TW202216667A - 經取代n-苯基乙醯胺 - Google Patents

經取代n-苯基乙醯胺 Download PDF

Info

Publication number
TW202216667A
TW202216667A TW110124014A TW110124014A TW202216667A TW 202216667 A TW202216667 A TW 202216667A TW 110124014 A TW110124014 A TW 110124014A TW 110124014 A TW110124014 A TW 110124014A TW 202216667 A TW202216667 A TW 202216667A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acetamido
fluorophenyl
acetamide
chloro
pyridin
Prior art date
Application number
TW110124014A
Other languages
English (en)
Inventor
史蒂芬 包爾
史凡 林
珍絲 奈捷爾
比爾曼 艾利西斯 勞克斯
蘭哈德 努伯梅爾
伊莉莎白 卜克
史凡 維特洛克
戴爾 賽門 華特
羅伯特 約翰 史考特
Original Assignee
德商拜耳廠股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳廠股份有限公司 filed Critical 德商拜耳廠股份有限公司
Publication of TW202216667A publication Critical patent/TW202216667A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Description

經取代N-苯基乙醯胺
本發明涵蓋如本文中所述及所定義之通式(I)之經取代N-苯基乙醯胺化合物，製備該等化合物之方法，可用於製備該等化合物之中間體化合物，包含該等化合物之醫藥組合物及組合，及該等化合物用於製造用於治療或預防疾病，特定言之用於治療或預防以下疾病之醫藥組合物中之用途：與疼痛相關聯之疾病、疼痛症候群(急性及慢性)、發炎誘導之疼痛、神經病變性疼痛、糖尿病性神經病變性疼痛、糖尿病性神經病變、癌症相關聯之疼痛、化療或中毒誘導之疼痛、骨盆痛、子宮內膜異位症相關聯之疼痛以及本身子宮內膜異位症、膀胱痛症候群；氣喘、細支氣管炎阻塞性症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性咳嗽、與杯狀細胞相關之疾病及肺纖維化、肝纖維化、脂肪肝病症、NASH (非酒精性脂肪性肝炎)；腦缺血、缺血性腦損傷、缺血性中風、出血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、動脈瘤；慢性搔癢、搔癢症；骨關節炎、口腔灼痛症候群、偏頭痛病症、腸躁症；泌尿學相關症候群，如膀胱過度活動、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群。如本文中所述及所定義，本發明涵蓋包含為P2X4之拮抗劑或負向異位性調節劑之活性成分的醫藥組合物及組合。
本發明涵蓋通式(I)之經取代N-苯基乙醯胺，其為P2X4之拮抗劑或負向異位性調節劑。腺苷三磷酸ATP經廣泛識別為藉由通過嘌呤受體之不同亞型作用之各種生理學及病理生理學作用中牽涉之重要神經遞質(Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206；Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274)。迄今為止，已選殖P2X家族之七個成員，包含P2X1至7 (Burnstock 2013, Front Cell Neurosci 7:227)。P2X4受體為配位體門控離子通道，其在大多数已知涉及發炎/免疫過程之各種細胞類型(特定言之包括單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞及小神經膠質細胞)上表現(Wang等人，2004, BMC Immunol 5:16；Brone等人，2007 Immunol Lett 113:83-89)。藉由細胞外ATP活化P2X4係已知，尤其導致促發炎性細胞激素及前列腺素之釋放(PGE2) (Bo等人，2003 Cell Tissue Res 313:159-165；Ulmann等人，2010, EMBO Journal 29:2290-2300；de Ribero Vaccari等人，2012, J Neurosci 32:3058-3066)。使用動物模型之文獻中之許多證據線暗示P2X4受體於傷害感受及疼痛中。缺少P2X4受體之小鼠不發展對許多發炎攻擊，諸如完全弗氏(Freunds)佐劑(CFA)、角叉菜膠或福馬林之反應之疼痛過敏性(Ulmann等人，2010, EMBO Journal 29:2290-2300)。此外，缺少P2X4R之小鼠於周圍神經損傷後不發展機械觸摸痛，指示P2X4於神經病變性疼痛病狀中之極其突出作用(Tsuda等人，2009, Mol Pain 5:28；Ulmann等人，2008, J Neurocsci 28:11263-11268)。Moehring等人(Elife. 2018年1月16日;7 「Keratinocytes mediate innocuous and noxious touch via ATP-P2X4 signaling」)報導，識別P2X4信號傳導為基線哺乳動物觸覺之關鍵組分之實驗。此等實驗為於皮膚疼痛及搔癢病症中發生之功能障礙信號傳導之後續研究打下至關重要基礎。
除了廣泛描述之P2X4於急性及慢性疼痛相關疾病中之作用(Trang及Salter, 2012, Purinergic Signalling 8:621-628；Burnstock , 2013 Eur J Pharmacol 716:24-40)外，認為P2X4為發炎性疾病，諸如呼吸疾病(例如，氣喘、COPD)、肺病(包括纖維化)、癌症及動脈粥樣硬化之關鍵重要調節劑(Burnstock等人，2012 Pharmacol Rev. 64:834-868)。
EP 2 597 088 A1描述P2X4受體拮抗劑及特定言之式(III)之二氮呯衍生物或其醫藥上接受之鹽。該文件進一步揭示，由式(I)、(II)、(III)表示之P2X4受體拮抗劑二氮呯衍生物，或其藥理學上可接受之鹽之用途，其顯示P2X4受體拮抗作用，有效作為預防或治療傷害感受性、發炎性及神經病變性疼痛之藥劑。更詳細地，EP 2 597 088 A1描述P2X4受體拮抗劑，其有效作為由各種癌症、糖尿病性神經炎、病毒性疾病(諸如疱疹)及骨關節炎引起之疼痛之預防或治療劑。根據EP 2 597 088 A1之預防或治療劑亦可用於與其他劑，諸如類鴉片鎮痛劑(例如，嗎啉、芬太尼)、鈉離子通道抑制劑(例如，奴佛卡因(novocaine)、利多卡因(lidocaine))或NSAID (例如，阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen))組合。用於由癌症引起之疼痛之P2X4受體拮抗劑亦可用於與抑癌劑(諸如化療劑)組合。另外P2X4受體拮抗劑及其用途揭示於WO2013105608、WO2015005467及WO2015005468、WO2016198374、WO2017191000、WO2018/104305、WO2018/104307中。
「用於治療疼痛之新穎強效及選擇性P2X4受體拮抗劑之發現及表徵」在2014年神經科學學會年會(Society for Neuroscience Annual Meeting 2014)提出(Carrie A Bowen等人；海報N. 241.1)。該海報描述識別跨物種抑制P2X4之新穎、強效及選擇性小分子拮抗劑之方法，及如何評價神經病變性及發炎性疼痛之實驗模型中之選定化合物。特定言之，描述用於人類、大鼠、小鼠P2X4R基於FLIPR之篩選之方法、人類P2X4R電生理學檢定、適宜小鼠神經病模型及小鼠發炎模型。
WO2015088564及WO2015088565提供P2X4受體調節化合物，其合成方法，包含該等化合物之醫藥組合物，及其使用方法。該等P2X4受體調節化合物可用於治療、預防及/或管理各種病症，包括(但不限於)慢性疼痛、神經病變、發炎性疾病及中樞神經系統病症。
US2018/0280409描述用於治療患有中風之人類個體之方法，其藉由向該個體投與包含P2X4受體拮抗劑之醫藥組合物。P2X4受體拮抗劑可於中風之急性階段，視情況與溶解血栓治療劑或在涉及移除血塊裝置之個體上之程序組合投與。
WO2019081573A1亦描述醫藥組合物及組合，其包含為P2X4之拮抗劑或負向異位性調節劑之活性成分用於治療或預防腦缺血、缺血性腦損傷、缺血性中風(IS)、出血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷。
WO2019177117A1描述用於預防或治療咳嗽之藥物，該藥物含有具有P2X4受體拮抗作用之化合物、該化合物之互變異構體、立體異構體或醫藥上接受之鹽或其水合物或溶劑化物作為活性成分。
在申請專利當時之技術水平中未提及關於如本文中所述及所定義之通式(I)之經取代N-苯基乙醯胺及該等化合物用於製造用於治療或預防疾病之醫藥組合物之用途，特定言之通式(I)之經取代之芳族磺醯胺作為單獨藥劑或與其他活性成分組合用於治療或預防與疼痛相關聯之疾病，或用於治療或預防疼痛症候群(急性及慢性)、發炎誘導之疼痛、神經病變性疼痛(包括糖尿病性神經病變性疼痛)、骨盆痛、癌症或化療相關聯之疼痛、子宮內膜異位症相關聯之疼痛以及子宮內膜異位症本身、膀胱疼痛症候群、癌症本身及增殖性疾病本身(如子宮內膜異位症)之用途。
因此，本發明之P2X4之抑制劑作為單藥劑或與其他藥物組合代表應補充治療選項的有價值化合物。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物：
Figure 02_image001
其中 A為CH或N R 1a、R 1b及R 1c彼此獨立地意指氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基， R 2為(C 1-C 3)-烷基； R 3意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基， R 4a及R 4b彼此獨立地意指氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物及鹽，及其混合物。
於第二態樣中，本發明涵蓋通式(Ia)化合物：
Figure 02_image006
其中 R 1a、R 1b及R 1c彼此獨立地意指氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基； R 2為(C 1-C 3)-烷基； R 3意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基； R 4a及R 4b彼此獨立地意指氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基； 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物及鹽，及其混合物。
於另一態樣中，本發明涵蓋通式(Ib)化合物：
Figure 02_image008
R 1a、R 1b及R 1c彼此獨立地意指氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基， R 2為(C 1-C 3)-烷基； R 3意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基； R 4a及R 4b彼此獨立地意指氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基； 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物及鹽，及其混合物。
當於本說明書中使用時，術語「包括」包含「由…組成」。
若於本文本中提及任何條項為「如本文中所提及」，則其意指可在本文本中任何地方提及其。
如本文本中所提及之術語具有下列含義：
術語「鹵素原子」意指氟、氯、溴或碘原子，特定言之氟、氯或溴原子，更特定言之氟或氯原子。
於本發明之上下文中，除非另有指定，否則取代基及殘基具有下列含義：
於本發明之上下文中， (C 1-C 3)- 烷基意指具有1、2或3個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，諸如：例如甲基、乙基、正丙基、異丙基及異丁基。
於本發明之上下文中， (C 1-C 3)- 烷氧基意指具有1、2或3個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基，諸如：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。
在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物及類似者之複數形式之情況下，此亦意指單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑化物或類似者。
藉由「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健以自反應混合物生存分離至可用純度，及調配進入有效治療劑中之化合物。
本發明之化合物視情況含有一或多個不對稱中心，取決於所需各種取代基之位置及性質。一或多個不對稱碳原子呈(R)或(S)構型存在係可能，其可導致外消旋混合物。於某些實例中，亦可存在不對稱，由於繞給定鍵之受限之旋轉，例如，鄰接特定化合物之兩個經取代之芳環之中心鍵。
此等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
本發明之光學活性化合物同樣可藉由對掌性合成利用光學活性起始物質獲得。
為了彼此區分不同類型之異構體，參考IUPAC規則第E節(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明亦涵蓋本發明化合物之可用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑化物、前藥、鹽，特定言之醫藥上可接受之鹽及/或共沉澱物。
本發明之化合物可呈水合物或呈溶劑化物存在，其中本發明之化合物含有極性溶劑，特定言之例如水、甲醇或乙醇，作為化合物之晶格之結構要素。極性溶劑(特定言之水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。於化學計量溶劑化物(例如水合物)之情況下，各自半-、(半-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑化物或水合物係可能。本發明包含所有此等水合物或溶劑化物。
此外，本發明之化合物可以游離形式，例如，呈游離鹼，或呈游離酸，或呈兩性離子存在，或以鹽之形式存在。該鹽可為任何鹽，有機或無機加成鹽，特定言之任何醫藥上可接受之有機或無機加成鹽，其慣用於藥房中，或其用於(例如)分離或純化本發明之化合物。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。例如，參見S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹽可為(例如)於鏈或環中具有氮原子之本發明化合物之酸加成鹽，例如，其係足夠鹼性，諸如與無機酸或「礦物酸」，諸如例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、雙硫酸、磷酸或硝酸，或與有機酸，諸如例如甲酸、乙酸、乙醯基乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘酸、菸鹼酸、撲酸、果膠酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸或硫氰酸之酸加成鹽。
此外，足夠酸性之本發明化合物之另一適宜醫藥上可接受之鹽為鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣、鎂或鍶鹽)、或鋁或鋅鹽、或衍生自氨水或衍生自具有1至20個碳原子之有機一級胺、二級胺或三級胺，諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、二乙胺基乙醇、三(羥甲基)胺基甲烷、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、 N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、1,2-乙二胺、 N-甲基哌啶、 N-甲基-葡糖胺、 N,N-二甲基-葡糖胺、 N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丁三醇之銨鹽，或與具有1至20個碳原子之第四銨離子，諸如四甲基銨、四乙基銨、肆(正丙基)銨、肆(正丁基)銨、 N-苄基- N, N, N-三甲基銨、膽鹼或苄烷銨之鹽。
熟習此項技術者將進一步知曉，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使該等化合物與適宜無機或有機酸經由許多已知方法中之任一者反應來製備。或者，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適宜鹼經由各種已知方法反應來製備。
本發明包含呈單鹽，或呈以任何比率之該等鹽之任何混合物的本發明化合物之所有可能鹽。
於本文本中，特定言之於用於合成中間體及本發明之實例之實驗部分中，當以與對應鹼或酸之鹽形式提及化合物時，如藉由各自製備及/或純化製程獲得之該鹽形式之精確化學計量組成於大多數情況下係未知。
除非另有指定，否則與鹽，諸如例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF 3COOH」、「x Na +」相關之化學名稱或結構式之後綴意指鹽形式，未指定該鹽形式之化學計量學。
此類似適用於其中合成中間體或實例化合物或其鹽已藉由所述製備及/或純化製程，呈溶劑化物(諸如水合物)獲得，其中(若定義)未知化學計量組成之情況。
此外，本發明包含呈單一多晶型物，或呈以任何比率之超過一種多晶型物之混合物的本發明化合物之所有可能晶型，或多晶型物。
此外，本發明亦包含根據本發明之化合物之前藥。此處術語「前藥」指定化合物，其自身可係生物活性或不活潑，但是在其於體內殘留時間期間轉化(例如以代謝方式或以水解方式)成根據本發明之化合物。
於第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，見上，其中R 1a及R 1b彼此獨立地意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 1c為氫原子。
根據本發明之另一實施例，R 1a係於苯環之位置4中且意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；R 1b意指氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 1c為氫原子。
此外，與本發明之另一形式相關，R 1a係於苯環之位置4中且意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；R 1b係於苯環之位置3中且為氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 1c為氫原子。
於本發明之另一特定實施例中，R 1a意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；R 1b及R 1c為氫原子。
本發明之特定實施例為其中R 2意指甲基、乙基或正丙基；更特定言之，R 2意指甲基。
根據本發明之另一實施例，R 3意指氯、氟、氰基或氫原子。
於本發明之另一特定實施例中，R 4a為鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 4b為氫原子。
此外，與本發明之另一形式相關，R 4a為鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 4b為鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基。
本發明進一步包括特定實施例，其中R 3意指氯、氟、氰基，R 4a為苯基之位置3或6中之鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 4b為氫原子。
於本發明之另一特定實施例中，R 3意指氯、氟、氰基，R 4a為苯基之位置6中之鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 4b為苯基之位置4中之鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基。
於第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋在標題「本發明之第一態樣之另外實施例」下之以上提及之實施例中之兩者或更多者的組合。
本發明涵蓋通式(I)化合物(見上)之本發明之任何實施例或態樣內之任何子組合。
本發明涵蓋通式(VII)、(VIII)、(XIII)、(XIV)之中間體化合物之本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。
本發明涵蓋通式(I)化合物，其揭示於此文本之實例部分中，下文中稱作：
1. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
2. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
3. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(二氟甲基)苯基]乙醯胺
4. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(二氟甲基)苯基]乙醯胺
5. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(二氟甲基)苯基]乙醯胺
6. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
7. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
8. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
9. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
10. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
11. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
12. N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
13. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基苯基)乙醯胺
14. N-(3-氰基苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
15. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基苯基)乙醯胺
16. N-(4-氯-3-氰基苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
17. N-(4-氯-3-氰基苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
18. N-(4-氯-3-氰基苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
19. N-(4-氯-3-氰基苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
20. N-(4-{2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)乙醯胺
21. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-4-氟苯基)乙醯胺
22. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-4-氟苯基)乙醯胺
23. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-4-氟苯基)乙醯胺
24. N-(3-氰基-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
25. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-苯基乙醯胺
26. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-苯基乙醯胺
27. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-苯基乙醯胺
28. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-苯基乙醯胺
29. N-{4-[2-(2,3-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
30. N-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺
31. N-(4-{2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺
32. N-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺
33. N-{4-[2-(2-氯-6-氰基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
34. N-{4-[2-(2,6-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
35. N-(4-{2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺
36. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
37. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
38. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
39. N-{4-[2-(2,6-二氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
40. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
41. N-{4-[2-(2-氯-4,6-二氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
42. N-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺
43. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-甲基苯基)乙醯胺
44. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-甲基苯基)乙醯胺
45. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-甲基苯基)乙醯胺
46. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-甲基苯基)乙醯胺
47. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙醯胺
48. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙醯胺
49. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙醯胺
50. N-(3-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
51. N-(3-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
52. N-(3-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
53. N-(3-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
54. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺
55. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺
56. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺
57. N-{4-[2-(2,6-二氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺
58. N-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
59. N-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
60. N-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
61. N-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
62. N-(3,4-二氟苯基)-N-{4-[2-(2,3-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
63. N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺
64. N-{4-[2-(2,4-二氯-6-甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
65. N-{4-[2-(2-氯-4,6-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
66. N-(3,4-二氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
67. N-{4-[2-(2,4-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
68. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
69. N-{4-[2-(2-氯-4-硝基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
70. N-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
71. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
72. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
73. N-{4-[2-(2,6-二氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
74. N-{4-[2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
75. N-{4-[2-(2,6-二氯-4-乙基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
76. N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺
77. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺
78. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺
79. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺
80. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺
81. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺
82. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺
83. N-(3,5-二氟苯基)-N-{4-[2-(2,3-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
84. N-(3,5-二氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺
85. N-(3,5-二氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
86. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺
87. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺
88. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺
89. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺
90. N-{4-[2-(2,6-二氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺
91. N-(3,5-二氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺
92. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)乙醯胺
93. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)乙醯胺
94. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)乙醯胺
95. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)乙醯胺
96. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺
97. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺
98. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺
99. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺
100. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-甲氧基苯基)乙醯胺
101. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-甲氧基苯基)乙醯胺
102. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
103. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醯胺
104. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醯胺
105. N-(2-氯苯基)-N-(4-{2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺
106. N-(2-氯苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
107. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氯苯基)乙醯胺
108. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氯苯基)乙醯胺
109. N-(2-氯苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
110. N-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-{2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺
111. N-(2-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
112. N-(2-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
113. N-(2-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
114. N-(2-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
115. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氟苯基)乙醯胺
116. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氟苯基)乙醯胺
117. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氟苯基)乙醯胺
118. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氟苯基)乙醯胺
119. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
120. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
121. N-(4-{2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺
122. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺
123. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺
124. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺
125. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺
126. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺
127. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺
128. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺
129. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺
130. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺
131. N-(3-氯苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
132. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氯苯基)乙醯胺
133. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氯苯基)乙醯胺
134. N-(3-氯苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
135. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氯苯基)乙醯胺
136. N-(3-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
137. N-(3-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
138. N-(3-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
139. N-(3-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
140. N-(3-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
141. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)丁醯胺
142. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)丁醯胺
143. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)丁醯胺
144. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)丁醯胺
145. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙醯胺
146. N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
147. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙醯胺
148. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙醯胺
149. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙醯胺
150. N-(2-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
151. N-(2-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
152. N-(2-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
153. N-(2-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
154. N-(2-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
155. N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
156. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺
157. N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
158. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺
159. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺
160. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺
161. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺
162. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺
163. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺
164. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺
165. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺
166. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺
167. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺
168. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺
169. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺
170. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺
171. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺
172. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺
173. N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺
174. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺
175. N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-甲基苯基)乙醯胺
176. N-(3-氰基-5-甲基苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
177. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-甲基苯基)乙醯胺
178. N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-甲基苯基)乙醯胺
179. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-甲基苯基)乙醯胺
180. N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
181. N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)乙醯胺
182. N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺
183. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)乙醯胺
184. N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟-2,3-二甲基苯基)乙醯胺
185. N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-苯基乙醯胺
186. N-{5-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-苯基乙醯胺
187. N-{5-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-苯基乙醯胺
188. N-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-苯基乙醯胺
189. N-{5-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
190. N-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
191. N-{5-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
192. N-{5-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
193. N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
194. N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺
195. N-{5-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺
196. N-{5-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺
197. N-{5-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺
198. N-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺
199. N-{5-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
200. N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
201. N-{5-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
202. N-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
203. N-{5-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
204. N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺
205. N-{5-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺
206. N-{5-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺
207. N-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺
208. N-{5-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺
根據本發明之通式(I)化合物可根據下列反應圖1、2及3製備。以下所述之反應圖及程序說明本發明之通式(I)化合物之合成途徑且不意在係限制性。熟習此項技術者應清楚，如反應圖1、2及3中所例示之轉化順序可以各種方式修改。因此此等反應圖中所例示之轉化順序不意在係限制性。此外，取代基R 1a、R 1b、R 1c、R 2、R 3、R 4a或R 4b中之任一者之互換可在例示之轉化之前及/或之後達成。此等修改可為諸如引入保護基、保護基之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或為熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包含引入官能度之彼等，該官能度允許取代基之進一步互換。適宜保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者熟知(參見，例如，T.W. Greene及P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例述於隨後段落中。
反應圖1描述自式(II)之芳族胺及式(III)之合成子開始之合成，其中Hal代表Cl、Br、I或三氟甲磺酸鹽(triflate)，Br係較佳；且其中A代表CH。兩種起始物質可藉由熟習此項技術者已知之Pd介導之反應(布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)偶合)交叉偶合。使用適宜溶劑，如例如 N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷或甲苯及添加鹼，諸如碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫或第三丁醇鉀。利用適宜鈀觸媒與適宜膦配位體組合作為觸媒觸媒-配位體體系，例如雙(二伸苄基丙酮)鈀(0)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110124014-1
(Xantphos)。反應在80℃與120℃之間之溫度下，較佳地在100℃下進行直至完全轉化，通常持續18小時。通式(IV)之芳族胺可根據標準程序與羧酸酐(V)或對應乙醯氯(VI)反應，以得到通式(VII)之醯胺。於使用酸酐(V)，如例如乙酸酐之情況下，其亦可用作溶劑。N,N-二甲胺基吡啶可用作觸媒(0.1 eq)。反應通常在100與130℃之間發生直至完全轉化(2至18小時)。於使用醯氯(例如，乙醯氯)之情況下，二氯甲烷可用作溶劑及添加鹼，例如，三乙胺。經由熟習此項技術者已知之程序，例如，在存在適宜觸媒，如鈀或鉑，例如，10%活性炭載Pd下經由氫化將通式(VII)化合物中之硝基還原成通式(VIII)化合物之對應胺基。較佳地，利用大氣氫氣壓力。使用適宜溶劑，如乙醇、甲醇或乙酸乙酯(其係較佳)。或者，使用其他還原方法，最顯著地利用鐵粉(5 eq.)於乙酸中還原。將混合物用力攪拌直至完全轉化(2至18小時)。通式(VIII)之芳族胺可與通式(IX)之羧酸藉由熟習此項技術者已知之方法反應，以得到通式(I)之醯胺化合物。反應藉由利用諸如二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)、N-羥基苯并三唑(HOBT)、N-[(二甲胺基)-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)伸次甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(HATU)或丙基磷酸酐(T3P)之試劑將通式(IX)之羧酸活化來介導。例如，與HATU或T3P之反應於惰性溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷或二甲亞碸中在存在通式(VIII)之適宜芳族胺及三級胺(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)下在-30℃與+80℃之間之溫度下進行。 反應圖1 (A = CH)
Figure 02_image010
其中A為CH且R 1a、R 1b、R 1c、R 2及R 3、R 4a、R 4b係如針對通式(I)化合物(見上)所定義。
作為替代，反應圖1中所述之第一步驟亦可使用通式(X)之芳族鹵化物及通式(XI)之合成子進行(反應圖2)。 反應圖 2 (A 為 CH)
Figure 02_image012
其中A為CH且R 1a、R 1b及R 1c係如針對通式(I)化合物(見上)所定義。
可視情況改變合成步驟之順序。例如，假使A = N，如反應圖3中所概述進行該等步驟。化合物(XII)係用作起始物質。首先，進行使用類型(IX)之羧酸之醯胺偶合，接著Pd催化之與通式(II)之芳族胺之交叉偶合及與類型(VI)之醯氯醯化。 反應圖 3 - (A 為 N)
Figure 02_image014
其中A為N且R 1a、R 1b、R 1c、R 2及R 3、R 4a、R 4b係如針對通式(I)化合物(見上)所定義。
化合物(II)、(III)、(V)、(VI)、(IX)、(X)及(XI)係可市面上購得或可根據自公共領域可得之程序製備，如對熟習此項技術者可理解。特定實例述於實驗部分中。
合成通式(I)化合物之替代方法述於反應圖3A中。 反應圖 3A - (A 為 CH)
Figure 02_image016
此合成自式(II)之芳族胺及式(XII)之合成子開始，其中Hal代表Cl、Br、I或三氟甲磺酸鹽，Cl係較佳；且其中A代表CH。兩種起始物質可藉由在存在鹽酸(1 eq)下於較高沸點溶劑中，較佳地於環丁碸中加熱(60℃至130℃，10至20小時，通常130℃，持續18小時)來偶合。或者，為熟習此項技術者已知之藉由Pd介導之反應之交叉偶合(布赫瓦爾德-哈特維希偶合)亦係可能。
通式(XV)之芳族胺可與通式(IX)之羧酸藉由熟習此項技術者已知之方法反應，以得到通式(XIV)之醯胺化合物。特定言之，偶合可藉由利用1,1'-羰二咪唑(1.0至1.5 eq.)於較佳地N,N-二甲基乙醯胺作為溶劑中活化來進行。反應混合物通常在室溫與80℃之間之溫度(通常40℃)下攪拌10小時至24小時(通常18小時)。
通式(XIV)之芳族胺可根據標準程序與羧酸酐(V)或對應醯氯(VI)反應，以得到通式(I)之醯胺。於使用酸酐(V)，如例如乙酸酐之情況下，其亦可用作溶劑。可使用N,N-二甲胺基吡啶作為觸媒(0.1 eq)。反應通常在100與130℃之間發生直至完全轉化(2至18小時)。於使用醯氯(例如乙醯氯)之情況下，可使用二氯甲烷或更佳地，外消旋-2-甲基四氫呋喃作為溶劑。添加鹼，例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(1至2 eq.，通常1.4 eq.)。轉化通常在室溫下於1至24小時內，通常於18小時內發生。
特定言之，本發明涵蓋通式(VII)及(VIII)之中間體化合物：
Figure 02_image018
其中A、R 1a、R 1b、R 1c及R 2係如針對通式(I)化合物(見上)所定義。
根據本發明之通式(VII)之中間體化合物特定言之為： 39. N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 40. N-[3-(二氟甲基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 41. N-(4-硝基吡啶-2-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 42. N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 43. N-(3-氰基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 44. N-(4-氯-3-氰基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 45. N-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 46. N-(4-硝基吡啶-2-基)-N-苯基乙醯胺 47. N-(4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 48. N-(4-甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 49. N-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 50. N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 51. N-(3-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 52. N-(4-氯-3-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 53. N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 54. N-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 55. N-(3,5-二氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 56. N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 57. N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 58. N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 59. N-(4-硝基吡啶-2-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺 60. N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 61. N-(2-氯苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 62. N-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 63. N-(2-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 64. N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 65. N-(2,3-二氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 66. N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 67. N-(3-氯苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 68. N-(3-氯-5-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 69. N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 70. N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 71. N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 72. N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 73. N-[2-(二氟甲基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 74. N-(2,4-二甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 75. N-(3-氰基-5-甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 76. N-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 77. N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 78. N-(4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁醯胺。
此外，通式(VIII)之中間體化合物為： 79. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 80. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺 81. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[3-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 82. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 83. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 84. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氰基苯基)乙醯胺 85. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氯-3-氰基苯基)乙醯胺 86. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)乙醯胺 87. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-苯基乙醯胺 88. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-甲基苯基)乙醯胺 89. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙醯胺 90. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙醯胺 91. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺 92. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氯-3-氟苯基)乙醯胺 93. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 94. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺 95. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 96. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)乙醯胺 97. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 98. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙醯胺 99. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺 100. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醯胺 101. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2-氯苯基)乙醯胺 102. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2-氯-5-氟苯基)乙醯胺 103. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)乙醯胺 104. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 105. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺 106. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺 107. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氯苯基)乙醯胺 108. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氯-5-氟苯基)乙醯胺 109. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙醯胺 110. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺 111. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺 112. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺 113. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 114. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺 115. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氰基-5-甲基苯基)乙醯胺 116. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-甲基苯基)乙醯胺 117. N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)丁醯胺。
特定言之，本發明涵蓋通式(XIII)之中間體化合物：
Figure 02_image020
其中A、R 4a、R 4b及R 3係如針對通式(I)化合物(見上)所定義。
根據本發明之通式(XIII)之中間體化合物特定言之為： 118. N-(6-氯嗒嗪-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺 119. 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-(6-氯嗒嗪-4-基)乙醯胺 120. 2-(2-氯苯基)-N-(6-氯嗒嗪-4-基)乙醯胺 121. 2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(6-氯嗒嗪-4-基)乙醯胺 122. 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-氯嗒嗪-4-基)乙醯胺。
特定言之，本發明涵蓋通式(XIV)之中間體化合物：
Figure 02_image022
其中A、R 1a、R 1b、R 1c及R 3、R 4a、R 4b係如針對通式(I)化合物(見上)所定義。
根據本發明之通式(XIV)之中間體化合物特定言之為： 123. N-(6-苯胺基嗒嗪-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺 124. N-(6-苯胺基嗒嗪-4-基)-2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺 125. N-(6-苯胺基嗒嗪-4-基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺 126. N-(6-苯胺基嗒嗪-4-基)-2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺 127. 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[6-(4-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 128. 2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[6-(4-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 129. 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[6-(4-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 130. 2-(2-氯苯基)-N-[6-(4-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 131. 2-(2,6-二氯苯基)-N-[6-(4-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 132. 2-(2,6-二氯苯基)-N-[6-(3-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 133. 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[6-(3-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 134. 2-(2-氯苯基)-N-[6-(3-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 135. 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[6-(3-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 136. 2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[6-(3-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 137. 2-(2-氯苯基)-N-[6-(3,4-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 138. 2-(2,6-二氯苯基)-N-[6-(3,4-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 139. 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[6-(3,4-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 140. 2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[6-(3,4-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 141. 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[6-(3,4-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 142. 2-(2,6-二氯苯基)-N-[6-(3,5-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 143. 2-(2-氯苯基)-N-[6-(3,5-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 144. 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[6-(3,5-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 145. 2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[6-(3,5-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 146. 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[6-(3,5-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 148. 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[2-(4-氟苯胺基)吡啶-4-基]乙醯胺。
根據另一態樣，本發明涵蓋該等中間體化合物用於製備如上所定義之通式(I)化合物之用途。
本發明之通式(I)化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成任何鹽，更特定言之醫藥上可接受之鹽，如本文中所定義。本發明之通式(I)化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成游離化合物。
根據本發明之化合物係用於製造藥劑。
本發明之通式(I)化合物證實不可預測之有價值藥理學作用譜。已出人意料地發現，本發明化合物有效抑制P2X4，作為拮抗劑或負向異位性調節劑，及因此該等化合物可用於治療或預防疾病。
可利用本發明化合物抑制、拮抗、負向異位性調節等P2X4受體。此方法包括向有需要哺乳動物(包括人類)投與一定量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物或酯；其有效治療病症。
本發明亦提供治療下列症候群、疾病或病症之方法： ●  泌尿生殖性、胃腸、呼吸、增生性及疼痛相關疾病、病狀及病症； ●  婦科疾病，包括原發性及繼發性痛經、性交困難、外陰痛、子宮內膜異位症及子宮腺肌症；子宮內膜異位症相關聯之疼痛；子宮內膜異位症相關聯之症狀，其中該等症狀特定言之為腹痛、痛經、性交困難、排尿困難、排糞困難或盆腔過敏； ●  尿道疾病狀態，包括與膀胱出口阻塞相關聯之彼等；膀胱過度活動症或膀胱炎、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群、尿失禁病狀(諸如減少之膀胱容量、增加之排尿頻率、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁或膀胱高反應性)；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢進；膀胱過度活動及與膀胱過度活動相關之症狀，其中該等症狀特定言之為增加之尿頻率、夜尿症、尿急或急迫性尿失禁；盆腔過敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特定言之間質性膀胱炎；特發性膀胱過敏症；腎病，如高前列腺素E症候群、典型巴特(Bartter)症候群； ●  癲癇，部分及全身性癲癇發作； ●  呼吸障礙，包括氣喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、間質性肺纖維化、支氣管痙攣、慢性咳嗽、難治性慢性咳嗽、特發性慢性咳嗽； ●  胃腸病症，包括大腸激躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、膽絞痛及其他膽病症、腎絞痛、腹瀉-顯性IBS；胃食道逆流、胃腸擴張、克羅恩氏病(Crohn’s disease)及類似者； ●  脂肪肝病症，特定言之NASH (非酒精性脂肪性肝炎)；纖維化疾病，包括肺纖維化、心臟纖維化、腎纖維化及其他器官之纖維化；代謝症候群，包括(例如)胰島素抗性、高血壓、難治性高血壓、異常脂蛋白血症及肥胖症、糖尿病(特定言之II型糖尿病)、心肌梗塞；動脈粥樣硬化；脂質病症； ●  神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、中風、腦缺血、缺血性腦損傷、缺血性中風(IS)、出血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷； ●  慢性搔癢、搔癢症； ●  傷口癒合、受損傷口癒合； ●  心臟病，包括缺血性再輸注損傷、心臟缺血； ●  關節炎、慢性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、強直性脊柱炎及相關神經痛、及骨骼疾病，如關節退化、痛風及急性痛風、血友病性關節病(Burnstock等人，2012 Pharmacol Rev. 64:834-868)。
本發明亦提供治療下列疼痛症候群、疾病或病症之方法： ●  疼痛相關聯症候群、疾病或病症，包括痛覺過敏、觸摸痛、急性及慢性發炎性及神經病變性疼痛、腹痛(諸如功能性腸病、大腸激躁症候群、發炎性腸病)、膀胱疼痛症候群、發炎性疼痛、下背痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、牙周炎、經期前疼痛、子宮內膜異位症相關聯疼痛、與纖維化疾病相關聯疼痛、中樞性疼痛； ●  由於口腔灼痛症候群之疼痛、由於燒傷之疼痛； ●  由於偏頭痛之疼痛(急性及預防性治療)、叢集性頭痛，由於神經損傷、創傷性神經損傷、創傷後損傷(包括骨折及運動損傷)之疼痛； ●  由於神經炎之疼痛，神經痛； ●  由於中毒之疼痛； ●  由於缺血性損傷之疼痛； ●  由於間質性膀胱炎之疼痛； ●  癌症疼痛、癌症惡病質、由於病毒、寄生蟲或細菌感染之疼痛； ●  由於創傷性神經損傷之疼痛、由於創傷後損傷(包括骨折及運動損傷)之疼痛、由於三叉神經痛之疼痛、與小纖維神經病相關聯之疼痛、與糖尿病性神經病相關聯之疼痛、帶狀疱疹後遺神經痛、慢性下背痛、頸痛、幻肢痛、骨盆疼痛症候群、慢性骨盆痛、神經瘤疼痛、複雜區域疼痛症候群、纖維肌痛、肌筋膜病症、與胃腸擴張相關聯之疼痛、慢性關節炎疼痛及相關神經痛； ●  與癌症相關聯之疼痛、抗嗎啡疼痛、與化療相關聯之疼痛、HIV及HIV治療誘導之神經病。
該疼痛可為輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛、骨骼肌疼痛，特定言之急性、亞急性及慢性骨骼肌疼痛症候群，諸如黏液囊炎、燒傷、損傷及外科手術(手術後疼痛)及牙科手術後之疼痛以及手術疼痛之超前治療、複雜區域疼痛症候群、神經病變性疼痛、背痛(諸如急性內臟痛)、神經病變、急性創傷、化療誘導之單神經病疼痛狀態、多神經病疼痛狀態(諸如糖尿病性外周神經病及/或化療誘導之神經病)、自主神經病疼痛狀態、外周神經系統(PNS)病變或中樞神經系統(CNS)病變或疾病相關疼痛狀態、子宮頸之多神經根病、腰椎或坐骨神經痛類型、馬尾症候群、梨狀肌症候群、截癱、四肢麻痺、與為各種感染之基礎之各種多神經炎病狀、化學損傷、輻射暴露、基礎疾病或缺陷性病狀(諸如腳氣病、維生素缺乏、甲狀腺功能減退、卟啉症、癌症、自體免疫性疾病(諸如多發性硬化及脊髓損傷)、缺血、神經退化、中風、中風後疼痛、發炎性病症、食道炎、胃食道逆流病症(GERD)、盆腔過敏、膀胱炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍)相關之疼痛狀態、肌肉疼痛、由於疝氣痛之疼痛及提及之疼痛。
因此，期望本發明之化合物可用於治療發炎。術語「發炎」亦應理解為包含任何發炎性疾病、病症或病狀本身，具有與其相關聯之發炎性組分之任何病狀，及/或特徵為以發炎為症狀之任何病狀，尤其包括急性、慢性、潰瘍性、纖維性、過敏性及自體免疫性疾病、藉由病原體之感染、由於過敏症之免疫反應、進入異物、物理損傷、壞死、子宮內膜異位及熟習此項技術者已知之發炎之其他形式。
根據本發明之化合物可用於減輕各種病狀之疼痛、發熱及發炎，包括風濕熱、與流感或其他病毒感染相關聯之症狀、感冒、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、滑膜炎。
本發明之化合物亦可用於治療病毒感染(例如，流感、感冒、帶狀疱疹、C型肝炎及HIV)、細菌感染、真菌感染、外科手術或牙科手術、惡性腫瘤(例如，黑色素瘤、乳癌、結腸癌、肺癌及前列腺癌)、風濕熱、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、全身性紅斑狼瘡、血管炎、胰炎、腎炎、滑囊炎、傷口癒合、受損傷口癒合、皮膚炎、濕疹、糖尿病、自體免疫性疾病、過敏性病症、鼻炎、潰瘍、輕度至中度活性潰瘍性結腸炎、家族性腺瘤性息肉病、冠心病、類肉瘤病及具有發炎性組分之任何其他疾病。
亦期望本發明之化合物可用於治療相關或引起個體之骨損失之病狀。就此而言可提及之病狀包括骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget's disease)及/或牙周病。
此等病症已於人類中良好表徵，而且於其他哺乳動物中呈現相似病因學及可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文本中所用，出於對抗、緩解、降低、減輕、改善疾病或病症(諸如以上報導之彼等)之狀況之目的，習慣使用術語「治療(treating/treatment)」，例如，管理或護理個體。
本發明之化合物特定言之可用於下列症候群、疾病或病症之療法及預防(prevention) (即預防(prophylaxis))： -   疼痛、疼痛症候群(急性及慢性)、發炎誘導之疼痛、神經病變性疼痛(包括糖尿病性神經病變性疼痛及糖尿病性神經病)、癌症相關聯疼痛、化療或中毒誘導之疼痛、骨盆疼痛、子宮內膜異位症相關聯之疼痛以及本身子宮內膜異位症、膀胱疼痛症候群； -   肺病及呼吸病症，特定言之氣喘、阻塞性細支氣管炎症候群、COPD、慢性咳嗽、與杯狀細胞相關疾病及肺纖維化、肝病(特定言之肝纖維化)、脂肪肝病症、NASH (非酒精性脂肪性肝炎)； -   腦缺血、缺血性腦損傷、缺血性中風(IS)、出血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、動脈瘤； -   慢性搔癢、搔癢症； -   骨關節炎、口腔灼痛症候群、偏頭痛病症、大腸激躁症候群； -   泌尿學相關症候群，如膀胱過度活動、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物及鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽，或其混合物，其用於治療或預防疾病，特定言之以上報導之疾病。
根據本發明之化合物之醫藥活性可藉由其作為抑制劑拮抗及/或負向異位性調節P2X4受體之活性解釋。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物及鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽，或其混合物之用途，其用於治療或預防疾病，特定言之以上報導之疾病。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物及鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽，或其混合物於治療或預防疾病，特定言之以上報導之疾病之方法中的用途。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物及鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽，或其混合物之用途，其用於製備用於預防或治療疾病，特定言之以上報導之疾病的醫藥組合物，較佳地藥劑。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種使用有效量之如上所述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物及鹽，特定言之其醫藥上可接受之鹽，或其混合物治療或預防疾病，特定言之以上報導之疾病之方法。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合物，特定言之藥劑，其包含如上所述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、鹽，特定言之醫藥上可接受之鹽，或其混合物，及一或多種賦形劑，特定言之一或多種醫藥上可接受之賦形劑。可利用用於製備呈適宜劑型之此等醫藥組合物之習知程序。
本發明此外涵蓋醫藥組合物，特定言之藥劑，其包含根據本發明之至少一種化合物，習知上連同一或多種醫藥上適宜賦形劑，及關於其用於以上提及目的之用途。
根據本發明之化合物可具有全身及/或局部活性。出於此目的，其可以適宜方式，諸如，例如，經由口、非經腸、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、陰道、皮膚、經皮、結膜、耳途徑或呈植入物或支架投與。
針對此等投與途徑，根據本發明之化合物可以適宜投與形式投與。
針對口服投與，可將根據本發明之化合物調配成此項技術中已知劑型，該等劑型快速及/或以改性方式遞送本發明之化合物，諸如，例如，錠劑(未包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸或可控釋放塗層)、口服崩解錠劑、膜/糯米紙囊劑、膜/凍乾物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒、丸劑、粉末、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可將根據本發明之化合物以結晶及/或非晶型及/或溶解形式併入該等劑型中。
非經腸投與可以避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰內)或以納入吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)實現。適用於非經腸投與之投與形式尤其為呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉末之形式之注射及輸注用製劑。
適用於其他投與途徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入器、噴霧器]、鼻滴劑、鼻溶液、鼻噴霧劑；用於舌、舌下或頰投與之錠劑/膜/糯米紙囊劑/膠囊；栓劑；眼藥水、眼軟膏、洗眼器、眼部插入物、耳滴劑、耳噴霧劑、耳粉、耳沖洗劑、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗液、搖動混合物(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(諸如，例如，貼片)、乳、膏劑、泡沫、撒粉、植入物或支架。
根據本發明之化合物可併入指定投與形式中。此可以本身已知方式藉由與醫藥上適宜賦形劑混合來實現。醫藥上適宜賦形劑尤其包括： ●   填料及載劑(例如，纖維素、微晶纖維素(諸如，例如，Avicel ®)、乳糖、甘露醇、澱粉、磷酸鈣(諸如，例如，Di-Cafos ®))， ●   軟膏基質(例如凡士林、石蠟、甘油三酯、蠟、羊毛脂(wool wax)、羊毛脂醇、羊毛脂(lanolin)、親水性軟膏、聚乙二醇)， ●   栓劑基質(例如聚乙二醇、可可油、硬脂肪)， ●   溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長甘油三酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， ●   表面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如，例如，Lanette ®)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如，例如，Span ®)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如，例如，Tween ®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(諸如，例如，Cremophor ®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer) (諸如，例如，Pluronic ®)， ●   緩衝液，酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇、三乙醇胺)， ●   等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， ●   吸附劑(例如，高分散二氧化矽)， ●   增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆、聚丙烯酸(諸如，例如，Carbopol ®)；藻酸鹽、明膠)， ●   崩解劑(例如改性澱粉、羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉(諸如，例如，Explotab ®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉(諸如，例如，AcDiSol ®))， ●   流動調節劑、潤滑劑、助流劑及脫模劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(諸如，例如，Aerosil ®))， ●   包衣材料(例如糖、蟲膠)及用於快速或以改性方式溶解之膜或擴散膜之成膜劑(例如，聚乙烯吡咯啶酮(諸如，例如，Kollidon ®)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、酞酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如，例如，Eudragit ®))， ●   膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， ●   合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如，例如，Eudragit ®)、聚乙烯吡咯啶酮(諸如，例如，Kollidon ®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚環氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， ●   增塑劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、三乙醯基檸檬酸酯、酞酸二丁酯)， ●   滲透增強劑， ●   穩定劑(例如抗氧化劑，諸如，例如，抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)， ●   防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、氯化苯銨(benzalkonium chloride)、乙酸氯己定、苯甲酸鈉)， ●   著色劑(例如無機顏料，諸如，例如，氧化鐵、二氧化鈦)， ●   調味劑、甜味劑、香味及/或氣味掩蔽劑。
此外，本發明係關於醫藥組合物，其包含根據本發明之至少一種化合物，習知上連同一或多種醫藥上適宜賦形劑，及關於其根據本發明之用途。
本發明之化合物可呈單獨醫藥劑或與一或多種其他醫藥上活性成分組合投與，其中該組合不引起不可接受之副作用。本發明亦涵蓋此等醫藥組合。
基於已知以評價可用於治療及預防(prevention/prophylaxis)以上報導之症候群、疾病或病症之化合物之標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由用於確定哺乳動物之以上識別之病狀之治療的標準藥理學檢定，及藉由比較此等結果與用於治療此等病狀之已知活性成分或藥劑之結果，可容易確定本發明化合物之有效劑量以治療各所需適應症。於治療此等病狀中之一者中待投與之活性成分之量可根據此等考量，如採用之特定化合物及劑量單位、投與模式、治療週期、所治療患者之年齡及性別及所治療病狀之性質及程度廣泛變化。
待投與之活性成分之總量一般範圍自約0.001 mg/kg至約200 mg/kg體重/天，及較佳地約0.01 mg/kg至約20 mg/kg體重/天。臨床可用給藥時程表範圍自一天一至三次給藥至每四週一次給藥。此外，其針對「藥物假期」係可能，其中患者不利用藥物給藥持續某個時間段，以有益於藥理學效應與耐受性之間之總體平衡。針對單位劑量可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，及可每天一或多次或每天少於一次投與。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均每日劑量較佳地為0.01至200 mg/kg總體重。平均每日直腸劑量方案較佳地為0.01至200 mg/kg總體重。平均每日陰道劑量方案較佳地為0.01至200 mg/kg總體重。平均每日局部劑量方案較佳地為每日1至4次投與之0.1至200 mg。經皮濃度較佳地為維持0.01至200 mg/kg之每日劑量所需者。平均每日吸入劑量方案較佳地為0.01至100 mg/kg總體重。
當然針對各患者之特定初始及繼續劑量方案將根據病狀之性質及嚴重度變化，如藉由參與診斷專家、採用之特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物之排泄率、藥物組合及類似者確定。所需治療模式及本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可藉由熟習此項技術者使用習知治療測試確定。
實驗部分  當NMR峰形式於光譜中出現時，指定其，不考慮可能之高階效應。化學位移以ppm給出；將所有光譜校準至溶劑殘留峰。積分以整數提供。
或者，所選化合物之 1H-NMR資料以 1H-NMR峰列表之形式列出。其中，針對各信號峰，給出δ值，單位ppm，接著信號強度，以圓括號報告。來自不同峰之δ值-信號強度對藉由逗號分開。因此，峰列表由以下一般形式描述：δ 1(強度 1), δ 2(強度 2), ... , δ i(強度 i), ... , δ n(強度 n)。
尖信號之強度與列印之NMR光譜中之信號之高度(單位cm)相關。當與其他信號相比時，此資料可與信號強度之真實比率相關。於寬信號之情況下，顯示與光譜中顯示之最強烈信號相比，超過一個峰或沿著其相對強度之信號之中心。 1H-NMR峰列表與經典 1H-NMR讀出相似，及因此通常含有經典NMR解釋中所列之所有峰。此外，與經典 1H-NMR列印輸出相似，峰列表可顯示溶劑信號、源自特定標靶化合物之立體異構體之信號、雜質之峰、 13C伴峰及/或旋轉邊帶。通常顯示立體異構體之峰及/或雜質之峰與標靶化合物(例如，具有＞90%之純度)之峰相比具有更低強度。此等立體異構體及/或雜質針對特定製造製程可係典型，及因此其峰可基於「副產物指紋」幫助識別製造製程之重現。藉由已知方法(MestReC、ACD模擬或藉由使用經驗評價之期望值)計算標靶化合物之峰之專家可視需要分離標靶化合物之峰，視情況使用另外強度濾波器。此操作可與經典 1H-NMR解釋中之峰拾取相似。以峰列表之形式報告NMR資料之詳細描述可見於出版物「Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications」 (參見http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures，研究揭示資料庫編號605005, 2014, 2014年8月1日)。於峰拾取途徑中，如研究揭示資料庫編號605005中所述，參數「最小高度」可在1%與4%之間調整。然而，取決於化學結構及/或取決於量測化合物之濃度，可合理設置參數「最小高度」＜1%。
使用來自ACD/實驗室之ACD/命名軟體產生化學名稱。於一些情況下，使用可市面上購得之試劑之一般接受之名稱代替ACD/命名產生之名稱。
下表1列出此段落及實例部分中所用之縮略語，遠至其於正文體內未解釋。其他縮略語具有本身為熟習者習知之其含義。
表1：縮略語  下表列出本文中所用之縮略語。
縮略語 含義
ACN 乙腈
Ac 2O 乙酸酐
AcOH 乙酸(醋酸)
aq. 水溶液
Boc 第三丁氧羰基
Br 寬( 1H-NMR信號)
cat. 催化
conc. 濃縮
CI 化學電離
d 雙重峰
DAD 二極體陣列檢測器
DCM 二氯甲烷
dd 雙雙重峰
DIPEA 二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dt 雙三重峰
EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺
ELSD 蒸發光散射檢測器
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq. 當量
ESI 電噴霧(ES)電離
H或hrs 小時
HATU 1-[雙(二甲胺基)伸次甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
HPLC 高效液相層析法
LC-MS 液相層析法質譜法
m 多重峰
min 分鐘
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 質譜法
NMR 核磁共振光譜：化學位移(δ)以ppm提供。除非另有指定，否則化學位移藉由將DMSO信號設置為2.50 ppm來校正。
Pd/C 活性炭載鈀
PdCl 2(dppf) [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(dba) 2 雙(二伸苄基丙酮)鈀
q 四重峰
r.t.或rt或RT 室溫
rac 外消旋
Rt 滯留時間(如利用HPLC或UPLC量測)，單位分鐘
s 單重峰
sat. 飽和
SM 起始物質
SQD 單一四極檢測器
t 三重峰
T3P 丙基次膦酸酐
td 三雙重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
UPLC 超高效液相層析法
其他縮略語具有本身為熟習者習知之其含義。
本申請案中所述之本發明之各種態樣藉由下列實例說明，該等實例不意在以任何方式限制本發明。
本文中所述之實例測試實驗用於說明本發明且本發明不限於提供之實例。
於實驗部分中未描述合成之所有試劑係可市面上購得，或為已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者藉由已知方法形成。
根據本發明方法產生之化合物及中間體可需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者熟知及可存在純化相同化合物之若干方法。於一些情況下，不純化可係必要。於一些情況下，化合物可藉由結晶純化。於一些情況下，雜質可使用適宜溶劑攪拌出。於一些情況下，化合物可藉由層析法，特定言之急驟管柱層析法，使用例如預填裝之矽膠濾筒，例如，Biotage SNAP濾筒KP-Sil ®或KP-NH ®與Biotage自動純化器系統(SP4 ®或Isolera Four ®)及溶離劑，諸如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度組合純化。於一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC使用例如配備有二極體陣列檢測器及/或線上電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器與適宜預填裝之逆相管柱及溶離劑，諸如可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水溶液)之水及乙腈之梯度組合純化。
於一些情況下，如上所述之純化方法可提供本發明之彼等化合物，其具有以鹽形式之足夠鹼性或酸性官能，諸如，於足夠鹼性之本發明化合物之情況下，例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或於足夠酸性之本發明化合物之情況下，例如銨鹽。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法各自轉化成其游離鹼或游離酸形式，或可用作隨後生物檢定中之鹽。應瞭解，如分離及如本文中所述之本發明化合物之特定形式(例如，鹽、游離鹼等)不一定為唯一形式，其中該化合物可適用於生物學檢定以定量特定生物活性。
UPLC-MS標準程序  如下所述進行分析型UPLC-MS。除非指定負模式(ESI-)，否則自正模式電噴霧電離報告質量(m/z)。於大多數情況下，使用方法1。若非，則指定其。
方法1：  儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50 x 2.1 mm；溶離劑A：水+ 0.2體積%氨水溶液(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0至1.6 min 1至99% B，1.6至2.0 min 99% B；流率0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210至400 nm。
方法2：  儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50 x 2.1 mm；溶離劑A：水+ 0.1體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0至1.6 min 1至99% B，1.6至2.0 min 99% B；流率0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210至400 nm。
方法3： 儀器：Waters Acquity Platform ZQ4000；管柱：Waters BEHC 18，50 mm x 2.1 mm，1.7 µm；溶離劑A：水/ 0.05%甲酸，溶離劑B：乙腈/ 0.05%甲酸；梯度：0.0 min 98% A à 0.2 min：98% A à 1.7 min：10% A à 1.9 min：10% A à 2 min：98% A à 2.5 min：98% A；流率：1.3 ml/min；管柱溫度：60℃；UV檢測：200至400 nm。
實驗部分-一般程序  一般程序A：  自芳族醯胺及2-溴-4-硝基吡啶形成雙芳基胺(GP A)： 將芳族胺(1.0 eq.)及2-溴-4-硝基吡啶(1.4 eq)溶解於甲苯或1,4-二噁烷或DMF (約70 eq.)中。在惰性氛圍(氬氣)下，添加雙(二伸苄基丙酮)鈀(0) (CAS [32005-36-0]，0.03 eq.)、4,5-雙-(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110124014-1
(Xantphos，CAS [161265-03-8]，0.07 eq.)及碳酸銫(1.6 eq.)及將混合物在100℃下攪拌約18小時。於冷卻至室溫後，將觸媒經由矽藻土過濾出及用乙酸乙酯沖洗。將濾液分配在水與乙酸乙酯之間及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及於真空中移除溶劑。將粗產物經由層析法純化。
一般程序B：  自芳基鹵化物及2-胺基-4-硝基-吡啶形成雙芳基胺(GP B)： 將芳族溴化物(1.0至1.4 eq.，或者可使用對應碘化物)、4-硝基吡啶-2-胺(1.0 eq.)及碳酸銫(1.6 eq.)溶解於1,4-二噁烷或甲苯中。將混合物脫氣，及在氬氣氛圍下，添加雙(二伸苄基丙酮)鈀(0) (CAS [32005-36-0]，0.03 eq.)及4,5-雙-(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110124014-1
(Xantphos，CAS [161265-03-8]，0.07 eq.)。將混合物在100℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，過濾出固體及用乙酸乙酯沖洗。將濾液分配在水與乙酸乙酯之間及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及於真空中移除溶劑。將粗產物經由層析法純化。
一般程序C：  雙芳基胺之醯化(GP C)： 將雙芳基胺溶解於作為試劑及溶劑之乙酸酐(或各自對應同系物) (約50 eq.)中，添加4- N,N-二甲胺基吡啶(0.1 eq.)及將混合物在110至130℃下攪拌直至完全轉化(2至18小時)。於冷卻至室溫後，將混合物於真空中濃縮至乾及經由層析法直接純化或進行水溶液處理。於此情況下，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及於真空中移除溶劑。將粗產物藉由層析法純化。
一般程序D：  藉由催化氫化還原硝基化合物(GP D)： 將硝基化合物溶解於乙酸乙酯中及添加鈀觸媒(10%活性炭載Pd，0.1 eq. Pd)。將混合物脫氣及裝入氫氣及在1 atm氫氣壓力下氫化直至完全轉化。然後過濾出觸媒及將濾液濃縮至乾。可獲得產物無需進一步純化。
一般程序E：  利用鐵還原硝基化合物(GP E)： 將硝基化合物溶解於乙酸中及添加鐵粉(5 eq.)。將混合物用力攪拌2至18小時，直至完全轉化。將固體經由矽藻土墊過濾出及用乙酸乙酯沖洗。將有機相蒸發至乾。視情況，將殘留物利用甲苯共蒸餾若干次直至移除所有乙酸或將其分配在乙酸乙酯與水之間及添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH ＞ 7。分離相，將水層用乙酸乙酯萃取及將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。於真空中移除溶劑及將產物帶入下個步驟無需進一步純化。
一般程序F：  胺基-嗒嗪之醯化(GP F)： 將6-氯-4-嗒嗪胺及羧酸(1至2 eq.)溶解於DMF中及添加T3P (1-丙烷次膦酸酐，50%含於DMF中，CAS [68957-94-8]，4.8 eq.)及N,N-二異丙基乙胺(6 eq.)及將混合物在80℃下攪拌直至完全轉化。然後將混合物蒸發至小體積，倒入水中及過濾出。然後將固體照原樣用於下個步驟或若必要，則將其藉由HPLC純化。
一般程序G：  氯嗒嗪之芳族親核取代(GP G)： 將N-醯化(6-氯嗒嗪-4-基)乙醯胺溶解於乙醇中及添加苯胺衍生物(1 eq.)。視情況，可添加4-甲基苯磺酸水合物(1 eq.)以增強轉換。然後將混合物在80℃下攪拌48小時及蒸發。將殘餘物藉由HPLC純化。
一般程序H：  利用HATU之醯胺形成(GP H)： 將胺及羧酸(1.2 eq.)溶解於DMF中及添加HATU (2-(7-氮雜-1 H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽，CAS [148893-10-1]，1.2 eq.)及三乙胺(5 eq.)及將混合物在室溫下攪拌直至完全轉化。然後將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及蒸發溶劑。將粗產物藉由層析法純化。
一般程序I：  利用T3P之醯胺形成(GP I)： 將胺及羧酸(1至2 eq.)溶解於DMF中及添加T3P (1-丙烷次膦酸酐，50%含於DMF中，CAS [68957-94-8]，3 eq.)及三乙胺(6 eq.)及將混合物在室溫下攪拌直至完全轉化。然後將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及蒸發溶劑。將粗產物藉由層析法純化。
一般程序J：  醯化胺基-吡嗪(GP J)： 將胺基吡嗪溶解於二氯甲烷中及添加氯乙縮醛(1.5 eq.)及三乙胺(1.8 eq.)及將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物於真空中濃縮及經由層析法直接純化。
實驗部分 —— 中間體 中間體 1 ：N-(3,4-二氟苯基)-4-硝基吡啶-2-胺
Figure 02_image024
根據GP A，將含於甲苯(25 mL)中之3,4-二氟苯胺(454 mg，3.52 mmol)及2-溴-4-硝基吡啶(1.00 g，4.93 mmol，1.4 eq.)轉化成658 mg呈黃色固體之標題化合物(74%之理論值)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.43 - 7.45 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.00 (ddd, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.92 (s, 1H)。 LCMS (方法1): Rt = 1.24 min，MS (ESIpos) m/z = 252 [M+H] +
中間體 2 ：N-(3-氟苯基)-4-硝基吡啶-2-胺
Figure 02_image026
根據GP B，將含於甲苯(75 mL)中之4-硝基吡啶-2-胺(2.00 g，14.4 mmol)及1-溴-3-氟苯(3.52 g，20.1 mmol，1.4 eq.)轉化成810 mg呈微紅色固體之標題化合物(20%之理論值)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 6.77 - 6.81 (m, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.80 - 7.85 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.92 (s, 1H)。 LCMS (方法3): Rt = 1.13 min，MS (ESIpos) m/z = 234 [M+H] + 表 1- 中間體 3 至 38 ：據此合成下列中間體
中間體 結構 IUPAC- 名稱 LC-MS 方法 滯留時間 質量實測值 合成方法
中間體 3
Figure 02_image028
N-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.13 min m/z = 266 [M+H]⁺ GP A
中間體 4
Figure 02_image030
4- 硝基 -N-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.27 min m/z = 284 [M+H]⁺ GP A
中間體 5
Figure 02_image032
4-[(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈 		方法3 R t= 1.19 min m/z = 309 [M+H]⁺ GP A
中間體 6
Figure 02_image034
3-[(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 苯甲腈 		方法1 R t= 1.13 min m/z = 239 [M-H]⁻ GP B
中間體 7
Figure 02_image036
2- 氯 -5-[(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 苯甲腈 		方法3 R t= 1.16 min m/z = 275 [M+H]⁺ GP A
中間體 8
Figure 02_image038
2- 氟 -5-[(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 苯甲腈 		方法3 R t= 1.07 min m/z = 259 [M+H]⁺ GP A
中間體 9
Figure 02_image040
4- 硝基 -N- 苯基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.15 min m/z = 216 [M+H]⁺ GP B
中間體 10
Figure 02_image042
N-(4- 氟苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.16 min m/z = 234 [M+H]⁺ GP A
中間體 11
Figure 02_image044
N-(4- 甲基苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.15 min m/z = 230 [M+H]⁺ GP A
中間體 12
Figure 02_image046
N-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.14 min m/z = 282 [M+H]⁺ GP A
中間體 13
Figure 02_image048
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.30 min m/z = 268 [M+H]⁺ GP A
中間體 14
Figure 02_image050
N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.29 min m/z = 266 [M-H]⁻ GP A
中間體 15
Figure 02_image052
N-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.07 min m/z = 264 [M+H]⁺ GP A
中間體 16
Figure 02_image054
N-[3- 氟 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ]-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 0.91 min m/z = 312 [M+H]⁺ GP A
中間體 17
Figure 02_image056
N-(3,5- 二氟苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.22 min m/z = 252 [M+H]⁺ GP B
中間體 18
Figure 02_image058
N-(3,5- 二氟 -4- 甲基苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.29 min m/z = 266 [M+H]⁺ GP A
中間體 19
Figure 02_image060
N-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.18 min m/z = 282 [M+H]⁺ GP A
中間體 20
Figure 02_image062
N-(3- 甲氧基苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.06 min m/z = 246 [M+H]⁺ GP A
中間體 21
Figure 02_image064
4- 硝基 -N-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.30 min m/z = 300 [M+H]⁺ GP A
中間體 22
Figure 02_image066
N-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.07 min m/z = 264 [M+H]⁺ GP A
中間體 23
Figure 02_image068
N-(2- 氯苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.21 min m/z = 250 [M+H]⁺ GP A
中間體 24
Figure 02_image070
N-(2- 氯 -5- 氟苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.26 min m/z = 266 [M-H]⁻ GP A
中間體 25
Figure 02_image072
N-(2- 氟苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.13 min m/z = 234 [M+H]⁺ GP A
中間體 26
Figure 02_image074
N-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法3 R t= 1.29 min m/z = 302 [M+H]⁺ GP A
中間體 27
Figure 02_image076
N-(2,3- 二氟苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.16 min m/z = 250 [M-H]⁻ GP A
中間體 28
Figure 02_image078
N-(2,4- 二氟苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.18 min m/z = 252 [M]⁺ GP A
中間體 29
Figure 02_image080
N-(3- 氯苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.29 min m/z = 250 [M+H]⁺ GP A
中間體 30
Figure 02_image082
N-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.35 min m/z = 268 [M+H]⁺ GP A
中間體 31  
Figure 02_image084
3- 氟 -5-[(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 苯甲腈 		方法1 R t= 1.20 min m/z = 257 [M-H]⁻ GP A
中間體 32  
Figure 02_image086
N-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.25 min m/z = 268 [M+H]⁺ GP A
中間體 33  
Figure 02_image088
N-[3- 氯 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ]-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.07 min m/z = 326 [M-H]⁻ GP A
中間體 34  
Figure 02_image090
N-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.25 min m/z = 264 [M+H]⁺ GP A
中間體 35  
Figure 02_image092
N-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.17 min m/z = 266 [M+H]⁺ GP A
中間體 36  
Figure 02_image094
N-(2,4- 二甲基苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.27 min m/z = 244 [M+H]⁺ GP A
中間體 37  
Figure 02_image096
3- 甲基 -5-[(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 苯甲腈 		方法1 R t= 1.21 min m/z = 255 [M+H]⁺ GP A
中間體 38  
Figure 02_image098
N-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-4- 硝基吡啶 -2- 胺 		方法1 R t= 1.37 min m/z = 264 [M+H]⁺ GP A
中間體 39 ：N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image100
根據GP C，將655 mg (2.61 mmol) N-(3,4-二氟苯基)-4-硝基吡啶-2-胺( 中間體 1)溶解於13 mL乙酸酐中，添加DMAP (0.1 eq.，32 mg，0.26 mmol)及將混合物在100℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及於真空中移除溶劑。將粗產物藉由層析法純化，以得到765 mg (93%之理論值)標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.03 (s, 3H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.66 (d, 1H)。 LCMS (方法1): Rt = 1.08 min，MS (ESIpos) m/z = 294 [M+H] + 表 2- 中間體 40 至 77 ：據此合成下列中間體
中間體 結構 IUPAC- 名稱 LC-MS 方法 滯留時間 質量實測值
中間體 40
Figure 02_image102
N-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 0.96 min m/z = 308 [M+H]⁺
中間體 41
Figure 02_image104
N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 )-N-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法3 R t= 1.09 min m/z = 326 [M+H]⁺
中間體 42
Figure 02_image106
N-[4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 1.04 min m/z = 351 [M+H]⁺
中間體 43
Figure 02_image108
N-(3- 氰基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.95 min m/z = 283 [M+H] +
中間體 44
Figure 02_image110
N-(4- 氯 -3- 氰基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 0.97 min m/z = 317 [M+H]⁺
中間體 45
Figure 02_image112
N-(3- 氰基 -4- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.98 min m/z = 300 [M]⁺
中間體 46
Figure 02_image114
N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 )-N- 苯基乙醯胺 		Method 2 R t= 1.00 min m/z = 258 [M+H]⁺
中間體 47
Figure 02_image116
N-(4- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		Method 2 R t= 1.03 min m/z = 276 [M+H]⁺
中間體 48
Figure 02_image118
N-(4- 甲基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 1.00 min m/z = 272 [M+H]⁺
中間體 49
Figure 02_image120
N-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 0.99 min m/z = 324 [M+H]⁺
中間體 50
Figure 02_image122
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.13 min m/z = 310 [M+H] +
中間體 51
Figure 02_image124
N-(3- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 0.94 min m/z = 276 [M+H]⁺
中間體 52
Figure 02_image126
N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.14 min m/z = 310 [M+H] +
中間體 53
Figure 02_image128
N-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 0.93 min m/z = 306 [M+H]⁺
中間體 54
Figure 02_image130
N-[3- 氟 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ]-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 0.74 min m/z = 354 [M+H]⁺
中間體 55
Figure 02_image132
N-(3,5- 二氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.09 min m/z = 294 [M+H] +
中間體 56
Figure 02_image134
N-(3,5- 二氟 -4- 甲基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 1.10 min m/z = 308 [M+H]⁺
中間體 57
Figure 02_image136
N-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 1.01 min m/z = 324 [M+H]⁺
中間體 58
Figure 02_image138
N-(3- 甲氧基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.01 min m/z = 288 [M+H]⁺
中間體 59
Figure 02_image140
N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 )-N-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法3 R t= 1.14 min m/z = 342 [M+H]⁺
中間體 60
Figure 02_image142
N-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 0.94 min m/z = 306 [M+H]⁺
中間體 61
Figure 02_image144
N-(2- 氯苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.11 min m/z = 292 [M+H] +
中間體 62
Figure 02_image146
N-(2- 氯 -5- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.13 min m/z = 310 [M+H]⁺
中間體 63
Figure 02_image148
N-(2- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.03 min m/z = 276 [M+H] +
中間體 64
Figure 02_image150
N-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法3 R t= 1.16 min m/z = 344 [M+H]⁺
中間體 65
Figure 02_image152
N-(2,3- 二氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.07 min m/z = 294 [M+H] +
中間體 66
Figure 02_image154
N-(2,4- 二氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.10 min m/z = 294 [M+H]⁺
中間體 67
Figure 02_image156
N-(3- 氯苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.13 min m/z = 292 [M+H]⁺
中間體 68
Figure 02_image158
N-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.17 min m/z = 310 [M+H]⁺
中間體 69
Figure 02_image160
N-(3- 氰基 -5- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.03 min m/z = 301 [M+H]⁺
中間體 70
Figure 02_image162
N-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.18 min m/z = 310 [M+H]⁺
中間體 71
Figure 02_image164
N-[3- 氯 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ]-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.93 min m/z = 370 [M+H]⁺
中間體 72
Figure 02_image166
N-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.09 min m/z = 306 [M+H]⁺
中間體 73
Figure 02_image168
N-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.13 min m/z = 308 [M+H]⁺
中間體 74
Figure 02_image170
N-(2,4- 二甲基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.22 min m/z = 286 [M+H]⁺
中間體 75
Figure 02_image172
N-(3- 氰基 -5- 甲基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.05 min m/z = 297 [M+H]⁺
中間體 76
Figure 02_image174
N-(4- 氟 -2,3- 二甲基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.22 min m/z = 304 [M+H]⁺
中間體 77
Figure 02_image176
N-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.23 min m/z = 306 [M+H]⁺
表 3- 中間體 78 ：根據GP C，使用丁酸酐合成下列中間體
中間體 結構 IUPAC- 名稱 LC-MS 方法 滯留時間 質量實測值
中間體 78
Figure 02_image178
N-(4- 氟苯基 )-N-(4- 硝基吡啶 -2- 基 ) 丁醯胺 		方法1 R t= 1.24 min m/z = 304 [M+H]⁺
中間體 79 ：N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
Figure 02_image180
根據GP D，將N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺( 中間體 39，745 mg，2.54 mmol)溶解於乙酸乙酯(15 mL)中，添加鈀觸媒(10%活性炭載Pd，270 mg，0.1 eq.)及將混合物在室溫下氫化(1 atm氫氣) 3小時。過濾出觸媒及將溶劑蒸發至乾，以得到669 mg (94%之理論值)標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.97 (s, 3H), 6.27 (s, br, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.46 (s, br, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.89 (d, 1H)。 LCMS (方法1): Rt = 0.78 min，MS (ESIpos) m/z = 264 [M+H] +
中間體 80 ：N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺
Figure 02_image182
根據GP E，將N-(4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺( 中間體 47，1.70 g，6.18 mmol)溶解於乙酸(70 mL)中及分部分添加鐵粉(5 eq.，1.72 g，30.9 mmol)。將混合物在室溫下用力攪拌2小時。然後經由矽藻土墊過濾出固體，用乙酸乙酯沖洗，及將濾液於真空中濃縮。將產物帶入下個步驟無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.96 (s, 3H), 6.23 (s, br, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.43 (s, br, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.87 (d, 1H)。 LCMS (方法2): Rt = 0.58 min，MS (ESIpos) m/z = 246 [M+H] + 表 4 – 中間體 81 至 116 ：藉由使用適宜一般程序(GP D、GP E)還原對應硝基化合物，生成下列芳族胺
中間體 結構 IUPAC- 名稱 LC-MS 方法 滯留時間 質量實測值
中間體 81
Figure 02_image184
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 0.75 min m/z = 278 [M+H]⁺
中間體 82
Figure 02_image186
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 0.86 min m/z = 296 [M+H]⁺
中間體 83
Figure 02_image188
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-[4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 0.87 min m/z = 321 [M+H]⁺
中間體 84
Figure 02_image190
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氰基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.67 min m/z = 253 [M+H]⁺
中間體 85
Figure 02_image192
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氯 -3- 氰基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.79 min m/z = 287 [M+H]⁺
中間體 86
Figure 02_image194
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.71 min m/z = 271 [M+H]⁺
中間體 87
Figure 02_image196
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N- 苯基乙醯胺 		方法2 R t= 0.57 min m/z = 227 [M]⁺
中間體 88
Figure 02_image198
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(4- 甲基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.75 min m/z = 242 [M+H]⁺
中間體 89
Figure 02_image200
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 0.79 min m/z = 294 [M+H]⁺
中間體 90
Figure 02_image202
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.81 min m/z = 280 [M+H]⁺
中間體 91
Figure 02_image204
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.72 min m/z = 246 [M+H]⁺
中間體 92
Figure 02_image206
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.83 min m/z = 280 [M+H]⁺
中間體 93
Figure 02_image208
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.70 min m/z = 276 [M+H]⁺
中間體 94
Figure 02_image210
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-[3- 氟 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 0.63 min m/z = 324 [M+H]⁺
中間體 95
Figure 02_image212
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.78 min m/z = 264 [M+H]⁺
中間體 96
Figure 02_image214
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3,5- 二氟 -4- 甲基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.87 min m/z = 278 [M+H]⁺
中間體 97
Figure 02_image216
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.78 min m/z = 294 [M+H]⁺
中間體 98
Figure 02_image218
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.69 min m/z = 258 [M+H]⁺
中間體 99
Figure 02_image220
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 0.90 min m/z = 312 [M+H]⁺
中間體 100
Figure 02_image222
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.72 min m/z = 276 [M+H]⁺
中間體 101
Figure 02_image224
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.76 min m/z = 262 [M+H]⁺
中間體 102
Figure 02_image226
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(2- 氯 -5- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.78 min m/z = 280 [M+H]⁺
中間體 103
Figure 02_image228
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(2- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.69 min m/z = 246 [M+H]⁺
中間體 104
Figure 02_image230
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 0.90 min m/z = 314 [M+H]⁺
中間體 105
Figure 02_image232
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(2,3- 二氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.73 min m/z = 264 [M+H]⁺
中間體 106
Figure 02_image234
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.74 min m/z = 264 [M+H]⁺
中間體 107
Figure 02_image236
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氯苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.79 min m/z = 262 [M+H]⁺
中間體 108
Figure 02_image238
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氯 -5- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.85 min m/z = 280 [M+H]⁺
中間體 109
Figure 02_image240
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氰基 -5- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.73 min m/z = 271 [M+H]⁺
中間體 110
Figure 02_image242
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.81 min m/z = 280 [M+H]⁺
中間體 111
Figure 02_image244
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-[3- 氯 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 0.69 min m/z = 340 [M+H]⁺
中間體 112
Figure 02_image246
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.77 min m/z = 276 [M+H]⁺
中間體 113
Figure 02_image248
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 0.82 min m/z = 278 [M+H]⁺
中間體 114
Figure 02_image250
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(2,4- 二甲基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.85 min m/z = 256 [M+H]⁺
中間體 115
Figure 02_image252
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氰基 -5- 甲基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.75 min m/z = 267 [M+H]⁺
中間體 116
Figure 02_image254
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氯 -4- 甲基苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.88 min m/z = 276 [M+H]⁺
表 5 – 中間體 117 ：藉由使用適宜GP E還原對應硝基化合物中間體78，生成下列芳族胺
中間體 結構 IUPAC- 名稱 LC-MS 方法 滯留時間 質量實測值
中間體 117
Figure 02_image256
N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 丁醯胺 		方法1 R t= 0.88 min m/z = 272 [M-H]
中間體118 –具有嗒嗪核之中間體：  N-(6-氯嗒嗪-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺
Figure 02_image258
根據GP F，將6-氯-4-嗒嗪胺(500 mg，3.86 mmol)及2,6-二氯苯基乙酸(1.8 g，1.5 eq.)溶解於DMF (10 mL)中及添加T3P (11 ml，18.5 mmol，4.8 eq.)及二異丙基乙胺(4 ml，23 mmol，6 eq.)。將混合物在80℃下攪拌18小時，然後將其蒸發至小體積，倒入水中及過濾出，以得到呈固體之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.518 (1.54), 2.523 (1.07), 2.888 (0.43), 4.155 (16.00), 5.758 (0.48), 7.356 (2.72), 7.375 (3.84), 7.378 (3.97), 7.397 (4.93), 7.507 (12.48), 7.527 (7.63), 8.050 (7.79), 8.056 (7.25), 9.184 (8.25), 9.190 (8.33), 11.326 (3.56)。 LCMS (方法1): Rt = 1.01 min，MS (ESIpos) m/z = 314 [M-H] -表6 –中間體119至122：使用GP F，生成下列胺基嗒嗪醯胺
中間體 結構 IUPAC- 名稱 LC-MS 方法 滯留時間 質量實測值
中間體 119
Figure 02_image260
2-(2- 氯 -3- 氟苯基 )-N-(6- 氯嗒嗪 -4- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.94 min m/z = 300 [M+H]⁺
中間體 120
Figure 02_image262
2-(2- 氯苯基 )-N-(6- 氯嗒嗪 -4- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.00 min m/z = 282 [M+H]⁺
中間體 121
Figure 02_image264
2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-(6- 氯嗒嗪 -4- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 0.96 min m/z = 300 [M+H]⁺
中間體 122
Figure 02_image266
2-(2- 氯 -6- 氟苯基 )-N-(6- 氯嗒嗪 -4- 基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.00 min m/z = 300 [M+H]⁺
中間體123：  N-(6-苯胺基嗒嗪-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺
Figure 02_image268
根據GP G，將N-(6-氯嗒嗪-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺(100 mg，0.31 mmol)溶解於3 ml乙醇中，添加苯胺(29 µl，0.31 mmol)及將混合物在80℃下攪拌48小時。然後將混合物蒸發及藉由HPLC純化。產率75 mg (63%)標題化合物。 LCMS (方法1): Rt = 1.10 min，MS (ESIpos) m/z = 373 [M+H] +表7 –中間體124至146：據此使用GP G，生成下列中間體
中間體 結構 IUPAC- 名稱 LC-MS 方法 滯留時間 質量實測值
中間體 124
Figure 02_image270
N-(6- 苯胺基嗒嗪 -4- 基 )-2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.10 min m/z = 357 [M+H]⁺
中間體 125
Figure 02_image272
N-(6- 苯胺基嗒嗪 -4- 基 )-2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.05 min m/z = 337 [M-H]⁻   
中間體 126
Figure 02_image274
N-(6- 苯胺基嗒嗪 -4- 基 )-2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺 		方法1 R t= 1.08 min m/z = 357 [M+H]⁺
中間體 127
Figure 02_image276
2-(2- 氯 -6- 氟苯基 )-N-[6-(4- 氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.13 min m/z = 375 [M+H]⁺
中間體 128
Figure 02_image278
2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-[6-(4- 氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.10 min m/z = 375 [M+H]⁺
中間體 129
Figure 02_image280
2-(2- 氯 -3- 氟苯基 )-N-[6-(4- 氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.13 min m/z = 375 [M+H]⁺
中間體 130
Figure 02_image282
2-(2- 氯苯基 )-N-[6-(4- 氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.12 min m/z = 357 [M+H]⁺
中間體 131
Figure 02_image284
2-(2,6- 二氯苯基 )-N-[6-(4- 氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.11 min m/z = 391 [M+H]⁺
中間體 132
Figure 02_image286
2-(2,6- 二氯苯基 )-N-[6-(3- 氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.14 min m/z = 391 [M+H]⁺
中間體 133
Figure 02_image288
2-(2- 氯 -3- 氟苯基 )-N-[6-(3- 氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.15 min m/z = 375 [M+H]⁺!
中間體 134
Figure 02_image290
2-(2- 氯苯基 )-N-[6-(3- 氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.08 min m/z = 357 [M+H]⁺
中間體 135
Figure 02_image292
2-(2- 氯 -6- 氟苯基 )-N-[6-(3- 氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.15 min m/z = 375 [M+H]⁺
中間體 136
Figure 02_image294
2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-[6-(3- 氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.12 min m/z = 375 [M+H]⁺
中間體 137
Figure 02_image296
2-(2- 氯苯基 )-N-[6-(3,4- 二氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.16 min m/z = 375 [M+H]⁺
中間體 138
Figure 02_image298
2-(2,6- 二氯苯基 )-N-[6-(3,4- 二氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.18 min m/z = 407 [M-H]⁻   
中間體 139
Figure 02_image300
2-(2- 氯 -3- 氟苯基 )-N-[6-(3,4- 二氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.17 min m/z = 393 [M+H]⁺
中間體 140
Figure 02_image302
2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-[6-(3,4- 二氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.14 min m/z = 393 [M+H]⁺
中間體 141
Figure 02_image304
2-(2- 氯 -6- 氟苯基 )-N-[6-(3,4- 二氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.13 min m/z = 391 [M-H]⁻   
中間體 142
Figure 02_image306
2-(2,6- 二氯苯基 )-N-[6-(3,5- 二氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.14 min m/z = 393 [M+H]⁺
中間體 143
Figure 02_image308
2-(2- 氯苯基 )-N-[6-(3,5- 二氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.19 min m/z = 375 [M+H]⁺
中間體 144
Figure 02_image310
2-(2- 氯 -3- 氟苯基 )-N-[6-(3,5- 二氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.20 min m/z = 393 [M+H]⁺
中間體 145
Figure 02_image312
2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-[6-(3,5- 二氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.17 min m/z = 393 [M+H]⁺
中間體 146
Figure 02_image314
2-(2- 氯 -6- 氟苯基 )-N-[6-(3,5- 二氟苯胺基 ) 嗒嗪 -4- 基 ] 乙醯胺 		方法1 R t= 1.20 min m/z = 391 [M-H]⁻   
中間體 147 ：N 2-(4-氟苯基)吡啶-2,4-二胺
Figure 02_image316
將110 mL (1.5 eq.，1.2 mol) 4-氟苯胺溶解於500 mL環丁碸中。添加24 mL (1.0 eq.，780 mmol)濃HCl水溶液及將懸浮液加熱上至60℃。分部分添加100 g (1.0 eq.，778 mmol) 2-氯吡啶-4-胺(1.0 eq.，778 mmol)。將反應溶液在130℃下攪拌18小時。將仍溫熱反應混合物用水稀釋及將pH值用半濃縮之NaOH水溶液調整至pH = 10至11。將混合物倒入4000 mL水中及用力攪拌2小時。過濾出沉澱及將其用水強烈洗滌。將固體物質在50℃下在真空下乾燥。獲得159 g呈淡紫色固體之標題化合物(63%之理論值)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 5.76 (s, 2 H), 5.90 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 6.00 (dd, J = 5.70, 1.90 Hz, 1 H), 6.79 - 7.17 (m, 2 H), 7.42 - 7.78 (m, 3 H), 8.47 (s, 1 H)。 LCMS (方法1): R t= 0.86 min，MS (ESIpos) m/z = 204 [M+H] +
中間體 148 ：2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[2-(4-氟苯胺基)吡啶-4-基]乙醯胺
Figure 02_image318
將115 g (1.15 eq.，610 mmol) 2-(2-氯-3-氟苯基)乙酸溶解於700 mL N,N-二甲基乙醯胺中及在室溫下分部分添加103 g (1.2 eq.，636 mmol) 1,1'-羰二咪唑。將反應混合物加熱上至40℃持續4小時。分部分添加108 g (1.0 eq.，530 mmol) N 2-(4-氟苯基)吡啶-2,4-二胺( 中間體 147)及將混合物在40℃下攪拌18小時。將混合物用5000 mL水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用水洗滌。於經硫酸鎂乾燥及蒸發有機相後，將剩餘殘留物用二氯甲烷研磨至無色及最後用正己烷研磨。於在50℃下乾燥後獲得154 g呈白色固體之標題化合物(68%之理論值)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2 H), 6.71 - 6.86 (m, 1 H), 6.99 - 7.13 (m, 2 H), 7.21 - 7.45 (m, 4 H), 7.57 - 7.73 (m, 2 H), 7.99 (d, J = 5.58 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 10.38 - 10.53 (m, 1 H)。 LCMS (方法1): R t= 1.25 min，MS (ESIpos) m/z = 374 [M+H] +
實驗部分 – 實例 實例 1 ：N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
Figure 02_image320
根據GP H，將N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺( 中間體 79，70 mg，0.27 mmol)及2-氯苯基乙酸(54 mg，1.2 eq.)溶解於DMF (2 mL)中及添加HATU (121 mg，0.32 mmol，1.2 eq.)及三乙胺(135 mg，1.33 mmol，5 eq.)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及蒸發溶劑。將粗產物藉由急驟層析法純化，以得到30 mg (24%之理論值)呈淺黃色發泡體之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.39 - 7.55 (m, 5H), 7.71 (s, br, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.8 (s, 1H)。 LC-MS (方法1): R t= 1.13 min；MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]⁺
實例 2 ：N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺
Figure 02_image322
根據GP I，將N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺( 中間體 80，200 mg，0.82 mmol)及2-(2-氯-3-氟苯基)乙酸(154 mg，1 eq.)溶解於DMF (10 mL)中及添加T3P (778 mg，2.45 mmol，3 eq.)及三乙胺(495 mg，4.89 mmol，6 eq.)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及蒸發溶劑。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到191 mg (56%之理論值)呈淺黃色固體之標題化合物。
於替代程序中，將250 g (1.0 eq.，669 mmol) 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[2-(4-氟苯胺基)吡啶-4-基]乙醯胺( 中間體 148)及160 mL (1.4 eq.，940 mmol) N,N-二異丙基乙胺溶解於2000 mL外消旋-2-甲基四氫呋喃中。在室溫下，逐滴添加71 mL (1.5 eq.，1.0 mol)乙醯氯及將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋及藉由添加水中止反應。將有機相用飽和NaHCO 3溶液及水各洗滌一次。於經硫酸鎂乾燥後，將濾液在真空下濃縮及將剩餘殘留物經由管柱層析法(Biotage自動純化器系統(Isolera LS®)，375 g Biotage SNAP濾筒KP-NH®，己烷/二氯甲烷(50%)至己烷/二氯甲烷(75%)至二氯甲烷(100%)至二氯甲烷/乙酸乙酯(80%))，接著第二層析法(Biotage自動純化器系統(Isolera LS®)，1500 g Biotage SNAP濾筒KP-Sil®，己烷(100%)至己烷/乙酸乙酯(30%)至乙酸乙酯(100%))純化。將物質用2-甲氧基-2-甲基丙烷研磨及最終過濾。於50℃下乾燥後，獲得219 g呈白色固體之標題化合物(79%理論產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.31 - 7.37 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.8 (s, 1H)。 LC-MS (方法1): R t= 1.09 min；MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]⁺ 表 8 – 實例 3 至 184 ：藉由使用適宜一般程序(GP H、GP I)，使胺與對應羧酸之醯胺偶合生成下列實例
實例 結構 IUPAC- 名稱LC-MS (方法)：滯留時間；質量實測值 1H-NMR
3
Figure 02_image324
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.005 (16.00), 2.518 (0.46), 3.337 (6.30), 6.899 (1.33), 7.038 (2.69), 7.178 (1.25), 7.183 (1.01), 7.190 (0.97), 7.204 (1.61), 7.211 (1.88), 7.226 (0.97), 7.233 (0.99), 7.421 (0.93), 7.428 (2.11), 7.434 (2.42), 7.442 (2.57), 7.450 (2.01), 7.457 (2.81), 7.464 (1.45), 7.480 (3.22), 7.488 (2.61), 7.493 (2.60), 7.502 (1.78), 7.507 (2.50), 7.512 (1.76), 7.537 (1.62), 7.556 (1.74), 7.575 (0.56), 7.657 (1.68), 8.297 (2.20), 8.312 (2.08), 10.771 (2.53)。
4
Figure 02_image326
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.13 min；MS (ESIneg)：m/z = 446 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.005 (16.00), 2.518 (0.99), 2.523 (0.67), 3.938 (7.22), 6.899 (1.27), 7.038 (2.57), 7.178 (1.16), 7.258 (0.81), 7.265 (1.21), 7.271 (0.85), 7.275 (0.93), 7.281 (1.25), 7.321 (0.48), 7.336 (1.99), 7.340 (2.32), 7.357 (4.47), 7.364 (1.43), 7.371 (1.30), 7.423 (0.79), 7.442 (1.09), 7.480 (1.93), 7.488 (2.57), 7.492 (2.45), 7.502 (1.85), 7.507 (2.34), 7.513 (1.64), 7.538 (1.55), 7.557 (1.67), 7.576 (0.53), 7.657 (1.59), 8.300 (2.13), 8.314 (2.01), 10.809 (2.42)。
5
Figure 02_image328
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.16 min；MS (ESIneg)：m/z = 462 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.003 (16.00), 2.518 (0.80), 2.523 (0.54), 4.077 (7.90), 6.899 (1.36), 7.038 (2.77), 7.178 (1.24), 7.333 (1.67), 7.351 (2.11), 7.354 (2.35), 7.373 (2.59), 7.426 (0.85), 7.445 (1.18), 7.465 (1.81), 7.470 (1.86), 7.480 (3.29), 7.484 (11.02), 7.504 (4.62), 7.513 (1.72), 7.537 (1.61), 7.557 (1.72), 7.576 (0.54), 7.657 (1.60), 8.300 (2.20), 8.315 (2.08), 10.886 (2.53)。
6
Figure 02_image330
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.20 min；MS (ESIneg)：m/z = 446 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.013 (16.00), 2.518 (1.32), 2.523 (0.87), 3.877 (7.80), 7.300 (3.34), 7.309 (2.69), 7.314 (2.76), 7.323 (4.65), 7.333 (0.65), 7.394 (1.68), 7.402 (0.84), 7.404 (1.06), 7.409 (1.24), 7.418 (1.06), 7.423 (0.42), 7.433 (1.98), 7.442 (1.62), 7.447 (1.25), 7.457 (1.36), 7.514 (2.15), 7.519 (2.47), 7.528 (1.91), 7.533 (2.38), 7.538 (1.16), 7.615 (0.69), 7.635 (1.73), 7.654 (1.50), 7.663 (1.94), 7.683 (2.06), 7.703 (1.96), 8.304 (1.96), 8.318 (1.84), 10.782 (2.45)。
7
Figure 02_image332
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.23 min；MS (ESIneg)：m/z = 464 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.012 (16.00), 2.518 (2.28), 2.522 (1.41), 3.819 (0.41), 3.868 (7.17), 7.185 (0.83), 7.192 (0.94), 7.206 (1.69), 7.212 (1.93), 7.227 (0.95), 7.234 (1.02), 7.429 (1.78), 7.436 (1.98), 7.443 (1.76), 7.451 (1.95), 7.458 (3.20), 7.464 (1.58), 7.480 (1.36), 7.505 (1.89), 7.510 (2.00), 7.519 (2.71), 7.524 (2.57), 7.538 (1.28), 7.616 (0.77), 7.635 (1.93), 7.655 (1.68), 7.664 (2.30), 7.680 (2.15), 7.702 (2.29), 8.304 (2.15), 8.317 (2.05), 10.779 (2.79)。
8
Figure 02_image334
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.22 min；MS (ESIneg)：m/z = 464 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.012 (16.00), 2.518 (1.22), 2.522 (0.79), 3.941 (7.50), 7.258 (0.80), 7.266 (1.23), 7.273 (0.88), 7.276 (0.91), 7.283 (1.27), 7.322 (0.56), 7.336 (2.10), 7.341 (2.45), 7.357 (4.71), 7.365 (1.48), 7.372 (1.34), 7.506 (1.73), 7.511 (1.89), 7.521 (2.55), 7.525 (2.43), 7.540 (1.10), 7.617 (0.71), 7.636 (1.75), 7.655 (1.49), 7.665 (1.95), 7.684 (2.03), 7.705 (1.99), 8.307 (2.01), 8.321 (1.91), 10.820 (2.51)。
9
Figure 02_image336
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.25 min；MS (ESIneg)：m/z = 480 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.010 (16.00), 2.332 (0.46), 2.518 (2.20), 2.523 (1.39), 2.673 (0.46), 4.030 (0.44), 4.079 (7.73), 7.334 (1.65), 7.352 (2.17), 7.355 (2.36), 7.374 (2.64), 7.469 (0.51), 7.485 (8.52), 7.489 (2.37), 7.499 (1.77), 7.504 (5.31), 7.525 (0.81), 7.544 (1.08), 7.616 (0.70), 7.636 (1.77), 7.655 (1.50), 7.664 (1.98), 7.683 (1.75), 7.709 (1.97), 8.307 (1.93), 8.321 (1.84), 10.896 (2.49)。
10
Figure 02_image338
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 473 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.036 (16.00), 2.518 (1.94), 2.522 (1.26), 3.887 (6.84), 7.300 (3.07), 7.309 (2.40), 7.315 (2.50), 7.324 (4.15), 7.334 (0.56), 7.395 (1.47), 7.402 (0.74), 7.405 (0.95), 7.409 (1.13), 7.418 (0.95), 7.424 (0.41), 7.433 (1.72), 7.443 (1.35), 7.447 (1.14), 7.457 (1.22), 7.563 (1.52), 7.568 (1.79), 7.578 (2.06), 7.582 (1.80), 7.594 (0.73), 7.710 (1.51), 8.012 (1.91), 8.017 (1.87), 8.143 (1.64), 8.164 (1.52), 8.376 (1.60), 8.390 (1.51), 10.846 (2.14)。
11
Figure 02_image340
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 491 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.035 (16.00), 2.518 (3.85), 2.522 (2.47), 3.950 (6.51), 7.260 (0.68), 7.267 (1.08), 7.273 (0.76), 7.278 (0.82), 7.282 (1.12), 7.338 (1.74), 7.342 (2.04), 7.345 (1.44), 7.359 (4.32), 7.366 (1.24), 7.373 (1.20), 7.556 (1.49), 7.561 (1.53), 7.570 (1.68), 7.575 (2.20), 7.599 (0.74), 7.709 (1.54), 8.013 (1.95), 8.019 (1.92), 8.146 (1.70), 8.167 (1.57), 8.378 (1.60), 8.392 (1.52), 10.883 (2.23)。
12
Figure 02_image342
N-[4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.24 min；MS (ESIneg)：m/z = 505 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.034 (16.00), 2.518 (2.88), 2.522 (1.94), 4.088 (7.11), 7.334 (1.47), 7.352 (1.93), 7.355 (2.11), 7.374 (2.31), 7.485 (6.51), 7.504 (4.00), 7.535 (1.44), 7.540 (1.52), 7.549 (1.50), 7.554 (1.52), 7.579 (0.74), 7.597 (0.78), 7.707 (1.57), 8.019 (2.10), 8.024 (2.06), 8.143 (1.77), 8.163 (1.66), 8.379 (1.68), 8.393 (1.59), 10.963 (2.35)。
13
Figure 02_image344
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 405 [M+H]⁺ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.17), 1.108 (12.87), 1.987 (0.18), 2.014 (16.00), 2.331 (0.30), 2.518 (1.94), 2.523 (1.21), 2.673 (0.30), 3.880 (7.97), 4.190 (1.25), 7.291 (0.32), 7.302 (3.17), 7.311 (2.32), 7.315 (2.39), 7.325 (4.39), 7.336 (0.56), 7.388 (0.28), 7.396 (1.73), 7.404 (0.91), 7.407 (1.09), 7.411 (1.17), 7.420 (1.10), 7.425 (0.45), 7.435 (1.97), 7.444 (1.67), 7.448 (1.19), 7.458 (1.35), 7.467 (0.19), 7.496 (1.78), 7.501 (1.71), 7.510 (1.74), 7.515 (1.83), 7.578 (0.30), 7.583 (0.32), 7.594 (3.00), 7.596 (3.54), 7.603 (1.51), 7.609 (2.28), 7.629 (0.51), 7.702 (1.55), 7.765 (1.09), 7.769 (1.30), 7.776 (0.93), 7.781 (0.94), 7.784 (1.04), 7.787 (0.92), 7.791 (0.89), 7.844 (2.46), 8.285 (1.95), 8.299 (1.86), 10.783 (2.55)。
14
Figure 02_image346
N-(3- 氰基苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 439 [M+H]⁺ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.66), 1.054 (0.18), 1.071 (0.18), 1.107 (13.00), 1.144 (0.43), 1.208 (0.29), 1.232 (0.69), 1.983 (1.11), 2.011 (16.00), 2.332 (0.55), 2.336 (0.26), 2.518 (5.29), 2.522 (3.62), 2.673 (0.57), 4.081 (8.40), 4.189 (1.24), 6.461 (0.23), 7.335 (1.56), 7.354 (2.17), 7.356 (2.29), 7.375 (2.68), 7.464 (1.76), 7.469 (1.83), 7.479 (1.93), 7.486 (7.91), 7.506 (4.66), 7.583 (0.29), 7.596 (3.34), 7.599 (3.62), 7.603 (1.95), 7.610 (2.74), 7.612 (2.56), 7.630 (0.44), 7.701 (1.63), 7.758 (0.21), 7.765 (1.12), 7.769 (1.26), 7.773 (0.98), 7.780 (1.25), 7.782 (1.14), 7.787 (0.95), 7.791 (0.98), 7.848 (2.56), 8.288 (2.08), 8.302 (2.02), 10.899 (2.80)。
15
Figure 02_image348
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 423 [M+H]⁺ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.899 (0.23), 0.916 (0.56), 0.936 (0.38), 0.939 (0.29), 0.967 (0.26), 1.107 (9.47), 1.220 (0.25), 1.239 (1.25), 1.254 (1.28), 1.269 (0.70), 1.482 (0.39), 1.985 (0.18), 2.011 (16.00), 2.332 (0.54), 2.336 (0.23), 2.518 (2.96), 2.522 (1.88), 2.673 (0.54), 2.678 (0.23), 3.880 (0.47), 3.925 (4.44), 3.929 (4.35), 7.226 (0.63), 7.231 (0.65), 7.244 (0.90), 7.249 (1.51), 7.252 (0.82), 7.269 (0.90), 7.273 (0.93), 7.302 (0.21), 7.325 (0.27), 7.337 (0.72), 7.341 (0.86), 7.357 (3.56), 7.363 (2.98), 7.377 (1.29), 7.382 (1.27), 7.397 (1.47), 7.402 (0.47), 7.417 (0.48), 7.469 (1.63), 7.473 (1.67), 7.483 (1.66), 7.488 (1.67), 7.495 (0.16), 7.580 (0.25), 7.585 (0.29), 7.594 (3.15), 7.597 (3.42), 7.605 (1.59), 7.610 (2.34), 7.630 (0.44), 7.704 (1.51), 7.765 (1.04), 7.769 (1.25), 7.772 (0.97), 7.777 (0.93), 7.780 (0.97), 7.783 (1.03), 7.787 (0.90), 7.791 (0.90), 7.846 (2.43), 8.289 (1.92), 8.303 (1.84), 10.889 (2.41)。
16
Figure 02_image350
N-(4- 氯 -3- 氰基苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 439 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.022 (16.00), 2.518 (1.54), 2.522 (1.01), 3.884 (7.46), 7.303 (3.52), 7.311 (1.87), 7.313 (2.11), 7.317 (2.05), 7.319 (2.08), 7.327 (4.33), 7.336 (0.43), 7.338 (0.50), 7.399 (1.60), 7.406 (0.78), 7.410 (0.99), 7.414 (1.03), 7.423 (1.02), 7.437 (1.89), 7.445 (1.57), 7.450 (1.07), 7.452 (0.74), 7.460 (1.31), 7.502 (1.70), 7.508 (1.63), 7.516 (1.64), 7.521 (1.77), 7.605 (1.01), 7.611 (1.04), 7.627 (1.26), 7.633 (1.30), 7.728 (1.29), 7.760 (3.69), 7.782 (2.75), 8.009 (2.25), 8.015 (2.19), 8.284 (1.69), 8.298 (1.59), 10.794 (2.36)。
17
Figure 02_image352
N-(4- 氯 -3- 氰基苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 457 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.021 (16.00), 2.518 (3.28), 2.523 (2.32), 3.875 (6.40), 7.189 (0.75), 7.196 (0.84), 7.210 (1.58), 7.217 (1.88), 7.232 (0.92), 7.239 (0.99), 7.433 (1.64), 7.439 (1.66), 7.448 (1.51), 7.455 (1.84), 7.462 (2.14), 7.464 (1.88), 7.470 (1.48), 7.485 (1.28), 7.494 (1.78), 7.498 (1.80), 7.508 (1.78), 7.513 (1.86), 7.605 (1.02), 7.612 (1.08), 7.627 (1.35), 7.634 (1.45), 7.726 (1.39), 7.762 (3.79), 7.783 (2.90), 8.009 (2.26), 8.015 (2.33), 8.283 (1.74), 8.297 (1.72), 10.793 (2.56)。
18
Figure 02_image354
N-(4- 氯 -3- 氰基苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t= 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 457 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.021 (16.00), 2.669 (0.41), 3.947 (8.83), 7.263 (1.04), 7.270 (1.34), 7.278 (1.27), 7.286 (1.79), 7.325 (0.43), 7.340 (2.31), 7.345 (2.90), 7.361 (4.48), 7.368 (1.65), 7.376 (1.38), 7.382 (0.50), 7.495 (2.03), 7.500 (1.78), 7.510 (2.16), 7.514 (1.87), 7.608 (1.26), 7.614 (1.25), 7.629 (1.68), 7.636 (1.63), 7.728 (2.10), 7.762 (3.76), 7.784 (2.91), 8.011 (2.83), 8.016 (2.65), 8.285 (2.19), 8.299 (2.14), 10.833 (3.45)。
19
Figure 02_image356
N-(4- 氯 -3- 氰基苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 474 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.019 (16.00), 2.518 (4.03), 2.523 (2.87), 4.086 (7.51), 7.336 (1.56), 7.355 (2.01), 7.358 (2.31), 7.376 (2.48), 7.471 (1.57), 7.476 (1.72), 7.488 (7.72), 7.507 (4.33), 7.610 (0.99), 7.617 (1.07), 7.632 (1.35), 7.638 (1.45), 7.728 (1.33), 7.760 (3.81), 7.782 (2.86), 8.011 (2.26), 8.018 (2.32), 8.288 (1.72), 8.302 (1.69), 10.911 (2.55)。
20
Figure 02_image358
N-(4-{2-[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 )-N-(3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 491 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.006 (16.00), 2.331 (0.41), 2.518 (1.86), 2.522 (1.19), 4.033 (7.17), 7.469 (1.75), 7.474 (1.84), 7.484 (1.79), 7.488 (1.86), 7.529 (0.85), 7.549 (3.17), 7.571 (3.50), 7.593 (1.72), 7.694 (0.67), 7.700 (0.77), 7.706 (0.79), 7.713 (0.82), 7.723 (0.66), 7.728 (0.62), 7.744 (1.69), 7.764 (2.56), 7.797 (1.65), 7.800 (1.50), 7.816 (1.42), 7.820 (1.24), 7.974 (1.13), 7.980 (1.16), 7.988 (1.18), 7.995 (1.08), 8.270 (1.90), 8.283 (1.82), 10.870 (2.75)。
21
Figure 02_image360
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.09 min；MS (ESIpos)：m/z = 423 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.010 (16.00), 2.518 (2.76), 2.522 (1.74), 3.885 (8.30), 7.305 (3.60), 7.312 (2.01), 7.314 (2.21), 7.318 (2.22), 7.320 (2.31), 7.328 (4.65), 7.339 (0.55), 7.400 (1.79), 7.407 (0.85), 7.411 (1.10), 7.415 (1.17), 7.424 (1.15), 7.438 (2.04), 7.447 (1.63), 7.451 (1.14), 7.461 (1.46), 7.486 (1.80), 7.491 (1.87), 7.500 (1.84), 7.505 (1.94), 7.548 (1.27), 7.570 (3.03), 7.593 (1.71), 7.691 (0.68), 7.698 (0.77), 7.704 (0.80), 7.710 (0.81), 7.721 (0.66), 7.726 (0.61), 7.733 (0.64), 7.751 (1.42), 7.973 (1.12), 7.980 (1.15), 7.987 (1.19), 7.994 (1.08), 8.266 (1.92), 8.280 (1.81), 10.787 (2.65)。
22
Figure 02_image362
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 441 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.009 (16.00), 2.518 (0.89), 2.522 (0.56), 3.876 (7.01), 7.190 (0.82), 7.197 (0.92), 7.212 (1.68), 7.218 (1.86), 7.233 (0.92), 7.240 (1.01), 7.433 (1.80), 7.440 (1.81), 7.449 (1.61), 7.455 (1.94), 7.462 (2.17), 7.465 (1.84), 7.471 (1.51), 7.478 (1.93), 7.483 (2.03), 7.486 (1.57), 7.492 (1.84), 7.497 (1.93), 7.548 (1.29), 7.571 (3.06), 7.593 (1.69), 7.691 (0.70), 7.698 (0.80), 7.704 (0.82), 7.710 (0.84), 7.721 (0.68), 7.726 (0.63), 7.733 (0.69), 7.749 (1.43), 7.973 (1.17), 7.979 (1.19), 7.987 (1.20), 7.993 (1.09), 8.265 (1.96), 8.279 (1.85), 10.785 (2.75)。
23
Figure 02_image364
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 441 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.009 (16.00), 2.518 (2.32), 2.522 (1.51), 3.948 (7.79), 7.265 (0.85), 7.272 (1.25), 7.279 (0.93), 7.283 (0.99), 7.289 (1.36), 7.327 (0.45), 7.341 (2.02), 7.346 (2.71), 7.362 (4.42), 7.370 (1.46), 7.377 (1.30), 7.479 (1.79), 7.483 (1.86), 7.493 (1.84), 7.497 (1.87), 7.549 (1.29), 7.572 (3.03), 7.594 (1.70), 7.693 (0.68), 7.700 (0.81), 7.705 (0.79), 7.712 (0.85), 7.723 (0.67), 7.728 (0.65), 7.735 (0.67), 7.751 (1.41), 7.974 (1.14), 7.981 (1.17), 7.988 (1.19), 7.995 (1.08), 8.268 (1.93), 8.282 (1.82), 10.825 (2.68)。
24
Figure 02_image366
N-(3- 氰基 -4- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.15 min；MS (ESIneg)：m/z = 455 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.007 (16.00), 2.074 (1.24), 2.518 (1.47), 2.523 (0.97), 4.087 (8.24), 7.337 (1.62), 7.356 (2.19), 7.358 (2.28), 7.377 (2.69), 7.453 (1.80), 7.457 (1.77), 7.467 (1.77), 7.472 (1.81), 7.489 (7.48), 7.509 (4.64), 7.547 (1.33), 7.569 (3.01), 7.592 (1.75), 7.619 (0.48), 7.697 (0.70), 7.703 (0.80), 7.709 (0.81), 7.716 (0.86), 7.726 (0.70), 7.731 (0.67), 7.738 (0.75), 7.752 (1.41), 7.975 (1.15), 7.981 (1.19), 7.989 (1.21), 7.996 (1.09), 8.270 (1.94), 8.284 (1.85), 10.902 (2.77)。
25
Figure 02_image368
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N- 苯基乙醯胺 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.98 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.17 - 7.54 (m, 10H), 7.65 (d, J= 1.6, 1H), 8.27 (d, J= 5.6, 1H), 10.72 (s, 1H)。
26
Figure 02_image370
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N- 苯基乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.09 min；MS (ESIpos)：m/z = 308 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.986 (16.00), 2.518 (3.27), 2.523 (2.08), 3.860 (6.30), 5.759 (2.71), 7.184 (0.69), 7.190 (0.79), 7.205 (1.51), 7.212 (1.74), 7.226 (0.84), 7.233 (0.92), 7.254 (2.07), 7.257 (2.45), 7.269 (0.85), 7.275 (3.42), 7.278 (2.92), 7.283 (1.03), 7.297 (0.69), 7.302 (1.82), 7.317 (0.94), 7.320 (1.34), 7.323 (0.68), 7.380 (0.48), 7.386 (2.75), 7.390 (1.13), 7.405 (3.43), 7.419 (0.69), 7.424 (1.50), 7.426 (1.20), 7.428 (1.83), 7.435 (1.73), 7.440 (1.60), 7.445 (2.02), 7.450 (2.95), 7.457 (3.23), 7.463 (2.56), 7.478 (1.19), 7.649 (1.82), 7.653 (1.83), 8.266 (2.29), 8.279 (2.22), 10.737 (2.33)。
27
Figure 02_image372
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N- 苯基乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.959 (2.02), 1.985 (16.00), 2.518 (2.49), 2.522 (1.59), 2.532 (1.38), 2.686 (8.92), 4.072 (7.21), 5.758 (5.72), 7.261 (2.47), 7.274 (0.85), 7.279 (3.39), 7.283 (3.08), 7.297 (0.72), 7.302 (1.83), 7.308 (0.66), 7.317 (1.14), 7.321 (1.44), 7.324 (0.83), 7.333 (1.91), 7.351 (1.94), 7.354 (2.14), 7.373 (2.35), 7.381 (0.56), 7.386 (2.67), 7.390 (1.16), 7.405 (3.46), 7.420 (2.58), 7.425 (3.05), 7.434 (1.85), 7.439 (1.91), 7.484 (6.29), 7.503 (3.82), 7.520 (0.73), 7.541 (0.43), 7.653 (1.74), 7.656 (1.72), 8.270 (2.27), 8.284 (2.16), 10.854 (2.26)。
28
Figure 02_image374
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N- 苯基乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 398 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.55), 1.959 (1.27), 1.969 (0.64), 1.985 (16.00), 2.331 (0.78), 2.518 (3.95), 2.523 (2.60), 2.673 (0.78), 2.686 (0.67), 3.159 (4.24), 3.172 (3.97), 3.915 (4.24), 3.918 (4.08), 4.096 (0.91), 4.109 (0.95), 7.224 (0.66), 7.229 (0.69), 7.243 (0.96), 7.247 (1.57), 7.250 (1.09), 7.259 (2.58), 7.267 (1.20), 7.271 (1.62), 7.277 (3.44), 7.280 (3.06), 7.283 (1.67), 7.297 (0.66), 7.302 (1.82), 7.306 (0.75), 7.317 (1.06), 7.320 (1.37), 7.324 (0.84), 7.329 (0.53), 7.335 (0.84), 7.339 (0.89), 7.355 (3.44), 7.361 (2.68), 7.375 (1.42), 7.380 (1.73), 7.386 (2.77), 7.390 (1.22), 7.395 (1.80), 7.405 (3.48), 7.409 (1.07), 7.415 (0.91), 7.419 (0.96), 7.426 (2.64), 7.430 (1.89), 7.440 (1.84), 7.445 (1.73), 7.652 (1.75), 8.270 (2.26), 8.283 (2.11), 10.843 (2.18)。
29
Figure 02_image376
N-{4-[2-(2,3- 二甲基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺L LC-MS (方法1)：R t=  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 392 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.011 (0.32), 1.029 (0.70), 1.047 (0.32), 1.090 (0.28), 1.108 (0.63), 1.126 (0.27), 1.981 (16.00), 2.044 (1.01), 2.077 (0.23), 2.139 (11.41), 2.212 (0.23), 2.234 (11.07), 2.308 (0.46), 2.332 (0.48), 2.336 (0.21), 2.518 (2.41), 2.523 (1.66), 2.530 (0.66), 2.673 (0.49), 2.678 (0.21), 3.271 (0.26), 3.288 (0.27), 3.349 (0.34), 3.639 (0.65), 3.730 (6.84), 6.980 (0.21), 6.993 (0.40), 6.998 (0.18), 7.012 (0.76), 7.017 (0.60), 7.028 (2.54), 7.043 (3.80), 7.057 (0.94), 7.062 (0.69), 7.067 (0.69), 7.209 (1.74), 7.214 (0.62), 7.226 (0.79), 7.231 (3.92), 7.236 (0.77), 7.240 (0.42), 7.247 (0.72), 7.253 (2.85), 7.261 (0.32), 7.299 (0.28), 7.307 (2.27), 7.312 (0.86), 7.319 (2.39), 7.324 (1.00), 7.329 (1.61), 7.336 (0.60), 7.342 (1.41), 7.458 (1.64), 7.463 (1.77), 7.472 (1.69), 7.476 (1.71), 7.678 (1.56), 7.681 (1.55), 8.250 (2.15), 8.264 (2.02), 10.293 (0.23), 10.639 (2.18)。
30
Figure 02_image378
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-{2-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.994 (0.27), 1.012 (0.62), 1.030 (0.27), 1.130 (0.23), 1.148 (0.55), 1.166 (0.24), 1.983 (16.00), 2.331 (0.17), 2.518 (0.95), 2.523 (0.60), 2.673 (0.17), 3.261 (0.22), 3.278 (0.22), 3.355 (0.23), 3.373 (0.21), 3.839 (0.27), 3.960 (3.41), 7.211 (1.83), 7.217 (0.66), 7.228 (0.81), 7.234 (3.91), 7.238 (0.80), 7.242 (0.44), 7.249 (0.76), 7.255 (2.87), 7.264 (0.31), 7.303 (0.28), 7.312 (2.24), 7.317 (0.88), 7.324 (2.40), 7.330 (0.99), 7.334 (1.68), 7.341 (0.62), 7.346 (1.43), 7.431 (1.74), 7.436 (1.82), 7.445 (1.74), 7.450 (1.91), 7.479 (0.55), 7.498 (2.48), 7.518 (2.44), 7.633 (0.86), 7.650 (1.27), 7.675 (1.73), 7.702 (1.44), 7.721 (1.25), 8.256 (2.20), 8.270 (2.10), 10.731 (2.26)。
31
Figure 02_image380
N-(4-{2-[4- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.981 (16.00), 2.518 (2.06), 2.522 (1.43), 3.967 (3.64), 7.212 (1.87), 7.218 (0.71), 7.229 (0.92), 7.235 (4.24), 7.239 (0.93), 7.243 (0.54), 7.250 (0.83), 7.256 (3.04), 7.310 (2.44), 7.316 (1.03), 7.323 (2.64), 7.328 (1.17), 7.333 (1.87), 7.340 (0.75), 7.346 (1.61), 7.419 (1.61), 7.424 (1.63), 7.433 (1.63), 7.438 (1.64), 7.547 (1.56), 7.567 (1.88), 7.667 (1.79), 7.747 (1.09), 7.752 (1.44), 7.773 (1.62), 7.779 (3.06), 7.784 (1.83), 8.255 (2.34), 8.269 (2.24), 10.744 (2.47)。
32
Figure 02_image382
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-{2-[3- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.984 (16.00), 2.518 (0.89), 2.522 (0.58), 4.033 (2.59), 4.039 (2.53), 7.212 (1.84), 7.218 (0.69), 7.229 (0.88), 7.235 (4.17), 7.240 (0.85), 7.243 (0.47), 7.251 (0.78), 7.256 (2.93), 7.307 (1.48), 7.314 (2.60), 7.320 (1.22), 7.327 (3.86), 7.337 (1.80), 7.344 (0.68), 7.350 (1.51), 7.398 (0.68), 7.419 (0.94), 7.426 (2.08), 7.431 (1.80), 7.440 (1.51), 7.445 (1.91), 7.657 (2.16), 7.670 (0.76), 7.676 (0.94), 7.691 (0.88), 8.254 (2.26), 8.268 (2.12), 10.726 (2.22)。
33
Figure 02_image384
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氰基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.99 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 5.7, 1.9, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 8.2, 1.1, 1H), 7.88 (dd, J= 7.7, 1.1, 1H), 8.29 (d, J= 5.6, 1H), 10.99 (s, 1H)。
34
Figure 02_image386
N-{4-[2-(2,6- 二甲基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 392 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (10.95), 1.980 (10.74), 2.235 (16.00), 2.332 (0.31), 2.518 (1.57), 2.523 (1.02), 2.539 (1.50), 2.673 (0.32), 3.772 (4.37), 4.190 (0.89), 6.989 (0.57), 6.997 (0.70), 7.012 (3.14), 7.026 (2.23), 7.038 (0.78), 7.048 (0.52), 7.061 (0.31), 7.209 (1.19), 7.214 (0.44), 7.225 (0.54), 7.231 (2.59), 7.236 (0.51), 7.240 (0.28), 7.247 (0.50), 7.253 (1.83), 7.261 (0.20), 7.300 (0.19), 7.309 (1.47), 7.314 (0.57), 7.321 (1.58), 7.327 (0.63), 7.331 (1.05), 7.338 (0.39), 7.344 (0.93), 7.447 (1.13), 7.451 (1.09), 7.461 (1.12), 7.466 (1.13), 7.687 (1.04), 7.691 (1.00), 8.254 (1.44), 8.268 (1.36), 10.715 (1.44)。
35
Figure 02_image388
N-(4-{2-[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.984 (16.00), 2.014 (2.14), 2.518 (0.82), 2.522 (0.54), 4.022 (6.96), 7.212 (1.84), 7.218 (0.69), 7.229 (0.89), 7.234 (4.38), 7.239 (0.86), 7.243 (0.47), 7.250 (0.81), 7.256 (2.92), 7.264 (0.46), 7.286 (0.43), 7.307 (0.52), 7.314 (2.65), 7.319 (1.08), 7.326 (2.59), 7.332 (1.21), 7.336 (1.99), 7.343 (0.70), 7.349 (1.59), 7.437 (1.79), 7.442 (1.88), 7.452 (1.77), 7.456 (1.88), 7.524 (0.83), 7.543 (1.84), 7.563 (1.07), 7.694 (1.83), 7.698 (1.88), 7.738 (1.51), 7.757 (1.18), 7.793 (1.55), 7.796 (1.44), 7.813 (1.35), 7.816 (1.20), 8.263 (2.44), 8.277 (2.31), 10.834 (2.61)。
36
Figure 02_image390
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  0.81 min；MS (ESIpos)：m/z = 398 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.986 (16.00), 2.518 (1.96), 2.522 (1.23), 3.873 (7.55), 5.759 (1.67), 7.212 (1.74), 7.218 (0.70), 7.229 (0.93), 7.234 (4.08), 7.240 (0.86), 7.243 (0.49), 7.250 (0.85), 7.256 (2.86), 7.264 (0.42), 7.291 (0.45), 7.301 (3.19), 7.311 (3.99), 7.316 (3.25), 7.324 (6.59), 7.334 (2.12), 7.341 (0.68), 7.347 (1.43), 7.386 (0.45), 7.395 (1.65), 7.405 (1.17), 7.409 (1.21), 7.417 (1.02), 7.424 (0.46), 7.434 (1.83), 7.443 (1.63), 7.448 (1.29), 7.452 (2.10), 7.457 (2.57), 7.466 (1.81), 7.471 (1.81), 7.681 (1.71), 8.260 (2.25), 8.273 (2.12), 10.749 (2.32)。
37
Figure 02_image392
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.49), 1.172 (0.96), 1.189 (0.46), 1.985 (16.00), 2.518 (1.16), 2.523 (0.69), 2.727 (8.49), 2.729 (8.55), 2.888 (10.69), 3.865 (6.13), 4.017 (0.40), 5.758 (0.59), 7.186 (0.75), 7.193 (0.82), 7.207 (1.61), 7.214 (2.83), 7.218 (0.83), 7.229 (1.55), 7.235 (4.83), 7.240 (0.90), 7.243 (0.50), 7.250 (0.79), 7.257 (2.86), 7.311 (2.29), 7.317 (0.94), 7.324 (2.47), 7.329 (1.03), 7.333 (1.64), 7.341 (0.64), 7.346 (1.42), 7.429 (1.57), 7.436 (1.73), 7.443 (3.13), 7.448 (2.10), 7.452 (1.92), 7.459 (4.02), 7.462 (2.48), 7.481 (1.13), 7.678 (1.65), 7.950 (1.30), 8.259 (2.22), 8.273 (2.11), 10.752 (2.30)。
38
Figure 02_image394
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.62), 1.984 (16.00), 2.518 (3.36), 2.523 (2.16), 4.076 (7.64), 5.759 (5.64), 7.212 (1.76), 7.218 (0.68), 7.229 (0.90), 7.235 (4.17), 7.250 (0.81), 7.256 (2.90), 7.316 (2.33), 7.321 (1.03), 7.329 (2.52), 7.335 (2.56), 7.338 (1.89), 7.353 (2.63), 7.356 (2.29), 7.374 (2.38), 7.418 (1.74), 7.423 (1.78), 7.432 (1.77), 7.437 (1.79), 7.486 (6.72), 7.506 (4.18), 7.682 (1.71), 8.264 (2.28), 8.278 (2.19), 10.862 (2.43)。
39
Figure 02_image396
N-{4-[2-(2,6- 二氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.98 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 5.6, 1.9, 1H), 7.56 (d, J= 8.5, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.27 (d, J= 5.6, 1H), 10.84 (s, 1H)。
40
Figure 02_image398
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  0.85 min；MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.984 (16.00), 2.518 (2.98), 2.522 (1.92), 3.919 (4.37), 3.923 (4.16), 5.759 (5.50), 7.212 (1.82), 7.217 (0.71), 7.226 (0.94), 7.234 (4.15), 7.239 (0.96), 7.244 (1.19), 7.250 (2.12), 7.256 (3.02), 7.264 (0.45), 7.269 (0.95), 7.272 (0.94), 7.314 (2.24), 7.319 (0.95), 7.326 (2.41), 7.332 (1.10), 7.336 (2.35), 7.341 (1.18), 7.349 (1.62), 7.357 (3.49), 7.362 (3.01), 7.376 (1.33), 7.381 (1.21), 7.396 (1.33), 7.402 (0.45), 7.417 (0.51), 7.424 (1.79), 7.428 (1.71), 7.438 (1.74), 7.443 (1.78), 7.682 (1.66), 8.263 (2.24), 8.277 (2.14), 10.851 (2.27)。
41
Figure 02_image400
N-{4-[2-(2- 氯 -4,6- 二氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.983 (16.00), 2.518 (1.49), 2.523 (0.95), 3.887 (3.83), 3.890 (3.78), 7.212 (1.79), 7.218 (0.65), 7.230 (0.83), 7.235 (4.09), 7.240 (0.83), 7.244 (0.45), 7.251 (0.77), 7.257 (3.08), 7.314 (2.25), 7.320 (0.97), 7.327 (2.41), 7.331 (1.03), 7.336 (1.75), 7.344 (1.16), 7.350 (2.02), 7.367 (0.90), 7.374 (1.17), 7.391 (0.58), 7.397 (0.97), 7.404 (1.10), 7.408 (1.01), 7.414 (0.84), 7.419 (1.94), 7.425 (2.41), 7.433 (2.22), 7.438 (2.09), 7.681 (1.63), 8.263 (2.25), 8.277 (2.14), 10.863 (2.14)。
42
Figure 02_image402
N-(4- 氟苯基 )-N-(4-{2-[2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.012 (0.26), 1.127 (0.25), 1.984 (16.00), 2.518 (1.36), 2.522 (0.83), 3.710 (0.28), 3.819 (6.90), 7.212 (1.85), 7.218 (0.68), 7.229 (0.83), 7.235 (4.12), 7.240 (0.83), 7.244 (0.45), 7.250 (0.79), 7.257 (2.88), 7.265 (0.32), 7.304 (0.30), 7.312 (2.38), 7.317 (0.99), 7.324 (2.57), 7.330 (1.20), 7.335 (2.29), 7.342 (1.56), 7.347 (2.26), 7.354 (0.99), 7.358 (1.46), 7.362 (2.80), 7.380 (1.83), 7.383 (1.10), 7.400 (1.30), 7.405 (1.72), 7.419 (0.99), 7.425 (1.50), 7.439 (0.56), 7.445 (2.15), 7.449 (1.88), 7.459 (2.80), 7.463 (2.64), 7.476 (1.15), 7.480 (0.83), 7.675 (1.64), 8.257 (2.28), 8.271 (2.15), 10.736 (2.30)。
43
Figure 02_image404
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.10 min；MS (ESIneg)：m/z = 392 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.975 (16.00), 2.301 (10.88), 2.518 (3.41), 2.523 (2.15), 3.866 (7.50), 7.131 (2.45), 7.147 (1.44), 7.151 (5.05), 7.191 (3.97), 7.211 (2.00), 7.299 (3.32), 7.308 (2.52), 7.314 (2.57), 7.323 (4.22), 7.333 (0.58), 7.391 (1.66), 7.401 (1.06), 7.405 (1.21), 7.414 (1.03), 7.422 (0.49), 7.433 (2.20), 7.435 (2.12), 7.440 (2.51), 7.449 (2.21), 7.454 (2.32), 7.641 (1.87), 7.644 (1.83), 8.244 (2.42), 8.257 (2.32), 10.724 (2.31)。
44
Figure 02_image406
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 412 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.974 (16.00), 2.301 (10.75), 2.518 (1.66), 2.522 (1.07), 3.806 (0.58), 3.858 (6.18), 7.131 (2.47), 7.135 (1.00), 7.146 (1.51), 7.151 (5.04), 7.184 (1.37), 7.191 (4.79), 7.205 (2.16), 7.212 (3.59), 7.227 (0.95), 7.233 (0.95), 7.428 (2.80), 7.433 (2.27), 7.436 (2.04), 7.441 (2.55), 7.447 (1.99), 7.451 (1.92), 7.457 (2.25), 7.461 (1.37), 7.477 (1.13), 7.637 (1.89), 7.641 (1.84), 8.243 (2.39), 8.257 (2.26), 10.721 (2.36)。
45
Figure 02_image408
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 412 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.975 (16.00), 2.301 (10.84), 2.518 (1.14), 2.523 (0.74), 3.930 (6.96), 7.132 (2.49), 7.137 (0.97), 7.148 (1.38), 7.153 (5.14), 7.192 (3.99), 7.212 (2.04), 7.256 (0.77), 7.263 (1.12), 7.269 (0.80), 7.274 (0.88), 7.279 (1.18), 7.322 (0.48), 7.336 (1.88), 7.340 (2.29), 7.357 (4.52), 7.364 (1.35), 7.372 (1.24), 7.429 (1.75), 7.434 (1.75), 7.443 (1.64), 7.448 (1.81), 7.640 (1.88), 7.644 (1.81), 8.246 (2.44), 8.260 (2.28), 10.762 (2.33)。
46
Figure 02_image410
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 429 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.973 (16.00), 2.301 (10.94), 2.518 (2.42), 2.522 (1.55), 4.016 (0.53), 4.069 (7.37), 7.134 (2.50), 7.139 (0.94), 7.150 (1.33), 7.155 (5.20), 7.191 (4.08), 7.212 (2.05), 7.333 (1.48), 7.351 (1.97), 7.355 (2.10), 7.373 (2.43), 7.400 (1.69), 7.405 (1.74), 7.414 (1.72), 7.419 (1.70), 7.466 (0.58), 7.485 (6.85), 7.504 (4.04), 7.641 (1.82), 7.645 (1.77), 8.247 (2.41), 8.261 (2.28), 10.837 (2.35)。
47
Figure 02_image412
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]⁺ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.990 (16.00), 2.514 (2.04), 2.518 (2.06), 2.522 (1.64), 3.874 (8.51), 7.114 (1.80), 7.190 (3.62), 7.194 (1.11), 7.203 (1.31), 7.207 (4.61), 7.214 (0.43), 7.262 (3.86), 7.303 (3.53), 7.311 (2.32), 7.316 (2.84), 7.322 (9.41), 7.327 (1.44), 7.336 (1.20), 7.340 (3.35), 7.396 (1.71), 7.402 (0.85), 7.404 (1.10), 7.408 (1.40), 7.410 (1.90), 7.414 (1.20), 7.436 (1.98), 7.443 (1.68), 7.447 (1.06), 7.455 (1.56), 7.458 (1.98), 7.462 (2.04), 7.470 (1.88), 7.474 (1.96), 7.678 (1.53), 8.268 (2.20), 8.280 (2.13), 10.754 (2.65)。
48
Figure 02_image414
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 464 [M+H]⁺ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.990 (16.00), 2.514 (1.80), 2.518 (1.80), 2.522 (1.46), 3.937 (8.12), 7.115 (1.75), 7.191 (3.70), 7.195 (1.13), 7.204 (1.35), 7.209 (4.71), 7.215 (0.44), 7.263 (4.47), 7.267 (1.37), 7.273 (0.93), 7.276 (1.01), 7.280 (1.31), 7.317 (0.52), 7.323 (4.80), 7.328 (1.82), 7.341 (4.23), 7.345 (3.44), 7.358 (3.25), 7.362 (1.64), 7.371 (1.26), 7.375 (0.45), 7.411 (1.66), 7.452 (1.83), 7.456 (1.86), 7.463 (1.78), 7.467 (1.86), 7.678 (1.57), 8.271 (2.27), 8.282 (2.15), 10.791 (2.74)。
49
Figure 02_image416
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 481 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.988 (16.00), 2.518 (9.92), 2.523 (7.01), 4.076 (7.76), 7.079 (1.99), 7.188 (3.36), 7.193 (1.27), 7.204 (1.35), 7.210 (4.67), 7.218 (0.70), 7.264 (3.83), 7.317 (0.53), 7.325 (4.93), 7.331 (1.67), 7.334 (2.13), 7.342 (1.39), 7.348 (3.73), 7.353 (2.57), 7.356 (2.78), 7.375 (2.77), 7.424 (1.82), 7.428 (1.85), 7.438 (1.92), 7.443 (1.98), 7.448 (2.06), 7.486 (7.11), 7.506 (4.32), 7.681 (1.79), 8.271 (2.35), 8.285 (2.29), 10.870 (2.60)。
50
Figure 02_image418
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.005 (16.00), 2.518 (0.42), 3.337 (1.52), 7.275 (0.51), 7.281 (0.60), 7.285 (0.64), 7.291 (0.85), 7.297 (0.88), 7.302 (3.87), 7.309 (2.19), 7.311 (2.38), 7.315 (2.43), 7.317 (2.22), 7.325 (4.18), 7.334 (0.41), 7.336 (0.48), 7.398 (1.58), 7.405 (0.78), 7.409 (1.00), 7.413 (1.04), 7.421 (1.04), 7.430 (1.86), 7.435 (1.91), 7.444 (1.50), 7.448 (1.25), 7.452 (3.29), 7.458 (1.39), 7.475 (1.30), 7.485 (1.53), 7.489 (1.58), 7.499 (1.55), 7.503 (1.56), 7.622 (1.19), 7.629 (1.19), 7.639 (1.21), 7.646 (1.14), 7.706 (1.44), 8.272 (1.96), 8.286 (1.86), 10.771 (2.20)。
51
Figure 02_image420
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.004 (16.00), 2.518 (0.42), 3.339 (2.08), 7.186 (0.72), 7.193 (0.81), 7.208 (1.49), 7.214 (1.64), 7.229 (0.81), 7.236 (0.92), 7.275 (0.47), 7.281 (0.57), 7.285 (0.57), 7.291 (0.58), 7.296 (0.72), 7.303 (0.76), 7.307 (0.69), 7.314 (0.65), 7.430 (3.24), 7.436 (1.63), 7.447 (1.54), 7.452 (4.16), 7.458 (1.78), 7.463 (1.53), 7.468 (1.36), 7.475 (2.87), 7.480 (1.91), 7.484 (1.38), 7.490 (1.67), 7.494 (1.74), 7.622 (1.17), 7.628 (1.18), 7.639 (1.21), 7.645 (1.15), 7.703 (1.43), 8.271 (2.01), 8.285 (1.90), 10.768 (2.32)。
52
Figure 02_image422
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.005 (16.00), 3.943 (7.72), 7.263 (0.91), 7.270 (1.34), 7.276 (1.51), 7.287 (2.07), 7.293 (0.87), 7.298 (1.03), 7.305 (1.03), 7.309 (0.95), 7.316 (0.92), 7.322 (0.56), 7.337 (1.91), 7.343 (2.79), 7.359 (4.27), 7.366 (1.60), 7.374 (1.33), 7.380 (0.47), 7.431 (1.82), 7.453 (3.02), 7.476 (2.78), 7.482 (1.89), 7.491 (1.77), 7.495 (1.88), 7.624 (1.34), 7.630 (1.38), 7.641 (1.38), 7.647 (1.31), 7.706 (1.80), 8.274 (2.29), 8.288 (2.20), 10.808 (2.70)。
53
Figure 02_image424
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H] +¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.002 (16.00), 4.083 (6.98), 7.280 (0.48), 7.287 (0.57), 7.291 (0.59), 7.297 (0.62), 7.302 (0.73), 7.309 (0.77), 7.312 (0.72), 7.319 (0.68), 7.333 (1.50), 7.352 (1.96), 7.355 (2.07), 7.374 (2.50), 7.429 (1.73), 7.451 (4.09), 7.456 (1.66), 7.466 (1.58), 7.471 (1.79), 7.473 (1.63), 7.485 (6.66), 7.505 (3.99), 7.627 (1.20), 7.633 (1.20), 7.644 (1.19), 7.650 (1.13), 7.708 (1.39), 8.276 (1.99), 8.290 (1.88), 10.885 (2.30)。
54
Figure 02_image426
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.09 min；MS (ESIpos)：m/z = 398 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.42), 1.988 (1.61), 2.007 (16.00), 2.518 (4.82), 2.523 (3.23), 3.875 (6.91), 5.759 (3.23), 7.058 (0.90), 7.081 (1.01), 7.140 (0.52), 7.155 (0.78), 7.161 (1.00), 7.176 (0.46), 7.183 (0.59), 7.202 (0.73), 7.208 (1.00), 7.214 (0.63), 7.228 (0.73), 7.233 (1.01), 7.239 (0.61), 7.301 (3.22), 7.310 (2.30), 7.316 (2.45), 7.324 (4.08), 7.335 (0.54), 7.386 (0.46), 7.395 (1.57), 7.402 (1.68), 7.409 (1.24), 7.419 (1.74), 7.423 (1.59), 7.434 (1.84), 7.439 (1.49), 7.443 (2.09), 7.448 (1.19), 7.457 (1.49), 7.482 (1.59), 7.487 (1.63), 7.496 (1.55), 7.501 (1.68), 7.670 (1.63), 8.288 (2.05), 8.302 (1.93), 10.765 (2.11)。
55
Figure 02_image428
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.99), 1.986 (0.88), 2.005 (16.00), 2.518 (13.82), 2.523 (8.62), 3.866 (6.18), 5.760 (1.51), 7.058 (0.99), 7.078 (1.09), 7.141 (0.57), 7.164 (1.09), 7.186 (1.25), 7.193 (0.88), 7.207 (2.44), 7.214 (2.13), 7.228 (1.51), 7.235 (1.56), 7.403 (0.83), 7.423 (1.45), 7.431 (1.61), 7.444 (2.18), 7.453 (1.71), 7.459 (3.48), 7.464 (1.51), 7.473 (1.66), 7.478 (1.97), 7.487 (1.71), 7.492 (1.77), 7.667 (1.77), 8.288 (2.13), 8.302 (2.13), 10.763 (2.29)。
56
Figure 02_image430
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 433 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.44), 1.985 (2.42), 2.004 (16.00), 2.518 (5.61), 2.523 (3.68), 4.078 (7.36), 5.759 (3.88), 7.067 (1.02), 7.086 (1.11), 7.136 (0.44), 7.141 (0.55), 7.158 (0.86), 7.162 (1.06), 7.177 (0.49), 7.184 (0.62), 7.207 (0.78), 7.212 (1.06), 7.218 (0.64), 7.233 (0.78), 7.238 (1.09), 7.244 (0.64), 7.279 (0.49), 7.335 (1.53), 7.354 (2.02), 7.356 (2.22), 7.375 (2.48), 7.387 (0.40), 7.403 (1.06), 7.420 (1.29), 7.424 (1.68), 7.440 (1.51), 7.450 (1.66), 7.454 (1.66), 7.464 (1.75), 7.469 (1.73), 7.486 (6.96), 7.506 (4.45), 7.668 (1.71), 8.292 (2.15), 8.306 (2.06), 10.880 (2.30)。
57
Figure 02_image432
N-{4-[2-(2,6- 二氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.67), 1.232 (0.83), 1.988 (1.19), 2.003 (16.00), 2.331 (1.03), 2.336 (0.45), 2.518 (5.22), 2.523 (3.41), 2.673 (1.03), 2.678 (0.45), 4.041 (6.32), 5.759 (3.65), 7.064 (0.95), 7.067 (0.95), 7.087 (1.05), 7.138 (0.41), 7.142 (0.55), 7.144 (0.50), 7.159 (0.86), 7.163 (1.07), 7.179 (0.48), 7.185 (0.64), 7.207 (0.79), 7.213 (1.03), 7.218 (0.64), 7.233 (0.76), 7.238 (1.00), 7.244 (0.60), 7.403 (0.79), 7.421 (0.95), 7.424 (1.34), 7.441 (1.48), 7.445 (2.38), 7.450 (1.69), 7.459 (1.79), 7.464 (1.79), 7.565 (6.37), 7.587 (6.03), 7.664 (1.62), 8.291 (2.12), 8.305 (2.00), 10.879 (2.31)。
58
Figure 02_image434
N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.20 min；MS (ESIneg)：m/z = 430 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.017 (16.00), 2.518 (0.47), 3.340 (1.01), 7.091 (0.83), 7.094 (0.84), 7.113 (0.90), 7.116 (0.91), 7.301 (3.20), 7.310 (2.24), 7.316 (2.30), 7.324 (4.25), 7.334 (0.52), 7.396 (1.66), 7.403 (0.84), 7.407 (1.05), 7.411 (1.13), 7.420 (1.07), 7.424 (0.43), 7.434 (1.87), 7.443 (1.50), 7.448 (1.05), 7.457 (1.36), 7.469 (1.37), 7.474 (1.26), 7.492 (2.02), 7.497 (2.40), 7.500 (1.45), 7.506 (1.79), 7.511 (1.74), 7.586 (1.59), 7.607 (2.97), 7.629 (1.42), 7.693 (1.62), 8.289 (2.08), 8.302 (1.96), 10.781 (2.37)。
59
Figure 02_image436
N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.016 (16.00), 2.518 (0.42), 3.341 (1.00), 7.091 (0.84), 7.094 (0.85), 7.112 (0.91), 7.116 (0.93), 7.186 (0.74), 7.193 (0.80), 7.207 (1.48), 7.214 (1.71), 7.228 (0.84), 7.235 (0.91), 7.429 (1.58), 7.436 (1.64), 7.445 (1.47), 7.451 (1.71), 7.458 (2.01), 7.467 (2.16), 7.474 (1.38), 7.483 (2.68), 7.488 (1.90), 7.494 (1.58), 7.497 (2.24), 7.502 (2.23), 7.586 (1.64), 7.607 (2.90), 7.629 (1.48), 7.690 (1.64), 8.287 (2.08), 8.302 (1.98), 10.778 (2.44)。
60
Figure 02_image438
N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.017 (16.00), 3.340 (0.76), 3.943 (6.21), 7.093 (0.75), 7.097 (0.78), 7.099 (0.71), 7.115 (0.83), 7.118 (0.83), 7.121 (0.75), 7.261 (0.68), 7.268 (1.03), 7.275 (0.76), 7.278 (0.81), 7.285 (1.12), 7.336 (1.65), 7.341 (2.19), 7.357 (3.72), 7.362 (0.68), 7.364 (1.28), 7.373 (1.16), 7.469 (1.19), 7.475 (1.18), 7.485 (1.51), 7.490 (1.66), 7.495 (1.39), 7.499 (2.00), 7.502 (1.77), 7.504 (1.96), 7.587 (1.52), 7.608 (2.77), 7.629 (1.32), 7.693 (1.45), 8.291 (1.87), 8.305 (1.76), 10.818 (2.12)。
61
Figure 02_image440
N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.25 min；MS (ESIneg)：m/z = 464 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.014 (16.00), 4.082 (7.19), 7.096 (0.83), 7.100 (0.83), 7.118 (0.88), 7.122 (0.89), 7.332 (1.45), 7.351 (1.88), 7.354 (2.02), 7.373 (2.39), 7.461 (1.63), 7.466 (1.67), 7.472 (1.60), 7.476 (2.22), 7.480 (2.47), 7.484 (6.80), 7.498 (1.46), 7.504 (5.12), 7.585 (1.53), 7.606 (2.92), 7.627 (1.43), 7.693 (1.55), 8.292 (2.03), 8.306 (1.92), 10.896 (2.36)。
62
Figure 02_image442
N-(3,4- 二氟苯基 )-N-{4-[2-(2,3- 二甲基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 410 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.998 (10.16), 2.168 (0.17), 2.230 (1.32), 2.239 (16.00), 2.331 (0.31), 2.336 (0.16), 2.518 (1.62), 2.523 (1.04), 2.673 (0.30), 3.455 (0.23), 3.602 (0.28), 3.778 (4.34), 6.976 (0.16), 6.983 (0.19), 6.991 (0.57), 6.999 (0.71), 7.013 (3.15), 7.027 (2.31), 7.039 (0.77), 7.049 (0.55), 7.062 (0.31), 7.105 (0.38), 7.116 (0.33), 7.123 (0.35), 7.127 (0.43), 7.426 (0.38), 7.448 (0.79), 7.452 (0.50), 7.469 (1.36), 7.474 (1.67), 7.483 (1.17), 7.488 (1.28), 7.497 (0.67), 7.509 (0.36), 7.515 (0.39), 7.519 (0.39), 7.525 (0.35), 7.538 (0.33), 7.543 (0.32), 7.712 (0.98), 8.266 (1.31), 8.280 (1.24), 10.734 (1.43)。
63
Figure 02_image444
N-(3,4- 二氟苯基 )-N-(4-{2-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.000 (16.00), 2.331 (0.28), 2.518 (1.60), 2.523 (1.00), 2.673 (0.28), 3.615 (0.26), 3.965 (3.48), 7.108 (0.59), 7.120 (0.52), 7.127 (0.55), 7.131 (0.66), 7.429 (0.60), 7.453 (2.39), 7.458 (1.90), 7.467 (1.77), 7.472 (2.23), 7.478 (1.65), 7.500 (3.27), 7.521 (2.87), 7.533 (0.64), 7.545 (0.55), 7.551 (0.52), 7.635 (0.87), 7.652 (1.28), 7.672 (0.56), 7.704 (2.95), 7.723 (1.32), 8.266 (2.06), 8.280 (1.95), 10.749 (2.29)。
64
Figure 02_image446
N-{4-[2-(2,4- 二氯 -6- 甲基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 464 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (3.97), 1.172 (7.59), 1.190 (3.96), 1.987 (16.00), 1.998 (11.38), 2.302 (8.22), 2.518 (1.58), 2.522 (0.99), 3.926 (4.51), 3.999 (1.14), 4.017 (3.45), 4.035 (3.43), 4.053 (1.11), 5.758 (4.90), 7.108 (0.45), 7.131 (0.50), 7.333 (1.48), 7.337 (1.55), 7.428 (0.45), 7.449 (3.18), 7.454 (2.85), 7.463 (1.34), 7.467 (1.32), 7.473 (0.62), 7.477 (0.95), 7.495 (0.43), 7.500 (0.73), 7.513 (0.41), 7.519 (0.46), 7.523 (0.45), 7.530 (0.40), 7.705 (1.13), 8.269 (1.52), 8.283 (1.45), 10.835 (1.62)。
65
Figure 02_image448
N-{4-[2-(2- 氯 -4,6- 二甲基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 444 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.000 (11.92), 2.250 (16.00), 2.518 (1.94), 2.523 (1.32), 2.540 (0.41), 3.882 (4.73), 7.003 (1.65), 7.112 (2.02), 7.128 (0.54), 7.426 (0.48), 7.449 (0.97), 7.453 (0.69), 7.459 (1.36), 7.463 (1.39), 7.473 (1.76), 7.477 (1.73), 7.493 (0.46), 7.498 (0.80), 7.511 (0.44), 7.518 (0.48), 7.521 (0.48), 7.528 (0.43), 7.540 (0.42), 7.546 (0.40), 7.698 (1.20), 8.266 (1.62), 8.279 (1.52), 10.774 (1.79)。
66
Figure 02_image450
N-(3,4- 二氟苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二甲基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 410 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.998 (16.00), 2.091 (0.17), 2.142 (11.40), 2.235 (11.01), 2.518 (1.54), 2.522 (0.97), 3.599 (0.26), 3.736 (6.71), 6.994 (0.39), 7.007 (0.55), 7.017 (0.87), 7.030 (2.43), 7.046 (4.59), 7.060 (1.11), 7.068 (0.87), 7.102 (0.58), 7.113 (0.50), 7.120 (0.56), 7.124 (0.65), 7.426 (0.58), 7.448 (1.18), 7.452 (0.76), 7.471 (0.73), 7.474 (1.29), 7.480 (1.71), 7.485 (1.78), 7.494 (2.07), 7.498 (2.28), 7.509 (0.58), 7.516 (0.59), 7.520 (0.60), 7.526 (0.54), 7.538 (0.52), 7.545 (0.50), 7.704 (1.51), 8.262 (2.00), 8.275 (1.89), 10.658 (2.20)。
67
Figure 02_image452
N-{4-[2-(2,4- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 451 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.61), 1.172 (1.18), 1.190 (0.63), 1.987 (2.51), 2.002 (16.00), 2.518 (1.65), 2.523 (1.08), 3.885 (6.08), 4.017 (0.51), 4.035 (0.52), 7.109 (0.54), 7.120 (0.47), 7.127 (0.50), 7.131 (0.62), 7.403 (0.89), 7.408 (0.83), 7.424 (2.78), 7.429 (3.36), 7.440 (3.67), 7.453 (1.23), 7.457 (0.91), 7.461 (1.34), 7.463 (1.79), 7.468 (1.76), 7.478 (2.25), 7.482 (1.88), 7.497 (0.54), 7.502 (0.92), 7.515 (0.53), 7.521 (0.57), 7.526 (0.57), 7.532 (0.51), 7.544 (0.50), 7.550 (0.48), 7.617 (2.53), 7.622 (2.52), 7.700 (1.40), 8.270 (1.90), 8.284 (1.79), 10.779 (2.14)。
68
Figure 02_image454
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (1.17), 1.171 (2.56), 1.189 (1.31), 1.986 (4.84), 2.002 (16.00), 2.518 (1.23), 2.522 (0.82), 3.870 (5.94), 3.998 (0.34), 4.016 (0.97), 4.034 (0.95), 4.052 (0.31), 7.108 (0.57), 7.119 (0.49), 7.126 (0.54), 7.130 (0.65), 7.187 (0.71), 7.194 (0.79), 7.209 (1.42), 7.215 (1.66), 7.230 (0.82), 7.237 (0.89), 7.430 (1.96), 7.437 (1.65), 7.445 (1.48), 7.452 (2.63), 7.459 (2.37), 7.464 (2.34), 7.467 (1.96), 7.469 (2.16), 7.474 (1.00), 7.478 (2.86), 7.483 (2.83), 7.495 (0.57), 7.501 (1.05), 7.513 (0.55), 7.520 (0.60), 7.524 (0.60), 7.530 (0.54), 7.542 (0.52), 7.549 (0.49), 7.704 (1.51), 8.269 (2.03), 8.283 (1.92), 10.765 (2.26)。
69
Figure 02_image456
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 硝基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 461 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.987 (0.49), 2.004 (16.00), 2.030 (0.62), 2.518 (2.07), 2.522 (1.35), 4.057 (6.46), 5.758 (3.46), 7.114 (0.62), 7.125 (0.54), 7.136 (0.70), 7.433 (0.62), 7.455 (1.24), 7.459 (0.88), 7.465 (1.73), 7.470 (1.81), 7.480 (2.34), 7.484 (2.16), 7.504 (0.90), 7.520 (0.60), 7.526 (0.65), 7.530 (0.66), 7.536 (0.59), 7.548 (0.57), 7.554 (0.55), 7.707 (1.60), 7.725 (2.60), 7.746 (2.72), 8.188 (1.79), 8.194 (2.02), 8.209 (1.58), 8.215 (1.86), 8.276 (2.16), 8.290 (2.05), 8.301 (3.52), 8.307 (2.99), 10.873 (2.43)。
70
Figure 02_image458
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (1.77), 1.172 (2.94), 1.190 (1.49), 1.231 (0.40), 1.987 (6.03), 1.996 (14.46), 2.518 (2.13), 2.522 (1.33), 3.625 (6.07), 3.721 (0.77), 3.827 (16.00), 3.999 (0.42), 4.017 (1.24), 4.035 (1.23), 7.084 (2.16), 7.105 (3.35), 7.123 (0.72), 7.216 (1.47), 7.222 (1.49), 7.238 (1.07), 7.243 (1.12), 7.367 (2.71), 7.372 (2.52), 7.425 (0.57), 7.448 (1.17), 7.471 (2.26), 7.475 (2.32), 7.485 (1.67), 7.490 (2.13), 7.497 (1.18), 7.509 (0.59), 7.516 (0.65), 7.519 (0.65), 7.526 (0.55), 7.538 (0.54), 7.544 (0.52), 7.701 (1.65), 8.260 (1.99), 8.274 (1.90), 10.657 (2.15)。
71
Figure 02_image460
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.003 (16.00), 2.518 (1.09), 2.522 (0.69), 3.635 (0.31), 3.943 (6.79), 7.110 (0.58), 7.122 (0.52), 7.129 (0.55), 7.132 (0.67), 7.262 (0.73), 7.269 (1.11), 7.276 (0.82), 7.280 (0.89), 7.284 (1.17), 7.324 (0.40), 7.338 (1.81), 7.343 (2.36), 7.360 (3.90), 7.367 (1.34), 7.375 (1.22), 7.381 (0.37), 7.396 (0.19), 7.430 (0.58), 7.453 (1.21), 7.457 (0.80), 7.467 (1.74), 7.472 (1.93), 7.475 (1.01), 7.481 (2.17), 7.486 (1.86), 7.498 (0.64), 7.502 (0.86), 7.517 (0.56), 7.523 (0.60), 7.527 (0.61), 7.533 (0.55), 7.545 (0.53), 7.552 (0.50), 7.709 (1.53), 8.273 (2.04), 8.287 (1.95), 10.805 (2.26)。
72
Figure 02_image462
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.20 min；MS (ESIneg)：m/z = 448 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.001 (16.00), 2.518 (2.14), 2.523 (1.36), 3.159 (1.08), 3.172 (1.23), 4.082 (7.79), 4.095 (0.44), 7.114 (0.66), 7.125 (0.60), 7.136 (0.77), 7.336 (1.49), 7.355 (2.06), 7.357 (2.12), 7.376 (2.40), 7.429 (0.66), 7.441 (1.84), 7.445 (1.88), 7.455 (2.55), 7.459 (1.93), 7.474 (0.92), 7.478 (1.45), 7.487 (6.79), 7.500 (1.41), 7.507 (4.83), 7.519 (0.70), 7.525 (0.72), 7.529 (0.69), 7.535 (0.61), 7.548 (0.59), 7.554 (0.53), 7.709 (1.74), 8.274 (2.21), 8.288 (2.09), 10.885 (2.43)。
73
Figure 02_image464
N-{4-[2-(2,6- 二氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 469 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.79), 1.987 (0.73), 2.000 (16.00), 2.332 (0.83), 2.518 (5.12), 2.522 (3.21), 2.673 (0.83), 4.045 (6.58), 5.758 (2.77), 7.115 (0.62), 7.126 (0.56), 7.136 (0.69), 7.431 (0.77), 7.435 (1.73), 7.440 (1.67), 7.449 (1.75), 7.454 (2.85), 7.475 (0.75), 7.480 (1.25), 7.502 (1.00), 7.507 (0.58), 7.519 (0.58), 7.526 (0.63), 7.530 (0.65), 7.536 (0.58), 7.548 (0.58), 7.554 (0.58), 7.567 (6.31), 7.589 (6.06), 7.707 (1.56), 8.273 (2.12), 8.288 (2.02), 10.880 (2.48)。
74
Figure 02_image466
N-{4-[2-(2,6- 二氯 -4- 甲基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 464 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (1.72), 1.172 (3.12), 1.189 (1.52), 1.987 (5.73), 2.001 (16.00), 2.304 (10.37), 2.322 (0.42), 2.326 (0.48), 2.518 (1.85), 2.522 (1.14), 2.668 (0.42), 3.999 (0.49), 4.018 (7.26), 4.035 (1.30), 4.053 (0.41), 7.111 (0.64), 7.122 (0.59), 7.129 (0.62), 7.133 (0.73), 7.333 (7.34), 7.428 (0.61), 7.444 (1.81), 7.449 (2.54), 7.454 (1.15), 7.458 (1.85), 7.463 (1.83), 7.472 (0.80), 7.477 (1.26), 7.499 (1.01), 7.504 (0.59), 7.516 (0.60), 7.523 (0.66), 7.527 (0.65), 7.533 (0.58), 7.545 (0.57), 7.552 (0.53), 7.695 (1.66), 8.270 (2.14), 8.284 (2.05), 10.856 (2.09)。
75
Figure 02_image468
N-{4-[2-(2,6- 二氯 -4- 乙基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 478 [m+H] +¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.155 (4.47), 1.174 (9.99), 1.188 (1.72), 1.193 (4.62), 1.206 (0.42), 2.001 (16.00), 2.331 (0.56), 2.518 (3.03), 2.522 (1.85), 2.580 (1.12), 2.599 (3.12), 2.618 (2.98), 2.637 (0.95), 2.673 (0.63), 4.023 (6.98), 7.112 (0.76), 7.133 (0.83), 7.357 (9.79), 7.429 (0.72), 7.440 (1.95), 7.445 (1.96), 7.454 (2.67), 7.459 (2.02), 7.474 (1.01), 7.478 (1.34), 7.497 (1.35), 7.516 (0.71), 7.523 (0.80), 7.526 (0.76), 7.533 (0.65), 7.545 (0.65), 7.551 (0.56), 7.698 (1.98), 8.271 (2.26), 8.285 (2.13), 10.848 (2.78)。
76
Figure 02_image470
N-(3,4- 二氟苯基 )-N-(4-{2-[2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.012 (0.21), 1.127 (0.21), 2.002 (16.00), 2.518 (2.05), 2.522 (1.28), 2.673 (0.35), 2.678 (0.16), 3.709 (0.22), 3.824 (6.51), 7.109 (0.57), 7.120 (0.50), 7.127 (0.53), 7.131 (0.65), 7.335 (0.62), 7.339 (0.84), 7.344 (0.96), 7.348 (0.85), 7.355 (0.85), 7.359 (1.36), 7.363 (2.64), 7.381 (1.71), 7.385 (1.02), 7.402 (1.23), 7.407 (1.61), 7.421 (0.99), 7.427 (1.46), 7.430 (0.75), 7.441 (0.52), 7.446 (0.52), 7.453 (1.26), 7.459 (1.89), 7.465 (2.81), 7.470 (1.95), 7.479 (3.72), 7.484 (2.48), 7.496 (0.58), 7.502 (1.02), 7.514 (0.56), 7.521 (0.59), 7.525 (0.59), 7.531 (0.53), 7.543 (0.53), 7.550 (0.51), 7.701 (1.47), 8.269 (1.99), 8.283 (1.91), 10.754 (2.20)。
77
Figure 02_image472
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 428 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.987 (14.56), 2.518 (1.73), 2.523 (1.16), 3.841 (16.00), 3.874 (6.88), 7.031 (0.66), 7.035 (0.59), 7.053 (0.95), 7.057 (0.83), 7.145 (1.27), 7.167 (1.71), 7.190 (0.94), 7.244 (1.21), 7.250 (1.17), 7.275 (1.22), 7.280 (1.21), 7.302 (3.00), 7.311 (1.93), 7.316 (2.03), 7.317 (1.99), 7.325 (3.96), 7.336 (0.48), 7.396 (1.47), 7.403 (0.71), 7.407 (0.88), 7.411 (0.99), 7.419 (0.91), 7.435 (1.70), 7.444 (1.43), 7.449 (1.09), 7.452 (1.95), 7.457 (2.22), 7.466 (1.74), 7.471 (1.70), 7.677 (1.62), 7.681 (1.60), 8.247 (2.18), 8.260 (2.06), 10.737 (2.16)。
78
Figure 02_image474
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (LC-ES+)：R t=  1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.986 (13.64), 2.518 (1.92), 2.523 (1.25), 3.842 (16.00), 3.865 (5.62), 7.031 (0.68), 7.053 (0.93), 7.145 (1.24), 7.168 (1.70), 7.187 (0.82), 7.190 (1.06), 7.193 (0.89), 7.208 (1.36), 7.215 (1.54), 7.230 (0.76), 7.237 (0.85), 7.244 (1.23), 7.250 (1.12), 7.274 (1.18), 7.280 (1.12), 7.431 (1.42), 7.438 (1.50), 7.444 (2.16), 7.447 (1.89), 7.453 (1.71), 7.460 (3.19), 7.466 (1.31), 7.482 (1.05), 7.674 (1.62), 7.677 (1.60), 8.246 (2.14), 8.260 (2.03), 10.733 (2.17)。
79
Figure 02_image476
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.09 min；MS (ESIneg)：m/z = 444 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.987 (14.51), 2.518 (0.89), 2.523 (0.56), 3.842 (16.00), 3.938 (6.32), 7.031 (0.64), 7.033 (0.67), 7.037 (0.60), 7.053 (0.88), 7.055 (0.94), 7.058 (0.83), 7.145 (1.30), 7.168 (1.70), 7.191 (0.93), 7.246 (1.24), 7.252 (1.18), 7.261 (0.74), 7.268 (1.09), 7.276 (1.69), 7.283 (2.16), 7.338 (1.69), 7.343 (2.14), 7.359 (3.72), 7.366 (1.23), 7.374 (1.07), 7.445 (1.55), 7.450 (1.59), 7.459 (1.48), 7.464 (1.63), 7.677 (1.60), 7.681 (1.57), 8.250 (2.16), 8.264 (2.04), 10.775 (2.17)。
80
Figure 02_image478
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.13 min；MS (ESIneg)：m/z = 460 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.985 (13.60), 2.332 (0.55), 2.518 (2.48), 2.523 (1.63), 2.673 (0.58), 3.842 (16.00), 4.076 (6.43), 7.036 (0.65), 7.058 (0.92), 7.062 (0.79), 7.145 (1.26), 7.168 (1.65), 7.190 (0.90), 7.248 (1.15), 7.254 (1.13), 7.278 (1.14), 7.284 (1.09), 7.335 (1.34), 7.354 (1.73), 7.357 (1.89), 7.375 (2.11), 7.416 (1.48), 7.421 (1.46), 7.430 (1.46), 7.435 (1.52), 7.487 (5.93), 7.506 (3.60), 7.679 (1.51), 8.250 (2.11), 8.264 (1.97), 10.849 (2.08)。
81
Figure 02_image480
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3- 氟 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 494 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.038 (13.07), 2.518 (3.33), 2.522 (2.37), 3.334 (16.00), 3.340 (13.48), 3.949 (5.75), 7.193 (0.87), 7.198 (0.91), 7.215 (0.96), 7.219 (1.00), 7.261 (0.65), 7.268 (0.99), 7.275 (0.73), 7.279 (0.78), 7.285 (1.12), 7.338 (1.53), 7.343 (1.84), 7.359 (3.54), 7.367 (1.28), 7.374 (1.14), 7.537 (1.32), 7.542 (1.65), 7.551 (1.99), 7.556 (1.61), 7.574 (1.06), 7.578 (1.07), 7.682 (1.61), 7.685 (1.63), 7.823 (1.17), 7.844 (2.05), 7.864 (1.10), 8.367 (1.68), 8.381 (1.66), 10.872 (2.13)。
82
Figure 02_image482
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3- 氟 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 510 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.036 (5.17), 2.518 (2.11), 2.522 (1.49), 3.332 (16.00), 3.339 (5.42), 4.088 (2.45), 7.334 (0.50), 7.353 (0.63), 7.356 (0.74), 7.375 (0.80), 7.486 (2.26), 7.505 (1.42), 7.517 (0.59), 7.522 (0.58), 7.531 (0.54), 7.536 (0.61), 7.548 (0.45), 7.552 (0.45), 7.577 (0.41), 7.581 (0.43), 7.679 (0.64), 7.682 (0.64), 7.821 (0.48), 7.842 (0.84), 7.863 (0.45), 8.368 (0.68), 8.382 (0.67), 10.951 (0.87)。
83
Figure 02_image484
N-(3,5- 二氟苯基 )-N-{4-[2-(2,3- 二甲基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 410 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.108 (5.83), 2.014 (16.00), 2.142 (10.68), 2.235 (10.48), 2.327 (0.61), 2.331 (0.45), 2.336 (0.20), 2.518 (2.77), 2.523 (1.64), 2.539 (2.07), 2.669 (0.62), 2.673 (0.46), 2.678 (0.20), 3.740 (6.40), 4.191 (0.52), 6.994 (0.40), 7.008 (0.59), 7.017 (0.85), 7.030 (2.28), 7.047 (4.73), 7.061 (2.64), 7.068 (1.34), 7.077 (1.49), 7.082 (1.45), 7.093 (0.29), 7.188 (0.32), 7.194 (0.60), 7.200 (0.36), 7.212 (0.66), 7.217 (1.19), 7.223 (0.68), 7.235 (0.33), 7.241 (0.59), 7.247 (0.32), 7.511 (1.48), 7.515 (1.52), 7.524 (1.49), 7.530 (1.53), 7.695 (1.57), 7.698 (1.54), 8.296 (1.85), 8.310 (1.76), 10.681 (2.10)。
84
Figure 02_image486
N-(3,5- 二氟苯基 )-N-(4-{2-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.22), 1.108 (8.14), 2.016 (16.00), 2.337 (0.19), 2.518 (2.29), 2.523 (1.61), 2.540 (2.42), 2.659 (0.20), 2.678 (0.20), 3.969 (3.05), 4.191 (0.75), 7.053 (0.25), 7.063 (1.20), 7.069 (1.45), 7.084 (1.35), 7.089 (1.33), 7.100 (0.26), 7.193 (0.30), 7.198 (0.57), 7.205 (0.35), 7.216 (0.67), 7.222 (1.15), 7.228 (0.62), 7.240 (0.32), 7.245 (0.57), 7.251 (0.29), 7.483 (1.86), 7.488 (1.64), 7.497 (2.29), 7.502 (3.50), 7.522 (2.03), 7.635 (0.75), 7.653 (1.09), 7.673 (0.49), 7.691 (1.48), 7.695 (1.48), 7.704 (1.39), 7.724 (1.12), 8.301 (1.80), 8.315 (1.70), 10.774 (2.00)。
85
Figure 02_image488
N-(3,5- 二氟苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二甲基苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 410 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.20), 1.108 (9.09), 2.014 (12.16), 2.240 (16.00), 2.327 (0.49), 2.331 (0.35), 2.518 (1.73), 2.523 (1.22), 2.540 (0.30), 2.669 (0.49), 2.673 (0.34), 3.782 (4.33), 4.191 (0.75), 6.991 (0.56), 6.999 (0.69), 7.013 (3.11), 7.027 (2.29), 7.040 (0.86), 7.050 (0.76), 7.056 (0.89), 7.062 (1.25), 7.076 (0.95), 7.082 (0.95), 7.093 (0.18), 7.186 (0.23), 7.192 (0.42), 7.198 (0.25), 7.210 (0.49), 7.215 (0.85), 7.221 (0.46), 7.233 (0.24), 7.239 (0.42), 7.245 (0.23), 7.502 (1.06), 7.507 (1.07), 7.516 (1.01), 7.521 (1.12), 7.702 (1.04), 7.705 (1.01), 8.301 (1.27), 8.315 (1.20), 10.758 (1.42)。
86
Figure 02_image490
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.987 (0.59), 2.020 (16.00), 2.518 (2.19), 2.522 (1.39), 3.884 (7.33), 7.062 (1.38), 7.068 (1.65), 7.083 (1.55), 7.088 (1.53), 7.198 (0.64), 7.215 (0.70), 7.221 (1.22), 7.227 (0.69), 7.245 (0.61), 7.303 (2.90), 7.312 (2.11), 7.318 (2.20), 7.326 (3.86), 7.336 (0.49), 7.399 (1.53), 7.406 (0.76), 7.409 (0.96), 7.414 (1.06), 7.422 (0.98), 7.437 (1.71), 7.445 (1.37), 7.450 (1.00), 7.459 (1.20), 7.505 (1.51), 7.510 (1.60), 7.520 (1.56), 7.524 (1.62), 7.698 (1.72), 8.305 (2.01), 8.319 (1.90), 10.791 (2.26)。
87
Figure 02_image492
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.019 (16.00), 2.518 (1.21), 2.522 (0.79), 3.874 (6.02), 7.062 (1.33), 7.067 (1.60), 7.083 (1.49), 7.088 (1.48), 7.188 (0.72), 7.194 (0.97), 7.199 (0.72), 7.205 (0.49), 7.209 (1.49), 7.216 (2.24), 7.222 (1.34), 7.228 (0.89), 7.230 (1.01), 7.237 (1.01), 7.245 (0.64), 7.431 (1.46), 7.438 (1.51), 7.447 (1.36), 7.454 (1.58), 7.461 (1.82), 7.469 (1.24), 7.485 (1.13), 7.497 (1.58), 7.502 (1.56), 7.511 (1.54), 7.516 (1.66), 7.694 (1.64), 7.698 (1.61), 8.304 (1.99), 8.319 (1.87), 10.788 (2.25)。
88
Figure 02_image494
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.20), 1.107 (11.67), 1.144 (0.18), 2.019 (16.00), 2.327 (0.57), 2.331 (0.40), 2.336 (0.18), 2.518 (2.29), 2.523 (1.45), 2.540 (0.16), 2.669 (0.58), 2.673 (0.42), 2.678 (0.19), 3.946 (6.42), 4.191 (1.19), 7.053 (0.27), 7.065 (1.29), 7.070 (1.55), 7.085 (1.45), 7.090 (1.44), 7.101 (0.28), 7.194 (0.32), 7.200 (0.61), 7.206 (0.35), 7.217 (0.68), 7.223 (1.20), 7.229 (0.66), 7.241 (0.34), 7.247 (0.62), 7.252 (0.34), 7.263 (0.68), 7.270 (1.04), 7.277 (0.75), 7.281 (0.81), 7.286 (1.12), 7.325 (0.38), 7.339 (1.67), 7.344 (2.05), 7.360 (3.83), 7.368 (1.23), 7.376 (1.12), 7.381 (0.33), 7.396 (0.18), 7.498 (1.52), 7.503 (1.48), 7.512 (1.49), 7.517 (1.58), 7.697 (1.57), 7.700 (1.54), 8.308 (1.91), 8.321 (1.81), 10.829 (2.14)。
89
Figure 02_image496
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.017 (16.00), 2.518 (2.37), 2.522 (1.50), 4.086 (7.45), 7.068 (1.49), 7.074 (1.76), 7.088 (1.66), 7.093 (1.63), 7.198 (0.64), 7.216 (0.75), 7.221 (1.29), 7.227 (0.71), 7.245 (0.64), 7.336 (1.36), 7.355 (1.86), 7.357 (2.02), 7.376 (2.23), 7.475 (1.62), 7.480 (1.76), 7.488 (7.59), 7.494 (1.94), 7.508 (4.06), 7.695 (1.79), 8.308 (2.07), 8.323 (1.99), 10.906 (2.33)。
90
Figure 02_image498
N-{4-[2-(2,6- 二氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.02 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 1H), 7.48 (dd, J= 5.6, 1.9, 1H), 7.57 (d, J= 8.5, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.32 (d, J= 5.6, 1H), 10.89 (s, 1H)。
91
Figure 02_image500
N-(3,5- 二氟苯基 )-N-(4-{2-[2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.108 (1.32), 2.019 (16.00), 2.331 (0.47), 2.336 (0.20), 2.518 (2.65), 2.523 (1.81), 2.540 (1.58), 2.673 (0.45), 2.678 (0.20), 3.828 (5.95), 7.049 (0.25), 7.060 (1.20), 7.066 (1.45), 7.081 (1.35), 7.086 (1.35), 7.098 (0.26), 7.193 (0.31), 7.199 (0.57), 7.205 (0.35), 7.216 (0.66), 7.222 (1.11), 7.228 (0.63), 7.240 (0.32), 7.245 (0.56), 7.252 (0.31), 7.336 (0.53), 7.339 (0.73), 7.344 (0.85), 7.348 (0.72), 7.355 (0.79), 7.360 (1.21), 7.363 (2.38), 7.381 (1.56), 7.385 (0.92), 7.403 (1.11), 7.408 (1.42), 7.422 (0.91), 7.427 (1.27), 7.441 (0.41), 7.446 (0.41), 7.461 (1.45), 7.466 (1.04), 7.480 (1.02), 7.484 (0.73), 7.496 (1.51), 7.500 (1.51), 7.510 (1.52), 7.515 (1.51), 7.691 (1.48), 7.694 (1.42), 8.304 (1.80), 8.318 (1.71), 10.780 (1.99)。
92
Figure 02_image502
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟 -4- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.21 min；MS (ESIneg)：m/z = 428 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.014 (16.00), 2.139 (7.39), 3.881 (7.97), 7.041 (2.73), 7.060 (2.83), 7.303 (2.92), 7.312 (2.45), 7.317 (2.59), 7.326 (4.22), 7.336 (0.70), 7.398 (1.66), 7.408 (1.13), 7.412 (1.24), 7.421 (1.12), 7.426 (0.50), 7.436 (1.85), 7.445 (1.53), 7.450 (1.19), 7.459 (1.38), 7.485 (1.69), 7.489 (1.77), 7.498 (1.77), 7.504 (1.82), 7.702 (2.01), 8.279 (2.25), 8.294 (2.20), 10.773 (2.63)。
93
Figure 02_image504
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟 -4- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.24 min；MS (ESIneg)：m/z = 446 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.012 (16.00), 2.139 (6.03), 2.518 (0.82), 2.523 (0.55), 3.871 (5.72), 7.039 (2.29), 7.059 (2.30), 7.187 (0.68), 7.194 (0.74), 7.208 (1.37), 7.215 (1.60), 7.230 (0.80), 7.237 (0.85), 7.431 (1.48), 7.437 (1.49), 7.446 (1.32), 7.453 (1.57), 7.460 (2.04), 7.468 (1.23), 7.476 (1.65), 7.482 (2.09), 7.490 (1.54), 7.495 (1.65), 7.696 (1.58), 7.699 (1.56), 8.278 (1.98), 8.293 (1.87), 10.769 (2.20)。
94
Figure 02_image506
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟 -4- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.22 min；MS (ESIneg)：m/z = 446 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.013 (16.00), 2.139 (6.10), 2.518 (1.79), 2.523 (1.17), 3.943 (6.68), 7.042 (2.32), 7.062 (2.33), 7.263 (0.70), 7.270 (1.06), 7.276 (0.79), 7.280 (0.83), 7.286 (1.14), 7.324 (0.42), 7.339 (1.74), 7.343 (2.23), 7.360 (4.07), 7.367 (1.24), 7.375 (1.19), 7.477 (1.65), 7.482 (1.65), 7.491 (1.67), 7.496 (1.65), 7.698 (1.59), 7.701 (1.56), 8.281 (2.03), 8.295 (1.91), 10.809 (2.20)。
95
Figure 02_image508
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟 -4- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.26 min；MS (ESIneg)：m/z = 462 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.010 (16.00), 2.138 (6.70), 2.518 (5.23), 2.522 (3.78), 4.082 (7.30), 7.045 (2.48), 7.065 (2.60), 7.078 (0.44), 7.335 (1.37), 7.354 (1.96), 7.357 (2.07), 7.376 (2.46), 7.451 (1.57), 7.455 (1.72), 7.465 (1.70), 7.469 (1.79), 7.487 (6.67), 7.507 (4.12), 7.702 (1.73), 8.283 (2.11), 8.297 (2.05), 10.887 (2.41)。
96
Figure 02_image510
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.005 (16.00), 2.518 (1.69), 2.522 (1.09), 3.883 (7.23), 3.929 (11.28), 7.159 (2.56), 7.183 (2.61), 7.303 (3.01), 7.312 (1.82), 7.314 (1.91), 7.317 (2.04), 7.319 (2.05), 7.327 (4.04), 7.336 (0.41), 7.338 (0.48), 7.400 (1.53), 7.407 (0.75), 7.411 (0.93), 7.415 (1.00), 7.423 (0.98), 7.437 (1.79), 7.446 (1.44), 7.450 (0.97), 7.453 (0.69), 7.461 (1.22), 7.492 (1.63), 7.497 (1.56), 7.506 (1.59), 7.511 (1.67), 7.702 (1.59), 8.280 (2.09), 8.294 (1.97), 10.773 (2.26)。
97
Figure 02_image512
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 464 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.000 (16.00), 3.870 (8.19), 3.925 (14.27), 7.143 (0.54), 7.157 (3.38), 7.179 (3.66), 7.192 (1.59), 7.207 (1.78), 7.213 (1.96), 7.228 (0.96), 7.234 (1.06), 7.429 (1.62), 7.436 (1.80), 7.445 (1.83), 7.451 (2.10), 7.460 (2.60), 7.466 (1.94), 7.484 (3.13), 7.494 (1.99), 7.498 (2.19), 7.698 (2.62), 8.275 (2.59), 8.289 (2.54), 10.768 (3.36)。
98
Figure 02_image514
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 464 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.005 (16.00), 2.518 (1.53), 2.523 (0.97), 3.930 (11.22), 3.946 (6.54), 7.162 (2.51), 7.185 (2.52), 7.265 (0.69), 7.272 (1.05), 7.279 (0.77), 7.283 (0.83), 7.287 (1.14), 7.340 (1.74), 7.345 (2.29), 7.361 (3.74), 7.369 (1.27), 7.377 (1.11), 7.484 (1.50), 7.489 (1.60), 7.499 (1.55), 7.503 (1.61), 7.702 (1.52), 8.283 (2.01), 8.297 (1.91), 10.810 (2.22)。
99
Figure 02_image516
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.20 min；MS (ESIneg)：m/z = 478 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.002 (16.00), 2.518 (1.89), 2.523 (1.30), 3.929 (11.02), 4.085 (6.96), 7.165 (2.46), 7.188 (2.55), 7.337 (1.39), 7.355 (1.89), 7.359 (2.00), 7.377 (2.32), 7.459 (1.55), 7.463 (1.49), 7.473 (1.54), 7.478 (1.63), 7.489 (6.28), 7.509 (3.82), 7.703 (1.48), 8.284 (2.01), 8.298 (1.92), 10.887 (2.23)。
100
Figure 02_image518
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.06 min；MS (ESIneg)：m/z = 408 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.996 (16.00), 2.518 (0.51), 3.336 (5.17), 3.872 (7.46), 6.800 (1.05), 6.803 (1.11), 6.804 (1.06), 6.820 (1.07), 6.822 (1.24), 6.824 (1.13), 6.860 (1.24), 6.866 (2.48), 6.871 (1.75), 6.877 (1.41), 6.879 (1.46), 6.884 (0.70), 6.886 (0.65), 6.898 (1.30), 6.900 (1.25), 6.904 (0.99), 6.906 (0.87), 7.285 (1.67), 7.299 (3.19), 7.305 (3.33), 7.314 (2.40), 7.323 (4.40), 7.333 (0.55), 7.394 (1.61), 7.401 (0.80), 7.404 (0.98), 7.408 (1.14), 7.417 (1.01), 7.423 (0.40), 7.433 (1.86), 7.442 (1.53), 7.447 (1.07), 7.457 (1.33), 7.464 (1.71), 7.469 (1.72), 7.478 (1.58), 7.483 (1.72), 7.650 (1.94), 7.654 (1.87), 8.265 (2.44), 8.279 (2.31), 10.738 (2.37)。
101
Figure 02_image520
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.07 min；MS (ESIneg)：m/z = 426 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.995 (16.00), 2.518 (0.78), 2.522 (0.48), 3.333 (10.83), 3.934 (6.61), 6.801 (1.00), 6.803 (1.03), 6.805 (1.02), 6.818 (0.90), 6.820 (0.99), 6.823 (1.18), 6.825 (1.08), 6.860 (1.17), 6.866 (2.36), 6.871 (1.67), 6.879 (1.32), 6.881 (1.36), 6.885 (0.70), 6.887 (0.64), 6.899 (1.24), 6.901 (1.17), 6.905 (0.96), 6.908 (0.83), 7.258 (0.70), 7.265 (1.09), 7.272 (0.78), 7.276 (0.83), 7.282 (1.22), 7.286 (1.72), 7.306 (2.64), 7.322 (0.48), 7.326 (1.31), 7.336 (1.74), 7.341 (2.07), 7.357 (4.12), 7.365 (1.26), 7.372 (1.20), 7.455 (1.60), 7.460 (1.65), 7.470 (1.53), 7.474 (1.72), 7.648 (1.77), 7.652 (1.73), 8.267 (2.30), 8.281 (2.17), 10.775 (2.23)。
102
Figure 02_image522
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.23 min；MS (ESIneg)：m/z = 462 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.005 (16.00), 2.518 (0.44), 3.336 (6.99), 7.244 (0.91), 7.247 (0.93), 7.264 (1.04), 7.266 (1.09), 7.300 (3.89), 7.309 (2.57), 7.315 (3.05), 7.323 (5.24), 7.333 (0.61), 7.366 (1.60), 7.395 (1.59), 7.403 (0.80), 7.406 (0.99), 7.410 (1.15), 7.419 (1.02), 7.424 (0.41), 7.434 (1.83), 7.443 (1.52), 7.447 (1.13), 7.457 (1.29), 7.501 (1.86), 7.509 (1.67), 7.514 (1.76), 7.521 (3.30), 7.523 (2.10), 7.528 (1.80), 7.541 (1.32), 7.675 (1.61), 8.305 (2.04), 8.319 (1.92), 10.782 (2.36)。
103
Figure 02_image524
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.10 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.003 (13.52), 2.518 (0.96), 2.522 (0.58), 3.331 (16.00), 3.941 (5.80), 6.802 (0.48), 6.808 (0.57), 6.812 (0.56), 6.818 (0.53), 6.823 (0.60), 6.830 (0.65), 6.834 (0.61), 6.839 (0.56), 7.157 (1.02), 7.163 (1.04), 7.177 (1.05), 7.183 (0.99), 7.207 (1.35), 7.228 (1.28), 7.235 (1.36), 7.256 (1.23), 7.263 (0.66), 7.270 (0.95), 7.277 (0.68), 7.281 (0.72), 7.286 (1.02), 7.339 (1.55), 7.344 (2.01), 7.360 (3.36), 7.367 (1.16), 7.376 (1.05), 7.456 (1.42), 7.461 (1.44), 7.470 (1.37), 7.475 (1.51), 7.700 (1.40), 7.703 (1.38), 8.252 (2.00), 8.267 (1.88), 10.777 (1.96)。
104
Figure 02_image526
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.13 min；MS (ESIneg)：m/z = 460 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.000 (13.82), 2.522 (1.06), 3.804 (16.00), 4.080 (7.13), 6.806 (0.56), 6.813 (0.71), 6.816 (0.72), 6.823 (0.66), 6.828 (0.73), 6.834 (0.83), 6.837 (0.76), 6.844 (0.64), 7.158 (1.20), 7.164 (1.22), 7.177 (1.23), 7.184 (1.13), 7.206 (1.43), 7.228 (1.39), 7.234 (1.45), 7.256 (1.27), 7.336 (1.29), 7.355 (1.82), 7.357 (1.88), 7.376 (2.04), 7.429 (1.59), 7.434 (1.53), 7.443 (1.57), 7.448 (1.57), 7.488 (6.26), 7.508 (4.04), 7.701 (1.80), 8.253 (2.31), 8.267 (2.16), 10.852 (2.44)。
105
Figure 02_image528
N-(2- 氯苯基 )-N-(4-{2-[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.23 min；MS (ESIneg)：m/z =  480 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.991 (16.00), 2.518 (1.43), 2.522 (0.91), 4.027 (14.23), 7.404 (0.78), 7.416 (5.07), 7.422 (3.84), 7.428 (4.48), 7.433 (4.39), 7.438 (9.76), 7.443 (5.03), 7.452 (4.91), 7.457 (4.40), 7.473 (2.98), 7.479 (1.62), 7.485 (1.89), 7.497 (1.28), 7.527 (1.66), 7.547 (3.75), 7.566 (2.20), 7.589 (0.66), 7.597 (4.08), 7.605 (2.23), 7.609 (3.51), 7.615 (2.22), 7.622 (3.12), 7.629 (0.44), 7.745 (3.08), 7.761 (2.39), 7.764 (2.42), 7.795 (3.30), 7.799 (2.97), 7.815 (2.95), 7.818 (2.59), 7.855 (1.27), 8.175 (3.48), 8.189 (3.32), 10.819 (5.42)。
106
Figure 02_image530
N-(2- 氯苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.12 min；MS (ESIneg)：m/z =  412 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.995 (16.00), 2.518 (0.97), 2.522 (0.61), 3.337 (15.72), 7.292 (0.61), 7.303 (6.72), 7.311 (3.77), 7.313 (4.39), 7.317 (4.38), 7.319 (4.47), 7.326 (9.06), 7.335 (0.87), 7.337 (1.04), 7.392 (0.55), 7.401 (3.96), 7.407 (2.02), 7.414 (6.87), 7.420 (4.17), 7.425 (6.02), 7.431 (4.47), 7.437 (10.45), 7.446 (3.77), 7.451 (6.06), 7.456 (4.92), 7.461 (3.88), 7.466 (4.82), 7.470 (7.21), 7.476 (1.80), 7.482 (1.90), 7.494 (1.23), 7.589 (0.60), 7.597 (4.04), 7.604 (2.19), 7.608 (3.40), 7.614 (2.07), 7.620 (3.06), 7.628 (0.41), 7.846 (1.32), 8.174 (3.48), 8.188 (3.32), 10.739 (5.26)。
107
Figure 02_image532
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.15 min；MS (ESIneg)：m/z = 430 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.993 (16.00), 2.518 (1.25), 2.523 (0.86), 3.345 (7.57), 7.188 (1.60), 7.195 (1.81), 7.210 (3.37), 7.216 (3.68), 7.231 (1.84), 7.238 (2.04), 7.403 (0.75), 7.414 (5.25), 7.421 (3.81), 7.427 (4.28), 7.432 (7.58), 7.439 (10.87), 7.446 (5.32), 7.450 (4.75), 7.456 (7.07), 7.461 (7.74), 7.465 (4.38), 7.470 (5.15), 7.475 (1.86), 7.482 (2.10), 7.487 (3.55), 7.493 (1.27), 7.589 (0.63), 7.597 (3.99), 7.606 (2.18), 7.608 (2.96), 7.615 (2.03), 7.621 (3.04), 7.629 (0.40), 7.841 (1.30), 8.172 (3.47), 8.186 (3.29), 10.736 (5.27)。
108
Figure 02_image534
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.14 min；MS (ESIneg)：m/z = 430 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.993 (16.00), 2.518 (1.04), 2.522 (0.65), 3.942 (15.18), 7.266 (1.64), 7.273 (2.42), 7.280 (1.80), 7.283 (1.97), 7.289 (2.68), 7.324 (0.96), 7.339 (4.05), 7.345 (5.95), 7.361 (8.37), 7.367 (2.93), 7.376 (2.69), 7.381 (0.83), 7.397 (0.71), 7.404 (0.76), 7.415 (5.18), 7.422 (3.69), 7.428 (4.31), 7.433 (4.41), 7.440 (6.92), 7.444 (4.71), 7.448 (4.37), 7.457 (4.41), 7.463 (4.38), 7.471 (3.00), 7.478 (1.59), 7.484 (1.85), 7.495 (1.20), 7.590 (0.60), 7.598 (4.07), 7.606 (2.30), 7.609 (3.28), 7.615 (2.09), 7.622 (3.18), 7.629 (0.42), 7.846 (1.27), 8.175 (3.46), 8.189 (3.28), 10.776 (5.17)。
109
Figure 02_image536
N-(2- 氯苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.18 min；MS (ESIneg)：m/z = 446 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.991 (15.63), 2.296 (0.47), 2.518 (0.95), 2.522 (0.62), 3.957 (0.44), 4.081 (15.81), 7.336 (3.32), 7.355 (4.21), 7.357 (4.66), 7.376 (5.34), 7.404 (0.80), 7.416 (5.20), 7.421 (6.28), 7.426 (6.60), 7.433 (5.86), 7.440 (10.22), 7.446 (1.02), 7.451 (1.40), 7.459 (0.51), 7.473 (2.95), 7.480 (1.85), 7.489 (16.00), 7.497 (1.53), 7.508 (9.06), 7.590 (0.60), 7.599 (3.93), 7.606 (2.24), 7.610 (3.32), 7.615 (2.18), 7.622 (3.10), 7.629 (0.42), 7.844 (1.21), 8.176 (3.37), 8.189 (3.19), 10.848 (5.18)。
110
Figure 02_image538
N-(2- 氯 -5- 氟苯基 )-N-(4-{2-[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.27 min；MS (ESIneg)：m/z = 498 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.017 (16.00), 2.518 (1.52), 2.522 (0.99), 4.033 (14.28), 7.321 (1.52), 7.328 (1.84), 7.341 (2.00), 7.343 (2.17), 7.348 (2.31), 7.351 (2.58), 7.364 (1.73), 7.371 (2.02), 7.450 (3.78), 7.454 (3.76), 7.464 (3.80), 7.468 (3.77), 7.507 (1.64), 7.514 (1.69), 7.530 (3.41), 7.537 (1.76), 7.549 (4.07), 7.569 (2.31), 7.648 (3.69), 7.661 (3.83), 7.670 (3.68), 7.684 (3.41), 7.749 (3.24), 7.768 (2.53), 7.797 (3.44), 7.801 (3.12), 7.816 (3.00), 7.820 (2.64), 7.893 (1.07), 8.176 (3.29), 8.189 (3.09), 10.834 (5.60)。
111
Figure 02_image540
N-(2- 氯 -5- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.023 (16.00), 2.518 (0.80), 2.522 (0.50), 3.337 (5.74), 7.294 (0.69), 7.297 (0.48), 7.305 (7.49), 7.312 (4.17), 7.315 (4.93), 7.318 (6.19), 7.321 (5.02), 7.328 (10.09), 7.340 (3.10), 7.347 (2.51), 7.348 (2.73), 7.361 (1.88), 7.369 (2.17), 7.396 (0.51), 7.405 (3.70), 7.411 (1.83), 7.416 (2.45), 7.420 (2.25), 7.428 (2.79), 7.439 (4.68), 7.447 (3.07), 7.452 (2.49), 7.455 (1.89), 7.464 (4.88), 7.469 (3.94), 7.478 (3.72), 7.483 (3.91), 7.502 (1.66), 7.510 (1.66), 7.525 (1.69), 7.532 (1.56), 7.646 (3.82), 7.660 (3.94), 7.668 (3.79), 7.682 (3.51), 7.883 (1.10), 8.174 (3.26), 8.188 (3.12), 10.754 (5.38)。
112
Figure 02_image542
N-(2- 氯 -5- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.021 (16.00), 2.518 (0.70), 2.522 (0.46), 3.342 (3.91), 7.190 (1.70), 7.197 (1.87), 7.211 (3.46), 7.218 (3.95), 7.232 (1.93), 7.239 (2.12), 7.319 (1.58), 7.326 (1.94), 7.339 (2.05), 7.341 (2.20), 7.347 (2.40), 7.349 (2.57), 7.361 (1.80), 7.369 (2.03), 7.433 (3.65), 7.439 (3.85), 7.455 (8.68), 7.461 (6.90), 7.469 (7.07), 7.475 (6.68), 7.491 (2.82), 7.502 (1.67), 7.509 (1.67), 7.525 (1.68), 7.532 (1.55), 7.646 (3.73), 7.660 (3.76), 7.668 (3.62), 7.682 (3.46), 7.880 (1.12), 8.173 (3.32), 8.187 (3.14), 10.751 (5.63)。
113
Figure 02_image544
N-(2- 氯 -5- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.17 min；MS (ESIneg)：m/z = 448 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.021 (16.00), 2.518 (1.23), 2.522 (0.78), 3.948 (15.79), 7.270 (1.74), 7.276 (2.55), 7.283 (1.90), 7.287 (2.09), 7.293 (2.88), 7.321 (1.90), 7.328 (2.23), 7.341 (6.24), 7.347 (7.54), 7.363 (9.87), 7.369 (3.98), 7.378 (2.86), 7.384 (0.92), 7.399 (0.51), 7.456 (3.88), 7.460 (4.11), 7.469 (4.06), 7.474 (4.23), 7.506 (1.63), 7.513 (1.63), 7.528 (1.67), 7.535 (1.54), 7.648 (3.79), 7.661 (3.82), 7.670 (3.61), 7.684 (3.48), 7.884 (1.08), 8.176 (3.32), 8.189 (3.14), 10.790 (5.55)。
114
Figure 02_image546
N-(2- 氯 -5- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.018 (16.00), 2.073 (2.49), 2.518 (0.72), 2.522 (0.43), 4.088 (15.85), 7.319 (1.55), 7.328 (1.90), 7.336 (3.87), 7.340 (2.41), 7.342 (2.37), 7.347 (2.48), 7.350 (2.81), 7.355 (4.91), 7.358 (5.14), 7.362 (2.20), 7.370 (2.20), 7.377 (5.79), 7.435 (3.38), 7.439 (3.49), 7.449 (3.50), 7.453 (3.56), 7.489 (15.61), 7.509 (11.06), 7.530 (1.69), 7.537 (1.56), 7.647 (3.64), 7.661 (3.66), 7.670 (3.60), 7.684 (3.41), 7.884 (1.03), 8.135 (0.56), 8.176 (3.20), 8.190 (3.03), 10.863 (5.37)。
115
Figure 02_image548
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.09 min；MS (ESIneg)：m/z = 396 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.031 (16.00), 2.518 (0.64), 2.522 (0.42), 3.335 (9.06), 7.229 (0.85), 7.232 (0.94), 7.248 (1.79), 7.251 (2.00), 7.266 (1.35), 7.270 (1.46), 7.292 (0.41), 7.302 (4.11), 7.312 (2.92), 7.316 (2.97), 7.318 (3.17), 7.321 (1.49), 7.326 (6.45), 7.336 (0.85), 7.342 (1.58), 7.346 (1.84), 7.350 (1.05), 7.357 (0.93), 7.361 (1.12), 7.367 (1.64), 7.371 (1.60), 7.376 (1.55), 7.380 (1.68), 7.390 (0.60), 7.399 (3.57), 7.409 (2.08), 7.413 (2.67), 7.422 (1.79), 7.426 (1.40), 7.433 (1.26), 7.437 (2.93), 7.445 (2.39), 7.452 (3.19), 7.457 (2.53), 7.459 (2.55), 7.467 (2.18), 7.471 (2.24), 7.757 (1.53), 8.215 (2.61), 8.229 (2.49), 10.753 (3.22)。
116
Figure 02_image550
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.11 min；MS (ESIneg)：m/z = 414 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.030 (16.00), 2.518 (0.49), 3.338 (7.76), 7.187 (1.02), 7.194 (1.10), 7.209 (2.05), 7.215 (2.38), 7.230 (1.89), 7.232 (1.19), 7.237 (1.38), 7.249 (1.76), 7.252 (1.91), 7.267 (1.31), 7.270 (1.39), 7.322 (0.78), 7.325 (0.85), 7.343 (1.49), 7.347 (1.76), 7.351 (1.03), 7.357 (0.93), 7.361 (1.10), 7.368 (1.63), 7.372 (1.60), 7.376 (1.52), 7.380 (1.64), 7.395 (1.45), 7.400 (1.38), 7.409 (0.98), 7.413 (1.33), 7.416 (0.96), 7.420 (0.74), 7.426 (0.99), 7.431 (2.97), 7.438 (2.71), 7.445 (2.96), 7.449 (4.00), 7.453 (2.86), 7.459 (4.09), 7.464 (4.40), 7.469 (1.86), 7.485 (1.61), 7.753 (1.51), 8.214 (2.63), 8.228 (2.49), 10.751 (3.27)。
117
Figure 02_image552
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.10 min；MS (ESIneg)：m/z = 414 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.031 (16.00), 2.518 (0.65), 2.523 (0.41), 3.941 (9.77), 7.230 (0.88), 7.233 (0.96), 7.250 (1.93), 7.252 (2.08), 7.271 (3.03), 7.278 (1.25), 7.282 (1.35), 7.287 (1.85), 7.323 (1.28), 7.326 (1.10), 7.338 (2.56), 7.343 (5.08), 7.352 (1.44), 7.359 (6.46), 7.367 (2.81), 7.374 (2.52), 7.381 (1.98), 7.397 (1.47), 7.401 (1.36), 7.409 (1.06), 7.414 (1.35), 7.428 (0.90), 7.430 (0.92), 7.435 (0.93), 7.440 (0.57), 7.446 (2.21), 7.450 (2.28), 7.460 (2.09), 7.464 (2.12), 7.758 (1.60), 8.217 (2.68), 8.231 (2.55), 10.791 (3.36)。
118
Figure 02_image554
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.14 min；MS (ESIneg)：m/z = 430 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.028 (16.00), 2.518 (0.64), 2.522 (0.41), 4.080 (9.85), 7.230 (0.87), 7.233 (0.93), 7.250 (1.77), 7.252 (1.96), 7.268 (1.32), 7.271 (1.43), 7.322 (0.80), 7.326 (0.89), 7.335 (2.08), 7.343 (1.58), 7.347 (1.86), 7.354 (3.00), 7.357 (3.10), 7.361 (1.10), 7.369 (1.87), 7.376 (3.81), 7.381 (1.57), 7.385 (1.67), 7.396 (1.03), 7.400 (1.36), 7.405 (0.93), 7.409 (1.10), 7.414 (1.36), 7.417 (1.12), 7.422 (2.59), 7.427 (2.85), 7.436 (2.54), 7.441 (2.34), 7.448 (0.52), 7.487 (9.21), 7.507 (5.63), 7.752 (1.44), 8.217 (2.58), 8.231 (2.44), 10.865 (3.23)。
119
Figure 02_image556
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.26 min；MS (ESIneg)：m/z = 482 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.080 (16.00), 2.523 (1.96), 3.948 (10.66), 7.267 (1.15), 7.274 (1.71), 7.280 (1.32), 7.284 (1.43), 7.290 (2.00), 7.327 (0.62), 7.341 (2.78), 7.346 (3.64), 7.362 (6.16), 7.369 (2.32), 7.377 (1.97), 7.383 (0.72), 7.473 (2.42), 7.478 (2.62), 7.488 (2.60), 7.492 (2.77), 7.611 (0.48), 7.632 (1.35), 7.650 (4.15), 7.654 (3.48), 7.671 (0.78), 7.676 (0.83), 7.776 (1.32), 7.870 (1.60), 7.873 (1.63), 7.896 (1.83), 8.239 (2.28), 8.253 (2.24), 10.827 (3.81)。
120
Figure 02_image558
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.30 min；MS (ESIneg)：m/z = 498 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.077 (16.00), 2.522 (3.26), 4.087 (11.22), 7.338 (2.23), 7.357 (2.98), 7.360 (3.36), 7.378 (3.65), 7.454 (2.35), 7.459 (2.55), 7.469 (2.54), 7.473 (2.72), 7.490 (10.30), 7.509 (6.32), 7.613 (0.46), 7.634 (1.39), 7.650 (4.73), 7.653 (3.96), 7.671 (0.78), 7.675 (0.83), 7.769 (1.25), 7.869 (1.63), 7.872 (1.67), 7.895 (1.91), 8.239 (2.24), 8.253 (2.23), 10.902 (3.89)。
121
Figure 02_image560
N-(4-{2-[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺基 } 吡啶 -2- 基 )-N-(2,3- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 484 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.065 (16.00), 2.518 (0.86), 2.522 (0.53), 4.032 (8.64), 7.195 (0.44), 7.215 (1.03), 7.230 (0.97), 7.237 (1.11), 7.249 (0.70), 7.253 (0.70), 7.257 (0.95), 7.260 (0.95), 7.270 (0.95), 7.274 (0.91), 7.445 (0.43), 7.450 (0.48), 7.459 (2.35), 7.464 (2.85), 7.474 (2.73), 7.478 (2.62), 7.490 (0.93), 7.494 (0.79), 7.511 (0.41), 7.515 (0.41), 7.528 (0.99), 7.547 (2.24), 7.566 (1.31), 7.746 (1.89), 7.765 (1.61), 7.784 (1.35), 7.796 (2.25), 7.799 (2.00), 7.816 (1.73), 7.820 (1.52), 8.240 (2.30), 8.254 (2.18), 10.860 (3.23)。
122
Figure 02_image562
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,3- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.069 (16.00), 3.339 (3.05), 7.192 (0.44), 7.212 (1.03), 7.227 (0.95), 7.236 (0.97), 7.248 (0.70), 7.252 (0.71), 7.256 (0.95), 7.259 (0.92), 7.268 (0.94), 7.273 (0.90), 7.279 (0.41), 7.289 (0.42), 7.293 (0.69), 7.304 (4.24), 7.312 (2.48), 7.314 (2.76), 7.317 (2.81), 7.319 (2.80), 7.328 (5.36), 7.336 (0.55), 7.338 (0.62), 7.402 (2.09), 7.409 (1.01), 7.412 (1.31), 7.417 (1.39), 7.425 (1.40), 7.438 (2.55), 7.447 (2.25), 7.450 (1.55), 7.453 (1.13), 7.461 (2.15), 7.469 (1.35), 7.474 (2.86), 7.478 (2.56), 7.488 (3.19), 7.492 (3.07), 7.509 (0.42), 7.775 (1.35), 8.239 (2.28), 8.253 (2.18), 10.778 (3.08)。
123
Figure 02_image564
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,3- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.068 (16.00), 2.073 (3.48), 3.340 (1.70), 7.188 (1.25), 7.195 (1.47), 7.209 (2.88), 7.216 (3.04), 7.230 (1.90), 7.237 (2.13), 7.248 (0.72), 7.252 (0.70), 7.256 (0.96), 7.259 (0.94), 7.268 (0.95), 7.272 (0.90), 7.279 (0.40), 7.431 (2.18), 7.438 (2.20), 7.444 (0.63), 7.453 (2.98), 7.460 (2.56), 7.466 (4.61), 7.471 (3.94), 7.480 (2.63), 7.485 (2.97), 7.488 (2.76), 7.509 (0.41), 7.772 (1.34), 8.134 (0.40), 8.238 (2.27), 8.252 (2.17), 10.776 (3.11)。
124
Figure 02_image566
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,3- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.069 (16.00), 2.073 (4.84), 3.949 (9.25), 7.195 (0.45), 7.215 (1.04), 7.229 (0.99), 7.237 (1.15), 7.249 (0.76), 7.252 (0.76), 7.257 (1.01), 7.259 (1.02), 7.269 (1.57), 7.273 (2.34), 7.281 (1.44), 7.285 (1.32), 7.290 (2.01), 7.323 (0.56), 7.338 (2.33), 7.344 (3.64), 7.360 (4.70), 7.366 (1.84), 7.375 (1.58), 7.381 (0.50), 7.444 (0.43), 7.449 (0.45), 7.468 (3.10), 7.473 (2.88), 7.482 (2.74), 7.487 (2.97), 7.509 (0.42), 7.777 (1.35), 8.241 (2.31), 8.255 (2.20), 10.817 (3.16)。
125
Figure 02_image568
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,3- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.066 (16.00), 2.073 (1.96), 2.518 (0.41), 3.341 (0.54), 4.087 (9.39), 7.197 (0.44), 7.217 (1.04), 7.231 (1.03), 7.237 (1.44), 7.249 (0.75), 7.252 (0.75), 7.256 (0.97), 7.259 (0.96), 7.270 (0.94), 7.273 (0.96), 7.293 (0.47), 7.336 (2.03), 7.354 (2.64), 7.357 (2.91), 7.376 (3.23), 7.446 (2.23), 7.451 (2.16), 7.461 (2.27), 7.465 (2.59), 7.473 (0.74), 7.488 (9.93), 7.507 (5.75), 7.770 (1.25), 8.241 (2.21), 8.255 (2.09), 10.895 (3.02)。
126
Figure 02_image570
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.032 (16.00), 2.074 (0.57), 2.332 (0.87), 2.518 (3.87), 2.522 (2.48), 2.673 (0.88), 3.880 (10.71), 7.128 (0.54), 7.132 (0.64), 7.135 (0.61), 7.148 (1.08), 7.154 (1.14), 7.171 (0.63), 7.174 (0.67), 7.178 (0.64), 7.295 (0.40), 7.305 (4.71), 7.315 (2.98), 7.319 (2.93), 7.321 (3.02), 7.329 (5.97), 7.339 (0.68), 7.401 (2.78), 7.410 (1.83), 7.416 (1.62), 7.425 (2.42), 7.428 (1.74), 7.432 (1.46), 7.435 (1.54), 7.438 (3.08), 7.447 (2.83), 7.450 (4.14), 7.455 (4.09), 7.464 (4.07), 7.469 (3.10), 7.480 (1.23), 7.487 (0.68), 7.502 (0.56), 7.782 (1.42), 8.209 (2.61), 8.223 (2.44), 10.759 (3.35)。
127
Figure 02_image572
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.031 (16.00), 2.074 (0.90), 2.332 (0.62), 2.518 (2.96), 2.522 (1.87), 2.673 (0.63), 3.872 (8.66), 7.129 (0.54), 7.133 (0.63), 7.136 (0.60), 7.149 (1.08), 7.155 (1.15), 7.169 (0.62), 7.171 (0.64), 7.176 (0.68), 7.179 (0.66), 7.190 (1.04), 7.197 (1.14), 7.211 (2.15), 7.218 (2.47), 7.233 (1.20), 7.240 (1.25), 7.404 (0.92), 7.411 (0.99), 7.426 (1.23), 7.429 (1.34), 7.434 (3.32), 7.442 (5.11), 7.447 (3.32), 7.450 (3.01), 7.456 (5.71), 7.461 (4.26), 7.463 (4.34), 7.471 (2.10), 7.480 (1.33), 7.487 (2.23), 7.502 (0.58), 7.779 (1.41), 8.208 (2.58), 8.222 (2.47), 10.758 (3.39)。
128
Figure 02_image574
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.031 (16.00), 2.074 (0.56), 2.518 (2.20), 2.522 (1.42), 2.673 (0.45), 3.944 (10.16), 7.129 (0.56), 7.133 (0.63), 7.137 (0.61), 7.150 (1.09), 7.155 (1.16), 7.169 (0.62), 7.173 (0.63), 7.176 (0.70), 7.180 (0.66), 7.266 (1.07), 7.273 (1.61), 7.280 (1.15), 7.284 (1.27), 7.290 (1.74), 7.327 (0.59), 7.341 (2.59), 7.347 (3.50), 7.362 (5.86), 7.369 (1.96), 7.378 (1.80), 7.383 (0.54), 7.404 (0.92), 7.411 (0.96), 7.426 (1.17), 7.430 (1.21), 7.433 (1.27), 7.437 (1.25), 7.444 (3.27), 7.448 (2.90), 7.452 (1.38), 7.457 (3.41), 7.463 (3.31), 7.466 (1.42), 7.482 (1.23), 7.489 (0.68), 7.504 (0.55), 7.784 (1.40), 8.212 (2.64), 8.226 (2.51), 10.798 (3.39)。
129
Figure 02_image576
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.867 (0.44), 2.029 (16.00), 2.074 (0.80), 2.332 (0.56), 2.518 (2.76), 2.522 (1.74), 2.673 (0.58), 4.083 (10.68), 7.126 (0.53), 7.129 (0.56), 7.133 (0.63), 7.136 (0.62), 7.150 (1.11), 7.155 (1.16), 7.169 (0.63), 7.172 (0.64), 7.176 (0.70), 7.179 (0.64), 7.338 (2.23), 7.357 (2.82), 7.360 (3.14), 7.379 (3.43), 7.403 (0.92), 7.411 (1.00), 7.421 (2.74), 7.426 (3.61), 7.435 (3.40), 7.440 (2.88), 7.447 (0.83), 7.452 (1.16), 7.459 (1.21), 7.463 (0.87), 7.469 (1.26), 7.490 (10.42), 7.510 (6.18), 7.779 (1.33), 8.212 (2.60), 8.226 (2.44), 10.872 (3.40)。
130
Figure 02_image578
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.030 (16.00), 2.518 (2.62), 2.522 (1.68), 3.927 (6.11), 3.930 (6.01), 7.125 (0.52), 7.128 (0.55), 7.132 (0.66), 7.135 (0.61), 7.148 (1.09), 7.154 (1.18), 7.168 (0.63), 7.171 (0.64), 7.175 (0.69), 7.178 (0.65), 7.230 (0.90), 7.235 (0.90), 7.249 (1.29), 7.254 (2.09), 7.257 (1.16), 7.273 (1.32), 7.277 (1.25), 7.341 (0.94), 7.345 (1.21), 7.361 (4.99), 7.366 (4.60), 7.380 (1.87), 7.385 (1.73), 7.400 (2.24), 7.405 (0.88), 7.409 (1.05), 7.420 (0.95), 7.425 (3.78), 7.430 (3.32), 7.435 (1.46), 7.439 (2.83), 7.444 (3.24), 7.450 (1.19), 7.458 (1.28), 7.468 (1.23), 7.483 (1.20), 7.489 (0.67), 7.505 (0.54), 7.780 (1.38), 8.213 (2.61), 8.227 (2.47), 10.860 (3.34)。
131
Figure 02_image580
N-(3- 氯苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 414 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.005 (16.00), 2.518 (4.97), 2.522 (3.57), 3.877 (7.48), 7.197 (0.69), 7.201 (0.99), 7.205 (0.85), 7.217 (0.88), 7.221 (1.26), 7.224 (1.00), 7.301 (3.10), 7.310 (2.38), 7.316 (2.58), 7.324 (4.42), 7.334 (0.73), 7.363 (0.53), 7.366 (0.81), 7.371 (0.82), 7.383 (1.44), 7.388 (2.20), 7.391 (1.73), 7.395 (1.90), 7.403 (1.05), 7.408 (3.22), 7.417 (2.32), 7.422 (3.14), 7.427 (4.17), 7.434 (2.24), 7.443 (1.86), 7.448 (1.95), 7.458 (1.46), 7.490 (1.66), 7.495 (1.74), 7.504 (1.67), 7.509 (1.88), 7.667 (1.66), 8.290 (2.11), 8.304 (2.07), 10.771 (2.33)。
132
Figure 02_image582
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氯苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.003 (16.00), 2.518 (3.83), 2.522 (2.43), 3.867 (6.87), 7.186 (0.75), 7.193 (0.96), 7.197 (0.88), 7.201 (1.22), 7.207 (2.04), 7.214 (2.14), 7.220 (1.54), 7.224 (1.17), 7.228 (1.10), 7.235 (1.04), 7.363 (0.51), 7.368 (0.83), 7.372 (0.78), 7.384 (1.40), 7.388 (2.15), 7.392 (1.62), 7.408 (2.58), 7.416 (1.85), 7.421 (2.98), 7.427 (3.76), 7.437 (1.90), 7.445 (1.74), 7.447 (1.60), 7.453 (1.86), 7.459 (3.01), 7.466 (1.55), 7.481 (2.91), 7.486 (1.87), 7.495 (1.71), 7.500 (1.87), 7.663 (1.85), 8.289 (2.32), 8.303 (2.22), 10.770 (2.65)。
133
Figure 02_image584
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氯苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.004 (16.00), 2.522 (6.38), 3.939 (7.00), 7.199 (0.68), 7.202 (1.00), 7.207 (0.82), 7.222 (1.26), 7.226 (0.96), 7.260 (0.75), 7.267 (1.16), 7.274 (0.85), 7.277 (0.91), 7.284 (1.31), 7.324 (0.41), 7.338 (1.71), 7.342 (2.12), 7.358 (4.39), 7.367 (1.86), 7.373 (1.92), 7.379 (0.63), 7.385 (1.44), 7.389 (2.13), 7.393 (1.69), 7.409 (2.45), 7.418 (1.67), 7.423 (2.81), 7.428 (3.86), 7.448 (1.00), 7.483 (1.61), 7.488 (1.66), 7.497 (1.64), 7.502 (1.82), 7.666 (1.64), 8.292 (2.09), 8.306 (2.05), 10.810 (2.33)。
134
Figure 02_image586
N-(3- 氯苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.17 min；MS (ESIneg)：m/z = 446 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.868 (0.85), 1.952 (0.68), 2.002 (16.00), 2.518 (1.24), 2.523 (0.90), 4.079 (7.43), 7.202 (0.72), 7.206 (0.99), 7.211 (0.81), 7.226 (1.19), 7.230 (0.87), 7.335 (1.57), 7.353 (2.04), 7.356 (2.27), 7.364 (0.58), 7.367 (0.85), 7.374 (2.63), 7.384 (1.48), 7.386 (1.29), 7.388 (2.23), 7.392 (1.47), 7.409 (2.43), 7.421 (1.67), 7.427 (5.32), 7.431 (1.50), 7.447 (0.97), 7.459 (1.62), 7.464 (1.71), 7.473 (1.66), 7.478 (1.84), 7.485 (6.72), 7.505 (4.06), 7.663 (1.52), 8.293 (2.11), 8.307 (2.01), 10.886 (2.30)。
135
Figure 02_image588
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氯苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.003 (16.00), 2.323 (0.68), 2.327 (0.80), 2.665 (0.72), 2.669 (0.81), 3.922 (7.00), 7.203 (1.55), 7.223 (2.30), 7.245 (1.62), 7.249 (1.91), 7.268 (1.34), 7.337 (1.00), 7.341 (0.97), 7.357 (4.50), 7.362 (3.98), 7.372 (1.61), 7.377 (2.21), 7.383 (3.20), 7.387 (2.92), 7.391 (2.35), 7.396 (1.85), 7.403 (1.74), 7.407 (2.72), 7.425 (5.20), 7.447 (1.12), 7.463 (2.25), 7.468 (1.80), 7.478 (2.36), 7.482 (1.82), 7.664 (2.71), 8.293 (2.50), 8.307 (2.43), 10.874 (3.31)。
136
Figure 02_image590
N-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.018 (16.00), 2.332 (0.67), 2.518 (3.33), 2.522 (2.15), 2.673 (0.68), 3.884 (6.78), 7.211 (0.48), 7.216 (0.84), 7.221 (0.64), 7.240 (0.88), 7.245 (0.81), 7.256 (1.75), 7.303 (2.78), 7.312 (1.96), 7.318 (2.02), 7.326 (3.91), 7.337 (0.49), 7.399 (1.80), 7.407 (1.38), 7.414 (1.11), 7.419 (0.97), 7.423 (1.88), 7.430 (0.89), 7.437 (1.74), 7.445 (1.45), 7.450 (0.99), 7.460 (1.20), 7.510 (1.41), 7.515 (1.55), 7.525 (1.48), 7.529 (1.58), 7.697 (1.45), 8.304 (1.83), 8.317 (1.75), 10.796 (2.08)。
137
Figure 02_image592
N-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.161 (0.60), 1.179 (1.29), 1.197 (0.62), 2.017 (16.00), 2.518 (6.09), 2.523 (4.28), 3.792 (0.84), 3.875 (6.20), 4.084 (0.51), 4.102 (0.51), 7.189 (0.72), 7.195 (0.82), 7.210 (1.90), 7.217 (2.66), 7.227 (0.48), 7.231 (1.11), 7.238 (1.62), 7.246 (1.03), 7.256 (2.03), 7.399 (0.80), 7.405 (1.28), 7.410 (0.88), 7.421 (0.88), 7.426 (1.36), 7.433 (1.90), 7.440 (1.73), 7.448 (1.66), 7.455 (1.71), 7.462 (2.08), 7.470 (1.62), 7.486 (1.28), 7.502 (1.60), 7.507 (1.74), 7.516 (1.67), 7.521 (1.76), 7.697 (1.61), 8.303 (1.97), 8.317 (1.93), 10.795 (2.35)。
138
Figure 02_image594
N-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.017 (16.00), 2.332 (0.44), 2.518 (2.54), 2.522 (1.61), 2.673 (0.44), 3.947 (6.22), 7.212 (0.48), 7.218 (0.83), 7.223 (0.64), 7.242 (0.87), 7.247 (0.83), 7.257 (1.76), 7.263 (1.44), 7.271 (1.07), 7.278 (0.75), 7.282 (0.78), 7.288 (1.08), 7.339 (1.58), 7.344 (2.07), 7.361 (3.72), 7.367 (1.20), 7.376 (1.10), 7.399 (0.75), 7.404 (1.15), 7.409 (0.80), 7.421 (0.76), 7.426 (1.15), 7.431 (0.73), 7.503 (1.38), 7.508 (1.51), 7.517 (1.46), 7.521 (1.52), 7.697 (1.39), 8.306 (1.79), 8.320 (1.71), 10.834 (2.05)。
139
Figure 02_image596
N-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.28 min；MS (ESIneg)：m/z = 466 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.147 (0.52), 1.162 (0.50), 2.016 (16.00), 2.332 (0.70), 2.518 (3.80), 2.522 (2.48), 2.673 (0.72), 4.086 (6.88), 7.221 (0.87), 7.226 (0.66), 7.245 (0.89), 7.250 (0.77), 7.263 (1.78), 7.336 (1.46), 7.355 (1.81), 7.358 (2.07), 7.377 (2.24), 7.397 (0.79), 7.403 (1.23), 7.408 (0.84), 7.419 (0.80), 7.425 (1.23), 7.430 (0.98), 7.480 (1.62), 7.485 (2.06), 7.488 (6.68), 7.494 (1.67), 7.499 (1.70), 7.508 (3.98), 7.695 (1.42), 8.306 (1.85), 8.321 (1.76), 10.913 (2.10)。
140
Figure 02_image598
N-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.182 (0.74), 2.016 (16.00), 2.518 (10.40), 2.523 (7.20), 3.930 (4.08), 3.934 (4.13), 7.219 (0.91), 7.224 (0.76), 7.228 (0.81), 7.233 (0.82), 7.243 (1.09), 7.247 (1.56), 7.252 (2.00), 7.255 (2.05), 7.260 (2.15), 7.271 (1.13), 7.275 (1.06), 7.339 (0.63), 7.343 (0.80), 7.360 (3.23), 7.365 (2.97), 7.379 (1.32), 7.384 (1.29), 7.398 (1.85), 7.403 (1.69), 7.408 (0.97), 7.419 (1.25), 7.425 (1.31), 7.430 (0.87), 7.484 (1.48), 7.488 (1.60), 7.498 (1.57), 7.502 (1.64), 7.700 (1.52), 8.308 (1.89), 8.321 (1.85), 10.900 (2.20)。
141
Figure 02_image600
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 丁醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 444 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.805 (6.68), 0.823 (16.00), 0.842 (7.54), 1.136 (1.19), 1.153 (1.22), 1.485 (0.50), 1.503 (2.27), 1.522 (4.31), 1.540 (4.42), 1.558 (2.27), 1.577 (0.46), 2.189 (3.54), 2.208 (6.36), 2.226 (3.22), 2.518 (2.12), 2.522 (1.30), 3.865 (10.61), 7.186 (1.20), 7.193 (1.37), 7.208 (2.88), 7.211 (3.35), 7.214 (3.41), 7.229 (2.66), 7.234 (6.97), 7.249 (1.32), 7.255 (4.68), 7.263 (0.65), 7.286 (0.53), 7.294 (3.96), 7.300 (1.68), 7.307 (4.30), 7.317 (2.71), 7.324 (1.09), 7.330 (2.31), 7.430 (2.68), 7.437 (3.04), 7.441 (3.48), 7.445 (5.07), 7.453 (3.58), 7.455 (3.82), 7.460 (6.96), 7.466 (2.33), 7.482 (1.95), 7.685 (3.23), 7.688 (3.14), 8.255 (3.88), 8.270 (3.70), 10.745 (4.18)。
142
Figure 02_image602
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 丁醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 444 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.804 (7.10), 0.823 (16.00), 0.842 (7.69), 1.147 (0.70), 1.163 (0.77), 1.484 (0.52), 1.503 (2.41), 1.521 (4.63), 1.539 (4.71), 1.558 (2.42), 1.576 (0.50), 2.188 (3.80), 2.206 (6.82), 2.225 (3.43), 2.518 (3.07), 2.522 (1.96), 3.920 (7.94), 3.924 (7.57), 7.210 (2.89), 7.216 (1.13), 7.227 (2.46), 7.233 (7.57), 7.238 (1.61), 7.245 (2.05), 7.250 (3.73), 7.255 (5.64), 7.262 (0.77), 7.269 (1.63), 7.273 (1.61), 7.298 (4.28), 7.303 (1.98), 7.310 (4.49), 7.320 (2.96), 7.327 (1.20), 7.333 (2.57), 7.338 (1.46), 7.341 (1.72), 7.358 (5.94), 7.363 (5.24), 7.377 (2.29), 7.382 (2.07), 7.397 (2.29), 7.402 (0.75), 7.420 (3.11), 7.424 (2.88), 7.434 (2.97), 7.439 (3.01), 7.690 (3.37), 7.694 (3.25), 8.260 (4.13), 8.274 (3.94), 10.849 (4.35)。
143
Figure 02_image604
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 丁醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 426 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.806 (6.70), 0.824 (16.00), 0.842 (7.55), 1.130 (1.28), 1.146 (1.29), 1.486 (0.50), 1.505 (2.23), 1.522 (4.28), 1.541 (4.36), 1.560 (2.24), 1.578 (0.46), 2.191 (3.61), 2.209 (6.45), 2.228 (3.19), 2.518 (2.03), 2.522 (1.25), 3.711 (0.42), 3.875 (12.49), 7.210 (2.65), 7.217 (1.01), 7.228 (1.50), 7.233 (6.60), 7.238 (1.58), 7.241 (0.88), 7.249 (1.56), 7.255 (4.84), 7.263 (0.85), 7.267 (0.49), 7.287 (0.65), 7.295 (4.17), 7.301 (6.87), 7.309 (6.33), 7.317 (6.20), 7.325 (8.11), 7.331 (2.71), 7.388 (0.55), 7.396 (2.73), 7.403 (1.43), 7.407 (1.83), 7.411 (2.00), 7.420 (1.73), 7.425 (0.70), 7.435 (3.09), 7.444 (2.72), 7.450 (4.11), 7.455 (3.27), 7.458 (2.65), 7.464 (2.98), 7.469 (3.07), 7.689 (3.21), 7.693 (3.11), 8.256 (3.86), 8.271 (3.66), 10.749 (4.02)。
144
Figure 02_image606
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 丁醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.28 min；MS (ESIneg)：m/z = 458 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.804 (7.05), 0.823 (16.00), 0.842 (7.57), 1.485 (0.51), 1.503 (2.28), 1.521 (4.35), 1.539 (4.42), 1.558 (2.30), 1.577 (0.48), 2.187 (3.66), 2.206 (6.46), 2.223 (3.27), 2.331 (0.61), 2.518 (3.57), 2.522 (2.22), 2.673 (0.65), 4.077 (12.51), 7.211 (2.76), 7.217 (1.07), 7.228 (1.44), 7.234 (6.77), 7.238 (1.41), 7.242 (0.82), 7.250 (1.30), 7.255 (4.83), 7.264 (0.62), 7.293 (0.56), 7.301 (3.94), 7.306 (1.66), 7.313 (4.25), 7.317 (1.88), 7.323 (2.87), 7.331 (1.16), 7.335 (4.52), 7.354 (3.40), 7.357 (3.49), 7.376 (4.21), 7.414 (2.84), 7.418 (2.90), 7.427 (3.07), 7.432 (2.96), 7.487 (11.31), 7.507 (6.94), 7.691 (3.06), 7.695 (3.01), 8.259 (3.94), 8.273 (3.76), 10.861 (4.10)。
145
Figure 02_image608
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -5- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 423 [M+H] +¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.026 (16.00), 2.074 (0.73), 2.518 (5.84), 2.523 (4.08), 3.888 (7.83), 7.305 (3.20), 7.314 (2.26), 7.319 (2.33), 7.328 (4.28), 7.338 (0.53), 7.402 (1.68), 7.408 (0.88), 7.412 (1.07), 7.416 (1.17), 7.425 (1.12), 7.438 (1.93), 7.447 (1.55), 7.451 (1.08), 7.461 (1.38), 7.514 (1.66), 7.518 (1.70), 7.528 (1.69), 7.532 (1.68), 7.636 (0.98), 7.660 (1.03), 7.690 (2.09), 7.736 (1.57), 7.814 (0.87), 7.817 (0.97), 7.819 (1.06), 7.823 (0.88), 7.835 (0.91), 7.838 (1.00), 7.840 (1.00), 7.844 (0.85), 8.296 (1.81), 8.309 (1.74), 10.808 (2.54)。
146
Figure 02_image610
N-(3- 氰基 -5- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 457 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.024 (16.00), 2.074 (6.32), 2.084 (13.82), 2.518 (4.15), 2.523 (2.91), 4.089 (7.58), 7.338 (1.46), 7.356 (1.95), 7.359 (2.14), 7.377 (2.32), 7.484 (1.86), 7.490 (7.78), 7.498 (1.85), 7.502 (1.90), 7.509 (4.37), 7.640 (0.95), 7.645 (0.71), 7.664 (0.96), 7.669 (0.73), 7.694 (1.98), 7.735 (1.42), 7.813 (0.85), 7.816 (0.93), 7.819 (1.01), 7.823 (0.86), 7.834 (0.88), 7.837 (0.98), 7.840 (0.97), 7.844 (0.81), 8.299 (1.77), 8.313 (1.69), 10.929 (2.30)。
147
Figure 02_image612
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -5- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 441 [M+H] +¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.026 (16.00), 2.518 (5.41), 2.523 (3.77), 3.951 (7.44), 7.266 (0.81), 7.273 (1.20), 7.280 (0.89), 7.284 (0.98), 7.289 (1.34), 7.327 (0.42), 7.341 (1.87), 7.346 (2.41), 7.362 (4.27), 7.369 (1.42), 7.377 (1.29), 7.383 (0.41), 7.506 (1.66), 7.511 (1.67), 7.520 (1.68), 7.525 (1.72), 7.638 (0.99), 7.643 (0.74), 7.662 (0.98), 7.691 (2.06), 7.736 (1.54), 7.816 (0.89), 7.819 (0.96), 7.821 (1.04), 7.825 (0.88), 7.837 (0.92), 7.840 (1.00), 7.842 (1.02), 7.846 (0.83), 8.297 (1.80), 8.311 (1.72), 10.846 (2.57)。
148
Figure 02_image614
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -5- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 441 [M+H] +¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.023 (16.00), 2.074 (2.62), 2.518 (7.91), 2.523 (5.50), 3.933 (4.65), 3.936 (4.52), 7.229 (0.65), 7.234 (0.66), 7.247 (0.95), 7.252 (1.56), 7.272 (0.96), 7.275 (0.96), 7.340 (0.69), 7.344 (0.87), 7.360 (3.64), 7.365 (3.30), 7.379 (1.37), 7.384 (1.26), 7.399 (1.32), 7.405 (0.45), 7.420 (0.42), 7.486 (1.56), 7.491 (1.57), 7.500 (1.57), 7.505 (1.69), 7.636 (0.95), 7.661 (0.97), 7.691 (2.05), 7.736 (1.50), 7.818 (1.06), 7.822 (0.87), 7.833 (0.90), 7.837 (0.99), 7.839 (1.00), 8.299 (1.77), 8.314 (1.69), 10.911 (2.44)。
149
Figure 02_image616
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -5- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 441 [M+H] +¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.025 (16.00), 2.074 (0.63), 2.518 (4.38), 2.523 (3.04), 3.878 (6.52), 7.190 (0.74), 7.196 (0.78), 7.211 (1.51), 7.218 (1.73), 7.233 (0.87), 7.240 (0.92), 7.434 (1.64), 7.440 (1.64), 7.450 (1.53), 7.456 (1.77), 7.463 (1.98), 7.471 (1.39), 7.487 (1.24), 7.504 (1.62), 7.509 (1.60), 7.519 (1.61), 7.523 (1.67), 7.634 (0.98), 7.659 (0.98), 7.664 (0.76), 7.688 (2.04), 7.733 (1.53), 7.814 (0.86), 7.818 (0.96), 7.820 (1.05), 7.823 (0.86), 7.835 (0.90), 7.838 (0.98), 7.841 (1.01), 7.844 (0.83), 8.294 (1.76), 8.309 (1.69), 10.806 (2.57)。
150
Figure 02_image618
N-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.000 (14.96), 2.518 (3.08), 2.522 (1.90), 3.881 (16.00), 7.295 (0.80), 7.298 (1.77), 7.305 (8.89), 7.313 (4.06), 7.316 (4.95), 7.319 (6.55), 7.321 (5.90), 7.329 (10.25), 7.338 (1.24), 7.340 (2.74), 7.348 (2.13), 7.394 (0.48), 7.402 (3.49), 7.409 (1.75), 7.414 (2.18), 7.418 (2.19), 7.426 (2.26), 7.439 (4.22), 7.449 (5.99), 7.454 (5.25), 7.463 (6.29), 7.468 (4.35), 7.546 (1.80), 7.560 (1.94), 7.568 (1.73), 7.582 (1.55), 7.622 (3.50), 7.629 (3.79), 7.643 (3.49), 7.650 (3.64), 7.867 (1.17), 8.170 (3.30), 8.184 (3.13), 10.745 (5.05)。
151
Figure 02_image620
N-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.998 (16.00), 2.332 (0.89), 2.518 (4.36), 2.523 (2.70), 2.673 (0.89), 3.944 (15.91), 7.268 (1.66), 7.275 (2.55), 7.282 (1.84), 7.286 (2.01), 7.290 (2.78), 7.300 (1.66), 7.307 (2.01), 7.322 (2.72), 7.328 (3.38), 7.342 (5.51), 7.347 (6.80), 7.363 (8.66), 7.370 (3.24), 7.379 (2.78), 7.385 (0.92), 7.399 (0.49), 7.442 (4.01), 7.447 (4.24), 7.456 (4.16), 7.461 (4.39), 7.548 (1.95), 7.563 (2.09), 7.570 (1.86), 7.585 (1.66), 7.623 (3.73), 7.630 (3.90), 7.644 (3.81), 7.651 (3.67), 7.868 (1.23), 8.172 (3.50), 8.186 (3.33), 10.783 (5.36)。
152
Figure 02_image622
N-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.996 (15.23), 2.332 (1.23), 2.336 (0.54), 2.518 (5.82), 2.523 (3.62), 2.673 (1.27), 2.678 (0.58), 4.083 (16.00), 7.300 (1.62), 7.307 (1.85), 7.322 (2.43), 7.329 (2.66), 7.339 (3.78), 7.342 (2.12), 7.350 (2.16), 7.357 (4.51), 7.361 (4.93), 7.379 (5.44), 7.419 (3.82), 7.424 (4.01), 7.433 (3.97), 7.438 (4.05), 7.491 (15.11), 7.511 (9.37), 7.551 (1.85), 7.565 (2.00), 7.572 (1.77), 7.587 (1.58), 7.623 (3.62), 7.630 (3.70), 7.644 (3.66), 7.651 (3.59), 7.865 (1.12), 8.172 (3.28), 8.186 (3.12), 10.854 (5.17)。
153
Figure 02_image624
N-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.997 (16.00), 2.332 (0.54), 2.518 (2.42), 2.523 (1.51), 2.673 (0.54), 3.927 (9.72), 3.931 (9.42), 7.231 (1.40), 7.236 (1.47), 7.249 (2.07), 7.254 (3.40), 7.257 (1.80), 7.274 (2.14), 7.278 (2.03), 7.299 (1.61), 7.307 (1.86), 7.321 (2.47), 7.328 (2.80), 7.341 (3.40), 7.345 (2.35), 7.349 (2.29), 7.362 (8.19), 7.367 (7.47), 7.380 (3.03), 7.385 (2.82), 7.400 (3.03), 7.405 (0.95), 7.423 (4.06), 7.428 (4.20), 7.437 (4.11), 7.442 (4.24), 7.550 (1.94), 7.565 (2.07), 7.572 (1.84), 7.586 (1.65), 7.622 (3.68), 7.629 (3.96), 7.643 (3.66), 7.650 (3.78), 7.868 (1.21), 8.173 (3.45), 8.187 (3.26), 10.844 (5.23)。
154
Figure 02_image626
N-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.998 (16.00), 2.518 (2.66), 2.523 (1.67), 3.872 (14.07), 7.191 (1.70), 7.197 (1.93), 7.212 (3.63), 7.219 (4.12), 7.233 (1.99), 7.240 (2.05), 7.299 (1.60), 7.306 (1.93), 7.321 (2.51), 7.328 (2.82), 7.341 (1.94), 7.348 (2.15), 7.435 (3.94), 7.441 (7.75), 7.445 (4.66), 7.452 (3.96), 7.455 (6.01), 7.459 (5.30), 7.463 (4.39), 7.467 (3.54), 7.473 (2.91), 7.489 (2.63), 7.546 (1.96), 7.560 (2.11), 7.568 (1.87), 7.582 (1.67), 7.622 (3.78), 7.629 (3.96), 7.644 (3.81), 7.651 (3.84), 7.863 (1.27), 8.169 (3.54), 8.183 (3.35), 10.742 (5.54)。
155
Figure 02_image628
N-[3- 氯 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ]-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 528 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (4.33), 2.523 (2.98), 3.858 (16.00), 6.804 (2.33), 6.824 (2.66), 7.150 (2.76), 7.170 (5.43), 7.189 (3.12), 7.210 (1.64), 7.228 (4.85), 7.231 (4.29), 7.245 (11.58), 7.256 (14.44), 7.268 (5.43), 7.272 (5.75), 7.281 (2.11), 7.288 (3.36), 7.299 (0.98), 7.305 (1.51), 7.310 (1.71), 7.325 (7.15), 7.332 (7.38), 7.348 (9.45), 7.353 (4.83), 7.364 (3.13), 7.370 (1.22), 7.384 (0.69), 7.483 (3.44), 7.487 (5.70), 7.492 (3.28), 10.282 (5.35)。
156
Figure 02_image630
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3- 氯 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 510 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.037 (14.26), 2.518 (2.64), 2.523 (1.85), 3.366 (0.50), 3.382 (16.00), 3.948 (6.37), 7.261 (0.71), 7.268 (1.04), 7.275 (0.76), 7.279 (0.83), 7.284 (1.17), 7.338 (1.69), 7.343 (1.98), 7.358 (4.13), 7.367 (2.23), 7.374 (1.29), 7.383 (1.14), 7.388 (1.14), 7.542 (1.33), 7.547 (1.42), 7.556 (1.38), 7.561 (1.47), 7.676 (1.71), 7.733 (2.68), 7.738 (2.57), 8.014 (3.26), 8.035 (3.04), 8.364 (1.80), 8.378 (1.69), 10.870 (2.35)。
157
Figure 02_image632
N-[3- 氯 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ]-N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.09 min；MS (ESIpos)：m/z = 492 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.038 (13.97), 2.518 (1.46), 2.522 (0.97), 3.381 (16.00), 3.885 (6.52), 7.301 (2.77), 7.310 (2.28), 7.315 (2.39), 7.324 (3.85), 7.334 (0.63), 7.360 (1.07), 7.365 (1.06), 7.381 (1.15), 7.386 (1.30), 7.396 (1.57), 7.407 (0.98), 7.411 (1.10), 7.420 (1.00), 7.434 (1.72), 7.443 (1.40), 7.448 (1.07), 7.457 (1.27), 7.549 (1.31), 7.554 (1.33), 7.563 (1.36), 7.568 (1.35), 7.678 (1.81), 7.733 (2.74), 7.738 (2.58), 8.013 (3.22), 8.034 (3.05), 8.362 (1.80), 8.376 (1.72), 10.833 (2.31)。
158
Figure 02_image634
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3- 氯 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.10 min；MS (ESIpos)：m/z = 510 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.035 (14.96), 2.074 (0.67), 2.518 (1.91), 2.523 (1.37), 3.381 (16.00), 3.932 (4.06), 3.935 (3.95), 7.225 (0.59), 7.230 (0.60), 7.244 (0.88), 7.249 (1.38), 7.268 (0.87), 7.272 (0.83), 7.337 (0.65), 7.341 (0.80), 7.357 (3.47), 7.362 (3.78), 7.376 (1.44), 7.382 (1.91), 7.388 (1.23), 7.396 (1.38), 7.402 (0.46), 7.417 (0.44), 7.524 (1.35), 7.529 (1.36), 7.538 (1.35), 7.543 (1.44), 7.678 (1.69), 7.736 (2.74), 7.741 (2.67), 8.012 (3.54), 8.033 (3.24), 8.366 (1.80), 8.380 (1.73), 10.936 (2.33)。
159
Figure 02_image636
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[3- 氯 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 510 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.036 (14.66), 2.074 (0.76), 2.518 (1.80), 2.523 (1.27), 3.382 (16.00), 3.876 (5.64), 7.186 (0.65), 7.193 (0.71), 7.207 (1.38), 7.214 (1.55), 7.229 (0.79), 7.236 (0.82), 7.360 (1.04), 7.365 (1.05), 7.381 (1.09), 7.386 (1.10), 7.431 (1.51), 7.437 (1.54), 7.445 (1.34), 7.453 (1.66), 7.460 (2.50), 7.466 (1.25), 7.482 (1.08), 7.540 (1.32), 7.545 (1.35), 7.554 (1.33), 7.559 (1.40), 7.674 (1.78), 7.731 (2.74), 7.736 (2.65), 8.013 (3.36), 8.035 (3.15), 8.361 (1.81), 8.375 (1.71), 10.830 (2.34)。
160
Figure 02_image638
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.877 (0.56), 1.951 (0.47), 2.011 (14.54), 2.518 (1.38), 2.522 (0.90), 2.669 (0.42), 3.746 (16.00), 3.941 (6.17), 6.694 (1.68), 6.732 (0.62), 6.738 (1.04), 6.743 (0.66), 6.756 (0.63), 6.762 (0.98), 6.767 (0.64), 6.796 (0.76), 6.802 (1.32), 6.808 (0.66), 6.824 (0.77), 6.829 (1.30), 6.835 (0.63), 7.262 (0.66), 7.269 (1.01), 7.275 (0.72), 7.280 (0.78), 7.285 (1.06), 7.338 (1.66), 7.343 (1.98), 7.359 (3.78), 7.366 (1.21), 7.374 (1.09), 7.478 (1.52), 7.483 (1.49), 7.492 (1.44), 7.497 (1.56), 7.670 (1.62), 7.674 (1.55), 8.285 (2.02), 8.299 (1.92), 10.798 (2.07)。
161
Figure 02_image640
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 428 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.868 (0.41), 2.012 (13.33), 2.518 (1.56), 2.522 (1.03), 3.746 (16.00), 3.878 (6.16), 6.692 (1.55), 6.731 (0.56), 6.736 (0.97), 6.741 (0.62), 6.755 (0.57), 6.760 (0.92), 6.765 (0.60), 6.795 (0.72), 6.800 (1.26), 6.806 (0.63), 6.822 (0.71), 6.827 (1.20), 6.833 (0.58), 7.302 (2.82), 7.311 (1.81), 7.317 (1.93), 7.325 (3.60), 7.335 (0.45), 7.397 (1.32), 7.404 (0.64), 7.407 (0.81), 7.411 (0.90), 7.420 (0.84), 7.435 (1.53), 7.444 (1.31), 7.449 (0.92), 7.450 (0.65), 7.458 (1.11), 7.486 (1.41), 7.490 (1.39), 7.500 (1.41), 7.505 (1.45), 7.671 (1.50), 7.674 (1.45), 8.282 (1.90), 8.297 (1.79), 10.760 (1.89)。
162
Figure 02_image642
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 462 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.009 (14.08), 2.518 (2.01), 2.522 (1.28), 3.746 (16.00), 4.080 (6.08), 6.696 (1.58), 6.736 (0.58), 6.741 (0.98), 6.746 (0.64), 6.760 (0.59), 6.765 (0.92), 6.770 (0.62), 6.795 (0.74), 6.801 (1.27), 6.807 (0.63), 6.822 (0.73), 6.828 (1.24), 6.834 (0.59), 7.335 (1.24), 7.354 (1.71), 7.357 (1.79), 7.375 (2.08), 7.453 (1.39), 7.458 (1.39), 7.467 (1.33), 7.472 (1.47), 7.487 (5.63), 7.506 (3.44), 7.669 (1.46), 7.672 (1.42), 8.286 (1.90), 8.300 (1.81), 10.873 (1.98)。
163
Figure 02_image644
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.011 (16.00), 2.518 (0.74), 2.522 (0.49), 3.337 (2.35), 3.868 (5.81), 6.692 (1.82), 6.731 (0.67), 6.736 (1.13), 6.741 (0.72), 6.755 (0.67), 6.760 (1.07), 6.765 (0.70), 6.795 (0.80), 6.801 (1.41), 6.807 (0.71), 6.823 (0.84), 6.829 (1.44), 6.834 (0.70), 7.186 (0.69), 7.193 (0.81), 7.207 (1.52), 7.214 (1.65), 7.229 (0.79), 7.235 (0.88), 7.430 (1.55), 7.437 (1.53), 7.445 (1.35), 7.452 (1.65), 7.459 (2.00), 7.467 (1.24), 7.478 (1.69), 7.483 (2.69), 7.492 (1.52), 7.497 (1.67), 7.668 (1.76), 7.672 (1.70), 8.282 (2.21), 8.296 (2.09), 10.758 (2.27)。
164
Figure 02_image646
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.874 (0.59), 1.951 (0.51), 2.010 (16.00), 2.518 (0.72), 2.522 (0.47), 3.333 (4.52), 3.924 (4.02), 3.928 (3.79), 6.694 (1.75), 6.734 (0.63), 6.739 (1.08), 6.744 (0.68), 6.758 (0.64), 6.763 (1.03), 6.769 (0.66), 6.794 (0.78), 6.800 (1.35), 6.806 (0.68), 6.822 (0.81), 6.827 (1.39), 6.833 (0.67), 7.225 (0.57), 7.230 (0.58), 7.244 (0.85), 7.249 (1.34), 7.252 (0.73), 7.269 (0.84), 7.273 (0.81), 7.337 (0.60), 7.341 (0.77), 7.357 (3.19), 7.362 (2.81), 7.376 (1.22), 7.381 (1.14), 7.396 (1.22), 7.416 (0.41), 7.459 (1.60), 7.464 (1.52), 7.473 (1.55), 7.478 (1.63), 7.671 (1.65), 7.675 (1.60), 8.286 (2.14), 8.300 (2.02), 10.861 (2.16)。
165
Figure 02_image648
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.24 min；MS (ESIneg)：m/z = 461 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.970 (16.00), 2.332 (0.69), 2.518 (3.81), 2.522 (2.40), 2.673 (0.69), 4.082 (14.14), 6.910 (1.98), 7.047 (3.70), 7.184 (1.73), 7.337 (2.83), 7.356 (3.87), 7.359 (3.96), 7.378 (4.90), 7.430 (4.37), 7.435 (4.95), 7.444 (3.53), 7.449 (4.49), 7.489 (13.31), 7.509 (8.00), 7.537 (0.98), 7.540 (0.99), 7.556 (2.61), 7.558 (2.51), 7.575 (2.04), 7.612 (1.66), 7.631 (2.14), 7.649 (0.80), 7.703 (2.58), 7.720 (2.02), 7.796 (1.89), 8.221 (3.33), 8.235 (3.18), 10.875 (4.56)。
166
Figure 02_image650
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 430 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.088 (0.42), 1.105 (0.44), 1.141 (0.43), 1.157 (0.41), 1.974 (16.00), 2.332 (0.56), 2.518 (2.76), 2.522 (1.74), 2.669 (0.77), 2.673 (0.55), 3.880 (13.98), 6.906 (2.00), 7.043 (3.74), 7.180 (1.71), 7.293 (0.60), 7.303 (6.02), 7.313 (3.97), 7.317 (4.28), 7.319 (4.26), 7.327 (8.31), 7.336 (0.90), 7.338 (1.04), 7.390 (0.48), 7.399 (3.12), 7.405 (1.63), 7.409 (1.94), 7.413 (2.18), 7.422 (2.76), 7.427 (2.63), 7.437 (4.07), 7.446 (5.32), 7.450 (3.42), 7.462 (4.02), 7.467 (3.43), 7.476 (3.25), 7.481 (3.25), 7.539 (0.97), 7.554 (2.59), 7.557 (2.47), 7.573 (2.04), 7.611 (1.64), 7.630 (2.11), 7.648 (0.79), 7.701 (2.53), 7.720 (1.98), 7.796 (1.98), 8.219 (3.36), 8.233 (3.18), 10.765 (4.42)。
167
Figure 02_image652
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.092 (0.43), 1.109 (0.44), 1.164 (0.43), 1.180 (0.42), 1.972 (16.00), 2.518 (4.71), 2.522 (3.00), 3.943 (13.63), 6.904 (2.01), 7.041 (3.76), 7.178 (1.75), 7.263 (1.46), 7.270 (2.19), 7.277 (1.59), 7.281 (1.71), 7.285 (2.40), 7.326 (0.85), 7.340 (3.50), 7.345 (4.52), 7.361 (8.19), 7.368 (2.64), 7.376 (2.52), 7.382 (0.76), 7.397 (0.44), 7.428 (1.92), 7.448 (2.45), 7.454 (4.13), 7.459 (3.61), 7.468 (3.39), 7.473 (3.56), 7.539 (0.97), 7.556 (2.61), 7.558 (2.50), 7.575 (2.03), 7.612 (1.64), 7.631 (2.12), 7.649 (0.78), 7.702 (2.54), 7.720 (1.98), 7.795 (1.96), 8.221 (3.39), 8.234 (3.25), 10.803 (4.61)。
168
Figure 02_image654
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.088 (0.42), 1.906 (0.56), 1.971 (16.00), 2.518 (13.92), 2.522 (9.48), 3.307 (0.84), 3.926 (8.60), 3.929 (8.39), 6.906 (1.96), 7.044 (3.69), 7.181 (1.73), 7.229 (1.17), 7.234 (1.18), 7.248 (1.74), 7.253 (2.84), 7.272 (1.77), 7.275 (1.71), 7.340 (1.37), 7.344 (1.62), 7.360 (6.48), 7.365 (5.76), 7.379 (2.57), 7.384 (2.28), 7.400 (2.59), 7.405 (0.81), 7.420 (0.95), 7.433 (4.95), 7.438 (3.96), 7.447 (4.73), 7.452 (5.52), 7.537 (0.98), 7.556 (2.67), 7.575 (2.13), 7.612 (1.73), 7.630 (2.21), 7.648 (0.86), 7.702 (2.64), 7.719 (2.13), 7.798 (2.03), 8.221 (3.34), 8.236 (3.23), 10.865 (4.67)。
169
Figure 02_image656
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.085 (0.56), 1.102 (0.55), 1.156 (0.52), 1.173 (0.53), 1.907 (0.45), 1.973 (16.00), 2.208 (0.58), 2.518 (6.69), 2.522 (4.57), 3.309 (0.43), 3.871 (12.17), 6.904 (1.93), 7.041 (3.65), 7.178 (1.72), 7.189 (1.42), 7.196 (1.57), 7.210 (2.91), 7.217 (3.21), 7.232 (1.58), 7.238 (1.72), 7.427 (2.12), 7.433 (3.64), 7.440 (3.82), 7.447 (5.28), 7.452 (4.81), 7.456 (5.57), 7.462 (5.90), 7.466 (4.83), 7.471 (4.64), 7.485 (2.35), 7.539 (0.98), 7.555 (2.68), 7.575 (2.09), 7.611 (1.75), 7.630 (2.26), 7.648 (0.88), 7.701 (2.65), 7.719 (2.12), 7.792 (2.10), 8.217 (3.37), 8.231 (3.20), 10.764 (4.73)。
170
Figure 02_image658
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,4- 二甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 408 [M+H]⁺ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.957 (10.76), 2.099 (16.00), 2.285 (14.83), 2.514 (1.85), 2.518 (1.82), 2.522 (1.48), 3.869 (10.35), 7.039 (0.83), 7.052 (1.80), 7.054 (1.98), 7.075 (3.62), 7.091 (1.52), 7.119 (2.65), 7.305 (4.31), 7.311 (2.43), 7.313 (2.65), 7.316 (2.58), 7.317 (2.73), 7.323 (5.76), 7.332 (0.61), 7.397 (2.11), 7.402 (1.00), 7.405 (1.31), 7.409 (1.43), 7.416 (1.59), 7.418 (2.61), 7.422 (2.53), 7.429 (2.73), 7.433 (2.59), 7.438 (2.47), 7.445 (1.85), 7.448 (1.32), 7.450 (0.95), 7.456 (1.79), 7.721 (1.02), 8.179 (2.50), 8.190 (2.43), 10.697 (3.21)。
171
Figure 02_image660
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,4- 二甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 426 [M+H]⁺ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.955 (10.87), 2.097 (16.00), 2.286 (14.66), 2.514 (1.10), 2.518 (1.09), 2.522 (0.88), 3.932 (9.85), 7.040 (0.84), 7.052 (1.81), 7.056 (1.97), 7.077 (3.63), 7.092 (1.52), 7.119 (2.65), 7.263 (1.06), 7.267 (1.45), 7.274 (1.09), 7.277 (1.21), 7.281 (1.54), 7.329 (0.57), 7.340 (2.28), 7.346 (3.34), 7.359 (3.61), 7.363 (2.04), 7.371 (1.51), 7.376 (0.54), 7.412 (2.41), 7.416 (2.36), 7.423 (2.42), 7.427 (2.49), 7.723 (1.01), 8.181 (2.58), 8.193 (2.46), 10.736 (3.25)。
172
Figure 02_image662
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,4- 二甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 426 [M+H]⁺ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.954 (11.00), 2.098 (16.00), 2.286 (15.07), 2.514 (2.15), 2.518 (2.02), 2.522 (1.65), 3.915 (5.94), 3.917 (5.82), 7.039 (0.87), 7.056 (1.99), 7.078 (3.57), 7.094 (1.58), 7.119 (2.70), 7.231 (0.83), 7.235 (0.87), 7.247 (1.20), 7.250 (1.94), 7.267 (1.08), 7.269 (1.11), 7.342 (1.04), 7.344 (1.12), 7.358 (3.64), 7.361 (2.33), 7.367 (1.69), 7.378 (1.54), 7.383 (1.68), 7.391 (2.49), 7.395 (4.10), 7.399 (0.80), 7.402 (2.32), 7.406 (2.35), 7.411 (0.65), 7.720 (1.02), 8.182 (2.60), 8.193 (2.48), 10.797 (3.27)。
173
Figure 02_image664
N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,4- 二甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 442 [M+H]⁺ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.953 (10.84), 2.100 (16.00), 2.286 (14.91), 2.514 (1.61), 2.518 (1.55), 2.522 (1.25), 4.071 (10.40), 7.040 (0.89), 7.053 (1.82), 7.056 (1.97), 7.079 (3.62), 7.095 (1.61), 7.120 (2.68), 7.340 (2.01), 7.356 (2.63), 7.357 (2.94), 7.373 (2.94), 7.388 (2.25), 7.392 (2.25), 7.399 (2.19), 7.403 (2.24), 7.489 (8.81), 7.505 (6.54), 7.719 (1.00), 8.182 (2.55), 8.193 (2.46), 10.808 (3.30)。
174
Figure 02_image666
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(2,4- 二甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 426 [M+H]⁺ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.955 (10.72), 2.097 (16.00), 2.285 (14.84), 2.514 (1.21), 2.518 (1.21), 2.522 (0.97), 3.859 (8.72), 7.039 (0.82), 7.051 (1.83), 7.055 (1.99), 7.075 (3.61), 7.091 (1.52), 7.119 (2.64), 7.192 (1.01), 7.197 (1.07), 7.209 (2.10), 7.214 (2.21), 7.226 (1.11), 7.231 (1.16), 7.410 (2.30), 7.414 (2.30), 7.421 (2.31), 7.425 (2.38), 7.434 (2.05), 7.439 (2.11), 7.447 (1.83), 7.451 (2.21), 7.457 (2.20), 7.460 (1.92), 7.465 (1.68), 7.477 (1.56), 7.719 (1.00), 8.178 (2.51), 8.189 (2.43), 10.695 (3.31)。
175
Figure 02_image668
N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -5- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 419 [M+H] +¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.005 (16.00), 2.335 (11.69), 2.518 (2.26), 2.523 (1.61), 2.669 (0.43), 3.880 (8.22), 7.303 (3.43), 7.313 (2.43), 7.319 (2.52), 7.327 (4.54), 7.337 (0.59), 7.398 (1.78), 7.406 (0.92), 7.409 (1.16), 7.414 (1.26), 7.422 (1.20), 7.426 (0.52), 7.437 (3.31), 7.445 (3.25), 7.450 (1.66), 7.460 (1.49), 7.495 (1.81), 7.500 (1.78), 7.509 (1.80), 7.514 (1.87), 7.616 (2.59), 7.618 (2.67), 7.633 (2.24), 7.685 (1.65), 8.277 (2.11), 8.292 (2.03), 10.777 (2.74)。
176
Figure 02_image670
N-(3- 氰基 -5- 甲基苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 453 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.002 (16.00), 2.074 (1.20), 2.084 (2.71), 2.335 (11.67), 2.518 (2.71), 2.523 (1.94), 2.669 (0.47), 4.082 (8.02), 7.336 (1.56), 7.355 (2.19), 7.358 (2.30), 7.376 (2.64), 7.447 (2.23), 7.464 (1.73), 7.469 (1.73), 7.478 (1.78), 7.483 (2.16), 7.488 (7.48), 7.508 (4.49), 7.616 (2.56), 7.618 (2.62), 7.637 (2.20), 7.685 (1.54), 8.281 (2.07), 8.295 (1.99), 10.892 (2.71)。
177
Figure 02_image672
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -5- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 437 [M+H] +¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.897 (0.43), 0.914 (1.09), 0.932 (0.81), 1.164 (0.52), 1.465 (0.76), 2.004 (16.00), 2.335 (12.34), 2.518 (4.49), 2.523 (3.09), 2.539 (7.30), 2.665 (0.56), 2.669 (0.78), 2.673 (0.56), 3.944 (5.44), 7.264 (0.85), 7.270 (1.16), 7.286 (1.36), 7.325 (0.48), 7.340 (1.98), 7.345 (2.54), 7.361 (4.39), 7.368 (1.58), 7.376 (1.29), 7.382 (0.43), 7.443 (2.37), 7.493 (1.15), 7.504 (1.18), 7.619 (2.92), 7.633 (2.39), 7.686 (1.71), 8.280 (1.86), 8.294 (1.78), 10.821 (2.00)。
178
Figure 02_image674
N-{4-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -5- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.17 min；MS (ESIneg)：m/z = 437 [M+H] +¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.003 (16.00), 2.074 (0.63), 2.334 (11.55), 2.518 (2.36), 2.523 (1.63), 2.540 (1.50), 2.669 (0.40), 3.871 (6.80), 7.188 (0.76), 7.195 (0.87), 7.210 (1.65), 7.217 (1.78), 7.231 (0.89), 7.238 (0.98), 7.433 (2.05), 7.439 (3.55), 7.447 (2.78), 7.455 (1.95), 7.462 (2.72), 7.469 (1.51), 7.486 (2.21), 7.491 (1.74), 7.501 (1.66), 7.505 (1.75), 7.617 (2.62), 7.619 (2.76), 7.631 (2.27), 7.682 (1.64), 8.276 (2.09), 8.290 (1.99), 10.776 (2.69)。
179
Figure 02_image676
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氰基 -5- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t=  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 437 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.002 (16.00), 2.334 (12.21), 2.518 (6.68), 2.523 (4.72), 2.665 (0.83), 2.669 (1.14), 2.673 (0.81), 3.926 (5.10), 3.929 (4.99), 7.228 (0.69), 7.233 (0.73), 7.247 (1.00), 7.251 (1.65), 7.271 (1.04), 7.274 (1.00), 7.339 (0.73), 7.343 (0.94), 7.359 (3.76), 7.364 (3.48), 7.378 (1.48), 7.383 (1.35), 7.398 (1.48), 7.403 (0.47), 7.418 (0.48), 7.442 (2.31), 7.467 (1.70), 7.472 (1.74), 7.481 (1.70), 7.486 (1.68), 7.617 (2.80), 7.635 (2.31), 7.686 (1.67), 8.281 (2.11), 8.296 (2.04), 10.881 (2.66)。
180
Figure 02_image678
N-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-N-{4-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 428 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.130 (0.92), 1.146 (0.94), 1.997 (16.00), 2.319 (11.24), 2.518 (1.45), 2.522 (0.96), 3.873 (7.48), 7.112 (1.11), 7.118 (1.11), 7.132 (1.28), 7.138 (1.28), 7.300 (3.36), 7.309 (2.46), 7.315 (2.49), 7.324 (4.38), 7.334 (0.61), 7.359 (2.02), 7.381 (1.98), 7.388 (2.84), 7.393 (3.93), 7.401 (1.02), 7.404 (1.13), 7.408 (1.28), 7.417 (1.03), 7.424 (0.44), 7.433 (1.83), 7.442 (1.52), 7.447 (1.15), 7.457 (1.32), 7.474 (1.70), 7.478 (1.70), 7.488 (1.72), 7.493 (1.73), 7.657 (1.73), 8.268 (2.22), 8.282 (2.10), 10.754 (2.38)。
181
Figure 02_image680
N-{4-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氯 -4- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.139 (0.87), 1.154 (0.89), 1.997 (16.00), 2.321 (11.17), 2.518 (1.22), 2.523 (0.82), 3.937 (6.95), 7.115 (1.09), 7.120 (1.14), 7.135 (1.26), 7.140 (1.29), 7.259 (0.83), 7.266 (1.15), 7.272 (0.84), 7.277 (0.96), 7.282 (1.28), 7.322 (0.42), 7.337 (1.80), 7.341 (2.23), 7.358 (4.81), 7.365 (1.80), 7.372 (1.35), 7.382 (1.92), 7.389 (2.61), 7.395 (2.56), 7.467 (1.57), 7.472 (1.69), 7.481 (1.65), 7.486 (1.70), 7.657 (1.68), 8.271 (2.20), 8.285 (2.10), 10.792 (2.36)。
182
Figure 02_image682
N-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-N-{4-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.30 min；MS (ESIneg)：m/z = 460 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.995 (16.00), 2.320 (11.25), 2.518 (1.66), 2.523 (1.19), 4.076 (7.36), 7.117 (1.10), 7.122 (1.12), 7.138 (1.27), 7.143 (1.32), 7.334 (1.53), 7.353 (1.98), 7.355 (2.43), 7.360 (2.17), 7.374 (2.63), 7.381 (1.83), 7.392 (2.59), 7.398 (2.48), 7.440 (1.69), 7.445 (1.65), 7.454 (1.68), 7.459 (1.77), 7.485 (6.72), 7.505 (4.06), 7.658 (1.64), 8.271 (2.20), 8.286 (2.10), 10.869 (2.40)。
183
Figure 02_image684
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(3- 氯 -4- 甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 446 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.995 (16.00), 2.320 (10.77), 2.518 (1.42), 2.523 (1.05), 3.920 (4.14), 3.923 (4.02), 7.115 (1.07), 7.120 (1.06), 7.135 (1.22), 7.140 (1.25), 7.224 (0.59), 7.229 (0.61), 7.243 (0.88), 7.248 (1.40), 7.268 (0.85), 7.272 (0.84), 7.336 (0.69), 7.340 (0.80), 7.356 (3.76), 7.361 (4.23), 7.376 (1.61), 7.381 (2.88), 7.390 (2.62), 7.396 (3.55), 7.416 (0.46), 7.445 (1.55), 7.450 (1.68), 7.460 (1.63), 7.464 (1.69), 7.659 (1.60), 8.272 (2.09), 8.286 (2.02), 10.856 (2.25)
184
Figure 02_image686
N-{4-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 }-N-(4- 氟 -2,3- 二甲基苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法2)：R t=  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 444 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.958 (11.35), 2.094 (16.00), 2.169 (8.22), 2.174 (8.15), 2.332 (0.63), 2.518 (2.83), 2.522 (1.85), 2.673 (0.60), 3.919 (5.76), 3.923 (5.54), 7.034 (0.95), 7.057 (2.42), 7.079 (1.69), 7.110 (1.45), 7.124 (1.57), 7.131 (0.93), 7.145 (0.81), 7.228 (0.86), 7.233 (0.85), 7.247 (1.28), 7.252 (2.03), 7.256 (1.09), 7.272 (1.29), 7.276 (1.22), 7.340 (0.95), 7.343 (1.18), 7.360 (5.06), 7.365 (4.51), 7.378 (1.84), 7.384 (1.68), 7.399 (2.38), 7.401 (2.80), 7.405 (2.69), 7.415 (2.57), 7.419 (2.92), 7.746 (1.19), 8.193 (2.72), 8.207 (2.58), 10.813 (3.15)。
實例185 (具有嗒嗪核之實例)：  N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-苯基乙醯胺
Figure 02_image688
根據GP J，將N-(6-苯胺基嗒嗪-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺( 中間體 123 ，56 mg，0.15 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中及添加乙醯氯(18 mg，0.22 mmol，1.5 eq)及三乙胺(27 mg，0.27 mmol，1.8 eq)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後於真空中濃縮及經由製備型HPLC純化，以得到45 mg (73%之理論值)標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.55), 0.008 (0.44), 1.109 (11.45), 2.016 (10.62), 2.324 (0.40), 2.329 (0.55), 2.334 (0.40), 2.520 (1.83), 2.525 (1.23), 2.542 (16.00), 2.666 (0.40), 2.671 (0.57), 2.676 (0.40), 4.130 (4.81), 4.196 (0.95), 7.346 (0.51), 7.349 (1.32), 7.360 (1.56), 7.363 (2.20), 7.368 (1.82), 7.371 (1.94), 7.379 (2.97), 7.382 (2.46), 7.390 (1.61), 7.431 (1.96), 7.446 (1.58), 7.449 (1.56), 7.455 (0.42), 7.468 (0.84), 7.500 (4.26), 7.519 (2.61), 8.102 (1.30), 8.107 (1.28), 9.124 (2.46), 9.129 (2.40), 11.166 (1.38)。 LC-MS (方法1)：R t= 1.10 min；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H]⁺ 表9 –實例186至208：根據GP J，製備下列實例
186
Figure 02_image690
N-{5-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N- 苯基乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.05  min；MS (ESIneg)：m/z = 397 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.19), 0.008 (1.10), 1.343 (0.45), 2.019 (16.00), 2.070 (0.67), 2.171 (0.41), 2.206 (1.22), 2.521 (2.84), 2.525 (1.93), 2.585 (0.42), 3.995 (6.91), 4.004 (0.81), 4.029 (0.49), 7.277 (0.73), 7.285 (1.15), 7.290 (0.81), 7.294 (0.88), 7.301 (1.23), 7.339 (0.50), 7.344 (0.45), 7.347 (0.94), 7.355 (3.75), 7.360 (2.71), 7.364 (2.39), 7.372 (5.23), 7.375 (4.21), 7.377 (3.93), 7.382 (4.08), 7.387 (1.87), 7.392 (0.46), 7.426 (0.59), 7.432 (2.69), 7.445 (1.03), 7.448 (1.93), 7.450 (2.57), 7.453 (1.64), 7.456 (0.67), 7.465 (0.59), 7.469 (1.27), 7.472 (0.70), 8.104 (2.03), 8.110 (2.01), 9.147 (3.89), 9.153 (3.83), 11.075 (1.19)。
187
Figure 02_image692
N-{5-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N- 苯基乙醯胺LC-MS (方法2)：R t= 1.00 min；MS (ESIpos)：m/z = 381 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.69), 0.008 (0.72), 2.020 (16.00), 2.334 (0.50), 2.520 (2.25), 2.525 (1.39), 2.676 (0.44), 3.932 (7.34), 7.304 (0.43), 7.315 (2.71), 7.323 (2.73), 7.328 (3.00), 7.337 (3.85), 7.347 (1.19), 7.353 (1.92), 7.356 (2.26), 7.363 (2.17), 7.368 (1.67), 7.376 (3.67), 7.380 (2.69), 7.411 (1.56), 7.421 (1.30), 7.426 (1.69), 7.431 (3.03), 7.448 (3.65), 7.455 (1.61), 7.462 (1.67), 7.469 (1.52), 7.470 (1.89), 8.104 (2.05), 8.109 (2.05), 9.153 (3.41), 9.159 (3.33), 11.038 (2.24)。
188
Figure 02_image694
N-{5-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N- 苯基乙醯胺LC-MS (方法2)：R t= 1.06  min；MS (ESIpos)：m/z = 399 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.19), 0.008 (1.12), 2.019 (16.00), 2.334 (0.71), 2.520 (3.36), 2.525 (2.18), 2.676 (0.71), 3.311 (0.44), 3.923 (6.92), 7.199 (0.71), 7.206 (0.81), 7.220 (1.53), 7.227 (1.68), 7.242 (0.84), 7.248 (0.89), 7.346 (0.92), 7.356 (2.37), 7.364 (2.20), 7.368 (1.83), 7.373 (3.68), 7.376 (3.73), 7.381 (2.37), 7.431 (2.97), 7.447 (3.64), 7.450 (3.27), 7.453 (3.02), 7.462 (1.78), 7.469 (2.92), 7.476 (2.57), 7.483 (1.36), 7.499 (1.21), 8.100 (2.23), 8.105 (2.22), 9.145 (3.88), 9.151 (3.83), 11.035 (2.12)。
189
Figure 02_image696
N-{5-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.03  min；MS (ESIpos)：m/z = 417 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.011 (16.00), 2.465 (0.42), 2.470 (0.56), 2.520 (3.11), 2.525 (2.13), 3.298 (0.50), 3.304 (0.44), 3.312 (0.81), 3.320 (1.24), 3.350 (1.16), 3.355 (0.47), 3.978 (4.00), 3.982 (3.84), 7.241 (0.63), 7.246 (0.66), 7.258 (2.28), 7.265 (1.92), 7.268 (0.91), 7.275 (0.85), 7.281 (4.02), 7.285 (1.50), 7.288 (1.12), 7.296 (0.72), 7.302 (2.47), 7.352 (0.69), 7.356 (0.78), 7.372 (3.07), 7.377 (1.89), 7.379 (1.79), 7.393 (1.23), 7.398 (1.15), 7.413 (1.33), 7.418 (0.63), 7.427 (2.13), 7.433 (1.18), 7.440 (2.27), 7.444 (1.00), 7.450 (1.87), 7.457 (0.65), 7.463 (1.65), 8.137 (1.77), 8.142 (1.74), 9.130 (3.66), 9.135 (3.64), 11.146 (0.63)。
190
Figure 02_image698
N-{5-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.10  min；MS (ESIpos)：m/z = 417 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.970 (0.41), 1.112 (0.56), 2.014 (16.00), 2.334 (0.63), 2.521 (2.91), 2.525 (1.85), 2.676 (0.63), 3.927 (6.54), 7.202 (0.73), 7.208 (0.85), 7.223 (1.61), 7.230 (1.79), 7.244 (0.94), 7.251 (1.04), 7.261 (2.12), 7.266 (0.78), 7.278 (0.88), 7.283 (4.44), 7.288 (0.86), 7.292 (0.42), 7.299 (0.77), 7.305 (2.68), 7.427 (2.33), 7.432 (0.91), 7.439 (2.49), 7.444 (1.26), 7.449 (3.67), 7.455 (2.27), 7.462 (2.14), 7.465 (1.73), 7.471 (1.89), 7.477 (1.88), 7.481 (1.63), 7.487 (1.36), 7.503 (1.21), 8.138 (1.97), 8.144 (1.99), 9.144 (4.00), 9.150 (3.94), 11.048 (1.27)。
191
Figure 02_image700
N-{5-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.03  min；MS (ESIpos)：m/z = 417 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.88), 1.107 (11.11), 1.109 (2.26), 1.144 (0.57), 2.011 (16.00), 2.332 (0.89), 2.447 (0.48), 2.518 (3.94), 2.523 (2.56), 2.673 (0.89), 3.995 (6.64), 4.188 (0.91), 7.258 (2.05), 7.264 (0.79), 7.280 (4.25), 7.285 (2.00), 7.290 (1.12), 7.296 (1.27), 7.302 (3.41), 7.311 (0.45), 7.338 (0.42), 7.352 (2.07), 7.355 (2.12), 7.359 (1.42), 7.371 (4.24), 7.380 (1.33), 7.386 (1.32), 7.425 (2.12), 7.431 (0.82), 7.437 (2.25), 7.443 (1.03), 7.447 (1.94), 7.454 (0.69), 7.460 (1.73), 8.139 (1.79), 8.145 (1.74), 9.141 (3.72), 9.147 (3.68), 11.080 (1.21)。
192
Figure 02_image702
N-{5-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.02  min；MS (ESIpos)：m/z = 399 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.93), 1.107 (8.33), 1.109 (2.29), 1.144 (0.56), 2.012 (16.00), 2.332 (0.68), 2.518 (2.98), 2.523 (2.00), 2.673 (0.69), 3.932 (7.28), 4.189 (0.66), 7.257 (2.11), 7.263 (0.77), 7.274 (0.96), 7.280 (4.07), 7.284 (0.87), 7.289 (0.43), 7.295 (0.85), 7.301 (2.81), 7.314 (3.38), 7.322 (3.28), 7.328 (3.57), 7.337 (4.31), 7.347 (0.79), 7.412 (1.68), 7.424 (2.70), 7.426 (2.02), 7.436 (3.40), 7.442 (1.24), 7.447 (3.62), 7.456 (1.79), 7.459 (2.12), 7.461 (1.83), 7.470 (1.29), 8.138 (1.87), 8.143 (1.79), 9.148 (4.11), 9.154 (3.98), 11.044 (1.34)。
193
Figure 02_image704
N-{5-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.11  min；MS (ESIpos)：m/z = 433 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 2.007 (6.63), 2.518 (0.78), 2.522 (0.48), 4.130 (3.05), 4.191 (1.37), 7.256 (0.82), 7.278 (1.72), 7.299 (1.03), 7.348 (0.59), 7.367 (0.79), 7.369 (0.83), 7.388 (0.99), 7.427 (0.89), 7.440 (0.95), 7.445 (0.45), 7.450 (0.80), 7.462 (0.73), 7.498 (2.77), 7.518 (1.69), 8.138 (0.73), 8.143 (0.76), 9.117 (1.48), 9.123 (1.48)。
194
Figure 02_image706
N-{5-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.07  min；MS (ESIpos)：m/z = 433 [M+H]⁺   
195
Figure 02_image708
N-{5-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.04  min；MS (ESIpos)：m/z = 417 [M+H]⁺   
196
Figure 02_image710
N-{5-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.04  min；MS (ESIneg)：m/z = 397 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 2.038 (8.05), 2.518 (0.52), 3.936 (3.60), 4.191 (1.35), 7.182 (0.49), 7.184 (0.47), 7.186 (0.45), 7.202 (0.71), 7.205 (0.74), 7.224 (0.45), 7.226 (0.43), 7.231 (0.54), 7.233 (0.47), 7.313 (1.45), 7.322 (1.39), 7.328 (1.58), 7.337 (2.31), 7.344 (0.44), 7.346 (0.45), 7.363 (0.52), 7.413 (0.76), 7.422 (0.55), 7.427 (0.59), 7.436 (0.63), 7.447 (0.98), 7.456 (0.57), 7.461 (0.73), 7.466 (0.55), 7.470 (1.24), 7.486 (0.63), 8.132 (0.88), 8.137 (0.89), 9.170 (1.82), 9.176 (1.78), 11.062 (0.82)。
197
Figure 02_image712
N-{5-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.03  min；MS (ESIpos)：m/z = 417 [M+H]⁺   
198
Figure 02_image714
N-{5-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3- 氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.07  min；MS (ESIneg)：m/z = 415 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (1.18), 2.039 (3.88), 2.520 (1.43), 2.525 (0.95), 2.542 (16.00), 2.671 (0.44), 3.929 (1.46), 7.201 (0.40), 7.208 (0.53), 7.229 (0.62), 7.455 (0.44), 7.470 (0.59), 7.477 (0.44), 8.130 (0.43), 8.135 (0.43), 9.164 (0.91), 9.170 (0.90)。
199
Figure 02_image716
N-{5-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.05  min；MS (ESIpos)：m/z = 417 [M+H]⁺   
200
Figure 02_image718
N-{5-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.13  min；MS (ESIneg)：m/z = 449 [M-H]⁻ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.56), 1.107 (16.00), 2.027 (10.25), 2.332 (0.40), 2.518 (2.07), 2.522 (1.27), 2.669 (0.56), 2.673 (0.41), 4.136 (4.80), 4.189 (1.55), 7.255 (0.42), 7.277 (0.49), 7.350 (1.09), 7.369 (1.27), 7.372 (1.49), 7.391 (1.62), 7.482 (0.41), 7.501 (4.55), 7.521 (2.69), 7.530 (0.84), 7.658 (0.43), 7.661 (0.43), 8.176 (1.08), 8.181 (1.10), 9.132 (2.02), 9.138 (2.03), 11.179 (1.42)。
201
Figure 02_image720
N-{5-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.06 min；MS (ESIpos)：m/z = 435 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (1.23), 1.107 (6.07), 1.109 (2.38), 1.144 (0.75), 1.232 (0.42), 2.030 (16.00), 2.332 (1.17), 2.336 (0.49), 2.446 (0.51), 2.452 (0.53), 2.518 (5.28), 2.523 (3.48), 2.673 (1.17), 2.678 (0.51), 3.998 (6.02), 4.189 (0.47), 7.249 (0.60), 7.271 (0.76), 7.278 (1.04), 7.287 (1.12), 7.293 (0.82), 7.297 (0.85), 7.303 (1.14), 7.352 (1.88), 7.355 (1.98), 7.359 (1.32), 7.373 (4.11), 7.381 (1.27), 7.387 (1.22), 7.482 (0.56), 7.505 (1.11), 7.509 (0.74), 7.527 (0.69), 7.531 (1.09), 7.554 (0.51), 7.630 (0.48), 7.636 (0.48), 7.648 (0.53), 7.655 (0.59), 7.665 (0.51), 7.677 (0.51), 7.682 (0.47), 8.172 (1.48), 8.177 (1.45), 9.151 (2.86), 9.157 (2.77), 11.103 (0.56)。
202
Figure 02_image722
N-{5-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.13  min；MS (ESIpos)：m/z = 435 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.970 (0.44), 1.110 (1.23), 1.112 (0.74), 2.032 (16.00), 2.334 (0.65), 2.521 (2.99), 2.525 (1.94), 2.672 (0.91), 2.676 (0.66), 3.931 (5.84), 7.204 (0.70), 7.211 (0.75), 7.225 (1.42), 7.232 (1.66), 7.246 (1.20), 7.253 (1.36), 7.263 (0.54), 7.270 (0.55), 7.274 (0.71), 7.450 (1.52), 7.456 (1.50), 7.469 (1.42), 7.472 (1.70), 7.479 (1.60), 7.484 (1.77), 7.489 (1.32), 7.506 (1.55), 7.512 (0.78), 7.531 (0.66), 7.534 (1.17), 7.557 (0.54), 7.632 (0.50), 7.639 (0.51), 7.651 (0.56), 7.657 (0.61), 7.661 (0.63), 7.667 (0.55), 7.679 (0.53), 7.686 (0.51), 8.173 (1.58), 8.179 (1.60), 9.155 (3.45), 9.161 (3.40), 11.063 (0.61)。
203
Figure 02_image724
N-{5-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.06  min；MS (ESIpos)：m/z = 435 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.002 (1.32), 2.026 (16.00), 2.331 (0.91), 2.336 (0.41), 2.518 (3.89), 2.523 (2.55), 2.673 (0.91), 3.977 (3.88), 3.980 (3.72), 7.240 (0.87), 7.245 (1.01), 7.248 (0.65), 7.258 (1.24), 7.263 (1.82), 7.266 (1.26), 7.270 (0.76), 7.282 (1.01), 7.286 (0.89), 7.350 (0.66), 7.354 (0.79), 7.370 (3.28), 7.376 (2.34), 7.390 (1.18), 7.396 (1.10), 7.410 (1.27), 7.431 (0.41), 7.480 (0.58), 7.502 (1.16), 7.506 (0.73), 7.524 (0.66), 7.529 (1.15), 7.551 (0.52), 7.627 (0.47), 7.634 (0.48), 7.646 (0.52), 7.652 (0.58), 7.656 (0.58), 7.662 (0.53), 7.674 (0.50), 7.681 (0.47), 8.165 (1.44), 8.170 (1.44), 9.133 (2.59), 9.139 (2.55), 11.174 (0.57)。
204
Figure 02_image726
N-{5-[2-(2,6- 二氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.11 min；MS (ESIneg)：m/z = 449 [M-H]⁻
205
Figure 02_image728
N-{5-[2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.06 min；MS (ESIpos)：m/z = 417 [M+H]⁺
206
Figure 02_image730
N-{5-[2-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.08  min；MS (ESIpos)：m/z = 435 [M+H]⁺
207
Figure 02_image732
N-{5-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.14  min；MS (ESIpos)：m/z = 435 [M+H]⁺ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0.008 (1.12), 0.008 (1.17), 0.970 (0.53), 1.109 (4.03), 2.058 (16.00), 2.334 (0.86), 2.520 (3.85), 2.525 (2.53), 2.676 (0.88), 3.933 (5.83), 7.203 (0.77), 7.210 (0.97), 7.224 (2.62), 7.231 (2.75), 7.246 (2.00), 7.253 (1.28), 7.283 (0.62), 7.301 (0.79), 7.306 (1.25), 7.313 (0.64), 7.330 (0.62), 7.450 (1.52), 7.456 (1.54), 7.469 (1.47), 7.472 (1.80), 7.479 (1.56), 7.484 (1.43), 7.490 (1.23), 7.506 (1.14), 8.160 (1.56), 8.165 (1.58), 9.174 (3.15), 9.180 (3.08), 11.079 (0.57)。
208
Figure 02_image734
N-{5-[2-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ] 嗒嗪 -3- 基 }-N-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺LC-MS (方法1)：R t= 1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 435 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.002 (0.68), 2.052 (16.00), 2.331 (1.04), 2.336 (0.48), 2.518 (4.74), 2.523 (3.10), 2.673 (1.08), 2.678 (0.47), 3.982 (3.65), 3.985 (3.54), 7.221 (1.22), 7.226 (1.57), 7.240 (1.85), 7.245 (1.89), 7.258 (1.02), 7.263 (1.47), 7.272 (0.45), 7.278 (0.67), 7.284 (1.07), 7.287 (0.90), 7.295 (0.72), 7.301 (1.17), 7.307 (0.62), 7.325 (0.58), 7.351 (0.62), 7.355 (0.73), 7.372 (2.91), 7.377 (2.24), 7.391 (1.16), 7.396 (1.07), 7.412 (1.17), 8.154 (1.37), 8.160 (1.37), 9.157 (2.44), 9.163 (2.39), 11.190 (0.58)。
實驗部分–生物學檢定  於選定生物學檢定中測試實例一或多次。當測試超過一次時，將數據報告為平均值或中值，其中 ● 平均值，亦稱作算術平均值，表示所獲得之值之總和除以測試次數，及 ● 中值表示當以遞增或遞減順序排名時，一組值之中間數。若數據集中之值之數目為奇數，則中值為中間值。若數據集中之值之數目為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，來自生物學檢定之數據表示利用自一或多個合成批次之測試獲得之數據集計算之平均值或中值。
活體外研究本發明化合物之活體外活性可於下列檢定中證實： 人類P2X4 HEK細胞FLIPR檢定  將化合物在穩定表現人類P2X4之HEK293細胞系上測試。將細胞在經聚-D-離胺酸塗覆之384孔板上以15,000個細胞/孔之密度培養及在37℃，5% CO 2下培育過夜。藉由使用鈣-螯合染料Fluo8-AM (Molecular Devices)與螢光成像板讀取器Tetra (FLIPR Tetra；Molecular Devices CA)量測由苯甲醯基-ATP (Bz-ATP)引起之細胞內鈣離子通量來評估P2X4功能。在檢定當天，移除培養基及將細胞在37℃及5% CO 2下於30 μl染料緩衝液(漢克氏(Hank's)平衡鹽溶液，10 mM HEPES，1.8 mM CaCl 2，1 mM MgCl 2，2 mM丙磺舒(probenecid)，5 mM D-葡萄糖單水合物，5 µM Fluo8-AM，pH=7.4)中培育30分鐘。將以範圍自25 µM至1 nM (最終濃度)之10個濃度稀釋於丙磺舒緩衝液(漢克氏平衡鹽溶液，10 mM HEPES，1.8 mM CaCl 2，1 mM MgCl 2，2 mM丙磺舒，5 mM D-葡萄糖單水合物，pH=7.4)中之化合物分配及在室溫下培育30分鐘。以3 µM之最終濃度添加促效劑Bz-ATP (Tocris Bio-Techne GmbH, DE)，表示常規測定之EC80。最終檢定體積為50 µl及最終DMSO濃度為0.5%。
在Bz-ATP添加之前及之後，在470至495 nm及515至575 nm之各自激發及發射波長下記錄反映細胞內鈣變化之螢光強度。
一式三份測試化合物及將螢光強度原始數據標準化至促效劑對照及擬合至四參數邏輯方程式： Y=底部+ (頂部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*希爾斜率))
將促效劑BzATP之飽和濃度(3 μM)之功效設置為最大反應(100% Emax)及底部藉由利用0.5% DMSO達成之信號定義。
檢定板接受係基於信號窗(S/B) ≥1.8，Z’≥0.5及±3σ內之參考化合物pIC50，化合物之歷史pIC50之平均值。未能滿足三個標準中之兩者確定排除該板之結果。
用於大鼠P2X4 1321N1星形細胞瘤細胞之FLIPR方法  將化合物在穩定表現大鼠P2X4之1321N1細胞系上測試。將細胞在經膠原-I塗覆之384孔板上以10,000個細胞/孔之密度培養及在37℃，5% CO 2下培育過夜。藉由使用鈣-螯合染料Fluo8-AM (Molecular Devices)與螢光成像板讀取器Tetra (FLIPR Tetra；Molecular Devices CA)量測由鎂-ATP (MgATP)引起之細胞內鈣離子通量來評估P2X4功能。在檢定當天，移除培養基及將細胞在37℃及5% CO 2下於30 μl染料緩衝液(漢克氏(Hank's)平衡鹽溶液，10 mM HEPES，1.8 mM CaCl 2，1 mM MgCl 2，2 mM丙磺舒，5 mM D-葡萄糖單水合物，5 µM Fluo8-AM，pH=7.4)中培育30分鐘。將以範圍自25 µM至1 nM (最終濃度)之10個濃度稀釋於丙磺舒緩衝液(漢克氏平衡鹽溶液，10 mM HEPES，1.8 mM CaCl 2，1 mM MgCl 2，2 mM丙磺舒，5 mM D-葡萄糖單水合物，pH=7.4)中之化合物分配及在室溫下培育30分鐘。以5 µM之最終濃度添加促效劑MgATP (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, DE)，表示常規測定之EC 80。最終檢定體積為50 µl及最終DMSO濃度為0.5%。
在MgATP添加之前及之後，在470至495 nm及515至575 nm之各自激發及發射波長下記錄反映細胞內鈣變化之螢光強度。
一式三份測試化合物及將螢光強度原始數據標準化至促效劑對照及擬合至四參數邏輯方程式： Y=底部+ (頂部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*希爾斜率))
將促效劑MgATP之飽和濃度(5 μM)之功效設置為最大反應(100% Emax)及底部藉由利用0.5% DMSO達成之信號定義。
檢定板接受係基於信號窗(S/B) ≥1.5，Z’≥0.5及±3σ內之參考化合物pIC50，化合物之歷史pIC50之平均值。未能滿足三個標準中之兩者確定排除板之結果。
於下表10中，報告檢定結果。 表 10 ：
實例編號 人類 P2X4 HEK 細胞 (FLIPR 檢定 ) 平均 IC 50[nM] 人類 P2X4 HEK 細胞 (FLIPR 檢定 ) 平均功效 [%] 大鼠 P2X4 1321N1 星形細胞瘤細胞 (FLIPR 檢定 ) 平均 IC 50[nM] 大鼠 P2X4 1321N1 星形細胞瘤細胞 (FLIPR 檢定 ) 平均功效 [%]
1 224 89 96.7 82
2 212 97 358 95
3 657 98      
4 397 100 855 100
5 386 102 440 100
6 689 97      
7 846 97      
8 681 97      
9 749 99      
10 875 94      
11 977 100      
12 973 101      
13 289 96 790 93
14 243 100 201 98
15 408 94 441 88
16 388 95      
17 638 99      
18 437 99      
19 542 103      
20 748 99      
21 343 91 374 90
22 482 98 217 95
23 356 99 483 96
24 346 100 174 99
25 524 100 851 100
26 660 102 649 101
27 242 97 652 99
28 777 91      
29 391 91 92.5 77
30 384 98 727 96
31 909 100      
32 355 101 801 100
33 723 93 1540 98
34 199 97 170 94
35 938 99      
36 206 91 290 90
37 894 95 242 96
38 232 96 136 98
39 335 100 152 98
40 308 90 194 75
41 589 94 115 91
42 350 98 1360 96
43 406 100      
44 607 99      
45 485 102 1180 100
46 551 103      
47 519 98      
48 579 99      
49 520 100      
50 351 95 213 96
51 493 98 177 96
52 355 98 358 99
53 455 100 143 100
54 269 97 447 97
55 611 102 289 99
56 260 97 190 98
57 377 99 122 97
58 351 95 350 86
59 532 97 240 81
60 454 96 434 94
61 604 98      
62 251 91 368 91
63 424 97 372 97
64 829 96 497 100
65 505 94 122 93
66 303 90 64.2 73
67 604 94 159 97
68 411 95 233 89
69 816 94 228 100
70 714 88 714 100
71 222 96 165 90
72 355 97 58.5 89
73 428 97 67.1 93
74 585 89 99.1 97
75 919 96      
76 397 97 667 99
77 354 94 993 84
78 573 94      
79 399 97 1110 96
80 451 99 338 97
81 895 97      
82 504 97      
83 350 97 143 90
84 314 100 1030 100
85 251 98 229 97
86 196 98 393 98
87 313 98 983 94
88 198 97 451 100
89 169 99 103 98
90 272 98 110 97
91 345 98 1630 100
92 568 97      
93 705 98      
94 710 97      
95 694 100      
96 362 89      
97 461 89      
98 296 92      
99 449 95      
100 408 98 965 98
101 406 97 971 100
102 937 99      
103 767 97      
104 846 96      
105 770 100      
106 765 95      
107 550 98      
108 769 97      
109 643 100      
110 745 95      
111 204 96 320 100
112 403 96 408 97
113 286 97 567 100
114 256 97 181 99
115 391 96      
116 520 97      
117 789 95      
118 545 94      
119 941 101      
120 871 102      
121 843 97      
122 357 95      
123 435 97 633 89
124 289 94      
125 577 95      
126 176 96 377 83
127 283 97 261 72
128 184 101 454 87
129 197 104 212 96
130 259 97 1520 80
131 206 98 262 98
132 299 98 228 97
133 193 100 325 100
134 504 99      
135 281 99 264 96
136 310 94      
137 290 104      
138 316 96      
139 356 100      
140 271 105      
141 891 99 726 100
142 796 86 767 98
143 723 94 934 101
144 648 90 557 100
145 234 98      
146 337 103      
147 384 97      
148 436 96      
149 450 100      
150 297 102      
151 355 104      
152 441 104      
153 476 102      
154 511 101      
155 339 100      
156 512 96      
157 644 97      
158 649 97      
159 949 99      
160 383 101      
161 479 101      
162 577 104      
163 665 100      
164 683 100      
165 402 99      
166 663 97      
167 677 100      
168 761 99      
169 813 101      
170 468 104      
171 511 103      
172 520 104      
173 526 104      
174 528 103      
175 516 97      
176 567 101      
177 578 96      
178 621 99      
179 673 98      
180 569 101      
181 574 101      
182 593 102      
183 599 101      
184 893 104      
185 438 101      
186 655 99      
187 700 100      
188 829 98      
189 654 93      
190 716 95      
191 739 92      
192 766 90      
193 868 93      
194 407 96      
195 486 95      
196 546 94      
197 674 93      
198 943 96      
199 447 86      
200 465 91      
201 510 89      
202 557 94      
203 737 86      
204 383 95      
205 433 93      
206 449 93      
207 477 96      
208 669 91      
活體內研究 具有疼痛行為讀出之大鼠之 CFA 發炎模型 方法於雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠之足底內完全弗氏佐劑(CFA)誘導之急性(48小時設置)發炎性疼痛模型中測試化合物。簡言之，將25 µl CFA以1 mg/ml注射至一個後爪之足底表面。使用壓力應用量測裝置(Ugo Basile，Gemonio，Italy)量測機械痛覺過敏。將線性增加壓力施加至後爪之足底側之約50 mm 2之區域直至觀察到行為反應(縮爪)或直至壓力達到1000克之力(gf)。將行為反應發生時之壓力記錄為「縮爪臨限值」 (PWT)。針對各大鼠，於各治療組中及在研究之各時間點測定經CFA注射及對側PWT二者。盲目進行量測。在注射CFA之前，於CFA注射46小時後(藥物前基線)及於最後一次治療2小時後進行機械痛覺過敏測試。在CFA注射之前開始之3天期間，化合物或媒劑(10% DMSO，40% Solutol，50%注射用水，vol/vol)經由口服途徑(經口)每日一次(QD)或每日兩次(BID)給藥。將針對各治療組及在各時間點之數據表示為平均PWT。藉由進行二因子ANOVA與重複量測(次數x治療)分析PWT數據。藉由使用登尼特氏(Dunnett’s)事後檢驗進行計劃之平均值之比較(各者相對於媒劑)，限制條件為檢測到主要效應。針對小於0.05之p值，認為結果係統計上顯著。
利用實例 2 之化合物之數據：大鼠之足底內CFA誘導急性發炎性疼痛，其特徵在於PWT於注射48小時後之穩健減少。根據實例2之化合物在3天期間QD之口服投與防止發炎性疼痛於注射CFA後發展。於治療後，50及100 mg/kg劑量於最後投與2及4小時後顯著減少疼痛(參見表11)。 表 11 ：實例 2 之大鼠 CFA 活體內模型數據
實例 經口劑量(n=7至8) 用藥2小時後PWT 用藥4小時後PWT
媒劑 5 mL/kg QD 527 ± 101 gf 545 ± 63 gf
實例2 50 mg/kg QD 727 ± 87 gf (***) 688 ± 83 gf (*)
實例2 100 mg/kg QD 763 ± 97 gf (****) 839 ± 159 gf (****)
將針對各治療組及在各時間點之數據表示為平均PWT ±標準偏差(SD)。* p＜0.05，*** p＜0.001，**** p＜0.0001，不同於在相同時間點之媒劑組(鄧尼特氏事後檢驗)。
利用實例 68 之數據：大鼠之足底內CFA誘導急性發炎性疼痛，其特徵在於PWT於注射48小時後之穩健減少。根據實例68之化合物在3天期間BID之口服投與防止發炎性疼痛於注射CFA後發展。於治療後，10、30及100 mg/kg劑量於最後投與2小時後顯著減少疼痛(參見表12)。 表 12 ：實例 68 之大鼠 CFA 活體內模型數據
實例 經口劑量(n=8) 用藥2小時後PWT
媒劑 5 mL/kg BID 529 ± 52 gf
實例68 10 mg/kg BID 630 ± 45 gf (**)
實例68 30 mg/kg BID 648 ± 37 gf (***)
實例68 100 mg/kg BID 759 ± 77 gf (****)
將針對各治療組及在各時間點之數據表示為平均PWT ±標準偏差(SD)。* p＜0.05，** p＜0.01,*** p＜0.001，**** p＜0.0001，不同於在相同時間點之媒劑組(鄧尼特氏事後檢驗)。
具有疼痛行為讀出之大鼠之慢性壓迫性損傷 (CCI) 神經病變性疼痛模型 ( 實例 68)該研究之目標為測試實例68在改善神經病變性機械性觸摸痛之功效。使雄性史-道二氏大鼠經受坐骨神經之慢性壓迫性損傷以誘導神經病變性疼痛。在彼等大鼠中，指定10隻/組至涉及BID藥物投與10天及利用馮-弗雷(von Frey)測試(vF)來行為評估觸摸痛之機械敏感性之治療條件。在給藥前及給藥後在第0、2、5及9天評估行為。將大鼠在第0天至第9天用媒劑或試驗品BID治療，及加巴噴丁(gabapentin)治療組中之大鼠在第0、2、5及9天接受加巴噴丁SID連同行為評估。
作為媒劑，採用Solutol / DMSO / WFI (40/10/50)。每次口服投與之施用體積為10 ml/kg。
實驗時間線：第-12至-14天：模型創建(CCI手術) 第0天： 機械觸摸痛(vF) 給藥 機械觸摸痛測試(vF，時間2小時) 第1天：給藥 第2天： 機械觸摸痛測試(vF) 給藥 機械觸摸痛測試(vF，時間2小時) 第3天：給藥 第4天：給藥 第5天： 機械觸摸痛測試(vF) 給藥(時間0分鐘) 機械觸摸痛測試(vF，時間2小時) 第6天：給藥 第7天：給藥 第8天：給藥 第9天： 機械觸摸痛測試(vF) 給藥 機械觸摸痛測試(vF，時間2小時)。
方法於雄性史-道二氏大鼠中藉由將經深度麻醉之大鼠之常見坐骨神經周圍之加鉻腸線之四個鬆散聯結繫緊來誘導神經病變，如Bennett, G. J.及Y. K. Xie. 「A Peripheral Mononeuropathy in Rat That Produces Disorders of Pain Sensation like Those Seen in Man.」 Pain 33 (1988): 87-107中所述。
根據上下方法1，使用具有變化硬度(0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及15 g)之8條賽姆斯-韋恩斯坦(Semmes-Weinstein)長絲(Stoelting©；Wood Dale，IL，USA)量測機械觸摸痛。將動物放入金屬網表面上之個別丙烯酸室及允許在測試之前適應其環境最少15分鐘。各長絲垂直於足底表面呈現，具有足夠力以引起抵靠爪之輕微彎曲及保持約6秒或直至注意到積極反應(爪急劇縮回)。利用2.0 g長絲開始測試。在不存在縮爪反應下，呈現下一個更強刺激物。於縮爪之事件中，使用下一個更弱刺激物。重複此過程直至於反應之初始變化後獲得4個反應(無反應至積極反應或積極反應至無反應)。若動物於達到最強長絲後不反應或若動物於達到最弱長絲後反應，則停止該時間點之測試。
使用下式計算50%反應臨限值： 50%反應臨限值(g) = (10(Xf+kδ))/10,000 Xf =所用之最終馮弗雷長絲之值(以對數單位) k =積極/消極反應模式之表值(Chaplan等人，1994，附錄1，第62頁)。 δ =在刺激物之間之平均差(以對數單位)。
結果本研究之成功標準為1)創建機械敏感性模型及2)證實機械敏感性藉由加巴噴丁之逆轉。滿足此等標準二者。經媒劑治療之動物證實，藉由與對側50%縮爪臨限值相比同側爪之反應臨限值顯著降低50%證明之顯著機械敏感性。加巴噴丁投與在所有給藥後時間點顯著增加縮爪臨限值。
本研究證實投與根據實例68之化合物顯著增加50%縮爪臨限值，該化合物減少藉由用作神經病變性疼痛模型之CCI手術誘導之機械觸摸痛(圖1)。
參考圖1，其顯示根據本發明之化合物68之鎮痛效應(50%縮爪臨限值)： ***p＜0.005，**p＜0.01，*p＜0.05 ANOVA接著鄧尼特氏事後檢驗相對於媒劑 Y-軸表示：平均50%縮爪臨限值AUC (第14至23天) + SD X-軸圖例：1 =媒劑，2 =加巴噴丁100 mg/kg體重，3 =實例68 30 mg/kg體重，4 =實例68 100 mg/kg體重。
小鼠之活體內腦血漿比率  於雌性CD小鼠中於靜脈內投與後評估測試化合物至腦之滲透。測試化合物以0.3至1 mg/kg之標準劑量投與，使用DMSO/血漿調配物或增溶劑(諸如PEG400)以耐受良好之量調配成溶液。將動物之分開組(3隻動物/組)於給藥後之至少3個不同時間點(例如，0.5、1及4小時)處死及對血液及腦採樣。將血液收集至鋰-肝素管(Monovetten®，Sarstedt)中及在3000 rpm下離心15分鐘。取來自上清液(血漿)之100 µL等分試樣及藉由添加400 µL冷甲醇沉澱及在-20℃下冷凍過夜。將腦樣品用50 mM Tris-HCl緩衝液pH 7.5 (1:5 w/v)均質化，用甲醇(1:5，v/v)沉澱及在-20℃下冷凍過夜。隨後將血漿及腦樣品解凍及在3000 rpm，4℃下離心20分鐘。取上清液之等分試樣用於使用Agilent 1200 HPLC系統與LCMS/MS檢測之分析測試。
自濃度-時間譜，計算血漿及腦中之AUC (濃度-時間曲線下面積)及計算比率AUC 腦/AUC 血漿(總計)。其次，將未結合AUC 腦/AUC 血漿(AUC乘以未結合分數(fu))之比率報告為腦-血漿比率或Kpuu (分配係數未結合對未結合濃度)。針對Kpuu計算，根據以下方法量測蛋白質結合。由於非灌注腦組織中之殘留血液，腦-血漿比率藉由此方法之下限約1至2%。
蛋白質結合： 藉由平衡透析估計血漿蛋白質結合。測試化合物與血漿蛋白質之結合藉由平衡透析以96孔形式使用由鐵氟龍(Teflon)及半滲透膜(再生纖維素，MWCO 12-14K)製得之ht-透析設備來量測。膜將各填充150 µl之血漿及緩衝液側(50 mM磷酸鹽緩衝液)分開。將測試化合物以3 µM之濃度添加至血漿側及結合至血漿蛋白質。測試化合物之未結合部分通過該膜及在兩側分佈直至達到平衡，其通常為於37℃下6至8小時後之情況。血漿及緩衝液側之化合物濃度藉由LC-MSMS分析量測。針對此，將兩側用緩衝液及血漿稀釋以達成相同基質(10%血漿)及隨後用甲醇沉澱。自緩衝液及血漿濃度之商，計算游離(未結合)分數(fu)。包含穩定性及恢復對照。此外，將測試化合物於緩衝液中抵抗緩衝液透析以估計對設備及/或膜之非特異性結合及研究平衡之建立。由於血漿蛋白質之滲透壓，血漿之稀釋在培育期間發生(體積位移)。潛在不精確藉由於計算fu中納入經驗因子來解決。血漿中之平衡及穩定性之建立應為至少80%及血漿之恢復應為至少30%。指定＜1%之游離分數為高血漿蛋白質結合，介於1與10%之間為中等血漿蛋白質結合及＞10%為低血漿蛋白質結合。
圖1顯示根據本發明之化合物68之鎮痛效應。
Figure 110124014-A0101-11-0002-3

Claims (18)

  1. 一種通式(I)之化合物：
    Figure 03_image001
    其中 A為CH或N， R 1a、R 1b及R 1c彼此獨立地意指氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基， R 2為(C 1-C 3)-烷基； R 3意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基， R 4a及R 4b彼此獨立地意指氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中： R 1a及R 1b彼此獨立地意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 1c為氫原子。
  3. 如請求項1之化合物，其中： R 1a係於該苯環之位置4中且意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；R 1b意指氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 1c為氫原子。
  4. 如請求項1之化合物，其中： R 1a係於該苯環之位置4中且意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；R 1b係於該苯環之位置3中且為氫原子、鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 1c為氫原子。
  5. 如請求項1之化合物，其中： R 1a意指鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；R 1b及R 1c為氫原子。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中： R 2意指甲基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中： R 3意指氯、氟、氰基或氫原子。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中： R 4a為鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 4b為氫原子；或 R 4a為鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 4b為鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中： R 3意指氯、氟、氰基，R 4a為該苯基之位置3或6中之鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 4b為氫原子；或 R 3意指氯、氟、氰基，R 4a為該苯基之位置6中之鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基；且R 4b為該苯基之位置4中之鹵素原子、氰基、(C 1-C 3)-烷基、(C 1-C 3)-鹵烷基、(C 1-C 3)-烷氧基。
  10. 一種如請求項1之化合物，其具有下式： N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基苯基)乙醯胺 N-(3-氰基苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基苯基)乙醯胺 N-(4-氯-3-氰基苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(4-氯-3-氰基苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(4-氯-3-氰基苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(4-氯-3-氰基苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(4-{2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-4-氟苯基)乙醯胺 N-(3-氰基-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-苯基乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-苯基乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-苯基乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-苯基乙醯胺 N-{4-[2-(2,3-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺 N-(4-{2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氰基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-(4-{2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4,6-二氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙醯胺 N-(3-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(3-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(3-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(3-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺 N-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(3,4-二氟苯基)-N-{4-[2-(2,3-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,4-二氯-6-甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4,6-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-(3,4-二氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2,4-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-硝基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯-4-乙基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺 N-(3,5-二氟苯基)-N-{4-[2-(2,3-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(3,5-二氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3,5-二氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二甲基苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 N-(3,5-二氟苯基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醯胺 N-(2-氯苯基)-N-(4-{2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺 N-(2-氯苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氯苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氯苯基)乙醯胺 N-(2-氯苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-{2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)乙醯胺 N-(2-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(2-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(2-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(2-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-(4-{2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺 N-(3-氯苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氯苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氯苯基)乙醯胺 N-(3-氯苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氯苯基)乙醯胺 N-(3-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(3-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(3-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(3-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(3-氯-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)丁醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)丁醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)丁醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)丁醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙醯胺 N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙醯胺 N-(2-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(2-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(2-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(2-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-(2-氯-4-氟苯基)-N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺 N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-甲基苯基)乙醯胺 N-(3-氰基-5-甲基苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氰基-5-甲基苯基)乙醯胺 N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-{4-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)乙醯胺 N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)乙醯胺 N-{4-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟-2,3-二甲基苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-苯基乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-苯基乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-苯基乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-苯基乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3-氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 N-{5-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙醯胺基]嗒嗪-3-基}-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。
  11. 一種N-{4-[2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]吡啶-2-基}-N-(4-氟苯基)乙醯胺或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之通式(I)之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  13. 一種如請求項1至11中任一項之通式(I)之化合物之用途，其用於製備用於治療或預防疾病之藥劑。
  14. 如請求項13之用途，其中該疾病為疼痛、疼痛症候群(急性及慢性)、發炎誘導之疼痛、神經病變性疼痛、糖尿病性神經病變性疼痛、糖尿病性神經病變、癌症相關聯之疼痛、化療或中毒誘導之疼痛、骨盆痛、子宮內膜異位症相關聯之疼痛以及本身子宮內膜異位症、膀胱疼痛症候群；氣喘、阻塞性細支氣管炎症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性咳嗽、與杯狀細胞相關之疾病及肺纖維化、肝纖維化、脂肪肝病症、NASH (非酒精性脂肪性肝炎)；腦缺血、缺血性腦損傷、缺血性中風、出血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、動脈瘤；慢性搔癢、搔癢症；骨關節炎、口腔灼痛症候群、偏頭痛病症、腸躁症；泌尿相關症候群，如膀胱過度活動、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群。
  15. 一種式(XIV)化合物：
    Figure 03_image737
    其中A、R 1a、R 1b、R 1c及R 3、R 4a、R 4b係根據如請求項1之通式(I)之化合物定義。
  16. 一種式(XIV)化合物： N-(6-苯胺基嗒嗪-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺 N-(6-苯胺基嗒嗪-4-基)-2-(2-氯-3-氟苯基)乙醯胺 N-(6-苯胺基嗒嗪-4-基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺 N-(6-苯胺基嗒嗪-4-基)-2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[6-(4-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[6-(4-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[6-(4-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯苯基)-N-[6-(4-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2,6-二氯苯基)-N-[6-(4-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2,6-二氯苯基)-N-[6-(3-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[6-(3-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯苯基)-N-[6-(3-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[6-(3-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[6-(3-氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯苯基)-N-[6-(3,4-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2,6-二氯苯基)-N-[6-(3,4-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[6-(3,4-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[6-(3,4-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[6-(3,4-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2,6-二氯苯基)-N-[6-(3,5-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯苯基)-N-[6-(3,5-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[6-(3,5-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-4-氟苯基)-N-[6-(3,5-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-[6-(3,5-二氟苯胺基)嗒嗪-4-基]乙醯胺 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-[2-(4-氟苯胺基)吡啶-4-基]乙醯胺。
  17. 一種式(VII)、(VIII)或(XIII)化合物：
    Figure 03_image739
    其中A、R 1a、R 1b、R 1c、R 2及R 4a、R 4b係根據如請求項1之通式(I)之化合物定義。
  18. 一種式(VII)、(VIII)或(XIII)化合物： N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-[3-(二氟甲基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(4-硝基吡啶-2-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氰基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(4-氯-3-氰基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(4-硝基吡啶-2-基)-N-苯基乙醯胺 N-(4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(4-甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(4-氯-3-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3,5-二氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(4-硝基吡啶-2-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺 N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(2-氯苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(2-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(2,3-二氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氯苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氯-5-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-[2-(二氟甲基)苯基]-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(2,4-二甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氰基-5-甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)乙醯胺 N-(4-氟苯基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3,4-二氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[3-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氰基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氯-3-氰基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-苯基乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-甲基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氯-3-氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟-4-甲基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2-氯苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2-氯-5-氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2,3-二氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2,4-二氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氯苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氯-5-氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[3-氯-4-(甲磺醯基)苯基]乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-[2-(二氟甲基)苯基]乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(2,4-二甲基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氰基-5-甲基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-甲基苯基)乙醯胺 N-(4-胺基吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)丁醯胺 N-(6-氯嗒嗪-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙醯胺 2-(2-氯-3-氟苯基)-N-(6-氯嗒嗪-4-基)乙醯胺 2-(2-氯苯基)-N-(6-氯嗒嗪-4-基)乙醯胺 2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(6-氯嗒嗪-4-基)乙醯胺 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-氯嗒嗪-4-基)乙醯胺。
TW110124014A 2020-06-30 2021-06-30 經取代n-苯基乙醯胺 TW202216667A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20183306.8 2020-06-30
EP20183306 2020-06-30
EP21151884.0 2021-01-15
EP21151884 2021-01-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202216667A true TW202216667A (zh) 2022-05-01

Family

ID=76744840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110124014A TW202216667A (zh) 2020-06-30 2021-06-30 經取代n-苯基乙醯胺

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230257351A1 (zh)
EP (1) EP4172146A1 (zh)
JP (1) JP2023531283A (zh)
KR (1) KR20230031307A (zh)
CN (1) CN115996911A (zh)
AU (1) AU2021302525A1 (zh)
BR (1) BR112022021391A2 (zh)
CA (1) CA3188308A1 (zh)
IL (1) IL299346A (zh)
TW (1) TW202216667A (zh)
WO (1) WO2022002859A1 (zh)

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007049825A1 (ja) * 2005-10-28 2007-05-03 Kyushu University, National University Corporation P2x4 受容体アンタゴニスト
KR20090055001A (ko) * 2006-08-25 2009-06-01 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 Ｐ2ｘ4 수용체 길항제
CA2807354C (en) 2010-07-13 2018-06-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. P2x4 receptor antagonist
PL2803662T3 (pl) * 2012-01-13 2017-09-29 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Antagonista receptora p2x4
CA2921203C (en) 2013-07-12 2021-07-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Diazepinedione derivatives and compositions thereof useful as p2x4 receptor antagonist
EP3020707B1 (en) 2013-07-12 2019-08-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. P2x4 receptor antagonist
WO2015088564A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds
WO2015088565A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds and methods of use thereof
CA2988637A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives
EP3763704A1 (en) 2016-05-03 2021-01-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives
WO2018104305A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Field of application of the invention
WO2018104307A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4
US10695355B2 (en) 2017-03-30 2020-06-30 University Of Connecticut Methods for pharmacologic treatment of stroke
WO2018210729A1 (en) * 2017-05-18 2018-11-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor
KR20200081445A (ko) 2017-10-29 2020-07-07 바이엘 악티엔게젤샤프트 허혈성 졸중의 치료를 위한 방향족 술폰아미드 유도체
CN111902146B (zh) 2018-03-14 2024-04-12 日本化学药品株式会社 用于治疗咳嗽的医药品

Also Published As

Publication number Publication date
CN115996911A (zh) 2023-04-21
CA3188308A1 (en) 2022-01-06
US20230257351A1 (en) 2023-08-17
KR20230031307A (ko) 2023-03-07
BR112022021391A2 (pt) 2023-01-10
EP4172146A1 (en) 2023-05-03
WO2022002859A1 (en) 2022-01-06
JP2023531283A (ja) 2023-07-21
AU2021302525A1 (en) 2022-11-17
IL299346A (en) 2023-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2738826T3 (es) Compuestos de piridilo sustituidos con alquilamida útiles como moduladores de respuestas de IL-12, IL-23 y/o IFNalfa
ES2914793T3 (es) Compuestos heterocíclicos sustituidos con amida, útiles como moduladores de la respuesta de IL-12, IL-23 y/o IFN-alfa
JP7394820B2 (ja) Ｊａｋ１選択的阻害剤
EP3952902A1 (en) Dosage forms and regimens for amino acid compounds
BR112021007861A2 (pt) compostos heterocíclicos substituídos por amida
AU2012337781A1 (en) Dihydroxy aromatic heterocyclic compound
JP2008534597A (ja) ＰＫＣ−θのインヒビターとして有用なピリジン誘導体
JP2011507850A (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのアニリドおよびアナログ
AU2021389180A9 (en) Heteroaryl carboxamide compound
KR20220035950A (ko) 염증성 기도 질환 또는 섬유성 질환의 치료를 위한 오토탁신 (atx) 조절제로서의 n-메틸, n-(6-(메톡시)피리다진-3-일) 아민 유도체
JP2024518554A (ja) 置換ヘテロ環化合物
US20230167082A1 (en) Prodrugs in the modulation of interleukin
WO2020254697A1 (en) Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators
TW202216667A (zh) 經取代n-苯基乙醯胺
TW201922724A (zh) 經取代之３－苯基喹唑啉－４（３ｈ）－酮及其用途
JP2024517765A (ja) インテグリン阻害剤の拡大投与レジメン
WO2022063876A1 (en) New compounds
JP5536771B2 (ja) セロトニン作動性活性を有する化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
KR20230091052A (ko) 폴리유비퀴틴화에 의한 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 분해용 신규 화합물
WO2023118521A1 (en) Dihydro-oxazol derivative compounds
EA045768B1 (ru) Производные n-метил, n-(6-(метокси)пиридазин-3-ил)амина в качестве модуляторов аутотаксина (atx) для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей или фиброзных заболеваний
WO2022049253A1 (en) Substituted n-heteroaryl-n-pyridinylacetamides as p2x4 modulators