CN103080094B - P2x4受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

将下述通式（III）所示的二氮杂?衍生物或其药理学上可接受的盐用作P2X4受体拮抗剂，式中，R21和R22表示氢原子、碳原子数1～8的烷基等，R23表示氢原子、碳原子数1～8的烷基等，R24和R25表示氢原子、碳原子数1～8的烷基等，R26表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、可具有取代基的苯基、或可具有取代基的杂环基等，而且p表示0或1。

Description

P2X4受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及具有P2X4受体拮抗作用的二氮杂衍生物。
背景技术
ATP受体分为离子通道型受体的P2X家族与G蛋白偶联受体的P2Y家族，目前为止各自报道有7种（P2X1-7）、8种（P2Y1 ， 2 ， 4 ， 6 ， 11-14）的亚型。
作为P2X家族的亚型的P2X4受体（Genebank　No.X87763）据报道广泛表达于中枢神经系统等处。（非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3、非专利文献4、非专利文献5）。
以神经性疼痛为代表的难治性疼痛的发病机制尚未正确解明，在非甾体系抗炎症剂（NSAIDs）、吗啡无效时没有治疗方法。所以，对患者及其亲朋的身心带来极重的负担。神经性疼痛多由末梢神经或中枢神经的损伤导致，例如，由手术的后遗症、癌症、脊髄损伤、带状疱疹、糖尿病性神经炎、三叉神经痛等引起。
最近，井上等人使用可检测到异常疼痛病（异常性疼痛）的、损伤了脊髄神经的动物模型，验证了神经性疼痛中的P2X受体的参与。并且，报道了经由在脊髄的小胶质细胞中表达的P2X4受体诱发神经伤害性的异常疼痛（特别是异常性疼痛）。（非专利文献6、非专利文献7、专利文献1）。
所以，阻断P2X4受体作用的物质被期待作为伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛中的疼痛的预防剂或治疗剂。
专利文献2中报道了下述通式（A）所示的苯并呋喃-1，4-二氮杂-2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用，
[化1]
式中，R1为卤素、且R2为氢、卤素、硝基、氰基、C（O）-OR3，C（O）-NR4R5，SO2-OR3，SO2-NR4R5，或R1为氢、且R2为卤素、硝基、氰基、C（O）-OR3，C（O）-NR4R5，SO2-OR3，SO2-NR4R5。
另外，抗抑郁剂帕罗西汀也被报道具有P2X4受体拮抗作用（非专利文献8）。
另一方面，本发明人等也发现下述式（B）所示的萘并［1，2-e］-1，4-二氮杂-2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用，而进行了专利申请（专利文献3），
[化2]
。
专利文献4中，记载了下述式（C）
[化3]
所示的萘并［1，2-b］-1，4-二氮杂-4-酮衍生物。
但专利文献4中虽然有将上述式（C）所示的化合物用作照片用成色剂的记载，但没有暗示这些药物与P2X4受体拮抗作用的关系的记载。
进而，具有下式
[化4]
所示的四氢萘结构的萘并［1，2-e］-1，4-二氮杂-2-酮衍生物记载于非专利文献9中，但非专利文献9中没有暗示该药物与P2X4受体拮抗作用的关系的记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利公开　20050074819
专利文献2：WO　2004/085440
专利文献3：WO　2008/023847
专利文献4：日本特开平2-304437
非专利文献
非专利文献1：Buell　et　al.（1996）　EMBO　J.15：55-62
非专利文献2：Seguela　et　al.（1996）　J.Neurosci.16：448-455
非专利文献3：Bo　et　al.（1995）　FEBS　Lett.375：129-133
非专利文献4：Soto　et　al.（1996）　Proc　Natl.　Acad.Sci.USA　93：3684-3788
非专利文献5：Wang　et　al.（1996）　Biochem.　Res.Commun.　220：196-202
非专利文献6：M.Tsuda　et　al.（2003）　Nature，424，778-783
非专利文献7：Jeffrey　A.M.Coull　et　al.（2005）　Nature，438，1017-1021
非专利文献8：第49届日本神经化学大会（2006年）プログラム講演抄録P3-N-114
非专利文献9：Journal　of　Heterocyclic　Chemistry　（1976），13（4），813-19。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供具有P2X4受体拮抗作用的下述通式（I）所示的二氮杂衍生物。
用于解决技术问题的方法
即，本发明涉及下述通式（I）所示的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，
[化5]
式中，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8）、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、或氨磺酰基，
R3表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基或被苯基取代的碳原子数1～3的烷基，
R4和R5可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、或被苯基取代的碳原子数1～3的烷基，
R6表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8）、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、氨磺酰基、可具有取代基的苯基、或可具有取代基的杂环基，
[化6]
表示可以含有选自N、S、O中的1～2个杂原子作为环构成元素、且在苯环的1位和2位进行缩合的5～8元的非芳香族环，
[化7]
表示选自苯环、萘环、噻吩环、吡啶环、嘧啶环、吲哚环、吲唑环、苯并三唑环、苯并异噁唑环、苯并咪唑环和喹啉环中的芳香族环，
Z表示O或S，
而且X为N时，Y为C＝O或C＝S，并且由实线与虚线构成的二重线表示单键
X为C时，Y为N，并且由实线和虚线构成的二重线表示双键。
另外，本发明涉及下述通式（II）所示的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，
[化8]
式中，R11和R12可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8）、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、或氨磺酰基，
R13表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基或被苯基取代的碳原子数1～3的烷基，
R14和R15可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、或被苯基取代的碳原子数1～3的烷基，
R16表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8）、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、氨磺酰基、可具有取代基的苯基、或可具有取代基的杂环基，
[化9]
表示可以含有选自N，S，O中的1～2个杂原子作为环构成元素、且在苯环的1位和2位进行缩合的5～8元的非芳香族环，
[化10]
表示选自苯环、萘环、噻吩环、吡啶环、嘧啶环、吲哚环、吲唑环、苯并三唑环、苯并异噁唑环、苯并咪唑环和喹啉环中的芳香族环，
而且Z1和Z2可以相同或不同，表示O或S。
另外，本发明涉及
下述通式（III）所示的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，
[化11]
式中，R21和R22可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8）、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、或氨磺酰基，
R23表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基或被苯基取代的碳原子数1～3的烷基，
R24和R25可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、或被苯基取代的碳原子数1～3的烷基，
R26表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8）、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、氨磺酰基、可具有取代基的苯基、或可具有取代基的杂环基，
而且p表示0或1。
另外，本发明涉及含有上述通式（I）、（II）或（III）所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的P2X4受体拮抗剂。
进而，本发明还涉及含有上述通式（I）、（II）或（III）所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的神经性疼痛的预防或治疗剂。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
上述通式（I）所示的本发明化合物中，作为R1、R2、R3、R4、R5和R6的碳原子数1～8的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R1、R2、R3和R6的碳原子数2～8的烯基，可举出烯丙基等。
作为R1、R2、R3、R4、R5和R6的被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，可举出被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等，优选可举出三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基基或2-氟乙基等。
作为R3、R4和R5的被苯基取代的碳原子数1～3的烷基，可举出苄基等。
作为R1、R2和R6的碳原子数1～8的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
作为R1、R2和R6的被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基，可举出被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，优选可举出三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作为R1、R2、R4、R5和R6的卤素原子，可举出氟原子、氯原子、或溴原子等。
作为R1、R2和R6的碳原子数1～8的烷基氨基，可举出甲基氨基、乙基氨基等。
另外，作为R1、R2和R6的碳原子数2～8的二烷基氨基，可举出二甲基氨基、二乙基氨基等。
作为R1、R2和R6的碳原子数2～8的酰基氨基，可举出乙酰基氨基。
作为R1、R2和R6的被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基，可举出三氟甲基羰基氨基。
作为R1、R2和R6的碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基，可举出甲基磺酰基氨基。
作为R1、R2和R6的碳原子数2～8的酰基，可举出乙酰基。
作为R1、R2和R6的烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8），可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
作为R1、R2和R6的碳原子数1～8的烷硫基，可举出甲硫基。
作为R1、R2和R6的碳原子数1～8的烷基亚磺酰基，可举出甲基亚磺酰基。
作为R1、R2和R6的碳原子数1～8的烷基磺酰基，可举出甲基磺酰基。
R6的可具有取代基的苯基中，作为优选的取代基，可举出甲基、乙基等碳原子数1～8的烷基、三氟甲基等被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、氟原子等卤素原子、氰基等。
R6的可具有取代基的杂环基中，作为优选的杂环基，可举出四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基等，进而还可以是噁二唑基。
R6的可具有取代基的杂环中，作为优选的取代基，可举出甲基、乙基等碳原子数1～8的烷基、三氟甲基等被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、氟原子等卤素原子、氰基、氧代等，进而还可以是苯基。
作为[化12]
，可举出四氢萘、茚满、二氢吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉等。
上述通式（I）中的R1、R2和R6在R1、R2、R6取代的环上，可以相同或不同地存在多个。
上述举出的通式（I）的R1～R6中的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被苯基取代的碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数1～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数1～8）、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、可具有取代基的苯基和可具有取代基的杂环基等的例示，对于上述通式（II）的R11～R16和上述通式（III）的R21～R26，也可举出相同的例示。
对于相同的通式（II）的R16和通式（III）的R26的可具有取代基的杂环基，作为取代基可举出的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、碳原子数1～8的烷基氨基和碳原子数2～8的二烷基氨基，可举出上述通式（I）的R1～R6中所例示的那些。
作为[化13]
，可举出四氢萘、茚满、二氢吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉等。
另外，上述通式（II）中的R11、R12和R16在R11 、R12、R16取代的环上，可以相同或不同地存在多个。
另外，上述通式（III）中的R21、R22和R26在R21 、R22、R26取代的环上，可以相同或不同地存在多个。
作为上述通式（II）的本发明化合物，优选以下所示的化合物。
（1）
上述通式（II）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R11为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、或碳原子数2～8的酰基氨基。
（2）
上述（1）或上述通式（II）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R12为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基或被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基。
（3）
上述（1）或（2）、或上述通式（II）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R13为氢原子、碳原子数1～8的烷基、或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基。
（4）
上述（1）～（3）、或上述通式（II）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R14和R15可以相同或不同，为氢原子、碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基。
（5）
上述（1）～（4）、或上述通式（II）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R16为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、或可具有取代基的杂环基。
（6）
上述（1）～（4）、或上述通式（II）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R16为可具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基和碳原子数2～8的二烷基氨基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
（7）
上述（1）～（4）、或上述通式（II）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R16为可具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氰基和氨基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
（8）
上述（1）～（7）、或上述通式（II）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，[化14]
为四氢萘、茚满、二氢吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉。
（9）
上述（1）～（8）、或上述通式（II）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，[化15]
为苯环。
（10）
上述（1）～（9）、或上述通式（II）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，Z1和Z2均为O。
作为上述通式（III）的本发明化合物，优选以下所示的化合物。
（11）
上述通式（III）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R21为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、或碳原子数2～8的酰基氨基。
（12）
上述（11）或上述通式（III）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R22为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基或被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基。
（13）
上述（11）或（12）、或上述通式（III）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R23为氢原子、碳原子数1～8的烷基、或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基。
（14）
上述（11）～（13）、或上述通式（III）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R24和R25可以相同或不同，为氢原子、碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基。
（15）
上述（11）～（14）、或上述通式（III）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R26为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、或可具有取代基的杂环基。
（16）
上述（11）～（14）、或上述通式（III）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R26为可具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基和碳原子数2～8的二烷基氨基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
（17）
上述（11）～（14）、或上述通式（III）所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R16为可具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氰基和氨基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
作为上述通式（I）、（II）和（III）所示的化合物的药理学上可接受的盐，可举出盐酸盐、或钠、钾、锂等碱金属盐。
另外本发明化合物中，有时也存在顺式反式异构体或光学活性体、外消旋体等光学异构体，均包含于本发明中。
应予说明，通式（I）的R3，通式（II）的R13和通式（III）的R23可以为乙酰基等碳原子数2～8的酰基。
另外，通式（I）的R6，通式（II）的R16和通式（III）的R26可以为叔丁氧基羰基氨基等碳原子数3～8的烷氧基羰基氨基。
另外，通式（I）的
[化16]
和通式（II）的
[化17]
可以为2，3-二氢苯并［1，4］二噁烷。
接着，以下示出上述通式（III）所示的本发明化合物的合成路线。
（合成方法1）
[化18]
（上述的R21、R22、R23、R24、R25、R26和p与前述相同）
通式（III）所示的本发明化合物，可通过将通式（a）所示的化合物与通式（b）所示的化合物在THF等溶剂的存在下进行闭环反应而得到。
（合成方法2）
[化19]
（上述的R表示低级烷基，而且R21、R22、R23、R24、R25、R26和p与前述相同）
通式（e）所示的化合物，可通过使通式（c）所示的化合物与通式（d）所示的化合物在氯仿等溶剂的存在下进行反应而得到。　接着，将所得的通式（e）所示的化合物在THF等溶剂中、在氢化钠的存在下，进行闭环反应，由此可得到通式（III）所示的本发明化合物。
（合成方法3）
[化20]
（上述的R表示低级烷基，并且R21、R22、R24、R25、R26和p与前述相同）
通式（h）所示的化合物，可通过使通式（f）所示的化合物与通式（g）所示的化合物在氯仿等溶剂的存在下进行反应而得到。　将所得的通式（h）所示的化合物在乙醇等溶剂中、在Pd催化剂的存在下，进行还原反应，由此可得到通式（i）所示的化合物。接着，将所得的通式（i）所示的化合物在乙醇等溶剂中、在钠醇盐的存在下，进行闭环反应，由此可得到通式（j）所示的本发明化合物。
（合成方法4）
[化21]
（上述的R0表示低级烷基，而且R21、R22、R23、R24、R25和p与前述相同）
通式（l）所示的四唑化合物，可通过在通式（k）所示的苯甲腈化合物中，在甲苯、DMF等溶剂的存在下，使三正丁基氮化锡或叠氮钠等叠氮化合物反应而得到。
通式（m）所示的金属盐，可通过在水、乙醇等溶剂的存在下，使通式（l）所示的四唑化合物与碳酸氢钠或碳酸氢钾等无机盐反应而得到
通式（o）或通式（p）所示的化合物可通过在水、乙醇等溶剂的存在下，使通式（m）所示的金属盐与烷基碘进行反应而得到
上述通式（I）和（II）所示的本发明化合物，除了上述合成方法、后述实施例之外，可以参考前述专利文献和公知文献等来制造。
这样得到的本发明的代表化合物例如下所示。
（代表化合物例1）
[化22]
（式中，A-B-D-E、R23、R24/R25和R26如表1～3记载所述）
[表1]
[表2]
[表3]
（代表化合物例2）
[化23]
（式中，A-B-D-E、R24/R25、R26和R27如表4～6记载所述。表中的位置表示R26的取代位置）
[表4]
[表5]
[表6]
（代表化合物例3）
[化24]
（式中，A-B-D-E、R24/R25和T0如表7～9记载所述）
[表7]
[表8]
[表9]
（代表化合物例4）
[化25]
（式中，A-B-D、R23、R24/R25和R26如表10～12记载所述）。
[表10]
[表11]
[表12]
（代表化合物例5）
[化26]
（式中，A-B-D、R24/R25、R26和R27如表13～15记载所述。表中位置表示R26的取代位置）。
[表13]
[表14]
[表15]
（代表化合物例6）
[化27]
（式中，A-B-D、R24/R25和T0如表16～18记载所述）。
[表16]
[表17]
[表18]
以下对本发明的药理效果进行说明。
如下所述对本发明化合物的P2X4受体拮抗作用进行测定。
将ATP受体(人P2X4)导入1321N1细胞，作为稳定ATP受体表达系统使用。将表达P2X4的1321N1细胞接种于96孔板，在37℃，5%CO2条件下培养24小时，用于钙测定。将作为钙荧光指示剂的Fura-2　AM溶解于钙成像用细胞外液中，处置接种的细胞，在室温静置45分钟，由此使fura-2　AM进入细胞内。测定中使用了作为酶标仪的Fluostar　optima　（BMG　Labtech）。使氙灯照射的光分别透过340nm和380nm的滤波器，观测照射细胞时发出的510nm的荧光F340和F380，将比值F340/F380的变化作为细胞内钙变化的指标。测定通过将ATP以最终浓度1μM的方式添加至各孔中，经时性地观察ATP诱发Ca2 ＋应答来进行。被测物质的抑制活性，通过将被测物质进行ATP添加15分钟前处置来测定，与被测物质非存在下的情形进行比较，由此算出。
如实施例19、20明确所示，本发明化合物显示了优异的P2X4受体拮抗作用。（表19、20）。
因此，认为上述通式（I）、（II）或（III）所示的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐由于具有P2X4受体拮抗作用，因而作为伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛中的疼痛的预防或治疗剂有用。即，作为各种癌症导致的疼痛、伴随糖尿病的神经损害的疼痛、伴随疱疹等病毒性疾病的疼痛、变形性关节病等的预防或治疗剂有用。另外，本发明的预防或治疗剂可以根据需要与其它药剂并用，可举出例如与阿片样镇痛药(吗啡、芬太尼)、钠通道阻断剂(奴佛卡因、利多卡因)、NSAIDs (阿司匹林、布洛芬)等的并用。另外，用于癌性疼痛时，可举出与化学疗法剂等抗癌剂的并用。
本发明化合物可通过对人口服给药或非口服给药等适当的给药方法进行给药。
为了进行制剂，可通过制剂的技术领域的通常的方法制造为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、悬浮剂、注射剂、栓剂等剂型。
它们的制备中，例如，片剂的情形可使用通常的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、色素等。这里，作为赋形剂，可举出乳糖、D-甘露糖醇、结晶纤维素、葡萄糖等，作为崩解剂，可举出淀粉、羧甲基纤维素钙（CMC-Ca）等，作为润滑剂，可举出硬脂酸镁、滑石等，作为粘合剂，可举出羟丙基纤维素（HPC）、明胶、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。注射剂的调整中可使用溶剂、稳定化剂、溶解助剂、悬浮剂、乳化剂、止痛剂、缓冲剂、保存剂等。
对于给药量，就通常成人而言，注射剂是将作为有效成分的本发明化合物1天约0.01mg～100mg，口服给药是1天1mg～2000mg，但可以根据年龄、症状等进行增减。
以下举出实施例，对本发明进行更详细说明，但本发明不受其限定。
实施例 1
5- （ 3- 氰基苯基） -8 ， 9 ， 10 ， 11- 四氢萘并［ 2 ， 1-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 3H ， 5H ） - 二酮
（1）3- （ 1- 硝基 -5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氢萘 -2- 基氨基）苯甲腈
将1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯（1.95g，6.00mmol）、3-氨基苯甲腈（1.06g，9.00mmol）、碳酸钾（830mg，6.00mmol）、四（三苯基膦）钯（346mg，0.30mmol）和三苯基膦（158mg，0.60mmol）的无水甲苯（30mL）悬浮液在110℃搅拌18小时。放冷后，过滤反应混合物，将滤液用乙酸乙酯稀释。将所得有机溶液用纯水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱（氯仿）纯化，得到作为橙色粉末的标题化合物（1.515g、收率86%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-1.9（4H，m），2.7-2.8（4H，m），6.90（1H，br　s），7.1-7.4（6H，m）。
（2）3- （ 1- 氨基 -5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氢萘 -2- 基氨基）苯甲腈
在3-（1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基）苯甲腈（1.52g，5.17mmol）的甲醇（10mL）和无水四氢呋喃（30mL）溶液中加入氧化铂（50mg），在室温常压下进行29小时催化氢化。滤去催化剂后，在减压下蒸馏除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱（氯仿）纯化，得到作为黄色粉末的标题化合物（747mg、收率55%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-1.9（4H，m），2.50（2H，t，J＝6Hz），2.76（2H，t，J＝6Hz），3.77（2H，br　s），5.26（1H，br　s），6.54（1H，d，J＝8Hz），6.8-6.9（3H，m），7.02（1H，d，J＝7Hz），7.23（1H，t，J＝8Hz）。
（3）5- （ 3- 氰基苯基） -8 ， 9 ， 10 ， 11- 四氢萘并［ 2 ， 1-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 3H ， 5H ） - 二酮
向3-（1-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基）苯甲腈（747mg，2.84mmol）的无水四氢呋喃（30mL）溶液中，在冰冷下加入丙二酰氯 （276μL，2.84mmol）的无水四氢呋喃（5mL）溶液，在冰冷下搅拌30分钟，在室温搅拌2小时。加入纯水，用乙酸乙酯提取，用纯水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯＝1/1）纯化，得到作为白色粉末的标题化合物（333mg、收率35%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-2.1（4H，m），2.6-2.9（4H，m），3.49（1H，d，J＝12Hz），3.54（1H，d，J＝12Hz），6.62（1H，d，J＝8Hz），6.88（1H，d，J＝8Hz），7.4-7.6（4H，m），7.67（1H，br　s）。
实施例 2
5- ［ 3- （ 1H- 四唑 -5- 基）苯基］ -8 ， 9 ， 10 ， 11- 四氢萘并［ 2 ， 1-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 3H ， 5H ） - 二酮　钠盐
（1）5- ［ 3- （ 1H- 四唑 -5- 基）苯基］ -8 ， 9 ， 10 ， 11- 四氢萘并［ 2 ， 1-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 3H ， 5H ） - 二酮
向5-（3-氰基苯基）-8，9，10，11-四氢萘并［2，1-b］［1，4］二氮杂-2，4（3H，5H）-二酮（302mg，0.91mmol）的无水DMF（5mL）溶液中，加入三正丁基氮化锡（499μL，1.82mmol），在110℃搅拌24小时。放冷后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯洗涤。向水层加入1M盐酸进行中和后，用乙酸乙酯提取，用纯水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物通过色谱法（氯仿/甲醇＝95/5）纯化，得到作为微黄色粉末的标题化合物（242mg、收率71%）。
1H　NMR（CD3OD，400MHz）δ：1.7-2.0（4H，m），2.7-3.0（4H，m），3.28（1H，d，J＝12Hz），3.68（1H，d，J＝12Hz），6.76（1H，d，J＝8Hz），6.93（1H，d，J＝8Hz），7.44（1H，d，J＝8Hz），7.64（1H，t，J＝8Hz），7.88（1H，s），8.00（1H，d，J＝8Hz）。
（ 2 ） 5- ［ 3- （ 1H- 四唑 -5- 基）苯基］ -8 ， 9 ， 10 ， 11- 四氢萘并［ 2 ， 1-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 3H ， 5H ） - 二酮　钠盐
向5-［3-（1H-四唑-5-基）苯基］-8，9，10，11-四氢萘并［2，1-b］［1，4］二氮杂-2，4（3H，5H）-二酮（85mg，0.23mmol）的甲醇（2mL）和纯水（1mL）溶液中，加入1M碳酸氢钠水溶液（227μL），在室温搅拌25分钟。减压下浓缩后，将残留物用乙醚洗涤，减压干燥，得到作为淡黄色粉末的标题化合物（86mg、收率96%）。
1H　NMR（CD3OD，400MHz）δ：1.7-2.0（4H，m），2.7-3.0（4H，m），3.35（2H，s），6.79（1H，d，J＝9Hz），6.91（1H，d，J＝9Hz），7.31（1H，d，J＝8Hz），7.52（1H，t，J＝8Hz），7.82（1H，s），8.02（1H，d，J＝8Hz）
IR（cm-1，KBr）：3415，2933，1689，1466，1421,1387，1313，984，793，760，696。
实施例 3
5- （ 3- 羟基苯基） -8 ， 9 ， 10 ， 11- 四氢萘并［ 2 ， 1-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 3H ， 5H ） - 二酮
（1）N2- （ 3- 苄氧基苯基） -5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氢萘 -1 ， 2- 二胺
将1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯（1.95g，6.00mmol）、3-苄氧基苯胺（1.43g，7.20mmol）、碳酸钾（0.83g，6.00mmol）、四（三苯基膦）钯（0.35g，0.30mmol）和三苯基膦（0.16g，0.60mmol）的无水甲苯（30mL）悬浮液在110℃搅拌16小时。放冷后，加入乙酸乙酯和水，滤去不溶物。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝1/5）处理，得到红色油状物（0.81g）。
将该3-苄氧基-N-（1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）苯胺的粗品（0.81g）溶解于四氢呋喃（10mL）-乙醇（10mL），加入浓盐酸（2mL），冰冷搅拌下用5分钟加入氯化锡（II）二水合物（2.19g、9.72mmol），在室温搅拌17小时，接着在50℃搅拌4小时。冰冷搅拌下，向该反应混合物加入2M氢氧化钠水溶液（25mL），用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到红色油状物（0.81g）。通过硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝1/4）纯化，得到作为微黄色结晶的标题化合物（80mg、收率4%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-1.9（4H，m），2.49（2H，t，J＝7Hz），2.74（2H，t，J＝7Hz），3.77（2H，br　s），4.99（2H，s），5.07（1H，br　s），6.2-6.3（2H，m），6.41（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），6.51（1H，d，J＝8Hz），6.89（1H，d，J＝8Hz），7.09（1H，t，J＝8Hz），7.2-7.4（5H，m）。
（2）5- （ 3- 苄氧基苯基） -8 ， 9 ， 10 ， 11- 四氢萘并［ 2 ， 1-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 3H ， 5H ） - 二酮
向N2-（3-苄氧基苯基）-5，6，7，8-四氢萘-1，2-二胺（151mg，0.44mmol）的无水四氢呋喃（15mL）溶液，在冰冷搅拌下加入丙二酰氯 （50μL，0.53mmol），在室温搅拌3小时。冰冷搅拌下加入甲醇（5mL），冰冷下搅拌1小时，接着在室温搅拌1小时。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝1/1）纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物（58mg、收率32%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.5-2.1（4H，m），2.6-2.9（4H，m），3.4-3.6（2H，m），4.99（2H，s），6.69（1H，d，J＝8Hz），6.8-7.0（4H，m），7.2-7.4（6H，m）。
（3）5- （ 3- 羟基苯基） -8 ， 9 ， 10 ， 11- 四氢萘并［ 2 ， 1-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 3H ， 5H ） - 二酮
将5-（3-苄氧基苯基）-8，9，10，11-四氢萘并［2，1-b］［1，4］二氮杂-2，4（3H，5H）-二酮（58mg，0.14mmol）溶解于四氢呋喃（3mL）-甲醇（3mL），加入10%钯-碳（6mg），在氢气氛下在室温搅拌6小时。滤去不溶物，减压下浓缩滤液。将残留物通过硅胶柱色谱（氯仿/甲醇＝50/1）纯化，得到作为微黄色结晶的标题化合物（30mg、收率66%）。
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.9（4H，m），2.5-2.6（1H，m），2.6-2.8（2H，m），2.8-3.0（1H，m），3.01（1H，d，J＝12Hz），3.54（1H，d，J＝12Hz），6.5-6.6（2H，m），6.66（1H，d，J＝8Hz），6.70（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），6.88（1H，d，J＝8Hz），7.19（1H，t，J＝8Hz），9.59（1H，br　s），9.86（1H，s）。
实施例 4
5- （ 3- 氰基苯基） -5 ， 8 ， 9 ， 10- 四氢茚并［ 5 ， 4-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 1H ， 3H ） - 二酮
（1）4- 硝基茚满 -5- 基三氟甲磺酸酯
将5-茚醇（13.4g，100mmol）溶解于乙酸（100mL）中，在冰冷搅拌下用10分钟滴加发烟硝酸（4.1mL）后，在冰冷下搅拌30分钟。将该反应混合物注入冰水（270mL）中，用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝1/10）处理，得到黄色油状物（12.5g）。
将该4-硝基-5-茚醇与6-硝基-5-茚醇的混合物（11.9g，66.4mmol）溶解于干燥二氯甲烷（60mL），加入三乙胺（10.2mL，73.0mmol）。在冰冷搅拌下用70分钟向该溶液滴加无水三氟甲磺酸（10.9mL、66.4mmol）后，在室温搅拌3小时。减压下蒸馏除去溶剂，向残留物中加入冰水与2M盐酸（4mL），用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱（甲苯/己烷＝1/2～1/1）处理，得到作为淡黄色结晶的标题化合物（7.0g、收率24%）、和作为微黄色油状物的6-硝基茚满-5-基三氟甲磺酸酯（12.0g，收率41%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：2.1-2.3（2H，m），3.04（2H，t，J＝8Hz），3.21（2H，t，J＝8Hz），7.22（1H，d，J＝8Hz），7.46（1H，d，J＝8Hz）。
（2）3- （ 4- 硝基茚满 -5- 基）氨基苯甲腈
将4-硝基茚满-5-基三氟甲磺酸酯（3.11g，10.0mmol）、3-氨基苯甲腈（1.77g，15.0mmol）、碳酸钾（1.38g，10.0mmol）、四（三苯基膦）钯（0.57g，0.50mmol）和三苯基膦（0.26g，1.00mmol）的干燥甲苯（50mL）悬浮液加热回流66小时。放冷后，滤去不溶物，减压下浓缩滤液。将残留物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝1/5）处理，得到作为橙色结晶的标题化合物（0.84g、收率30%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：2.1-2.2（2H，m），2.93（2H，t，J＝8Hz），3.31（2H，t，J＝7Hz），7.17（1H，d，J＝8Hz），7.3-7.5（5H，m），8.64（1H，s）。
（3）3- （ 4- 氨基茚满 -5- 基）氨基苯甲腈
将3-（4-硝基茚满-5-基氨基）苯甲腈（0.84g，3.00mmol）溶解于四氢呋喃（84mL）-甲醇（21mL）中，加入含水5%钯-碳（0.08g），在氢气氛下、室温下搅拌16小时。滤去不溶物，减压下浓缩滤液，得到作为黄褐色结晶的标题化合物（0.75g、收率100%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：2.1-2.2（2H，m），2.77（2H，t，J＝7Hz），2.94（2H，t，J＝8Hz），3.70（2H，br　s），4.99（2H，s），5.28（1H，br　s），6.67（1H，d，J＝8Hz），6.8-6.9（3H，m），7.02（1H，d，J＝8Hz），7.22（1H，d，J＝8Hz）。
（4）5- （ 3- 氰基苯基） -5 ， 8 ， 9 ， 10- 四氢茚并［ 5 ， 4-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 1H ， 3H ） - 二酮
在3-（4-氨基茚满-5-基氨基）苯甲腈（0.75g，3.00mmol）的干燥四氢呋喃（75mL）溶液中，在冰冷搅拌下加入丙二酰氯（0.35mL，3.60mmol），在冰冷下搅拌1小时后，在室温搅拌1小时。冰冷搅拌下加入甲醇（5mL），冰冷下搅拌1小时，接着在室温搅拌1小时。冰冷搅拌下向该反应混合物加入甲醇（25mL），冰冷下搅拌1小时后，在室温搅拌1小时。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝2/1～4/1）处理，得到微黄色结晶（0.40g）。由乙酸乙酯进行重结晶，得到作为白色结晶的标题化合物（0.28g、收率29%）。
熔点　250～251℃
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：2.0-2.1（2H，m），2.7-3.0（3H，m），3.09（1H，d，J＝12Hz），3.1-3.3（1H，m），3.63（1H，d，J＝12Hz），6.63（1H，d，J＝8Hz），7.00（1H，d，J＝8Hz），7.45（1H，d，J＝8Hz），7.62（1H，t，J＝8Hz），7.7-7.8（2H，m），10.24（1H，s）。
实施例 5
5- ［ 3- （ 1H- 四唑 -5- 基）苯基） -5 ， 8 ， 9 ， 10- 四氢茚并［ 5 ， 4-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 1H ， 3H ） - 二酮　钠盐
（1）5- ［ 3- （ 1H- 四唑 -5- 基）苯基］ -5 ， 8 ， 9 ， 10- 四氢 -1H- 茚并［ 5 ， 4-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 1H ， 3H ） - 二酮
将5-（3-氰基苯基）-5，8，9，10-四氢茚并［5，4-b］［1，4］二氮杂-2，4（3H，5H）-二酮（159mg，0.50mmol）、三正丁基氮化锡（332mg，1.00mmol）、甲苯（8mL）和二甲基甲酰胺（2mL）混合，加热回流24小时。放冷后，加入2M盐酸（2.5mL），在室温搅拌2小时。用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱（氯仿/甲醇＝50/1）处理，得到微黄色结晶。由丙酮-己烷进行重结晶，得到作为微黄色结晶的标题化合物（90mg、收率50%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：2.1-2.4（2H，m），2.9-3.1（3H，m），3.2-3.3（1H，m），3.59（1H，d，J＝11Hz），3.66（1H，d，J＝11Hz），6.52（1H，d，J＝8Hz），6.67（1H，s），6.94（1H，d，J＝8Hz），7.12（1H，t，J＝8Hz），7.52（1H，d，J＝8Hz），7.83（1H，d，J＝8Hz），9.67（1H，br　s）。
（2）5- ［ 3- （ 1H- 四唑 -5- 基）苯基） -5 ， 8 ， 9 ， 10- 四氢茚并［ 5 ， 4-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 1H ， 3H ） - 二酮　钠盐
将5-［3-（1H-四唑-5-基）苯基）-5，8，9，10-四氢茚并［5，4-b］［1，4］二氮杂-2，4（1H，3H）-二酮（90mg，0.25mmol）溶解于乙醇（45mL），并将碳酸氢钠（21mg，0.25mmol）溶解于水（4mL）中加入。减压下蒸馏除去溶剂，得到作为淡褐色非结晶的标题化合物（97mg、收率100%）。
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：2.0-2.1（2H，m），2.7-3.0（3H，m），3.09（1H，d，J＝12Hz），3.1-3.3（1H，m），3.64（1H，d，J＝12Hz），6.72（1H，d，J＝8Hz），6.98（1H，d，J＝8Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.44（1H，t，J＝8Hz），7.61（1H，s），7.91（1H，d，J＝7Hz），10.21（1H，s）。
实施例 6
5- ［ 3- （ 2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基）苯基） -5 ， 8 ， 9 ， 10- 四氢茚并［ 5 ， 4-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 1H ， 3H ） - 二酮以及 5- ［ 3- （ 1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基）苯基） -5 ， 8 ， 9 ， 10- 四氢茚并［ 5 ， 4-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 1H ， 3H ） - 二酮
将5-［3-（1H-四唑-5-基）苯基）-5，8，9，10-四氢茚并［5，4-b］［1，4］二氮杂-2，4（1H，3H）-二酮　钠盐（46mg，0.12mmol）溶解于干燥二甲基亚砜（2mL），加入甲基碘（37μL，0.60mmol），在室温搅拌72小时。加入水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝2/1～3/1）处理，得到5-［3-（2-甲基-2H-四唑-5-基）苯基）-5，8，9，10-四氢茚并［5，4-b］［1，4］二氮杂-2，4（1H，3H）-二酮（17mg、收率38%）和5-［3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）苯基）-5，8，9，10-四氢茚并［5，4-b］［1，4］二氮杂-2，4（1H，3H）-二酮。（5mg、收率11%）
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）
5- ［ 3- （ 2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基）苯基） -5 ， 8 ， 9 ， 10- 四氢茚并［ 5 ， 4-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 1H ， 3H ） - 二酮
δ：2.0-2.1（2H，m），2.7-3.0（3H，m），3.10（1H，d，J＝12Hz），3.1-3.3（1H，m），3.66（1H，d，J＝12Hz），4.41（3H，s），6.70（1H，d，J＝8Hz），7.00（1H，d，J＝8Hz），7.38（1H，d，J＝8Hz），7.63（1H，t，J＝8Hz），7.77（1H，s），8.00（1H，d，J＝7Hz），10.22（1H，s）.
5- ［ 3- （ 1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基）苯基） -5 ， 8 ， 9 ， 10- 四氢茚并［ 5 ， 4-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4 （ 1H ， 3H ） - 二酮
δ：2.0-2.1（2H，m），2.7-3.0（3H，m），3.10（1H，d，J＝12Hz），3.1-3.3（1H，m），3.65（1H，d，J＝12Hz），4.16（3H，s），6.72（1H，d，J＝8Hz），7.01（1H，d，J＝8Hz），7.39（1H，d，J＝8Hz），7.67（1H，t，J＝8Hz），7.73（1H，s），7.80（1H，d，J＝8Hz），10.23（1H，s）。
实施例 7
5- （ 3- 叔丁氧基羰基氨基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
（1）3- （ 1- 硝基 -5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氢萘 -2- 基氨基）苯基］氨基甲酸叔丁酯
使用1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯（2.00g，6.15mmol）、和（3-氨基苯基）氨基甲酸叔丁酯（1.28g，6.15mmol），以与实施例1（1）相同的方法得到作为红色油状物的标题化合物（1.51g、收率64%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.51（9H，s），　1.7-1.8（4H，m），2.7-2.8（4H，m），6.75（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），6.89（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），7.0-7.1（2H，m），7.1-7.2（2H，m），7.24（1H，br　s）。
（2）3- （ 1- 氨基 -5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氢萘 -2- 基氨基）苯基］氨基甲酸叔丁酯
使用3-（1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基）苯基］氨基甲酸叔丁酯（1.50g，3.91mmol）、和10%钯-碳（0.15g），以与实施例1（2）相同的方法得到作为白色结晶的标题化合物（0.78g、收率57%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.49（9H，s），　1.7-2.0（4H，m），2.49（2H，t，J＝6Hz），2.74（2H，t，J＝6Hz），3.80（2H，br　s），5.08（1H，br　s），6.3-6.4（2H，m），6.52（1H，d，J＝8Hz），6.89（1H，d，J＝8Hz），7.06（1H，t，J＝8Hz）。
（ 3 ） 5- （ 3- 叔丁氧基羰基氨基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
使用3-（1-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基）苯基］氨基甲酸叔丁酯（353mg，1.0mmol），以与实施例1（3）相同的方法得到作为黄色非结晶的标题化合物（220mg、收率52%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.48（9H，s），　1.7-2.1（4H，m），2.6-2.8（4H，m），3.4-3.5（2H，m），6.71（1H，d，J＝8Hz），6.7-6.9（3H，m），7.2-7.4（3H，m），8.21（1H，br　s）。
实施例 8
5- （ 3- 氨基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮　盐酸盐
将实施例7（3）中所得的5-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（180mg，0.43mmol）悬浮于二氯甲烷（15mL）中，冰冷搅拌下，滴加三氟乙酸（3mL）-二氯甲烷（3mL）的混合溶液，冰冷下搅拌1小时，接着在室温搅拌1小时。加入碳酸钾与少量的水，用二氯甲烷提取，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物通过NH硅胶柱色谱（氯仿）纯化，得到作为无色非结晶的5-（3-氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（73mg，0.23mmol）。
将该物质溶解于乙酸乙酯（1.5mL）-甲醇（0.5mL）的混合溶剂中，冰冷搅拌下加入4M氯化氢-乙酸乙酯（0.056mL），在室温搅拌一夜。滤取析出物，依次用乙酸乙酯、己烷洗涤，得到作为黄色非结晶的标题化合物（67mg、收率23%）。
1H　NMR（CD3OD，400MHz）δ：1.7-2.1（4H，m），2.7-2.9（4H，m），3.25（1H，d，J＝12Hz），3.66（1H，d，J＝12Hz），6.70（1H，d，J＝8Hz），6.93（1H，d，J＝9Hz），7.22（1H，d，J＝8Hz），7.3-7.4（2H，m）7.55（1H，t，J＝8Hz）。
实施例 9
5- ［ 3- （ 2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基）苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
5- ［ 3- （ 1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基）苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
使用实施例2中所得的5-［3-（1H-四唑-5-基）苯基］-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮　钠盐（40mg，0.10mmol），以与实施例6相同的方法得到作为微褐色结晶的5-［3-（2-甲基-2H-四唑-5-基）苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（18mg、收率46%），作为微褐色结晶的5-［3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（3mg、收率8%）。
5-［3-（2-甲基-2H-四唑-5-基）苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.9（4H，m），2.5-2.8（3H，m），2.9-3.0（1H，m），3.07（1H，d，J＝12Hz），3.62（1H，d，J＝12Hz），4.41（3H，s），6.67（1H，d，J＝8Hz），6.89（1H，d，J＝8Hz），7.38（1H，d，J＝8Hz），7.63（1H，t，J＝8Hz），7.77（1H，s），8.00（1H，d，J＝7Hz），9.91（1H，s）。
5-［3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.9（4H，m），2.5-2.8（3H，m），2.9-3.0（1H，m），3.08（1H，d，J＝12Hz），3.61（1H，d，J＝12Hz），4.16（3H，s），6.69（1H，d，J＝8Hz），6.90（1H，d，J＝8Hz），7.39（1H，d，J＝8Hz），7.67（1H，t，J＝8Hz），7.72（1H，s），7.80（1H，d，J＝7Hz），9.91（1H，s）。
实施例 10
5- （ 4- 氨基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
（1） 4- （ 1- 硝基 -5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氢萘 -2- 基氨基）苯基］氨基甲酸叔丁酯
使用1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯（3.25g，10mmol）、和（4-氨基苯基）氨基甲酸叔丁酯（2.08g，10mmol），以与实施例1（1）相同的方法得到作为红色固体物的标题化合物（1.88g、收率49%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.54（9H，s），1.7-1.8（4H，m），2.6-2.9（4H，m），3.81（2H，br　s），6.40（1H，br　s），6.9-7.1（4H，m），7.21（1H，s），7.2-7.4（2H，m）。
（2）4- （ 1- 氨基 -5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氢萘 -2- 基氨基）苯基］氨基甲酸叔丁酯
使用4-（1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基）苯基］氨基甲酸叔丁酯（1.87g，4.88mmol），以与实施例1（2）相同的方法得到作为橙色结晶的标题化合物（1.42g、收率83%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.50（9H，s），1.7-1.9（4H，m），2.4-2.9（4H，m），3.81（2H，br　s），6.24（1H，br　s），6.4-6.7（3H，m），6.8-6.9（1H，m），7.0-7.3（2H，m）。
（ 3 ） 5- （ 4- 叔丁氧基羰基氨基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
使用5-（4-叔丁氧基羰基氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（1.42g，4.02mmol），以与实施例1（3）相同的方法得到作为淡黄色非结晶的标题化合物（0.38g、收率23%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.51（9H，s），1.7-2.1（4H，m），2.5-2.8（4H，m），3.48（2H，s），6.53（1H，bs），6.69（1H，d，J＝8Hz），6.82（1H，d，J＝8Hz），7.1-7.2（2H，m），7.3-7.4（2H，m），7.52（1H，br　s）。
（4）5- （ 4- 氨基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
使用5-（4-叔丁氧基羰基氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（350mg，0.83mmol），以与实施例8相同的方法得到作为白色结晶的标题化合物（204mg、收率76%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-2.1（4H，m），2.6-2.8（4H，m），3.4-3.5（2H，m），6.6-6.7（2H，m），6.74（1H，d，J＝8Hz），6.84（1H，d，J＝8Hz），6.9-7.0（2H，m）。
实施例 11
5- （ 4- 甲基氨基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮　盐酸盐
（1）N- ［ 4- （ 2 ， 4- 二氧代 -1 ， 2 ， 3 ， 4 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 八氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -5- 基）苯基］ -2- 硝基苯磺酰胺
将实施例10中所得的5-（4-氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（190mg，0.59mmol）、邻硝基苯磺酰氯（197mg，0.89mmol）、和干燥吡啶（5mL）混合，在80℃搅拌17小时。减压下蒸馏除去吡啶，在残留物中加入水，用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用稀盐酸洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱（氯仿）处理，得到作为淡黄色结晶的标题化合物（233mg、收率78%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-2.1（4H，m），2.6-2.8（4H，m），3.4-3.5（2H，m），6.60（1H，d，J＝8Hz），6.83（1H，d，J＝8Hz），7.1-7.2（2H，m），7.2-7.3（2H，m），7.47（1H，s），7.62（1H，dt，J＝1Hz，8Hz），7.71（1H，dt，J＝1Hz，8Hz），7.80（1H，s），7.86（1H，dd，J＝1Hz，8Hz），7.91（1H，dd，J＝1Hz，8Hz）。
（2）N- ［ 4- （ 2 ， 4- 二氧代 -1 ， 2 ， 3 ， 4 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 八氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -5- 基）苯基］ -N- 甲基 -2- 硝基苯磺酰胺
将N-［4-（2，4-二氧代-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-5-基）苯基］-2-硝基苯磺酰胺（150mg，0.3mmol）、甲基碘（22μL，0.36mmoL）、碳酸钾（45mg，0.33mmol）、和干燥二甲基甲酰胺（3mL）混合，在室温搅拌16小时。减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中加入水，在室温搅拌。滤取不溶物，用水洗涤，风干一夜，得到作为灰白色结晶的标题化合物（112mg、收率73%）。
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.9（4H，m），2.6-2.8（3H，m），2.8-3.0（1H，m），3.04（1H，d，J＝12Hz），3.57（1H，d，J＝12Hz），6.62（1H，d，J＝8Hz），6.90（1H，d，J＝9Hz），7.16（2H，d，J＝9Hz），7.27（2H，d，J＝9Hz），7.72（1H，dd，J＝1Hz，8Hz），7.80（1H，dt，J＝1Hz，8Hz），7.91（1H，dt，J＝1Hz，8Hz），7.97（1H，dd，J＝1Hz，8Hz），9.90（1H，s）。
（3）5- （ 4- 甲基氨基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮　盐酸盐
将N-［4-（2，4-二氧代-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-5-基）苯基］-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺（50mg，0.096mmol）溶解于干燥二甲基甲酰胺（2mL），依次添加碳酸钾（40mg，0.29mmol）、苯硫酚（12μL，0.12mmoL），在室温下搅拌一夜。在该反应混合物中加入冷水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱（氯仿）纯化，得到作为无色非结晶的5-（4-甲基氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（32mg，0.095mmol）。
将该物质溶解于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯（25μL），在室温搅拌1小时。滤取析出物，依次用乙酸乙酯、己烷洗涤，得到作为灰白色结晶的标题化合物（22mg、收率61%）。
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.9（4H，m），2.5-2.8（3H，m），2.72（3H，s），2.8-3.0（1H，m），3.00（1H，d，J＝12Hz），3.50（1H，d，J＝12Hz），6.64（1H，d，J＝8Hz），6.6-6.8（2H，m），6.85（1H，d，J＝9Hz），6.93（2H，d，J＝8Hz），9.82（1H，s）。
实施例 12
5- （ 2 ， 3- 二氢苯并［ 1 ， 4 ］二噁烷 -6- 基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
（1）6- （ 1- 硝基 -5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氢萘 -2- 基氨基） -2 ， 3- 二氢苯并［ 1 ， 4 ］二噁烷
使用1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯（3.25g，10mmol）、和6-氨基-2，3-二氢苯并［1，4］二噁烷（1.51g，10mmol），以与实施例1（1）相同的方法得到作为红色油状物的标题化合物（3.20g、收率98%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-1.8（4H，m），2.70（2H，t，J＝5Hz），2.80（2H，t，J＝5Hz），4.2-4.3（4H，m），6.60（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），6.67（1H，d，J＝2Hz），6.81（1H，d，J＝8Hz），6.97（1H，d，J＝9Hz），7.00（1H，d，J＝9Hz），7.17（1H，br　s）。
（2）6- （ 1- 氨基 -5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氢萘 -2- 基氨基） -2 ， 3- 二氢苯并［ 1 ， 4 ］二噁烷
使用6-（1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基）-2，3-二氢苯并［1，4］二噁烷（3.20g，9.81mmol），以与实施例1（2）相同的方法得到作为淡红色结晶的标题化合物（2.58g、收率89%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-1.9（4H，m），2.4-2.8（4H，m），4.1-4.2（4H，m），6.1-6.3（2H，m），6.4-6.6（1H，m），6.70（1H，d，J＝9Hz），6.85（1H，d，J＝9Hz）。
（ 3 ） 5- （ 2 ， 3- 二氢苯并［ 1 ， 4 ］二噁烷 -6- 基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
使用6-（1-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基）-2，3-二氢苯并［1，4］二噁烷（1.06g，3.58mmol），以与实施例1（3）相同的方法得到作为淡褐色非结晶的标题化合物（0.49g、收率38%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-2.1（4H，m），2.5-2.8（4H，m），3.47（2H，s），4.2-4.3（4H，m），6.66（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），6.7-6.8（2H，m），6.8-6.9（2H，m），7.6-7.7（1H，m）。
实施例 13
5- （ 4- 甲氧基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
（1）N2- （ 4- 甲氧基苯基氨基） -5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氢萘 -1 ， 2- 二胺
使用1-硝基-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯（3.25g，10mmol）、和对甲氧基苯胺（1.23g，10mmol），以与实施例3（1）相同的方法得到作为橙色非结晶的标题化合物（0.82g、收率31%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-1.9（4H，m），2.4-2.6（2H，m），2.7-2.8（2H，m），3.75（3H，s），3.78（2H，br　s），4.86（1H，br　s），6.51（1H，d，J＝8Hz），6.6-6.7（2H，m），6.7-6.8（2H，m），6.85（1H，d，J＝8Hz）。
（2）5- （ 4- 甲氧基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
使用N2-（4-甲氧基苯基氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1，2-二胺（725mg，2.7mmol），以与实施例1（3）相同的方法得到作为淡黄色非结晶的标题化合物（224mg、收率25%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.7-2.1（4H，m），2.5-2.8（4H，m），3.49（2H，s），3.81（3H，s），6.72（1H，d，J＝8Hz），6.84（1H，d，J＝8Hz），6.8-7.0（2H，m），7.1-7.2（2H，m），7.44（1H，br　s）。
实施例 14
5- （ 4- 羟基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
将实施例13中所得的5-（4-甲氧基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（200mg，0.59mmol）溶解于干燥二氯甲烷（5mL），在冰冷搅拌下滴加1M三溴化硼-二氯甲烷（1.2mL），在室温搅拌16小时，接着在50℃搅拌3小时。减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中加入冷水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱（氯仿/甲醇＝100/1）纯化，得到作为白色非结晶的标题化合物（124mg、收率64%）。
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.9（4H，m），2.5-2.7（3H，m），2.8-3.0（1H，m），3.00（1H，d，J＝12Hz），3.50（1H，d，J＝12Hz），6.63（1H，d，J＝9Hz），6.7-6.8（2H，m），6.85（1H，d，J＝9Hz），6.9-7.0（2H，m），9.60（1H，br　s），9.82（1H，s）。
实施例 15
5- ［ 4- （异丙基羰基氨基）苯基］ -1 ， 5 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11- 六氢萘并［ 1 ， 2-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
在实施例10中所得的5-（4-氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（20mg，0.062mmol）的吡啶溶液（0.5mL）中加入异丁酰氯（10μL，0.093mmol），在80℃搅拌1小时。冰冷下向反应混合物中滴加盐酸水溶液，搅拌20分钟。滤取不溶物，用水洗涤。将残渣通过硅胶柱色谱（氯仿/甲醇＝99/1）纯化，得到作为白色粉末的标题化合物（23mg，收率95%）。
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.24（6H，d，J＝7Hz），1.7-2.1（4H，m），2.4-2.6（1H，m），2.6-2.8（4H，m），3.4-3.6（2H，m），6.68（1H，d，J＝9Hz），6.82（1H，d，J＝9Hz），7.12（2H，d，J＝9Hz），7.35（1H，br　s），7.51（2H，d，J＝9Hz），7.68（1H，s）。
实施例 16
5- （ 3- 氨基甲酰基苯基） -1 ， 5 ， 8 ， 10- 四氢 -1H- 茚并［ 6 ， 7-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
在实施例4所得的5-（3-氰基苯基）-1，5，8，10-四氢-1H-茚并［6，7-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（20mg，0.063mmol）中加入105%多磷酸（0.14mL），在115℃搅拌1小时。加入冷水，用乙酸乙酯提取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到作为微黄色结晶的标题化合物（9mg、收率43%）。
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：2.0-2.1（2H，m），2.7-3.0（3H，m），3.08（1H，d，J＝12Hz），3.1-3.3（1H，m），3.63（1H，d，J＝12Hz），6.63（1H，d，J＝8Hz），6.99（1H，d，J＝8Hz），7.3-7.5（2H，m），7.51（1H，t，J＝8Hz），7.59（1H，s），7.83（1H，d，J＝8Hz），8.03（1H，s），10.21（1H，s）。
实施例 17
1- 乙酰基 -5- ［ 3- （ 5- 甲基 - ［ 1 ， 3 ， 4 ］噁二唑 -2- 基）苯基］ -1 ， 5 ， 8 ， 10- 四氢 -1H- 茚并［ 6 ， 7-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
5- ［ 3- （ 5- 甲基 - ［ 1 ， 3 ， 4 ］噁二唑 -2- 基）苯基］ -1 ， 5 ， 8 ， 10- 四氢 -1H- 茚并［ 6 ， 7-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
将2-烯丙基-5-甲基-［1，3，4］噁二唑合成例［Chem　Ber.，93，2106（1960）］作为参考，在实施例5（1）所得的5-［3-（1H-四唑-5-基）苯基］-1，5，8，10-四氢-1H-茚并［6，7-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（144mg，0.40mmol）中加入无水乙酸（5.8mL），在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入冰块，搅拌30分钟。用乙酸乙酯提取，将乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝1/1～3/1）处理，得到作为白色粉末的1-乙酰基-5-［3-（5-甲基-［1，3，4］噁二唑-2-基）苯基］-1，5，8，10-四氢-1H-茚并［6，7-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（17mg、收率10%），和5-［3-（5-甲基-［1，3，4］噁二唑-2-基）苯基］-1，5，8，10-四氢-1H-茚并［6，7-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮的粗品。将其用乙酸乙酯洗涤，得到白色结晶（41mg、收率28%）。
1-乙酰基-5-［3-（5-甲基-［1，3，4］噁二唑-2-基）苯基］-1，5，8，10-四氢-1H-茚并［6，7-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：2.0-2.3（2H，m），2.60（3H，s），2.69（3H，s），2.7-2.9（2H，m），2.9-3.1（2H，m），3.49（1H，d，J＝13Hz），3.88（1H，d，J＝13Hz），6.81（1H，d，J＝8Hz），7.17（1H，d，J＝8Hz），7.29（1H，d，J＝8Hz），7.49（1H，t，J＝8Hz），7.9-8.1（2H，m）。
5-［3-（5-甲基-［1，3，4］噁二唑-2-基）苯基］-1，5，8，10-四氢-1H-茚并［6，7-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮
1H　NMR（CDCl3，400MHz）δ：2.2-2.3（2H，m），2.60（3H，s），2.9-3.0（4H，m），3.5-3.6（2H，m），6.72（1H，d，J＝8Hz），6.96（1H，d，J＝8Hz），7.44（1H，d，J＝9Hz），7.54（1H，t，J＝8Hz），7.65（1H，s），7.84（1H，s），7.95（1H，d，J＝8Hz）。
实施例 18
5- ［ 3- （ 5- 苯基 - ［ 1 ， 3 ， 4 ］噁二唑 -2- 基）苯基］ -1 ， 5 ， 8 ， 10- 四氢 -1H- 茚并［ 6 ， 7-b ］［ 1 ， 4 ］二氮杂 -2 ， 4- 二酮
使用5-［3-（1H-四唑-5-基）苯基］-1，5，8，10-四氢-1H-茚并［6，7-b］［1，4］二氮杂-2，4-二酮（36mg，0.10mmol）、和苯甲酸酐（226mg，1.00mmol），以与实施例17相同的方法得到作为白色结晶的标题化合物（11mg、收率25%）。
1H　NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：2.0-2.2（2H，m），2.7-3.0（3H，m），3.12（1H，d，J＝12Hz），3.1-3.3（1H，m），3.68（1H，d，J＝12Hz），6.72（1H，d，J＝8Hz），7.01（1H，d，J＝8Hz），7.40（1H，d，J＝7Hz），7.6-7.7（4H，m），7.98（1H，s），8.0-8.2（3H，m），10.24（1H，s）。
实施例 19
（试验方法）
如下所述测定本发明化合物的P2X4受体拮抗作用。
将稳定表达人P2X4受体的1321N1细胞接种于96孔板，在37℃、5%CO2条件下培养24小时，用于细胞内钙测定。细胞内钙的测定中使用了作为钙荧光指示剂的Fura-2　AM。将溶解于测定缓冲液中的Fura-2　AM添加至细胞，在室温静置45分钟，使之进入细胞内后，将板供于荧光测定。被测物质在ATP添加15分钟前对细胞进行处置，使用酶标仪经时性地测定由ATP添加诱发的细胞内钙流入应答。将激发光340nm和380nm下的各荧光值之比作为细胞内钙变化的指标，通过与被测物质非存在下（对照）进行比较来计算被检测物质的抑制活性。
（试验结果）
[表19]
如表19记载所述，确定了实施例2中记载的本发明化合物具有优异的P2X4受体拮抗作用。
实施例 20
以与实施例20相同的方法，测定本发明化合物的P2X4受体拮抗作用，其结果示于表20。
[表20]
如表20记载所述，确定了实施例中记载的本发明化合物具有优异的P2X4受体拮抗作用。

Claims (15)

1.下述通式（III）所示的二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，
[化9]
式中，R21和R22可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、或羟基，
R23表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，
R24和R25可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、或羟基，
R26表示氢原子，碳原子数1～8的烷基，碳原子数1～8的烷氧基，被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基，卤素原子，羟基，氨基，碳原子数1～8的烷基氨基，碳原子数2～8的二烷基氨基，可以被选自作为取代基的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基和被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基中的取代基取代的噁唑基、四唑基或噁二唑基，或可以被选自作为取代基的碳原子数1～8的烷基和被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基中的取代基取代的苯基，
而且p表示0或1。
2.权利要求1所述的二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R21为氢原子、碳原子数1～8的烷基、或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基。
3.权利要求1或2所述的二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R22为氢原子、碳原子数1～8的烷基、或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基。
4.权利要求1或2所述的二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R23为氢原子、或碳原子数1～8的烷基。
5.权利要求1或2所述的二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R24和R25可以相同或不同，为氢原子、碳原子数1～8的烷基、或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基。
6.权利要求1或2所述的二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R26为氢原子，碳原子数1～8的烷基，碳原子数1～8的烷氧基，卤素原子，羟基，氨基，碳原子数1～8的烷基氨基，碳原子数2～8的二烷基氨基，或可以被选自碳原子数1～8的烷基和碳原子数1～8的烷氧基中的取代基取代的噁唑基、四唑基或噁二唑基。
7.权利要求1或2所述的二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R26为可具有选自碳原子数1～8的烷基和碳原子数1～8的烷氧基中的取代基的四唑基或噁二唑基。
8.权利要求1或2所述的二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R26为可具有碳原子数1～8的烷基作为取代基的四唑基或噁二唑基。
9. 二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，下述通式
中，A-B-D-E、R23，R24/R25和R26选自如下组合
A-B-D-E R23 R24/R25 R26 CH2CH2CH2CH2 H H/H 3-OH C（CH3）2CH2CH2CH2 H H/H 3，4-diOMe CH2C（CH3）2CH2CH2 Me H/H 3，4-diOMe CH2CH2C（CH3）2CH2 Et H/H 3-OH，4-F CH2CH2CH2CH2 H H/H 3-NH2 C（CH3）2CH2CH2C（CH3）2 Et H/H 3，4，5-triMe CH2CH2CH2CH2 H Me/H 4-OH CH2CH2CH2CH2 H Me/Me 4-NH2 CH2C（CH3）2CH2CH2 Me CF3/H 4-Ph CH2CH2CH2CH2 H Me/H 3-iPr CH2CH2CH2CH2 H Me/H 3-NMe2 C（CH3）2CH2CH2CH2 H Pr/H 3，4-diNH2 CH2C（CH3）2CH2CH2 H H/H NHMe C（CH3）2CH2CH2C（CH3）2 Et H/H 3-F，4-OH CH2CH2CH2CH2 H Me/H 4-NHEt
。
10. 二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，下述通式
中，R26的取代位置为3位，A-B-D-E、R24/R25、R26和R27选自如下组合
A-B-D-E R24/R25 R26 R27 CH2CH2CH2CH2 H/H 1H―四唑-5-基 H C（CH3）2CH2CH2CH2 H/H 1H―四唑-5-基 H C（CH3）2CH2CH2CH2 H/H 1H―四唑-1-基 4-F C（CH3）2CH2CH2C（CH3）2 H/H 2-甲基-2H―四唑-5-基 3-F C（CH3）2CH2CH2C（CH3）2 H/H 1-甲基-1H―四唑-5-基 H CH2C（CH3）2CH2CH2 CF3/H 1,2,4-噁二唑-3-基 H CH2CH2C（CH3）2CH2 H/H 1,3,4-噁二唑-2-基 4-F CH2CH2CH2CH2 Me/H 2-乙基-2H―四唑-5-基 H CH2C（CH3）2CH2CH2 H/H 1,3-噁唑-2-基 H
。
11.二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，下述通式
中，A-B-D为CH2CH2CH2，R23、R24/R25和R26选自如下组合
R23 R24/R25 R26 H H/H 3-OH H H/H 3-NHMe H H/H 3-CF3 Me H/H 2-OH，3-OH Me CF3/H 4-Ph H H/H 3，5-diOMe H H/H 3-OH，4-NH2 H Me/H 3-iPr H Me/H 3-NMe2 H H/H 3-NHMe H H/H 4-Me H H/H 4-iPr Et H/H 3-F，4-OH
。
12.二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，下述通式
中，A-B-D为CH2CH2CH2 ，R24/R25、R26、R27和R26的取代位置选自如下组合
R24/R25 R26 R27 取代位置 H/H 1H-四唑-5-基 H 3 H/H 1H-四唑-5-基 H 4 H/H 1H-四唑-1-基 4-F 3 H/H 2-甲基-2H-四唑-5-基 H 3 H/H 1-甲基-1H-四唑-5-基 H 3 H/H 1，3，4-噁二唑-2-基 4-F 3 Me/H 2-乙基-2H-四唑-5-基 H 3 H/H 3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基 H 3
。
13.二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐，其选自5-（3-氰基苯基）-8，9，10，11-四氢萘并［2，1-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4（3H，5H）-二酮、
5-［3-（1H-四唑-5-基）苯基］-8，9，10，11-四氢萘并［2，1-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4（3H，5H）-二酮、
5-（3-羟基苯基）-8，9，10，11-四氢萘并［2，1-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4（3H，5H）-二酮、
5-（3-氰基苯基）-5，8，9，10-四氢茚并［5，4-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4（1H，3H）-二酮、
5-［3-（1H-四唑-5-基）苯基）-5，8，9，10-四氢茚并［5，4-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4（1H，3H）-二酮、
5-［3-（2-甲基-2H-四唑-5-基）苯基）-5，8，9，10-四氢茚并［5，4-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4（1H，3H）-二酮、
5-［3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）苯基）-5，8，9，10-四氢茚并［5，4-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4（1H，3H）-二酮、
5-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮、
5-（3-氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮、
5-［3-（2-甲基-2H-四唑-5-基）苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮、 　5-［3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮、
5-（4-氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮、
5-（4-甲基氨基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮、
5-（2，3-二氢苯并［1，4］二噁烷-6-基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮、
5-（4-甲氧基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮、
5-（4-羟基苯基）-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮、
5-［4-（异丙基羰基氨基）苯基］-1，5，8，9，10，11-六氢萘并［1，2-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮、
5-（3-氨基甲酰基苯基）-1，5，8，10-四氢-1H-茚并［6，7-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮
1-乙酰基-5-［3-（5-甲基-［1，3，4］噁二唑-2-基）苯基］-1，5，8，10-四氢-1H-茚并［6，7-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮和
5-［3-（5-苯基-［1，3，4］噁二唑-2-基）苯基］-1，5，8，10-四氢-1H-茚并［6，7-b］［1，4］二氮杂䓬-2，4-二酮。
14.P2X4受体拮抗剂，其含有权利要求1或2所述的二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
15.神经性疼痛的预防或治疗剂，其含有权利要求1或2所述的二氮杂䓬衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
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