JPH11279176A

JPH11279176A - １，２，４−オキサジアゾリルキノロン誘導体

Info

Publication number: JPH11279176A
Application number: JP10370898A
Authority: JP
Inventors: Kazunori Ono; 一教大野; Osamu Odai; 修小田井; Kaoru Masumoto; 薫増本; Kiyoshi Furukawa; 清古川; Makoto Oka; 眞岡
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-03-30
Filing date: 1998-03-30
Publication date: 1999-10-12

Abstract

(57)【要約】【課題】ベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高
い親和性を有する化合物を提供する。【解決手段】下記一般式〔Ｉ〕で表される１，２，４
−オキサジアゾリルキノロン誘導体。【化１】（式中、Ｒ₁は低級アルキル基，低級シクロアルキル
基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，置換若しく
は非置換アリール基または置換若しくは非置換ヘテロア
リール基を意味し、Ｒ₂は水素原子，低級アルキル基，
トリフルオロメチル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ
基，アミノ基等を意味する。）【効果】本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体に
対して選択的な高い親和性を有するので、ベンゾジアゼ
ピン受容体作用薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬として有用な、
特にベンゾジアゼピン受容体に選択的な親和性を有する
新規な１，２，４−オキサジアゾリルキノロン誘導体お
よびその化合物の医薬としての使用に関する。

【０００２】

【発明の技術的背景】ジアゼパムに代表されるベンゾジ
アゼピン（以下、「ＢＺＰ」と称することもある）系化
合物は抗不安作用を有し、当初抗不安薬として開発され
たが、抗不安作用のほかに抗痙攣作用，鎮静・催眠作用
を有することから、その後のこれらの化合物は、1)抗不
安薬，2)催眠（睡眠）薬，3)筋弛緩薬，4)抗てんかん薬
として広範囲に臨床応用されている。

【０００３】ＢＺＰ系化合物の主な薬理作用は、1)馴化
作用，2)催眠作用，3)中枢性筋弛緩作用，4)抗痙攣作用
などであるが、これらの薬理作用は、それぞれ独立した
作用機序により出現するものではなく、密接に関連した
神経薬理学的機序に起因すると解釈されている。ＢＺＰ
系化合物はふらつき，眠気，筋弛緩，あるいは認知力や
反射運動能力の低下などの副作用や、耐性，依存性形成
など改善すべき問題点が多く残されている。

【０００４】1970年代後半以降，ＢＺＰ系化合物の薬理
作用の研究の進展により、その作用機序の解明の足がか
りが２つあった。その１つはＢＺＰ系薬物による中枢神
経系のγ−アミノ酪酸（以下、「ＧＡＢＡ」と称する）
作動性神経情報伝達機構の増強現象であり、もう１つは
ＢＺＰ特異的結合部位（ＢＺＰ受容体）の発見と共に、
脳内ＢＺＰ受容体とＧＡＢＡ受容体との間の機能的連絡
機構の証明である。これらの研究成果により、ＢＺＰ系
化合物の薬理作用発現にＧＡＢＡ作動性神経情報伝達機
構が関与することがほぼ確立した。

【０００５】ＢＺＰ系化合物の有する前述の副作用や、
耐性，依存性形成など改善すべき諸問題を解決する目的
で、現在ではベンゾジアゼピンとは化学構造上異なる
が、作用機構上同様に機能する非ＢＺＰ系化合物の開発
研究がなされており、これらの化合物を含めてＢＺＰ受
容体作動薬としてまとめられている。このような非ＢＺ
Ｐ系化合物の例として、例えば下記化２，化３および化
４で表される化合物が知られている。下記化２で示され
る化合物はジャーナルオブメジシナルケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）第３４巻２０６
０頁（１９９１）に記載されている。

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒ_aは水素原子，Ｒ_b〜Ｒ_dはメ
チル基など、およびＲ_eはメトキシ基などを意味す
る。）

【０００８】また、下記化３で示される化合物が特開平
６−１９２２５８号公報および特開平７−１０８７４号
公報に記載されている。

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基を意
味する。）

【００１１】更に、下記化４で示される化合物が特開平
７−１２６２６７号公報に記載されている。

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中、Ｒ₁は直鎖状若しくは分岐状のＣ
₁〜Ｃ₅アルキル基など、Ｒ₂は水素原子，直鎖状若し
くは分岐状のＣ₁〜Ｃ₅アルキル基など、

【００１４】

【化５】

【００１５】はＣＨ₂−ＣＨ，Ｏ−ＣＨまたはＨＣ＝Ｃ
を意味する。）

【００１６】ところが、ＢＺＰ受容体に対して同様に選
択的な高い親和性を持ちながら全く逆の作用を示す化合
物が非ＢＺＰ系化合物の中から見出された[Braestrup.
C 等，Neuropharmacol.,22, 1451-1457(1983)]。これら
の化合物の投与により痙攣増強，不安誘発，筋緊張亢進
などの薬理作用が発現する。このことにより、従来の抗
不安薬としてのＢＺＰ化合物群をアゴニストとし、この
逆の薬理作用を有する化合物群をインバースアゴニスト
と呼ばれた。

【００１７】インバースアゴニストの発見により、ＢＺ
Ｐ受容体に結合する化合物の固有活性と薬理活性との関
係について精力的な研究が行われ、その結果、現在では
ＢＺＰ受容体に結合（親和）する化合物は、複合体機能
の修飾様式により、あるいは化合物の固有活性により、
アゴニスト（さらにフルアゴニストとパーシャルアゴニ
ストに小分類）、インバースアゴニスト（さらにフルイ
ンバースアゴニストとパーシャルインバースアゴニスト
に小分類）およびアンタゴニストに分類されている。ア
ゴニストはＢＺＰ受容体への選択的な結合により、ＧＡ
ＢＡ受容体とＣｌイオンチャンネルのカップリング機能
を増強する方向に作用し、Ｃｌイオンチャンネル開閉頻
度の増加によりＣｌイオンの細胞内への流入を増強さ
せ、細胞内の負電荷の増加により細胞活性を抑える。イ
ンバースアゴニストはこのカップリング機能を低下させ
る方向、すなわち、Ｃｌイオンチャンネルの開閉頻度を
減少させる方向に作用し、Ｃｌイオンの細胞内への流入
を減少させ、細胞内の負電荷の減少により細胞活性を亢
進させる（細胞の興奮性を高める）。アンタゴニストは
それ自体カップリング機能に何ら変化をもたらさず、ア
ゴニストあるいはインバースアゴニストがＢＺＰ受容体
に結合するのを阻害する。このようにＢＺＰ受容体はＧ
ＡＢＡ受容体とＣｌイオンチャンネルの間に介在し、こ
れらと複合体を形成する分子単位として認識されてい
る。

【００１８】最近、ＢＺＰ受容体には少なくとも３種の
サブタイプが存在することが明らかにされ、それぞれω
₁，ω₂およびω₃受容体と名付けられている。ω₁受
容体は鎮静・睡眠作用や抗不安作用の発現に、ω₂受容
体は筋弛緩作用に、ω₃受容体は抗狭心作用などの薬理
作用や耐性形成に深く関わっていることが示唆されてい
る。従来のＢＺＰ系化合物はω₁およびω₂受容体に結
合してその薬理作用を発現するものと考えられている。

【００１９】一般に、ＢＺＰ受容体に結合する化合物の
固有活性を予測する指標として、ＧＡＢＡ存在下と非存
在下でのＢＺＰ受容体親和性の比（ＧＡＢＡ比）が知ら
れている。固有活性とＧＡＢＡ比との関係では、ＧＡＢ
ＧＡ比が１を越えるものはアゴニスト、ＧＡＢＡ比が１
のものはアンタゴニスト、ＧＡＢＡ比が１未満のものは
インバースアゴニストとして分類される。化２，化３ま
たは化４に示される化合物のような従来のＢＺＰ系化合
物はほとんどのものがＧＡＢＡ比が１を越えアゴニスト
としての固有活性を有している。逆に、ＧＡＢＡ比が１
未満でインバースアゴニストとしての性質を有している
ものが、例えば下記化６で示される化合物である。

【００２０】

【化６】

【００２１】化６に示されるβ−カルボリン誘導体は B
raestrup. C 等，Pro. Natl. Acad.Sci. USA(Proceedin
g of the National Academy of Sciences of the Unite
d States of America), 1980, 77, 2288 に記載されて
いる。

【００２２】一方、固有活性と薬理作用との関係につい
ても、多くの研究がなされており、ＢＺＰアゴニストは
前述のように、抗不安薬，睡眠障害治療薬（睡眠導入
薬）またはてんかん治療薬として使用される。しかしな
がら、ＢＺＰアゴニストの投与は他の作用として健忘作
用をもたらすことが、動物だけでなくヒトにおいてもよ
く知られている。それ故にＢＺＰインバースアゴニスト
に健忘を誘発する作用の逆の作用、すなわち抗健忘作
用，脳賦活作用が期待される。しかも認知機能に重要な
関わりを有しているアセチルコリンの活動がアゴニスト
により低下し、インバースアゴニストにより高まるの
で、インバースアゴニストの中から抗記憶障害作用を持
つものが期待される。したがって、ＢＺＰインバースア
ゴニストは脳賦活薬や老年性痴呆、脳血管性およびアル
ツハイマー型痴呆などの記憶障害に対する治療薬として
期待されている。

【００２３】ベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な
高い親和性を示す、後記式〔Ｉ〕で表される本発明の化
合物については未だ全く報告されていない。

【００２４】

【発明の概要】本発明は医薬として有用な、特に、ベン
ゾジアゼピン受容体に選択的な高い親和性を有する下記
一般式〔Ｉ〕：

【００２５】

【化７】

【００２６】（式中、Ｒ₁は低級アルキル基，低級シク
ロアルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，
トリハロゲノメチル基，置換若しくは非置換アリール基
または置換若しくは非置換ヘテロアリール基を意味し、
Ｒ₂は水素原子，低級アルキル基，トリフルオロメチル
基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ
若しくはジアルキル置換アミノ基，低級アルコキシカル
ボニルメチルオキシ基，低級モノ若しくはジアルキルア
ミノカルボニルメチルオキシ基または置換若しくは非置
換ベンジルオキシ基を意味する。）で表される１，２，
４−オキサジアゾリルキノロン誘導体およびその医薬と
しての使用に関する。

【００２７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の諸
問題を解決する目的で非ベンゾジアゼピン系化合物につ
いて鋭意に探索研究した結果、上記式〔Ｉ〕で表される
１，２，４−オキサジアゾリルキノロン誘導体が脳内Ｂ
ＺＰ受容体に親和性を有し、ＢＺＰ受容体作用薬として
有用であること、しかも置換基Ｒ₁およびＲ₂を種々変
換することにより、ＢＺＰアゴニストのみならずＢＺＰ
インバースアゴニストが存在することを見いだし、本発
明を完成した。

【００２８】本発明の化合物は上記式〔Ｉ〕で表される
が、好適な化合物としては式〔Ｉ〕において、Ｒ₁が炭
素数１〜３個の低級アルキル基，シクロプロピル基，炭
素数２〜３個の低級アルケニル基または置換若しくは非
置換ヘテロアリール基であり、Ｒ₂が水素原子，炭素数
１〜３個の低級アルキル基，ハロゲン原子または炭素数
１〜３個の低級アルコキシ基である化合物が挙げられ、
より好適な化合物としては下記の化合物が挙げられる。

【００２９】３−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン．３
−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン．６−クロロ−３−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）キノリン−２（１Ｈ）−オン．６−メトキシ−３−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）キノリン−２（１Ｈ）−オン．

【００３０】６−プロポキシ−３−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノリン−２
（１Ｈ）−オン．６−メチル−３−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノリン−２
（１Ｈ）−オン．３−〔３−（２−フリル）−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル〕キノリン−２（１
Ｈ）−オン．３−〔３−（３−ピリジル）−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル〕キノリン−２（１Ｈ）
−オン．

【００３１】３−（３−シクロプロピル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−
オン．３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン．３−（５
−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン．３−（５−エチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリ
ン−２（１Ｈ）−オン．

【００３２】３−〔５−（２−フリル）−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル〕キノリン−２（１Ｈ）−
オン．３−（５−ビニル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン．３−（５
−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン．６−メトキシ−３
−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン．

【００３３】本明細書において、「低級アルキル基」お
よび「低級アルキル」部分は炭素数１〜５個の直鎖また
は分岐鎖アルキル基を意味し、例えばメチル基，エチル
基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチ
ル基，ペンチル基等が挙げられる。「低級アルケニル
基」および「低級アルキニル基」は炭素数が２〜６個の
直鎖状または分岐状の炭素鎖を持ち、例えばビニル基，
アリル基，１−プロペニル基，エチニル基，プロパルギ
ル基，２−メチル−１−エチニル基等が挙げられる。

【００３４】「シクロ低級アルキル基」は炭素数３〜６
個のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル
基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシ
ル基が挙げられる。「アリール基」および「アリ−ル」
部分はフェニル基，ナフチル基等を意味し、その環はハ
ロゲン原子，炭素数１〜３個のアルキル基，炭素数１〜
３個のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基を
有していてもよい。

【００３５】「低級アルコキシ基」または「低級アルコ
キシ」部分は炭素数１〜５個の直鎖または分岐鎖アルコ
キシ基を意味し、例えばメトキシ基，エトキシ基，プロ
ポキシ基，イソプロピルオキシ基，ブチルオキシ基，イ
ソブチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基，ペンチ
ルオキシ基等が挙げられる。

【００３６】「ヘテロアリール基」は窒素原子，酸素原
子，硫黄原子から選択される同一または異なって１〜２
個のヘテロ原子を含んでなる５〜６員芳香族複素環を意
味し、例えばフリル，チエニル，ピロリル，オキサゾリ
ル，イソキサゾリル，ピリジル，ピリダジル，ピリミジ
ル等が挙げられ、これらの複素環基はハロゲン原子，炭
素数１〜３個のアルキル基，炭素数１〜３個のアルコキ
シ基，アミノ基から選ばれる１〜３個の置換基を有して
いてもよい。

【００３７】「ベンジルオキシ基」の置換基としては、
ハロゲン原子，炭素数１〜３個のアルキル基，炭素数１
〜３個のアルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基が
挙げられる。また、「ハロゲン原子」とはフッ素原子，
塩素原子，臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

【００３８】本発明の化合物は下記の製造法により製造
することができる。 ──製造法１── 式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物は下記一般式〔II〕

【００３９】

【化８】

【００４０】または、下記一般式〔III 〕

【００４１】

【化９】

【００４２】（上記式中、Ｒ₁およびＲ₂は前掲に同
じ。）で表される化合物を分子内で脱水閉環させること
により製造することができる。

【００４３】本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよい
が、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱す
ることにより行われる。溶媒として、ベンゼン，トルエ
ン，キシレンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラ
ン，ジオキサンの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、あ
るいは２種以上混合して用いられる。反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜１５０
℃、好ましくは８０〜１２０℃である。

【００４４】上記製造法１により製造される本発明の式
〔Ｉ〕で表される化合物はクロマトグラフィー，再結
晶，再沈澱等の常法により単離、精製される。

【００４５】次に、本発明化合物の原料化合物の製造法
について説明する。前記製造法１で用いられる式〔II〕
の化合物は、下記反応式（化１０）に示される方法によ
り製造することができる。

【００４６】

【化１０】

【００４７】（反応式中、Ｒ₁およびＲ₂は前掲に同
じ。）

【００４８】化合物(1) またはそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体と種々のアミドキシム(2) とを通常の
アミド化反応条件下に反応させると式〔II〕の化合物が
得られる。

【００４９】また、前記製造法１で用いられる式〔III
〕の化合物は、下記反応式（化１１）に示される方法
により製造することができる。

【００５０】

【化１１】

【００５１】（反応式中、Ｒ₁およびＲ₂は前掲に同
じ。）

【００５２】化合物(3) とヒドロキシルアミンを通常の
方法で反応させると化合物(4) が得られ、次いで、それ
を塩基の存在下カルボキシル基における反応性誘導体と
反応させると式〔III 〕の化合物が得られる。

【００５３】前記反応式（化１０）における化合物(1)
は、ジャーナルオブヘテロサイクリックケミスト
リー第２１巻３４９頁（１９８４）に記載の方法に準じ
て、あるいは、下記反応式（化１２）に示される方法に
より製造することができる。

【００５４】

【化１２】

【００５５】（反応式中、Ｒは低級アルキル基またはベ
ンジル基を意味し、Ｒ₂は前掲に同じ。）

【００５６】化合物(5) と化合物(6) を無水酢酸等の溶
媒中、炭酸アルカリ（例えば、炭酸ナトリウム，炭酸カ
リウム）、重炭酸アルカリ（例えば、重炭酸ナトリウ
ム，重炭酸カリウム）の如き無機塩の存在下、通常２５
〜１２０℃の適宜な温度で縮合反応させることにより化
合物(7) を得ることができる。

【００５７】次いで、化合物(7) を、ジャーナルオブ
ヘテロサイクリックケミストリー第２１巻３４９頁
（１９８４）に記載の方法に準じて、メタノール，エタ
ノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオ
キサンの如きエーテル類、酢酸エステル等の溶媒中通常
２５〜８０℃の適宜な温度で、常圧または加圧下にラネ
ーニッケル，パラジウム−炭素の触媒を用いて接触水素
還元することにより化合物(8) を得ることができる。ま
た、化合物(8) は化合物(7) を例えば、含水酢酸中、三
塩化チタンと０〜３０℃の適宜な温度で反応させること
により得ることもできる。

【００５８】化合物(8) は通常の方法により、酸または
アルカリ条件下で加水分解することにより化合物(1) に
導くことができる。

【００５９】前記反応式（化１１）において化合物(3)
は下記反応式（化１３）に示される方法により製造する
ことができる。

【００６０】

【化１３】

【００６１】（反応式中、Ｒ₂は前掲に同じ。）

【００６２】化合物(10)は、ジャーナルオブケミカ
ルソサイアティーパーキン１（Journal of Chemi
cal Society Perkin I) １５２０頁（１９８１）に記載
の方法に準じて、化合物(9) をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドとオキシ塩化リンと反応させることにより製造す
ることができる。

【００６３】次いで、化合物(10)をメタノール，エタノ
ールの如きアルコール類または水等の溶媒中、通常２５
〜１００℃の適宜な温度で、硫酸，塩酸，酢酸の如き酸
と反応させることにより化合物(11)に導くことができ
る。

【００６４】化合物(12)は、化合物(11)をメタノール，
エタノールの如きアルコール類または水等の溶媒中、通
常２５〜１００℃の適宜な温度で、炭酸アルカリ（例え
ば、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム）、水酸化アルカリ
（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム）の如き
塩基の存在下、通常２５〜１００℃の適宜な温度で、塩
酸ヒドロキシルアミンと反応させることにより得ること
ができる。

【００６５】化合物(3) は化合物(12)を適当な脱水剤、
例えば無水酢酸等と通常５０〜１１０℃で反応させるこ
とにより得ることができる。

【００６６】

【効果】以下に、本発明の代表的化合物についての薬理
試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用
の特徴について説明する。

【００６７】試験例１：ベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）受
容体結合試験ライフサイエンス（Life Science) 第２０巻２１０１頁
（１９７７）に記載の方法によりベンゾジアゼピン受容
体結合試験を行った。７〜８週令のウイスター系ラット
の脳より調整した粗シナプトゾーム膜分画を１１８ｍＭ
塩化ナトリウム，４．８ｍＭ塩化カリウム，１．２８ｍ
Ｍ塩化カルシウムおよび１．２ｍＭ硫酸マグネシウムを
含む１５ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁
（１ｇ脳湿重量/ ２０ml）し、受容体膜標品とした。ま
た、標識リガンドとしては〔³H〕ジアゼパムを用いた。
各試験管に濃度既知の試験化合物、〔³H〕ジアゼパム
（最終濃度１．５ｎＭ）、受容体膜標品および上記緩衝
液を加えて反応液（総量１ml）とし、反応の開始は膜標
品の添加により行った。０℃、２０分間のインンキュベ
ーションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハ
ーベスター（ブランデル社製）を用いてワットマンＧＦ
／Ｂグラスファイバーフィルター上に吸引濾過して反応
を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７．７）５mlで３回洗浄した。次いで、フィルタ
ー上の放射能活性を液体シンチレーションカウンターに
より測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した
１μＭジアゼパム存在下における結合量を非特異的結合
量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的
結合量を求めた。さらに、試験化合物が標識リガンドの
特異的結合を５０％抑制する濃度（ＩＣ₅₀値）をプロビ
ット法より算出した。結果を表１および表２に示した。

【００６８】

【表１】

【００６９】

【表２】＊：実施例１の化合物を示す（以下同様）。

【００７０】試験例２：ベンソジアゼピンω₁とω₂受
容体結合試験およびＧＡＢＡ比ジャーナルオブファーマコロジーアンドイクス
ペリメンタエルセラピューティックス（Journal of P
harmacology and Experimental Therapeutics）第２５
３巻第３３４頁（１９９０）の方法に準じて、ベンゾジ
アゼピンω₁とω₂受容体結合試験およびＧＡＢＡ比
（ＧＡＢＡ存在下と非存在下におけるＢＺＰ受容体の親
和性の比）の算出を行った。７〜８週令のウイスター系
雄性ラットの小脳および脊髄より調整した粗シナプトゾ
ーム膜分画を１２０ｍＭ塩化ナトリウム，５ｍＭ塩化カ
リウム，２ｍＭ塩化カルシウムおよび１ｍＭ硫酸マグネ
シウムを含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）に懸濁（１ｇ湿重量／４０ml）し、それぞれω₁と
ω₂受容体の膜標品とした。また、どちらの結合試験に
も、〔³H〕フルマゼニルを標識リガンドとして用いた。

【００７１】各試験管に濃度既知の試験化合物、〔³H〕
フルマゼニル（ω₁受容体結合試験の場合は最終濃度
０．３ｎＭ、ω₂受容体結合試験の場合は最終濃度１ｎ
Ｍ），受容体膜標品，ビククリンあるいはＧＡＢＡのど
ちらか（最終濃度１００μＭ）および上記緩衝液を加え
て反応液（総量１ml）とし、膜標品の添加により反応を
開始した。３７℃、３０分間のインキュベーションの
後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーベスター
（ブランデル社製）によりワットマンＧＦ／Ｂグラスフ
ァイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直
ちに、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）
５mlで３回洗浄した。続いて、フィルター上の放射活性
を液体シンチレーションカウンターにて測定し、全結合
量を求めた。また、同時に測定した１０μＭフルニトラ
ゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、こ
れを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求
めた。次いで、試験化合物が標識リガンドの特異的結合
を５０％抑制する濃度（ＩＣ₅₀値）をプロビット法によ
り算出した。さらに、ＧＡＢＡ存在下と非存在下（ビク
クリン存在下）におけるＩＣ₅₀値の比（ＧＡＢＡ存在下
のＩＣ₅₀／ビククリン存在下のＩＣ₅₀）を求め、ＧＡＢ
Ａ比とした。結果を表３に示した。

【００７２】

【表３】

【００７３】以上の試験結果に示す通り、本発明の化合
物はベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和
性を有し、ＢＺＰ受容体作用薬として有用である。しか
も、本発明の化合物の中にはＧＡＢＡ比を指標とした固
有活性において、ＢＺＰアゴニストとしての性質を有す
るもの、ＢＺＰインバースアゴニストとしての性質を有
するものがある。インバースアゴニストとしての性質を
有する本発明の化合物は、アゴニストとは全く異なった
臨床応用、例えば脳賦活薬，老年性痴呆やアルツハイマ
ー病などの記憶障害に対する治療薬として期待される。

【００７４】

【本発明化合物の医薬としての使用方法】本発明の化合
物をベンゾジアゼピン受容体作用薬として使用する場合
は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれ
でもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投
与方法，患者の症状／年齢，処置形式（予防または治
療）等により異なるが、通常０．０１〜１０mg/kg/日、
好ましくは０．０２〜５mg/kg/日である。

【００７５】本発明の化合物は通常製剤用担体と混合し
て調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳
糖，ブトウ糖，マンニット，デキストリン，デンプン，
白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸
アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセル
ロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カル
ボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，
メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキ
シプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリ
ビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケ
イ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，カルボキシ
ビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステ
ル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリ
セリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポ
リソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，流動パラ
フィン，白色ワセリン，非イオン界面活性剤，プロピレ
ングリコール，水等が挙げられる。

【００７６】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，ゲル剤，注射剤
等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製
される。なお、液体製剤にあっては、用時、水または他
の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。
また錠剤や顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよ
い。

【００７７】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０
１％以上、好ましくは０．０５〜７０％の割合で含有す
ることができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他
の成分を含有していてもよい。

【００７８】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明
の化合物について具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。なお、表中の記号は次の各
置換基を意味する。Ｍｅ：メチル基，Ｅｔ：エチル基，
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基，ｉｓｏ−Ｐｒ：イソプロピ
ル基，ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル基，Ｐｈ：フェニル
基，ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。

【００７９】参考例１１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン
酸の製造： (1) ｏ−ニトロベンズアルデヒド２５ｇ，マロン酸ジエ
チル２６．５ｇおよび無水酢酸（６０ml）の混合物に炭
酸水素カリウム２５ｇを加え、１１０℃で２時間加熱撹
拌した。冷後、反応液を氷水中に注ぎ、終夜撹拌した。
析出結晶を濾取した後ジエチルエーテルに溶かし、１０
％炭酸ナトリウムで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、得られた結晶をイソプロパ
ノールから再結晶して、無色固体のｏ−ニトロフェニル
メチレンマロン酸ジエチル２５．５ｇを得た。融点４８
〜５０℃．

【００８０】(2) 上記ジエチルエステル５ｇ，酢酸５０
mlおよび水５０mlの混合物に２５％三チタン水溶液を加
え、室温で２０分間撹拌した。反応液にクロロホルム１
０mlを加え、１０分間撹拌した後有機層を分取した。硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去した。
残渣にジエチルエーテルを加え、析出結晶を濾取し、無
色固体の１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル３．６ｇを得た。融点１４９〜１５３
℃．

【００８１】(3) 上記エステル７．０ｇと１Ｎ水酸化ナ
トリウム２００mlの混合物を１時間加熱環流した。氷冷
後、反応液を濃塩酸で酸性にし、析出結晶を濾取した。
得られた結晶を水，イソプロパノールの順に洗浄し、無
色固体の標記化合物６．０ｇを得た。融点＞３００℃．

【００８２】対応する原料化合物を用いて、参考例１と
同様にして下記化合物を得た。

【００８３】(a) ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−３−キノリンカルボン酸，融点＞２９０℃． (b) ６−メトキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−キノリンカルボン酸，融点＞２９０℃． (c) ６−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
３−キノリンカルボン酸，融点＞２９０℃．

【００８４】(d) ６−エトキシ−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−キノリンカルボン酸，融点＞２９０℃． (e) ６−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
キノリンカルボン酸，融点＞２９０℃． (f) ６−イソプロピル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−３−キノリンカルボン酸，融点＞２９０℃．

【００８５】参考例２１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボニ
トリルの製造： (1) 氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６７．
６ｇにオキシ塩化リン３９７ｇをゆっくりと滴下して調
製した溶液に、アセトアニリドを加え７５℃で１６時間
撹拌した。反応溶液を氷水中に少しずつ注ぎ、析出した
結晶を濾取して、無色固体の２−クロロ−３−キノリン
カルボキシアルデヒド９４．５ｇを得た。融点１３７〜
１４０℃．

【００８６】(2) 上記で得られた化合物３０ｇと、酢酸
−水−硫酸（８：６：１ v／v ％，３００ml）の溶液の
混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷後、析出した結
晶を濾取し、水，イソプロパノールの順に洗浄し、無色
固体の１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシアルデヒド１６ｇを得た。

【００８７】(3) 水酸化ナトリウム１３ｇの水（５０m
l）溶液に氷冷下塩酸ヒドロキシルアミン２０．８ｇを
加えて３０分間撹拌した後、上記アルデヒド体１７．３
ｇのエタノール（５００ml）懸濁液を加え、５時間加熱
環流した。冷後、水１０００ml中に注ぎ１０％塩酸で酸
性にした。析出した結晶を濾取し、水，イソプロパノー
ルの順に洗浄して、無色固体の１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−３−キノリンカルボキシオキシム１５．７ｇを
得た。

【００８８】(4) 上記オキシム体２０．７ｇと無水酢酸
３００mlの混合物を１時間加熱環流した。反応液を冷却
後、結晶を濾取し、無色固体の標記化合物１７．２ｇを
得た。融点２５０〜２５５℃．

【００８９】参考例３１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンアミドキ
シムの製造：塩酸ヒドロキシルアミン４．２７ｇの水
（５０ml）溶液に氷冷下炭酸ナトリウム３．２６ｇを加
えた後、この溶液に１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−キノリンカルボニトリル７ｇのエタノール（３００m
l）懸濁液を加え、５時間加熱環流した。溶媒を減圧で
留去し、水を加えて結晶を濾取した。水で洗浄後、無色
固体の標記化合物６．８ｇを得た。融点＞２９０℃．

【００９０】実施例１３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの製造：１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．９
５ｇとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液を７０℃で５時間撹拌した。
次に、アセトアミドキシム０．７４ｇを加え、室温で終
夜撹拌した。この溶液を１３０℃で３時間撹拌した後、
溶媒を減圧で留去し、残渣をエタノールから再結晶し
て、標記化合物０．４２ｇを得た。融点２８０〜２８２
℃．

【００９１】対応する原料化合物を用い、実施例１と同
様にして、実施例２〜実施例３４の化合物を得た。これ
らの化合物を表４〜７に示す。

【００９２】

【化１４】

【００９３】

【表４】

【００９４】

【表５】

【００９５】

【表６】

【００９６】

【表７】

【００９７】実施例３５６−メトキシ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）
−オンの製造：６−メトキシ−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−３−キノリンアミドキシム１．１７ｇと炭酸カ
リウム０．８３ｇのメチルエチルケトン（１５０ml）懸
濁液に、氷冷攪拌下、シクロプロパンカルボニルクロリ
ド０．５７ｇのメチルエチルケトン（５０ml）を滴下し
た後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧で留去した後、
水を加え、析出結晶を濾取し、水，イソプロパノールの
順に洗浄して乾燥した。得られた粗結晶をＤＭＦ１００
mlに加え、１３０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧で留
去した後、イソプロパノールを加えて析出した結晶を濾
取し、クロロホルム−エタノールから再結晶して、標記
化合物０．３ｇを得た。融点２２４〜２２６℃．

【００９８】対応する原料化合物を用い、実施例３５と
同様にして、実施例３６〜実施例７５の化合物を得た。
これらの化合物を表８〜１１に示す。

【００９９】

【化１５】

【０１００】

【表８】

【０１０１】

【表９】

【０１０２】

【表１０】

【０１０３】

【表１１】

【０１０４】実施例７６３−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの製
造：１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンアミ
ドキシム１．０２ｇとトリクロロ酢酸３．２７ｇの混合
物を８５℃に加温した後、更にトリクロロアセチルクロ
リド１．８２ｇを加え、９５℃で３時間攪拌した。冷
後、水を加え、析出結晶を濾取し、水，イソプロパノー
ルの順に洗浄した。得られた結晶をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィに付し、メタノール−クロロホルム
（１：５０）混合溶媒で溶出し、次いでエタノールから
再結晶して、標記化合物０．４ｇを得た。融点２６９〜
２７０℃．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者岡眞大阪府茨木市高田町17番26号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕【化１】（式中、Ｒ₁は低級アルキル基，低級シクロアルキル
基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，トリハロゲ
ノメチル基，置換若しくは非置換アリール基または置換
若しくは非置換ヘテロアリール基を意味し、Ｒ₂は水素
原子，低級アルキル基，トリフルオロメチル基，ハロゲ
ン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ
アルキル置換アミノ基，低級アルコキシカルボニルメチ
ルオキシ基，低級モノ若しくはジアルキルアミノカルボ
ニルメチルオキシ基または置換若しくは非置換ベンジル
オキシ基を意味する。）で表される１，２，４−オキサ
ジアゾリルキノロン誘導体。
【請求項２】Ｒ₁が炭素数１〜３個の低級アルキル
基，シクロプロピル基，炭素数２〜３個の低級アルケニ
ル基または置換若しくは非置換ヘテロアリール基であ
り、Ｒ₂が水素原子，炭素数１〜３個の低級アルキル
基，ハロゲン原子または炭素数１〜３個の低級アルコキ
シ基である請求項１記載の１，２，４−オキサジアゾリ
ルキノロン誘導体。
【請求項３】３−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；３
−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−メトキシ−３−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−プロポキシ−３
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−メチル−３−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−〔３−（２−フ
リル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕キ
ノリン−２（１Ｈ）−オン；３−〔３−（３−ピリジ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕キノ
リン−２（１Ｈ）−オン；３−（３−シクロプロピル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノリン−
２（１Ｈ）−オン；３−（５−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オ
ン；３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；３
−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−〔５−（２−
フリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕
キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（５−ビニル−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリン−２
（１Ｈ）−オン；３−（５−イソプロピル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）
−オンおよび６−メトキシ−３−（５−シクロプロピル
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリン
−２（１Ｈ）−オンの群から選択されるいずれか１つの
１，２，４−オキサジアゾリルキノロン誘導体。
【請求項４】請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の化合物と生理的に許容される担体を含んでなるベンゾ
ジアゼピン受容体作用薬用組成物。
【請求項５】請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の化合物を有効成分とするベンゾジアゼピン受容体作用
薬。