NO314999B1

NO314999B1 - 5-substituerte-3-oksadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-on- derivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse

Info

Publication number: NO314999B1
Application number: NO20000183A
Authority: NO
Inventors: Kazunori Ohno; Osamu Odai; Kaoru Masumoto; Kiyoshi Furukawa; Makoto Oka
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 1997-07-15
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2003-06-23
Also published as: US6277993B1; AR013222A1; TR200000103T2; PL338085A1; EP1010699B1; CN1264380A; IL133512A0; ES2244065T3; CA2296427A1; DK1010699T3; ZA985870B; PT1010699E; EE200000029A; DE69830595D1; HK1028895A1; EP1010699A4; AU735960B2; RU2188199C2; BR9811474B1; BR9811474A

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse angår et nytt 5-substituert-3-oksadiazolyl-1(6-naftyridin-2(1H)-on-derivat eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav som er an-vendbart som et medikament, og enn videre mellomprodukter for fremstilling av disse.

Kjent teknikk

Benzodiazepin(BZP)forbindelser, slik som diazepam som er en representativ forbindelse, har anxiolytisk aktivitet og er således blitt utviklet som anxiolytiske legemidler, men de har også antikonvulsiv, sedativ og hypnotisk aktivitet, og disse forbindelser er således blitt anvendt bredt innen kliniske områder slik som (1) anxiolytisk legemiddel, (2) sedativt (hypnotisk) legemiddel, (3) muskelrelakserende middel og (4) antiepileptisk legemiddel.

B2P-forbindelsene har hovedsakelig farmakologiske aktiviteter slik som (1) akklimatiserende aktivitet, (2) hypnotisk aktivitet, (3) sentralmuskelrelakserende aktivitet, (4) antikonvulsiv aktivitet. Det skal forstås at disse aktiviteter ikke utvises ved en uavhengig, separat mekanisme, men frem-kalles av nært beslektede neurofarmakologiske mekanismer.

Siden siste del av 1970-årene, med sterk utvikling av farmakologisk forskning på BZP-forbindelser, er det blitt funnet to hovedgrunnlag for klarlegging av mekanismen for utøvelse av aktivitetene, hvor ett er et fenomen tilknyttet økning av y-aminosmørsyreagonistisk (GABAergisk) neurooverfør-ende mekanisme i sentralnervesystemet til BZP-legemidlene, og en annen er den nye oppdagelse av det BZP-spesifikke bindings-sete (BZP-reseptor) og tilveiebringelse av en mekanisme for den funksjonelle forbindelse mellom hjerne-BZP-reseptoren og GABA-reseptoren. Som et resultat av slik forskning er det blitt fastslått at den GABAergiske neurotransmittermekanisme deltar i de farmakologiske aktiviteter til BZP-forbindelsene.

Administrering av BZP-forbindelser fremkaller bi-virkninger slik som ataksi, hypnose, muskelrelaksasjon eller nedsettelse av erkjennelsesevne eller refleksbevegelse, og ytterligere dannelse av resistens og avhengighet av legemidlene, og det er følgelig mange problemer som må forbedres i BZP-forbindeIsene. Studier er blitt foretatt på ikke-BZP-forbindelser som har en forskjellig kjemisk struktur fra BZP-forbindelsene, men som har lignende funksjoner i aktiverings-mekanismene. Disse forbindelser, innbefattende slike ikke-BZP-forbindelser, kalles for benzodiazepinreseptoragonistiske legemidler. Som ikke-BZP-forbindelser er det eksempelvis kjent forbindelsene med de kjemiske formler (A), (B) og (C) som vist nedenfor.

Forbindelsene med formel (A) og (B) er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 34, s. 2060 (1991).

Rb Ra <R>b

(A) <B)

hvori Ra er et hydrogenatom, Rb-R,, er en metylgruppe, etc, og

Re er en metoksygruppe, etc.

Forbindelsene av formel (c) er beskrevet i EP-A2-0588500.

R\ ^v^^^J-HetO 2

I

H

(C)

hvori Het er en oksadiazolylgruppe, R<1> er en benzylgruppe,

etc, og R<2> er en metoksygruppe, etc

Under forløpet av denne forskning er det imidlertid blitt funnet visse forbindelser blant de ikke-BZP-forbind-eiser som har lignende høy selektiv affinitet overfor benzodiazepin(BZP)reseptoren, men som har fullstendig inverse aktiviteter [Braestrup, C. et al., Neuropharmacol., 22, s. 1451-1457 (1983)]. Når disse forbindelser administreres, utviser de farmakologiske aktiviteter slik som konvulsjons-forøkende aktivitet, angstfremkallende aktivitet, muskel-hypertoni. Følgelig er de gamle BZP-forbindelser som hittil er blitt anvendt som anxiolytiske legemidler, blitt definert som en agonist, og forbindelsene med de inverse aktiviteter er blitt definert som en invers agonist.

Etter at disse inverse agonister var blitt funnet, er det blitt utført grundige studier med hensyn til korrelasjonen mellom den modifiserende (bindende) måte og de farmakologiske aktiviteter av forbindelsene som binder (utviser affinitet) overfor BZP-reseptoren. Ifølge disse studier er det blitt funnet at BZP-reseptoren er til stede mellom GABA-reseptoren (en depressiv neurotransmitter) og en kloridion-kanal og er en molekylær enhet som danner et kompleks. GABA-reseptoren innbefatter en ionkanaltype GABAA-reseptor og en metabolismekontrollerende type GABAg-reseptor, og GABAA-reseptoren danner et kompleks med en BZP-reseptor og Cl-ionkanalen. De forbindelser som skal bindes til BZP-reseptoren, klassifiseres nå i en agonist (klassifiseres ytterligere i en full agonist og en partiell agonist), en invers agonist (klassifiseres ytterligere i en full invers agonist og en partiell invers agonist) og en antagonist.

Agonisten binder selektivt til BZP-forbindelsene og virker derved økende på koblingen av GABA-reseptoren og Cl-ionkanalen og øker strømning av Cl-ion inn i cellene på grunn av en økning av åpen-lukket-frekvensen av Cl-ionkanalen og stimulerer derved celleaktivitetene på grunn av reduksjon av negativ elektrisk ladning (øker cellestimulering). Det er angitt at antagonisten ikke forandrer koblingsfunksjonen derav, men inhiberer bindingen av agonisten eller den inverse agonist til BZP-reseptoren.

Det finnes mange metoder for kontroll av måten for å binde forbindelsene til benzodiazepinreseptoren, og én av de kjente metoder er TBPS-bindingsbestemmelsen. Som angitt tid-ligere, danner GABAj^-reseptoren et kompleks med en BZP-for-bindeIse-reseptor og Cl-ionkanalen, og det er kjent at en neurosteroid reseptor er til stede på GABAA-reseptormembranen og at et TBPS(t-butylbisyklofosfonotionat)bindingsgjenkjeim-ende sete er lokalisert rundt Cl-ionkanalen. Funksjonen av GABA på nervesystemet modifiseres og kontrolleres ved regu-lering av åpningen av Cl-ionkanalen og transmisjon av Cl-ion inn i cellene innen GABAA-reseptorkompleksmolekylet under kompliserte gjensidige effekter. Ved kontroll av mange legemidler som virker direkte eller indirekte på funksjonen av GABAft-reseptorkomplekset, er det kjent at det er en god invers korrelasjon mellom testdataene for TBSP-binding og testdataene for Cl-ionopptak i cellene. Eksempelvis reduseres opptaket av Cl-ion inn i cellene av GABAA-reseptoragonister (f.eks. Muscimol), neurosteroidreseptoragonister, diazepam som er den representative benzodiazepinreseptoragonist, eller klonazepam som er en partiell agonist, og økes av benzodiazepinreseptor-invers agonist [f.eks. DMCM (metyl-6,7-dimetoksy-4-etyl-|3-karbolin-3-karboksylat) ] og en partiell invers agonist [f.eks. FG7142 (N-metyl-p-karbolin-3-karboksamid)]. Følgelig er TBPS-bindingsbestemmelsen anvendbar for klargjør-ing av GABAft-reseptor funksjonen, den in vi tro biokjemiske skreening av legemidler som virker via det alloBteriske bind-ingssete av benzodiazepinlegemidler, GABAa-reseptorkomplekset, etc., og virkningsmekanismene av legemidlene.

Mesteparten av de gamle BZP-forbindelser, slik som forbindelsene av formel (A), (B) og (C), har agonistiske egenskaper. Derimot er det kjent enkelte forbindelser som har inverse agonistiske egenskaper, f.eks. forbindelsene av følg-ende formler (D) og (E) {DMCM og FG7142):

DMCM og FG7142 er beskrevet i Colin R. Gardner, Drugs of the Future, vol. 14, s. 51-67 (1987).

I tillegg er det også blitt foretatt mange undersøk-elser over korrelasjonen mellom bindingsmåten til benzodiazepinreseptoren og de farmakologiske aktiviteter av forbindelsene. Som nevnt ovenfor, er BZP-agonister blitt anvendt som anxiolytisk middel, hypnotisk legemiddel (søvnfremkallende legemiddel) eller antiepileptisk legemiddel, men det er kjent at i tillegg til disse aktiviteter har de også en amnesisk aktivitet i dyr, også innbefattende mennesker. Følgelig er BZP inverse agonister forventet å ha aktiviteter som er motsatte av den amnesiafremkallende aktivitet, dvs. anti-amnesisk aktivitet, psykoanaleptisk aktivitet. Enn videre er det kjent at aktiviteten av acetylcholin som har en viktig relasjon til erkjennelsesfunksjonen, reduseres av BZP-agonister og økes av de BZP-inverse agonister, og følgelig er de BZP-inverse agonister forventet å utvise erkjennelsesfor-økende aktivitet. Det har således vært forventet at de BZP-inverse agonister kan være anvendbare som psykoanaleptiske legemidler og et legemiddel for behandling av dysmnesi i senil demens, cerebrovaskulær og Alzheimers demens.

Det finnes ingen beskrivelse med hensyn til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som har formel (I) beskrevet i det etterfølgende og som har selektiv affinitet overfor en benzodiazepinreseptor, og som i særdeleshet virker som en BZP-invers agonist.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et nytt 5-substituert-3-oksadiazolyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on-derivat, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, som har høy selektiv affinitet overfor en benzodiazepinreseptor, og anvendelse derav som et medikament, og som er kjennetegnet ved at det har følgende formel (I):

hvori Het er en oksadiazolylgruppe,

R<1> er et hydrogenatom, en Ci-Cfi-alkylgruppe, en C3-C-7-sykloalkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en C2-C7-alkenyl-gruppe, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkylgruppe, en hydroksy-Ci-C6-alkylgruppe, en med halogen eller Ci-C6-alkyl substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en tienyl--, furyl- eller pyridylgruppe, og

R2 er et hydrogenatom, en Ci-C6-alkylgruppe, en C3-C7-sykloalkylgruppe, en C3-C7-sykloalkylmetylgruppe, en C3-C7-sykloalkenylgruppe, en med halogen, Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoksy, OH, CF3 eller OCF3 substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en naftyl-, furyl-, pyridyl- eller eventuelt med halogen substituert tienylgruppe,

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer enn videre nye 1,6-naftyridin-2(1H)-on-derivater av etterfølgende formel (I') som er anvendbare som mellomprodukter for fremstilling av 5-sub-stituerte-3-oksadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-on-derivater av den ovenfor angitte formel (I) som er anvendbare som et medikament .

hvori R er en cyangruppe, en karbamoylgruppe, en karboksylgruppe, en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe, eller en substituert eller usubstituert benzyloksykarbonylgruppe, og

R<2> er en C3-C7-sykloalkylgruppe, en C3-C7-syklo-alkenylgruppe, en med halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, OH, CF3 eller OCF3 substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller naftyl-, furyl-, pyridyl- eller eventuelt med halogen substituert tienylgruppe, forutsatt at R<2> ikke er en pyridylgruppe.

Ved grundige studier av ikke-benzodiazepinforbind-elser med affinitet overfor en intracerebral benzodiazepinreseptor har foreliggende oppfinnere funnet at 5-substitu-erte-3-oksadiazolyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on-derivatene av ovenfor angitte formel (I) har en høy selektiv affinitet overfor en benzodiazepin(BZP)reseptor og er således anvendbare som et benzodiazepinreseptoragonistisk legemiddel og enn videre at disse forbindelser innbefatter en forbindelse som har en BZP-agonistisk aktivitet og en forbindelse som har en BZP-invers agonistisk aktivitet som avhenger av kombinasjons-typene av substituentene R<1> og R<2>.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er foretrukne forbindelser de forbindelser av formel (I) hvori R<1> er en Ci-C3-alkylgruppe, en C3-C4-sykloalkylgruppe, eller en C2-C3-alkenylgruppe, og R<2> er et hydrogenatom, en Ci-C4-alkylgruppe, en C3-C6-sykloalkylgruppe, en med halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, OH, CF3 eller OCF3 substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en naftyl-, furyl-, pyridyl- eller eventuelt med halogen substituert tienylgruppe, eller et farmasøyt-isk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Mer foretrukne forbindelser er forbindelsene av formel (I) hvori R<1> er en Ci-C3-alkylgruppe eller en C3-C4-sy kloa 1 kyl gruppe, og R<2> er et hydrogenatom, en Ci-C3-alkylgruppe, en C3-C4-sykloalkylgruppe, en med halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alkoksy, OH, CF3 eller OCF3 substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en naftyl-, furyl-, pyridyl-eller eventuelt med halogen substituert tienylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Ytterligere foretrukne forbindelser er følgende forbindelser .

3-(5-etyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-(2-metylsyklo-propyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on,

3-{5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-(2-metylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on,

3-{5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-(4-metoksyfen-yl) -1,6-naftyridin-2(1H)-on,

3-{5-etyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-(2-tienyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on,

3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-{4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on,

3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on,

3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(3-fluorfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on,

3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(3-metylfenyl)-1, 6-naftyridin-2(1H)-on,

3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(3-metoksyfen-yl) -1, 6-naftyridin-2(1H)-on,

3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(4-metoksyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on,

3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, og

3-(3-syklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(3-tienyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel (I) innbefatter uorganiske syreaddisjonssalter slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, og organiske syreaddisjonssalter slik som oksalat, maleat, fumarat, malonat, laktat, malat, sitrat, tartrat, benzoat, metansulfonat eller tosylat.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåtene 1 til 4 som beskrevet nedenfor.

Fremgangsmåte 1

I forbindelsen av formel (Ia):

hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert,

eller av formel (Ib):

hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert,

når R<1> er en gruppe forskjellig fra en lavere alkoksygruppe, kan forbindelsen fremstilles ved å underkaste en forbindelse av formel (II) :

hvori R<1>' er det samme som R<1>, bortsett fra en lavere alkoksygruppe, og R2 er som ovenfor definert,

eller av formel (III):

hvori R<1>' er det samme som R<1>, bortsett fra en lavere alkoksygruppe, og R<2> er som ovenfor definert,

en intramolekylær sykliseringsreaksjon.

Sykliseringsreaksjonen kan utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, men kan vanligvis utføres ved oppvarm-ing av forbindelsen i et egnet løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen. Løsningsmidlet innbefatter aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen), etere (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan), N,N-dimetylformamid. Disse løs-ningsmidler kan anvendes alene eller i kombinasjon av to eller flere derav. Reaksjonstemperaturen kan variere avhengig av typen av utgangsmateriale, etc, men er vanligvis i området på 50 til 150 °C, fortrinnsvis 80 til 120 °C.

Fremgangsmåte 2

I forbindelsen av formel (Ia) , når R<1> er en lavere alkoksygruppe, kan forbindelsene fremstilles ved å underkaste en forbindelse av formel (IV):

hvori R<1>" er en lavere alkoksygruppe, Ph betyr en fenylgruppe, og R<2> er som ovenfor definert,

en intramolekylær sykliseringsreaksjon på lignende måte som beskrevet f.eks. i Synthesis, s. 843 (1986).

Sykliseringsreaksjonen utføres vanligvis ved opp-varming av utgangsforbindelsen i et egnet løsningsmiddel. Løs-ningsmidlet innbefatter aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen) , etere (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan). Reaksjonstemperaturen kan variere avhengig av typen av utgangsmateriale, etc. , men er vanligvis i området på 50 til 150 °C, fortrinnsvis 80 til 120 °C.

PT-<=angangHniAhe 1

I forbindelsen av formel (Ib) , når R<1> er en lavere alkoksygruppe, kan forbindelsen fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (V):

hvori R<1>" er en lavere alkoksygruppe, og Ra er som ovenfor definert,

med et hydroksylamin på lignende måte som f .eks. beskrevet i Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 18, s. 1197 (1981) .

Reaksjonen utføres vanligvis i et egnet løsnings-middel. Løsningsmidlet innbefatter alkoholer (f.eks. metanol, etanol), vann. Reaksjonstemperaturen kan variere avhengig av typen av utgangsmaterialer, etc, men er vanligvis innen området 50 til 90 °C.

Framgangsmåte 4

Forbindelsen av formel (le):

hvori R<1> og Ra er som ovenfor definert,

kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse av formel

(VI) :

hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert,

en intramolekylær sykliseringsreaksjon.

Sykliseringsreaksjonen kan utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, men kan vanligvis utføres ved opp-varming av forbindelsen i et egnet løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen. Løsningsmidlet innbefatter aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen), etere (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan), N,N-dimetylformamid. Disse løs-ningsmidler kan anvendes alene eller i kombinasjon av to eller flere derav. Reaksjonstemperaturen kan variere avhengig av typen av utgangsmaterialer, etc, men er vanligvis i området på 50 til 150 °C, fortrinnsvis 80 til 120 °C.

Sykliseringsreaksjonen kan også utføres på en lignende måte som beskrevet i EP-A2-0588500 i et egnet løsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen, i nærvær av en trivalent fosforforbindelse {f.eks. trifenylfosfin) og en dialkylazodi-karboksylsyreester. Reaksjonstemperaturen kan variere avhengig av typen av utgangsmateriale, etc, men er vanligvis i området på 0 til 110 °C, fortrinnsvis 0 til 60 °C.

Forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen fremstilt ved de ovenfor angitte fremgangsmåter 1 til 4, kan isoleres og renses ved konvensjonelle prosedyrer slik som kromatografi, omkrystallisering eller reutfelling.

Forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen kan erholdes i form av en fri base eller et syreaddisjonssalt derav avhengig f.eks. av typen av de valgte utgangsmaterialer som skal anvendes, reaksjonsbetingelsene og prosedyrene. Syreaddisjons-saltet kan omdannes til en fri base ved behandling av dette med en konvensjonell base slik som et alkalimetallkarbonat og et alkalimetallhydroksid. I tillegg kan den frie base omdannes til et syreaddisjonssalt ved behandling av dette med forskjellige syrer på vanlig måte.

Fremgangsmåtene for fremstilling av utgangsmateri-alene er eksemplifisert nedenfor.

Forbindelsene av formel (II) til (VI) anvendt i de ovenfor beskrevne fremgangsmåter 1 til 4, er nye forbindelser og kan fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i etterfølg-ende reaksj onsskjerna-1.

Reaks j ons skj ema-1

hvori R<1>' er det samme som R<1>, bortsett fra en lavere alkoksygruppe, og R<2> er som ovenfor definert.

Forbindelsen (1) omsettes med hydroksylamin på vanlig måte for å gi forbindelse (2), og angitte forbindelse omsettes med et reaktivt derivat ved karboksylgruppen av en karboksylsyre av formel: R<1>COOH (hvori R<1>' er som ovenfor definert) i nærvær av en base, for å gi forbindelsen av formel (II) .

Forbindelsen av formel (III) anvendt i den ovenfor angitte fremgangsmåte 1, kan fremstilles ved en fremgangsmåte vist i etterfølgende reaksjonsskjema-2.

PmTcs j nnaak j ama - 7.

Forbindelsen (3) eller et reaktivt derivat ved karboksylgruppen derav omsettes med et av forskjellige amid-oksimer (4) under reaksjonsbetingeIser for en konvensjonell amidering for å gi forbindelsen av formel (III).

Forbindelsen av formel (IV) anvendt i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte 2, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i etterfølgende reaksjonsskjema 3.

Reaksj QTiRsTc j sma - 3

hvori R<1>' er en lavere alkoksygruppe, R' er en lavere alkylgruppe eller en substituert eller usubstituert benzylgruppe, Ph betyr en fenylgruppe og R<2> er som ovenfor definert.

Forbindelsen (5) reduseres med et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid, tetrabutylammoniumborhydrid, litiumaluminiumhydrid i et egnet løsningsmiddel for å gi forbindelsen (6), hvorpå angitte forbindelse oksideres med et aktivert mangandioksid i et egnet løsningsmiddel for å gi forbindelsen (7).

Forbindelsen (7) omsettes med hydroksylamin under en betingelse for den konvensjonelle oksimdannende reaksjon for å gi forbindelsen (8), hvorpå angitte forbindelse omsettes med N-klorsuccinimid på en lignende måte som beskrevet f.eks. i Journal of Organic Chemistry, vol. 45, s. 3916 (1980), for å gi forbindelsen (9).

Forbindelsen (9) omsettes med natriumazid i et egnet løsningsmiddel på en lignende måte som f.eks. beskrevet i Synthesis, s. 102 (1979), for å gi forbindelsen (10), hvorpå angitte forbindelse omsettes med en forbindelse av formelen: XCOR<1>" (hvori X er et halogenatom og R<1>" er en lavere alkoksygruppe) i et egnet løsningsmiddel på lignende måte som f.eks. beskrevet i Synthesis, s. 843 (1986), for å gi forbindelsen (11), og hvor angitte forbindelse ytterligere omsettes med trifenylfosfin for å gi forbindelsen av formel (IV).

Forbindelsen av formel (V) anvendt i den ovenfor angitte fremgangsmåte 3, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i etterfølgende reaksjonsskjema-4.

Rpaksj onlfgkjama-4

hvori R<1>" er en lavere alkoksygruppe og R<2> er som ovenfor definert .

Forbindelsen (3) eller et reaktivt derivat ved karboksylgruppen derav omsettes med et alkalimetalltiocyanat i et egnet løsningsmiddel for å gi forbindelsen (12), hvorpå angitte forbindelse underkastes alkoholyse for å gi forbindelsen (V) .

Forbindelsen av formel (VI) anvendt i den ovenfor angitte fremgangsmåte 4, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som vist i etterfølgende reaksjonsskjema-5.

Reaks j onsskj ema-5

hvori R<1> og Ra er som ovenfor definert.

Forbindelsen (3) eller et reaktivt derivat ved karboksylgruppen derav omsettes med et hydrazid (13) av formelen: R<1>CONHNH4 (hvori R<1> er som ovenfor definert) ved en konvensjonell amideringsreaksjon for å gi forbindelsen av formel (IV).

Forbindelsen (VI) kan også fremstilles ved en to-trinnsreaksjon, dvs. ved omsetning av forbindelsen (3) eller et reaktivt derivat ved karboksylgruppen derav, med hydrazin ved en konvensjonell amideringsreaksjon, etterfulgt av omsetning av den resulterende forbindelse med et reaktivt derivat ved karboksylgruppen av en karboksylsyre av formel: R<1>COOH (R<1> er som ovenfor definert).

En fremgangsmåte for fremstilling av mellomproduktet av formel (I') er forklart nedenfor.

Forbindelsene av formel (I') hvori R er en cyangruppe eller en karboksylgruppe, dvs. forbindelsen (1) og forbindelsen (3) som anvendt i reaksjonsskjema-1 og reak-Bjonsskjema-2, kan fremstilles på en lignende måte som beskrevet f.eks. i Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 27, s. 2085 (1990) eller Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, s. 4858 (1992), som vist i etterfølgende reaksjonsskjema-6.

Reaksj onsskj ema-6

hvori X er en di-lavere alkylaminogruppe, en syklisk amino-gruppe, en hydroksygruppe, et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, R<1> er en lavere alkylgruppe eller en substituert eller usubstituert benzylgruppe, og R<2> er som ovenfor definert.

I det ovenfor angitte reaksjonsskjema kan forbindelsen (16) fremstilles ved omsetning av forbindelsen (14) med N,N-dimetylformamiddimetylacetal eller en ortomaursyreester i et egnet løsningsmiddel på lignende måte som beskrevet f.eks. i Heterocycles, vol. 29, s. 1517 (1989), eller i Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 27, s. 511 (1990), for å gi forbindelsen (15), etterfulgt av omsetning av denne med cyanacetamid i nærvær av en egnet base.

Den således fremstilte forbindelse (16) omsettes ytterligere med N,N-dimetylformamiddimetylacetal i et egnet løsningsmiddel for å gi forbindelsen (17), hvorpå angitte forbindelse omsettes med ammoniakk eller et ammoniumsalt i et egnet løsningsmiddel for å gi forbindelsen (1). Den således erholdte forbindelse (1) hydrolyseres med en syre eller et alkali ved en konvensjonell metode for å gi forbindelsen (3).

I tillegg kan forbindelsene av formel (!') hvori R er en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en substituert eller usubstituert benzyloksykarbonylgruppe, f.eks. forbindelsene (5), fremstilles ved forestring av forbindelsen (1) eller forbindelsen (3) ved en konvensjonell metode.

Farmakologiske forsøk

De farmakologiske egenskaper av forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse illustreres ved de etterfølg-ende forsøk med representative forbindelser.

Forsak 1

Benzodiazepinreseptorbindingsbestemmelse

I henhold til metoden beskrevet i Life Science, vol. 20, s. 2101 (1977), ble benzodiazepinreseptorbindingsbestemm-elsen utført.

En uren synaptosommembranfraksjon fremstilt fra hjerner av Wistar-rotter (alder: 7 til 8 uker), ble suspendert i 15 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,4) inneholdende 118 mM natriumklorid, 4,8 mM kaliumklorid, 1,28 mM kalsiumklorid og 1,2 mM magnesiumsulfat i en konsentrasjon på 1 g (våtvekt) hjerne pr. 20 ml buffer, under dannelse av en reseptormem-brankilde. [<3>H]-diazepam ble anvendt som en merket ligand.

En testforbindelse (en kjent mengde), [<3>H]-diazepam (sluttkonsentrasjon: 1,5 nM), reseptormembran og den ovenfor angitte buffer ble tilsatt til et testrør (sluttvolum: 1 ml). Reaksjonen ble startet ved tilsetning av reseptormembranen. Te st røret ble inkubert ved 0 °C i 20 minutter, og reaksjonen ble avsluttet ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B-glassfiberfilter forbundet til en cellehøster (fremstilt av Brandell). Umiddelbart ble den oppsamlede, merkede, ligandbundne reseptormembran vasket tre ganger med iskald 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,7, 5 ml hver gang). Radioaktiviteten på filteret ble målt med en væskescintillasjonsteller for å bestemme mengden av [<3>H]-diazepam bundet til reseptormembranen (total binding). Separat ble de samme prosedyrer gjentatt, bortsett fra at 1 uM diazepam ble tilsatt, og mengden av [3HJ - diazepam bundet til reseptormembranen (ikke-spesifikk binding), ble derved også målt. Denne ikke-spesifikke binding ble subtrahert fra den totale binding under dannelse av den spesifikke binding. Basert på den således erholdte spesifikke binding, ble den inhiberende aktivitet (ICS0) av testforbindelsen bestemt ved probit-metoden.

Resultatene er vist i de etterfølgende tabeller 1 til 4.

<F>oT-sik 2

TBPS-hindingsbe<g>jfc<g>mmelse

TBPS(t-butylbisyklofosfonotionat)bindingsbestemmelsen og prepareringen av membranprøven ble foretatt på lignende måte som metoden ifølge Biggio, G. et al. [jf European Journal of Pharmacology, vol. 161, s. 173-180

(1989)].

Membranprøven ble fremstilt fra den cerebrale cortex av Wistar-rotter (alder: 7 til 8 uker) ved følgende metode. Til den cerebrale cortex ble det tilsatt et 50-dobbelt volum av en isavkjølt buffer (en 50 mM Tris-sitratbuffer inneholdende 100 mM natriumklorid, pH 7,4), og blandingen ble homo-genisert ved 0-4 °C og ble deretter sentrifugert ved 20 000 g i 20 minutter. De således erholdte pellets ble med én gang underkastet homogenisering i en buffer og sentrifugering ved den samme prosedyre som angitt ovenfor, og ble deretter holdt i fryst tilstand ved -80 °C i mer enn 20 timer. På testdagen ble de fryste pellets tint og ble deretter to ganger underkastet den homogeniseringssentrifugeringsprosedyre som er beskrevet ovenfor. De således erholdte pellets ble suspendert i en buffer i en konsentrasjon på 1 g (våtvekt) pr. 25 ml buffer, under dannelse av en membranprøve som ble anvendt i bindingsbestemmelsen.

Bindingsbestemmelsen ble utført ved den etterfølg-ende prosedyre under anvendelse av [35S] TBPS som en merket ligand (sluttkonsentrasjon: 0,4 nM) og som ikke-merket ligand, "Picrotoxin" (sluttkonsentrasjon: 100 \ xM) i nærvær av GABA (sluttkonsentrasjon: 1 uM).

En testforbindelse (en kjent mengde), [<35>SI-merket ligand, membranprøven, GABA og en buffer ble tilsatt til et testrør (sluttvolum: l ml). Reaksjonen ble startet ved tilsetning av 200 ul av membranprøven. Testrøret ble inkubert ved 25 °C i 90 minutter, og reaksjonen ble avsluttet ved filtrering gjennom Whatman GF/B-glassfiberfilter (som på forhånd var dyppet i 0,01% polyetylenimin i én dag) forbundet til en cellehøster (fremstilt av Brandell), og den merkede ligandbundne membran ble derved oppsamlet på filteret. Umiddelbart ble den oppsamlede, merkede ligandbundne membran vasket med isavkjølt 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,7, 5 ml hver gang) tre ganger. Filteret ble deretter ført inn i en væske-seintillasjonsampulle og ble tilsatt en væskescintillasjons-cocktail (ACS-II, fremstilt av Amersham, USA, 10 ml) og fikk stå i en fastsatt periode. Radioaktiviteten på filteret ble deretter målt med en væskescintillasjonsteller (type 2000CA, fremstilt av Paccard, USA) for å bestemme den totale bindingsmengde. Separat ble de samme prosedyrer gjentatt i nærvær av "Picrotoxin" for å bestemme den ikke-spesifikke bindingsmengde. Den ikke-spesifikke bindingsmengde ble trukket fra den totale bindingsmengde under dannelse av den spesifikke bindingsmengde. Den bindende aktivitet av testforbindelsen ble beregnet ved variasjonsgrad, dvs. en grad av den spesifikke bindingsmengde av testforbindelsen overfor den spesifikke bindingsmengde i kontroll (under anvendelse av et løs-ningsmiddel) .

Evalueringskriterier

+% verdi betyr å utvise de inverse agonistiske egenskaper, -% verdi betyr å utvise agonistiske egenskaper, og 0% betyr å utvise antagonistiske egenskaper.

Resultatene er vist i tabell 5 og 6.

Forsøk 3

Test av økende aktivitet på penty] pntetrazolfremkalt konvulsjon

Det er kjent at benzodiazepinreseptor-inversagon-ister øker konvulsjon fremkalt av pentylentetrazol [jf Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, vol. 12, s. 951 (1988)], Enkelte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet med hensyn til aktivitetene av økning av den pentylentetrazolfremkalte konvulsjon.

En testforbindelse (forbindelsene beskrevet i utfør-elseseksemplene) ble administrert oralt til ddY-hannmus (vekt: 22-25 g, 5 mus/gruppe) i en mengde på 5-100 mg/kg.

15 minutter senere ble pentylentetrazol (70 mg/kg, hvilken mengde ikke fremkaller tonisk konvulsjon av angitte forbindelse alene) injisert subkutant i musene, og umiddelbart ble musene observert med hensyn til tilsynekomst av tonisk konvulsjon ved bakfoten i 30 minutter. Effektene ble evaluert ved antallet mus blant fem mus for hvilke konvulsjonsøkende effekter ble observert. Resultatene er vist i tabell 7.

Som vist ved de ovenfor angitte resultater, utviste forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse høy selektiv affinitet for benzodiazepinreseptoren og er således anvendbare som et legemiddel for å virke på benzodiazepinreseptoren. Selv om enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen også har agonistiske egenskaper, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig anvendbare som en invers agonist. Forbindelsene med inverse agonistiske egenskaper forventes å kunne anvendes innen kliniske områder som er fullstendig forskjellige fra de til agonistene, f.eks. som et psyko-analepetisk legemiddel eller et legemiddel for behandling av dysmnesi i senil demens eller Alzheimers sykdom.

Farmasøytisk anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnlsen

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres enten oralt, parenteralt eller intrarektalt når de anvendes som et legemiddel for å virke på benzodiazepinreseptoren, fortrinnsvis oralt. Dosen av forbindelsene varierer i henhold til administreringsrute, pasientens tilstand og alder, eller behandlingstypen {f.eks. profylakse eller behandling) og lignende, men er vanligvis innen området på 0,01 til 10 mg/kg/dag, fortrinnsvis i området 0,02 til 5 mg/kg/dag.

Foreliggende forbindelser kan administreres i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat i blanding med en konvensjonell farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Den farmasøytisk akseptable bærer eller fortynningsmiddel kan være et hvilket som helst konvensjonelt middel som anvendes på dette område og som ikke reagerer med foreliggende forbindelse, f.eks. laktose, glukose, mannitol, dekstran, stivelse, hvitt sukker, magnesiumaluminatmeta-silikat, syntetisk aluminiumsilikat, krystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylstivelse, ionebytterharpiks, metylcellulose, gelatin, gummi arabicum, hydroksypropylcellulose, lav-substituert hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellu-lose, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, lett silisiumanhydrid, magnesiumstearat, talkum, karboksyvinylpolymer, titanoksid, sorbitanfettsyreester, natriumlaurylsulfat, glys-erol, glyserolfettsyreester, renset lanolin, glyserogelatin, polysorbat, makrogol, vegetabilsk olje, voks, flytende para-fin, hvit petrolatum, ikke-ionisk, overflateaktivt middel, propylenglykol, vann og lignende.

Farmasøytiske preparater er tabletter, kapsler, granuler, pulvere, siruper, suspensjoner, stikkpiller, geler, injeksjonspreparater og lignende. Disse preparater kan fremstilles på konvensjonell måte. Når et væskepreparat fremstilles, kan det på forhånd være i form av et fast preparat som oppløses eller suspenderes i vann eller et løsningsmiddel når det anvendes. I tillegg kan tabletter eller granuler be-legges på konvensjonell måte, og injeksjonspreparater kan fremstilles ved oppløsning av forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, eller et syreaddisjonssalt derav, i destillert vann for injeksjon, eller en fysiologisk salt-vannsløsning, men om nødvendig kan den oppløses i en isoton-isk løsning, og enn videre kan et pH-justeringsmiddel, en buffer eller et konserveringsmiddel tilsettes.

Disse farmasøytiske preparater kan inneholde foreliggende forbindelse i en mengde på mer enn 0,01 vekt%, fortrinnsvis 0,05 til 70 vekt%, og kan inneholde andre farmakologisk aktive bestanddeler.

Best måte for utføre lse av oppfinnelsen

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen illustreres ved de etterfølgende eksempler. Symbolene i tabellene betyr følg-ende: Me: metyl, Et: etyl, n-Pr: n-propyl, i-Pr: isopropyl, c-Pr: syklopropyl, n-Bu: n-butyl, t-Bu: tert.-butyl, Ph: fenyl. Stillingen til substituentene er indikert på følgende måte: 3-Me-Ph betyr f.eks. 3-metylfenyl.

Eksempel 1

Fremstilling av 3- f5- syklopropyl-1.2.4-oksa diazol- 3- yl)- 5-metyl-1 . fi-naf tyri diTi-2 (1H) -on

(1) Til en løsning av 4,17 g hydroksylaminhydroklorid i 50 ml vann ble det tilsatt 3,18 g natriumkarbonat under om-røring og under isavkjøling. Til løsningen ble det deretter tilsatt 200 ml etanol og 3,70 g 1,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-karbonitril, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avdestillering av løs-ningsmidlet under redusert trykk ble vann tilsatt til,residuet, og de utfelte krystaller ble separert ved filtrering. Produktet ble vasket med vann, isopropanol, diisopropyleter i denne rekkefølge, og ble tørket under dannelse av 4,2 g 1,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-amidoksim. Denne forbindelse ble anvendt i neste reaksjon uten rensing. (2) Til en suspensjon av 1,09 g av det ovenfor angitte amidoksim, 0,83 g natriumkarbonat og 200 ml metyletylketon ble det tilsatt 0,57 g syklopropankarbonylklorid under om-røring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter avdestillering av løsnings-midlet under redusert trykk ble vann tilsatt til residuet, og de utfelte krystaller ble separert ved filtrering, vasket med vann, isopropanol og diisopropyleter i denne rekkefølge og ble deretter tørket. Til de resulterende krystaller ble det tilsatt 50 ml dimetylformamid (DMF), og blandingen ble omrørt ved 130 °C i 5 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble isopropanol tilsatt til residuet, og krystallene ble separert ved filtrering. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra etanol-kloroform under dannelse av 0,65 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Smp. 259- 260 °C.

KkRPmpel 2 til 85

På samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble de tilsvarende utgangsmaterialer omsatt under dannelse av forbindelsene ifølge eksempel 2 til 85 som vist i tabell 8 til 12.

Eksempel 86

Framstilling av 3- f 5-metyl -1. 2 . 4-okfiad iazol- 3- y1 ) - 5- <3- mPt-oksyfenyl)- 1, 6-naftyridin-2 f1H1-on

Til en løsning av 0,90 g eddiksyre i 100 ml DMF ble det tilsatt 2,43 g N,N'-karbonyldiimidazol, og blandingen ble omrørt ved 7 0 °C i 3 timer. Til løsningen ble det tilsatt 3,10 g 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-2-okso-l,6-naftyridin-3-amidoksim fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1(1), og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 2 timer og ytterligere ved 130 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og vann ble tilsatt til residuet, og de utfelte krystaller ble separert ved filtrering og vasket med vann, isopropanol og diisopropyleter i denne rekkefølge, og ble deretter tørket. De resulterende krystaller ble underkastet silikagelkolonnekromatografi og ble eluert med kloroform-metanol (50:1). De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-etanol under dannelse av 2,22 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Smp. 286-288 °C. Hydrokloridet av tittelforbindelsen: smp. 281-282 °C (omkrystallisert fra etanol).

E ksem pel fl7 til 172

På samme måte som beskrevet i eksempel 86, ble de tilsvarende utgangsmaterialer omsatt under dannelse av forbindelsene ifølge eksempel 87 til 172 som vist i tabell 13 til 17.

Rkampl 173

Frftmsl-illing av 3-f 3-etyl-1. 2. 4-oksadiaznl-5-yl )-5-f 2-fcienyl)-1,Q-naftyridin-2flH)-on

Til en løsning av 3,81 g 1,2-dihydro-5-(2-tienyl)-2-okso-l,6-naftyridin-3-karboksylsyre i 50 ml DMF ble det tilsatt 3,41 g N,N<1->karbonyldiimidazol, og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 4 timer. Til løsningen ble det tilsatt 1,85 g pro-pionamidoksim, og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 1 time og ytterligere ved 130 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og vann ble tilsatt til residuet, og de utfelte krystaller ble fraskilt ved filtrering og vasket med vann, isopropanol og diisopropyleter i denne rekkefølge og ble deretter tørket. De resulterende krystaller ble underkastet silikagelkolonnekromatografi og ble eluert med kloroform-metanol (50:1). De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-etanol under dannelse av 2,60 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Smp. 265-268 °C.

Rkaempl 174 til 3 07

På samme måte som beskrevet i eksempel 173, ble de tilsvarende utgangsmaterialer omsatt under dannelse av forbindelsene ifølge eksempel 174 til 307 som vist i tabell 18 til 24.

F.Tc sempe 1 308

Framstilling av 3-f 5-ety]-1 . 3 . 4-oksadia:>:o1 -3-yl \-5-(2-fci en-yl)-1 .fi-nafhyHriin-2f1Hl-nn

(1) En løsning av 1,36 g 1,2-dihydro-5-(2-tienyl)-2-okso-l,6-naftyridin-3-karboksylsyre og 1,22 g N,N'-karbonyl-diimidazol i 50 ml DMF ble omrørt ved 70 °C i 4 timer. Til løsningen ble det tilsatt 0,53 g propionylhydrazid, og blandingen ble omrørt ved 70 "C i 2 timer. Reaksj onsbl andi ngen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og isopropanol ble tilsatt til residuet, og de utfelte krystaller ble fraskilt ved filtrering. Produktet ble vasket med isopropanol og diisopropyleter i denne rekkefølge, og ble tørket under dann-

else ay 1,21 g 1,2-dihydro-N'-propionyl-5-(2-tienyl)-2-okso-1,6-naftyridin-3-karbohydrazid som gule krystaller. Denne forbindelse ble anvendt i neste reaksjon uten rensing. (2) Til en suspensjon av 1,09 g av det ovenfor angitte karbohydrazid, 1,57 g trifenylfosfin og 1,06 g trietylamin i 50 ml tetrahydrofuran (THF) ble det dråpevis tilsatt 1,04 g dietylazodikarboksylat under isavkjøling. Blandingen ble om-rørt ved 70 "c i 4 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til blandingen, og blandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk, og isopropanol ble tilsatt til residuet. De utfelte krystaller ble fraskilt ved filtrering og tørket. De resulterende krystaller ble underkastet silikagelkolonnekromatografi og eluert med kloroform-metanol (50:1). Krystallene ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av 0,21 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Smp.

>300 °C.

Fkfiempel 309 til 368

På samme måte som beskrevet i eksempel 3 08, ble de tilsvarende utgangsmaterialer omsatt under dannelse av forbindelsene ifølge eksempel 3 09 til 368 som vist i tabell 25 til 27.

Eksempel 369

•Fremstilling av 1.2-dihydro-5-metyl-2-okso-1, 6-naftyridin-3-karhnnitri ^

(1) En blanding av 41 ml acetylaceton, 106,2 ml N,N-dimetylformamiddimetylacetal og 200 ml THF ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter avdestillering av løsnings-midlet under redusert trykk ble residuet dråpevis tilsatt til en løsning fremstilt ved oppløsning av 13,8 g natriummetall i 600 ml etanol og tilsetning dertil av 33,6 g cyanacetamid, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksj onsblandingen ble isavkjølt, og de utfelte krystaller ble fraskilt ved filtrering. Krystallene ble oppløst ill vann og ble deretter svakt surgjort med 3 N saltsyre. De utfelte krystaller ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra DMF-metanol under dannelse av 60 g 5-acetyl-6-metyl-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridinkarbonitril som fargeløse krystaller. Smp. 23 0 °C. (2) En løsning av 30 g av det ovenfor angitte karbo-nitril, 25 ml N,N-dimetylformamiddimetylacetal og 150 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur over natten. De utfelte krystaller ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med metanol og deretter tørket. De således erholdte krystaller og 21,9 g ammoniumacetat ble tilsatt til 300 ml DMF, og blandingen ble omrørt ved 130 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt til residuet, og de resulterende krystaller ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra DMF under dannelse av tittelforbindelsen (forbindelse nr. 1) (25 g) som fargeløse krystaller. Smp.

278 °C.

På samme måte som beskrevet i eksempel 369, ble de tilsvarende utgangsmaterialer omsatt under dannelse av forbindelsene nr. 2 til 43 som vist i tabell 28 til 29.

Eksempel 370

Fremstilling av 1. 2-dihydro-5-(2-tienyl) -2-nkso-l r 6-naftyri-din-3 -karboksylsyi-e

En blanding av 10,0 g l,2-dihydro-5-(2-tienyl)-2-okso-1,6-naftyridin-3-karbonitril, 300 ml etanol og 300 ml 10 N NaOH ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med eddiksyre, og de utfelte krystaller ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann, isopropanol og diisopropyleter i denne rekkefølge og ble deretter tørket under dannelse av tittelforbindelsen (forbindelse nr. 44) (10,5 g) som blekgule krystaller. Smp. 278 °C.

På samme måte som beskrevet i eksempel 370, ble de tilsvarende utgangsmaterialer omsatt under dannelse av forbindelsene nr. 45 til 86 som vist i tabell 30 til 31.

Fremstilling j

Kapsler:

I henhold til en konvensjonell metode ble de ovenfor angitte komponenter blandet og knadd under dannelse av granuler som ble forpakket i 1 000 kapsler under dannelse av et kapselpreparat (hver 100 mg).

Fremsti Iling 2

Tabletter:

I henhold til en konvensjonell metode ble de ovenfor angitte komponenter blandet og knadd og ble tilsatt lett silisiumanhydrid og magnesiumstearat, og blandingen ble tablettert under dannelse av tabletter inneholdende 5 mg av den aktive bestanddel i hver tablett.

Fremstill ing 3

Pulver:

I henhold til en konvensjonell metode ble de ovenfor angitte komponenter blandet og knadd, ble pulverisert og tilsatt lett silisiumanhydrid (q.s.) for å gi 50-triturering.

Industriell anvendelse

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har høy selektiv affinitet til benzodiazepinreseptoren og er anvendbare som et legemiddel for å virke på benzodiazepinreseptoren. Selv om enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen har agonistiske egenskaper, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig anvendbare som en invers agonist. Forbindelsene med inverse agonistiske egenskaper er forventet å kunne anvendes i kliniske områder fullstendig forskjellige fra de for agonister, f.eks. som psykoanaleptisk legemiddel eller som et legemiddel for behandling av dysmnesi i senil demens eller Alzheimers sykdom.

Claims

l. 5-substituert-3-oksadiazolyl-l,-6-naftyridin-2 (1H) - on-derivat,

karakterisert ved at det har følgende formel (I) :

hvori Het er en oksadiazolylgruppe,

R<1> er et hydrogenatom, en Ci-Cs-alkylgruppe, en C3-C7-sykloalkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en C2-C7-alkenyl-gruppe, en Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkylgruppe, en hydroksy-Ci-C6-alkylgruppe, en med halogen eller Ci-C6-alkyl substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en tienyl-, furyl- eller pyridylgruppe, og

R2 er et hydrogenatom, en Ci-C6-al kyl gruppe, en C3-C7-sykloalkylgruppe, en C3-C7-sykloalkylmetylgruppe, en C3-C7-sykloalkenylgruppe, en med halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, OH, CF3 eller OCF3 substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en naftyl-, furyl-, pyridyl- eller eventuelt med halogen substituert tienylgruppe,

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. 2 . 5-substituert-3-oksadiazolyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on-derivat ifølge krav 1,

karakterisert ved at R<1> er en Ci-C3-alkylgruppe, en C3-C4-sykloalkylgruppe, eller en C2-C3-alkenyl-gruppe, og R<2> er et hydrogenatom, en Ci-C4-alkylgruppe, en C3-Cg-sykloalkylgruppe, en med halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, OH, CF3 eller OCF3 substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en naftyl-, furyl-, pyridyl- eller eventuelt med halogen substituert tienylgruppe, eller et farmasøyt-isk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. 3 . 5-substituert-3-oksadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-on-derivat ifølge krav 1,

karakterisert ved at R<1> er en Ci-C3-alkylgruppe eller en C3-C4-sykloalkylgruppe, og R<2> er et hydrogenatom, en Ci-C3-alkylgruppe, en C3-C4-sykloalkylgruppe, en med halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, OH, CF3 eller OCF3 substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en naftyl-, furyl-, pyridyl- eller eventuelt med halogen substituert tienylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. 4 . 5-substituert-3-oksadiazolyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on-derivat,

karakterisert ved at det er valgt fra følg-ende forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav: 3-(5-etyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-(2-metylsyklo-propyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, 3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-(2-metylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, 3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-(4-metoksyfen-yl) -1,6-naftyridin-2(1H)-on, 3-(5-etyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-(2-tienyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, 3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, 3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-metyl-l,6-naftyr-idin-2 (1H)-on, 3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(3-fluorfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, 3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(3-metylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, 3-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(3-metoksyfen-yl) -1,6-naftyridin-2(1H)-on, 3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(4-metoksyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, 3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, og 3-(3-syklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(3-tienyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on. 5 . 3 -(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-(3-metoksyfen-yl) -1,6-naftyridin-2(1H)-on eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. 6. Farmasøytisk preparat for virkning på benzodiazepinreseptoren,

karakterisert ved at det omfatter forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. 7. Legemiddel for virkning på benzodiazepinreseptoren, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5. 8 . 1,6-naftyridin-2(1H)-on-derivat,

karakterisert ved at det har formel (11) :

hvori R er en cyangruppe, en karbamoylgruppe, en karboksylgruppe, en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe, eller en substituert eller usubstituert benzyloksykarbonylgruppe, og

R2 er en C3-C7-sykloalkylgruppe, en C3-C7-syklo-alkenylgruppe, en med halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, OH, CF3 eller OCF3 substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller naftyl-, furyl-, pyridyl- eller eventuelt med halogen substituert tienylgruppe, forutsatt at R<2> ikke er en pyridylgruppe.