KR102124449B1

KR102124449B1 - 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 제조하기 위한 방법

Info

Publication number: KR102124449B1
Application number: KR1020187023081A
Authority: KR
Inventors: 티모시 리 스턱; 데니스 빌런; 발레리 수 웨스트릭; 바기샤 와나지트 리야나 구나와다나
Original assignee: 조에티스 서비시즈 엘엘씨
Priority date: 2016-02-16
Filing date: 2017-02-07
Publication date: 2020-06-26
Also published as: NZ744341A; BR112018016708B1; MX2018009912A; CO2018008253A2; US9926327B2; KR20180100225A; CN108699072A; ZA201804871B; CA3012589C; JP2019505547A; CN108699072B; EP3416965B1; WO2017142740A1; AU2017221193B2; CL2018002344A1; US20170233397A1; BR112018016708A2; CA3012589A1; EP3416965A1; JP6568324B2

Abstract

7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물, N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-메탄설폰아미드, 그의 중간체, 및 그의 수의학적으로 허용 가능한 염의 제조를 위한 개선된 공정이 본 명세서에서 기술된다.

Description

7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 제조하기 위한 방법

7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물, 특히, N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-메탄설폰아미드, 그의 중간체, 및 그의 수의학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 개선된 공정이 본 명세서에서 기술된다.

단백질 키나아제는, 티로신 및 세린/트레오닌 키나아제로 광범위하게 분류된, 단백질 내의 특정한 잔기의 인산화를 촉진시키는 효소의 일원이다. 성장 인자 또는 사이토카인의 과- 또는 저-생성 뿐만 아니라, 돌연변이, 과-발현, 또는 부적절한 조절, 조절 장애 또는 탈-조절로부터 발생한 부적절한 키나아제 활성은, 암, 알러지, 천식 및 다른 호흡기 질환, 자가면역 질환, 및 염증성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 많은 질환에 시사되었다. 부적절한 키나아제 활성은, 전술된 및 관련된 질환에서 시사된 세포 성장, 세포 분화, 생존, 세포자멸, 유사분열 유도, 세포 주기 조절, 및 세포 운동성과 관련된 다양한 생물학적 세포 반응을 촉발한다.

이와 같이, 단백질 키나아제는 치료적 개입을 위한 표적으로서 효소의 중요한 부류로 드러났다. 특히, 세포 단백질 티로신 키나아제의 JAK 패밀리 (JAK-1, JAK-2, JAK-3, 및 Tyk-2)는 사이토카인 신호전달에서 중심적인 역할을 한다 (Kisseleva et al, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). 그들의 수용체에 결합함에 의해, 사이토카인은, JAK를 활성화시키고, JAK는 이후 사이토카인 수용체를 인산화하고 그렇게 함으로써 신호전달 분자, 특히, 궁극적으로 유전자 발현으로 이끄는 전사의 신호 변환체 및 활성자 (STAT) 패밀리의 일원을 위한 도킹 사이트를 만든다. 상기 JAK 패밀리를 활성화시키는 많은 사이토카인이 공지되어있다.

JAK 억제제를 제조하기 위한 공정은 US 특허 번호, US 6,610,847에서 이전에 기술되었다. 특정한 JAK 억제제, N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-메탄설폰아미드를 제조하기 위한 공정은 US 특허 번호, US 8,133,899에 기술되었다. 화학식 1 화합물을 제조하기 위한 현재의 합성 공정은 7개의 분리를 포함하는 적어도 10개의 합성 단계로 구성된다. 본 명세서에서 기술된 개선된 합성 경로는 오로지 6개의 합성 단계 및 4개의 분리로 구성된다. 따라서, 상기 JAK 억제제, N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-메탄설폰아미드를 제조하기 위한 대체 공정, 특히 공정 시간 및 비용을 감소시킬 수 있는 대체 공정에 대한 필요가 남아 있다.

발명의 요약

본 발명은, 화학식 1의 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물,

N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-메탄설폰아미드, 또는 그의 수의학적으로 허용 가능한 염, 및 그의 중간체를 제조하기 위한 개선된 공정을 제공한다.

본 발명의 하나의 양상에서, (4-(메틸아미노)페닐)-메탄설폰산, 중간체 B

를 제조하기 위한 공정은 중간체 a1을,

여기서 X는 브로민 또는 요오드이고 Y는 Cl, Br, I, O-토실, O-메실, 또는 O-트리플레이트, (또는 설파이트 염에 의해 친핵성 치환되기 쉬운 임의의 작용기)임, 설파이트 염 (MSO₃, 여기서 M은 Na, K, 또는 Ca)과, 물 또는 수용성 유기 용매 내에서 약 50˚C 내지 환류까지 반응시키는 단계를 포함하고, 그 결과로 생긴 설파이트 염, 중간체 a2를 수득할 것이다.

바람직하게는, 중간체 a1에 대한 상기 변수 X 및 Y는 둘 다 Br (즉, 4-브로모벤질브로마이드)이고, M은 중간체 a2에 대한 Na 또는 K이다. 하나의 양상에서, 설파이트 염은 소듐 설파이트다. 또 다른 양상에서, 설파이트 염은 아황산칼륨이다. 위에서 정의된 반응에서 4-브로모벤질브로마이드의 존재 하에서의 소듐 설파이트의 사용은 중간체 A, 소듐 (4-브로모페닐)메탄-술포네이트 (즉, 중간체 a2)를 수득하고 여기서 X는 Br이고 M은 Na인 것이 아래에 보여진다). 이러한 아황산 전환을 위한 수용성 유기 용매는 약 1% 내지 약 50% 유기 용매이다. 유기 용매의 바람직한 양은 약 10% 내지 약 30%이다. 유기 용매의 더욱 바람직한 양은 약 15%이다. 바람직한 유기 용매는 아세토니트릴이다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 유기 용매는 아세톤, 수-혼화성 알코올, 및 수-혼화성 에테르로부터 또한 선택될 수 있다. 반응 온도는 약 50˚C 내지 환류까지이다. 바람직한 반응 온도는, 반응물이 약 10˚C까지 냉각된 후, 약 4 시간 동안 약 80˚C이다. 그 결과로 생긴 소듐 술포네이트 고체, 중간체 A,

를 여과에 의해 분리한다. 그 다음 중간체 A를 수용성 메틸아민 용액에서 적어도 약 50˚C의 온도에서 구리 또는 구리 염 촉매와 반응시킨다. 상기 반응을 냉각하고 물을 부가한다. 산을 이용하여 pH를 약 3.2 로 조절한다. 위에서 얻은 슬러리를 추가로 냉각하고 그 결과로 생긴 고체, 중간체 B를 분리한다. 적어도 약 50˚C의 바람직한 반응 온도는 약 90˚C이고 반응 시간은 약 16 시간이다. 상기 구리 촉매는 Cu(0) 또는 Cu(1) 염일 수 있다. 바람직한 구리 촉매는 Cu(1) 염이다. 더욱 바람직한 구리 촉매는 CuBr이다. 상기 촉매 로딩은 약 0.25몰% 를 초과하는 임의의 양일 수 있다. 바람직한 구리 촉매 로드는 약 2몰% 이다. 상기 수용성 메틸아민은 약 5% 내지 약 40% 메틸아민의 농도이다. 반응을 위한 메탈아민의 바람직한 양은 약 10% 내지 약 25% 메틸아민이다. 반응을 위한 메틸아민의 더욱 바람직한 양은 약 17% 메틸아민이다. 상기 반응을 약 90˚C 로부터 약 65˚C까지 냉각한다. 시트르산의 용액을 상기 반응물에 부가하고 구리 잔여물을 제거하기 위해 약 20 분 동안 교반한다. 물을 부가하고 농축된 수용성 염화수소 산을 이용하여 pH를 약 3.2 로 조절한다. 위에서 얻은 슬러리를 약 15˚C까지 냉각하고 그 결과로 생긴 고체, 중간체 B를 여과에 의해 분리하고 물로 세척한다.

본 발명의 또 다른 양상에서, (4-(메틸아미노)페닐)-메탄설폰산, 중간체 B

를 제조하기 위한 공정은, 상기 반응물을 약 10˚C까지 냉각한 이후, 4-브로모벤질브로마이드를 물 또는 약 15% 아세토니트릴을 포함하는 수용성 유기 용매 내에서 약 4 시간 동안 약 80˚C 의 온도에서 소듐 설파이트와 반응시키는 단계를 포함한다. 그 결과로 생긴 소듐 술포네이트 고체, 중간체 A를 여과에 의해 분리하고 약 16 시간 동안 약 90˚C의 온도에서 약 17% 메틸아민을 포함하는 수용성 유기 용매 내에서 2몰% CuBr 촉매와 반응시킨다. 상기 반응을 약 65˚C까지 냉각한다. 시트르산의 용액을 부가하고 상기 반응물을, 구리 잔여물을 제거하기 위해 약 20 분 동안 교반하고, 물을 부가한다. 농축된 수용성 HCl을 이용하여 pH를 약 3.2 로 조절한다. 위에서 얻은 슬러리를 약 15˚C까지 냉각하고 그 결과로 생긴 고체, 중간체 B를 여과에 의해 분리하고 물로 세척한다.

본 발명의 또 다른 양상은 높은 온도에서의 중간체 B 촉매 수소화에 의한, 트랜스-기하학적 아키랄(achiral) 이성질체, 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산, 중간체 C

의, 제조이다. 중간체 B를 촉매의 존재 하에서 약 12 시간 내지 약 20 시간 동안 약 40˚C 내지 약 100˚C 의 온도에서 수용성 유기 용매 내에서 수소와 반응시킨다. 바람직한 반응 온도는 약 14 시간 내지 약 18 시간 동안 약 50˚C 내지 약 80˚C이다. 더욱 바람직한 반응 온도는 약 16 시간 동안 약 70˚C이다. 수소화를, 가압된 수소 기체를 이용하여 또는 다른 수소 전이 조건 하에서, 예를 들어, 수소원으로서 포름산 또는 포름산 염을 사용하여 달성할 수 있다. 바람직한 수소원은 약 20psi 내지 약 70psi 의 압력 하의 수소 기체이다. 바람직한 압력은 약 30psi이다. 상기 촉매는 반응성 금속 촉매, 예를 들어, 팔라듐 (예를 들어, Pd(0); 또는 Pd(ll); 수산화팔라듐 (Pd(OH)₂)), 루테늄 (Rh), 백금 (Pt 및 PtO₂)) 등이다. 바람직한 촉매는 팔라듐이다.　 바람직한 팔라듐 촉매는 Pd(0) 탄소이다.　Pd(0) 탄소의 바람직한 로딩은 약 10%이다. 상기 수용성 유기 용매는 물 및 메탄올이다. 메탄올의 바람직한 양은 약 25%이다. 상기 반응으로 용액 내에서 (4-(메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산의 트랜스 (70%) 및 시스 (30%) 기하학적 아키랄(achiral) 이성질체 둘 모두를 수득한다. 반응물 부피를 농축하고 알코올을 수용성 슬러리로 부가하여, 트랜스-이성질체를 얻기 위한 트랜스/시스 슬러리를 정제한다. 바람직한 알코올은 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올이다. 더욱 바람직한 알코올은 에탄올이다. 상기 수용성 에탄올 용액은 약 10% 내지 약 20% 물이다. 바람직하게는, 수용성 에탄올 용액은 약 16% 내지 약 17% 물이다. 상기 슬러리를 약 45˚C까지 가열하고 그 다음 약 4 시간에 걸쳐 약 0˚C까지 냉각한다. 상기 고체 (중간체 C)를 여과에 의해 분리하고 알코올, 바람직하게는 에탄올로 세척한다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 중간체 C를 제조하기 위한 공정은 다음의 단계를 포함한다:

a) 4-브로모벤질브로마이드를 약 80˚C에서 물 또는 약 10% 내지 약 30% 아세토니트릴을 포함하는 수용성 용매 내에서 소듐 설파이트 염과 반응시키고, 여과에 의해 상기 고체, 중간체 A를 분리하는 단계;

b) 상기 고체, 중간체 A를, 약 10% 내지 약 25% 메틸아민인 수용성 메틸아민 및 CuBr 촉매에서 약 16 시간 동안 적어도 50˚C 의 온도에서 반응시키고, 그 다음 상기 반응물을 약 65˚C까지 냉각하고, 시트르산 부가하여 잔여 구리를 제거하고, 물을 부가하고 농축된 HCl을 이용하여 pH를 3.2까지 조절하고, 상기 반응을 약 15˚C까지 냉각하고, 상기 고체, 중간체 B를 여과에 의해 분리하는 단계;

c) 상기 고체, 중간체 B를, 약 25% 메탄올을 함유하는 수용성 유기 용매 내에서 약 14 시간 내지 약 18 시간 동안 약 50˚C 내지 약 80˚C에서 팔라듐 촉매 및 수소와 반응시키는 단계; 및

d) 이전 반응으로부터의 부피를 농축하고, 알코올을 부가하고 약 45˚C까지 가열하고, 그 다음 상기 반응을 약 4 시간 이상 약 0˚C까지 냉각하고, 상기 고체, 중간체 C를 여과에 의해 분리하고, 알코올로 세척하는 단계.

본 발명의 여전히 또 다른 양상에서, 중간체 C를 제조하기 위한 공정은 다음의 단계를 포함한다:

a) 4-브로모벤질브로마이드를 약 15% 아세토니트릴을 포함하는 수용성 유기 용매 내에서 약 4 시간 동안 약 80˚C에서 소듐 설파이트 염과 반응시키고 그 다음 상기 반응을 약 10˚C 까지 냉각하고, 그 다음 여과에 의해 상기 고체, 중간체 A를 분리하는 단계;

b) 상기 고체, 중간체 A를 약 16 시간 동안 약 90˚C 에서 약 17% 메틸아민인 수용성 메틸아민 및 약 2몰% 인 CuBr 촉매와 반응시키고, 그 다음 상기 반응물을 약 65˚C까지 냉각하고 시트르산을 부가하여 잔여 구리를 제거하는 단계;

c) 물을 부가하고 농축된 수용성 염화수소 산을 이용하여 pH를 약 3.2 로 조절하고, 상기 반응을 약 15˚C까지 냉각하고, 상기 고체, 중간체 B를 여과에 의해 분리하는 단계;

d) 상기 고체, 중간체 B를, 약 25% 메탄올을 함유하는 수용성 유기 용매 내에서 약 16 시간 동안 약 70˚C 의 온도에서 약 20psi 내지 약 70psi 수소 기체 및 Pd(0) 촉매와 반응시키는 단계;

e) 상기 반응물 부피를 농축하고 에탄올을 부가하는 단계;

f) 상기 반응물을 약 45˚C까지 가열하고 그 다음 약 4 시간 이상 약 0˚C까지 냉각하는 단계; 및

g) 상기 고체, 중간체 (C)를 여과에 의해 분리하고, 상기 고체를 에탄올로 세척하는 단계.

본 발명의 여전히 또 다른 양상에서, 상기 화합물, 중간체 C를 제조하기 위한 공정은 다음의 단계를 포함한다:

a) 중간체 B 를 수용성 유기 용매 내에서 약 16 시간 동안 약 70˚C 에서 약 30psi의 수소 기체와 약 10% 로딩된 Pd(0) 탄소 촉매와 반응시키고, 여기서 수용성 유기 용매는 물 내 약 25% 메탄올인 단계;

b) 상기 반응물 부피를 농축하고 에탄올을 부가하는 단계;

c) 상기 반응물을 약 45˚C까지 가열하고 그 다음 약 4 시간 이상 약 0˚C까지 냉각하는 단계; 및

d) 상기 고체, 중간체 C를 여과에 의해 분리하고, 상기 고체를 에탄올로 세척하는 단계.

e) 본 발명의 또 다른 양상에서, 중간체 C를 7H-피롤로{2,3-d} 피리미딘 유사체, 중간체 D1

과, 염기와 함께 물에서 또는 약 1% 내지 약 50% 의 유기 용매를 함유하는 수용성 유기 용매 내에서 약 60˚C 내지 약 105˚C 의 온도에서 반응시키는 것에 의한, 트랜스-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄 설폰산, 칼륨 염, 중간체 E

를 제조하기 위한 공정이고, 여기서 W는 Cl, F, Br, I, O-트리플레이트, O-메실, 또는 O-토실이다. 바람직한 피리미딘 유사체는 중간체 D, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (즉, 중간체 D1, 여기서 W는 Cl임)이다. 유기 용매의 바람직한 양은 약 1% 내지 약 20%이다. 상기 유기 용매의 더욱 바람직한 양은 약 5%이다. 상기 유기 용매는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에테르 (예를 들어, 테트라하이드로푸란 (THF), 디옥산, 디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에톡시)에탄 등), 및 극성 비프로톤성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드 (DMSO), N-메틸피롤리돈 (NMP), 설포란 등)을 포함한다. 반응을 위한 바람직한 용매는 극성 비프로톤성 용매이다. 더욱 바람직한 유기 용매는 NMP 또는 설포란이다. 바람직한 수용성 유기 용매는 물에서 약 5% NMP 또는 설포란이다. 바람직한 수용성 유기 용매는 약 5% NMP이다. 바람직한 반응은 물에서 일어난다. 상기 염기는 탄산염 (예를 들어, 칼륨, 나트륨, 리튬, 세슘 등), 수산화물 (예를 들어, 리튬, 칼륨, 나트륨, 세슘 등) 및 유기 염기 가령 트리알킬아민, 1,8-디아자바이시클로운데스-7-엔 등으로 이루어진 염기의 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 염기는 탄산염이다. 더욱 바람직한 염기는 탄산칼륨이다. 이 반응성 단계를 위한 바람직한 온도는 약 12 시간 동안 약 98˚C이다. 상기 반응물을 약 30˚C까지 냉각하고, 그 결과로 생긴 침강된 고체는 여과에 의해 분리된 중간체 E 를 구성한다. 상기 고체를 물 및 알코올 (1:1)의 혼합물, 그 다음 알코올로 세척하고; 또는 단지 알코올로 세척하고; 및 감소된 압력 하에서 건조한다. 바람직한 알코올은 메탄올이다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 중간체 E를 제조하기 위한 공정은, 중간체 C를 탄산칼륨의 존재 하에 물에서 약 12 시간 동안 약 98˚C 에서 중간체 D와 반응시키고, 상기 반응물을 약 30˚C까지 냉각하고, 여과에 의해 상기 고체를 분리하고, 상기 고체를 물:메탄올 (1:1) 그 다음 메탄올을 이용하여 세척하거나 또는 단지 메탄올 만을 이용하여 세척하고, 상기 고체를 건조하는 것에 의한 공정이다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 중간체 E, ((트랜스)-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-메탄설폰산, 칼륨 염을, 술포닐 클로라이드, 중간체 F, ((트랜스)-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-메탄술포닐 클로라이드로 전환시키기 위한 공정은, 중간체 E를, 이 전환을 가져온다고 공지된 시약과 반응시키는 것에 의한 공정이다

. 상기 반응물 온도는 약 -20˚C 내지 약 30˚C 범위이다. 바람직한 온도는 약 -10˚C 내지 약 20˚C 범위이다. 이 반응을 위한 더욱 바람직한 온도는 약 10˚C이다. 이 전환을 가져온다고 공지된 보통의 시약은 염화옥살릴, 염화티오닐, 염화포스포릴, 오염화인, 포스겐, 트리포스겐 등을 포함한다. 바람직한 시약은 염화옥살릴, 염화티오닐, 또는 염화포스포릴이다. 술포네이트 염으로부터 술포닐 클로라이드로의 전환은, 상기 염화 시약, 예를 들어, 염화메틸렌, 아세토니트릴 (ACN), 디클로로에탄, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디아이소프로필포름아미드 (DIPF), 테트라하이드로푸란 (THF), 2-메틸-테트라하이드로푸란, 디메톡시메탄, 디옥산 등, 및 그의 혼합물과 적합성인 유기 용매 내에서 수행될 수 있다. 이 반응을 위한 바람직한 용매는 ACN 또는 THF이다. 바람직한 용매는 ACN이다. 또 다른 바람직한 용매는 THF이다. 용매 혼합물은 85:15 내지 99:1의 범위일 수 있다. 용매 혼합물은, 예를 들어, ACN:DMA(98:2), ACN:DIPF (97:3), THF:NMP (95:5), THF:DIPF (95:5), THF/DIPF (98:2), THF:DMA(90:10), ACN:DMF (85:15) 등을 포함한다. 이 사례에서, 약 5% DIPF는 반응을 위한 촉매로서 상기 THF에 부가된다. 상기 술포네이트 염 및 유기 용매를 조합하고 약 10˚C까지 냉각한다. 약 10˚C에서 상기 온도를 유지하면서, 약 1 시간 내지 약 24 시간 (바람직하게는 약 3 시간 내지 약 10 시간, 및 더욱 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 3 시간) 동안 교반하면서 염화옥살릴, 염화티오닐, 또는 염화포스포릴을 용매 혼합물에 부가하여, 중간체 F를 제조한다. 중간체 F는, 분리될 수도 있지만 분리되지 않는다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 공정은 술포닐 클로라이드 (중간체 F)을 설폰아미드 화학식 1 화합물로 전환시키기 위한 공정이다. 이미 약 10˚C인 술포닐 클로라이드 슬러리 (중간체 F)를 약 -10˚C인 저온 수용성 메틸아민 용액에 천천히 부가한다. 상기 메틸아민 용액은 약 40% 메틸아민이다. 부가 이후, 약 10 내지 15 부피 (1 부피

1 mL / 그램), 바람직하게는 11 내지 14 부피, 및 더욱 바람직하게는, 약 14 부피의 물을 상기 혼합물로 부가하고 상기 현탁액은 환류까지 천천히 가열한다. 약 8 내지 12 부피, 바람직하게는 약 10 부피의 용매는 약 65˚C 내지 약 75˚C에서 증류 제거된다 (즉, 10g 규모 반응에 대해 약 100mL). 상기 슬러리를 약 35˚C까지 냉각하고, 상기 고체를 여과하고, 실온에서 물로 세척하고, 건조한다. 그 결과로 생긴 고체 수율은 약 92%이다. 그 대신에, 상기 저온 메틸아민의 부가 이후, 약 8 부피의 물을 상기 혼합물로 부가할 수 있고 천천히 환류하고, 그 다음 약 65˚C 내지 약 75˚C에서 약 5 부피의 용매를 증류 제거하고, 그 다음 증류하면서, 약 6 부피의 물을 부가하고 총 약 10 부피의 용매가 제거될 때까지 증류를 계속한다. 상기 슬러리를 약 35˚C까지 냉각하고, 상기 고체를 위에서 기술된 것과 같이 여과하고, 세척하고, 건조한다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 화학식 1의 화합물, N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-메탄설폰아미드,

또는 그의 수의학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 공정은, 다음을 포함한다

a) 화합물, 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산을 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유사체와 물 또는 수용성 유기 용매 내에서 염기와 함께 약 60˚C 내지 약 105˚C의 반응 온도에서 반응시켜 술포네이트 염을 제조하는 단계;

b) 유기 용매 내에서 상기 술포네이트 염을 술포닐 클로라이드 중간체로 전환시키는 단계; 및

c) 상기 술포닐 클로라이드 중간체를 메틸아민의 저온 수용액과 반응시켜 상기 술포닐 클로라이드 중간체를 화학식 1 화합물로 전환시키는 단계.

단계 (a)에서, 상기 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유사체는 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘이고 상기 반응은 물에서 또는 5% N-메틸피롤리돈 또는 설포란인 수용성 유기 용매 내에서 일어나고, 상기 염기는 탄산칼륨이고 상기 반응 온도는 약 12 시간 동안 약 98˚C이다. 단계 (b)에서, 술포네이트 염으로부터 상기 술포닐 클로라이드로의 전환은, 상기 술포네이트 염을, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란을 포함하는 유기 용매 내에서 염화옥살릴, 염화티오닐, 또는 염화포스포릴과 반응시켜 제조되고, 여기서 반응 온도는 약 10˚C이다. 게다가, 상기 유기 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디아이소프로필포름아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 추가로 포함한다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란 및 N,N-디아이소프로필포름아미드를 포함한다. 단계 (c)에서, 저온 수용성 메틸아민은 약 40%이고 약 -10˚C이다. 바람직한 반응에서, 술포닐 클로라이드 중간체를 저온 메틸아민 용액으로 부가한 이후, 물을 상기 반응으로 부가한다. 그 다음 상기 반응물을 환류까지 천천히 가열하고, 상기 용매를 약 65˚C 내지 약 75˚C의 온도에서 증류 제거하고, 그 결과로 생긴 고체를 약 35˚C까지 냉각하고, 그 다음 상기 고체를 여과하고, 실온에서 물로 세척하고, 여과하고 건조한다. 그 결과로 생긴 고체는 화학식 1의 화합물을 구성한다.

본 발명의 여전히 또 다른 양상에서, 화학식 1 화합물, N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-메탄설폰아미드를 제조하기 위한 공정은, 다음의 단계를 포함한다:

a) 화합물, 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산 (중간체 C)을 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 D) 및 염기와 물 또는 약 5% NMP 또는 설포란을 포함하는 수용성 유기 용매 내에서 약 60˚C 내지 약 105˚C 의 온도에서 반응시키고, 상기 반응물을 약 30˚C까지 냉각하고, 여과에 의해 상기 고체를 분리하고, 상기 고체를 물 및 메탄올 (1:1) 그 다음 메탄올로 세척하는 단계; 또는 상기 고체를 단지 메탄올로 세척하고, 상기 술포네이트 염 고체(중간체 E)를 건조하는 단계;

b) 상기 술포네이트 염 고체를 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/DMA(98:2), 또는 THF:DIPF (90:10 내지 98:2), 또는 THF:DMF (97:3 내지 99:1) 의 유기 용매로 부가하여 상기 술포네이트 염 (중간체 E)을 상기 술포닐 클로라이드 (중간체 F)로 전환시키는 단계; 상기 반응물을 약 10˚C까지 냉각하고, 반응 온도를 약 10˚C에서 유지하면서 염화옥살릴, 염화티오닐, 또는 염화포스포릴을 부가하여 술포닐 클로라이드, 중간체 F를 제조하는 단계;

c) 저온 수용성 40% 메틸아민 용액(약 -10˚C)에 단계 (b)의 반응물을 부가하여 중간체 F를 화학식 1 화합물로 전환시키는 단계;

d) 물을 부가하고 (약 14 부피) 상기 슬러리를 환류까지 천천히 가열하고, 약 65˚ 내지 약 75˚C 에서 약 10 부피의 용매를 증류 제거하는 단계. 그 다음 상기 반응 혼합물을 약 35˚C까지 천천히 냉각한다;

e) 여과에 의해 상기 고체를 분리하고 상기 고체를 실온에서 물로 세척하고, 상기 고체를 여과하고 건조하는 단계.

a) 화합물, 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산(중간체 C)을 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 D) 및 탄산칼륨과 물에서 약 98˚C 에서 약 12 시간 동안 반응시키고, 상기 반응물을 약 30˚C까지 냉각하는 단계, 여과에 의해 상기 고체를 분리하고, 상기 고체를 물 및 메탄올 (1:1) 그 다음 메탄올로 세척하는 단계; 또는 상기 고체를 단지 메탄올로 세척하고, 및 상기 술포네이트 염 고체(중간체 E)를 건조하는 단계;

b) 상기 술포네이트 염 고체를 THF:DIPF (95:5)의 유기 용매로 부가하여 상기 술포닐 클로라이드(중간체 F)로의 상기 술포네이트 염(중간체 E)의 전환 단계; 상기 반응물을 약 10˚C까지 냉각하고, 약 10˚C에서 상기 반응 온도를 유지하면서 염화옥살릴 또는 염화포스포릴을 부가하여 상기 술포닐 클로라이드, 중간체 F를 제조하는 단계;

c) 저온 수용성 40% 메틸아민 용액(약 -10˚C)으로 단계 (b)의 상기 반응물을 부가하여 상기 술포닐 클로라이드 고체, 중간체 F를 화학식 1 화합물로 전환시키는 단계;

d) 약 14 부피의 물을 부가하고 상기 슬러리를 환류까지 천천히 가열하고, 약 65˚ 내지 약 75˚C에서 약 10 부피의 용매를 증류 제거하고 그 다음 상기 반응물을 약 35˚C까지 냉각하는 단계;

본 발명의 여전히 또 다른 양상에서, 화합물 (트랜스-4-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-시클로헥실)메탄-설폰산, 칼륨 염 (중간체 H)

을 제조하기 위한 공정은 다음의 단계를 포함한다:

a) 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산 (중간체 C) 및 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (SigmaAldrich)을 수용성 아세토니트릴에서 약 75˚C 에서 염기와 반응시키는 단계;

b) 약 80˚C까지 가온하고 약 70%의 유기 용매를 증류에 의해 제거하는 단계;

c) n-부탄올을 부가하고 하부 수용성 층을 폐기하는 단계;

d) 남아 있는 유기물을 가열하고 n-부탄올을 부가하는 단계; 및

e) 냉각하여, 결정화된 고체, 중간체 H를 얻는 단계.

본 발명의 여전히 또 다른 양상에서, 중간체 H를 제조하기 위한 공정은, 다음의 단계를 포함한다:

a) 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산 (중간체 C) 및 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (SigmaAldrich)을 약 40%인 수용성 아세토니트릴에서 약 4 시간 동안 약 75˚C 에서 탄산칼륨과 반응시키는 단계;

c) n-부탄올을 부가하고 하부 수용성 층을 폐기하는 단계;

d) 남아 있는 유기물을 약 65˚C까지 가열하고 n-부탄올을 부가하는 단계; 및

e) 상기 반응물을 약 3 시간 이상 약 15˚C까지 냉각하여, 결정화된 고체, 중간체 H를 얻는 단계.

a) (트랜스-4-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-시클로헥실)메탄설폰산, 칼륨 염 (중간체 H)을 THF 및 DMF를 포함하는 유기 용매 내에서 염화티오닐과 반응시키고 약 4 시간 동안 약 35˚C까지 가열하는 단계;

b) 상기 반응물을 약 0˚C까지 냉각하고 약 15˚C 아래로 온도를 유지하면서 천천히 물을 부가하는 단계;

c) 약 15˚C 아래로 온도를 유지하면서 20% 메틸아민의 수용액에 상기 반응물을 부가하는 단계;

d) 상기 반응물을 약 35˚C까지 가온하고, 상 분리를 가능하게 하고, 하부 수용성 층을 폐기하는 단계;

e) 수용성 KOH를 부가하고 약 4 시간 동안 환류까지 가열하는 단계;

f) 물을 부가하고 내부 온도가 약 70˚C일 때까지 상기 용액을 증류하는 단계;

g) 상기 슬러리를 약 10˚C 까지 냉각하는 단계; 및

h) 여과에 의해 상기 고체 (화학식 1 화합물)를 분리하는 단계.

본 발명의 또 다른 양상에서, 화학식 1 화합물의 말레이트 염을 제조하기 위한 공정은, 다음의 단계를 포함한다:

a) N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-메탄설폰아미드를 물에서 말레산과 반응시키는 단계;

b) 상기 반응물을 약 60˚C까지 가열하는 단계;

c) 상기 용액을 약 55˚C까지 냉각하고 이전에 제조된 화학식 1 화합물의 말레산 염을 접종하는 단계;

d) 시간 당 약 1˚C의 속도로 약 37˚C까지 그 다음 시간 당 약 3˚C의 속도로 약 5˚C까지 냉각하는 단계; 및

e) 여과에 의해 상기 고체를 분리하는 단계.

본 발명의 또 다른 양상에서, 화합물은, (4-(메틸아미노)페닐)메탄설폰산; 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산; 트랜스-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄 설폰산, 칼륨 염; 트랜스-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄 설폰산, 나트륨 염; ((트랜스)-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-메탄술포닐 클로라이드; (트랜스-4-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-시클로헥실)메탄-설폰산, 칼륨 염; 및 (트랜스-4-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-시클로헥실)메탄-설폰산, 나트륨 염으로부터 선택된다.

여전히 또 다른 양상에서, 화합물은 (4-(메틸아미노)페닐)메탄설폰산이다. 여전히 또 다른 양상에서, 화합물은 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)-메탄설폰산이다. 여전히 또 다른 양상에서, 화합물은 트랜스-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄 설폰산, 칼륨 염이다. 여전히 또 다른 양상에서, 화합물은 트랜스-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄 설폰산, 나트륨 염이다. 여전히 또 다른 양상에서, 화합물은 ((트랜스)-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-메탄술포닐 클로라이드다. 여전히 또 다른 양상에서, 화합물은 (트랜스-4-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-시클로헥실)메탄-설폰산, 칼륨 염이다. 여전히 또 다른 양상에서, 화합물은 (트랜스-4-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-시클로헥실)메탄-설폰산, 나트륨 염이다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 수의학적 조성물은 수의학적으로 허용 가능한 담체 및 본 명세서에서 기술된 공정으로부터 제조된 화학식 1의 화합물을 포함하는 수의학적 조성물이다.

본 발명의 여전히 또 다른 양상에서, 본 명세서에서 기술된 것과 같은 공정으로부터 제조된 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법 또는 상기 화합물의 용도는, 알러지 반응, 알러지 피부염, 아토피 피부염, 습진, 소양증, 만성 천식, 난치성 천식, 만기 천식, 기도 과-반응성 기관지염, 기관지 천식, 알러지 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 재발 기도 폐색, 및 만성 폐색 폐 질환으로부터 선택된 천식 및 다른 폐색성 기도 질환, 류마티스 관절염, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 전신 홍반성 루푸스, 수포성 유사천포창, 및 탈모로부터 선택된 자가면역 질환, 유선암, 골암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 비만세포 암종, 편평상피세포 암종, 림프종, 및 백혈병으로부터 선택된 암, 염증성 장 질환, 호산구성 위장염, 비만세포증, 각결막염, 및 건성 각결막염으로부터 선택된 포유동물에서의 장애 또는 병태를 조절 또는 치료하기 위한, 방법 또는 용도이다.

본 발명의 여전히 또 다른 양상에서, 본 명세서에서 기술된 것과 같은 공정으로부터 제조된 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법 또는 상기 화합물의 용도는, 알러지 반응, 알러지 피부염, 아토피 피부염, 소양증, 만성 천식, 난치성 천식, 만기 천식, 기도 과-반응성 기관지염, 기관지 천식, 알러지 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 재발 기도 폐색, 및 만성 폐색 폐 질환으로부터 선택된 천식 및 다른 폐색성 기도 질환으로부터 선택된 포유동물에서의 장애 또는 병태를 조절 또는 치료하기 위한, 방법 또는 용도이다. 사용의 바람직한 방법 또는 그의 용도는 알러지 반응, 알러지 피부염, 아토피 피부염, 및 소양증으로부터 선택된 장애 또는 병태를 조절 또는 치료하는 것을 포함한다.

본 발명의 여전히 또 다른 양상에서, 본 명세서에서 기술된 것과 같은 공정으로부터 제조된 화학식 1의 화합물의 용도는 약제를 필요로 하는 포유동물에의 투여를 위한 약제를 제조하기 위한 용도이다.

도 1. 결정질 형태 B(A)의 예시적인 PXRD 패턴을 도시한다.
도 2. 결정질 형태 B (표준품)의 예시적인 PXRD 패턴을 형태 B(A)를 오버레이하여 도시한다.
도 3. 결정질 형태 C의 예시적인 PXRD 패턴을 도시한다.
도 4. N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-시클로헥실}메탄설폰아미드, 말레이트의 결정 형태 B(A)의 비교 PXRD

상기 화학식 1 화합물, N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-메탄설폰아미드, 그의 중간체, 및 그의 수의학적으로 허용 가능한 염에 대하여, 다음의 용어는 아래에 정의된 의미를 갖는다.

정의

"약"은, 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 명시된 값의 실험 오차 이내 (예를 들어, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 이내) 또는 명시된 값의 10 퍼센트 이내, 어느 쪽이든 더욱 큰 변수의 명시된 값 및 변수의 모든 값을 나타낸다.

질환을 "조절하는 것", "치료하는 것" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 상기 질환을 예방하는 것, 즉 상기 질환에 노출되거나 취약하게 될 수 있지만 여전히 상기 질환의 증상/징후를 경험하거나 드러내지 않은 포유동물에서 상기 질환의 임상적 증상 또는 징후의 발달을 초래하지 않는 것; (2) 상기 질환을 억제하는 것, 즉, 상기 질환 또는 그의 임상적 증상/징후의 발달을 저지하거나 감소시키는 것; 또는 (3) 상기 질환을 완화하는 것, 즉, 상기 질환 또는 그의 임상적 증상/징후의 퇴행을 초래하는 것.

"포유동물"은, 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 사람 및 비-사람 동물을 나타낸다. 동물(s)은 가축 및 반려 동물을 둘 다 포함한다. 상기 구 "반려 동물" 또는 "반려 동물(s)"은 애완동물로서 길러진 동물을 나타낸다. 반려 동물의 예시는 고양이, 개, 및 말을 포함한다. 상기 용어 "가축"은, 농업 환경에서 제품 가령 식품 또는 섬유를 제조하기 위해, 또는 그의 노동력을 위해 길러진 또는 키워진 동물을 나타낸다. 몇몇의 구체예에서, 가축은 사람에 의한 소비에 적합하다. 가축 동물의 예시는 새, 가령 닭, 오리 및 칠면조 뿐만 아니라 소, 염소, 말, 돼지, 새끼 양을 포함하는, 양, 및 토끼를 포함한다.

"퍼센트" (%)는, 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 개별적인 퍼센트 값을 나타낸다. 수용성 유기 용매와 같은 액체에서 %로 (부피/부피% 또는 v/v%) 나타낼 때, 상기 %는 용액의 총 부피 내 용매의 부피 % 이다 (예를 들어, 5% NMP = 5mL NMP 및 95mL 물). 액체 내 고체에 대한 % (중량/부피% 또는 w/v%)를 나타낼 때, 상기 % 값은 용액의 총 부피 내 고체의 중량으로 해석되고 100mL 의 용액 내 용질의 그램 수를 나타낸다. 고체 (중량% 또는 w/w%)를 나타낼 때, 하나의 요소의 중량 (질량)을 고체 조성물의 총 중량 (질량)에 관하여 나타낸다.

"치료적으로 효과적인 양"은, 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 질환을 치료하기 위해 포유동물에 투여될 때, 질환에 대한 그러한 치료를 가져오기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. 상기 "치료적으로 효과적인 양"은, 화합물, 질환 및 그의 중증도 및 치료할 포유동물의 연령, 중량 등에 따라 달라질 것이다. 본 경우에서, 치료적으로 효과적인 양은 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg이다.

"수의학적으로 허용 가능한"은 비-사람 동물에서의 사용에 적합함을 의미한다.

같은 분자식을 갖지만 본성 또는 그들의 원자가 결합하는 순서 또는 공간에서의 그들의 원자 배열에서 상이한 화합물은 "이성질체"라 일컬어진다. 공간에서 이성질체의 원자 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 일컬어진다. 화학식 1의 화합물이 시스- 및 트랜스-아키랄(achiral) 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다는 것이 본 업계의 숙련가에 의해 인식될 것이다. 구체적으로, 본 발명은, 화학명 N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-메탄설폰아미드를 갖는 화학식 1의 화합물,

또는 그의 수의학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

화학식 1의 이성질체를 포함하는 그의 임의의 혼합물 뿐만 아니라, 본 명세서에서 단독으로 기술된 중간체의 모든 이성질체 (예를 들어 시스-, 트랜스-아키랄(achiral) 부분입체 이성질체)가 본 발명의 범위 이내에 포함된다.

입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체 이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 공지된 방식으로 그들의 해당하는 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어 부분입체 이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분포, 및 유사한 과정에 의하여 그들의 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 이 분리는, 출발 화합물 중 하나의 수준에서 또는 화학식 1의 화합물 그 자체에서 각각 일어날 수 있다.

투여의 경로

동물에서의 장애를 치료하기 위한 치료적 사용에서, 본 발명의 화합물 (화학식 1) 또는 그의 수의학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 국소적으로, 직장으로, 점막 경유로, 또는 창자로 투여될 수 있다. 비경구적인 투여는, 전신성 효과를 발생시키는 간접 주사 또는 앓는 부위로의 직접 주사를 포함한다. 국소 투여는, 피부 또는 국부 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 장기, 예를 들어, 눈 또는 귀의 치료를 포함한다. 전신성 효과를 발생시키는 피부 경유 전달 또한 포함한다. 직장 투여는 좌제의 형태를 포함한다. 바람직한 투여의 경로는 경구적 및 비경구적이다.

수의학적 염

화학식 1의 화합물은 그의 고유의 형태에서 또는 염으로서 사용될 수 있다. 안정한 무독성의 산 또는 염기 염을 형성하는 것이 요망되는 경우에서, 수의학적으로 허용 가능한 염과 같은 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 화학식 1 화합물의 수의학적으로 허용 가능한 염은 아세트산염, 아스코르빈산염, 아스파트산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실산염, 시트르산염, 에디실레이트, 에토글루타레이트, 에실레이트, 포름산염, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 글리세로인산염, 헥사플루오로인산염, 히벤즈산염, 염산염/염화물, 브롬화수소산염/브로마이드, 요오드화수소산염/요오드화물, 이소티온산염, 젖산염, 말산염, 말레이트, 말론산염, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸레이트, 2-납실산염, 니코틴산염, 질산염, 오로트산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 당산염, 스테아르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 토실레이트 및 트리플루오로아세트산염을 포함한다. 바람직한 염은 말레이트 염이다.

조성물/제제

본 발명의 수의학적 조성물은 본 업계에서 잘 공지된 공정에 의해, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포집화, 동결건조 공정 또는 분무 건조에 의하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 용도를 위한 수의학적 조성물은, 조제용 물질 내로의 활성 화합물의 공정을 용이하게 하는, 부형제 및 보조제를 포함하는, 약제학적으로 사용될 수 있는 하나 또는 그 이상의 수의학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 종래의 방식에서 조제될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여의 경로 상에 의존한다. 수의학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체는 본 업계의 숙련가에게 일반적으로 공지되어있고 따라서 상기 본 발명에 포함된다. 그러한 부형제 및 담체는, 예를 들어, "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)에서 기술된다. 본 발명의 제제는 단시간 작용하는 것, 신속히 방출되는(속방) 것, 지속 작용하는 것, 및 서서히 방출되는(서방) 것으로 계획될 수 있다. 이와 같이, 상기 수의학적 제제는 조절된 방출을 위해 또는 느린 방출을 위해 또한 조제될 수 있다.

투여량

본 발명에서의 용도에 적합한 수의학적 조성물은, 의도된 목적, 즉, 장애 또는 질환의 조절 또는 치료를 달성하기에 충분한 양으로 활성 성분을 함유한 조성물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 치료적으로 효과적인 양은 질환의 증상/징후를 예방, 완화 또는 개선하기에 또는 치료받는 대상의 생존을 연장시키기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화학식 1 화합물인, 수의학적 조성물 및 그의 단위 제형 내 활성 성분의 양은, 투여의 방식, 특정한 화합물의 역가 및 요망된 농도에 따라 폭넓게 달라지거나 조절될 수 있다. 치료적으로 효과적인 양의 결정은 본 업계의 숙련가의 능력 이내이다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물 중량의 0.01% 내지 99% 사이의 범위일 것이다.

일반적으로, 활성 성분 투여량의 치료적으로 효과적인 양은, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 의 체중/일, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 체중/일, 더욱 바람직하게는 약 0.3 mg/kg 내지 약 3 mg/kg 의 체중/일, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 0.3 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg 의 체중/일, 및 훨씬 더욱 바람직하게는 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg의 체중/일의 범위일 것이다. 바람직한 투여 섭생은 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg의 체중/일을 최대 14 일 까지 경구적으로 투여하는 것이고 그 다음 유지 요법을 위해 하루 한 번 체중의 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg의 투여량으로 경구적으로 투여된다. 화학식 1 화합물의 말레이트 염의 정제 강도는 3.6mg, 5.4mg, 및 16mg 의 투여량으로 제공된다. 이들 정제는, 하루 한 번 또는 하루 두 번의 투약에 대해 체중의 약 0.4 내지 0.6mg/kg 의 체중의 투여량을 보장하기 위하여, 가변 비율로 투여될 수 있다. 각각의 대상의 필요조건 및 치료되는 장애 또는 질환의 중증도에 따라 투여량이 달라질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 요망된 투여량은, 단일 투여량으로 또는 적절한 간격으로 투여된 나누어진 투여량, 예를 들어, 하루 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위-투여량과 같이 알맞게 존재할 수 있다. 하위-투여량 그 자체는, 예를 들어, 다수의 개별적인, 느슨하게 간격을 둔 투여 가령 취입기로부터의 다중 흡입 또는 다수의 방울의 눈으로의 적용에 의해 추가로 나누어질 수 있다.

또한, 투여된 초기 투여량은 요망된 혈장 농도를 급속히 달성하기 위하여 상위 수준을 벗어나서 증가될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 반면에, 초기 투여량은 최적보다 적을 수 있고 일일 투여량은 치료 과정 동안 특정한 상황에 따라 계속해서 증가될 수 있다. 요망된다면, 일일 투여량은 또한, 예를 들어, 하루 당 2 내지 4 회 투여를 위한 다중 투여량으로 나누어질 수 있다.

의학적 및 수의학적 용도

본 발명의 화합물은, 야누스 키나아제-1 (JAK-1), 야누스 키나아제-2 (JAK-2) 및 야누스 키나아제-3 (JAK-3), 및 특히, JAK-1 에 대항하여 효능을 갖는 야누스 키나아제 억제제 (JAK-i)이다. 따라서, 암, 천식, 아토피 피부염, 자가면역 장애, 소양감의 조절, 만성 호흡기 질환 및 면역억제/면역조절이 요망되는 다른 징후를 위한 치료제로서 유용하다. 바람직한 용도는 알러지 피부염과 관련된 소양감의 조절 및 개의 아토피 피부염의 조절을 위한 용도이다.

상기 화학식 1 화합물은, 각각 단독으로, 또는 포유동물의 면역 체계를 조절하는 하나 또는 그 이상의 부가적인 물질과 또는 항-염증제와 조합하여, 수의학적으로 허용 가능한 형태로 투여될 수 있다. 이들 물질은, 시클로스포린 A, 라파마이신, FK-506 (타크로리무스), 레플루노미드, 데옥시스페르구알린, 미코페놀레이트, 아자티오프린, 다클리주맙, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 및 항염증성 스테로이드 (예를 들어 프레드니솔론 또는 덱사메타손)를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이들 물질은, 같은 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및 본 업계의 숙련가에게 공지된 표준 수의학적 관행에 따라, 같은 또는 상이한 투여 일정 상에서 같은 또는 분리된 제형의 일부로서 투여될 수 있다.

JAK-3를 포함하는, JAK 키나아제는, 가장 흔한 형태의 소아암인 급성 림프아구성 백혈병을 갖는 아동으로부터의 1차 백혈병 세포에서 풍부하게 나타나고, 연구는 세포자멸을 조정하는 신호를 갖는 어떤 세포에서의 STAT 활성화와 상관관계가 있다 (Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; and Nakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8). 그들은 림프구 분화, 기능 및 생존에 중요하다고 또한 공지되어있다. JAK-3은, 림프구, 대식세포, 및 비만세포의 기능에서 특히 필수적인 역할을 한다. 이 JAK 키나아제의 중요성을 감안할 때, JAK-3에 대해 선택적인 화합물을 포함하는, JAK 경로를 조절하는 화합물은 림프구, 대식세포, 또는 비만세포의 기능이 포함된 질환 또는 병태를 치료하기에 유용할 수 있다 (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878).

상기 JAK 경로의 표적화 또는 상기 JAK 키나아제의 조절의 병태는, 관절염, 천식, 자가면역 질환, 암 또는 종양, 당뇨병, 어떤 눈 질환, 장애 또는 병태, 염증, 창자의 염증, 알러지, 신경변성 질환, 건선, 이식 거부반응, 및 바이러스성 감염을 포함하여 치료적으로 유용할 것으로 고려된다. JAK의 억제에 유익할 수 있는 병태는 아래에서 더욱 상세히 논의된다.

따라서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 수의학적으로 허용 가능한 염 및 수의학적 조성물은 다음의 다양한 병태 또는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다:

만성 또는 난치성 천식, 만기 천식, 기도 과-민감성, 기관지염, 기관지 천식, 알러지 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 기도 폐색 재발, 및 만성 폐색 폐 질환 포함하는, 천식 및 다른 폐색성 기도 질환;

단일 장기 또는 단일 세포-유형 자가면역 장애, 예를 들어 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 자가면역 혈소판감소증, 교감성 안염, 궤양성 대장염 및 막 사구체병증으로서 지정된 질환 또는 장애, 전신성 자가면역 장애, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 및 수포성 유사천포창, 및 자가면역 탈모 및 갑상선염을 포함하는 O-세포 (체액) 기반 또는 T-세포 기반 일 수 있는, 부가적인 자가면역 질환을 포함하는 것으로서 지정된 질환 또는 장애를 포함하는 자가면역 질환 또는 장애;

소화/위장관암, 대장암, 간암, 비만세포 종양 및 편평상피세포 암종을 포함하는 피부암, 유방 및 유선암, 난소암, 전립선암, 림프종, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병을 포함하는, 백혈병, 신장암, 폐암, 근암, 골암, 방광암, 뇌암, 경구 및 전이성 흑색종을 포함하는 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종을 포함하는 골수종, 골수증식 장애, 증식성 당뇨병성 망막증, 및 고형 종양을 포함하는 혈관형성-관련 장애를 포함하는 암 또는 종양;

눈 질환, 눈의 자가면역 질환, 각결막염 및 건성 각결막염(건조한 눈)을 포함하는 장애 또는 병태;

궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 셀리악병, 직장염, 호산구성 위장염, 및 비만세포증 포함하는 창자의 염증, 알러지 또는 병태;

아토피 피부염, 습진, 건선, 경피증, 소양감 및 다른 소양증 상태를 포함하는 피부 질환, 병태 또는 장애;

말 알러지 질환 가령 말에서의 물림 과민증, 여름철 습진 및 스위트 이치(sweet itch)를 포함하는 포유동물에서의 알러지 피부염을 포함하는 알러지 반응.

또 다른 구체예는, JAK-1, JAK-2, JAK-3 및/또는 Tyk-2를 포함하는 JAK 효소를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 JAK 효소를 각각 화학식 1 화합물의 비-치료적 양 또는 치료적으로 효과적인 양과 접촉시키는 것을 포함한다. 그러한 방법은 생체 내 또는 시험관 내에서 일어날 수 있다. 시험관 내 접촉은, 다양한 양 또는 농도로 선택된 효소에 대항하여 화학식 1 화합물의 효능을 결정하기 위한 스크리닝 분석을 포함할 수 있다. 화학식 1 화합물의 치료적으로 효과적인 양과의 생체 내 접촉은, 접촉이 일어나는 동물에서의 기술된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 장기 이식 거부반응의 예방을 포함할 수 있다. JAK 효소 및/또는 숙주 동물에서의 화학식 1 화합물의 효과는 또한 결정되거나 측정될 수 있다. JAK 활성을 결정하기 위한 방법은 WO1999/65908 및 WO2007/012953 에서 기술된 방법을 포함한다.

다음의 반응식은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 과정을 보여준다. 모든 출발 물질은, 이들 반응식에서 기술된 과정에 의해 또는 본 업계의 숙련가에게 공지된 과정에 의해 제조된다.

다음의 비-제한적 시약은 본 명세서에서 기술된 중간체 및 화학식 1 화합물을 제조하기 위해 사용되었다: 테트라하이드로푸란 (THF); N,N-디메틸포름아미드 (DMF); N,N-디메틸아세트아미드 (DMA); N-메틸피롤리돈 (NMP); 1,8-디아자바이시클로운데스-7-엔 (DBU), 디메틸설폭시드 (DMSO), N,N-디아이소프로필포름아미드 (DIPF), 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 수산화칼륨 (KOH), 및 아세토니트릴 (ACN). 메틸아민의 40% 수용액을 상업적으로구입할 수 있다 (예를 들어, SigmaAldrich). 중간체 G (4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘)또한 SigmaAldrich로부터 구입할 수 있다.

반응식 1: 중간체 (C), 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)-메탄설폰산의 제조.

중간체 a1으로 출발하여, 0 내지 약 50% 의 유기 용매 가령 아세토니트릴, 아세톤, 수혼화성 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 또는 수-혼화성 에테르 (예를 들어, THF, 디에틸 에테르, 디옥산 등)를 함유하는 물에서 Y를 설파이트 염 (예를 들어, M는 칼륨, 나트륨, 또는 칼슘)으로 대체하여 중간체 a2를 제조한다. Y는, 아황산에 의해 친핵성 치환에 감수성인 임의의 작용기일 수 있고, 예를 들어, Y는 Cl, Br, I, O-토실, O-메실, O-트리플레이트 등일 수 있다). X는 Br이지만 또한 I일 수 있다. 바람직한 출발 물질은 상업적으로 이용 가능한 4-브로모벤질 브로마이드 (즉, X 및 Y가 둘 다 Br인 중간체 a1임). 상기 반응은 약 50˚C 및 환류 사이에서 진행할 수 있다. 4-브로모벤질브로마이드로 출발하고 본 명세서에서 기술된 반응 조건 하에서 소듐 설파이트와 반응시켜, (4-브로모페닐)메탄소듐 술포네이트, 중간체 A를 제공한다.

두 번째로, 중간체 B를, 약 5% 내지 약 40% 메틸아민을 함유하는 물에서 중간체 A로부터의 브로민의 친핵성 치환에 의해 제조한다. 구리 촉매는 구리(0) 또는 임의의 구리(1) 염일 수 있고 상기 촉매의 로딩은 약 0.25몰%을 초과하는 임의의 양일 수 있다. 바람직한 촉매는 약 2몰%의 구리(1) 염, CuBr이다. 상기 반응을 약 50^oC를 초과하는 온도에서 진행할 수 있다. 그 다음, 산의 부가로 상기 설파이트 염을 양성화하여 중간체 B를 제조한다. 제 3 단계에서, 팔라듐을 사용하는 온화한 조건 하에서 중간체 B가 촉매 수소화를 겪어, 트랜스-특이적 중간체 C를 제조한다. 공지된 학술 문헌 (예를 들어, US 특허 출원 공개 2009-0143302, US 특허 번호, US 4,424,213, 및 Nair, M.G., J. Med Chem. 1983, 26(2), pg.135)은 시스-특이적 기하학적 유사체를 우세하게 제조하는, 더욱 반응성인 금속 촉매 (예를 들어, Rh, Pt 및 PtO₂)를 이용한 4-치환된 N-알킬 아닐린의 수소화를 기술한다. 바람직하게는, 수소화는 물 및 메탄올의 용매 내의 Pd(0) 탄소를 사용하여 압력 하에서 (약 20psi 내지 약 70psi) 수소 기체로 일어난다. 최종 반응은 약 70:30 (트랜스:시스) 의 비로 중간체 C 의 트랜스-기하학적 구조를 제조한다. 상기 트랜스-특이적 생성물을 수용성 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올,이소프로판올 등)로부터 결정화에 의해 >99% 로 정제할 수 있다. 그 대신에, 중간체 C를, Pd(0) 또는 비-환원된 팔라듐 (Pd(II)) 촉매 가령 Pd(OH)₂를 사용하여 수소 전이 조건 하에서 포름산 또는 포름산 염 수소원으로서 사용하여 중간체 B 로부터 제조할 수 있다.

반응식 2: 화학식 (1) 화합물의 제조

제 1 단계에서, 중간체 C를 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유사체 (중간체 D1)와 반응시켜 술포네이트 염을 제조한다. 바람직한 D1 중간체는, 술포네이트 염(중간체 (E))을 제조하기 위해 상기 커플링 반응에서 사용된, 용이하게 이용 가능한 상업적 화합물인 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 D; 즉, D1 의 W는 Cl임)이다. 중간체 D 유사체 내의 관능기 W는 Cl일 필요가 없지만, 임의의 용이하게 대체 가능한 작용기 (가령 F, Br, I, O-트리플레이트, O-메실, O-토실 등) 일 수 있다. 바람직한 용매는 약 5% NMP 또는 설포란을 갖는 물이지만, 상기 반응을, 물 단독에서 또는 수-혼화성 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 수혼화성 에테르 (THF, 디메틸 에테르, 비스(2-메톡시에틸)에테르, 디옥산 등), 및 극성 비프로톤성 용매 (예를 들어, 아세톤, 아세토니트릴, DMSO, DMF 등)를 포함하는 약 0-50% 의 또 다른 수-혼화성 유기 용매의 부가로 진행할 수 있다. 이 대체 공정은 바람직하게는 탄산칼륨인 염기를 또한 요구하지만, 또한 다른 탄산염 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 또는 세슘), 수산화물 (리튬, 칼륨, 나트륨, 또는 세슘), 또는 유기 염기 가령 트리알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디아이소프로필에틸아민 등), 및 1,8-디아즈바이시클로운데스-7-엔 (DBU) 일 수 있다. 이 반응을 위한 반응 온도는 적어도 약 60˚C 내지 약 105˚C이다. 바람직한 온도는 약 98˚C이다.

제 2 단계는, 염화옥살릴, 염화포스포릴, 염화티오닐, 또는 이 전환을 가져온다고 공지된 임의의 다른 시약 (예를 들어, 오염화인, 포스겐, 트리포스겐 등)을 사용하는 술포닐 클로라이드 (중간체 F)을 통한 전환을 통해 화학식 1의 메틸설폰아미드로의 술포네이트 염의 전환 (중간체 E)이다. 이 반응을 위한 바람직한 용매는 아세토니트릴 또는 THF이지만, 염화옥살릴 또는 염화포스포릴, 및 상기 다른 염화 시약과 호환이 되는 다른 용매 가령 염화메틸렌, 디클로로에탄, DMF, DMA, NMP, DIPF, THF, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산 등도 작동한다는 것이 보여진다. 이들 용매의 혼합물, 예를 들어, THF 및 DMA, THF 및 DIPF가 또한 고려된다. 이 반응은 약 0˚C 및 약 20˚C 사이의 온도에서 바람직하게 수행되지만 그 범위로 제한되지는 않는다. 바람직한 반응 온도는 약 10˚C이다. 상기 술포닐 클로라이드 (중간체 F)은 저온 메틸아민과 반응하여 화학식 1의 메틸 설폰아미드 형성한다. 바람직하게는, 상기 메틸아민은 저온 (약 -15˚C 약 0˚C까지)이고 40% 수용성 메틸아민이고; 하지만 기체 메틸아민 및 유기 용매에 (가령 THF 또는 에탄올) 용해된 메틸아민도 작동할 수 있다.

토실 중간체를 갖는 화학식 1 화합물을 제조하기 위한 대체 합성

이 대체 전환은 아래의 반응식 3에서 보여진다. 중간체 C를 중간체 G (상업적으로 이용 가능한 화합물, 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 즉, Ts는 토실))와 반응시켜, 커플링된 중간체 H를 제조한다(CAS 1208319-30-5). 상기 반응을 바람직하게는 아세토니트릴/물의 40/60 혼합물에서 수행하지만, 다른 유기 용매 가령 2-프로판올, THF, 및 디옥산이 사용될 수 있다. 염기는 반응을 위해 요구되고 바람직하게는 적어도 1.5 당량의 탄산칼륨이지만, 다른 유기 염기 (예를 들어, 탄산염, 트리알킬아민, DBU 등)가 사용될 수 있다. 상기 반응을 바람직하게는 약 75˚C 이상에서 진행하지만, 약 50˚C 만큼 낮아도 진행할 수 있다. 중간체 H는 n-부탄올/물의 혼합물로부터 또는 물 단독으로부터 결정화에 의해 분리된다.

반응식 3: 토실 중간체 H 의 제조

다음의 절차의 단계 및 실시예는 본 발명의 화학식 1의 중간체 및 화학식 1 화합물을 제조하기 위한 공정을 보여준다.

실시예

중간체 A: (4-브로모페닐)메탄소듐 술포네이트.

4-브로모벤질브로마이드 (500g, 2.00mol) 및 소듐 설파이트 (296g, 1.15eq)을 함유하는 플라스크에 물 (1.25L) 및 아세토니트릴 (220mL)을 채웠다. 상기 슬러리를 약 4 시간 동안 교반하며 약 80˚C에서 가열했고 그 다음 약 10˚C까지 냉각했다. 상기 고체를 여과에 의해 분리했고 진공 하에서 건조하여 547g 의 백색 고체 (중간체 (A))를 얻었다. ¹H NMR (D₂O, 600 MHz): 7.44 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.00 (s, 2H). MS: M+H-N= 251.

중간체 B: (4-(메틸아미노)페닐)메탄설폰산

(4-브로모페닐)메탄소듐 술포네이트 (중간체 A), 1.00kg, 366mmol) 함유하는 플라스크에 구리(I) 브로마이드 (10.3g), 물 (1.2L) 및 40% 수용성 메틸아민 (0.85L)을 부가했다. 상기 플라스크를 밀봉했고 상기 반응을 약 90˚C 에서 약 16 시간 동안 가열했다. 상기 반응을 약 65˚C까지 냉각했고 물 (130mL) 내의 시트르산 용액 (68g) 을 부가했고 구리 잔여물을 제거하기 위해 약 20 분 동안 교반했다. 물 (1.4L)을 상기 반응으로 부가했고 농축된 수용성 염화수소 산을 이용하여 상기 pH 를 3.2로 조절했다. 상기 백색 슬러리를 약 15˚C까지 냉각했고 그 다음 상기 생성물을 여과에 의해 분리했다. 상기 생성물을 물 (0.7L)로 세척했고 그 다음 630g 의 백색 고체 (중간체 (B)) 를 제조하기 위해 진공 하에서 건조했다. ¹H NMR (D₂O, 600 MHz): 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.93 (s, 3H). MS: M+H = 202.

중간체 C: 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산

(4-(메틸아미노)페닐)메탄설폰산 (100gm, 498mmol, 중간체 B)을 함유하는 수소화 용기에 물 (375mL), 메탄올 (125mL) 및 10% 팔라듐 탄소 (50% 습윤, 6g)를 부가했다. 상기 반응을 약 70˚C까지 가열했고 수소 (30psi) 압력을 약 16 시간 동안 유지했다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거했다. 상기 반응을 감소된 압력 하에서 180mL 의 부피로 농축했다. 이 용액에 800mL 에탄올을 부가했다. 상기 반응을 약 45˚CC까지 가열했고 그 다음 약 4 시간 이상 약 0˚C까지 냉각했다. 상기 생성물을 여과에 의해 분리했고, 에탄올 (100mL)로 세척했고, 진공 하에서 건조하여 45g 의 백색 고체 (중간체 (C))를 제조했다. ¹H NMR (D₂O, 600 MHz): 2.91 (s, m), 2.71 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.99 (dd, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.28 (dq, 2H), 1.05 (dq, 2H); M+H = 208

중간체 E: ((트랜스)-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-메탄설폰산, 칼륨 염

트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산 (5.0g, 24mmol, 중간체 C), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.5g, 22.8mmol, 중간체 D (W는 Cl인 중간체 D1) 및 탄산칼륨 (5.77g, 41mmol)을 함유하는 플라스크에 물 (27mL)을 부가했다. 상기 혼합물을 약 12 시간 동안 약 98˚C 에서 가열했고, 약 30˚C까지 냉각했고 여과했다. 상기 고체를 메탄올 (32mL)로 세척했다. 감소된 압력 하에서 약 60˚C 에서 건조한 이후, 7.46g 의 백색 분말 (중간체 (E))을 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 11.7 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.37 (d, 2H), 2.10 (br d, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.64 (m, 4H), 1.09 (m, 2H). M+H -K = 324

화학식 1: N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}메탄설폰아미드의 제조

아세토니트릴 (30mL) 또는 DMF (0.5mL) 또는 DIPF (5mL)를 갖는 THF (100mL) 내의 ((트랜스)-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄설폰산, 칼륨 염 (중간체 E) (10.0g, 27.6mmol) 의 슬러리를 약 10˚C까지 냉각했다. 여기에 염화옥살릴 (45mmol, 3.9mL, 5.7g (1.65eq)) 또는 염화포스포릴 (49.68mmol, 4.6mL, 1.8eq) 을 천천히 부가했고 상기 슬러리를 약 10˚C에서 유지했고 적어도 약 1 시간 내지 약 3 시간 동안 교반해서 상기 ((트랜스)-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-메탄술포닐 클로라이드 중간체 (중간체 F)를 제조했다. 상기 반응물을 수용성 메틸아민 (40%, 30mL, 330mmol) 의 저온 (약 -10˚C) 용액으로 천천히 부가했다. 상기 부가가 완료된 후, 물 (140mL)을 부가했고, 약 100ml 의 용매를 증류하는 시간 동안 상기 반응을 약 2 시간 동안 약 65˚C 내지 약 75˚C까지 천천히 가온했고, 그 다음 약 1 시간 동안 약 35˚C까지 천천히 냉각했고, 상기 고체를 여과에 의해 분리했다. 상기 고체를 실온에서 40mL 의 물로 추가로 세척했고, 상기 생성물을 여과에 의해 분리했다. 상기 고체를 진공 하에서 건조하여 8.3g 의 백색 고체 (화학식 1 화합물)를 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 11.6 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 2.59 (d, 2H), 2.05 (br d, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.29 (m, 2H). M+H = 338.

그 대신에, 상기 화학식 1 화합물을 토실 보호된 소듐 술포네이트를 사용하여 제조할 수 있다.

중간체 H: (트랜스-4-(메틸(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-시클로헥실)메탄설폰산, 칼륨 염

트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산 (중간체 C), 44.0g, 212mmol) 및 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (60.0g, 195mmol, 중간체 G)를 함유하는 플라스크에 물 (120mL), 아세토니트릴 (90mL) 및 탄산칼륨 (70.8g, 507mmol)을 부가했다. 상기 용액을 약 4 시간 동안 약 75˚C 에서 가열했고 그 다음 약 80˚C까지 가온했고 약 65mL 의 용매를 증류에 의해 제거했다. 상기 반응에 n-부탄올 (300mL) 및 물 (40mL)을 채웠다. 상기 반응을 약 70˚C까지 가온했고 하부 수용성 층을 제거하고 폐기했다. 남아 있는 유기물을 약 70˚C까지 가열했고 부가적인 양의 n-부탄올 (600mL)을 부가했다. 상기 용액을 약 3 시간 이상 약 15˚C까지 냉각했다. 이 시간 동안 상기 생성물을 결정화했고 여과에 의해 분리했고 n-부탄올 (100mL)로 세척했다. 상기 생성물을 진공 하에서 약 60˚C 에서 건조하여 94.7g 의 백색 분말 (중간체 H)을 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 6.80 (br s, 1H), 4.7 (br s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (d, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), (1.60 (m, 4H), 1.08 (m, 2H). MS M+H-N= 479

중간체 H 로부터의 화학식 1 화합물의 제조

플라스크에 상기 토실 황산칼륨 (중간체 H) (70g, 135mmol), THF (490mL), DMF (1g, 13mmol) 및 염화티오닐 (29.1g, 244mmol)을 채웠다. 상기 반응을 3 시간 동안 35ºC까지 가열했고 그 다음 약 0˚C까지 냉각했다. 약 15˚C 아래의 온도를 유지하면서 물 (2mL)을 천천히 부가했다. 수용성 메틸아민의 용액(물 내 20%, 188mL)을 약 -5˚C까지 냉각했다. 상기 반응물을, 온도가 약 10˚C를 초과하지 않는 속도에서 냉각된 메틸아민 용액에 부가했다. 상기 반응을 약 35˚C까지 가온했고 하부 수용성 층을 폐기했다. 45% 수용성 수산화칼륨 (38g, 305mmol) 용액을 남아 있는 유기 상에 부가했다. 상기 반응을 환류에서 약 4 시간 동안 가열했다. 부가적인 물 (450mL) 을 상기 반응에 채웠고 내부 온도가 약 75˚C 에 도달할 때까지 상기 용액을 증류했다. 위에서 얻은 슬러리를 약 10˚C까지 냉각했고 생성물을 여과에 의해 분리했다. 생성물을 진공 하에서 건조하여 39g 의 백색 고체 (화학식 1)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 11.6 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 2.59 (d, 2H), 2.05 (br d, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.29 (m, 2H). M+H = 338.

화학식 1 화합물 염 형성, 실시예 1

플라스크에 말레산 (9.5g, 81.8 mmol), N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}메탄설폰아미드

(화학식 1 화합물; 25g, 74.1 mmol), 및 물 (250mL)을 채웠다. 이것을 약 60˚C까지 가열했고 상기 물질은 투명한 용액을 형성했다. 상기 용액을 약 55˚C까지 냉각했고 이전에 분리된 화학식 1 화합물의 말레산 염 (25mg, 0.7mmol)을 접종했다. 상기 반응을 시간 당 약 1˚C의 속도로 약 37˚C까지 그 다음 시간 당 약 3˚C의 속도로 약 5˚C까지 냉각했다. 생성물을 여과에 의해 분리했고 물 (100mL)로 세척했다. 30.9g 의 백색 물질, N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}메탄설폰아미드, 말레이트를, 일수화물, 형태 B(A)로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 12.0 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 6.90 (q, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.55 (br s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.95 (d, 2H), 2.58 (d, 3H), 2.05 (d, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (br s, 4H), 1.30 (m, 2H).

화학식 1 화합물 염 형성, 실시예 2

플라스크에 말레산 (14.45g, 124.5 mmol), N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}메탄설폰아미드 (화학식 1 화합물; 40g, 118.5 mmol), 및 물 (400mL)을 채웠다. 이것을 약 65˚C까지 가열했고 상기 물질은 투명한 용액을 형성했다. 상기 용액을 약 50˚C까지 냉각했고 이전에 분리된 화학식 1 화합물의 말레이트 (400mg, 0.8mmol)를 접종했다. 상기 반응을 시간 당 약 2˚C의 속도로 약 40˚C까지 그 다음 시간 당 약 5˚C의 속도로 약 5˚C까지 냉각했다. 생성물을 여과에 의해 분리했고 물 (160mL)로 세척했고, 그 다음 상대습도 42% 의 공기로 건조했다. 50.0g 의 백색 물질, N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}메탄-설폰아미드, 말레이트를, 일수화물, 형태 B(A)로서 얻었다.

화학식 1 화합물 염 형성, 실시예 3

N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}메탄설폰아미드 (화학식 1 화합물) 및 말레산 ( 1.1 eq; 0.378 kg/kg 화학식 1 화합물)을 함유하는 탱크에 50-65°C 물 (10 L/kg)을 부가했고 상기 혼합물을 55-60°C 에서 상기 고체가 용해될 때까지 교반했다. 상기 용액을 예열된 탱크 내에서 맑게 했고 55-60°C 에서 다시 교반해서 투명한 용액을 얻었다. 상기 결정화 혼합물을 45°C까지 냉각했고 이전에 분리된 형태 C 생성물을 접종했다. 상기 재킷(jacket)을 조정하여, 37°C에 도달할 때까지 1°C/시간으로 냉각했고 그 다음 0-5°C까지 3°C/시간으로 냉각했다. 짧은 교반 기간 이후 상기 생성물을 여과에 의해 수집했고 저온수 (5 L/kg)로 세척했다. Karl Fischer 에 의한 상기 물 함량이 대략 4%일 때까지 상기 생성물 (형태 C)을 템퍼링된 (40°C) 낮은 이슬-점 질소로 건조했다.

결정 형태

N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-시클로헥실}메탄설폰아미드, 말레이트의 결정 형태의 수는 공지되어있고 도 1-3에서 보여진다. 형태 A는 미국 특허 US 8,987,283 에서 기술되었고, 무수물이다. 형태 B는 일수화물이다. 상기 형태 A 및 형태 B가 물 분자에 의해 화학적으로 상이하기 때문에, 다형성의 엄밀한 의미에서 다형체가 아니고, 그래서 더욱 일반적인 용어, 형태 또는 결정 형태가 사용된다. 형태 B(A)는 우세하게 형태 B이지만, 무수물 (형태 A)의 작은 분획을 포함할 수 있다. 실시예 2의 형태 B(A) PXRD 는 표 1 내의 최고점 위치, 면간거리, 및 2-세타 값과 함께 도 1에서 보여진다. 형태 B(A)에 대한 표준품은 N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-시클로헥실}메탄설폰아미드 말레이트 (Apoquel)를 정량하기 위해 사용된다. 겹쳐진 B(A) 표준품 및 실시예 2 PXRD 스캔은 도 2에서 보여진다. 형태 C는 상대습도에 따라 다양한 화학양론을 갖는 수화물 형태이고 그의 PXRD는 표 2에서 보여진 최고점 위치, 면간거리, 및 2-세타 값과 함께 도 3에서 보여진다.

US 8,987,283 및 US 6,890,929 에서 기술된 공정 에 따라 제조된 N-메틸-1-{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-시클로헥실}-메탄설폰아미드 말레이트 (Lot X) 로부터의 비교 형태 B(A) PXRD 패턴 및 최고점 위치, 면간거리, 및 2-세타 값은, 각각 도 4 및 표 3에서 보여진다.

40 kV 및 40 mA (15mA-LotX), K2a 파장 1.5406 옹스트롬에서 작동하는, 고정된 슬릿 및 Cu 원과 함께 작동하는, LynxEye 검출기 장비를 갖춘 Bruker AXS [Coventry, UK] Endeavor D4 사용하여 X-ray 회절패턴을 얻었다. 상기 회절패턴을 3 내지 50 (40-LotX)도 2-세타의 영역에서 얻었다. 단계 크기는 0.020 (0.030-LotX) 도 2세타였고, 단계 당 습득 시간은 0.5 초였다. 습득 동안, 샘플 홀더를 20 rpm으로 회전시켰다. 분석을 위한 수평면을 제공하는 방식으로, 배경이 없는 실리카 웨이퍼 상에서 느슨한 고체를 퍼지게 하는 것에 의해, 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 데이터를 Bruker AXS 로부터 얻은 EVA 소프트웨어 패키지에서 분석했다.

숙련된 결정학자에 의해 인식되는 것과 같이, 본 명세서의 표 및 도면에서 보고된 다양한 최고점의 비교 강도는 다수의 요소 가령 X-ray 빔에서 결정의 지향 효과 또는 분석되는 물질의 순도 또는 샘플의 결정도의 정도 때문에 달라질 수 있다. PXRD 최고점 위치 또한 샘플 높이에서의 변형에 대해 변화할 수 있지만 상기 최고점 위치는 상기 표에서 정의된 것처럼 상당히 유지될 것이다. 숙련된 결정학자는, 상이한 파장을 사용한 측정이 Bragg 식 - nA, = 2ci sinθ 에 따른 상이한 변화를 야기할 것이라고 또한 인식할 것이다. 대체 파장의 사용에 의해 발생된 그러한 추가의 PXRD 패턴은, 본 발명의 결정질 물질의 PXRD 패턴의 대체 표현으로 간주되고, 따라서 본 발명의 범위 이내에 있다.

Claims

화학식 1의 화합물

또는 그의 수의학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한, 다음을 포함하는 방법:
a)화합물, 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산을 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘과 물 또는 수용성(aqueous) 유기 용매 내에서 염기와 함께 60˚C 내지 105˚C의 반응 온도에서 반응시켜 술포네이트 염, (트랜스)-4-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4일)아미노)시클로헥실)메탄설폰산의 염을 제조하는 단계;
b)상기 술포네이트 염을 유기 용매 내에서 술포닐 클로라이드 중간체, (트랜스)-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4일)아미노)시클로헥실 메탄 술포닐 클로라이드로 전환시키는 단계; 및
c)상기 술포닐 클로라이드 중간체를 -15˚C 내지 0˚C인 메틸아민의 저온 수용액 내에서 반응시켜 상기 술포닐 클로라이드 중간체를 화학식 1 화합물로 전환시키는 단계.
제 1항에 있어서, 단계 (a)에서, 반응은 물 내에서 또는 5 v/v% N-메틸피롤리돈 또는 설포란인 수용성 유기 용매 내에서 일어나고, 염기는 탄산칼륨이고, 반응 온도는 12 시간 동안 98˚C인 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 단계 (b)에서, 술포닐 클로라이드 중간체로의 술포네이트 염의 전환은 술포네이트 염과 염화옥살릴, 염화티오닐, 또는 염화포스포릴의 유기 용매 내에서의 반응에 의해 제조되는 방법.
제 3항에 있어서, 유기 용매는 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란을 포함하고, 반응 온도는 0˚C 내지 20˚C 의 범위 내인 방법.
제 4항에 있어서, 유기 용매는 디메틸아세트아미드, 디아이소프로필포름아미드 또는 디메틸포름아미드를 추가로 포함하는 것인 방법.
제 5항에 있어서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란 및 디아이소프로필포름아미드를 포함하는 것인 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수용성 메틸아민은 40 v/v%이고 -10˚C인 방법.
제 7항에 있어서, 저온 메틸아민 용액으로의 술포닐 클로라이드 중간체의 부가 이후 상기 반응물로의 물의 부가를 추가로 포함하는 방법.
제 8항에 있어서, 반응물을 환류까지 천천히 가열하고, 그 다음 용매를 65˚C 내지 75˚C의 온도에서 증류 제거하고, 그 결과로 생긴 고체를 35˚C까지 냉각하고, 그 다음 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 여과하고 건조하는 방법.
화학식 1의 화합물,

또는 그의 수의학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한, 다음의 단계를 포함하는 방법:
a)화합물, 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산을 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 탄산칼륨과 물 내에서 12 시간 동안 98˚C에서 반응시키고, 상기 반응물을 30˚C까지 냉각하고, 여과에 의해 고체인 (트랜스)-4-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4일)아미노)시클로헥실)메탄설폰산의 칼륨염을 분리하고, 상기 고체를 물 및 메탄올 (1:1) 그 다음 메탄올로 세척하거나; 또는 상기 고체를 단지 메탄올로 세척하고, 술포네이트 고체를 건조하는 단계;
b)상기 술포네이트 고체를 THF:DIPF (95 부피%:5 부피%)의 유기 용매에 부가하고, 상기 반응물을 10˚C까지 냉각하고, 반응 온도를 10˚C에서 유지하면서 염화옥살릴 또는 염화포스포릴을 부가하여 술포닐 클로라이드를 제조함으로써, 상기 술포네이트를 고체인 술포닐 클로라이드, (트랜스)-4-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4일)아미노)시클로헥실)메탄 술포닐 클로라이드로 전환시키는 단계;
c)-10˚C인 저온 40 v/v% 메틸아민 수용액에 단계 (b)의 상기 반응물을 부가하여 상기 술포닐 클로라이드 고체를 화학식 1 화합물로 전환시키는 단계;
d) 14 부피의 물을 부가하고 슬러리를 환류까지 천천히 가열하고, 65˚C 내지 75˚C에서 10 부피의 용매를 증류 제거하고 그 다음 상기 반응물을 35˚C까지 천천히 냉각하는 단계;
e)여과에 의해 고체를 분리하고 상기 고체를 실온에서 물로 세척하고, 그 다음 상기 고체를 건조하는 단계.
화합물, 중간체 C,

를 제조하기 위한, 다음의 단계를 포함하는 방법:
a) 4-브로모벤질브로마이드를, 물 내에서 또는 10-30 v/v% 아세토니트릴을 포함하는 수용성 용매 내에서 80˚C에서 소듐 설파이트 염과 반응시키고, 고체인 중간체 A, 소듐 (4-브로모페닐)메탄술포네이트를 여과에 의해 분리하는 단계;
b) 상기 고체인 중간체 A를 수용성 10 v/v% 내지 25 v/v% 메틸아민 및 CuBr 촉매 중에서 16 시간 동안 90˚C의 온도에서 반응시키고, 그 다음 상기 반응물을 65˚C까지 냉각하고, 잔여 구리를 제거하고, 물을 부가하고 농축된 HCl을 이용하여 pH를 3.2까지 조절하고, 상기 반응을 15˚C까지 냉각하고, 고체인 중간체 B, (4-(메틸아미노)페닐)메탄설폰산을 여과에 의해 분리하는 단계;
c) 상기 고체인 중간체 B를 25 v/v% 메탄올을 함유하는 수용성 유기 용매 내에서 팔라듐 촉매 및 수소와 14 시간 내지 18 시간 동안 50˚C 내지 80˚C에서 반응시키는 단계; 및
d) 이전 반응으로부터의 부피를 농축하고, 알코올을 부가하고, 45˚C까지 가열하고, 그 다음 상기 반응을 4 시간에 걸쳐 0˚C까지 냉각하고, 고체인 중간체 C, 트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산을 여과에 의해 분리하고, 알코올로 세척하는 단계.
제 11항에 있어서, 단계 (a)에서, 아세토니트릴은 15 v/v%이고; 단계 (b)에서, 수용성 메틸아민은 17 v/v%이고 CuBr 촉매는 2몰%이고, 잔여 구리는 시트르산 용액의 부가에 의해 제거되는 방법.
제 11항 또는 제 12항에 있어서, 단계 (c)에서, 팔라듐 촉매는 Pd(0) 촉매이고 수소는 16 시간 동안 70˚C 에서의 수소 기체인 방법.
제 11항 또는 제 12항에 있어서, 단계 (d)에서, 알코올은 에탄올인 방법.
다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
(4-(메틸아미노)페닐)메탄설폰산;
트랜스-4-((메틸아미노)시클로헥실)메탄설폰산;
트랜스-4-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄 설폰산, 칼륨 염;
트랜스-4-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄 설폰산, 나트륨 염; 및
((트랜스)-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-메탄술포닐 클로라이드.