JP3390453B2 - ５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体 - Google Patents
５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジアゼピン
受容体に選択的な親和性を有する新規５−置換−３−オ
キサジアゾリル−1,6−ナフチリジン−２（1H）−オン
誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩およびそ
の医薬としての使用並びにその製造中間体に関する。
受容体に選択的な親和性を有する新規５−置換−３−オ
キサジアゾリル−1,6−ナフチリジン−２（1H）−オン
誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩およびそ
の医薬としての使用並びにその製造中間体に関する。
背景技術
ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピン（BZP）系
化合物は抗不安作用を有し、当初抗不安薬として開発さ
れたが、抗不安作用のほかに抗痙攣作用、鎮静・睡眠作
用を有することから、その後これらの化合物は１）抗不
安薬、２）催眠（睡眠）薬、３）筋弛緩薬、４）抗てん
かん薬として広範囲に臨床応用されている。
化合物は抗不安作用を有し、当初抗不安薬として開発さ
れたが、抗不安作用のほかに抗痙攣作用、鎮静・睡眠作
用を有することから、その後これらの化合物は１）抗不
安薬、２）催眠（睡眠）薬、３）筋弛緩薬、４）抗てん
かん薬として広範囲に臨床応用されている。
BZP系化合物の主な薬理作用は、１）馴化作用、２）
催眠作用、３）中枢性筋弛緩作用、４）抗痙攣作用など
であるが、これらの薬理作用は、それぞれ独立した作用
機序により出現するものではなく、密接に関連した神経
薬理学的機序に起因すると解釈されている。
催眠作用、３）中枢性筋弛緩作用、４）抗痙攣作用など
であるが、これらの薬理作用は、それぞれ独立した作用
機序により出現するものではなく、密接に関連した神経
薬理学的機序に起因すると解釈されている。
1970年代後半以降、BZP系化合物の薬理作用の研究の
進展により、その作用機序の解明の足掛かりが２つあ
り、その１つはBZP系薬物による中枢神経系のγ−アミ
ノ酪酸（GABA）作動性神経情報伝達機構の増強現象であ
り、もう１つはBZP特異的結合部位（BZP受容体）の発見
とともに、脳内BZP受容体とGABA受容体との間の機能的
連絡機構が証明されたことである。これらの研究成果に
より、BZP系化合物の薬理作用発現にGABA作動性神経情
報伝達機構が関与することがほぼ確立された。
進展により、その作用機序の解明の足掛かりが２つあ
り、その１つはBZP系薬物による中枢神経系のγ−アミ
ノ酪酸（GABA）作動性神経情報伝達機構の増強現象であ
り、もう１つはBZP特異的結合部位（BZP受容体）の発見
とともに、脳内BZP受容体とGABA受容体との間の機能的
連絡機構が証明されたことである。これらの研究成果に
より、BZP系化合物の薬理作用発現にGABA作動性神経情
報伝達機構が関与することがほぼ確立された。
BZP系化合物を服薬するとふらつき、眠気、筋弛緩あ
るいは認知力、反射運動能力の低下などの副作用や、耐
性、依存性形成などがあり、改善すべき問題点が多く残
されている。そういった改善すべき諸問題を解決する目
的で、現在ではベンゾジアゼピンとは化学構造上異なる
が、作用機構上同様に機能する非BZP系化合物の開発研
究がなされている。これらの化合物も含めてベンゾジア
ゼピン受容体作動薬としてまとめられている。このよう
な非BZP系化合物として、例えば下記化学式（Ａ）、
（Ｂ）および（Ｃ）で表される化合物が知られている。
るいは認知力、反射運動能力の低下などの副作用や、耐
性、依存性形成などがあり、改善すべき問題点が多く残
されている。そういった改善すべき諸問題を解決する目
的で、現在ではベンゾジアゼピンとは化学構造上異なる
が、作用機構上同様に機能する非BZP系化合物の開発研
究がなされている。これらの化合物も含めてベンゾジア
ゼピン受容体作動薬としてまとめられている。このよう
な非BZP系化合物として、例えば下記化学式（Ａ）、
（Ｂ）および（Ｃ）で表される化合物が知られている。
式（Ａ）および式（Ｂ）で示される化合物はジャーナ
ルオブメジシナルケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry）第34巻第2060頁（1991）に記載されてい
る。
ルオブメジシナルケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry）第34巻第2060頁（1991）に記載されてい
る。
（式中、Raは水素原子、Rb〜Rdはメチル基など、および
Reはメトキシ基などを表す） また、式（Ｃ）で示される化合物はEP−A2−0588500
に記載されている。
Reはメトキシ基などを表す） また、式（Ｃ）で示される化合物はEP−A2−0588500
に記載されている。
（式中、Hetはオキサジアゾリル基、R1はベンジル基な
どおよびR2はメトキシ基などを表す） ところが、研究が進むにつれ、ベンゾジアゼピン（BZ
P）受容体に対して同様に選択的な高い親和性を持ちな
がら全く逆の作用を示す化合物が非BZP系化合物の中か
ら見出された〔Braestrup.C等、Neuropharmacol.,22,14
51−1457（1983）〕。これらの化合物の投与により痙攣
増強、不安誘発、筋緊張亢進などの薬理作用が発現す
る。このことから、従来の抗不安薬としてのBZP化合物
群はアゴニスト、この逆の薬理作用を有する化合物群は
インバースアゴニストと呼ばれた。
どおよびR2はメトキシ基などを表す） ところが、研究が進むにつれ、ベンゾジアゼピン（BZ
P）受容体に対して同様に選択的な高い親和性を持ちな
がら全く逆の作用を示す化合物が非BZP系化合物の中か
ら見出された〔Braestrup.C等、Neuropharmacol.,22,14
51−1457（1983）〕。これらの化合物の投与により痙攣
増強、不安誘発、筋緊張亢進などの薬理作用が発現す
る。このことから、従来の抗不安薬としてのBZP化合物
群はアゴニスト、この逆の薬理作用を有する化合物群は
インバースアゴニストと呼ばれた。
インバースアゴニストの発見の後、BZP受容体に結合
（親和）する化合物の修飾（結合）様式と薬理作用との
関係について精力的な研究が行われた。これまでの研究
によると、BZP受容体は抑制性神経伝達物質であるGABA
受容体とClイオンチャンネルの間に介在し、これらと複
合体を形成する分子単位として認識されている。GABA受
容体にはイオンチャンネル型のGABAA受容体と代謝調節
型のGABAB受容体が存在し、そのうち、GABAA受容体はBZ
P受容体とクロライドイオンチャンネルとで複合体を形
成している。BZP受容体に結合する化合物は、現在で
は、複合体機能の修飾様式により、アゴニスト（さらに
フルアゴニストとパーシャルアゴニストに小分類）、イ
ンバースアゴニスト（さらにフルインバースアゴニスト
とパーシャルインバースアゴニストに小分類）およびア
ンタゴニストに分類されている。
（親和）する化合物の修飾（結合）様式と薬理作用との
関係について精力的な研究が行われた。これまでの研究
によると、BZP受容体は抑制性神経伝達物質であるGABA
受容体とClイオンチャンネルの間に介在し、これらと複
合体を形成する分子単位として認識されている。GABA受
容体にはイオンチャンネル型のGABAA受容体と代謝調節
型のGABAB受容体が存在し、そのうち、GABAA受容体はBZ
P受容体とクロライドイオンチャンネルとで複合体を形
成している。BZP受容体に結合する化合物は、現在で
は、複合体機能の修飾様式により、アゴニスト（さらに
フルアゴニストとパーシャルアゴニストに小分類）、イ
ンバースアゴニスト（さらにフルインバースアゴニスト
とパーシャルインバースアゴニストに小分類）およびア
ンタゴニストに分類されている。
アゴニストはBZP受容体への選択的な結合により、GAB
A受容体とClイオンチャンネルのカップリング機能を増
強する方向に作用し、Clイオンチャンネル開閉頻度の増
加によりClイオンの細胞内への流入を増加させ、細胞内
の負電荷の増加により細胞活性を抑える。インバースア
ゴニストは逆にこのカップリング機能を低下させる方向
に作用する、すなわち、Clイオンチャンネルの開閉頻度
を減少させる方向に作用し、Clイオンの細胞内への流入
を減少させ、細胞内の負電荷の減少により細胞活性を亢
進させる（細胞の興奮性を高める）。アンタゴニストは
それ自体カップリング機能に何ら変化をもたらさず、ア
ゴニストあるいはインバータアゴニストがBZP受容体に
結合するのを阻害すると言われている。
A受容体とClイオンチャンネルのカップリング機能を増
強する方向に作用し、Clイオンチャンネル開閉頻度の増
加によりClイオンの細胞内への流入を増加させ、細胞内
の負電荷の増加により細胞活性を抑える。インバースア
ゴニストは逆にこのカップリング機能を低下させる方向
に作用する、すなわち、Clイオンチャンネルの開閉頻度
を減少させる方向に作用し、Clイオンの細胞内への流入
を減少させ、細胞内の負電荷の減少により細胞活性を亢
進させる（細胞の興奮性を高める）。アンタゴニストは
それ自体カップリング機能に何ら変化をもたらさず、ア
ゴニストあるいはインバータアゴニストがBZP受容体に
結合するのを阻害すると言われている。
化合物（または薬物）のベンゾジアゼピン受容体への
結合様式を調べる方法は種々あるがその１つにTBPS結合
試験法が知られている。上述のようにGABAA受容体はBZP
受容体とClイオンチャンネルとで複合体を形成している
が、該複合体のGABAA受容体膜上にはニューロステロイ
ド受容体が、Clイオンチャンネル近傍にはTBPS（ｔ−bu
tylbicyclo−phosphonothionate）結合認識部位などの
存在が知られている。GABA神経機能はこれらの複雑な相
互作用の影響下のもと、GABAA受容体複合体分子内のCl
イオンチャンネルの開口、細胞内へのClイオンの透過調
節を受け修飾制御されている。GABAA受容体複合体機能
に間接的あるいは直接的に作用する多くの薬物について
みると、薬物のTBPS結合試験成績と細胞内へのClイオン
の取り込み試験成績の間に良好な逆相関性を示すことが
知られている。例えば、細胞内へのClイオンの取り込み
は、GABAA受容体アゴニストのムシモール、ニューロス
テロイド受容体アゴニスト類、代表的なベンゾジアゼピ
ン受容体アゴニストのジアゼパムあるいはパーシャルア
ゴニストのクロナゼパムにより減少し、ベンゾジアゼピ
ン受容体インバースアゴニストとして知られているDMCM
（メチル−6,7−ジメトキシ−４−エチル−β−カルボ
リン−３−カルボキシレート）やパーシャルインバース
アゴニストとして知られているFG7142（Ｎ−メチル−β
−カルボリン−３−カルボキシアミド）により増強す
る。したがって、TBPS結合試験法は、GABAA受容体機能
およびベンゾジアゼピン系薬物やGABAA受容体複合体の
他のアロステリックな結合部位を介して作用する薬物の
イン・ビトロ（in vitro）生化学的スクリーニング評価
法あるいは作用機序の解明の手段として有用である。
結合様式を調べる方法は種々あるがその１つにTBPS結合
試験法が知られている。上述のようにGABAA受容体はBZP
受容体とClイオンチャンネルとで複合体を形成している
が、該複合体のGABAA受容体膜上にはニューロステロイ
ド受容体が、Clイオンチャンネル近傍にはTBPS（ｔ−bu
tylbicyclo−phosphonothionate）結合認識部位などの
存在が知られている。GABA神経機能はこれらの複雑な相
互作用の影響下のもと、GABAA受容体複合体分子内のCl
イオンチャンネルの開口、細胞内へのClイオンの透過調
節を受け修飾制御されている。GABAA受容体複合体機能
に間接的あるいは直接的に作用する多くの薬物について
みると、薬物のTBPS結合試験成績と細胞内へのClイオン
の取り込み試験成績の間に良好な逆相関性を示すことが
知られている。例えば、細胞内へのClイオンの取り込み
は、GABAA受容体アゴニストのムシモール、ニューロス
テロイド受容体アゴニスト類、代表的なベンゾジアゼピ
ン受容体アゴニストのジアゼパムあるいはパーシャルア
ゴニストのクロナゼパムにより減少し、ベンゾジアゼピ
ン受容体インバースアゴニストとして知られているDMCM
（メチル−6,7−ジメトキシ−４−エチル−β−カルボ
リン−３−カルボキシレート）やパーシャルインバース
アゴニストとして知られているFG7142（Ｎ−メチル−β
−カルボリン−３−カルボキシアミド）により増強す
る。したがって、TBPS結合試験法は、GABAA受容体機能
およびベンゾジアゼピン系薬物やGABAA受容体複合体の
他のアロステリックな結合部位を介して作用する薬物の
イン・ビトロ（in vitro）生化学的スクリーニング評価
法あるいは作用機序の解明の手段として有用である。
式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）で示される化合物のよ
うな従来のBZP系化合物はほとんどのものがアゴニスト
としての性質を有している。逆に、インバースアゴニス
トとしての性質を有しているものが、例えば上述の下記
式（Ｄ）および（Ｅ）で表される化合物（DMCMおよびFG
7142）である。
うな従来のBZP系化合物はほとんどのものがアゴニスト
としての性質を有している。逆に、インバースアゴニス
トとしての性質を有しているものが、例えば上述の下記
式（Ｄ）および（Ｅ）で表される化合物（DMCMおよびFG
7142）である。
DMCMおよびFG7142はドラッグオブフューチュア〔Colin
R.Gardner,Drugs of the Future〕第14巻第51−第67頁
（1987）に記載されている。
R.Gardner,Drugs of the Future〕第14巻第51−第67頁
（1987）に記載されている。
また、ベンゾジアゼピン受容体への結合様式と薬理効
果との関係についても多くの研究がなされている。BZP
アゴニストは前述のように、抗不安薬、睡眠障害治療薬
（睡眠導入薬）やてんかん治療薬として使用されるが、
その投与は他の作用として健忘作用をもたらすことが動
物だけでなくヒトにおいてもよく知られている。それ故
にBZPインバースアゴニストには健忘を誘発する作用の
逆の作用すなわち、抗健忘作用、脳賦活作用が期待され
る。しかも認知機能に重要な関わりを有しているアセチ
ルコリンの活動がBZPアゴニストにより低下し、BZPイン
バースアゴニストにより高まることが知られているの
で、BZPインバースアゴニストには抗記憶障害作用が期
待される。したがって、BZPインバースアゴニストは脳
賦活薬や老年性痴呆、脳血管性およびアルツハイマー型
痴呆などの記憶障害に対する治療薬として期待されてい
る。
果との関係についても多くの研究がなされている。BZP
アゴニストは前述のように、抗不安薬、睡眠障害治療薬
（睡眠導入薬）やてんかん治療薬として使用されるが、
その投与は他の作用として健忘作用をもたらすことが動
物だけでなくヒトにおいてもよく知られている。それ故
にBZPインバースアゴニストには健忘を誘発する作用の
逆の作用すなわち、抗健忘作用、脳賦活作用が期待され
る。しかも認知機能に重要な関わりを有しているアセチ
ルコリンの活動がBZPアゴニストにより低下し、BZPイン
バースアゴニストにより高まることが知られているの
で、BZPインバースアゴニストには抗記憶障害作用が期
待される。したがって、BZPインバースアゴニストは脳
賦活薬や老年性痴呆、脳血管性およびアルツハイマー型
痴呆などの記憶障害に対する治療薬として期待されてい
る。
ベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和性
を示す、特に、インバースアゴニストとして作用する後
記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物については未
だ全く報告されていない。
を示す、特に、インバースアゴニストとして作用する後
記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物については未
だ全く報告されていない。
発明の開示
本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジアゼピン
受容体に選択的な高い親和性を有する下記一般式（Ｉ）
で表される新規５−置換−３−オキサジアゾリル−1,6
−ナフチリジン−２（1H）−オン誘導体またはその生理
的に許容される酸付加塩およびその医薬としての使用に
関する。
受容体に選択的な高い親和性を有する下記一般式（Ｉ）
で表される新規５−置換−３−オキサジアゾリル−1,6
−ナフチリジン−２（1H）−オン誘導体またはその生理
的に許容される酸付加塩およびその医薬としての使用に
関する。
（式中、Hetはオキサジアゾリル基を意味し、
R1は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル
基、トリフルオロメチル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非
置換アリール基または置換若しくは非置換ヘテロアリー
ル基を意味し、R2は水素原子、低級アルキル基、シクロ
低級アルキル基、シクロ低級アルキルメチル基、低級ア
ルケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル
基、置換若しくは非置換アリール基または置換若しくは
非置換ヘテロアリール基を意味する） また、本発明は医薬として有用な、上記一般式（Ｉ）
で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−1,6−ナ
フチリジン−２（1H）−オン誘導体を製造するための製
造中間体、即ち、下記一般式（I'）で表される新規1,6
−ナフチリジン−２（1H）−オン誘導体に関する。
基、トリフルオロメチル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非
置換アリール基または置換若しくは非置換ヘテロアリー
ル基を意味し、R2は水素原子、低級アルキル基、シクロ
低級アルキル基、シクロ低級アルキルメチル基、低級ア
ルケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル
基、置換若しくは非置換アリール基または置換若しくは
非置換ヘテロアリール基を意味する） また、本発明は医薬として有用な、上記一般式（Ｉ）
で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−1,6−ナ
フチリジン−２（1H）−オン誘導体を製造するための製
造中間体、即ち、下記一般式（I'）で表される新規1,6
−ナフチリジン−２（1H）−オン誘導体に関する。
（式中、Ｒはシアノ基、カルバモイル基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基または置換若しくは非
置換ベンジルオキシカルボニル基を意味し、 R2は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アル
ケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル
基、置換若しくは非置換アリール基または置換若しくは
非置換ヘテロアリール基を意味する。但し、R2はメチル
基およびピリジル基でない） 本発明者らは、脳内ベンゾジアゼピン受容体に親和性
を有する非ベンゾジアゼピン系化合物の研究において、
上記一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジア
ゾリル−1,6−ナフチリジン−２（1H）−オン誘導体が
ベンゾジアゼピン（BZP）受容体に対して選択的な高い
親和性を有し、ベンゾジアゼピン受容体作業薬として有
用であること、しかも置換基R1とR2の組み合わせによ
り、BZPアゴニストとしての性質を有するもの、また、B
ZPインバースアゴニストとしての性質を有するものがあ
ることを見出した。
基、低級アルコキシカルボニル基または置換若しくは非
置換ベンジルオキシカルボニル基を意味し、 R2は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アル
ケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル
基、置換若しくは非置換アリール基または置換若しくは
非置換ヘテロアリール基を意味する。但し、R2はメチル
基およびピリジル基でない） 本発明者らは、脳内ベンゾジアゼピン受容体に親和性
を有する非ベンゾジアゼピン系化合物の研究において、
上記一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジア
ゾリル−1,6−ナフチリジン−２（1H）−オン誘導体が
ベンゾジアゼピン（BZP）受容体に対して選択的な高い
親和性を有し、ベンゾジアゼピン受容体作業薬として有
用であること、しかも置換基R1とR2の組み合わせによ
り、BZPアゴニストとしての性質を有するもの、また、B
ZPインバースアゴニストとしての性質を有するものがあ
ることを見出した。
本発明の化合物は一般式（Ｉ）で表されるが、好まし
い化合物としては式（Ｉ）においてR1がC1〜C3アルキル
基、C3〜C4シクロアルキル基またはC2〜C3アルケニル基
であり、R2が水素原子、C1〜C4アルキル基、C3〜C6シク
ロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基または置
換若しくは非置換ヘテロアリール基である化合物が挙げ
られる。より好ましい化合物としては式（Ｉ）におい
て、R1がC1〜C3アルキル基またはC3〜C4シクロアルキル
基であり、R2が水素原子、C1〜C3アルキル基、C3〜C4シ
クロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基または
置換若しくは非置換ヘテロアリール基である化合物が挙
げられる。さらに好ましい化合物としては下記の化合物
が挙げられる。
い化合物としては式（Ｉ）においてR1がC1〜C3アルキル
基、C3〜C4シクロアルキル基またはC2〜C3アルケニル基
であり、R2が水素原子、C1〜C4アルキル基、C3〜C6シク
ロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基または置
換若しくは非置換ヘテロアリール基である化合物が挙げ
られる。より好ましい化合物としては式（Ｉ）におい
て、R1がC1〜C3アルキル基またはC3〜C4シクロアルキル
基であり、R2が水素原子、C1〜C3アルキル基、C3〜C4シ
クロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基または
置換若しくは非置換ヘテロアリール基である化合物が挙
げられる。さらに好ましい化合物としては下記の化合物
が挙げられる。
３−（５−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（２−メチルシクロプロピル）−1,6−ナ
フチリジン−２（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（２−メチルフェニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（４−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン、 ３−（５−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（２−チエニル）−1,6−ナフチリジン−
２（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（４−ピリジル）−1,6−ナフチリジン−
２（1H）−オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−メチル−1,6−ナフチリジン−２（1H）−
オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（３−フルオロフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン、 ３−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（３−メチルフェニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン、 ３−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（４−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（４−ピリジル）−1,6−ナフチリジン−
２（1H）−オンおよび ３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−５−（３−チエニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン 一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の生理的に許容
される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機酸塩が挙
げられる。
イル）−５−（２−メチルシクロプロピル）−1,6−ナ
フチリジン−２（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（２−メチルフェニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（４−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン、 ３−（５−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（２−チエニル）−1,6−ナフチリジン−
２（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（４−ピリジル）−1,6−ナフチリジン−
２（1H）−オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−メチル−1,6−ナフチリジン−２（1H）−
オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（３−フルオロフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン、 ３−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（３−メチルフェニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン、 ３−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（４−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（４−ピリジル）−1,6−ナフチリジン−
２（1H）−オンおよび ３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−５−（３−チエニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン 一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の生理的に許容
される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機酸塩が挙
げられる。
本明細書中において、「低級アルキル基」および「低
級アルキル」部分は炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖
アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、te
rt−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。
級アルキル」部分は炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖
アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、te
rt−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」は炭素数３〜６個のシクロ
アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げ
ら、これらの環はC1−C3アルキル基またはハロゲン原子
で置換されていてもよい。
アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げ
ら、これらの環はC1−C3アルキル基またはハロゲン原子
で置換されていてもよい。
「低級アルケニル基」および「低級アルキニル基」は
炭素数２〜６個の直鎖状または分岐状の炭素鎖を持ち、
例えばアリル基、１−プロペニル基、プロパルギル基、
２−メチル−１−エチニル基が挙げられる。
炭素数２〜６個の直鎖状または分岐状の炭素鎖を持ち、
例えばアリル基、１−プロペニル基、プロパルギル基、
２−メチル−１−エチニル基が挙げられる。
「シクロ低級アルケニル基」は炭素数５〜６個のシク
ロアルケニル基を意味し、例えばシクロヘキセニル基が
挙げる。
ロアルケニル基を意味し、例えばシクロヘキセニル基が
挙げる。
「低級アルコキシ基」および「低級アルコキシ」部分
は炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意
味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオ
キシ基、tert−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘ
キシル基が挙げられる。
は炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意
味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオ
キシ基、tert−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘ
キシル基が挙げられる。
「アリール基」および「アリール」部分はフェニル
基、ナフチル基を意味し、その環はハロゲン原子、C1〜
C3アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
C1〜C3アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ
基、アミノ基、ニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基
を有していてもよい。
基、ナフチル基を意味し、その環はハロゲン原子、C1〜
C3アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
C1〜C3アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ
基、アミノ基、ニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基
を有していてもよい。
「ヘテロアリール基」は窒素原子、酸素原子、硫黄原
子から選択される同一または異なって１〜２個のヘテロ
原子を含んでなる５〜６員芳香族複素環を意味し、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルが挙
げられ、これらの複素環基はハロゲン原子、C1〜C3アル
キル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、アミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい 「置換若しくは非置換ベンジルオキシカルボニル基」
における置換基は、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキ
シ基、シアノ基およびニトロ基から選ばれる。
子から選択される同一または異なって１〜２個のヘテロ
原子を含んでなる５〜６員芳香族複素環を意味し、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルが挙
げられ、これらの複素環基はハロゲン原子、C1〜C3アル
キル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、アミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい 「置換若しくは非置換ベンジルオキシカルボニル基」
における置換基は、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキ
シ基、シアノ基およびニトロ基から選ばれる。
また、「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子を意味する。
素原子、ヨウ素原子を意味する。
本発明の化合物は下記の製造法１〜４により製造する
ことができる。
ことができる。
（製造法１）
下記一般式（I a）
（式中、R1およびR2は前掲に同じ）
または、下記一般式（I b）
（式中、R1およびR2は前掲に同じ）
で表される本発明の化合物において、R1が低級アルコキ
シ基以外の基である化合物は下記一般式（II） （式中、R1'は低級アルコキシ基以外の前掲のR1と同じ
基を意味し、R2は前掲に同じ） または、下記一般式（III） （式中、R1'は低級アルコキシ基以外の前掲のR1と同じ
基を意味し、R2は前掲に同じ） で表される化合物を分子内閉環させることにより製造す
ることができる。
シ基以外の基である化合物は下記一般式（II） （式中、R1'は低級アルコキシ基以外の前掲のR1と同じ
基を意味し、R2は前掲に同じ） または、下記一般式（III） （式中、R1'は低級アルコキシ基以外の前掲のR1と同じ
基を意味し、R2は前掲に同じ） で表される化合物を分子内閉環させることにより製造す
ることができる。
本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常反
応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することによ
り行われる。溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンの如きエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミドな
どが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または２種以
上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の
種類等により異なるが、通常50〜150℃、好ましくは80
〜120℃である。
応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することによ
り行われる。溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンの如きエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミドな
どが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または２種以
上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の
種類等により異なるが、通常50〜150℃、好ましくは80
〜120℃である。
（製造法２）
また、一般式（I a）で表される本発明の化合物にお
いて、R1が低級アルコキシ基である化合物は下記一般式
（IV） （式中、R1"は低級アルコキシ基を意味し、R2は前掲に
同じ） で表される化合物を、例えばシンセシス（Synthesis）
第843頁（1986）に記載の方法に準じて、分子内閉環反
応させることにより製造することができる。
いて、R1が低級アルコキシ基である化合物は下記一般式
（IV） （式中、R1"は低級アルコキシ基を意味し、R2は前掲に
同じ） で表される化合物を、例えばシンセシス（Synthesis）
第843頁（1986）に記載の方法に準じて、分子内閉環反
応させることにより製造することができる。
本閉環反応は通常適当な溶媒中で加熱することにより
行われるが、溶媒としてはベンゼン、キシレン、トルエ
ンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンの如きエーテル類などが挙げられる。反応温度は用
いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常50〜15
0℃、好ましくは80〜120℃である。
行われるが、溶媒としてはベンゼン、キシレン、トルエ
ンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンの如きエーテル類などが挙げられる。反応温度は用
いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常50〜15
0℃、好ましくは80〜120℃である。
（製造法３）
また、一般式（I ）ｂで表される本発明の化合物にお
いて、R1が低級アルコキシ基である化合物は下記一般式
（Ｖ） （式中、R1"は低級アルコキシ基を意味し、R2は前掲に
同じ） で表される化合物を、例えばジャーナルオブヘテロサイ
クリックケミストリー（Journal of Heterocyclic Chem
istry）第18第1197頁（1981）に記載の方法に準じて、
ヒドロキシルアミンを反応させることにより製造するこ
とができる。
いて、R1が低級アルコキシ基である化合物は下記一般式
（Ｖ） （式中、R1"は低級アルコキシ基を意味し、R2は前掲に
同じ） で表される化合物を、例えばジャーナルオブヘテロサイ
クリックケミストリー（Journal of Heterocyclic Chem
istry）第18第1197頁（1981）に記載の方法に準じて、
ヒドロキシルアミンを反応させることにより製造するこ
とができる。
本反応は通常適当な溶媒中で行われ、溶媒としてはメ
タノール、エタノールの如きアルコール類、水などが挙
げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類などによ
り異なるが、通常50〜90℃である。
タノール、エタノールの如きアルコール類、水などが挙
げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類などによ
り異なるが、通常50〜90℃である。
（製造法４）
下記一般式（I c）
（式中、R1およびR2は前掲に同じ）
で表される本発明の化合物は下記一般式（VI）
（式中、R1およびR2は前掲に同じ）
で表される化合物を分子内閉環させることにより製造す
ることができる。
ることができる。
本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常、
反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することに
より行われる。溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシ
レンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンの如きエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド
などが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または２種
以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物
の種類等により異なるが、通常50〜150℃、好ましくは8
0〜120℃である。
反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することに
より行われる。溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシ
レンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンの如きエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド
などが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または２種
以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物
の種類等により異なるが、通常50〜150℃、好ましくは8
0〜120℃である。
本閉環反応は、また、EP−A2−0588500に記載された
方法に準じて、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中ト
リフェニルホスフィンの如き３価のリン化合物とジアル
キルアゾジカルボン酸エステルの存在下に行うこともで
きる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異
なるが、通常０〜110℃、好ましくは０〜60℃である。
方法に準じて、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中ト
リフェニルホスフィンの如き３価のリン化合物とジアル
キルアゾジカルボン酸エステルの存在下に行うこともで
きる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異
なるが、通常０〜110℃、好ましくは０〜60℃である。
上記製造法１〜４で製造される一般式（Ｉ）で表され
る本発明の化合物はクロマトグラフィー、再結晶、再沈
澱など通常の化学操作により単離、精製される。
る本発明の化合物はクロマトグラフィー、再結晶、再沈
澱など通常の化学操作により単離、精製される。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定、反
応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で
得られる。酸付加塩は常法、例えば、炭酸アルカリ金
属、水酸化アルカリ金属のような塩基で処理することに
より、遊離塩基に変えることができる。また、遊離塩基
は常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩
に導くことができる。
応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で
得られる。酸付加塩は常法、例えば、炭酸アルカリ金
属、水酸化アルカリ金属のような塩基で処理することに
より、遊離塩基に変えることができる。また、遊離塩基
は常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩
に導くことができる。
次に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説
明する。前記製造法１〜４で使用される一般式（II）〜
（VI）で表される化合物は新規物質であり、下記反応式
に示される方法により製造することができる。
明する。前記製造法１〜４で使用される一般式（II）〜
（VI）で表される化合物は新規物質であり、下記反応式
に示される方法により製造することができる。
前記製造法１で用いられる一般式（II）の化合物は、
下記反応式−１に示される方法により製造することがで
きる。
下記反応式−１に示される方法により製造することがで
きる。
（反応式中、R1'は低級アルコキシ基以外の前掲のR1と
同じ基を意味し、R2は前掲に同じ） 化合物（１）とヒドロキシルアミンを通常の方法で反
応させ化合物（２）とし、次いで、塩基の存在下に一般
式R1'COOH（R1'は前掲に同じ）で表されるカルボン酸の
カルボキシル基における反応性誘導体と反応させ、一般
式（II）の化合物を製造することができる。
同じ基を意味し、R2は前掲に同じ） 化合物（１）とヒドロキシルアミンを通常の方法で反
応させ化合物（２）とし、次いで、塩基の存在下に一般
式R1'COOH（R1'は前掲に同じ）で表されるカルボン酸の
カルボキシル基における反応性誘導体と反応させ、一般
式（II）の化合物を製造することができる。
また、前記製造法１で用いられる式（III）の化合物
は、下記反応式−２に示される方法により製造すること
ができる。
は、下記反応式−２に示される方法により製造すること
ができる。
（反応式中、R1'は低級アルコキシ基以外の前掲のR1と
同じ基を意味し、R2は前掲に同じ） 化合物（３）またはそのカルボキシル基における反応
性誘導体と種々のアミドキシム（４）を通常のアミド化
反応条件下に反応させ、式（III）の化合物を製造する
ことができる。
同じ基を意味し、R2は前掲に同じ） 化合物（３）またはそのカルボキシル基における反応
性誘導体と種々のアミドキシム（４）を通常のアミド化
反応条件下に反応させ、式（III）の化合物を製造する
ことができる。
前記製造法２で用いられる式（IV）の化合物は、下記
反応式−３に示される方法により製造することができ
る。
反応式−３に示される方法により製造することができ
る。
（反応式中R'は低級アルキル基または置換若しくは非置
換ベンジル基を意味し、R1"は低級アルコキシ基を意味
し、Phはフェニル基を意味し、R2は前掲に同じ） 化合物（５）を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中
水素化ホウ素ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボ
ロヒドリド、水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤
で還元し化合物（６）とし、次いで、適当な溶媒中活性
二酸化マンガンで酸化し化合物（７）を得る。
換ベンジル基を意味し、R1"は低級アルコキシ基を意味
し、Phはフェニル基を意味し、R2は前掲に同じ） 化合物（５）を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中
水素化ホウ素ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボ
ロヒドリド、水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤
で還元し化合物（６）とし、次いで、適当な溶媒中活性
二酸化マンガンで酸化し化合物（７）を得る。
化合物（７）に通常のオキシム化の条件でヒドロキシ
ルアミンを反応させ化合物（８）とし、次いで、例え
ば、ジャーナルオブオルガニックケミストリー（Jounal
of Organic Chemistry）第45巻第3916頁（1980）に記
載の方法に準じて、Ｎ−クロロコハク酸イミドを反応さ
せ化合物（９）を得る。
ルアミンを反応させ化合物（８）とし、次いで、例え
ば、ジャーナルオブオルガニックケミストリー（Jounal
of Organic Chemistry）第45巻第3916頁（1980）に記
載の方法に準じて、Ｎ−クロロコハク酸イミドを反応さ
せ化合物（９）を得る。
化合物（９）に、例えば、シンセシス（Synthesis）
第102頁（1979）に記載の方法に準じて、適当な溶媒中
アジ化ナトリウムを反応させ化合物（10）とし、次い
で、例えば、シンセシス第843頁（1986）に記載の方法
に準じて、適当な溶媒中式XCOR1"（Ｘはハロゲン原子を
意味し、R1"は低級アルコキシ基を意味する）で表され
る化合物を反応させ化合物（11）とした後、トリフェニ
ルホスフィンを反応させ式（IV）の化合物を製造するこ
とができる。
第102頁（1979）に記載の方法に準じて、適当な溶媒中
アジ化ナトリウムを反応させ化合物（10）とし、次い
で、例えば、シンセシス第843頁（1986）に記載の方法
に準じて、適当な溶媒中式XCOR1"（Ｘはハロゲン原子を
意味し、R1"は低級アルコキシ基を意味する）で表され
る化合物を反応させ化合物（11）とした後、トリフェニ
ルホスフィンを反応させ式（IV）の化合物を製造するこ
とができる。
前記製造法３で用いられる式（Ｖ）の化合物は、下記
反応式−４に示される方法により製造することができ
る。
反応式−４に示される方法により製造することができ
る。
（反応式中、R1"は低級アルコキシ基を意味し、R2は前
掲に同じ） 化合物（３）またはそのカルボキシル基における反応
性誘導体とチオシアン酸のアルカリ金属塩を適当な溶媒
中反応させ化合物（12）とし、次いで、アルコーリシス
に付して式（Ｖ）の化合物を製造することができる。
掲に同じ） 化合物（３）またはそのカルボキシル基における反応
性誘導体とチオシアン酸のアルカリ金属塩を適当な溶媒
中反応させ化合物（12）とし、次いで、アルコーリシス
に付して式（Ｖ）の化合物を製造することができる。
また、前記製造法４で用いられる式（VI）の化合物
は、下記反応式−５に示される方法により製造すること
ができる。
は、下記反応式−５に示される方法により製造すること
ができる。
（反応式中、R1およびR2は前掲に同じ）
化合物（３）またはそのカルボキシル基における反応
性誘導体とR1CONHNH2（R1は前掲に同じ）で表されるヒ
ドラジド（13）を通常のアミド化反応条件下に反応さ
せ、式（VI）の化合物を製造することができる。
性誘導体とR1CONHNH2（R1は前掲に同じ）で表されるヒ
ドラジド（13）を通常のアミド化反応条件下に反応さ
せ、式（VI）の化合物を製造することができる。
また、式（VI）の化合物は、化合物（３）またはその
カルボキシル基における反応性誘導体とヒドラジンとを
通常のアミド化反応条件下に反応させ、次いで、R1COOH
（R1は前掲に同じ）で表されるカルボン酸のカルボキシ
ル基における反応性誘導体を反応させる２段階反応で製
造することもできる。
カルボキシル基における反応性誘導体とヒドラジンとを
通常のアミド化反応条件下に反応させ、次いで、R1COOH
（R1は前掲に同じ）で表されるカルボン酸のカルボキシ
ル基における反応性誘導体を反応させる２段階反応で製
造することもできる。
次に、本発明化合物の一般式（I'）で表される製造中
間体の製造法について説明する。
間体の製造法について説明する。
一般式（I'）で表される化合物において、Ｒがシアノ
基およびカルボキシル基である、前記反応式（例えば反
応式−１および反応式−２）で用いられる化合物（１）
および化合物（３）は、例えばジャーナルオブヘテロサ
イクリックケミストリー（Journal of Heterocyclic Ch
emistry）第27巻第2085頁（1990）またはジャーナルオ
ブメジシナルケミストリー（Journal of Medicinal Che
mistry）第35巻第4858頁（1992）に記載の方法に準じ、
下記反応式−６にしたがって製造することができる。
基およびカルボキシル基である、前記反応式（例えば反
応式−１および反応式−２）で用いられる化合物（１）
および化合物（３）は、例えばジャーナルオブヘテロサ
イクリックケミストリー（Journal of Heterocyclic Ch
emistry）第27巻第2085頁（1990）またはジャーナルオ
ブメジシナルケミストリー（Journal of Medicinal Che
mistry）第35巻第4858頁（1992）に記載の方法に準じ、
下記反応式−６にしたがって製造することができる。
（反応式中、Ｘはジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ
基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子または低級アルコキ
シ基を意味し、R'は低級アルキル基または置換若しくは
非置換ベンジル基を意味し、R2は前掲に同じ） 反応式中、化合物（16）は、例えばヘテロサイクルズ
（Heterocycleys）第29巻第1517頁（1989）あるいはジ
ャーナルオブヘテロサイクリックケミストリー（Journa
l of Heterocyclic Chemistry）第27巻第511頁（1990）
に記載の方法に準じて、化合物（14）にN,N−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールまたはオルトギ酸エス
テルを適当な溶媒中で反応させ化合物（15）とし、次い
で適当な塩基の存在下にシアノアセトアミドを反応させ
て得ることができる。
基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子または低級アルコキ
シ基を意味し、R'は低級アルキル基または置換若しくは
非置換ベンジル基を意味し、R2は前掲に同じ） 反応式中、化合物（16）は、例えばヘテロサイクルズ
（Heterocycleys）第29巻第1517頁（1989）あるいはジ
ャーナルオブヘテロサイクリックケミストリー（Journa
l of Heterocyclic Chemistry）第27巻第511頁（1990）
に記載の方法に準じて、化合物（14）にN,N−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールまたはオルトギ酸エス
テルを適当な溶媒中で反応させ化合物（15）とし、次い
で適当な塩基の存在下にシアノアセトアミドを反応させ
て得ることができる。
得られた化合物（16）に更にN,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタールを適当な溶媒中で反応させ化合
物（17）とし、次いでアンモニアまたはアンモニウム塩
と適当な溶媒中で反応させ化合物（１）を得る。得られ
た化合物（１）は通常の方法、すなわち、酸またはアル
カリの存在下に加水分解して化合物（３）に誘導され
る。
ミドジメチルアセタールを適当な溶媒中で反応させ化合
物（17）とし、次いでアンモニアまたはアンモニウム塩
と適当な溶媒中で反応させ化合物（１）を得る。得られ
た化合物（１）は通常の方法、すなわち、酸またはアル
カリの存在下に加水分解して化合物（３）に誘導され
る。
また、一般式（I'）で表される化合物において、Ｒが
低級アルコキシカルボニル基または置換若しくは非置換
ベンジルオキシカルボニル基である化合物、例えば化合
物（５）は化合物（１）または化合物（３）を通常の方
法によりエステル化することにより得ることができる。
低級アルコキシカルボニル基または置換若しくは非置換
ベンジルオキシカルボニル基である化合物、例えば化合
物（５）は化合物（１）または化合物（３）を通常の方
法によりエステル化することにより得ることができる。
薬理試験
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方
法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用の特徴
について説明する。
法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用の特徴
について説明する。
試験例１ ベンゾジアゼピン受容体結合試験
ライフサイエンス（Life Science）第20巻第2101頁
（1977）に記載の方法によりベンゾジアゼピン受容体結
合試験を行った。
（1977）に記載の方法によりベンゾジアゼピン受容体結
合試験を行った。
７〜８週令のウイスター系ラットの脳より調整した粗
シナプトゾーム膜分画を118mM塩化ナトリウム、4.8mM塩
化カリウム、1.28mM塩化カルシウムおよび1.2mM硫酸マ
グネシウムを含む15mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.4）に
懸濁（1g湿重量/20ml）し、受容体膜標品とした。ま
た、標識リガンドとしては［3H］ジアゼパムを用いた。
シナプトゾーム膜分画を118mM塩化ナトリウム、4.8mM塩
化カリウム、1.28mM塩化カルシウムおよび1.2mM硫酸マ
グネシウムを含む15mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.4）に
懸濁（1g湿重量/20ml）し、受容体膜標品とした。ま
た、標識リガンドとしては［3H］ジアゼパムを用いた。
各試験管に濃度既知の試験化合物、［3H］ジアゼパム
（最終濃度1.5nM）、受容体膜標品および上記緩衝液を
加えて反応液（総量1ml）とし、反応の開始は膜標品の
添加により行った。０℃、20分間のインキュベーション
の後、受容体に結合して標識リガンドをセルハーベスタ
ー（ブランデル社製）を用いてワットマンGF/Bグラスフ
ァイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直
ちに、氷冷50mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.7）5mlで３回
洗浄した。次いで、フィルター上の放射能活性を液体シ
ンチレーションカウンターにより測定し、全結合量を求
めた。また、同時に測定した１μＭジアゼパム存在下に
おける結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量か
ら差し引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、
試験化合物が標識リガンドの特異的結合を50％抑制する
濃度（IC50値）をプロビット法により算出した。結果を
表１〜４に示した。
（最終濃度1.5nM）、受容体膜標品および上記緩衝液を
加えて反応液（総量1ml）とし、反応の開始は膜標品の
添加により行った。０℃、20分間のインキュベーション
の後、受容体に結合して標識リガンドをセルハーベスタ
ー（ブランデル社製）を用いてワットマンGF/Bグラスフ
ァイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直
ちに、氷冷50mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.7）5mlで３回
洗浄した。次いで、フィルター上の放射能活性を液体シ
ンチレーションカウンターにより測定し、全結合量を求
めた。また、同時に測定した１μＭジアゼパム存在下に
おける結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量か
ら差し引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、
試験化合物が標識リガンドの特異的結合を50％抑制する
濃度（IC50値）をプロビット法により算出した。結果を
表１〜４に示した。
試験例２ TBPS結合試験
（試験方法）TBPS（ｔ−butylbicyclophosphonothionat
e）結合試験および膜標品の調製はBiggio G.らの方法
〔ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー（Euro
pean Journal of Pharmacology）第161巻第173−180頁
（1989）〕に準じて行った。膜標品は７〜８週令のウイ
スター系雄性ラットの大脳皮質より以下の操作により調
製した。すなわち、大脳皮質に50倍容の氷冷した緩衝液
（100mM塩化ナトリウムを含む50mMトリス−クエン酸緩
衝液、pH7.4）を加え、０〜４℃でホモジナイズした
後、20,000gで20分間遠心分離した。得られたペレット
は同様の操作により緩衝液中でのホモジナイズおよび遠
心分離を１回行った後、−80℃で20時間以上凍結保存し
た。試験当日に凍結ペレットを融解後上記のホモジナイ
ズ・遠心分離操作を２回行い、得られたペレットを緩衝
液に懸濁（1g湿重量/25ml）し膜標品として結合試験に
用いた。
e）結合試験および膜標品の調製はBiggio G.らの方法
〔ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー（Euro
pean Journal of Pharmacology）第161巻第173−180頁
（1989）〕に準じて行った。膜標品は７〜８週令のウイ
スター系雄性ラットの大脳皮質より以下の操作により調
製した。すなわち、大脳皮質に50倍容の氷冷した緩衝液
（100mM塩化ナトリウムを含む50mMトリス−クエン酸緩
衝液、pH7.4）を加え、０〜４℃でホモジナイズした
後、20,000gで20分間遠心分離した。得られたペレット
は同様の操作により緩衝液中でのホモジナイズおよび遠
心分離を１回行った後、−80℃で20時間以上凍結保存し
た。試験当日に凍結ペレットを融解後上記のホモジナイ
ズ・遠心分離操作を２回行い、得られたペレットを緩衝
液に懸濁（1g湿重量/25ml）し膜標品として結合試験に
用いた。
結合試験は標識リガンドに［35S］TBPS（最終濃度0.4
nM）、非標識リガンドにピクロトキシン（最終濃度100
μＭ）を用い、GABA（最終濃度１μＭ）共存下に以下の
操作手順で実施した。
nM）、非標識リガンドにピクロトキシン（最終濃度100
μＭ）を用い、GABA（最終濃度１μＭ）共存下に以下の
操作手順で実施した。
各試験管に濃度既知の試験化合物、［35S］標識リガ
ンド、膜標品、GABAおよび緩衝液を加えて総量1mlの反
応液とした。膜標品（200μｌ）の添加によって反応を
開始し、25℃で90分間インキュベーションした後、セル
ハーベスター（ブランデル社製）を用い、0.01％ポリエ
チレンイミンで一昼夜浸漬処置したワットマンGF/Bグラ
スファイバーフィルター上での吸引濾過により反応を停
止し、膜標品に結合した標識リガンドをフィルターに回
収した。直ちに、氷冷50mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.
7）5mlで３回洗浄した。続いて、フィルターを液シンバ
イアルに移し液体シンチレーションカクテル（ACS−II,
アマシャム社製、米国）10mlを加えて一定時間安置した
後、フィルターの放射能活性を液体シンチレーションカ
ウンター（2000CAタイプ、パッカード社製、米国）によ
り測定して全結合量を求めた。また、ピクロトキシンの
存在下で同時に測定した結合量を非特異的結合量とし、
これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を
求めた。試験化合物の結合活性は溶媒対照の特異的結合
量に対する試験化合物の特異的結合量の増減率により求
めた。
ンド、膜標品、GABAおよび緩衝液を加えて総量1mlの反
応液とした。膜標品（200μｌ）の添加によって反応を
開始し、25℃で90分間インキュベーションした後、セル
ハーベスター（ブランデル社製）を用い、0.01％ポリエ
チレンイミンで一昼夜浸漬処置したワットマンGF/Bグラ
スファイバーフィルター上での吸引濾過により反応を停
止し、膜標品に結合した標識リガンドをフィルターに回
収した。直ちに、氷冷50mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.
7）5mlで３回洗浄した。続いて、フィルターを液シンバ
イアルに移し液体シンチレーションカクテル（ACS−II,
アマシャム社製、米国）10mlを加えて一定時間安置した
後、フィルターの放射能活性を液体シンチレーションカ
ウンター（2000CAタイプ、パッカード社製、米国）によ
り測定して全結合量を求めた。また、ピクロトキシンの
存在下で同時に測定した結合量を非特異的結合量とし、
これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を
求めた。試験化合物の結合活性は溶媒対照の特異的結合
量に対する試験化合物の特異的結合量の増減率により求
めた。
（評価基準）＋％値はインバースアゴニスト、−％値は
アゴニストおよび０％はアンタゴニストとしての性質を
示す。結果を表５〜６に示す。
アゴニストおよび０％はアンタゴニストとしての性質を
示す。結果を表５〜６に示す。
試験例３ ペンチレンテトラゾール誘発痙攣増強試験
ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、ペ
ンチレンテトラゾールの痙攣を増強することが知られて
いる〔プログレスインニューロ−サイコファーマコロジ
ーアンドバイオロジカルサイカイアトリー（Progress i
n Neuro−Psychopharmacology and Biological Psychia
try）第12巻第951頁（1988）〕。そこで、本発明のいく
つかの化合物につきペンチレンテトラゾール誘発痙攣増
強作用について検討した。
ンチレンテトラゾールの痙攣を増強することが知られて
いる〔プログレスインニューロ−サイコファーマコロジ
ーアンドバイオロジカルサイカイアトリー（Progress i
n Neuro−Psychopharmacology and Biological Psychia
try）第12巻第951頁（1988）〕。そこで、本発明のいく
つかの化合物につきペンチレンテトラゾール誘発痙攣増
強作用について検討した。
ddY系雄性マウス（体重22〜25g）５匹に実施例の化合
物（５〜100mg/kg）を経口投与し、15分後に単独では強
直性痙攣を誘発しない用量のペンチレンテトラゾール
（70mg/kg）を皮下投与した。その直後から30分間、後
肢の強直性伸展痙攣が起こるかどうかを観察した。効果
は５匹中痙攣増強作用が認められた匹数でみた。結果を
表７に示す。
物（５〜100mg/kg）を経口投与し、15分後に単独では強
直性痙攣を誘発しない用量のペンチレンテトラゾール
（70mg/kg）を皮下投与した。その直後から30分間、後
肢の強直性伸展痙攣が起こるかどうかを観察した。効果
は５匹中痙攣増強作用が認められた匹数でみた。結果を
表７に示す。
以上の試験結果に示される通り、本発明の化合物はベ
ンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を有
し、ベンゾジアゼピン受容体作用薬として有用である。
本発明の化合物にはアゴニストとしての性質を有するも
のもあるが、特にインバースアゴニストとして有用であ
る。インバースアゴニストとしての性質を有する本発明
の化合物はアゴニストとは全く異なった臨床応用、例え
ば脳賦活薬、老年性痴呆やアルツハイマー病などの記憶
障害に対する治療薬として期待される。
ンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を有
し、ベンゾジアゼピン受容体作用薬として有用である。
本発明の化合物にはアゴニストとしての性質を有するも
のもあるが、特にインバースアゴニストとして有用であ
る。インバースアゴニストとしての性質を有する本発明
の化合物はアゴニストとは全く異なった臨床応用、例え
ば脳賦活薬、老年性痴呆やアルツハイマー病などの記憶
障害に対する治療薬として期待される。
本発明化合物の医薬としての使用方法
本発明の化合物をベンゾジアゼピン受容体作用薬とし
て使用する場合は、経口投与、非経口投与あるいは直腸
内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与
量としては、投与方法、患者の症状／年齢、処置形式
（予防又は治療）等により異なるが、通常0.01〜10mg/k
g/日、好ましくは0.02〜5mg/kg/日である。
て使用する場合は、経口投与、非経口投与あるいは直腸
内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与
量としては、投与方法、患者の症状／年齢、処置形式
（予防又は治療）等により異なるが、通常0.01〜10mg/k
g/日、好ましくは0.02〜5mg/kg/日である。
本発明の化合物は通常製剤用担体と混合して調製した
製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野
において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。具体的には例えば、乳糖、ブドウ糖、
マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、
結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキ
シプロピルデンプン、イオン交換樹脂、メチルセルロー
ス、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマ
ー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル
硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステ
ル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベー
ト、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白
色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコー
ル、水等が挙げられる。
製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野
において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。具体的には例えば、乳糖、ブドウ糖、
マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、
結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキ
シプロピルデンプン、イオン交換樹脂、メチルセルロー
ス、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマ
ー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル
硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステ
ル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベー
ト、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白
色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコー
ル、水等が挙げられる。
剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シ
ロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液
体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解
又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周
知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合に
は、本発明の化合物（Ｉ）の生理的に許容される酸付加
塩を注射用蒸留水または生理食塩水に溶解させて調製さ
れるが、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、ま
たpH調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
ロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液
体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解
又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周
知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合に
は、本発明の化合物（Ｉ）の生理的に許容される酸付加
塩を注射用蒸留水または生理食塩水に溶解させて調製さ
れるが、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、ま
たpH調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を0.01％以上、好ま
しくは0.05〜70％の割合で含有することができる。これ
らの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してもよ
い。
しくは0.05〜70％の割合で含有することができる。これ
らの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してもよ
い。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて、本発明の化合物について具体
的に説明する。尚、表中の記号は次の各置換基を意味す
る。Me:メチル基、Et:エチル基、ｎ−Pr:n−プロピル
基、ｉ−Pr:イソプロピル基、ｃ−Pr:シクロプロピル
基、ｎ−Bu:n−ブチル基、ｔ−Bu:tert−ブチル基、Ph:
フェニル基．また、置換基の位置表示として、例えば３
−Me−Phは３−メチルフェニル基を意味する。
的に説明する。尚、表中の記号は次の各置換基を意味す
る。Me:メチル基、Et:エチル基、ｎ−Pr:n−プロピル
基、ｉ−Pr:イソプロピル基、ｃ−Pr:シクロプロピル
基、ｎ−Bu:n−ブチル基、ｔ−Bu:tert−ブチル基、Ph:
フェニル基．また、置換基の位置表示として、例えば３
−Me−Phは３−メチルフェニル基を意味する。
実施例１
３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−５−メチル−1,6−ナフチリジン−２（1
H）−オンの製造 （１）塩酸ヒドロキシルアミン（4.17g）の水（50ml）
溶液に、氷冷撹拌下炭酸ナトリウム（3.18g）を加え
た。この溶液にエタノール（200ml）、1,2−ジヒドロ−
５−メチル−２−オキソ−1,6−ナフチリジン−３−カ
ルボニトリル（3.70g）を順次加え、２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え、析出結晶
を濾取した。水、イソプロパノール、ジイソプロピルエ
ーテルで順次洗浄、乾燥し、1,2−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−オキソ−1,6−ナフチリジン−３−アミドオキ
シム（4.2g）を得た。この化合物はさらに精製されるこ
となく次の反応に用いられた。
−３−イル）−５−メチル−1,6−ナフチリジン−２（1
H）−オンの製造 （１）塩酸ヒドロキシルアミン（4.17g）の水（50ml）
溶液に、氷冷撹拌下炭酸ナトリウム（3.18g）を加え
た。この溶液にエタノール（200ml）、1,2−ジヒドロ−
５−メチル−２−オキソ−1,6−ナフチリジン−３−カ
ルボニトリル（3.70g）を順次加え、２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え、析出結晶
を濾取した。水、イソプロパノール、ジイソプロピルエ
ーテルで順次洗浄、乾燥し、1,2−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−オキソ−1,6−ナフチリジン−３−アミドオキ
シム（4.2g）を得た。この化合物はさらに精製されるこ
となく次の反応に用いられた。
（２）上記アミドオキシム（1.09g）、炭酸カリウム
（0.83g）およびメチルエチルケトン（200ml）の懸濁液
に、氷冷撹拌下シクロプロパンカルボニルクロリド（0.
57g）を加えた後、室温に戻し終夜撹拌した。溶媒を減
圧下に留去した後、水を加え、析出結晶を濾取し、水、
イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄
し乾燥した。得られた結晶をジメチルホルムアミド（DM
F）（50ml）に加え、130℃で５時間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去した後、残渣にイソプロパノールを加え、結
晶を濾取した。得られた結晶をエタノール−クロロホル
ムから再結晶して、無色の結晶の標記化合物（0.65g）
を得た。融点259〜260℃。
（0.83g）およびメチルエチルケトン（200ml）の懸濁液
に、氷冷撹拌下シクロプロパンカルボニルクロリド（0.
57g）を加えた後、室温に戻し終夜撹拌した。溶媒を減
圧下に留去した後、水を加え、析出結晶を濾取し、水、
イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄
し乾燥した。得られた結晶をジメチルホルムアミド（DM
F）（50ml）に加え、130℃で５時間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去した後、残渣にイソプロパノールを加え、結
晶を濾取した。得られた結晶をエタノール−クロロホル
ムから再結晶して、無色の結晶の標記化合物（0.65g）
を得た。融点259〜260℃。
実施例２〜85
対応する原料化合物を用いて、実施例１と同様に反応
させて、実施例２〜85の化合物を得た。結果を表８〜12
に示す。
させて、実施例２〜85の化合物を得た。結果を表８〜12
に示す。
実施例86
３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オンの製造 酢酸（0.90g）のDMF（100ml）溶液にN,N'−カルボニ
ルジイミダゾール（2.43g）を加え70℃で３時間攪拌し
た。この溶液に、実施例１（１）と同様にして得られる
1,2−ジヒドロ−５−（３−メトキシフェニル）−２−
オキソ−1,6−ナフチリジン−３−アミドオキシム（3.1
0g）を加え70℃で２時間撹拌した後、130℃に上げ更に
１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に
水を加え析出結晶を濾取し、水、イソプロパノール、ジ
イソプロピルエーテルで順次洗浄し乾燥した。得られた
結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（50:1）で溶出した。得られた
結晶をクロロホルム−エタノールから再結晶して無色の
結晶の標記化合物（2.22g）を得た。融点286〜288℃。
標記化合物・塩酸塩：融点281〜282℃（エタノールから
再結晶）。
ル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オンの製造 酢酸（0.90g）のDMF（100ml）溶液にN,N'−カルボニ
ルジイミダゾール（2.43g）を加え70℃で３時間攪拌し
た。この溶液に、実施例１（１）と同様にして得られる
1,2−ジヒドロ−５−（３−メトキシフェニル）−２−
オキソ−1,6−ナフチリジン−３−アミドオキシム（3.1
0g）を加え70℃で２時間撹拌した後、130℃に上げ更に
１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に
水を加え析出結晶を濾取し、水、イソプロパノール、ジ
イソプロピルエーテルで順次洗浄し乾燥した。得られた
結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（50:1）で溶出した。得られた
結晶をクロロホルム−エタノールから再結晶して無色の
結晶の標記化合物（2.22g）を得た。融点286〜288℃。
標記化合物・塩酸塩：融点281〜282℃（エタノールから
再結晶）。
実施例87〜172
対応する原料化合物を用いて、実施例86と同様に反応
させて、実施例87〜172の化合物を得た。結果を表13〜1
7に示す。
させて、実施例87〜172の化合物を得た。結果を表13〜1
7に示す。
実施例173
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−５−（２−チエニル）−1,6−ナフチリジン−２
（1H）−オンの製造 1,2−ジヒドロ−５−（２−チエニル）−２−オキソ
−1,6−ナフチリジン−３−カルボン酸（3.81g）のDMF
（50ml）溶液にN,N'−カルボニルジイミダゾール（3.41
g）を加え70℃で４時間攪拌した。この溶液にプロピオ
ン酸アミドオキシム（1.85g）を加え70℃で１時間撹拌
した後、130℃に上げ更に２時間撹拌した。反応液を減
圧下に濃縮乾固し、残渣に水を加え析出結晶を濾取し、
水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次
洗浄し乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（5
0:1）で溶出した。得られた結晶をクロロホルム−エタ
ノールから再結晶して無色の結晶の標記化合物（2.60
g）を得た。融点265〜268℃。
ル）−５−（２−チエニル）−1,6−ナフチリジン−２
（1H）−オンの製造 1,2−ジヒドロ−５−（２−チエニル）−２−オキソ
−1,6−ナフチリジン−３−カルボン酸（3.81g）のDMF
（50ml）溶液にN,N'−カルボニルジイミダゾール（3.41
g）を加え70℃で４時間攪拌した。この溶液にプロピオ
ン酸アミドオキシム（1.85g）を加え70℃で１時間撹拌
した後、130℃に上げ更に２時間撹拌した。反応液を減
圧下に濃縮乾固し、残渣に水を加え析出結晶を濾取し、
水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次
洗浄し乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（5
0:1）で溶出した。得られた結晶をクロロホルム−エタ
ノールから再結晶して無色の結晶の標記化合物（2.60
g）を得た。融点265〜268℃。
実施例174〜307
対応する原料化合物を用いて、実施例173と同様に反
応させて、実施例174〜307の化合物を得た。結果を表18
〜24に掲載する。
応させて、実施例174〜307の化合物を得た。結果を表18
〜24に掲載する。
実施例308
３−（５−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
ル）−５−（２−チエニル）−1,6−ナフチリジン−２
（1H）−オンの製造 （１）1,2−ジヒドロ−５−（２−チエニル）−２−オ
キソ−1,6−ナフチリジン−３−カルボン酸（1.36g）と
N,N'−カルボニルジイミダゾール（1.22g）のDMF（50m
l）溶液を70℃で４時間攪拌した。この溶液にプロピオ
ニルヒドラジド（0.53g）を加え70℃で２時間撹拌し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノ
ールを加え、結晶を濾取した。イソプロパノール、ジイ
ソプロピルエーテルで順次洗浄、乾燥し、黄色結晶の1,
2−ジヒドロ−N'−プロピオニル−５−（２−チエニ
ル）−２−オキソ−1,6−ナフチリジン−３−カルボヒ
ドラジド（1.21g）を得た。この化合物はさらに精製さ
れることなく次の反応に用いられた。
ル）−５−（２−チエニル）−1,6−ナフチリジン−２
（1H）−オンの製造 （１）1,2−ジヒドロ−５−（２−チエニル）−２−オ
キソ−1,6−ナフチリジン−３−カルボン酸（1.36g）と
N,N'−カルボニルジイミダゾール（1.22g）のDMF（50m
l）溶液を70℃で４時間攪拌した。この溶液にプロピオ
ニルヒドラジド（0.53g）を加え70℃で２時間撹拌し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノ
ールを加え、結晶を濾取した。イソプロパノール、ジイ
ソプロピルエーテルで順次洗浄、乾燥し、黄色結晶の1,
2−ジヒドロ−N'−プロピオニル−５−（２−チエニ
ル）−２−オキソ−1,6−ナフチリジン−３−カルボヒ
ドラジド（1.21g）を得た。この化合物はさらに精製さ
れることなく次の反応に用いられた。
（２）上記カルボヒドラジド（1.03g）、トリフェニル
ホスフィン（1.57g）およびトリエチルアミン（1.06g）
のテトラヒドロフラン（THF）（50ml）懸濁液に氷冷下
アゾジカルボン酸ジエチル（1.04g）を滴下した。滴下
後、70℃で４時間攪拌した。冷後水を少量加え、減圧下
に濃縮し、残渣にイソプロパノールを加えた。析出結晶
を濾取、乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（50:1）で溶出した。得られた結晶をエタノールから再
結晶し無色の結晶の標記化合物（0.21g）を得た。融点3
00℃以上。
ホスフィン（1.57g）およびトリエチルアミン（1.06g）
のテトラヒドロフラン（THF）（50ml）懸濁液に氷冷下
アゾジカルボン酸ジエチル（1.04g）を滴下した。滴下
後、70℃で４時間攪拌した。冷後水を少量加え、減圧下
に濃縮し、残渣にイソプロパノールを加えた。析出結晶
を濾取、乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（50:1）で溶出した。得られた結晶をエタノールから再
結晶し無色の結晶の標記化合物（0.21g）を得た。融点3
00℃以上。
実施例309〜368
対応する原料化合物を用いて、実施例308と同様に反
応させて、実施例309〜368の化合物を得た。結果を表25
〜27に示す。
応させて、実施例309〜368の化合物を得た。結果を表25
〜27に示す。
実施例369
1,2−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−1,6−ナフチ
リジン−３−カルボニトリルの製造 （１）アセチルアセトン（41ml）、N,N−ジメチルホル
ムアミド ジメチルアセタール（106.2ml）およびTHF
（200ml）の混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣を、金属ナトリウム（13.8g）をエ
タノール（600ml）に溶解させた後シアノアセトアミド
（33.6g）を加えた溶液に滴下し、１時間加熱還流し
た。反応液を氷冷し析出した結晶を濾取した。得られた
結晶を水（1L）に溶かし、3N塩酸で弱酸性にした。析出
結晶を濾取し、DMF−メタノールから再結晶して、無色
の結晶の５−アセチル−６−メチル−1,2−ジヒドロ−
２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル（60g）を得
た。融点230℃。
リジン−３−カルボニトリルの製造 （１）アセチルアセトン（41ml）、N,N−ジメチルホル
ムアミド ジメチルアセタール（106.2ml）およびTHF
（200ml）の混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣を、金属ナトリウム（13.8g）をエ
タノール（600ml）に溶解させた後シアノアセトアミド
（33.6g）を加えた溶液に滴下し、１時間加熱還流し
た。反応液を氷冷し析出した結晶を濾取した。得られた
結晶を水（1L）に溶かし、3N塩酸で弱酸性にした。析出
結晶を濾取し、DMF−メタノールから再結晶して、無色
の結晶の５−アセチル−６−メチル−1,2−ジヒドロ−
２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル（60g）を得
た。融点230℃。
（２）上記カルボニトリル（30g）、N,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール（25ml）およびDMF（150m
l）の溶液を室温で終夜撹拌した。析出結晶を濾取し、
メタノールで洗浄した後乾燥した。得られた結晶と酢酸
アンモニウム（21.9g）をDMF（300ml）に加え、130℃で
３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水を
加え結晶を濾取した。DMFから再結晶し、無色の結晶の
標記化合物（化合物番号１）（25g）を得た。融点278
℃． 対応する原料化合物を用いて、実施例369と同様に反
応させて、化合物番号２〜43の化合物を得た。結果を表
28〜29に示す。
ムアミドジメチルアセタール（25ml）およびDMF（150m
l）の溶液を室温で終夜撹拌した。析出結晶を濾取し、
メタノールで洗浄した後乾燥した。得られた結晶と酢酸
アンモニウム（21.9g）をDMF（300ml）に加え、130℃で
３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水を
加え結晶を濾取した。DMFから再結晶し、無色の結晶の
標記化合物（化合物番号１）（25g）を得た。融点278
℃． 対応する原料化合物を用いて、実施例369と同様に反
応させて、化合物番号２〜43の化合物を得た。結果を表
28〜29に示す。
実施例370
1,2−ジヒドロ−５−（２−チエニル）−２−オキソ−
1,6−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造 1,2−ジヒドロ−５−（２−チエニル）−２−オキソ
−1,6−ナフチリジン−３−カルボニトリル（10.0）
ｇ、エタノール（300ml）および10NNaOH（300ml）の混
合溶液を終夜加熱還流した。冷後、酢酸で中和し、析出
結晶を濾取した。水、イソプロパノール、ジイソプロピ
ルエーテルで順次洗浄、乾燥して、淡黄色結晶の標記化
合物（化合物番号44（10.5g）を得た。融点278℃． 対応する原料化合物を用いて、実施例370と同様に反
応させて、化合物番号45〜86の化合物を得た。結果を表
30〜31に示す。
1,6−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造 1,2−ジヒドロ−５−（２−チエニル）−２−オキソ
−1,6−ナフチリジン−３−カルボニトリル（10.0）
ｇ、エタノール（300ml）および10NNaOH（300ml）の混
合溶液を終夜加熱還流した。冷後、酢酸で中和し、析出
結晶を濾取した。水、イソプロパノール、ジイソプロピ
ルエーテルで順次洗浄、乾燥して、淡黄色結晶の標記化
合物（化合物番号44（10.5g）を得た。融点278℃． 対応する原料化合物を用いて、実施例370と同様に反
応させて、化合物番号45〜86の化合物を得た。結果を表
30〜31に示す。
製剤例１
カプセル剤
・３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン 5 g ・トウモロコシデンプン 57 g ・乳糖 10 g ・結晶セルロース 25 g ・ヒドロキシプロピルセルロース 2 g ・軽質無水ケイ酸 0.5g ・ステアリン酸マグネシウム 0.5g 常法に従って、上記成分を混和し、顆粒状としたもの
をカプセル1000個に充填し、１個100mgのカプセル剤を
製造する。
イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン 5 g ・トウモロコシデンプン 57 g ・乳糖 10 g ・結晶セルロース 25 g ・ヒドロキシプロピルセルロース 2 g ・軽質無水ケイ酸 0.5g ・ステアリン酸マグネシウム 0.5g 常法に従って、上記成分を混和し、顆粒状としたもの
をカプセル1000個に充填し、１個100mgのカプセル剤を
製造する。
製剤例２
錠剤
・３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン 5g ・トウモロコシデンプン 20g ・乳糖 30g ・ヒドロキシプロピルセルロース 5g ・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10g 常法に従って、上記成分を混和造粒後、軽質無水ケイ
酸、ステアリン酸マグネシウムを加えた後１錠あたり主
薬5mgを含む錠剤とする。
イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン 5g ・トウモロコシデンプン 20g ・乳糖 30g ・ヒドロキシプロピルセルロース 5g ・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10g 常法に従って、上記成分を混和造粒後、軽質無水ケイ
酸、ステアリン酸マグネシウムを加えた後１錠あたり主
薬5mgを含む錠剤とする。
製剤例３
散剤
・３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン 5g ・トウモロコシデンプン 173g ・乳糖 300g ・ヒドロキシプロピルセルロース 20g 常法に従って、上記成分を混和、造粒、整粒後、軽質
無水ケイ酸を適量加え50倍散とする。
イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチ
リジン−２（1H）−オン 5g ・トウモロコシデンプン 173g ・乳糖 300g ・ヒドロキシプロピルセルロース 20g 常法に従って、上記成分を混和、造粒、整粒後、軽質
無水ケイ酸を適量加え50倍散とする。
産業上の利用可能性
本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体に対して選
択的な高い親和性を有し、ベンゾジアゼピン受容体作用
薬として有用である。本発明の化合物にはアゴニストと
しての性質を有するものもあるが、特にインバースアゴ
ニストとして有用である。インバースアゴニストとして
の性質を有する本発明の化合物はアゴニストとは全く異
なった臨床応用、例えば脳賦活薬、老年性痴呆およびア
ルツハイマー病などの記憶障害に対する治療薬として期
待される。
択的な高い親和性を有し、ベンゾジアゼピン受容体作用
薬として有用である。本発明の化合物にはアゴニストと
しての性質を有するものもあるが、特にインバースアゴ
ニストとして有用である。インバースアゴニストとして
の性質を有する本発明の化合物はアゴニストとは全く異
なった臨床応用、例えば脳賦活薬、老年性痴呆およびア
ルツハイマー病などの記憶障害に対する治療薬として期
待される。
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フロントページの続き
(72)発明者 岡 眞
大阪府茨木市高田町17番26号
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 471/04 113
A61K 31/4375
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （式中、Hetはオキサジアゾリル基を意味し、 R1は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル
基、トリフルオロメチル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非
置換アリール基または置換若しくは非置換ヘテロアリー
ル基を意味し、R2は水素原子、低級アルキル基、シクロ
低級アルキル基、シクロ低級アルキルメチル基、低級ア
ルケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル
基、置換若しくは非置換アリール基または置換若しくは
非置換ヘテロアリール基を意味する） で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−1,6−ナ
フチリジン−２（1H）−オン誘導体またはその生理的に
許容される酸付加塩。 - 【請求項２】R1がC1〜C3アルキル基、C3〜C4シクロアル
キル基またはC2〜C3アルケニル基であり、R2が水素原
子、C1〜C4アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換
若しくは非置換アリール基または置換若しくは非置換ヘ
テロアリール基である請求の範囲１記載の５−置換−３
−オキサジアゾリル−1,6−ナフチリジン−２（1H）−
オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩。 - 【請求項３】R1がC1〜C3アルキル基またはC3〜C4シクロ
アルキル基であり、R2が水素原子、C1〜C3アルキル基、
C3〜C4シクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル
基または置換若しくは非置換ヘテロアリール基である請
求の範囲１記載の５−置換−３−オキサジアゾリル−1,
6−ナフチリジン−２（1H）−オン誘導体またはその生
理的に許容される酸付加塩。 - 【請求項４】３−（５−エチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル）−５−（２−メチルシクロプロピル）
−1,6−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−５−（２−メチルフェニル）−1,6−ナフチリジ
ン−２（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−５−（４−メトキシフェニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン、 ３−（５−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−５−（２−チエニル）−1,6−ナフチリジン−２
（1H）−オン、 ３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−５−（４−ピリジル）−1,6−ナフチリジン−２
（1H）−オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−５−メチル−1,6−ナフチリジン−２（1H）−オ
ン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−５−（３−フルオロフェニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン、 ３−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−５−（３−メチルフェニル）−1,6−ナフチリジ
ン−２（1H）−オン、 ３−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−５−（４−メトキシフェニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン、 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−５−（４−ピリジル）−1,6−ナフチリジン−２
（1H）−オンおよび ３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−５−（３−チエニル）−1,6−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン から選択されるいずれか一つの５−置換−３−オキサジ
アゾリル−1,6−ナフチリジン−２（1H）−オン誘導体
またはその生理的に許容される酸付加塩。 - 【請求項５】３−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−1,
6−ナフチリジン−２（1H）−オンまたはその生理的に
許容される酸付加塩。 - 【請求項６】請求の範囲１〜５のいずれか１項記載の化
合物と薬学的に許容される添加物を含んでなるベンゾジ
アゼピン受容体作用薬用組成物。 - 【請求項７】請求の範囲１〜５のいずれか１項記載の化
合物を有効成分とするベンゾジアゼピン受容体作用薬。 - 【請求項８】下記一般式（I'） （式中、Ｒはシアノ基、カルバモイル基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基または置換若しくは非
置換ベンジルオキシカルボニル基を意味し、 R2はシクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ
低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しくは非
置換アリール基または置換若しくは非置換ヘテロアリー
ル基を意味する。但し、R2はピリジル基でない） で表される1,6−ナフチリジン−２（1H）−オン誘導
体。
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|---|---|---|---|
| JP9-207179 | 1997-07-15 | ||
| JP20717997 | 1997-07-15 | ||
| PCT/JP1998/003134 WO1999003857A1 (fr) | 1997-07-15 | 1998-07-14 | Derives de 5-substitue-3-oxadiazolyl-1,6-naphtyridin-2(1h)-one |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3390453B2 true JP3390453B2 (ja) | 2003-03-24 |
Family
ID=16535559
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50689699A Expired - Fee Related JP3390453B2 (ja) | 1997-07-15 | 1998-07-14 | ５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体 |
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