KR20230031307A - P2x4 수용체 길항 활성을 갖는 치환된 n-페닐아세트아미드 - Google Patents

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옌스 나겔
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라인하르트 누베마이어
엘리사베스 포크
스벤 비트로크
대릴 사이먼 월터
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Abstract

화학식 (I)의 치환된 N-페닐아세트아미드 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.
Figure pct00167

Description

P2X4 수용체 길항 활성을 갖는 치환된 N-페닐아세트아미드
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 N-페닐아세트아미드 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환의 치료 또는 예방을 위한, 특히 통증과 연관된 질환, 통증 증후군 (급성 및 만성), 염증성-유발 통증, 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증, 암-연관 통증, 화학요법 또는 중독 유발 통증, 골반통, 자궁내막증-연관 통증 뿐만 아니라 자궁내막증 그 자체, 방광 통증 증후군; 천식, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기침, 배상 세포 및 폐 섬유증과 관련된 질환, 간 섬유증, 지방간 장애, NASH (비-알콜성 지방간염); 뇌 허혈, 허혈성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 출혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 동맥류; 만성 가려움증, 소양증; 골관절염, 구강 작열감 증후군, 편두통 장애, 과민성 장 질환; 비뇨기와 관련된 증후군 예컨대 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증 증후군의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다. 본원에 기재되고 정의된 바와 같이, 본 발명은 P2X4의 길항제 또는 음성 알로스테릭 조정제인 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 조합물을 포함한다.
본 발명은 P2X4의 길항제 또는 음성 알로스테릭 조정제인 화학식 (I)의 치환된 N-페닐아세트아미드를 포함한다. 아데노신 트리포스페이트 (ATP)는 퓨린성 수용체의 상이한 하위유형을 통해 작용함으로써 다양한 생리학적 및 병리생리학적 역할에 연관된 중요한 신경전달물질로서 널리 인지되어 있다 (문헌 [Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206; Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274]). 지금까지, P2X1-7을 포함하여 P2X 패밀리의 7종의 구성원이 클로닝되었다 (문헌 [Burnstock 2013, Front Cell Neurosci 7:227]). P2X4 수용체는 구체적으로 단핵구, 대식세포, 비만 세포 및 소교 세포를 비롯한 염증/면역 과정에 관여하는 것으로 주로 공지된 다양한 세포 유형 상에서 발현되는 리간드-게이팅 이온 채널이다 (문헌 [Wang et al., 2004, BMC Immunol 5:16; Brone et al., 2007 Immunol Lett 113:83-89]). 세포외 ATP에 의한 P2X4의 활성화는 특히 염증유발 시토카인 및 프로스타글란딘 (PGE2)의 방출을 유도하는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Bo et al., 2003 Cell Tissue Res 313:159-165; Ulmann et al., 2010, EMBO Journal 29:2290-2300; de Ribero Vaccari et al., 2012, J Neurosci 32:3058-3066]). 동물 모델을 사용한 문헌에서의 수많은 증거는 P2X4 수용체가 침해수용 및 통증에 연관되어 있음을 나타낸다. P2X4 수용체가 결여된 마우스는 수많은 염증성 챌린지, 예컨대 완전 프로인트 아주반트 (CFA), 카라기난 또는 포르말린에 반응하여 통증 과민성을 발생시키지 않는다 (문헌 [Ulmann et al., 2010, EMBO Journal 29:2290-2300]). 또한, P2X4R이 결여된 마우스는 말초 신경 손상 후에 기계적 이질통이 발생하지 않으며, 이는 신경병증성 통증 상태에서의 P2X4의 매우 두드러진 역할을 나타낸다 (문헌 [Tsuda et al., 2009, Mol Pain 5:28; Ulmann et al., 2008, J Neurocsci 28:11263-11268]). 문헌 [Moehring et al. (Elife. 2018 Jan 16;7 "Keratinocytes mediate innocuous and noxious touch via ATP-P2X4 signaling")]은 P2X4 신호전달을 기저 포유동물 촉각 감각의 중요한 요소로서 확인하는 실험을 보고하였다. 이들 실험은 피부 통증 및 가려움증 장애에서 발생하는 기능장애 신호전달에 대한 후속 연구를 위한 필수적인 토대를 제공한다.
급성 및 만성 통증-관련 질환에서의 P2X4의 광범위하게 기재된 역할 이외에도 (문헌 [Trang and Salter, 2012, Purinergic Signalling 8:621-628; Burnstock, 2013 Eur J Pharmacol 716:24-40]), P2X4는 염증성 질환 예컨대 호흡기 질환 (예를 들어 천식, COPD), 폐 질환 예컨대 섬유증, 암 및 아테롬성동맥경화증의 결정적으로 중요한 매개자로서 간주된다 (문헌 [Burnstock et al., 2012 Pharmacol Rev. 64:834-868]).
EP 2 597 088 A1에는 P2X4 수용체 길항제, 특히 화학식 (III)의 디아제핀 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염이 기재되어 있다. 상기 문헌은 추가로 침해수용성, 염증성 및 신경병증성 통증의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 효과적인 P2X4 수용체 길항작용을 나타내는 화학식 (I), (II), (III)에 의해 나타내어진 P2X4 수용체 길항제 디아제핀 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 용도를 개시하였다. 보다 상세하게, EP 2 597 088 A1에는 다양한 암, 당뇨병성 신경염, 바이러스성 질환 예컨대 포진, 및 골관절염에 의해 유발된 통증에 대한 예방제 또는 치료제로서 효과적인 P2X4 수용체 길항제가 기재되어 있다. EP 2 597 088 A1에 따른 예방제 또는 치료제는 또한 다른 작용제, 예컨대 오피오이드 진통제 (예를 들어, 모르핀, 펜타닐), 나트륨 채널 억제제 (예를 들어, 노보카인, 리도카인) 또는 NSAID (예를 들어, 아스피린, 이부프로펜)와 조합되어 사용될 수 있다. 암으로 인한 통증에 사용되는 P2X4 수용체 길항제는 또한 정암제, 예컨대 화학요법제와 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 P2X4 수용체 길항제 및 그의 용도는 WO2013105608, WO2015005467 및 WO2015005468, WO2016198374, WO2017191000, WO2018/104305, WO2018/104307에 개시되어 있다.
문헌 ["Discovery and characterization of novel, potent and selective P2X4 receptor antagonists for the treatment of pain"]은 유럽 신경과학 연례 학회 2014 (Carrie A Bowen et al.; poster N. 241.1)에서 발표되었다. 상기 포스터는 종에 걸쳐 P2X4를 억제하는 신규하고 강력한 선택적 소분자 길항제를 확인하는 방법, 및 신경병증성 및 염증성 통증의 실험 모델에서 선택된 화합물을 평가하는 방법을 기재하고 있다. 특히 인간, 래트, 마우스 P2X4R FLIPR-기반 스크리닝, 인간 P2X4R 전기생리학 검정, 적합한 마우스 신경병증 모델 및 마우스 염증 모델을 위한 방법이 기재되어 있다.
WO2015088564 및 WO2015088565는 P2X4 수용체 조정 화합물, 그의 합성 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다. 상기 P2X4 수용체 조정 화합물은 만성 통증, 신경병증, 염증성 질환 및 중추 신경계 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 장애의 치료, 방지 및/또는 관리에 유용하다.
US2018/0280409는 졸중을 가졌던 인간 대상체에게 P2X4 수용체의 길항제를 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법을 기재한다. P2X4 수용체의 길항제는, 졸중의 급성기에, 임의로 혈전용해 치료제 또는 응괴-제거 장치를 수반하는 대상체에 대한 절차와 조합되어 투여될 수 있다.
WO2019081573A1은 또한 뇌 허혈, 허혈성 뇌 손상, 허혈성 졸중 (IS), 출혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 척수 손상의 치료 또는 예방을 위한 P2X4의 길항제 또는 음성 알로스테릭 조정제인 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 조합물이 기재되어 있다.
WO2019177117A1은 기침을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 기재하며, 약물은 활성 성분으로서 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 약리학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 함유한다.
본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 N-페닐아세트아미드, 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 특히 통증과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한, 또는 통증 증후군 (급성 및 만성), 염증성-유발 통증, 당뇨병성 신경병증성 통증을 포함한 신경병증성 통증, 골반통, 암 또는 화학요법-연관 통증, 자궁내막증-연관 통증 뿐만 아니라 자궁내막증 그 자체, 방광 통증 증후군, 암 그 자체, 및 증식성 질환 그 자체 예컨대 자궁내막증의 치료 또는 예방을 위한, 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합된 화학식 (I)의 치환된 방향족 술폰아미드의 용도에 관한 언급은 최신 기술에 존재하지 않는다.
따라서, 본 발명의 P2X4의 억제제는 단일 작용제로서 또는 다른 약물과 조합하여 치료 옵션을 보완할 가치있는 화합물을 나타낸다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00001
여기서 A는 CH 또는 N이고,
R1a, R1b, 및 R1c는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고,
R2는 (C1-C3)-알킬이고;
R3은 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고,
R4a 및 R4b는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미한다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00002
여기서
R1a, R1b 및 R1c는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, C1-C3-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고;
R2는 (C1-C3)-알킬이고;
R3은 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고;
R4a 및 R4b는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미한다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00003
R1a, R1b, 및 R1c는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고,
R2는 (C1-C3)-알킬이고;
R3은 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고;
R4a 및 R4b는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미한다.
용어 "포함하는"은 본 명세서에서 사용될 때 "이루어지는"을 포함한다.
본문 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같은" 것으로 지칭된 경우, 그 항목이 본문 내의 임의의 곳에서 언급될 수 있음을 의미한다.
본문에 언급된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 보다 특히 플루오린 또는 염소 원자를 의미한다.
본 발명의 문맥에서, 치환기 및 잔기는 달리 명시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서 (C1-C3)-알킬은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 이소부틸을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C3)-알콕시는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 기, 예컨대 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 의미한다.
단어의 복수 형태인 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 배위로 존재하는 것이 가능하며, 이는 라세미 혼합물을 생성할 수 있다. 특정 경우에, 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 비대칭이 또한 존재할 수 있다.
이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (문헌 [Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976])를 참조한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및/또는 공-침전물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수화물로서 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 예를 들어 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 이러한 모든 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나, 또는 염의 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 통상적으로 제약에서 사용되거나, 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는 데 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산 또는 "미네랄 산", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산 또는 질산, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유도된 암모늄 염, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라 (n-프로필)암모늄, 테트라 (n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로서 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 바와 같은 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
달리 명시되지 않는 한, 염과 관련된 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어 염 형태의 화학량론이 명시되지 않은 염 형태를 의미한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우에 유사하게 적용된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 체내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R1a 및 R1b가 서로 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1c가 수소 원자인 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에 따르면 R1a는 페닐 고리의 위치 4에 있고, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1b는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1c는 수소 원자이다.
게다가, 본 발명의 추가 형태와 관련하여, R1a는 페닐 고리의 위치 4에 있고, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1b는 페닐 고리의 위치 3에 있고 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1c는 수소 원자이다.
본 발명의 추가의 구체적 실시양태에서, R1a는 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1b 및 R1c는 수소 원자이다.
본 발명의 구체적 실시양태는 R2가 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 의미하고; 보다 특히 R2는 메틸을 의미하는 것이다.
본 발명의 추가 실시양태에 따르면, R3은 염소, 플루오린, 시아노 또는 수소 원자를 의미한다.
본 발명의 추가의 구체적 실시양태에서, R4a는 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시이고; R4b는 수소 원자이다.
또한, 본 발명의 추가 형태와 관련하여, R4a는 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시이고; R4b는 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시이다.
본 발명은 R3이 염소, 플루오린, 시아노를 의미하고, R4a가 페닐 기의 위치 3 또는 6에서의 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시이고; R4b가 수소 원자인 특정한 실시양태를 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 구체적 실시양태에서 R3은 염소, 플루오린, 시아노를 의미하고, R4a는 페닐 기의 위치 6에서 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시이고; R4b는 페닐 기의 위치 4에서의 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시이다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 표제 "본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태" 하에 상기 언급된 실시양태 중 2개 이상의 조합을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명은 화학식 (VII), (VIII), (XIII), (XIV)의 중간체 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 (I)의 화합물, 즉 하기를 포함한다:
1. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
2. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
3. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
4. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
5. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
6. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
7. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
8. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
9. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
10. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
11. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
12. N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
13. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시아노페닐)아세트아미드
14. N-(3-시아노페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
15. N-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시아노페닐)아세트아미드
16. N-(4-클로로-3-시아노페닐)-N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
17. N-(4-클로로-3-시아노페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
18. N-(4-클로로-3-시아노페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
19. N-(4-클로로-3-시아노페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
20. N-(4-{2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세트아미드
21. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세트아미드
22. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세트아미드
23. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세트아미드
24. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
25. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-페닐아세트아미드
26. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-페닐아세트아미드
27. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-페닐아세트아미드
28. N-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-페닐아세트아미드
29. N-{4-[2-(2,3-디메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
30. N-(4-플루오로페닐)-N-(4-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
31. N-(4-{2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
32. N-(4-플루오로페닐)-N-(4-{2-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
33. N-{4-[2-(2-클로로-6-시아노페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
34. N-{4-[2-(2,6-디메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
35. N-(4-{2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
36. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
37. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
38. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
39. N-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
40. N-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
41. N-{4-[2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
42. N-(4-플루오로페닐)-N-(4-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
43. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-메틸페닐)아세트아미드
44. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-메틸페닐)아세트아미드
45. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-메틸페닐)아세트아미드
46. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-메틸페닐)아세트아미드
47. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
48. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
49. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
50. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
51. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
52. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
53. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
54. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
55. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
56. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
57. N-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
58. N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
59. N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
60. N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
61. N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
62. N-(3,4-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,3-디메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
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64. N-{4-[2-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
65. N-{4-[2-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
66. N-(3,4-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,6-디메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
67. N-{4-[2-(2,4-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
68. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
69. N-{4-[2-(2-클로로-4-니트로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
70. N-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
71. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
72. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
73. N-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
74. N-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
75. N-{4-[2-(2,6-디클로로-4-에틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
76. N-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
77. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
78. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
79. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
80. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
81. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-플루오로-4-(메탄술포닐)페닐]아세트아미드
82. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-플루오로-4-(메탄술포닐)페닐]아세트아미드
83. N-(3,5-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,3-디메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
84. N-(3,5-디플루오로페닐)-N-(4-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
85. N-(3,5-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,6-디메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
86. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
87. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
88. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
89. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
90. N-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
91. N-(3,5-디플루오로페닐)-N-(4-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
92. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
93. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
94. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
95. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
96. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
97. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
98. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
99. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
100. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드
101. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드
102. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
103. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아세트아미드
104. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아세트아미드
105. N-(2-클로로페닐)-N-(4-{2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
106. N-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
107. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2-클로로페닐)아세트아미드
108. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2-클로로페닐)아세트아미드
109. N-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
110. N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(4-{2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
111. N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
112. N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
113. N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
114. N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
115. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드
116. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드
117. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드
118. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드
119. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
120. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
121. N-(4-{2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드.
122. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
123. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
124. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
125. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
126. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
127. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
128. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
129. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
130. N-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
131. N-(3-클로로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
132. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-클로로페닐)아세트아미드
133. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-클로로페닐)아세트아미드
134. N-(3-클로로페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
135. N-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-클로로페닐)아세트아미드
136. N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
137. N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
138. N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
139. N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
140. N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
141. N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)부탄아미드
142. N-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)부탄아미드
143. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)부탄아미드
144. N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)부탄아미드
145. N-{4-[2-(2-클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시안-5-플루오르페닐)아세트아미드
146. N-(3-시안-5-플루오르페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
147. N-{4-[2-(2-클로르-3-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시안-5-플루오르페닐)아세트아미드
148. N-{4-[2-(2-클로르-6-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시안-5-플루오르페닐)아세트아미드
149. N-{4-[2-(2-클로르-4-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시안-5-플루오르페닐)아세트아미드
150. N-(2-클로르-4-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2-클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
151. N-(2-클로르-4-플루오르페닐)-N-{4-[2-(2-클로르-4-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
152. N-(2-클로르-4-플루오르페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
153. N-(2-클로르-4-플루오르페닐)-N-{4-[2-(2-클로르-6-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
154. N-(2-클로르-4-플루오르페닐)-N-{4-[2-(2-클로르-3-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
155. N-[3-클로르-4-(메틸술포닐)페닐]-N-{4-[2-(2,6-디클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
156. N-{4-[2-(2-클로르-3-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-클로르-4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드
157. N-[3-클로르-4-(메틸술포닐)페닐]-N-{4-[2-(2-클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
158. N-{4-[2-(2-클로르-6-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-클로르-4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드
159. N-{4-[2-(2-클로르-4-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-클로르-4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드
160. N-{4-[2-(2-클로르-3-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오르-5-메톡시페닐)아세트아미드
161. N-{4-[2-(2-클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오르-5-메톡시페닐)아세트아미드
162. N-{4-[2-(2,6-디클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오르-5-메톡시페닐)아세트아미드
163. N-{4-[2-(2-클로르-4-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오르-5-메톡시페닐)아세트아미드
164. N-{4-[2-(2-클로르-6-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-플루오르-5-메톡시페닐)아세트아미드
165. N-{4-[2-(2,6-디클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[2-(디플루오르메틸)페닐]아세트아미드
166. N-{4-[2-(2-클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[2-(디플루오르메틸)페닐]아세트아미드
167. N-{4-[2-(2-클로르-3-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[2-(디플루오르메틸)페닐]아세트아미드
168. N-{4-[2-(2-클로르-6-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[2-(디플루오르메틸)페닐]아세트아미드
169. N-{4-[2-(2-클로르-4-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[2-(디플루오르메틸)페닐]아세트아미드
170. N-{4-[2-(2-클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드
171. N-{4-[2-(2-클로르-3-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드
172. N-{4-[2-(2-클로르-6-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드
173. N-{4-[2-(2,6-디클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드
174. N-{4-[2-(2-클로르-4-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드
175. N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시안-5-메틸페닐)아세트아미드
176. N-(3-시안-5-메틸페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
177. N-{4-[2-(2-클로르-3-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시안-5-메틸페닐)아세트아미드
178. N-{4-[2-(2-클로르-4-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시안-5-메틸페닐)아세트아미드
179. N-{4-[2-(2-클로르-6-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시안-5-메틸페닐)아세트아미드
180. N-(3-클로르-4-메틸페닐)-N-{4-[2-(2-클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
181. N-{4-[2-(2-클로르-3-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-클로르-4-메틸페닐)아세트아미드
182. N-(3-클로르-4-메틸페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
183. N-{4-[2-(2-클로르-6-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-클로르-4-메틸페닐)아세트아미드
184. N-{4-[2-(2-클로르-6-플루오르페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오르-2,3-디메틸페닐)아세트아미드
185. N-{5-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-페닐아세트아미드
186. N-{5-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-페닐아세트아미드
187. N-{5-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-페닐아세트아미드
188. N-{5-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-페닐아세트아미드
189. N-{5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
190. N-{5-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
191. N-{5-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
192. N-{5-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
193. N-{5-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
194. N-{5-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
195. N-{5-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
196. N-{5-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
197. N-{5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
198. N-{5-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
199. N-{5-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
200. N-{5-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
201. N-{5-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
202. N-{5-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
203. N-{5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
204. N-{5-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
205. N-{5-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
206. N-{5-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
207. N-{5-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
208. N-{5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드.
화학식 (I)의 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1, 2 및 3에 따라 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 합성 경로를 예시하고, 이를 제한하는 것으로는 의도되지 않는다. 반응식 1, 2 및 3에 예시된 바와 같은 변환 순서는 다양한 방식으로 변형될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 이들 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 또한, 임의의 치환기 R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4a 또는 R4b의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다.
반응식 1은 화학식 (II)의 방향족 아민 및 화학식 (III)의 합성단위체 (여기서, Hal은 Cl, Br, I 또는 트리플레이트를 나타내고, Br이 바람직하고; A는 CH를 나타냄)로부터 출발하는 합성을 도시한다. 2종의 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 Pd-매개 반응 (부흐발트-하르트비히-커플링)에 의해 교차-커플링될 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 또는 톨루엔을 사용하고, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘 또는 칼륨 tert-부탄올레이트를 첨가한다. 적합한 포스핀 리간드와 조합된 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0) 및 4,5-비스-(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (Xantphos)이 촉매 촉매-리간드 시스템으로서 사용된다. 반응은 80℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 100℃에서 완전한 전환까지, 전형적으로 18시간 동안 수행된다. 화학식 (IV)의 방향족 아민을 표준 절차에 따라 카르복실산 무수물 (V) 또는 상응하는 아세틸 클로라이드 (VI)와 반응시켜 화학식 (VII)의 아미드를 수득할 수 있다. 무수물 (V), 예컨대 예를 들어 아세탄무수물을 사용하는 경우에, 이는 또한 용매로서 작용할 수 있다. N,N-디메틸아미노피리딘을 촉매 (0.1 당량)로서 사용할 수 있다. 반응은 통상적으로 완전한 전환 (2 - 18시간)까지 100 내지 130℃에서 수행된다. 카르복실산 클로라이드, 예를 들어 아세틸 클로라이드를 사용하는 경우에, 디클로로메탄이 용매로서 사용될 수 있고, 염기, 예를 들어 트리에틸 아민이 첨가된다. 화학식 (VII)의 화합물에서의 니트로 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 통해, 예를 들어 팔라듐 또는 백금과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 활성탄 상의 10% Pd의 존재 하에 수소화를 통해 화학식 (VIII)의 화합물의 상응하는 아미노 기로 환원된다. 바람직하게는, 대기압 수소 압력이 이용된다. 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 에틸 아세테이트 (바람직함)가 사용된다. 대안적으로, 다른 환원 방법, 가장 특히 아세트산 중 철 분말 (5 당량)을 사용한 환원이 사용된다. 혼합물을 완전한 전환까지 (2 - 18시간) 격렬히 교반하였다. 화학식 (VIII)의 방향족 아민은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 화학식 (IX)의 카르복실산과 반응하여 화학식 (I)의 아미드 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 화학식 (IX)의 카르복실산을 시약 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), (N)-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), (N)-[(디메틸아미노)-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 프로필포스폰산 무수물 (T3P)로 활성화시킴으로써 매개된다. 예를 들어, HATU 또는 T3P와의 반응은 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 디메틸 술폭시드 중에서 화학식 (VIII)의 적절한 방향족 아민 및 3급 아민 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 -30℃ 내지 +80℃의 온도에서 수행된다.
반응식 1 (A = CH)
Figure pct00004
여기서 A는 CH이고, R1a, R1b, R1c, R2 및 R3, R4a, R4b는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
대안으로서, 반응식 1에 기재된 제1 단계는 또한 화학식 (X)의 방향족 할라이드 및 화학식 (XI)의 합성단위체를 사용하여 수행될 수 있다 (반응식 2).
반응식 2 (A는 CH임)
Figure pct00005
여기서 A는 CH이고, R1a, R1b 및 R1c는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
합성 단계의 순서는 적절하게 변경될 수 있다.
예를 들어, A = N인 경우에, 단계를 반응식 3에 요약된 바와 같이 수행하였다. 화합물 (XII)를 출발 물질로서 사용하였다. 먼저, 유형 (IX)의 카르복실산을 사용한 아미드 커플링을 수행한 다음, 화학식 (II)의 방향족 아민과의 Pd-촉매된 교차 커플링 및 유형 (VI)의 산 클로라이드와의 아실화를 수행하였다.
반응식 3 - (A는 N임)
Figure pct00006
여기서 A는 N이고, R1a, R1b, R1c, R2 및 R3, R4a, R4b는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화합물 (II), (III), (V), (VI), (IX), (X) 및 (XI)은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이해가능한 바와 같이, 공개 도메인으로부터 입수가능한 절차에 따라 제조될 수 있다. 구체적 예는 실험 섹션에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 대안적 접근법이 반응식 3A에 도시된다.
반응식 3A - (A는 CH임)
Figure pct00007
이 합성은 화학식 (II)의 방향족 아민 및 화학식 (XII)의 합성단위체 (여기서 Hal은 Cl, Br, I 또는 트리플레이트를 나타내고, Cl이 바람직하고; A는 CH를 나타냄)로부터 출발한다. 2종의 출발 물질은 염산 (1 당량)의 존재 하에 고비점 용매 중에서, 바람직하게는 술폴란 (60℃ - 130℃, 10 - 20시간, 전형적으로 130℃, 18시간 동안) 중에서 가열함으로써 커플링될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 Pd-매개 반응에 의한 교차-커플링 (부흐발트-하르트비히-커플링)이 또한 가능하다.
화학식 (XV)의 방향족 아민은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 화학식 (IX)의 카르복실산과 반응하여 화학식 (XIV)의 아미드 화합물을 제공할 수 있다. 특히, 커플링은 바람직하게는 용매로서의 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.0 - 1.5 당량)을 사용한 활성화에 의해 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 전형적으로 실온 내지 80℃ (전형적으로 40℃)의 온도에서 10시간 내지 24시간 (전형적으로 18시간) 동안 교반한다.
화학식 (XIV)의 방향족 아민을 표준 절차에 따라 카르복실산 무수물 (V) 또는 상응하는 아실 클로라이드 (VI)와 반응시켜 화학식 (I)의 아미드를 수득할 수 있다. 무수물 (V), 예컨대 예를 들어 아세트무수물을 사용하는 경우에, 이는 또한 용매로서 작용할 수 있다. N,N-디메틸아미노피리딘을 촉매 (0.1 당량)로서 사용할 수 있다. 반응은 통상적으로 완전한 전환 (2 - 18시간)까지 100 내지 130℃에서 수행된다. 카르복실산 클로라이드, 예를 들어 아세틸 클로라이드를 사용하는 경우에, 디클로로메탄 또는 보다 바람직하게는 rac-2-메틸테트라히드로푸란이 용매로서 사용될 수 있다. 염기, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 (1 - 2 당량, 전형적으로 1.4 당량)을 첨가한다. 전환은 전형적으로 실온에서 1 내지 24시간, 전형적으로 18시간 내에 수행된다.
특히, 본 발명은 화학식 (VII) 및 (VIII)의 중간체 화합물을 포함한다:
Figure pct00008
여기서 A, R1a, R1b, R1c 및 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 (VII)의 중간체 화합물은 특히 하기와 같다:
39. N-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
40. N-[3-(디플루오로메틸)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
41. N-(4-니트로피리딘-2-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
42. N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
43. N-(3-시아노페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
44. N-(4-클로로-3-시아노페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
45. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
46. N-(4-니트로피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드
47. N-(4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
48. N-(4-메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
49. N-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
50. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
51. N-(3-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
52. N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
53. N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
54. N-[3-플루오로-4-(메탄술포닐)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
55. N-(3,5-디플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
56. N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
57. N-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
58. N-(3-메톡시페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
59. N-(4-니트로피리딘-2-일)-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
60. N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
61. N-(2-클로로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
62. N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
63. N-(2-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
64. N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
65. N-(2,3-디플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
66. N-(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
67. N-(3-클로로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
68. N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
69. N-(3-시안-5-플루오르페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
70. N-(2-클로르-4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
71. N-[3-클로르-4-(메틸술포닐)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
72. N-(3-플루오르-5-메톡시페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
73. N-[2-(디플루오르메틸)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
74. N-(2,4-디메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
75. N-(3-시안-5-메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
76. N-(4-플루오르-2,3-디메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
77. N-(3-클로르-4-메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
78. N-(4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)부탄아미드
또한, 화학식 (VIII)의 중간체 화합물은 하기와 같다:
79. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
80. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
81. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[3-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
82. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
83. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
84. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-시아노페닐)아세트아미드
85. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-클로로-3-시아노페닐)아세트아미드
86. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세트아미드
87. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드
88. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-메틸페닐)아세트아미드
89. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
90. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
91. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
92. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미드
93. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
94. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[3-플루오로-4-(메탄술포닐)페닐]아세트아미드
95. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
96. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
97. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
98. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드
99. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
100. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아세트아미드
101. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2-클로로페닐)아세트아미드
102. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세트아미드
103. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드
104. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
105. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
106. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
107. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-클로로페닐)아세트아미드
108. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)아세트아미드
109. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-시안-5-플루오르페닐)아세트아미드
110. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2-클로르-4-플루오르페닐)아세트아미드
111. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[3-클로르-4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드
112. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-플루오르-5-메톡시페닐)아세트아미드
113. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[2-(디플루오르메틸)페닐]아세트아미드
114. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드
115. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-시안-5-메틸페닐)아세트아미드
116. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-클로르-4-메틸페닐)아세트아미드
117. N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)부탄아미드
특히, 본 발명은 화학식 (XIII)의 중간체 화합물을 포함한다:
Figure pct00009
여기서 A, R4a, R4b, 및 R3은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 (XIII)의 중간체 화합물은 특히 하기와 같다:
118. N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드
119. 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-(6-클로로피리다진-4-일)아세트아미드
120. 2-(2-클로로페닐)-N-(6-클로로피리다진-4-일)아세트아미드
121. 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(6-클로로피리다진-4-일)아세트아미드
122. 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-클로로피리다진-4-일)아세트아미드
특히, 본 발명은 화학식 (XIV)의 중간체 화합물을 포함한다:
Figure pct00010
여기서 A, R1a, R1b, R1c, 및 R3, R4a, R4b는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 (XIV)의 중간체 화합물은 특히 하기와 같다:
123. N-(6-아닐리노피리다진-4-일)-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드
124. N-(6-아닐리노피리다진-4-일)-2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미드
125. N-(6-아닐리노피리다진-4-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
126. N-(6-아닐리노피리다진-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
127. 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[6-(4-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
128. 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[6-(4-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
129. 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[6-(4-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
130. 2-(2-클로로페닐)-N-[6-(4-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
131. 2-(2,6-디클로로페닐)-N-[6-(4-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
132. 2-(2,6-디클로로페닐)-N-[6-(3-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
133. 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[6-(3-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
134. 2-(2-클로로페닐)-N-[6-(3-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
135. 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[6-(3-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
136. 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[6-(3-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
137. 2-(2-클로로페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
138. 2-(2,6-디클로로페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
139. 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
140. 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
141. 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
142. 2-(2,6-디클로로페닐)-N-[6-(3,5-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
143. 2-(2-클로로페닐)-N-[6-(3,5-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
144. 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[6-(3,5-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
145. 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[6-(3,5-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
146. 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[6-(3,5-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
148. 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[2-(4-플루오로아닐리노)피리딘-4-일]아세트아미드
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 상기 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염, 보다 특히 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 의약의 제조에 사용된다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 예측할 수 없었던 가치있는 약리학적 작용 스펙트럼을 입증한다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 길항제 또는 음성 알로스테릭 조정제로서 P2X4를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 상기 화합물은 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 P2X4 수용체의 억제, 길항, 음성 알로스테릭 조정 등에 이용될 수 있다. 이 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 장애를 치료하는 데 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 증후군, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
● 비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증식성 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애;
● 부인과 질환, 예컨대 원발성 및 속발성 월경곤란증, 성교통증, 외음부통, 자궁내막증 및 자궁선근증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상 (여기서 상기 증상은 특히 복통, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 배변곤란 또는 골반 과민성임);
● 요로 질환 상태, 예컨대 방광 출구 폐쇄와 연관된 것들; 과민성 방광 또는 방광염, 간질성 방광염, 방광 통증 증후군, 요실금 상태 예컨대 방광 용량 감소, 배뇨 빈도 증가, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 방광 과민성; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상 (여기서 상기 증상은 특히 빈뇨 증가, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임); 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성; 신장 질환 예컨대 과다프로스타글란딘 E 증후군, 전형적 바터 증후군;
● 간질, 부분 및 전신 발작;
● 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 간질성 폐 섬유증, 기관지연축, 만성 기침, 불응성 만성 기침, 특발성 만성 기침을 포함한 호흡기 장애;
● 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS를 포함한 위장 장애; 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등;
● 지방간 장애, 특히 NASH (비-알콜성 지방간염); 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 기관의 섬유증을 포함한 섬유화 질환; 예를 들어 인슐린 저항성, 고혈압, 불응성 고혈압, 이상지단백혈증 및 비만을 포함한 대사 증후군, 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 심근경색; 아테롬성동맥경화증; 지질 장애;
● 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 졸중, 뇌 허혈, 허혈성 뇌 손상, 허혈성 졸중 (IS), 출혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 척수 손상;
● 만성 가려움증, 소양증;
● 상처 치유, 상처 치유 장애;
● 허혈 재관류 손상, 심장 허혈을 비롯한 심장 장애;
● 관절염, 만성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 강직성 척추염 및 관련 신경통, 및 골격의 질환 예컨대 관절의 퇴행, 통풍 및 급성 통풍, 혈우병성 관절병증 (문헌 [Burnstock et al., 2012 Pharmacol Rev. 64:834-868]).
본 발명은 또한 하기 통증 증후군, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
● 통증-연관 증후군, 질환 또는 장애, 예컨대 통각과민, 이질통, 급성 및 만성 염증성 및 신경병증성 통증, 복통, 예컨대 기능성 장 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 방광 통증 증후군, 염증성 통증, 요통, 외과적 통증, 내장통, 치통, 치주염, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증;
● 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증;
● 편두통 (급성 및 예방적 치료), 군발성 두통으로 인한 통증, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증;
● 신경염, 신경통으로 인한 통증;
● 중독으로 인한 통증;
● 허혈성 손상으로 인한 통증;
● 간질성 방광염으로 인한 통증;
● 암 통증, 암 악액질, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증;
● 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 포진후 신경통, 만성 요통, 경부통, 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 섬유근육통, 근막 장애, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통;
● 암과 연관된 통증, 모르핀-내성 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증.
통증은 경도 통증, 중등도 통증, 중증 통증, 근골격 통증, 특히 급성, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군, 예컨대 윤활낭염, 화상, 손상, 및 외과적 (수술후 통증) 및 치과적 절차 뿐만 아니라 외과적 통증의 선제적 치료 후의 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경병증성 통증, 요통, 예컨대 급성 내장통, 신경병증, 급성 외상, 화학요법-유발된 단일신경병증 통증 상태, 다발신경병증 통증 상태 (예컨대 당뇨병성 말초 신경병증 및/또는 화학요법 유발된 신경병증), 자율 신경병증 통증 상태, 말초 신경계 (PNS) 병변 또는 중추 신경계 (CNS) 병변 또는 질환 관련 통증 상태, 자궁경부, 요추 또는 좌골신경통 유형의 다발신경근병증, 말총 증후군, 이상근 증후군, 하반신마비, 사지마비, 다양한 감염의 기저를 이루는 다양한 다발신경염 상태와 관련된 통증 상태, 화학적 손상, 방사선 노출, 기저 질환 또는 결핍 상태 (예컨대 각기병, 비타민 결핍, 갑상선기능저하증, 포르피린증, 암, 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증 및 척수 손상, 허혈, 신경변성, 졸중, 졸중후 통증, 염증성 장애, 식도염, 위식도 역류 장애 (GERD), 골반 과민성, 방광염, 위, 십이지장 궤양, 근육 통증, 산통으로 인한 통증 및 언급된 통증일 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 염증의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 용어 "염증"은 또한 임의의 염증성 질환, 장애 또는 상태 그 자체, 그와 연관된 염증 요인을 갖는 임의의 상태, 및/또는 예컨대 특히 급성, 만성, 궤양성, 섬유성, 알레르기성 및 자가면역 질환, 병원체에 의한 감염, 과민성, 유입 이물, 물리적 손상, 괴사, 자궁내막증, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 형태의 염증으로 인한 면역 반응을 포함하는 증상으로서의 염증을 특징으로 하는 임의의 상태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화합물은 류마티스성 열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 연관된 증상, 감기, 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 활막염을 비롯한 다양한 상태의 통증, 열 및 염증의 완화에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염 (예를 들어 인플루엔자, 감기, 대상 포진, C형 간염 및 HIV), 박테리아 감염, 진균 감염, 외과적 또는 치과적 절차, 악성종양 (예를 들어 흑색종, 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암), 류마티스성 열, 호지킨병, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염, 췌장염, 신염, 윤활낭염, 상처 치유, 상처 치유 장애, 피부염, 습진, 당뇨병, 자가면역 질환, 알레르기성 장애, 비염, 궤양, 경도 내지 중등도 활성 궤양성 결장염, 가족성 선종성 폴립증, 관상동맥 심장 질환, 사르코이드증 및 염증 요인을 갖는 임의의 다른 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 대상체에서 골 손실과 연관되거나 골 손실을 유발하는 상태의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 상태는 골다공증, 파제트병 및/또는 치주 질환을 포함한다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화되어 있지만, 또한 다른 포유동물에서 유사한 병인으로 존재하고, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본문에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 상기 보고된 것의 상태를 퇴치, 완화, 감소, 경감, 개선시키기 위한 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.
본 발명의 화합물은 특히 하기 증후군, 질환 또는 장애의 요법 및 방지, 즉 예방에 사용될 수 있다:
- 통증, 통증 증후군 (급성 및 만성), 염증성-유발 통증, 신경병증성 통증, 예컨대 당뇨병성 신경병증성 통증 및 당뇨병성 신경병증, 암-연관 통증, 화학요법 또는 중독 유발 통증, 골반통, 자궁내막증-연관 통증 뿐만 아니라 자궁내막증 그 자체, 방광 통증 증후군;
- 폐 질환 및 호흡기 장애, 특히 천식, 폐쇄성 세기관지염 증후군, COPD, 만성 기침, 배상 세포 및 폐 섬유증과 관련된 질환, 간 질환, 특히 간 섬유증, 지방간 장애, NASH (비-알콜성 지방간염);
- 뇌 허혈, 허혈성 뇌 손상, 허혈성 졸중 (IS), 출혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 동맥류;
- 만성 가려움증, 소양증;
- 골관절염, 구강 작열감 증후군, 편두통 장애, 과민성 장 질환;
- 비뇨기와 관련된 증후군, 예컨대 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증 증후군.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 상기 보고된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제약 활성은 P2X4 수용체를 길항작용 및/또는 음성 알로스테릭 조정하는 억제제로서의 그의 활성에 의해 설명될 수 있다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 상기 보고된 질환의 치료 또는 예방을 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 상기 보고된 질환의 치료 또는 예방 방법에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 상기 보고된 질환의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 사용하는, 질환, 특히 상기 보고된 질환의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물, 및 1종 이상의 부형제, 특히 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물, 특히 의약을 포함한다. 이러한 제약 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 특히 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국부 활성을 갖는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로를 통해 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물이 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대 예를 들어, 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 지연 용해되거나 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅을 가짐), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 것이 가능하다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태에 혼입시키는 것이 가능하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저], 점비제, 비강 용액, 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 눈 배스, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대 예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 산포제, 이식물 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태에 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히 하기를 포함한다:
● 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대 예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®)),
● 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
● 좌제용 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),
● 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
● 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대 예를 들어, 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 예를 들어, 스판(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)®),
● 완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
● 등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
● 흡착제 (예를 들어 고분산 실리카),
● 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),
● 붕해제 (예를 들어 개질 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대 예를 들어, 액디솔(AcDiSol)®)),
● 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®)),
● 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)®)),
● 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
● 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대 예를 들어, 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대 예를 들어, 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
● 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
● 침투 증진제,
● 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
● 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
● 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 산화철, 이산화티타늄),
● 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서, 또는 조합물이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 제약 조합물을 포함한다.
상기 보고된 증후군, 질환 또는 장애의 치료 및 방지, 즉 예방에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는 데 사용되는 공지된 활성 성분 또는 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여되는 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일에 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여의 범위일 것이다. 또한, 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익하도록 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"가 가능하다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유하는 것이 가능하고, 1일에 1회 이상 또는 1일에 1회 미만으로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일에 1 내지 4회로 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하는 데 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 총 체중일 것이다.
물론, 각각의 환자에 대한 구체적 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상의 치료 시험을 이용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
실험 섹션
NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타난 바와 같이 언급되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려되지 않았다. 화학적 이동은 ppm으로 주어지고; 모든 스펙트럼은 용매 잔류 피크에 대해 보정되었다. 적분은 정수로 주어진다.
대안적으로, 선택된 화합물의 1H-NMR 데이터는 1H-NMR 피크목록의 형태로 열거된다. 여기서, 각각의 신호 피크에 대해 δ 값 (ppm)을 제공하고, 이어서 신호 강도가 둥근 괄호 안에 기록된다. 상이한 피크로부터의 δ 값-신호 강도 쌍은 콤마에 의해 분리된다. 따라서, 피크목록은 하기 일반적 형태에 의해 기재된다: δ1 (강도1), δ2 (강도2), ... , δi (강도i), ... , δn (강도n).
예리한 신호의 강도는 인쇄된 NMR 스펙트럼에서의 신호의 높이 (cm)와 상관관계가 있다. 다른 신호와 비교할 때, 이러한 데이터는 신호 강도의 실제 비와 상관관계가 있을 수 있다. 넓은 신호의 경우에는, 1개 초과의 피크 또는 신호의 중심이, 스펙트럼에 표시된 가장 강력한 신호와 비교한 그의 상대 강도와 함께 제시되어 있다. 1H-NMR 피크목록은 전형적 1H-NMR 판독과 유사하며, 따라서 통상적으로 전형적 NMR 해석에 열거된 모든 피크를 함유한다. 더욱이, 전형적 1H-NMR 출력물과 유사하게, 피크목록은 용매 신호, 특정한 목적 화합물의 입체이성질체로부터 유래된 신호, 불순물의 피크, 13C 위성 피크, 및/또는 회전 측파대를 나타낼 수 있다. 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 전형적으로 (예를 들어, >90%의 순도를 갖는) 목적 화합물의 피크와 비교하여 더 낮은 강도로 표시된다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 방법에 전형적일 수 있고, 따라서 그의 피크는 "부산물 지문"에 기초하여 제조 방법의 재현을 확인하는 것을 도울 수 있다. 공지된 방법 (MestReC, ACD 시뮬레이션, 또는 실험적으로 평가된 기대값의 사용에 의함)에 의해 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가는 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여, 필요에 따라 목적 화합물의 피크를 단리할 수 있다. 이러한 작업은 전형적 1H-NMR 해석에서의 피크-선별과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크목록 형태로 보고하는 것에 관한 상세한 설명은 간행물 ["Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications"] (cf. http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 Aug 2014)에서 살펴볼 수 있다. 연구 개시내용 데이터베이스 번호 605005에 기재된 바와 같은 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소높이"는 1% 내지 4%로 조정될 수 있다. 그러나, 화학 구조에 따라 및/또는 측정된 화합물의 농도에 따라, 파라미터 "최소높이"를 <1%로 설정하는 것이 합리적일 수 있다.
화학 명칭은 ACD/랩스(ACD/Labs)로부터의 ACD/네임(ACD/Name) 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 일부 경우에, 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 ACD/네임에서 생성된 명칭 대신 사용하였다.
하기 표 1은 본문 내에서 설명되지 않는, 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거한다. 다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
표 1: 약어
하기 표는 본원에 사용된 약어를 열거한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 실시예 시험 실험은 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지 않는다.
그에 대한 합성이 실험 파트에 기재되지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 화합물이거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 교반될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 사전패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오타지 스냅 카트리지 KP-Sil® 또는 KP-NH®를 바이오타지 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®) 및 용리액, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전기분무 이온화 질량 분광계가 장착된 워터스 자동정제기를, 적합한 사전패킹된 역상 칼럼, 및 첨가제, 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 용리액, 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 염의 형태로, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염의 형태로, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에, 예를 들어 암모늄 염의 형태로 충분히 염기성 또는 산성 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환될 수 있거나, 또는 후속 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리된 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등)가 반드시 특정 생물학적 활성을 정량화하기 위해 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것이 이해되어야 한다.
UPLC-MS 표준 절차
분석용 UPLC-MS를 하기 기재된 바와 같이 수행하였다. 질량 (m/z)은 음성 모드 (ESI-)가 명시되지 않는 한 양성 모드 전기분무 이온화로부터 보고된다. 대부분의 경우에 방법 1이 사용된다. 그렇지 않은 경우, 방법을 나타낸다.
방법 1:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50 x 2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 2:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50 x 2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 3:
기기: 워터스 액퀴티 플랫폼 ZQ4000; 칼럼: 워터스 BEHC 18, 50 mm x 2.1 mm, 1.7 μ; 용리액 A: 물/0.05% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴/0.05% 포름산; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분: 98% A → 1.7분: 10% A → 1.9분: 10% A → 2분: 98% A → 2.5분: 98% A; 유량: 1.3 ml/분; 칼럼 온도: 60℃; UV-검출: 200-400 nm.
실험 섹션 - 일반적 절차
일반적 절차 A:
방향족 아미드 및 2-브로모-4-니트로피리딘으로부터의 비스아릴아민의 형성 (GP A):
방향족 아민 (1.0 당량) 및 2-브로모-4-니트로피리딘 (1.4 당량)을 톨루엔 또는 1,4-디옥산 또는 DMF (약 70 당량) 중에 용해시켰다. 불활성 분위기 (아르곤) 하에, 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0) (CAS [32005-36-0], 0.03 당량), 4,5-비스-(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (Xantphos, CAS [161265-03-8], 0.07 당량), 및 탄산세슘 (1.6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 약 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 B:
아릴할로게나이드 및 2-아미노-4-니트로-피리딘으로부터의 비스아릴아민의 형성 (GP B):
방향족 브로마이드 (1.0 - 1.4 당량, 대안적으로, 상응하는 아이오다이드를 사용할 수 있음), 4-니트로피리딘-2-아민 (1.0 당량) 및 탄산세슘 (1.6 당량)을 1,4-디옥산 또는 톨루엔 중에 용해시켰다. 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기 하에, 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0) (CAS [32005-36-0], 0.03 당량) 및 4,5-비스-(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (Xantphos, CAS [161265-03-8], 0.07 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 C:
비스아릴아민의 아실화 (GP C):
비스아릴아민을 시약 및 용매 (약 50 당량)로서 아세트산 무수물 (또는 각각의 상응하는 동족체) 중에 용해시키고, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 완전한 전환까지 (2 - 18시간) 110 - 130℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시키고, 크로마토그래피에 의해 직접 정제하거나 또는 수성 후처리를 수행하였다. 이 경우에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 D:
촉매 수소화에 의한 니트로 화합물의 환원 (GP D):
니트로 화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (활성탄 상 10% Pd, 0.1 당량 Pd)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 수소로 충전하고, 완전한 전환까지 1 atm 수소 압력에서 수소화시켰다. 이어서 촉매를 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 수득할 수 있었다.
일반적 절차 E:
철을 사용한 니트로 화합물의 환원 (GP E):
니트로 화합물을 아세트산 중에 용해시키고, 철 분말 (5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 완전한 전환까지 2 - 18시간 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 유기 상을 증발 건조시켰다. 임의로, 잔류물을 모든 아세트산이 제거될 때까지 톨루엔으로 수회 공증류하거나, 또는 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 pH > 7까지 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
일반적 절차 F:
아미노-피리다진의 아실화 (GP F):
6-클로로-4-피리다진아민 및 카르복실산 (1-2 당량)을 DMF 중에 용해시키고, T3P (1-프로판포스핀산 무수물, DMF 중 50%, CAS [68957-94-8], 4.8 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 완전한 전환까지 80℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 작은 부피로 증발시키고, 물에 붓고, 여과하였다. 이어서 고체를 하기 단계에 그대로 사용하거나, 또는 필요한 경우에 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 G:
클로로피리다진의 방향족 친핵성 치환 (GP G):
N-아실화 (6-클로로피리다진-4-일)아세트아미드를 에탄올 중에 용해시키고, 아닐린 유도체 (1 당량)를 첨가하였다. 임의로, 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (1 당량)을 첨가하여 턴오버를 증진시킬 수 있었다. 이어서 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 H:
HATU를 사용한 아미드 형성 (GP H):
아민 및 카르복실산 (1.2 당량)을 DMF 중에 용해시키고, HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, CAS [148893-10-1], 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 완전한 전환까지 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 I:
T3P를 사용한 아미드 형성 (GP I):
아민 및 카르복실산 (1-2 당량)을 DMF 중에 용해시키고, T3P (1-프로판포스핀산 무수물, DMF 중 50%, CAS [68957-94-8], 3 당량) 및 트리에틸아민 (6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 완전한 전환까지 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 J:
아세틸화 아미노-피라진 (GP J):
아미노피라진을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 아세탈 클로라이드 (1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.8 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실험 섹션 - 중간체
중간체 1:
N-(3,4-디플루오로페닐)-4-니트로피리딘-2-아민
Figure pct00013
GP A에 따라, 톨루엔 (25 mL) 중 3,4-디플루오로아닐린 (454 mg, 3.52 mmol) 및 2-브로모-4-니트로피리딘 (1.00 g, 4.93 mmol, 1.4 당량)을 표제 화합물 658 mg (이론치의 74%)으로 황색 고체로서 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.43 - 7.45 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.00 (ddd, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.92 (s, 1H).
LCMS (방법 1): Rt = 1.24분, MS (ESIpos) m/z = 252 [M+H]+
중간체 2:
N-(3-플루오로페닐)-4-니트로피리딘-2-아민
Figure pct00014
GP B에 따라, 톨루엔 (75 mL) 중 4-니트로피리딘-2-아민 (2.00 g, 14.4 mmol) 및 1-브로모-3-플루오로벤젠 (3.52 g, 20.1 mmol, 1.4 당량)을 표제 화합물 810 mg (이론치의 20%)으로 적색빛 고체로서 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 6.77 - 6.81 (m, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.80 - 7.85 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.92 (s, 1H).
LCMS (방법 3): Rt = 1.13분, MS (ESIpos) m/z = 234 [M+H]+
표 1 - 중간체 3-38: 하기 중간체를 그에 따라 합성하였다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
중간체 39:
N-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00023
GP C에 따라, N-(3,4-디플루오로페닐)-4-니트로피리딘-2-아민 (중간체 1) 655 mg (2.61 mmol)을 아세트산 무수물 13 mL 중에 용해시키고, DMAP (0.1 당량, 32 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 765 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.03 (s, 3H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.66 (d, 1H).
LCMS (방법 1): Rt = 1.08분, MS (ESIpos) m/z = 294 [M+H]+
표 2 - 중간체 40-77: 하기 중간체를 그에 따라 합성하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
표 3 - 중간체 78: 하기 중간체를 부탄산 무수물을 사용하여 GP C에 따라 합성하였다.
Figure pct00033
중간체 79:
N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00034
GP D에 따라, N-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드 (중간체 39, 745 mg, 2.54 mmol)를 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매를 첨가하고 (활성탄 상 10%Pd, 270 mg, 0.1 당량), 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다 (1 atm 수소). 촉매를 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 표제 화합물 669 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.97 (s, 3H), 6.27 (s, br, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.46 (s, br, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.89 (d, 1H).
LCMS (방법 1): Rt = 0.78분, MS (ESIpos) m/z = 264 [M+H]+
중간체 80:
N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00035
GP E에 따라, N-(4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드 (중간체 47, 1.70 g, 6.18 mmol)를 아세트산 (70 mL) 중에 용해시키고, 철 분말 (5 당량, 1.72 g, 30.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.96 (s, 3H), 6.23 (s, br, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.43 (s, br, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.87 (d, 1H).
LCMS (방법 2): Rt = 0.58분, MS (ESIpos) m/z = 246 [M+H]+
표 4 - 중간체 81-116: 적절한 일반적 절차 (GP D, GP E)를 사용하여 상응하는 니트로 화합물의 환원에 의해 하기 방향족 아민을 생성하였다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
표 5 - 중간체 117: 적절한 GP E를 사용하여 상응하는 니트로 화합물 중간체 78의 환원에 의해 하기 방향족 아민을 생성하였다.
Figure pct00044
중간체 118 - 피리다진 코어를 갖는 중간체:
N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00045
GP F에 따라, 6-클로로-4-피리다진아민 (500 mg, 3.86 mmol) 및 2,6-디클로로페닐아세트산 (1.8 g, 1.5 당량)을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, T3P (11 mL, 18.5 mmol, 4.8 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (4 mL, 23 mmol, 6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 이것을 작은 부피로 증발시키고, 물에 붓고, 여과하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.518 (1.54), 2.523 (1.07), 2.888 (0.43), 4.155 (16.00), 5.758 (0.48), 7.356 (2.72), 7.375 (3.84), 7.378 (3.97), 7.397 (4.93), 7.507 (12.48), 7.527 (7.63), 8.050 (7.79), 8.056 (7.25), 9.184 (8.25), 9.190 (8.33), 11.326 (3.56).
LCMS (방법 1): Rt = 1.01분, MS (ESIpos) m/z = 314 [M-H]-
표 6 - 중간체 119-122: 하기 아미노피리다진 아미드를 GP F를 사용하여 생성하였다.
Figure pct00046
Figure pct00047
중간체 123:
N-(6-아닐리노피리다진-4-일)-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00048
GP G에 따라, N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.31 mmol)를 에탄올 3 mL 중에 용해시키고, 아닐린 (29 μl, 0.31 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 증발시키고, HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물 75 mg (63%)을 수득하였다.
LCMS (방법 1): Rt = 1.10분, MS (ESIpos) m/z = 373 [M+H]+
표 7 - 중간체 124-146: 하기 중간체를 GP G를 사용하여 상응하게 제조하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
중간체 147:
N2-(4-플루오로페닐)피리딘-2,4-디아민
Figure pct00054
4-플루오로아닐린 110 mL (1.5 당량, 1.2 mol)를 술폴란 500 mL 중에 용해시켰다. 수성 진한 HCl 24 mL (1.0 당량, 780 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 60℃로 가열하였다. 2-클로로피리딘-4-아민 (1.0 당량, 778 mmol) 100 g (1.0 당량, 778 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 용액을 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 여전히 따뜻한 반응 혼합물을 물로 희석하고, pH 값을 반농축 수성 NaOH 용액을 사용하여 pH = 10-11로 조정하였다. 혼합물을 물 4000 mL에 붓고, 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 이를 물로 강하게 세척하였다. 고체 물질을 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 159 g (이론치의 63%)을 라일락 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 5.76 (s, 2 H), 5.90 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 6.00 (dd, J = 5.70, 1.90 Hz, 1 H), 6.79 - 7.17 (m, 2 H), 7.42 - 7.78 (m, 3 H), 8.47 (s, 1 H).
LCMS (방법 1): Rt = 0.86분, MS (ESIpos) m/z = 204 [M+H]+
중간체 148:
2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[2-(4-플루오로아닐리노)피리딘-4-일]아세트아미드
Figure pct00055
2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트산 115 g (1.15 당량, 610 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 700 mL 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 103 g (1.2 당량, 636 mmol)을 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 4시간 동안 가열하였다. N2-(4-플루오로페닐)피리딘-2,4-디아민 (중간체 147) 108 g (1.0 당량, 530 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 5000 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 유기 상을 증발시킨 후, 나머지 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 무색이 되게 하고, 최종적으로 n-헥산으로 연화처리하였다. 50℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물 154 g (이론치의 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2 H), 6.71 - 6.86 (m, 1 H), 6.99 - 7.13 (m, 2 H), 7.21 - 7.45 (m, 4 H), 7.57 - 7.73 (m, 2 H), 7.99 (d, J = 5.58 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 10.38 - 10.53 (m, 1 H).
LCMS (방법 1): Rt = 1.25분, MS (ESIpos) m/z = 374 [M+H]+
실험 섹션 - 실시예
실시예 1:
N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00056
GP H에 따라, N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드 (중간체 79, 70 mg, 0.27 mmol) 및 2-클로로페닐아세트산 (54 mg, 1.2 당량)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, HATU (121 mg, 0.32 mmol, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (135 mg, 1.33 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg (이론치의 24%)을 연황색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.39 - 7.55 (m, 5H), 7.71 (s, br, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.8 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
실시예 2:
N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00057
GP I에 따라, N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (중간체 80, 200 mg, 0.82 mmol) 및 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트산 (154 mg, 1 당량)을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, T3P (778 mg, 2.45 mmol, 3 당량) 및 트리에틸아민 (495 mg, 4.89 mmol, 6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 191 mg (이론치의 56%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
대안적 절차에서, 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[2-(4-플루오로아닐리노)피리딘-4-일]아세트아미드 (중간체 148) 250 g (1.0 당량, 669 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 160 mL (1.4 당량, 940 mmol)를 rac-2-메틸테트라히드로푸란 2000 mL 중에 용해시켰다. 실온에서 아세틸 클로라이드 71 mL (1.5 당량, 1.0 mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3-용액 및 물로 각각 1회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 자동정제기 시스템 (이솔레라 LS®), 375 g 바이오타지 스냅 카트리지 KP-NH®, 헥산/디클로로메탄 (50%) → 헥산/디클로로메탄 (75%) → 디클로로메탄 (100%) → 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (80%))에 이어서 제2 크로마토그래피 (바이오타지 자동정제기 시스템 (이솔레라 LS®), 1500 g 바이오타지 스냅 카트리지 KP-Sil®, 헥산 (100%) → 헥산/에틸 아세테이트 (30%) → 에틸 아세테이트 (100%))에 의해 정제하였다. 물질을 2-메톡시-2-메틸프로판으로 연화처리하고, 최종적으로 여과하였다. 50℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물 219 g (79% 이론적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.31 - 7.37 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.8 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
표 8 - 실시예 3-184: 적절한 일반적 절차 (GP H, GP I)를 사용하여 아민과 상응하는 카르복실산의 아미드 커플링에 의해 하기 실시예를 생성하였다.
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
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Figure pct00084
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Figure pct00086
Figure pct00087
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Figure pct00100
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Figure pct00102
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Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
실시예 185 (피리다진 코어를 갖는 실시예):
N-{5-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-페닐아세트아미드
Figure pct00146
GP J에 따라, N-(6-아닐리노피리다진-4-일)-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드 (중간체 123, 56 mg, 0.15 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (18 mg, 0.22 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (27 mg, 0.27, 1.8 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 45 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.55), 0.008 (0.44), 1.109 (11.45), 2.016 (10.62), 2.324 (0.40), 2.329 (0.55), 2.334 (0.40), 2.520 (1.83), 2.525 (1.23), 2.542 (16.00), 2.666 (0.40), 2.671 (0.57), 2.676 (0.40), 4.130 (4.81), 4.196 (0.95), 7.346 (0.51), 7.349 (1.32), 7.360 (1.56), 7.363 (2.20), 7.368 (1.82), 7.371 (1.94), 7.379 (2.97), 7.382 (2.46), 7.390 (1.61), 7.431 (1.96), 7.446 (1.58), 7.449 (1.56), 7.455 (0.42), 7.468 (0.84), 7.500 (4.26), 7.519 (2.61), 8.102 (1.30), 8.107 (1.28), 9.124 (2.46), 9.129 (2.40), 11.166 (1.38).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
표 9 - 실시예 186-208: GP J에 따라, 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
실험 섹션 - 생물학적 검정
실시예를 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 보고되며, 여기서
● 산술 평균 값으로도 지칭되는 평균값은 수득된 값의 합계를 시험된 횟수로 나눈 것을 나타내고,
● 중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화한 경우의 값들의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값의 수가 홀수인 경우에, 중앙값은 중간 값이다. 데이터 세트에서의 값의 수가 짝수인 경우, 중앙값은 2개의 중간 값의 산술 평균이다.
실시예는 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
시험관내 연구
본 발명의 화합물의 시험관내 활성은 하기 검정에서 입증될 수 있다:
인간 P2X4 HEK 세포 FLIPR 검정
화합물을 인간 P2X4를 안정하게 발현하는 HEK293 세포주 상에서 시험하였다. 세포를 폴리-D-리신-코팅된 384-웰 플레이트 상에서 15,000개 세포/웰의 밀도로 배양하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. P2X4 기능을 형광 영상화 플레이트 판독기 테트라(Fluorescent Imaging Plate Reader Tetra) (FLIPRTetra; 몰레큘라 디바이시스 캘리포니아 (Molecular Devices CA))와 함께 칼슘-킬레이팅 염료 플루오8-AM (몰레큘라 디바이시스)을 사용하여 벤조일벤조일-ATP (Bz-ATP)에 의해 유발된 세포내 칼슘 유동(flux)을 측정함으로써 평가하였다. 검정 당일에, 배지를 제거하고, 세포를 30 μl의 염료 완충제 (행크 평형 염 용액, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM 프로베네시드, 5 mM D-글루코스 1수화물, 5 μM 플루오8-AM, pH =7.4) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 프로베네시드 완충제 (행크 평형 염 용액, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM 프로베네시드, 5 mM D-글루코스 1수화물, pH =7.4) 중에 25 μM 내지 1 nM 범위의 10개 농도 (최종 농도)로 희석된 화합물을 분배하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 효능제, Bz-ATP (토크리스 바이오-테크네 게엠베하(Tocris Bio-Techne GmbH), 독일)를 3 μM의 최종 농도로 첨가하였으며, 이는 상용적으로 결정된 EC80을 나타낸다. 최종 검정 부피는 50 μl였고, 최종 DMSO 농도는 0.5%였다.
세포내 칼슘 변화를 반영하는 형광 강도를 각각 470-495 nm 및 515-575 nm의 여기 및 방출 파장에서 Bz-ATP 첨가 전후에 기록하였다.
화합물을 삼중으로 시험하고, 형광 강도 미가공 데이터를 효능제 대조군에 대해 정규화하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅하였다:
Y=하부 + (상부-하부)/(1+10^((LogIC50-X)*힐기울기))
효능제 BzATP의 포화 농도 (3 μM)의 효능을 최대 반응 (100% Emax)으로 설정하고, 하부는 0.5% DMSO로 달성된 신호로 정의하였다.
검정 플레이트 허용은 신호 윈도우 (S/B) ≥ 1.8, Z' ≥ 0.5 및 화합물의 과거 pIC50의 평균 ±3σ 내의 참조 화합물 pIC50에 기초하였다. 3가지 기준 중 2가지를 충족시키지 못하면 해당 플레이트의 결과를 배제하는 것으로 결정하였다.
래트 P2X4 1321N1 성상세포종 세포에 대한 FLIPR 방법
화합물을 래트 P2X4를 안정하게 발현하는 1321N1 세포주 상에서 시험하였다. 세포를 콜라겐-I-코팅된 384-웰 플레이트 상에서 10,000개 세포/웰의 밀도로 배양하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. P2X4 기능을 형광 영상화 플레이트 판독기 테트라 (FLIPRTetra; 몰레큘라 디바이시스 캘리포니아)와 함께 칼슘-킬레이팅 염료 플루오8-AM (몰레큘라 디바이시스)을 사용하여 마그네슘-ATP (MgATP)에 의해 유발된 세포내 칼슘 유동을 측정함으로써 평가하였다. 검정 당일에, 배지를 제거하고, 세포를 30 μl의 염료 완충제 (행크 평형 염 용액, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM 프로베네시드, 5 mM D-글루코스 1수화물, 5 μM 플루오8-AM, pH =7.4) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 프로베네시드 완충제 (행크 평형 염 용액, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM 프로베네시드, 5 mM D-글루코스 1수화물, pH =7.4) 중에 25 μM 내지 1 nM 범위의 10개 농도 (최종 농도)로 희석된 화합물을 분배하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 효능제, MgATP (시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일)를 5 μM의 최종 농도로 첨가하였으며, 이는 상용적으로 결정된 EC80을 나타낸다. 최종 검정 부피는 50 μl였고, 최종 DMSO 농도는 0.5%였다.
세포내 칼슘 변화를 반영하는 형광 강도를 MgATP 첨가 전후에 각각 470-495 nm 및 515-575 nm의 여기 및 방출 파장에서 기록하였다.
화합물을 삼중으로 시험하고, 형광 강도 미가공 데이터를 효능제 대조군에 대해 정규화하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅하였다:
Y=하부 + (상부-하부)/(1+10^((LogIC50-X)*힐기울기))
효능제 MgATP의 포화 농도 (5 μM)의 효능을 최대 반응 (100% Emax)으로서 설정하고, 하부는 0.5% DMSO로 달성된 신호로 정의하였다.
검정 플레이트 허용은 신호 윈도우 (S/B) ≥ 1.5, Z' ≥ 0.5 및 화합물의 과거 pIC50의 평균 ±3σ 내의 참조 화합물 pIC50에 기초하였다. 3가지 기준 중 2가지를 충족시키지 못하면 해당 플레이트의 결과를 배제하는 것으로 결정하였다.
하기 표 10에 검정에 대한 결과가 보고되어 있다.
표 10:
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
생체내 연구
통증 행동 판독을 포함하는 래트에서의 CFA 염증 모델
방법
화합물을 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 족저내 완전 프로인트 아주반트 (CFA)-유도된 급성 (48-시간 세팅) 염증성 통증의 모델에서 시험하였다. 간략하게, 1 mg/ml의 CFA 25 μl을 한쪽 뒷발의 발바닥 표면에 주사하였다. 기계적 통각과민은 압력 적용 측정 장치 (유고 바실(Ugo Basile), 이탈리아 제모니오)를 사용하여 측정하였다. 행동 반응 (발 회피)이 관찰될 때까지 또는 압력이 1000 그램의 힘 (gf)에 도달할 때까지 선형적으로 증가하는 압력을 뒷발의 발바닥 측면의 대략 50 mm2의 영역에 적용하였다. 행동 반응이 발생한 압력을 "발 회피 역치" (PWT)로서 기록하였다. CFA-주사측 및 반대측 PWT 둘 다를 각각의 처리군 및 각각의 연구 시점에서 각각의 래트에 대해 결정하였다. 측정은 맹검으로 수행하였다. 기계적 통각과민 시험을 CFA 주사 전에, CFA 주사 46시간 후에 (약물투여전 기준선) 및 마지막 처리 2시간 후에 수행하였다. 화합물 또는 비히클 (10% DMSO, 40% 솔루톨, 50% 주사용수, vol/vol)을 CFA 주사 전에 시작하여 3일 동안 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 경구 경로 (p.o.)를 통해 투여하였다. 데이터를 각각의 처리군에 대해 각각의 시점에서의 평균 PWT로서 표현하였다. 반복 측정 (시간 x 처리)으로 이원 ANOVA를 수행함으로써 PWT 데이터를 분석하였다. 주요 효과가 검출되었다면, 던넷 사후 검정을 사용하여 계획된 평균 비교 (각각 vs. 비히클)를 수행하였다. p 값이 0.05 미만인 경우에, 결과는 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실시예 2의 화합물을 사용한 데이터:
래트에서의 족저내 CFA는 주사 48시간 후에 PWT의 강건한 감소를 특징으로 하는 급성 염증성 통증을 유도하였다. 3일 동안 QD로의, 실시예 2에 따른 화합물의 경구 투여는 CFA의 주사 후 염증성 통증의 발생을 예방하였다. 처리 후에, 50 및 100 mg/kg 용량은 마지막 투여 2 및 4시간 후의 통증을 유의하게 감소시켰다 (표 11 참조).
표 11: 실시예 2에 대한 래트 CFA 생체내 모델 데이터
Figure pct00162
데이터를 각각의 처리군에 대해 각각의 시점에서의 평균 PWT ± 표준 편차 (SD)로서 표현하였다. * p<0.05, *** p<0.001, **** p<0.0001, 동일한 시점에서 비히클 군과 차이가 있음 (던넷 사후 검정).
실시예 68을 사용한 데이터:
래트에서의 족저내 CFA는 주사 48시간 후에 PWT의 강건한 감소를 특징으로 하는 급성 염증성 통증을 유도하였다. 3일 동안 BID로의, 실시예 68에 따른 화합물의 경구 투여는 CFA의 주사 후 염증성 통증의 발생을 예방하였다. 처리 후에, 10, 30 및 100 mg/kg 용량은 마지막 투여 2시간 후의 통증을 유의하게 감소시켰다 (표 12 참조).
표 12: 실시예 68에 대한 래트 CFA 생체내 모델 데이터
Figure pct00163
데이터를 각각의 처리군에 대해 각각의 시점에서의 평균 PWT ± 표준 편차 (SD)로서 표현하였다. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001, **** p<0.0001, 동일한 시점에서 비히클 군과 차이가 있음 (던넷 사후 검정).
통증 행동 판독을 포함하는 래트에서의 만성 압박 손상 (CCI) 신경병증성 통증 모델 (실시예 68)
본 연구의 목적은 신경병증성 기계적 이질통의 개선에 있어서 실시예 68의 효능을 시험하는 것이다. 수컷 스프라그-돌리 래트를 좌골 신경의 만성 압박 손상에 적용하여 신경병증성 통증을 유도하였다. 이들 래트 중에서, 군당 10마리를 10일 동안 BID 약물 투여를 수반하는 처리 조건, 및 폰 프라이 시험 (vF)을 이용한 이질통에 대한 기계적 감수성의 행동 평가에 배정하였다. 투여 전 및 투여 후 제0일, 제2일, 제5일 및 제9일에 행동을 평가하였다. 래트를 제0일 내지 제9일에 비히클 또는 시험 물품으로 BID 처리하고, 가바펜틴 처리군의 래트는 행동 평가와 함께 제0일, 제2일, 제5일 및 제9일에 가바펜틴을 SID 투여받았다.
비히클로서 솔루톨 / DMSO / WFI (40/10/50)를 사용하였다. 경구 투여에 대한 적용 부피는 10 ml/kg이었다.
실험 시간선:
제-12일 내지 제-14일: 모델 생성 (CCI 수술)
제0일:
기계적 이질통 (vF)
투여
기계적 이질통 시험 (vF, 시간 2시간)
제1일: 투여
제2일:
기계적 이질통 시험 (vF)
투여
기계적 이질통 시험 (vF, 시간 2시간)
제3일: 투여
제4일: 투여
제5일:
기계적 이질통 시험 (vF)
투여 (시간 0분)
기계적 이질통 시험 (vF, 시간 2시간)
제6일: 투여
제7일: 투여
제8일: 투여
제9일:
기계적 이질통 시험 (vF)
투여
기계적 이질통 시험 (vF, 시간 2시간).
방법
문헌 [Bennett, G. J., and Y. K. Xie. "A Peripheral Mononeuropathy in Rat That Produces Disorders of Pain Sensation like Those Seen in Man." Pain 33 (1988): 87-107]에 기재된 바와 같이 심부 마취된 래트에서 공통 좌골 신경 주위에 크로믹 거트(chromic gut)의 4개의 느슨한 봉합사를 묶음으로써 수컷 스프라그-돌리 래트에서 신경병증을 유도하였다
기계적 이질통은 업-다운 방법1에 따라 다양한 강성 (0.4, 0.6, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 15 g)을 갖는 8개의 세메스-바인스타인 필라멘트 (스토엘팅(Stoelting)ⓒ; 미국 일리노이주 우드 데일)를 사용하여 측정하였다. 동물을 금속 메쉬 표면 상의 개별 아크릴 챔버에 넣고, 시험 전 최소 15분 동안 그의 주변에 적응하도록 하였다. 각각의 필라멘트를 발에 대해 약간의 좌굴을 일으키기에 충분한 힘으로 발바닥 표면에 대해 수직으로 두고, 대략 6초 동안 또는 양성 반응이 나타날 때 (발을 급격히 빼냄)까지 유지하였다. 2.0 g 필라멘트로 시험을 개시하였다. 발 회피 반응이 없는 경우에, 그 다음으로 더 강한 자극을 제시하였다. 발 회피가 있는 경우에, 그 다음으로 더 약한 자극을 사용하였다. 반응의 초기 변화 (반응 없음에서 양성 반응 또는 양성 반응에서 반응 없음) 후 4회의 반응이 얻어질 때까지 이 과정을 반복하였다. 동물이 가장 강한 필라멘트에 도달한 후에도 반응하지 않았거나 또는 동물이 가장 약한 필라멘트에 도달한 후에 반응한 경우에, 그 시점에 대해 시험을 중지하였다.
50% 반응 역치를 하기 식을 사용하여 계산하였다:
50% 반응 역치 (g) = (10(Xf+kδ))/10,000
Xf = 사용된 최종 폰 프라이 필라멘트의 값 (로그 단위)
k = 양성/음성 반응의 패턴에 대한 표 값 (문헌 [Chaplan et al. 1994, appendix 1, page 62])
δ = 자극 사이의 평균 차이 (로그 단위).
결과
이 연구에 대한 성공 기준은 1) 기계적 감수성의 모델을 생성하는 것 및
2) 가바펜틴에 의한 기계적 감수성의 역전을 입증하는 것이었다. 이들 기준은 둘 다 충족되었다. 비히클 처리된 동물은 반대측 50% 발 회피 역치와 비교하여 동측 발에서 유의하게 더 낮은 50% 반응 역치에 의해 입증된 유의한 기계적 감수성을 입증하였다. 가바펜틴 투여는 모든 투여후 시점에서 발 회피 역치를 유의하게 증가시켰다.
연구는 실시예 68에 따른 화합물의 투여가 50% 발 회피 역치를 유의하게 증가시켰고, 화합물이 신경병증성 통증 모델로서 작용하는 CCI 수술에 의해 유도된 기계적 이질통을 감소시켰음을 입증하였다 (도 1).
본 발명에 따른 화합물 68의 진통 효과 (50% 발 회피 역치)를 나타내는 도 1을 참조한다:
*** p<0.005, **p<0.01, *p<0.05 ANOVA에 이은 던넷 사후 검정 vs 비히클
Y축은 평균 50% 발 회피 역치 AUC (제14-23일) + SD를 나타낸다.
X축 범례: 1 = 비히클, 2 = 가바펜틴 100 mg/kg 체중, 3 = 실시예 68 30 mg/kg 체중, 4 = 실시예 68 100 mg/kg 체중.
마우스에서의 생체내 뇌 혈장 비
시험 화합물의 뇌 내로의 침투를 정맥내 투여 후 암컷 CD 마우스에서 평가하였다. 시험 화합물을 DMSO/혈장 제제 또는 가용화제, 예컨대 PEG400을 잘 허용되는 양으로 사용하여 용액으로서 제제화된 0.3 내지 1 mg/kg의 표준 용량으로 투여하였다. 별개의 동물 군 (군당 3마리의 동물)을 투여 후 적어도 3개의 상이한 시점 (예를 들어 0.5; 1 및 4시간)에서 희생시키고, 혈액 및 뇌를 샘플링하였다. 혈액을 리튬-헤파린튜브 (모노베텐(Monovetten)®, 자르슈테트)에 수집하고, 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 상청액 (혈장)으로부터의 100 μL의 분취물을 취하고, 400 μL 차가운 메탄올을 첨가하여 침전시키고, -20℃에서 밤새 동결시켰다. 뇌 샘플을 50 mM 트리스-HCl 완충제, pH 7.5 (1:5 w/v)로 균질화하고, 메탄올 (1:5, v/v)로 침전시키고, -20℃에서 밤새 동결시켰다. 이어서 혈장 및 뇌 샘플을 해동시키고, 3000 rpm, 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다. LCMS/MS 검출과 함께 애질런트 1200 HPLC-시스템을 사용하는 분석 시험을 위해 상청액의 분취물을 취하였다.
농도-시간 프로파일로부터 혈장 및 뇌에서의 AUC (농도-시간 곡선하 면적)를 계산하고, AUC뇌/AUC혈장 (총) 비를 계산하였다. 두번째로, 비결합 AUC뇌/AUC혈장의 비 (AUC에 비결합 분율 (fu)을 곱함)를 뇌-혈장 비 또는 Kpuu (비결합 대 비결합 농도에 대한 분배 계수)로서 보고하였다. Kpuu 계산을 위해, 단백질 결합을 하기 방법에 따라 측정하였다. 비-관류된 뇌 조직에서의 잔류 혈액으로 인해, 이 방법에 의한 뇌-혈장 비에 대한 하한치는 1-2%에 근접한다.
단백질 결합:
평형 투석에 의한 혈장 단백질 결합의 추정. 혈장 단백질에 대한 시험 화합물의 결합을 테플론 및 반투과성 막 (재생 셀룰로스, MWCO 12-14K)으로 제조된 ht-투석 장비를 사용하여 96-웰 포맷에서 평형 투석에 의해 측정하였다. 막은 각각 150 μl로 충전된 혈장 측 및 완충제 측 (50 mM 포스페이트 완충제)을 분리한다. 시험 화합물을 혈장 측에 3 μM의 농도로 첨가하고, 혈장 단백질에 결합시켰다. 시험 화합물의 비결합 분획은 막을 통과하고, 평형에 도달할 때까지 (이는 통상적으로 37℃에서 6-8시간 후의 경우임) 양측에 분포된다. 혈장 측 및 완충제 측의 화합물 농도를 LC-MSMS 분석에 의해 측정하였다. 이를 위해, 양쪽 측을 완충제 및 혈장으로 희석하여 동일한 매트릭스 (10% 혈장)를 달성하고, 후속적으로 메탄올로 침전시켰다. 완충제 및 혈장 농도의 비율로부터 유리 (비결합) 분율 (fu)을 계산하였다. 안정성 및 회수 대조군이 포함된다. 추가로, 장비 및/또는 막에 대한 비-특이적 결합을 추정하고 평형의 확립에서 조사하기 위해 시험 화합물을 완충제 중에서 완충제에 대해 투석한다. 혈장 단백질의 삼투압으로 인해, 인큐베이션 동안 혈장의 희석이 일어난다 (부피 이동). 잠재적 부정확성은 fu의 계산에 경험적 인자를 포함시킴으로써 해결된다. 혈장에서의 평형 및 안정성의 확립은 적어도 80%이어야 하고, 혈장에서의 회수는 적어도 30%이어야 한다. <1%의 유리 분율은 높은 것으로, 1 내지 10%는 중간으로, >10%는 낮은 혈장 단백질 결합으로 지정된다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물:
    Figure pct00164

    여기서
    A는 CH 또는 N이고,
    R1a, R1b, 및 R1c는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고,
    R2는 (C1-C3)-알킬이고;
    R3은 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고,
    R4a 및 R4b는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1a 및 R1b가 서로 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1c는 수소 원자인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1a가 페닐 고리의 위치 4에 있고, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1b는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1c는 수소 원자인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1a가 페닐 고리의 위치 4에 있고, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1b는 페닐 고리의 위치 3에 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1c는 수소 원자인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1a가 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시를 의미하고; R1b 및 R1c는 수소 원자인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸을 의미하는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 염소, 플루오린, 시아노 또는 수소 원자를 의미하는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4a가 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시이고; R4b는 수소 원자이거나; 또는
    R4a가 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시이고; R4b는 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 염소, 플루오린, 시아노를 의미하고, R4a는 페닐 기의 위치 3 또는 6에서 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시이고; R4b는 수소 원자이거나; 또는
    R3이 염소, 플루오린, 시아노를 의미하고, R4a는 페닐 기의 위치 6에서 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시이고; R4b는 페닐 기의 위치 4에서 할로겐 원자, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-알콕시인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물:
    N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시아노페닐)아세트아미드
    N-(3-시아노페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시아노페닐)아세트아미드
    N-(4-클로로-3-시아노페닐)-N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
    N-(4-클로로-3-시아노페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
    N-(4-클로로-3-시아노페닐)-N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
    N-(4-클로로-3-시아노페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
    N-(4-{2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-페닐아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-페닐아세트아미드
    N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-페닐아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-페닐아세트아미드
    N-{4-[2-(2,3-디메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-플루오로페닐)-N-(4-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(4-{2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-플루오로페닐)-N-(4-{2-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
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    N-{4-[2-(2,6-디메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
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    N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-플루오로페닐)-N-(4-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)아세트아미드
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    N-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-메틸페닐)아세트아미드
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    N-(3,4-디플루오로페닐)-N-{4-[2-(2,3-디메틸페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}아세트아미드
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    N-{5-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{5-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-{5-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-{5-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-{5-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-{5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-{5-[2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-{5-[2-(2-클로로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-{5-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-{5-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-{5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미도]피리다진-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드.
  11. N-{4-[2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미도]피리딘-2-일}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  15. 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  16. 제12항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 통증, 통증 증후군 (급성 및 만성), 염증성-유발 통증, 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증, 암-연관 통증, 화학요법 또는 중독 유발 통증, 골반통, 자궁내막증-연관 통증 뿐만 아니라 자궁내막증 그 자체, 방광 통증 증후군; 천식, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기침, 배상 세포 및 폐 섬유증과 관련된 질환, 간 섬유증, 지방간 장애, NASH (비-알콜성 지방간염); 뇌 허혈, 허혈성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 출혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 동맥류; 만성 가려움증, 소양증; 골관절염, 구강 작열감 증후군, 편두통 장애, 과민성 장 질환; 비뇨기와 관련된 증후군 예컨대 과민성 방광, 간질성 방광염, 방광 통증 증후군인 용도.
  17. 화학식 (XIV)의 화합물:
    Figure pct00165

    여기서 A, R1a, R1b, R1c, 및 R3, R4a, R4b는 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 따라 정의된다.
  18. 하기 화학식 (XIV)의 화합물:
    N-(6-아닐리노피리다진-4-일)-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드
    N-(6-아닐리노피리다진-4-일)-2-(2-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(6-아닐리노피리다진-4-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    N-(6-아닐리노피리다진-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[6-(4-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[6-(4-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[6-(4-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[6-(4-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2,6-디클로로페닐)-N-[6-(4-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2,6-디클로로페닐)-N-[6-(3-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[6-(3-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[6-(3-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[6-(3-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[6-(3-플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2,6-디클로로페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2,6-디클로로페닐)-N-[6-(3,5-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[6-(3,5-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[6-(3,5-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[6-(3,5-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[6-(3,5-디플루오로아닐리노)피리다진-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[2-(4-플루오로아닐리노)피리딘-4-일]아세트아미드.
  19. 화학식 (VII), (VIII) 또는 (XIII)의 화합물:
    Figure pct00166

    여기서 A, R1a, R1b, R1c, R2 및 R4a, R4b는 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 따라 정의된다.
  20. 화학식 (VII), (VIII) 또는 (XIII)의 화합물:
    N-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-[3-(디플루오로메틸)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(4-니트로피리딘-2-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-시아노페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(4-클로로-3-시아노페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(4-니트로피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드
    N-(4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(4-메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-[3-플루오로-4-(메탄술포닐)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3,5-디플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-메톡시페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(4-니트로피리딘-2-일)-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
    N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(2-클로로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(2-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(2,3-디플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-클로로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-시안-5-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(2-클로르-4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-[3-클로르-4-(메틸술포닐)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-플루오르-5-메톡시페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-[2-(디플루오르메틸)페닐]-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(2,4-디메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-시안-5-메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(4-플루오르-2,3-디메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(3-클로르-4-메틸페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(4-플루오로페닐)-N-(4-니트로피리딘-2-일)부탄아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[3-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-시아노페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-클로로-3-시아노페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-메틸페닐)아세트아미드
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    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[3-플루오로-4-(메탄술포닐)페닐]아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
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    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2-클로로페닐)아세트아미드
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    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드
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    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-클로로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-시안-5-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2-클로르-4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[3-클로르-4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-플루오르-5-메톡시페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-[2-(디플루오르메틸)페닐]아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드
    N-(4-아미노피리딘-2-일)-N-(3-시안-5-메틸페닐)아세트아미드
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