例10
(反式)-9-(4-羟基-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基)-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮
方法步骤L
将88g的(反式)-2-氨基-4-甲氧基-5-(5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基氧基)-苯甲酸甲酯盐酸盐及25g乙酸甲脒于1.8L正丙醇中回流17小时。随后将该混合物冷却至28℃，并且在此温度搅拌4小时。在冷却至14℃之后，将沉淀物滤出，并用200ml冷正丙醇洗涤。在干燥固体之后，获得44g盐酸盐产物。
质谱(ESI+)：m/z＝359[M+H]+。
方法步骤M
将300mg钯/炭(10％)添加至1.7g的(反式)-9-(3-苄基-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯于30ml乙酸及3ml水中的混合物中。在70℃氢化22小时之后，将该混合物过滤并将溶液蒸发至干，产出1.3g产物。
质谱(ESI+)：m/z＝359[M+H]+。
实施例11
(反式)-9-(4-氯-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基)-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮
方法步骤N
将10g的(反式)-9-(4-羟基-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基)-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮盐酸盐及12g三苯基膦混悬于450ml二烷中。随后蒸馏除去250ml溶剂，并在41℃逐滴添加含于100ml乙腈中的6.45g的N-氯琥珀酰亚胺。将该反应混合物回流。在100分钟之后将该混合物冷却至29℃，并添加150ml甲基四氢呋喃。将沉淀物滤出，并用50ml甲基四氢呋喃洗涤三次。在30℃干燥之后，获得12g褐色固体(含盐酸盐产物)，不经纯化在下一步骤中进一步反应。
质谱(ESI+)：m/z＝377[M+H]+。
实施例12
(反式)-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮
方法步骤O
在室温经90分钟，将来自前述步骤的12g不纯的(反式)-9-(4-氯-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基)-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮盐酸盐分批添加至于60ml的2N盐酸中的3.9g的3-氯-2-氟苯胺的溶液中。将该混悬液加热至40℃并保持60分钟。随后添加60ml甲苯，并将该混合物冷却至室温。在50分钟之后，将其过滤，并用50ml甲苯及50ml饱和NaCl溶液洗涤沉淀物。在40℃干燥之后，获得10g含产物的固体。通过硅胶碱性色谱纯化该产物。
质谱(ESI+)：m/z＝486[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO)：9.60(1H，s)；8.37(1H，s)；7.82(1H，s)；7.45-7.54(2H，m)，7.36(1H，s)；7.28(dt，1H)；7.22(1H，s)；4.63-4.67(1H，m)；3.95(3H，s)；3.11-3.15(2H，m)；2.82-2.86(2H，m)；2.30(1H，s)；2.13-2.22(2H，m)；1.83-1.96(4H，m)；1.44-1.51(2H，m)。
实施例13
(反式)-9-(3-苄基-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基)-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯
方法步骤P
经90分钟，将1.36ml偶氮二甲酸二异丙酯逐滴添加至1.3g的3-苄基-6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮、2g的(顺式)-9-羟基-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯及1.8g三苯基膦在10ml的N-甲基-2-吡咯烷酮中的混悬液中。将该混合物搅拌4小时。含产物的混合物直接用于下一步骤中。
质谱(ESI+)：m/z＝683[M+H]+。
实施例14
(反式)-9-(3-苄基-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基)-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯
方法步骤Q
将2.5ml的4M HCl的二烷溶液添加至来自前述步骤的包含(反式)-9-(3-苄基-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯的混合物中。在19小时之后，添加2ml的4M HCl的二烷溶液，并将该混合物加热至40℃。在3小时之后，将温度升高至60℃，将该混合物用60ml二烷稀释，并添加10ml的4MHCl的二烷溶液。在16小时之后，将该混合物在真空中蒸发，并将残留物溶于50ml二氯甲烷中。在洗涤三次(每次用50ml水)之后，蒸发有机相。通过硅胶色谱纯化该残留物。蒸发相应的级分，并用150ml乙酸乙酯煎煮(decocted)。在分离及干燥沉淀物之后，获得2.1g产物。
质谱(ESI+)：m/z＝583[M+H]+。
实施例15
(顺式)-9-(3-苄基-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯
方法步骤R
伴随冷却，将2.1ml偶氮二甲酸二异丙酯逐滴添加至2g的3-苄基-6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮、2.37g的(反式)-9-羟基-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯及2.79g三苯基膦于20ml的N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物中。在20分钟之后，添加20ml的N-甲基-2-吡咯烷酮，并将该混合物搅拌4小时。在0℃抽滤沉淀物，并用50ml甲基叔丁基醚洗涤。在干燥之后，获得3.3g产物(仍含N-甲基-2-吡咯烷酮)。
质谱(ESI+)：m/z＝583[M+H]+。
实施例16
(顺式)-9-(4-羟基-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基)-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮
方法步骤S
将300mg钯/炭(10％)添加至1.7g的(顺式)-9-(3-苄基-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯于30ml乙醇及10ml的1M盐酸中的混合物中。在80℃氢化25小时之后，将该混合物过滤，并将溶液蒸发至干，由此产出1.4g粗产物。将粗产物用100ml乙醇煎煮，并在过滤之后蒸发滤液。将残留物混悬于50ml乙腈中，并在添加1g碳酸钾之后，将其搅拌23小时。将混合物蒸发，并在添加20ml二氯甲烷及4ml甲醇之后，通过硅胶色谱使其纯化。获得500mg产物。
质谱(ESI+)：m/z＝359[M+H]+。
实施例17
(顺式)-9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮
方法步骤T
将0.13ml磷酰氯(phosphorus oxytrichloride)添加至100mg的7-甲氧基-6-(5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基氧基)-3H-喹唑啉-4-酮及0.23ml三乙胺于5ml乙腈中的混合物中。在1小时之后，添加0.04ml的3-氯-2-氟苯胺。在18小时之后，添加1ml水，并将该混合物蒸发至2ml。在通过制备型HPLC纯化之后，获得95mg产物。
质谱(ESI+)：m/z＝486[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO)：9.58(1H，s)；8.36(1H，s)；7.81(1H，s)；7.54(1H，t)；7.49(1H，t)；7.42(1H，s)；7.29(1H，t)，7.20(1H，s)；4.49-4.58(1H，m)；3.93(3H，s)；3.11-3.15(2H，m)；2.80-2.85(2H，m)；2.38(1H，s)；1.88-2.02(4H，m)；1.69-1.81(4H，m)。
实施例18
(反式)-9-羟基-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮盐酸盐
(顺式)-9-羟基-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮盐酸盐
方法步骤U
将50mg二氧化铂添加至500mg的1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5，9-二酮盐酸盐于5ml水中的混合物中。在氢化3小时之后，过滤该混合物，并将该溶液蒸发至干。用50ml正丙醇蒸发两次，获得500mg的9-羟基-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮盐酸盐的反式/顺式混合物。
质谱(ESI+)：m/z＝185[M+H]+。
实施例19
5，9-二氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯
方法步骤V
伴随冷却，将14.4ml氯甲酸苄酯添加至20g的1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5，9-二酮盐酸盐于100ml四氢呋喃与82ml的50％碳酸钾溶液中的混合物中。在2.5小时之后，添加250ml水，并将沉淀物滤出。在用200ml水及200ml甲基叔丁基醚洗涤及干燥之后，获得24.3g产物。
质谱(ESI+)：m/z＝317[M+H]+。
实施例20
(反式)-9-羟基-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯
方法步骤W
将50mg二氧化铂添加至5g的1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5，9-二酮盐酸盐于20ml水中的混合物中。在氢化22小时之后，添加25mg二氧化铂。在氢化26小时之后，过滤该反应物，并将滤液与35g碳酸钾及25ml四氢呋喃混合。添加3.43ml氯甲酸苄酯，并将该混合物搅拌6天。添加25g碳酸钾，并将该混合物搅拌4天。添加3.5ml氯甲酸苄酯。在20小时之后，添加200ml水，并在另外搅拌1小时之后抽滤沉淀物，并用100ml甲基叔丁基醚洗涤。获得3.4g主要由产物组成的固体。
质谱(ESI+)：m/z＝319[M+H]+。
方法步骤X
将7.2g硼氢化钠添加至含于100ml四氢呋喃、100ml乙醇、80ml水及20ml的0.1N氢氧化钠溶液中的20g的5，9-二氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯中。在室温搅拌16.5小时及在60℃搅拌1小时之后，在用冰冷却的同时滴加80ml的2M盐酸及200ml水。在2小时之后，抽滤沉淀物，并用200ml水洗涤。在将沉淀物干燥，并通过硅胶色谱纯化之后，分离获得8g产物。
质谱(ESI+)：m/z＝319[M+H]+。
实施例21
(反式)-9-羟基-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯
方法步骤Y
将200mg的(反式)-9-羟基-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯、87mg碳酸钾、274mg焦碳酸二叔丁酯及76mg的4-(二甲基氨基)-吡啶于5ml乙腈中的混合物在室温搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化该混合物，获得100mg产物。
质谱(ESI+)：m/z＝419[M+H]+。
实施例22
(顺式)-9-羟基-5-氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸苄酯
方法步骤Z
在室温，将14.3g硼氢化钠分批添加至75g的4-氮杂-螺[5.5]十一烷-5，9-二酮盐酸盐于350ml的1M氢氧化钠溶液中的溶液中。在35分钟后，经30分钟伴随冷却滴加60ml浓盐酸。添加390g碳酸钾。在添加300ml四氢呋喃及67ml氯甲酸苄酯之后，将该混合物加热至48℃并保持1.5小时。添加900ml甲基叔丁基醚，并在冷却至22℃之后添加1.6L水。在1小时之后，抽滤混悬液，将滤饼用500ml水及1L甲基叔丁基醚洗涤。在干燥滤饼之后，获得77g产物，其主要由顺式异构体组成。
质谱(ESI+)：m/z＝319[M+H]+。
实施例23
(顺式)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基氨基)-4-羟基-环己烷甲酸甲酯
方法步骤ZZ
将16.7mg硼氢化钠添加至500mg的5，9-二氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯于5ml甲醇中的溶液中。在4小时之后，蒸发该混合物，并用四氢呋喃蒸发。该残留物包含产物。
质谱(ESI+)：m/z＝317[M+H]+。
实施例24
(顺式)-[2-(4-羟基-1-羟甲基-环己基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
方法步骤ZZZ
伴随冷却，将161mg硼氢化钠添加至1g的5，9-二氧代-1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯于10ml的1M碳酸钾溶液中的混合物中。在50℃保持14.5小时后，添加10ml乙酸乙酯，并在相分离之后蒸发有机相。残留物经硅胶色谱纯化之后，将其分离，获得580mg包含产物的混合物。
质谱(ESI+)：m/z＝289[M+H]+。

Claims (9)

1.立体选择性制备式(1A)化合物的方法，该化合物任选呈其互变异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式，
其特征在于该方法包括反应步骤(A)、(B)、(V)、(X)、(R)、(S)和(T)，其中
(A)表示使1,4-环己二酮-单亚乙基缩酮反应，以形成式(1)化合物，
(B)表示使式(1)化合物反应，以形成式(2)化合物，
(V)表示使式(2)化合物与保护基试剂反应，以形成式(19)化合物，
(X)表示使式(19)化合物反应，以形成式(18)化合物，
(R)表示使式(18)化合物与式(23)化合物反应，以形成式(21)化合物，
(S)表示由式(21)化合物裂解保护基，形成式(22)化合物，
且
(T)表示将式(22)化合物氯化且随后与3-氯-2-氟苯胺反应，
其中步骤(A)至(T)按照所述顺序依次进行，且
保护基Sg1可表示选自任选被取代的苄基、Cbz和任选被取代的乙酰基的基团，
保护基Sg2可表示任选被取代的苄基。
2.权利要求1的方法，其用于立体选择性制备式(18)化合物，其特征在于该方法由方法步骤(A)、(B)、(V)和(X)组成。
3.立体选择性制备式(1B)化合物的方法，该化合物任选呈其互变异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式，
其特征在于该方法包括反应步骤(A)、(B)、(Z)、(H)、(P)、(Q)、(M)、(N)和(O)，其中
(A)表示使1,4-环己二酮-单亚乙基缩酮反应，以形成式(1)化合物，
(B)表示使式(1)化合物反应，以形成式(2)化合物，
(Z)表示使式(2)化合物反应，以形成式(16)化合物，
(H)表示使式(16)化合物反应，以形成式(6)化合物，
(P)表示使式(6)化合物与式(23)化合物反应，以形成式(7)化合物，
(Q+M)表示由式(7)化合物裂解保护基，形成式(12)化合物，
且
(N+O)表示将式(12)化合物氯化且随后与3-氯-2-氟苯胺反应，
其中步骤(A)至(O)按照所述顺序依次进行，且
保护基Sg1可表示选自任选被取代的苄基、Cbz和任选被取代的乙酰基的基团，
保护基Sg2可表示任选被取代的苄基，
保护基Sg3可选自Boc和烯丙氧基羰基。
4.权利要求3的立体选择性制备式(1B)化合物的方法，其特征在于在该方法中，方法步骤[(Z)，(H)]被方法步骤[(C)，(D)，(E)或(F)，和(G)]来代替，其中
(C)表示使式(2)化合物反应，以形成式(3)化合物，
(D)表示使式(3)化合物反应，以形成式(4)化合物，
(E)或(F)表示使式(4)化合物反应，以形成式(5)化合物，
在步骤(F)中，化合物(5)未被分离，且
(G)表示使式(5)化合物反应，以形成式(6)化合物，
其中步骤(C)至(G)按照所述顺序依次进行，且
保护基Sg1可表示选自任选被取代的苄基、Cbz和任选被取代的乙酰基的基团，
保护基Sg3可表示选自Boc和烯丙氧基羰基的基团。
5.权利要求3或4的立体选择性制备式(1B)化合物的方法，其特征在于在该方法中，方法步骤[(P)，(Q)，(M)]被方法步骤[(I)，(J)，(K)，(L)]代替，其中
(I)表示使式(6)化合物与式(15)化合物反应，以形成式(9)化合物，
(J+K)表示裂解保护基并氢解还原式(9)化合物，形成式(11)化合物，
且
(L)表示使式(11)化合物反应，以形成式(12)化合物，
其中步骤(I)至(L)按照所述顺序依次进行，且
保护基Sg1可表示选自任选被取代的苄基、Cbz和任选被取代的乙酰基的基团，
保护基Sg3可表示选自Boc和烯丙氧基羰基的基团。
6.根据权利要求1中的式(1A)化合物，及其与无机或有机酸以及无机或有机碱所形成的生理学上可接受的盐。
7.根据权利要求3中的式(1B)化合物，及其与无机或有机酸以及无机或有机碱所形成的生理学上可接受的盐。
8.根据权利要求1中的式(22)化合物，及其与无机或有机酸以及无机或有机碱所形成的生理学上可接受的盐。
9.式(13)化合物，其为权利要求3的步骤(N)的产物，
及其与无机或有机酸以及无机或有机碱所形成的生理学上可接受的盐。
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