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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein neues 5-substituiertes 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivat
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, das
als ein Medikament geeignet ist, und die Verwendung davon als Medikament
und darüber
hinaus Zwischenstufen zur Herstellung desselben.
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HINTERGRUND
DES STANDES DER TECHNIK
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Benzodiazepinverbindungen
(BZP), wie beispielsweise Diazepam, das eine repräsentative
Verbindung ist, besitzen anxiolytische Aktivität und sind somit als anxiolytische
Wirkstoffe entwickelt worden, besitzen jedoch ebenso krampflösende, sedative
und einschläfernde
Aktivitäten
und infolgedessen sind diese Verbindungen in weitreichenden klinischen
Gebieten eingesetzt worden, wie als (1) anxiolytischer Wirkstoff,
(2) sedativer (hypnotischer) Wirkstoff, (3) Muskelrelaxans und (4)
antiepileptischer Wirkstoff.
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BZP-Verbindungen
besitzen hauptsächlich
die pharmakologischen Aktivitäten,
wie (1) akklimatisierende Aktivität, (2) hypnotische Aktivität, (3) Zentralmuskel-entspannende
Aktivität
und (4) krampflösende
Aktivität.
Es ist selbstverständlich,
dass diese Aktivitäten
nicht getrennt aufgrund unabhängiger
Mechanismen auftreten, sondern durch eng verwandte neuropharmakologische
Mechanismen induziert werden. Seit den späten 70-er Jahren des 20. Jahrhunderts
hat man mit Fortschreiten der pharmakologischen Untersuchung von BZP-Verbindungen zwei
Grundlagen zur Klärung
des Mechanismus des Auftretens ihrer Aktivitäten gefunden. Eine davon ist
das Phänomen
der Steigerung des γ-Aminobuttersäure-agonistischen
(GABAergen) Neurotransmitter-Mechanismus des zentralen Nervensystems
durch die BZP-Wirkstoffe
und die andere ist die neue Erkenntnis der BZP-spezifischen Bindungsstelle
(BZP-Rezeptor) und
der Beweis eines Mechanismus der funktionellen Verbindung zwischen
dem BZP-Rezeptor des Gehirns und dem GABA-Rezeptor. Als Ergebnis einer
derartigen Untersuchung ist beinahe bewiesen worden, dass der GABAerge
Neurotransmitter-Mechanismus an den pharmakologischen Aktivitäten von
BZP-Verbindungen beteiligt ist.
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Die
Verabreichung von BZP-Verbindungen induziert Nebenwirkungen, wie
Ataxie, Hypnose, Muskelrelaxation oder Erniedrigung der Wahrnehmungsfähigkeit
oder der Reflexbewegung, und ferner Ausbildung einer Resistenz und
Abhängigkeit
gegenüber
bzw. von den Wirkstoffen, und folglich bestehen viele, zu lösende Probleme
bezüglich
der BZP-Verbindungen.
Es sind Studien an Nicht-BZP-Verbindungen durchgeführt worden,
die eine gegenüber
BZP-Verbindungen unterschiedliche chemische Struktur aufweisen,
jedoch ähnliche Funktionen
in den Aktivierungsmechanismen besitzen. Diejenigen Verbindungen,
die derartige Nicht-BZP-Verbindungen einschließen, werden als Benzodiazepin-Rezeptor-agonistische Wirkstoffe
bezeichnet. Als Nicht-BZP-Verbindungen sind beispielsweise die Verbindungen
mit den unten gezeigten chemischen Formeln (A), (B) und (C) bekannt.
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Die
Verbindungen mit den Formeln (A) und (B) sind in Journal of Medicinal
Chemistry, Bd. 34, S. 2060 (1991) beschrieben.
worin
R
a ein Wasserstoffatom, R
b–R
d Methylgruppen usw. sind und R
e eine
Methoxygruppe usw. ist.
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Die
Verbindungen der Formel (C) sind in der EP-0 588 500 A2 offenbart.
worin Het eine Oxadiazolylgruppe
ist, R
1 eine Benzylgruppe usw. ist und R
2 eine Methoxygruppe usw. ist.
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Jedoch
ist mit Fortschreiten der Untersuchung eine bestimmte Verbindung
unter den Nicht-BZP-Verbindungen gefunden worden, die eine ähnlich hohe
selektive Affinität
zum Benzodiazepin-(BZP)-Rezeptor besitzt, jedoch vollständig umgekehrte
Aktivitäten
aufweist. [Braestrup, C. et al., Neuropharmacol., 22, Seiten 1451–1457 (1983)].
Wenn diese Verbindungen verabreicht werden, zeigen sie pharmakologische
Aktivitäten, wie
Konvulsions-steigernde Aktivität,
Angstzustand-induzierende Aktivität und erhöhter Muskeltonus. Dementsprechend
werden die alten BZP-Verbindungen, die bislang als Anxiolytika verwendet
worden sind, als Agonist definiert und die Verbindungen mit dazu
inversen Aktivitäten
werden als inverse Agonisten bezeichnet.
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Da
man diese inversen Agonisten gefunden hat, sind intensive Studien über die
Beziehung zwischen der Modifizierungs-(Bindungs-)Art und den pharmakologischen
Aktivitäten
der Verbindungen, die an den BZP-Rezeptor binden (Affinität zum BZP-Rezeptor
zeigen), durchgeführt
worden. Gemäß dieser
Studien hat man gefunden, dass der BZP-Rezeptor zwischen dem GABA-Rezeptor
(ein Depressiv-Neurotransmitter) und einem Chloridionenkanal liegt
und eine molekulare Einheit zur Bildung eines Komplexes ist. Der
GABA-Rezeptor enthält
einen GABAA-Rezeptor vom Ionenkanaltyp und
einen GABAB-Rezeptor vom Stoffwechsel kontrollierenden
Typ. Der GABAA-Rezeptor bildet einen Komplex
mit einem BZP-Rezeptor und dem Cl-Ionenkanal. Die Verbindungen,
die an den BZP-Rezeptor gebunden werden sollen, werden nun in Agonisten
(anschließend weiter
in einen Vollagonisten und einen Teilagonisten klassifiziert), einen
inversen Agonisten (nachfolgend weiter in einen inversen Vollagonisten
und einen inversen Teilagonisten klassifiziert) und einen Antagonisten
klassifiziert.
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Der
Agonist bindet selektiv an die BZP-Verbindungen und wirkt dadurch
steigernd bezüglich
der Kopplung des GABA-Rezeptors und des Cl-Ionenkanals und steigert
den Fluss der Cl-Ionen in die Zellen, was zu einer Steigerung der Öffnen-Schließen-Frequenz
des Cl-Ionenkanals
führt und
stimuliert dann die Zellaktivitäten,
was zu einer Erniedrigung der negativen elektrischen Ladung führt (steigert
die Zellstimulation). Man sagt, dass der Antagonist die Kopplungsfunktion
davon nicht ändert,
jedoch die Bindung des Agonisten oder des inversen Agonisten an
den BZP-Rezeptor inhibiert.
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Es
gibt viele Methoden um die Art der Bindung der Verbindungen an den
Benzodiazepin-Rezeptor zu prüfen,
und eine der bekannten Methoden ist ein TBPS-Bindungsassay. Wie
zuvor angemerkt, bildet der GABAA-Rezeptor
einen Komplex mit einem BZP-Verbindungsrezeptor
und dem Cl-Ionenkanal und es ist bekannt, dass ein Neurosteroid-Rezeptor an der GABAA-Rezeptormembran vorliegt und sich um den
Cl-Ionenkanal eine TBPS (t-Butylbicyclophosphonothionat)-Bindung-Erkennungsstelle
befindet. Die Funktion von GABA im Nervensystem wird modifiziert
und kontrolliert, indem das Öffnen
des Cl-Ionenkanals und die Weiterleitung des Cl-Ions in die Zellen
innerhalb des GABAA-Rezeptorkomplexmoleküls unter komplizierten gegenseitigen
Effekten kontrolliert wird. Durch Prüfen vieler Wirkstoffe, die
direkt oder indirekt auf die Funktion des GABAA-Rezeptorkomplexes
einwirken, ist bekannt, dass es eine gute Umkehrkorrelation zwischen
den Testwerten der TBSP-Bindung und den Testwerten der Cl-Ionenaufnahme
in Zellen gibt. Beispielsweise wird die Aufnahme von Cl-Ionen in
Zellen durch GABAA-Rezeptoragonisten (z.B.
Muscimol), Neurosteroid-Rezeptoragonisten, Diazepam, das der repräsentative
Benzodiazepin-Rezeptoragonist
ist, oder Clonazepam, das ein Teilagonist ist, erniedrigt und wird
durch einen inversen Benzodiazepin-Rezeptoragonisten [z.B. DMCM
(Methyl-6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carbolin-3-carboxylat)]
und einen inversen Teilagonisten [z.B. FG7142 (N-Methyl-β-carbolin-3-carboxamid)] erniedrigt.
Folglich ist der TBPS-Bindungsassay zur Klärung der GABAA-Rezeptorfunktion, des
biochemischen in-vitro-Screenings der Wirkstoffe, die über eine
allosterische Bindungsstelle der Benzodiazepin-Wirkstoffe einwirken,
des GABAA-Rezeptorkomplexes usw. und der
Wirkungsmechanismen der Wirkstoffe verwendbar.
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Die
meisten der alten BZP-Verbindungen, wie beispielsweise die Verbindungen
der Formeln (A), (B) und (C), besitzen agonistische Eigenschaften.
Im Gegensatz dazu sind einige Verbindungen mit invers-agonistischen
Eigenschaften bekannt, beispielsweise die Verbindungen der folgenden
Formeln (D) und (E) (DMCM und FG7142):
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DMCM
und FG7142 sind in Colin R. Gardner, Drugs of the Future, Bd. 14,
Seiten 51–67
(1987) beschrieben.
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Zusätzlich wurden
viele Untersuchungen bezüglich
der Beziehung zwischen der Bindungsart an den Benzodiazepin-Rezeptor
und der pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen durchgeführt. Wie
oben erwähnt,
sind die BZP-Agonisten als anxiolytischer Wirkstoff, Heilmittel
für Schlafkrankheit
(Schlaf-induzierender Wirkstoff) oder antiepileptischer Wirkstoff
verwendet worden. Es ist jedoch bekannt, dass diese zusätzlich zu diesen
Aktivitäten
ebenso eine amnestische Aktivität
bei Tieren, auch einschließlich
eines Menschen, besitzen. Dementsprechend erwartet man, dass inverse
BZP-Agonisten Aktivitäten
besitzen, die zur Amnesieinduzierenden Aktivität invers sind, also antiamnestische
Aktivität
und psychoanaleptische Aktivität.
Darüber
hinaus ist bekannt, dass die Aktivität von Acetylcholin, das eine
wichtige Verbindung zur Wahrnehmungsfunktion hat, durch die BZP-Agonisten
erniedrigt wird und durch die inversen BZP-Agonisten erhöht wird.
Folglich erwartet man, dass inverse BZP-Agonisten Wahrnehmungs-verstärkende Aktivität zeigen.
Somit ist erwartet worden, dass inverse BZP-Agonisten als psychoanaleptische Wirkstoffe
und als ein Wirkstoff zur Behandlung von Dysmnesie bei Altersdemenz,
zerebrovaskulärer
Demenz und Alzheimer-Demenz verwendbar sind.
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Die
U.S. Patentanmeldungen US-A-4,567,186 und US-A-4,650,806 beschrieben
Verbindungen der folgenden Formel:
worin Z Wasserstoff, Cyano
oder Carboxy ist und Q ein Furanyl, Thienyl, Pyridinyl oder Pyridinyl
mit einem oder zwei Methylsubstituenten ist.
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Die
Verbindungen werden als herzstärkende
Mittel vorgeschlagen.
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Die
U.S. Patentanmeldung US-A-4,415,580 schlägt Verbindungen der folgenden
Formel vor:
in der R Niederalkyl ist,
R
1 Wasserstoff oder Methyl ist, R
11 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und Q
Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Cyano, Carbamyl, Carboxy oder Aminocarbamyl
ist. Aus diesen Verbindungen werden bestimmte als herzstärkende Mittel
vorgeschlagen.
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Es
gibt keinen Bericht bezüglich
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die die nachfolgend beschriebene
Formel (1) besitzen und die hohe selektive Affinität gegenüber einem
Benzodiazepin-Rezeptor besitzen und insbesondere als ein inverser
BZP-Agonist fungieren.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Unter
einem ersten Gesichtspunkt stellt diese Erfindung ein neues 5-substituiertes
3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivat
mit der folgenden Formel [I] oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz
davon zur Verfügung,
das eine hohe selektive Affinität
gegenüber
einem Benzodiazepin-Rezeptor besitzt, und seine Verwendung als ein
Medikament:
worin Het eine Oxadiazolylgruppe
ist,
R
1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe,
eine Cyclo-Niederalkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, einer Niederalkenylgruppe,
eine Niederalkinylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkoxy-Niederalkylgruppe,
eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte
Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische
Gruppe ist, und
R
2 ein Wasserstoffatom,
eine Niederalkylgruppe, eine Cycloniederalkylgruppe, eine Cycloniederalkylmethylgruppe,
eine Niederalkenylgruppe, eine Cycloniederalkenylgruppe, eine Niederalkinylgruppe,
eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte
oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe ist.
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Unter
einem zweiten Gesichtspunkt stellt diese Erfindung ferner neue 1,6-Naphthyridin-2(1H)-on-Derivate
der folgenden Formel (I')
zur Verfügung,
die als eine Zwischenverbindung zur Herstellung von 5-substituierten
3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivaten der obigen Formel
(I), welche als ein Medikament verwendbar sind, verwendbar sind,
zur Verfügung.
worin R eine Cyanogruppe,
eine Carbamoylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder
eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe
ist und
R
2 eine Niederalkenylgruppe,
eine Cycloniederalkenylgruppe, eine Niederalkinylgruppe, eine substituierte Phenyl-
oder eine substituierte Naphthylgruppe ist.
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Während intensiver
Studien über
Nicht-Benzodiazepinverbindungen mit Affinität gegenüber einem intrazerebralen Benzodiazepin-Rezeptor
haben die benannten Erfinder herausgefunden, dass 5-substituierte 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivate
der obigen Formel (I) eine hohe selektive Affinität gegenüber einem
Benzodiazepin-(BZP)-Rezeptor besitzen und folglich als ein Benzodiazepin-Rezeptor-agonistischer Wirkstoff
verwendbar sind. Darüber
hinaus haben die benannten Erfinder herausgefunden, dass diese Verbindungen
eine Verbindung mit einer BZP-agonistischen Aktivität und eine
Verbindung mit einer inversen BZP-agonistischen Aktivität einschließen, was
von den Arten der Kombination der Substituenten R1 und
R2 abhängt.
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Unter
den erfindungsgemäßen Verbindungen
sind bevorzugte Verbindungen die Verbindungen der Formel (I), worin
R1 eine C1-C3-Alkylgruppe, eine C3-C4-Cycloalkylgruppe oder eine C2-C3-Alkenylgruppe ist und R2 ein
Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe,
eine C3-C6-Cycloalkylgruppe,
eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte
oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe ist.
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Bevorzugtere
Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine C1-C3-Alkylgruppe oder
eine C3-C4-Cycloalkylgruppe
ist und R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C3-Alkylgruppe, eine
C3-C4-Cycloalkylgruppe,
eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte
oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe ist.
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Weiter
bevorzugte Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:
3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylcyclopropyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-thienyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naphthyiridin-2(1H)-on,
3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methylphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
und
3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-thienyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on.
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Das
pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz
der Verbindungen der Formel (I) schließt anorganische Säureadditionssalze,
wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat und
organische Säureadditionssalze,
wie Oxalat, Maleat, Fumarat, Malonat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat,
Benzoat, Methansulfonat oder Tosylat ein.
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In
der Beschreibung bedeuten die Begriffe "Niederalkylgruppe" und die "Niederalkyl"-Gruppierung eine
geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
tert.-Butyl-, Pentyl- und
Hexylgruppen.
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Der
Begriff "Cycloniederalkylgruppe" bedeutet eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen, in denen der Ring mit einer C1-C3-Alkylgruppe
oder einem Halogenatom substituiert sein kann.
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Die
Begriffe "Niederalkenylgruppe" und die "Niederalkinylgruppe" bedeuten eine gerade
oder verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließen beispielsweise
Allyl-, 1-Propenyl-,
Propargyl- und 2-Methyl-1-ethinylgruppen ein.
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Der
Begriff "Cycloniederalkenylgruppe" bedeutet eine Cycloalkenylgruppe
mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Cyclohexenylgruppe.
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Die
Begriffe "Niederalkoxygruppe" und die "Niederalkoxy"-Gruppierung bedeuten
eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen und schließen
beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-,
Isobutyloxy-, tert.-Butyloxy-,
Pentyloxy- und Hexyloxygruppen ein.
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Die
Begriffe "Arylgruppe" und "Aryl"-Gruppierung bedeuten
eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe und der Ring davon kann
gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom,
einer C1-C3-Alkylgruppe,
einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C1-C3-Alkoxygruppe,
einer Trifluormethoxygruppe, einer Cyanogruppe und einer Aminogruppe
sowie einer Nitrogruppe ausgewählt sind.
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Der
Begriff "heteroaromatische
Gruppe" bedeutet
eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die
gleiche oder verschiedene 1 oder 2 Heteroatome enthält, die
aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom
ausgewählt
sind, und schließt
beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl,
Pyridazinyl und Pyrimidinyl ein, wobei diese heteroaromatischen
Gruppen gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die
aus einem Halogenatom, einer C1-C3-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer
C1-C3-Alkoxygruppe
und einer Aminogruppe ausgewählt
sind.
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In
der "substituierten
oder unsubstituierten Benzyloxycarbonylgruppe" ist der Substituent aus einer C1-C3-Alkylgruppe,
einer C1-C3-Alkoxygruppe,
einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe ausgewählt.
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Der
Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-,
Chlor-, Brom- oder Iodatom.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
durch die Verfahren 1 bis 4, wie sie nachfolgend erwähnt sind,
hergestellt werden.
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(Verfahren 1)
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Wenn
in der Verbindung der Formel (Ia):
worin R
1 und
R
2 dasselbe wie oben definiert sind,
oder
der Formel (Ib):
worin R
1 und
R
2 dasselbe wie oben definiert sind,
wenn
R
1 eine andere als eine Niederalkoxygruppe
ist, kann die Verbindung hergestellt werden, indem eine Verbindung
der Formel (II):
worin R
1' dasselbe wie
R
1, jedoch keine Niederalkoxygruppe ist,
und R
2 wie oben definiert ist,
oder
der Formel (III):
worin R
1' dasselbe wie
R
1, jedoch keine Niederalkoxygruppe ist,
und R
2 wie oben definiert ist,
einer
intramolekularen Cyclisierungsreaktion unterworfen wird.
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Die
Cyclisierungsreaktion kann in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels
durchgeführt
werden, kann aber üblicherweise
durch Erwärmen
der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden,
welches die Reaktion nicht beeinträchtigt. Das Lösungsmittel
schließt
aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), Ether
(z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan) und N,N-Dimethylformamid ein. Diese
Lösungsmittel
können
allein oder in Kombination von zwei oder mehreren davon verwendet
werden. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit der Arten der Ausgangsmaterialien
usw. schwanken, liegt jedoch üblicherweise
im Bereich von 50 bis 150°C,
vorzugsweise 80 bis 120°C.
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(Verfahren 2)
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Wenn
in der Verbindung der Formel (Ia) R
1 eine
Niederalkoxygruppe ist, können
die Verbindungen hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
(IV):
worin R
1'' eine Niederalkoxygruppe ist,
Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R
2 dasselbe
wie oben definiert ist,
in ähnlicher
Weise einer intramolekularen Cyclisierungsreaktion, wie sie beispielsweise
in Synthesis, S. 843 (1986) beschrieben worden ist, unterzogen wird.
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Die
Cyclisierungsreaktion wird üblicherweise
durch Erwärmen
der Ausgangsverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das
Lösungsmittel
schließt
aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol) und
Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan) ein. Die Reaktionstemperatur
kann in Abhängigkeit der
Arten der Ausgangsmaterialien usw. schwanken, liegt jedoch üblicherweise
im Bereich von 50 bis 150°C, vorzugsweise
80 bis 120°C.
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(Verfahren 3)
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Wenn
in der Verbindung der Formel (Ib) R
1 eine
Niederalkoxygruppe ist, kann die Verbindung hergestellt werden,
indem eine Verbindung der Formel (V):
worin R
1'' eine Niederalkoxygruppe ist und
R
2 dasselbe wie oben definiert ist,
in
einer Weise, wie sie beispielsweise in Journal of Heterocyclic Chemistry,
Bd. 18. S. 1197 (1981) beschrieben worden ist, mit einem Hydroxylamin
umgesetzt wird.
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Die
Reaktion wird üblicherweise
in einem geeigneten Lösungsmittel
durchgeführt.
Das Lösungsmittel schließt Alkohole
(z.B. Methanol, Ethanol) und Wasser ein. Die Reaktionstemperatur
kann in Abhängigkeit
der Arten der Ausgangsmaterialien usw. schwanken, liegt aber üblicherweise
im Bereich von 50 bis 90°C.
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(Verfahren 4)
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Die
Verbindung der Formel (Ic):
worin R
1 und
R
2 dasselbe wie oben definiert sind, kann
hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VI):
worin R
1 und
R
2 dasselbe wie oben definiert sind, einer
intramolekularen Cyclisierungsreaktion unterzogen wird.
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Die
Cyclisierungsreaktion kann in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels
durchgeführt
werden, kann aber üblicherweise
durch Erwärmen
der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden,
das die Reaktion nicht beeinträchtigt.
Das Lösungsmittel
schließt
aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), Ether
(z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan) und N,N-Dimethylformamid ein. Diese
Lösungsmittel
können
allein oder in Kombination von zwei oder mehr davon verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit der Arten der Ausgangsmaterialien
usw. schwanken, liegt aber üblicherweise im
Bereich von 50 bis 150°C,
vorzugsweise 80 bis 120°C.
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Die
Cyclisierungsreaktion kann ebenso in einer ähnlichen Weise, wie sie in
EP-A2-0 588 500
beschrieben worden ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, das die Reaktion
nicht beeinträchtigt,
in Gegenwart einer dreiwertigen Phosphorverbindung (z.B. Triphenylphosphin)
und eines Dialkylazodicarbonsäureesters
durchgeführt
werden. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit der Arten der Ausgangsmaterialien
usw. schwanken, liegt jedoch üblicherweise
im Bereich von 0 bis 110°C,
vorzugsweise 0 bis 60°C.
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Die
Verbindungen (I) dieser Erfindung, die durch die obigen Verfahren
1 bis 4 hergestellt worden sind, können durch herkömmliche
Verfahrensweisen, wie Chromatographie, Umkristallisierung oder erneute
Ausfällung,
isoliert und gereinigt werden.
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Die
Verbindungen (I) dieser Erfindung können in Form einer freien Base
oder eines Säureadditionssalzes
davon erhalten werden, was beispielsweise von den Arten der ausgewählten Ausgangsmaterialien,
die verwendet werden sollen, den Reaktionsbedingungen und den Verfahren
abhängt.
Das Säureadditionssalz kann
in eine freie Base umgewandelt werden, indem es mit einer herkömmlichen
Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat und einem Alkalimetallhydroxid,
behandelt wird. Zusätzlich
dazu kann die freie Base in ein Säureadditionssalz umgewandelt
werden, indem sie in üblicher
Weise mit einer von verschiedenen Arten von Säuren behandelt wird.
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Die
Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden im Folgenden
erläutert.
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Die
Verbindungen der Formeln (II) bis (VI), die in den oben erwähnten Verfahren
1 bis 4 verwendet werden, sind neue Verbindungen und können durch
ein Verfahren, wie es im folgenden Reaktionsschema gezeigt ist,
hergestellt werden. Reaktionsschema-1
worin R
1' dasselbe wie R
1 ist,
jedoch keine Niederalkoxygruppe, und R
2 dasselbe
wie oben definiert ist.
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Die
Verbindung (1) wird mit Hydroxylamin in einer üblichen Weise umgesetzt, was
die Verbindung (2) ergibt, und diese Verbindung wird mit einem reaktiven
Derivat an der Carboxylgruppe einer Carbonsäure der Formel: R1'COOH (worin
R1' wie
oben definiert ist) in Gegenwart einer Base umgesetzt, was die Verbindung der
Formel (II) ergibt.
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Die
Verbindung der Formel (III), die in dem oben erwähnten Verfahren 1 verwendet
wird, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es in dem
folgenden Reaktionsschema-2 gezeigt ist. Reaktionsschema-2
worin R
1' dasselbe wie R
1 ist,
jedoch keine Niederalkoxygruppe, und R
2 dasselbe
wie oben definiert ist.
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Die
Verbindung (3) oder ein reaktives Derivat an der Carboxylgruppe
davon wird mit einer von verschiedenen Arten von Amidoximen (4)
unter Reaktionsbedingungen für
eine herkömmliche
Amidierung umgesetzt, was die Verbindung der Formel (III) ergibt.
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Die
Verbindung der Formel (IV), die in dem obigen Verfahren 2 verwendet
wird, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es im folgenden
Reaktionsschema-3 gezeigt ist. Reaktionsschema-3
worin R
1'' eine
Niederalkoxygruppe ist, R' eine
Niederalkylgruppe oder substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe
ist, Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R
2 dasselbe
wie oben definiert ist.
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Die
Verbindung (5) wird mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise
Natriumborhydrid, Tetrabutylammoniumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid,
in einem geeigneten Lösungsmittel
reduziert, was die Verbindung (6) ergibt, und nachfolgend wird diese
Verbindung mit einem aktivierten Mangandioxid in einem geeigneten
Lösungsmittel
oxidiert, was die Verbindung (7) ergibt.
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Die
Verbindung (7) wird mit Hydroxylamin unter Bedingungen für die herkömmliche
Oximbildungsreaktion umgesetzt, was die Verbindung (8) ergibt, und
nachfolgend wird diese Verbindung mit n-Chlorsuccinimid auf eine ähnliche
Art umgesetzt, wie es beispielsweise in Journal of Organic Chemistry,
Bd. 45, Seite 3916 (1980) beschrieben worden ist, was die Verbindung
(9) ergibt.
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Die
Verbindung (9) wird mit Natriumazid in einem geeigneten Lösungsmittel
in einer Weise, wie sie beispielsweise in Synthesis, Seite 102 (1979)
beschrieben worden ist, umgesetzt, was die Verbindung (10) ergibt, und
nachfolgend wird diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel:
XCOR1'' (worin X ein
Halogenatom ist und R1'' eine
Niederalkoxygruppe ist) in einem geeigneten Lösungsmittel in einer Weise,
wie sie beispielsweise in Synthesis, Seite 843 (1986) beschrieben
worden ist, umgesetzt, was Verbindung (11) ergibt und diese Verbindung
wird ferner mit Triphenylphosphin umgesetzt, was die Verbindung
der Formel (IV) ergibt.
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Die
Verbindung der Formel (V), die in dem oben erwähnten Verfahren 3 verwendet
wird, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es im folgenden
Reaktionsschema-4 gezeigt ist. Reaktionsschema-4
worin R
1'' eine
Niederalkoxygruppe ist und R
2 dasselbe wie
oben definiert ist.
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Die
Verbindung (3) oder ein reaktives Derivat an der Carboxylgruppe
davon wird mit einem Alkalimetallthiocyanat in einem geeigneten
Lösungsmittel
umgesetzt, was die Verbindung der Formel (12) ergibt, und nachfolgend
wird diese Verbindung einer Alkoholyse unterworfen, was die Verbindung
der Formel (V) ergibt.
-
Die
Verbindung der Formel (VI), die in dem oben erwähnten Verfahren 4 verwendet
wird, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es im folgenden
Reaktionsschema-5 gezeigt ist. Reaktionsschema-5
worin R
1 und R
2 dasselbe
wie oben definiert sind.
-
Die
Verbindung (3) oder ein reaktives Derivat an der Carboxylgruppe
davon wird mit einem Hydrazid (13) der Formel: R1CONHNH2 (worin R1 dasselbe
wie oben definiert ist) durch eine herkömmliche Amidierungsreaktion
umgesetzt, was die Verbindung der Formel (VI) ergibt.
-
Die
Verbindung (VI) kann ebenso durch eine zweistufige Reaktion hergestellt
werden, nämlich
indem die Verbindung (3) oder ein reaktives Derivat an der Carboxylgruppe
davon mit dem Hydrazin gemäß einer herkömmlichen
Amidierungsreaktion umgesetzt wird und die resultierende Verbindung
nachfolgend mit einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe einer
Carbonsäure
der Formel: R1COOH (R1 ist
dasselbe wie oben definiert) umgesetzt wird.
-
Ein
Verfahren zur Herstellung des Intermediats der Formel (I') wird nachstehend
erläutert.
-
Die
Verbindungen der Formel (I'),
worin R eine Cyanogruppe oder eine Carboxylgruppe ist, nämlich die
Verbindung (1) und die Verbindung (3), wie sie in Reaktionsschema-1
und in Reaktionsschema-2 verwendet werden, können auf eine ähnliche
Weise, wie sie beispielsweise in Journal of Heterocyclic Chemistry,
Bd. 27, Seite 2085 (1990) oder Journal of Medicinal Chemistry, Bd.
35, Seite 4858 (1992) beschrieben worden ist, wie im folgenden Reaktionsschema-6
gezeigt ist, hergestellt werden. Reaktionsschema-6
worin X eine Di-Niederalkylaminogruppe, eine cyclische
Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe
ist, R' eine Niederalkylgruppe
oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe ist und
R
2 dasselbe wie oben definiert ist.
-
Im
obigen Reaktionsschema kann die Verbindung (16) hergestellt werden,
indem die Verbindung (14) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal
oder einem Orthoameisensäureester
in einem geeigneten Lösungsmittel
auf eine ähnliche
Weise, wie sie beispielsweise in Heterocycles, Bd. 29, Seite 1517
(1989) oder in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 27, Seite
511 (1990) beschrieben worden ist, umgesetzt wird, was die Verbindung
(15) ergibt, und diese nachfolgend mit Cyanoacetamid in der Gegenwart
einer geeigneten Base umgesetzt wird.
-
Die
auf diese Weise hergestellte Verbindung (16) wird ferner mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetat in
einem geeigneten Lösungsmittel
umgesetzt, was die Verbindung (17) ergibt, und diese Verbindung
wird mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz in einem geeigneten Lösungsmittel
umgesetzt, was die Verbindung (1) ergibt. Die auf diese Weise erhaltene
Verbindung (1) wird mit einer Säure
oder einem Alkali gemäß einer
herkömmlichen
Methode hydrolysiert, was die Verbindung (3) ergibt.
-
Zusätzlich können die
Verbindungen der Formel (I'),
worin R eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte
oder unsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe ist, beispielsweise
die Verbindungen (5), hergestellt werden, indem die Verbindung (1)
oder die Verbindung (3) gemäß einer
herkömmlichen
Methode verestert wird.
-
Pharmakologische Experimente
-
Die
pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen (I) werden durch
die folgenden Experimente mit repräsentativen Verbindungen veranschaulicht.
-
Experiment 1 Benzodiazepinrezeptor-Bindungsassay
-
Gemäß der in
Life Science Bd. 20, S. 2101 (1977) beschriebenen Methode wurde
der Benzodiazepinrezeptor-Bindungsassay durchgeführt.
-
Eine
rohe, aus Gehirnen von Wistar-Ratten (Alter: 7 bis 8 Wochen) hergestellte
Synaptosom-Membranfraktion wurde in 15 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4),
der 118 mM Natriumchlorid, 4,8 mM Kaliumchlorid, 1,28 mM Calciumchlorid
und 1,2 mM Magnesiumsulfat enthielt, in einer Konzentration von
1 g (Nassgewicht) Gehirn pro 20 ml Puffer suspendiert, was eine
Rezeptormembranquelle ergab. [3H]-Diazepam wurde als ein markierter
Ligand verwendet.
-
Eine
Testverbindung (eine bekannte Menge), [3H]-Diazepam (Endkonzentration:
1,5 nM), Rezeptormembran und der obige Puffer wurden in ein Reagensglas
(Endvolumen: 1 ml) gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe der
Rezeptormembran gestartet. Das Reagensglas wurde bei 0°C 20 Minuten
lang inkubiert und das Reaktionsgemisch durch schnelle Filtration
durch einen Whatman GF/B-Glasfaserfilter, der an eine Zellerntevorrichtung
(hergestellt durch Brandell) angebracht worden war, terminiert.
Sofort wurde die gesammelte, markierte Ligandgebundene Rezeptormembran
dreimal mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7, jeweils 5 ml)
gewaschen. Die Radioaktivität
auf dem Filter wurde durch einen Flüssigkeits- Szintillationszähler zur Bestimmung der Menge
des an die Rezeptormembran gebundenen [3H]-Diazepams (gesamte
Bindung) gemessen. Getrennt wurden die gleichen Verfahrensschritte
mit Ausnahme der Zugabe von 1 μM
Diazepam wiederholt und dadurch wurde ebenso die Menge des an die
Rezeptormembran gebundenen [3H]-Diazepams (nicht-spezifische
Bindung) gemessen. Diese nicht-spezifische Bindung wurde von der
gesamten Bindung abgezogen, was die spezifische Bindung ergab. Basierend
auf der auf diese Weise erhaltenen spezifischen Bindung wurde die
Inhibitor-Aktivität
(IC50) der Testverbindung durch eine Probit-Methode bestimmt.
-
Die
Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 bis 4 gezeigt.
-
Tabelle
1 BENZODIAZEPINREZEPTOR-BINDUNGSASSAY
-
-
-
-
Experiment-2 TBPS-Bindungsassay
-
(Verfahren)
-
Der
TBPS-(t-Butylbicyclophosphonothionat)-Bindungsassay und die Präparierung
der Membranprobe wurde in einer der Methode von Biggio, G. et al.
[siehe European Journal of Pharmacology, Bd. 161, S. 173–180 (1989)] ähnlichen
Weise durchgeführt.
-
Die
Membranprobe wurde aus der Großhirnrinde
von Wistar-Ratten (Alter: 7 bis 8 Wochen) durch das folgende Verfahren
präpariert.
So wurde zur Großhirnrinde
ein 50-faches Volumen eines eisgekühlten Puffers (ein 50 mM Tris-Citratpuffer,
der 100 mM Natriumchlorid enthielt, pH 7,4) gegeben und das Gemisch
wurde bei 0 bis 4°C
homogenisiert und nachfolgend bei 20.000 g 20 Minuten lang zentrifugiert.
Die auf diese Weise erhaltenen Pellets wurden einmal einer Homogenisierung
in einem Puffer und einer Zentrifugierung durch dasselbe Verfahren
wie oben unterworfen und dann in gefrorenem Zustand bei –80°C für mehr als
20 Stunden gehalten. Am Testtag wurden die gefrorenen Pellets aufgetaut
und dann dem Homogenisierungs-Zentrifugierungs-Verfahren, wie es
oben beschrieben wurde, zweimal unterworfen. Die auf diese Weise
erhaltenen Pellets wurden in einem Puffer in einer Konzentration
von 1 g (Nassgewicht) pro 25 ml Puffer suspendiert, was eine in
dem Bindungsassay zu verwendende Membranprobe ergab.
-
Der
Bindungsassay wurde durch das folgende Verfahren unter Verwendung
von [35S]TBPS (Endkonzentration: 0,4 nM)
als einen markierten Liganden und Picrotoxin (Endkonzentration:
100 μM)
als ein nicht-markierter Ligand in der Gegenwart von GABA (Endkonzentration:
1 μM) durchgeführt.
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Eine
Testverbindung (eine bekannte Menge), der [35S]-markierte
Ligand, die Membranprobe, GABA und ein Puffer wurden in ein Reagensglas
(Endvolumen: 1 ml) gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe der
Membranprobe (200 μl)
gestartet. Das Reagensglas wurde bei 25°C 90 Minuten lang inkubiert
und die Reaktion wurde durch Filtration durch einen Whatman GF/B-Glasfaserfilter
(der zuvor einen Tag lang in 0,01% Polyethylenimin eingetaucht wurde),
der an eine Zellerntevorrichtung (hergestellt durch Brandell) angeschlossen
worden war, terminiert und dadurch wurde die an den markierten Liganden
gebundene Membran auf dem Filter gesammelt. Sofort wurde die gesammelte,
an den markierten Liganden gebundene Membran dreimal mit einem eisgekühlten 50
mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7, jeweils 5 ml) gewaschen. Nachfolgend
wurde der Filter in eine Flüssigkeits-Szintillationsphiole überführt und
dazu wurde ein flüssiges
Szintillationsgemisch (ACS-II, hergestellt durch Amersham, USA,
10 ml) gegeben; man ließ das
Gemisch für
eine festgelegte Zeitdauer stehen. Danach wurde die Radioaktivität auf dem
Filter durch einen Flüssigkeits-Szintillationszähler (2000CA-Typ,
hergestellt durch Packard, USA) gemessen um die Gesamtbindungsmenge
zu bestimmen. Getrennt wurden dieselben Verfahrensschritte in der
Gegenwart von Picrotoxin wiederholt um die nicht-spezifische Bindungsmenge zu bestimmen.
Die nicht-spezifische Bindungsmenge wurde von der Gesamtbindungsmenge
abgezogen, was die spezifische Bindungsmenge ergab. Die Bin dungsaktivität der Testverbindung
wurde durch ein Variationsverhältnis
berechnet, d.h. ein Verhältnis
der spezifischen Bindungsmenge der Testverbindung zur spezifischen
Bindungsmenge bei einer Kontrolle (unter Verwendung eines Lösungsmittels).
-
(Bewertungskriterien)
-
-
- +%-Wert
- bedeutet das Anzeigen
von inversen agonistischen Eigenschaften,
- –%-Wert
- bedeutet das Anzeigen
von agonistischen Eigenschaften und
- 0%
- bedeutet das Anzeigen
von antagonistischen Eigenschaften.
-
Die
Ergebnisse sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 gezeigt.
-
Tabelle
5 TBPS-Bindungstest
-
-
Experiment 3 Test auf
Erhöhung
der Aktivität
auf Pentylentetrazolinduzierte Konvulsion
-
Es
ist bekannt, dass inverse Benzodiazepinrezeptoragonisten die durch
Pentylentetrazol induzierte Konvulsion erhöhen [vergleiche Progress in
Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, Bd. 12, S. 951
(1988)]. Einige erfindungsgemäße Verbindungen
wurden bezüglich
der Aktivitäten
der Erhöhung
der Pentylentetrazol-induzierten Konvulsion getestet.
-
Eine
Testverbindung (in den Arbeitsbeispielen beschriebene Verbindungen)
wurde oral an männliche ddY-Mäuse (Gewicht:
22 bis 25 g, fünf
Mäuse/Gruppe)
in einer Menge von 5 bis 100 mg/kg verabreicht. Fünfzehn Minuten
später
wurde Pentylentetrazol (70 mg/kg; eine Menge, die keine tonische
Konvulsion durch die Verbindung allein induziert) subkutan den Mäusen injiziert
und die Mäuse
wurden sofort bezüglich
des Auftretens tonischer Konvulsion am Hinterbein 30 Minuten lang
beobachtet. Die Effekte wurden durch die Anzahl der Mäuse unter
fünf Mäusen bewertet,
an denen Konvulsions-erhöhende
Effekte beobachtet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.
-
-
Wie
in den obigen Ergebnissen gezeigt ist, zeigten Verbindungen, die
die vorliegende Erfindung verkörpern,
eine hoch selektive Affinität
bezüglich
des Benzodiazepinrezeptors und sind daher als ein Wirkstoff zur
Einwirkung auf den Benzodiazepinrezeptor verwendbar. Obwohl einige
der erfindungsgemäßen Verbindungen
auch agonistische Eigenschaften aufweisen, sind die Verbindungen
dieser Erfindung als ein inverser Agonist in besonderem Maße nützlich.
Man erwartet, dass Verbindungen mit inversen agonistischen Eigenschaften
auf von denen der Agonisten völlig
verschiedenen klinischen Gebieten eingesetzt werden, beispielsweise
als ein psychoanaleptischer Wirkstoff oder als ein Wirkstoff für die Behandlung
von Dysmnesie bei seniler Demenz oder Alzheimerscher-Krankheit.
-
PHARMAZEUTISCHE
VERWENDUNG DER VERBINDUNGEN DIESER ERFINDUNG
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
entweder oral, parenteral oder intrarektal verabreicht werden, wenn
sie als ein Wirkstoff zur Einwirkung auf den Benzodiazepinrezeptor
verwendet werden, vorzugsweise jedoch oral. Die Dosierung der Verbindungen
schwankt gemäß der Art
der Verabreichung, den Zuständen und
dem Alter der Patienten oder der Arten der Behandlung (z.B. Prophylaxe
oder Behandlung) und dergleichen, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von
0,01 bis 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 5 mg/kg/Tag.
-
Die
vorliegenden Verbindungen können
in der Form einer herkömmlichen
pharmazeutischen Zubereitung unter Beimischung eines herkömmlichen
pharmazeutisch annehmbaren Trägers
oder Verdünnungsmittels
verabreicht werden. Der pharmazeutisch annehmbare Träger oder
das pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel kann ein herkömmliches
sein, das auf diesem Gebiet verwendet wird und nicht mit der erfindungsgemäßen Verbindung
reagiert, beispielsweise Lactose, Glucose, Mannit, Dextran, Stärke, weißer Zucker,
Magnesiumaluminatmetasilicat, synthetisches Aluminiumsilicat, kristalline
Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose,
Hydroxypropylstärke,
Ionenaustauscherharz, Methylcellulose, Gelatine, Gummi arabicum,
Hydroxypropylcellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol,
leichtes Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Talk, Carboxyvinylpolymer,
Titanoxid, Sorbitanfettsäureester,
Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Glycerinfettsäureester, gereinigtes Lanolin,
Glycerogelatine, Polysorbat, Macrogol, Pflanzenöl, Wachs, flüssiges Paraffin,
weißes
Petrolatum, nichtionisches Tensid, Propylenglykol, Wasser und dergleichen.
-
Pharmazeutische
Zubereitungen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirups,
Suspensionen, Suppositorien, Gele, Zubereitungen zur Injektion und
dergleichen. Diese Zubereitungen können durch ein herkömmliches
Verfahren hergestellt werden. Wenn eine flüssige Zubereitung hergestellt
wird, kann sie vorher in der Form einer festen Zubereitung vorliegen,
die bei Verwendung in Wasser oder einem Lösungsmittel gelöst oder
suspendiert wird. Zusätzlich
können
Tabletten oder Granulate durch ein herkömmliches Verfahren beschichtet
werden und Zubereitungen zur Injektion können hergestellt werden, indem
die erfindungsgemäße Ver bindung
(I) oder ein Säureadditionssalz
davon in destilliertem Wasser zur Injektion oder einer physiologischen
Kochsalzlösung
gelöst
wird, nötigenfalls
kann sie jedoch in einer isotonischen Lösung gelöst werden und ferner kann ein
Mittel zur Einstellung des pH-Werts, ein Puffer. oder ein Konservierungsmittel
dazu gegeben werden.
-
Diese
pharmazeutischen Zubereitungen können
die erfindungsgemäße Verbindung
in einer Menge von mehr als 0,01 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 70
Gew.-%, enthalten und sie können
andere pharmakologisch aktive Ingredientien enthalten.
-
BESTE ART
UND WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG
DER ERFINDUNG
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung werden durch die folgenden Beispiele
veranschaulicht. Die Symbole in den Tabellen besitzen die folgenden
Bedeutungen: Me: Methyl, Et: Ethyl, n-Pr: n-Propyl, i-Pr: Isopropyl, c-Pr:
Cyclopropyl, n-Bu: n-Butyl, t-Bu: tert.-Butyl, Ph: Phenyl. Die Position
der Substituenten ist ebenso angegeben, beispielsweise bedeutet
3-Me-Ph 3-Methylphenyl.
Einige der in den Tabellen 28 bis 31 gezeigten Verbindungen sind
nur zur Information aufgeführt;
sie veranschaulichen in keiner Weise die Erfindung des beiliegenden
Anspruchs 8.
-
Beispiel 1
-
Herstellung von 3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)on:
-
- (1) Zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid
(4,17 g) in Wasser (50 ml) wurde Natriumcarbonat (3,18 g) unter
Rühren
und unter Eiskühlung
gegeben. Zu der Lösung
wurden hintereinander Ethanol (200 ml) und 1,2-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonitril (3,70
g) gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden lang refluxiert. Nach
dem Abdestillieren des Lösungsmittels
unter reduziertem Druck wurde zum Rückstand Wasser gegeben und
die präzipitierten
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Das Produkt wurde
in dieser Reihenfolge mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether
gewaschen und getrocknet, wodurch 1,2-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-amidoxim
(4,2 g) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in der nächsten Reaktion
eingesetzt, ohne dass sie gereinigt wurde.
- (2) Zu einer Suspension des obigen Amidoxims (1,09 g), Natriumcarbonat
(0,83 g) und Methylethylketon (200 ml) wurde Cyclopropancarbonylchlorid
(0,57 g) unter Rühren
und unter Eiskühlung
gegeben und das Gemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
unter reduziertem Druck wurde Wasser zum Rückstand gegeben und die präzipitierten
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, in dieser Reihenfolge
mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und nachfolgend
getrocknet. Zu den resultierenden Kristallen wurde Dimethylformamid
(DMF) (50 ml) gegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 130°C gerührt. Nach
dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter
reduziertem Druck wurde zum Rückstand
Isopropanol gegeben und die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt.
Die resultierenden Kristalle wurden aus Ethanol/Chloroform um kristallisiert,
was die Titelverbindung (0,65 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt:
259 bis 260°C.
-
Beispiele 2 bis 85
-
Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurden die entsprechenden
Ausgangsmaterialien umgesetzt, wodurch sich die Verbindungen der
Beispiele 2 bis 85, wie sie in den Tabellen 8 bis 12 gezeigt sind, ergaben.
-
-
-
-
-
-
Beispiel 86
-
Herstellung von 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on:
-
Zu
einer Lösung
von Essigsäure
(0,90 g) in DMF (100 ml) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol
(2,43 g) gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 70°C gerührt. Zu
der Lösung
wurde 1,2-Dihydro-5-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-amidoxim
(3,10 g), das auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1(1)
beschrieben hergestellt worden war, gegeben und das Gemisch wurde
2 Stunden lang bei 70°C
und weiter 1 Stunde bei 130°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene
eingeengt, zum Rückstand
wurde Wasser gegeben, die präzipitierten
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und in dieser Reihenfolge
mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und nachfolgend
getrocknet. Die resultierenden Kristalle wurden einer Silicalgelsäulenchromatographie
unterzogen und mit Chloroform-Methanol (50:1) eluiert. Die resultierenden
Kristalle wurden aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert, was die
Titelverbindung (2,22 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt
286–288°C. Hydrochlorid
der Titelverbindung, Schmelzpunkt 281 bis 282°C (umkristallisiert aus Ethanol).
-
Beispiele 87 bis 172
-
Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 86 beschrieben, wurden die entsprechenden
Ausgangsmaterialien umgesetzt, was die Verbindungen der Beispiele
87 bis 172, wie sie in den Tabellen 13 bis 17 gezeigt sind, ergab.
-
-
-
-
-
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Beispiel 173
-
Herstellung von 3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(2-thienyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on:
-
Zu
einer Lösung
von 1,2-Dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure (3,81
g) in DMF (50 ml) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol
(3,41 g) gegeben und das Gemisch wurde bei 70°C 4 Stunden lang gerührt. Zu
der Lösung
wurde Propionamidoxim (1,85 g) gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde
lang bei 70°C
und weiter 2 Stunden lang bei 130°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene
eingeengt, zum Rückstand
wurde Wasser gegeben, die präzipitierten
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, in dieser Reihenfolge
mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und nachfolgend
getrocknet. Die resultierenden Kristalle wurden einer Kieselgelsäulenchromatographie
unterworfen und mit Chloroform-Methanol (50:1) eluiert. Die resultierenden
Kristalle wurden aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert, was die
Titelverbindung (2,60 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt
265 bis 268°C.
-
Beispiele 174 bis 307
-
Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 173 beschrieben, wurden die entsprechenden
Ausgangsmaterialien umgesetzt, was die Verbindungen der Beispiele
174 bis 307, wie sie in den Tabellen 18 bis 24 gezeigt sind, ergab.
-
-
-
-
-
-
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Beispiel 308
-
Herstellung von 3-(5-Ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(2-thienyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on:
-
- (1) Eine Lösung
von 1,2-Dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure (1,36
g) und N,N'-Carbonyldiimidazol
(1,22 g) in DMF (50 ml) wurde 4 Stunden lang bei 70°C gerührt. Zu
der Lösung
wurde Propionylhydrazid (0,53 g) gegeben und das Gemisch wurde 2
Stunden lang bei 70°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene
eingeengt, zum Rückstand
wurde Isopropanol gegeben und die präzipitierten Kristalle wurden
durch Filtration abgetrennt. Das Produkt wurde in dieser Reihenfolge
mit Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet, was
1,2-Dihydro-N'-propionyl-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbohydrazid
(1,21 g) als gelbe Kristalle ergab. Diese Verbindung wurde in der
nächsten
Reaktion eingesetzt, ohne gereinigt zu werden.
- (2) Zu einer Suspension aus dem obigen Carbohydrazid (1,09 g),
Triphenylphosphin (1,57 g) und Triethylamin (1,06 g) in Tetrahydrofuran
(THF) (50 ml) wurde unter Eiskühlung
tropfenweise Diethylazodicarboxylat (1,04 g) gegeben. Das Gemisch
wurde 4 Stunden lang bei 70°C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
wurde dem Gemisch Wasser zugesetzt, das Gemisch wurde dann unter
reduziertem Druck eingeengt und zum Rückstand wurde Isopropanol gegeben.
Die präzipitierten
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Die
resultierenden Kristalle wurden einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen
und mit Chloroform-Methanol
(50:1) eluiert. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert,
was die Titelverbindung (0,21 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt > 300°C.
-
Beispiele 309 bis 368
-
Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 308 beschrieben, wurden die entsprechenden
Ausgangsmaterialien umgesetzt, was die Verbindungen der Beispiele
309 bis 368, wie sie in den Tabellen 25 bis 27 gezeigt sind, ergab.
-
-
-
-
Beispiel 369
-
Herstellung von 1,2-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonitril:
-
- (1) Ein Mischung aus Acetylaceton (41 ml),
N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (106,2 ml) und THF (200 ml) wurde
3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels
unter reduziertem Druck wurde der Rückstand tropfenweise zu einer
Lösung,
die durch Auflösen
von metallischem Natrium (13,8 g) in Ethanol (600 ml) und Zugabe
von Cyanoacetamid (33,6 g) hergestellt worden war, gegeben und das
Gemisch wurde 1 Stunde lang refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde
eisgekühlt und
die präzipitierten
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden
in Wasser (1 Liter) gelöst
und dann mit 3 N Salzsäure
schwach angesäuert.
Die präzipitierten
Kristalle wurden durch Fil tration abgetrennt und aus DMF-Methanol
umkristallisiert, was 5-Acetyl-6-methyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(60 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt 230°C.
- (2) Eine Lösung
aus dem obigen Carbonitril (30 g), N,N'-Dimethylformamiddimethylacetal (25
ml) und DMF (150 ml) wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die präzipitierten
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen
und dann getrocknet. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle und Ammoniumacetat
(21,9 g) wurden zu DMF (300 ml) gegeben und das Gemisch wurde 3
Stunden lang bei 130°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, zum
Rückstand
wurde Wasser gegeben, die resultierenden Kristalle wurden durch
Filtration abgetrennt und aus DMF umkristallisiert, was die Titelverbindung
(Verbindung Nr. 1) (25 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt
278°C.
-
Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 369 beschrieben, wurden die entsprechenden
Ausgangsmaterialien umgesetzt, was die Verbindungen der Verbindungs-Nrn.
2 bis 43, wie sie in den Tabellen 28 bis 29 gezeigt sind, ergab. Tabelle
28
- * nur zur Information Tabelle
29
-
Beispiel 370
-
Herstellung von 1,2-Dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Ein
Gemisch aus 1,2-Dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonitril
(10,0 g), Ethanol (300 ml) und 10 N NaOH (300 ml) wurden über Nacht
refluxiert. Nach dem Abküh len
wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert, die präzipitierten
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, in dieser Reihenfolge
mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und nachfolgend
getrocknet, was die Titelverbindung ergab (Verbindung Nr. 44) (10,5
g) als blassgelbe Kristalle. Schmelzpunkt 278°C.
-
Auf
die gleiche Weise wie in Beispiel 370 beschrieben, wurden die entsprechenden
Ausgangsmaterialien umgesetzt, was die Verbindungen der Verbindungs-Nrn.
45 bis 86, wie sie in den Tabellen 30 bis 31 gezeigt sind, ergab. Tabelle
30
Tabelle
31 Zubereitung
1: Kapseln: | 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on | 5
g |
| Maisstärke | 57
g |
| Lactose | 10
g |
| Kristalline
Cellulose | 25
g |
| Hydroxypropylcellulose | 2
g |
| Leichtes
Siliciumdioxid | 0,5
g |
| Magnesiumstearat | 0,5
g |
-
Gemäß einer
herkömmlichen
Methode werden die obigen Komponenten vermischt und geknetet, was Körnchen ergibt,
die in 1000 Kapseln gepackt werden, was eine Kapselzubereitung (jeweils
100 mg) ergibt. Zubereitung
2: Tabletten
| 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on | 5
g |
| Maisstärke | 20
g |
| Lactose | 30
g |
| Hydroxypropylcellulose | 5
g |
| Niedrig-substituierte
Hydroxypropylcellulose | 10
g |
-
Gemäß einer
herkömmlichen
Methode werden die obigen Komponenten vermischt und geknetet, leichtes
Siliciumdioxid und Magnesiumstearat werden zugegeben und das Gemisch
wurde tablettiert, was Tabletten ergibt, die 5 mg des aktiven Ingrediens
in jeder Tablette enthalten. Zubereitung
3: Pulver:
| 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on | 5
g |
| Maisstärke | 173
g |
| Lactose | 300
g |
| Hydroxypropylcellulose | 20
g |
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Gemäß einer
herkömmlichen
Methode werden die obigen Komponenten vermischt und geknetet, pulverisiert
und dazu wird leichtes Siliciumdioxid (q.s.) gegeben, was eine 50-Trituration ergibt.
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INDUSTRIELLE
ANWENDUNG
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Die
Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine hoch selektive Affinität zum Benzodiazepinrezeptor und
sind als ein Wirkstoff zur Einwirkung auf Benzodiazepinrezeptor
ver wendbar. Obwohl einige der Verbindungen dieser Erfindung agonistische
Eigenschaften besitzen, sind die Verbindungen dieser Erfindung als
ein inverser Agonist in besonderem Maße nützlich. Man erwartet, dass
die Verbindungen, die inverse agonistische Eigenschaften besitzen,
in zu denen der Agonisten vollständig
unterschiedlichen klinischen Gebieten eingesetzt werden, beispielsweise
als psychoanaleptischer Wirkstoff oder als ein Wirkstoff zur Behandlung
von Dysmnesie bei seniler Demenz oder Alzheimerscher-Krankheit.
worin R1 und R2 dasselbe wie oben definiert sind, einer intramolekularen Cyclisierungsreaktion unterzogen wird.
