WO1999003857A1

WO1999003857A1 - Derives de 5-substitue-3-oxadiazolyl-1,6-naphtyridin-2(1h)-one

Info

Publication number: WO1999003857A1
Application number: PCT/JP1998/003134
Authority: WO
Inventors: Kazunori Ohno; Osamu Odai; Kaoru Masumoto; Kiyoshi Furukawa; Makoto Oka
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-07-15
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 1999-01-28
Also published as: US6277993B1; AR013222A1; TR200000103T2; PL338085A1; EP1010699B1; CN1264380A; IL133512A0; ES2244065T3; CA2296427A1; DK1010699T3; ZA985870B; PT1010699E; EE200000029A; DE69830595D1; HK1028895A1; EP1010699A4; AU735960B2; RU2188199C2; BR9811474B1; BR9811474A

Description

明細書

5一置換一 3—ォキサジァゾリル一

1， 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン誘導体技術分野

本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジァゼビン受容体に選択的な親和性を有する新規 5—置換— 3—ォキサジァゾリル— 1， 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩およびその医薬としての使用並びにその製造中間体に関する。

背景技術

ジァゼバムに代表されるべンゾジァゼピン（ B Z P )系化合物は抗不安作用を有し、当初抗不安薬として開発されたが、抗不安作用のほかに抗痙攣作用、鎮静 ·催眠作用を有することから、その後これらの化合物は 1)抗不安薬、 2)催眠 (睡眠)薬、 3)筋弛緩薬、 4)抗てんかん薬として広範囲に臨床応用されている。

BZP系化合物の主な薬理作用は、 1)馴化作用、 2)催眠作用、 3)中枢性筋弛緩作用、 4)抗痙攣作用などであるが、これらの薬理作用は、それぞれ独立した作用機序により出現するものではなく、密接に関連した神絰薬理学的機序に起因すると解釈されている。

1970年代後半以降、 B Z P系化合物の薬理作用の研究の進展により、その作用機序の解明の足掛かりが 2つあり、その 1つは BZP系薬物による中枢神経系のァ―ァミノ酪酸（ GABA )作動性神経情報伝達機構の増強現象であり、もう 1つは BZP特異的結合部位（B ZP受容体)の発見とともに、脳内 BZP受容体と GAB A受容体との間の機能的連絡機構が証明されたことである。これらの研究成果により、 BZP系化合物の薬理作用発現に GAB A作動性神経情報伝達機構が関与することがほぼ確立された _c

BZP系化合物を服薬するとふらつき、眠気、筋弛緩あるいは認知力、反射運動能力の低下などの副作用や、耐性、依存性形成などがあり、改善すべき問題点が多く残されている。そういった改善すべき諸問題を解決する目的で、現在ではべンゾジァゼビンとは化学構造上異なるが、作用機構上同様に機能する非 B Z P系化合物の開発研究がなされている。これらの化合物も含めてベンゾジァゼビン受容体作動薬としてまとめられている。このような非 BZP系化合物として、例えば下記化学式（A)、（B)および (C)で表される化合物が知られている。

式（A)および式（B)で示される化合物はジャーナルォブメジシナルケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry)第 34卷第 2060頁（1991)に記載されている。

Rd

(A) (B)

(式中、 R_aは水素原子、 R_b〜R_dはメチル基など、および R_eはメトキシ基などを表す）

また、式（C)で示される化合物は EP— A 2— 0588500に記載されている。

(c) (式中、 He tはォキサジァゾリル基、 R¹はべンジル基などおよび R²はメトキシ基などを表す）

ところが、研究が進むにつれ、ベンゾジァゼピン（B Z P)受容体に対して同様に選択的な高い親和性を持ちながら全く逆の作用を示す化合物が非 B ZP系化合物の中から見出された CBraestrup. C等、 Neuro- pharmacol., 22^ 1451-1457 (1983)〕。これらの化合物の投与により痙攣増強、不安誘発、筋緊張亢進などの薬理作用が発現する。このことから、従来の抗不安薬としての BZP化合物群はァゴニスト、この逆の薬理作用を有する化合物群はィンバースァゴニストと呼ばれた。

インバースァゴニストの発見の後、 BZP受容体に結合 (親和）する化合物の修飾 (結合)様式と薬理作用との関係について精力的な研究が行われた。これまでの研究によると、 B Z P受容体は抑制性神経伝達物質である G A BA受容体と C 1イオンチャンネルの間に介在し、これらと複合体を形成する分子単位として認識されている。 GAB A受容体にはイオンチャンネル型の GABA_A受容体と代謝調節型の 0八：6 ₈受容体が存在し、そのうち、 GABA_A受容体は BZP受容体とクロライドイオンチャンネルとで複合体を形成している。 BZP受容体に結合する化合物は、現在では、複合体機能の修飾様式により、ァゴニスト（さらにフルァゴニストとパーシャルァゴニストに小分類）、ィンバースァゴニスト（さらにフルインパ一スァゴニストとパーシャルインバースァゴニス卜に小分類）およびアン夕ゴニストに分類されている。

ァゴニストは BZP受容体への選択的な結合により、 GAB A受容体と C 1イオンチャンネルのカツプリング機能を増強する方向に作用し、 C 1 イオンチャンネル開閉頻度の増加により C 1イオンの細胞内への流入を増加させ、細胞内の負電荷の増加により細胞活性を抑える。インバースァゴニストは逆にこのカップリング機能を低下させる方向に作用する、すなわち、 C 1イオンチャンネルの開閉頻度を減少させる方向に作用し、 C1ィオンの細胞内への流入を減少させ、細胞内の負電荷の減少により細胞活性を亢進させる（細胞の興奮性を高める）。アン夕ゴニストはそれ自体カヅプリング機能に何ら変化をもたらさず、ァゴニストあるいはインバースァゴニス卜が B ZP受容体に結合するのを阻害すると言われている。

化合物（または薬物)のべンゾジァゼピン受容体への結合様式を調べる方法は種々あるがその 1つに TBP S結合試験法が知られている。上述のように GAB A_A受容体は BZP受容体と C 1イオンチャンネルとで複合体を形成しているが、該複合体の GABA_A受容体膜上にはニューロステロィド受容体が、 C 1イオンチャンネル近傍には TBP S(t- butylbicyclo- phosphonothionate) 結合認識部位などの存在が知られている。 GAB A 神経機能はこれらの複雑な相互作用の影響下のもと、 G A B A _A受容体複合体分子内の C 1イオンチャンネルの開口、細胞内への C 1イオンの透過調節を受け修飾制御されている。 GAB A_A受容体複合体機能に間接的あるいは直接的に作用する多くの薬物についてみると、薬物の TBP S結合試験成績と細胞内への C 1イオンの取り込み試験成績の間に良好な逆相関性を示すことが知られている。例えば、細胞内への C 1イオンの取り込みは、 GAB A_A受容体ァゴニストのムシモール、ニューロステロイド受容体ァゴニスト類、代表的なベンゾジァゼビン受容体ァゴニストのジァゼパムあるいはパーシャルァゴニストのクロナゼパムにより減少し、ベンゾジァゼビン受容体ィンバ一スァゴニストとして知られている： DM CM (メチルー 6, 7—ジメトキシ一 4一ェチル一カルボリン一 3—カルボキシレート）やパーシャルインバースァゴニストとして知られている FG 71 42(N—メチル一 ?一カルボリン一 3—カルボキシアミド）により増強する。したがって、 TBPS結合試験法は、 0八8八4受容体機能およびべンゾジァゼピン系薬物や GAB A_A受容体複合体の他のァロステリヅクな結合部位を介して作用する薬物のイン ·ビトロ（in vitro)生化学的スクリーニング評価法あるいは作用機序の解明の手段として有用である。

式（A)、（B)および（C)で示される化合物のような従来の B ZP系化合物はほとんどのものがァゴニストとしての性質を有している。逆に、インバースァゴニストとしての性質を有しているものが、例えば上述の下記式 (D )および（E)で表される化合物（DM CMおよび FG 7142)である。

(P) (E)

DMCM FG7142

01^10^[ぉょび？07142はドラッグォブザフューチユア〔Colin R. Gardner, Drugs of the Future^第 14卷第 51—第 67頁 (1987) に記載されている。

また、ベンゾジァゼピン受容体への結合様式と薬理効果との関係についても多くの研究がなされている。 BZPァゴニストは前述のように、抗不安薬、睡眠障害治療薬 (睡眠導入薬）やてんかん治療薬として使用されるが、その投与は他の作用として健忘作用をもたらすことが動物だけでなくヒトにおいてもよく知られている。それ故に B Z Pインバースァゴニス卜には健忘を誘発する作用の逆の作用すなわち、抗健忘作用、脳賦活作用が期待される。しかも認知機能に重要な関わりを有しているァセチルコリンの活動が B Z Pァゴニストにより低下し、 B Z Pィンバ一スァゴニストにより高まることが知られているので、 B Z Pィンバースァゴニストには抗記憶障害作用が期待される。したがって、 B Z Pインバースァゴニストは脳賦活薬ゃ老年性痴呆、脳血管性およびアルツハイマー型痴呆などの記憶障害に対する治療薬として期待されている。

ベンゾジァゼビン受容体に対して選択的な高い親和性を示す、特に、ィンバースァゴニストとして作用する後記一般式（ I )で表される本発明の化合物については未だ全く報告されていない。

発明の開示

本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジァゼビン受容体に選択的な高い親和性を有する下記一般式（ I )で表される新規 5—置換— 3—ォキサジァゾリル一 1 , 6—ナフチリジン— 2 ( 1 H )—オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩およびその医薬としての使用に関する。

R¹

の

(式中、 H e tはォキサジァゾリル基を意味し、

R ¹は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルォロメチル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しぐは非置換ァリ一ル基または置換若しくは非置換へテロアリ一ル基を意味し、 R ²は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級ァルキルメチル基、低級アルケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しくは非置換ァリ一ル基または置換若しくは非置換へテロアリール基を意味する）

また、本発明は医薬として有用な、上記一般式（I)で表される 5—置換 — 3—ォキサジァゾリルー 1,6—ナフチリジン— 2( 1 H)—オン誘導体を製造するための製造中間体、即ち、下記一般式（Γ)で表される新規 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン誘導体に関する。

(式中、 Rはシァノ基、力ルバモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基または置換若しくは非置換べンジルォキシカルボ二ル基を意味し、

R²は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、シク口低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しくは非置換ァリール基または置換若しくは非置換へテロアリール基を意味する。但し、 R²はメチル基およびビリジル基でない）

本発明者らは、脳内べンゾジァゼピン受容体に親和性を有する非べンゾジァゼピン系化合物の研究において、上記一般式（ I )で表される 5—置換一 3—ォキサジァゾリル— 1 , 6—ナフチリジン一 2 ( 1 Η)—オン誘導体がべンゾジァゼピン（ΒΖΡ)受容体に対して選択的な高い親和性を有し、ベンゾジァゼビン受容体作用薬として有用であること、しかも置換基 R¹ と R²の組み合わせにより、 ΒΖΡァゴニス卜としての性質を有するもの、また、 ΒΖΡインバースァゴニストとしての性質を有するものがあることを見出した。

本発明の化合物は一般式（ I )で表されるが、好ましい化合物としては式 ( I )において R¹が (^〜（ ₃アルキル基、 C₃〜C₄シクロアルキル基または C₂〜C₃アルケニル基であり、 R²が水素原子、（^〜（^アルキル基、 C ₃〜 C ₆シクロアルキル基、置換若しくは非置換ァリ一ル基または置換若しくは非置換へテロアリ一ル基である化合物が挙げられる。より好ましい化合物としては式（ I)において、 R¹が Ci Csアルキル基または C₃ 〜C₄シクロアルキル基であり、 R ²が水素原子、（^〜（^アルキル基、 C ₃〜 C ₄シクロアルキル基、置換若しくは非置換フエニル基または置換若しくは非置換へテロアリ一ル基である化合物が挙げられる。さらに好ましい化合物としては下記の化合物が挙げられる。

3— ( 5—ェチルー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル）一 5— ( 2

—メチルシクロプロピル）一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3— ( 5—メチルー 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）— 5— ( 2 ーメチルフェニル）一 1 , 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3— ( 5—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル）— 5— ( 3 —メトキシフエ二ル）一 1， 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3— ( 5—メチル一 1 , 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）一 5— (4 —メトキシフエ二ル）一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3—（ 5—ェチル— 1 , 2， 4—ォキサジァゾールー 3—ィル）— 5— ( 2 —チェニル）一 1， 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3— ( 5—メチル一 1, 2， 4ーォキサジァゾール一3—ィル）一5— (4

—ピリジル）一 1， 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3— ( 3—ェチルー 1, 2,4—ォキサジァゾール一 5—ィル）一 5—メチルー 1 , 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3— (3—ェチル一 1, 2， 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）一 5 _( 3 —フルオロフェニル）一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、 3-( 3—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 5—イリレ）— 5— ( 3 一メチルフエニル）一 1， 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3—（3—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル)一 5— (3 —メトキシフエ二ル）一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3— ( 3—ェチル— 1, 2,4—ォキサジァゾ一ルー 5—イリレ）— 5—（ 4

—メトキシフエ二ル）一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3—（ 3—ェチルー 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一 5 -(4 —ピリジル）一 1, 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オンおよび

3—（ 3—シクロプロピル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一 5— (3—チェ二ル）一 1， 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン

一般式（ I )で表される本発明化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

本明細書中において、「低級アルキル基」および「低級アルキル」部分は炭素数 1〜 6個の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロビル基、ブチル基、イソブチル基、 t er t—ブチル基、ペンチル基、へキシル基が挙げられる。

「シクロ低級アルキル基」は炭素数 3〜 6個のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチル基、シク口へキシル基が挙げら、これらの環は Ci Cgアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。

「低級アルケニル基」および「低級アルキニル基」は炭素数 2〜 6個の直鎖状または分岐状の炭素鎖を持ち、例えばァリル基、 1—プロぺニル基、プロパルギル基、 2—メチルー 1 ーェチニル基が挙げられる。

「シクロ低級アルケニル基」は炭素数 5〜 6個のシクロアルケニル基を意味し、例えばシクロへキセニル基が挙げる。

「低級アルコキシ基」および「低級アルコキシ」部分は炭素数 1 ~ 6個の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロビルォキシ基、ブチルォキシ基、イソブチルォキシ基、 t e r t —ブチルォキシ基、ペンチルォキシ基、へキシル基が挙げられる。

「ァリール基」および「ァリール」部分はフヱニル基、ナフチル基を意味し、その環はハロゲン原子、（^〜（ ₃アルキル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、（^〜（^アルコキシ基、トリフルォロメトキシ基、シァノ基、アミノ基、ニトロ基から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい。

「ヘテロァリール基」は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される同一または異なって 1〜 2個のへテロ原子を含んでなる 5〜 6員芳香族複素環を意味し、例えばフリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルが挙げられ、これらの複素環基はハロゲン原子、 C^ C gアルキル基、ヒドロキシ基、（^〜

C ₃アルコキシ基、ァミノ基から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい

「置換若しくは非置換べンジルォキシカルボニル基」における置換基は、 (^〜（^アルキル基、（^〜（^アルコキシ基、シァノ基およびニトロ基から選ばれる。

また、「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。本発明の化合物は下記の製造法 1〜 4により製造することができる, (製造法 1)

下記一般式（l a)

(式中、 R¹および R²は前掲に同じ）

または、下記一般式（lb)

(式中、 R¹および R²は前掲に同じ）

で表される本発明の化合物において、 R¹が低級アルコキシ基以外の基である化合物は下記一般式（II)

(式中、 R¹'は低級アルコキシ基以外の前掲の R¹と同じ基を意味し、 R² は前掲に同じ）

または、下記一般式（III)

で表される化合物を分子内閉環させることにより製造することができる。本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することにより行われる。溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサンの如きエーテル類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または 2種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常5 0 ~ 1 5 0 ° 好ましくは 8 0〜 1 2 0 °Cである。

(製造法 2 )

また、一般式（ I a )で表される本発明の化合物において、 R ¹が低級ァルコキシ基である化合物は下記一般式（ IV)

(式中、 R ¹"は低級アルコキシ基を意味し、 R ²は前掲に同じ）

で表される化合物を、例えばシンセシス（Synthesis) 第 843頁（1986)に記載の方法に準じて、分子内閉環反応させることにより製造することができる o

本閉璟反応は通常適当な溶媒中で加熱することにより行われるが、溶媒としてはベンゼン、キシレン、トルエンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサンの如きエーテル類などが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常5 0〜1 5 0 、好ましくは 8 0〜1 2 0 °Cである。 (製造法 3)

また、一般式（ I b)で表される本発明の化合物において、： ¹が低級ァルコキシ基である化合物は下記一般式（ V )

(式中、 R¹"は低級アルコキシ基を意味し、 R²は前掲に同じ）

で表される化合物を、例えばジャーナルォブヘテロサイクリックケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry)第 18第 1197頁（1981)に記載の方法に準じて、ヒドロキシルァミンを反応させることにより製造することができる。

本反応は通常適当な溶媒中で行われ、溶媒としてはメタノール、エタノールの如きアルコール類、水などが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常 50〜90°Cである。

(製造法 4)

下記一般式（ I c )

(式中、 R¹および R²は前掲に同じ）

で表される本発明の化合物は下記一般式 (VI )

CONHNHCOR¹

(VI) (式中、 R ¹および R ²は前掲に同じ）

で表される化合物を分子内閉環させることにより製造することができる。本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することにより行われる。溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサンの如きエーテル類、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または 2種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常 5 0〜1 5 0 °C、好ましくは 8 0〜1 2 0 °Cである。

本閉環反応は、また、 E P— A 2— 0 5 8 8 5 0 0に記載された方法に準じて、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中トリフエニルホスフィンの如き 3価のリン化合物とジアルキルァゾジカルボン酸エステルの存在下に行うこともできる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常 0〜 1 1 0 °C、好ましくは 0〜 6 0 °Cである。

上記製造法 1〜4で製造される一般式（ I )で表される本発明の化合物はクロマトグラフィー、再結晶、再沈澱など通常の化学操作により単離、精製される。

本発明の式（ I )の化合物は、原料化合物の選定、反応 ·処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は常法、例えば、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属のような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。また、遊離塩基は常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。

次に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説明する。前記製造法 1〜4で使用される一般式（I I )〜(VI )で表される化合物は新規物質であり、下記反応式に示される方法により製造することができる。前記製造法 1で用いられる一般式（II)の化合物は、下記反応式— 1に示される方法により製造することができる。

反応式一 1

(1) (2)

(II)

(反応式中、 R ¹'は低級アルコキシ基以外の前掲の R ¹と同じ基を意味し、 R²は前掲に同じ）

化合物（ 1 )とヒドロキシルァミンを通常の方法で反応させ化合物（ 2 )とし、次いで、塩基の存在下に一般式 R¹' COOHdi¹'は前掲に同じ）で表されるカルボン酸のカルボキシル基における反応性誘導体と反応させ、一般式（II)の化合物を製造することができる。

また、前記製造法 1で用いられる式（III)の化合物は、下記反応式一 2 に示される方法により製造することができる。反応式一 2

(3) (4) (ΙΠ)

(反応式中、 R "は低級アルコキシ基以外の前掲の R ¹と同じ基を意味し、 R ²は前掲に同じ）

化合物（ 3 )またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と種々のァミドキシム（4 )を通常のアミド化反応条件下に反応させ、式（II I )の化合物を製造することができる。

前記製造法 2で用いられる式（IV)の化合物は、下記反応式一 3に示される方法により製造することができる。

(5) (6) (7)

(8)

(9) (10)

(11) (IV)

(反応式中 R'は低級アルキル基または置換若しくは非置換ベンジル基を意味し、 R ¹⁵⁵は低級アルコキシ基を意味し、 P hはフエ二ル基を意味し、 R ²は前掲に同じ）

化合物（ 5 )を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中水素化ホウ素ナトリゥム、テトラプチルアンモニゥムボロヒドリド、水素化リチウムアルミ二ゥムの如き還元剤で還元し化合物（6 )とし、次いで、適当な溶媒中活性二酸化マンガンで酸化し化合物（ 7 )を得る。

化合物（7 )に通常のォキシム化の条件でヒドロキシルァミンを反応させ化合物（8 )とし、次いで、例えば、ジャーナルォブオルガニックケミストリ一 (Jounal of Organic Chemistry)第 45巻第 3916頁（1980 )に記載の方法に準じて、 N—クロロコハク酸ィミドを反応させ化合物（9 )を得る。化合物（9 )に、例えば、シンセシス (Synthesis)第 102頁（1979)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中アジ化ナトリゥムを反応させ化合物（ 1 0 ) とし、次いで、例えば、シンセシス第 843頁（1986)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中式 X C O R ^{i a} ( Xはハロゲン原子を意味し、 R ¹⁵⁵は低級アルコキシ基を意味する）で表される化合物を反応させ化合物（ 1 1 )とした後、トリフエニルホスフィンを反応させ式（IV)の化合物を製造することができ ο

前記製造法 3で用いられる式 (V)の化合物は、下記反応式— 4に示される方法により製造することができる。

反応式二 4

(12)

(3)

(V)

(反応式中、 R ¹⁵⁵は低級アルコキシ基を意味し、 R ²は前掲に同じ）

化合物（ 3 )またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とチオシァン酸のアルカリ金属塩を適当な溶媒中反応させ化合物（ 1 2 )とし、次いで、アルコーリシスに付して式（V)の化合物を製造することができる。

また、前記製造法 4で用いられる式 (VI)の化合物は、下記反応式— 5に示される方法により製造することができる。

5i ^—。

(3) (13) (VI)

(反応式中、 R¹および R²は前掲に同じ）

化合物（ 3 )またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と R ¹ C 0 NHNH R¹は前掲に同じ）で表されるヒドラジド（ 13 )を通常のアミド化反応条件下に反応させ、式 (VI)の化合物を製造することができる。また、式 (VI)の化合物は、化合物（3)またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とヒドラジンとを通常のアミド化反応条件下に反応させ、次いで、 R¹ COOIKR¹は前掲に同じ）で表されるカルボン酸のカルボキシル基における反応性誘導体を反応させる 2段階反応で製造することもできる。

次に、本発明化合物の一般式（ Γ )で表される製造中間体の製造法について説明する。

一般式（ Γ )で表される化合物において、 Rがシァノ基およびカルボキシル基である、前記反応式 (例えば反応式— 1および反応式一 2 )で用いられる化合物（1)および化合物（3)は、例えばジャーナルォブヘテロサイクリックケミスト U— (Journal of Heterocyclic Chemistry)第 27卷第 2085頁（1990)またはジャーナルォブメジシナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry)第 35卷第 4858頁（1992)に記載の方法に準じ、下記反応式— 6にしたがって製造することができる。

反応式— 6

(14) (15) (16)

(17)

(1)

(3)

(5)

(反応式中、 Xはジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味し、 R'は低級アルキル基または置換若しくは非置換べンジル基を意味し、 R ²は前掲に同じ）反応式中、化合物（ 1 6 )は、例えばへテロサイクルズ (Heterocycles)第 29卷第 1517頁（1989)あるいはジャーナルォブヘテロサイクリックケミストリー (Journal of Heterocyclic Chemistry) 第 27卷第 511頁（1990)に記載の方法に準じて、化合物（14)に Ν , Ν—ジメチルホルムアミドジメチルァセ夕一ルまたはオルトギ酸エステルを適当な溶媒中で反応させ化合物 ( 1 5 )とし、次いで適当な塩基の存在下にシァノアセトアミドを反応させて得ることができる。

得られた化合物（ 1 6 )に更に Ν , Ν—ジメチルホルムアミドジメチルァセ夕一ルを適当な溶媒中で反応させ化合物（ 1 7 )とし、次いでアンモニアまたはアンモニゥム塩と適当な溶媒中で反応させ化合物（ 1 )を得る。得られた化合物（ 1 )は通常の方法、すなわち、酸またはアルカリの存在下に加水分解して化合物（ 3 )に誘導される。

また、一般式（ Γ )で表される化合物において、 Rが低級アルコキシ力ルポニル基または置換若しくは非置換べンジルォキシカルボニル基である化合物、例えば化合物（ 5 )は化合物（ 1 )または化合物（ 3 )を通常の方法によりエステル化することにより得ることができる。

薬理試験

以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。

試験例 1 ベンゾジァゼピン受容体結合試験

ライフサイエンス（Life Science)第 20巻第 2101頁（1977)に記載の方法によりべンゾジァゼピン受容体結合試験を行った。

7〜 8週令のウィスター系ラットの脳より調整した粗シナブトゾーム膜分画を 1 1 8 mM塩化ナトリウム、 4 . 8 mM塩化カリウム、 1 . 2 8 mM 塩化カルシウムおよび 1 . 2 mM硫酸マグネシウムを含む 1 5 mMトリス

—塩酸緩衝液（ H 7 . 4 )に懸濁（ 1 g湿重量/ 2 0 m 1 )し、受容体膜標品とした。また、標識リガンドとしては [³H] ジァゼバムを用いた。

各試験管に濃度既知の試験化合物、 [³H] ジァゼパム（最終濃度 1 . 5 nM)、受容体膜標品および上記緩衝液を加えて反応液 (総量 1 m 1 )とし、反応の開始は膜標品の添加により行った。 0 °C、 2 0分間のインキュベーシヨンの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーべス夕一（ブランデル社製）を用いてヮットマン GF/Bグラスファイバ一フィル夕一上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷 50 mMトリスー塩酸緩衝液 (pH7.7)5mlで 3回洗浄した。次いで、フィル夕一上の放射能活性を液体シンチレ一シヨンカウン夕一により測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した 1 Mジァゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた c さらに、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を 50%抑制する濃度 (I C ₀値）をプロビヅト法により算出した。結果を表 1〜4に示した。

ベンゾジァゼピン受容体結合試験

実施例 BZP受容体結合実施例 BZP受容体結合化合物 I C₅₀(nM) 化合物 I C₅₀(nM)

1 2.28 26 0.67

3 3.58 27 0.96

4 1.65 28 1.25

5 1.64 29 5.28

6 2.98 31 1.64

7 2.39 32 3.29

9 1.62 33 5.50

10 8.08 37 3.9 1

1 1 9.77 38 1.31

12 7.89 39 2.86

14 9.45 40 7.45

15 6.16 44 2.62

16 3.69 45 0.96

17 0.69 46 2.15

18 2.04 47 2.33

19 6.37 48 1.49

20 2.77 49 1.1 1

2 1 4.21 50 0.88

22 3.76 51 0.79

23 1.76 52 0.74

24 4.47 54 1.21

25 1.84 55 1.66 表 2

(表 1に続く

実施例 BZP受容体結合実施例 BZP受容体結合化合物 I C₅₀(nM) 化合物 IC₅₀(nM)

56 2.71 104 5.18

57 1.55 105 1.08

58 1.52 106 1.96

59 1.98 107 6.56

60 2.01 108 2.14

61 1.04 109 1.75

86 2.21 110 1.16

87 2.35 111 2.06

88 4.63 112 2.68

89 10.5 113 2.18

91 0.61 114 1.08

92 0.75 115 1.52

93 1.75 116 1.17

94 4.49 117 1.41

95 1.09 118 1.28

96 2.82 119 2.53

97 4.64 120 1.59

98 8.56 1 1 0.78

99 1.67 122 0.87

100 1.31 123 1.12

102 0.81 173 0.94

103 0.83 175 1.21 表 3

(表 1に続く）

176 2.13 203 1.97

176 2.33 204 5.51

178 2.31 205 4.77

179 4.73 206 1.16

180 1.22 207 3.42

183 1.55 208 4.14

186 1.55 209 1.28

187 6.42 210 3.41

188 1.20 211 0.82

189 0.84 212 1.26

190 1.57 213 2.07

192 4.22 215 2.47

193 4.10 216 1.17

194 1.06 217 1.34

195 4.01 218 2.58

196 4.60 219 2.03

197 1.97 220 0.93

198 1.03 221 0.72

199 1.55 222 1.49

200 0.92 224 3.57

201 1.84 225 2.12

202 2.09 226 1.41 表 4

(表 1に続く）実施例 BZP受容体結合化合物 I C₅₀(nM)

227 1.46

228 1.59

229 1.12

230 0.9

231 0.71

232 6.48

233 1.58

234 0.84

235 0.91

236 1.61

237 1.86

238 1.38

240 2.51

241 6.08

242 1.87

243 1.81

244 4.12

245 0.81

246 1.46

247 1.39

311 1.91 試験例 2 TB PS結合試験

(試験方法） T BPS (t-butylbicyclophosphonothionate)結合試験および膜標品の調製は Biggio G.らの方法〔ョ一口ビアンジャーナルォブファーマコロジ一（European Journal of Pharmacology)第 161卷第 173-180 頁（1989)〕に準じて行った。膜標品は 7〜8週令のウィスター系雄性ラヅトの大脳皮質より以下の操作により調製した。すなわち、大脳皮質に 50 倍容の氷冷した緩衝液（ 10 OmM塩化ナトリウムを含む 5 OmMトリス一クェン酸緩衝液、 PH7.4)を加え、 0〜4°Cでホモジナイズした後、 20,000 gで 20分間遠心分離した。得られたペレツトは同様の操作により緩衝液中でのホモジナイズおよび遠心分離を 1回行った後、 —8

0°Cで 20時間以上凍結保存した。試験当日に凍結ペレツトを融解後上記のホモジナイズ ·遠心分離操作を 2回行い、得られたペレツトを緩衝液に懸濁（ 1 g湿重量 /25ml)し膜標品として結合試験に用いた。

結合試験は標識リガンドに [³⁵S] TBPS (最終濃度 0.4nM)、非標識リガンドにピクロトキシン（最終濃度 100 /M)を用い、 GABA

(最終濃度 1 ίΜ)共存下に以下の操作手順で実施した。

各試験管に濃度既知の試験化合物、 [³⁵ S ] 標識リガンド、膜標品、 GAB Αおよび緩衝液を加えて総量 lmlの反応液とした。膜標品（ 20 0/ 1)の添加によって反応を開始し、 25°Cで 90分間インキュべ一シヨンした後、セルハーべスター（ブランデル社製）を用い、 0.01%ポリエチレンィミンで一昼夜浸漬処置したヮットマン GF/Bグラスフアイバ一フィル夕一上での吸引濾過により反応を停止し、膜標品に結合した標識リガンドをフィルタ一に回収した。直ちに、氷冷 5 OmMトリス一塩酸緩衝液（pH 7.7) 5mlで 3回洗浄した。続いて、フィル夕一を液シンパイアルに移し液体シンチレ一シヨンカクテル (ACS- II, アマシャム社製、米国） 1 0 m lを加えて一定時間安置した後、フィル夕一の放射能活性を液体シンチレ一シヨンカウンター（2000CA タイプ、パッカ一ド社製、米国）により測定して全結合量を求めた。また、ピクロトキシンの存在下で同時に測定した結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。試験化合物の結合活性は溶媒対照の特異的結合量に対する試験化合物の特異的結合量の増減率により求めた。

(評価基準） + %値はィンバースァゴニスト、 —％値はァゴ二ストおよび 0 %はアン夕ゴニストとしての性質を示す。結果を表 5〜 6に示す。

表 5

TBPS結合試験施例室施例増減率化合物 (%) 化合物 (%)

2 53 48 18

3 12 50 40

4 20 52 一 11

5 21 55 一 16

6 15 58 一 15

7 12 86 12

8 13 87 32

11 21 88 41

13 24 89 22

14 38 91 38

16 38 92 32

17 25 93 34

18 10 94 34

20 一 13 95 13

21 21 96 16

23 -23 100 -23

24 22 102 33

36 15 103 21

38 -25 105 25

43 28 106 20

45 一 9 107 17

47 一 11 123 12 表 6

(表 5に続く）

実施例増減率実施例増減 s¾ 化合物 ( % ) 化合物 ( % )

1 7 3 1 8 1 9 4 3 2

1 7 5 2 8 1 9 6 一 9

1 7 6 3 9 1 9 8 1 1

1 7 7 2 9 2 0 0 1 7

1 7 8 2 5 2 0 2 2 2

1 7 9 3 7 2 0 3 1 7

1 8 0 1 3 2 0 6 一 1 3

1 8 1 1 3 2 1 0 1 5

1 8 2 1 9 2 1 1 2 4

1 8 3 8 2 1 2 2 7

1 8 4 1 7 2 1 3 2 6

1 8 5 1 9 2 2 4 一 1 2

1 8 6 2 1 2 2 8 一 1 0

1 8 7 2 7 2 2 9 1 0

1 8 8 3 4 2 3 3 3 1

1 8 9 2 9 2 4 0 一 1 3

1 9 0 3 4 2 4 1 一 1 4

1 9 1 1 8 2 4 4 一 1 5

1 9 2 1 3 2 4 5 1 3

1 9 3 4 4 2 4 7 1 6 試験例 3 ペンチレンテトラゾ一ル誘発痙攣増強試験ベンゾジァゼビン受容体ィンパ一スァゴニストは、ペンチレンテトラゾ一ルの痙攣を増強することが知られている〔プログレスインニューロ —サイコファーマコロジーアンドバイオロジカルサイカイアトリー (Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry)第 12巻第 951 頁（1988)〕。そこで、本発明のいくつかの化合物につきベンチレンテトラゾール誘発痙攣増強作用について検討した。

d d Y系雄性マウス（体重 2 2〜 2 5 g ) 5匹に実施例の化合物（ 5〜 1 0 O m g/k g )を経口投与し、 1 5分後に単独では強直性痙攣を誘発しない用量のペンチレンテトラゾール（ 7 O m g/k g )を皮下投与した。その直後から 3 0分間、後肢の強直性伸展痙攣が起こるかどうかを観察した。効果は 5匹中痙攣増強作用が認められた匹数でみた。結果を表 7に示す。

表 7

実施例用量効果化合物 (mg/kg, po) (匹数）

4 10 4/5

5 5 5/5

6 100 4/5

1 1 10 4/5

18 20 3/5

86 10 2/5

88 10 5/5

89 50 5/5

94 50 4/5

102 10 5/5

103 10 2/5

105 50 4/5

173 20 5/5

183 20 4/5

184 50 5/5

186 50 4/5

191 10 5/5

192 100

200 50 4/5

210 10 4/5

213 10 5/5

220 20 4/5

247 50 4/5 以上の試験結果に示される通り、本発明の化合物はべンゾジァゼビン受容体に対して選択的な高い親和性を有し、ベンゾジァゼビン受容体作用薬として有用である。本発明の化合物にはァゴニストとしての性質を有するものもあるが、特にインパースァゴニストとして有用である。インバースァゴニストとしての性質を有する本発明の化合物はァゴニストとは全く異なった臨床応用、例えば脳賦活薬、老年性痴呆やアルツハイマー病などの記憶障害に対する治療薬として期待される。

本発明化合物の医薬としての使用方法

本発明の化合物をべンゾジァゼビン受容体作用薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状/年齢、処置形式 (予防又は治療)等により異なるが、通常 0 . 0 1〜 1 O m gZk g/日、好ましくは 0 . 0 2〜5 111 ノ¾: /日である。

本発明の化合物は通常製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、合成ケィ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロビルデンプン、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロビルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケィ酸、ステアリン酸マグネシゥム、タルク、カルボキシビ二ルポリマ一、酸化チタン、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンェステル、精製ラノリン、グリセ口ゼラチン、ポリソルべ一ト、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。

剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコ一ティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物（I) の生理的に許容される酸付加塩を注射用蒸留水または生理食塩水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、また pH調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を 0.01%以上、好ましくは 0.05 〜70%の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してもよい。

発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を挙げて、本発明の化合物について具体的に説明する。尚、表中の記号は次の各置換基を意味する。 Me ：メチル基、 Et ：ェチル基、 n— P r： n—プロピル基、 i— P r ：イソプロピル基、 c— Pr :シク口プロビル基、 n— B u： n—ブチル基、 t— Bu : t ert—ブチル基、 Ph :フエニル基.また、置換基の位置表示として、例えば 3— Me— P hは 3—メチルフエ二ル基を意味する。

実施例 1

3—( 5—シクロプロピル一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル）一 5—メチルー 1， 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オンの製造

( 1)塩酸ヒドロキシルァミン（4.17 g)の水（50ml)溶液に、氷冷撹拌下炭酸ナトリウム（ 3.18 g)を加えた。この溶液にエタノ一ル（ 20 0ml), 1 , 2—ジヒドロー 5—メチル一2—才キソ一 1， 6—ナフチリジン一 3—カルボ二トリル（3.70 g)を順次加え、 2時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え、析出結晶を濾取した。水、イソプロパノール、ジイソプロピルェ一テルで順次洗浄、乾燥し、 1， 2—ジヒドロ一 5—メチルー 2—ォキソ一 1, 6—ナフチリジン一 3—アミドォキシム（4.2 g)を得た。この化合物はさらに精製されることなく次の反応に用いられた。

( 2)上記アミドォキシム（ 1.09 g)、炭酸力リウム（0.83 g)およびメチルェチルケトン（ 200ml )の懸濁液に、氷冷撹拌下シクロプロパンカルボニルクロリド（0.57 g)を加えた後、室温に戻し終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、水を加え、析出結晶を濾取し、水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し乾燥した。得られた結晶をジメチルホルムアミド（DMF)( 50ml)に加え、 130°Cで 5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取した。得られた結晶をエタノール—クロ口ホルムから再結晶して、無色の結晶の標記化合物（ 0.65 g)を得た。融点 259〜260°C。

実施例 2〜 85

対応する原料化合物を用いて、実施例 1と同様に反応させて、実施例 2 〜 85の化合物を得た。結果を表 8〜 12に示す。表 8

表 9

(表 8に続く

実施例融点

R ¹ R ²

¾·¾ (°C ) 溶媒

2 1 Et c-Bu 271-272 EtOH

2 2 Et n- ンチル 216-218 MeCN

2 3 Et c-へキシル 295-296 CHCl₃-MeCN

2 4 Et c-へキシル - CH₂ 235-237 EtOH

2 5 Et 3-c -へキセニル 281-282 EtOH

2 6 Et Ph 289-290 EtOH

2 7 Et 3-F-Ph >300 EtOH

2 8 Et 4-F-Ph >300 EtOH

2 9 Et 3-Cl-Ph >300 CHCl₃-MeOH

3 0 Et 4-Cl-Ph >300 EtOH

3 1 Et 3-Me-Ph 290-291 CHCl₃-EtOH

3 2 Et 4-Me-Ph >300 EtOH

3 3 Et 4-MeO-Ph >300 CHC1₃- EtOH

3 4 n-Pr Me 252-254 EtOH

3 5 n-Pr Et 216-218 MeCN

3 6 n-Pr i-Pr 273-274 MeCN

3 7 n-Pr c-Pr 234-236 MeCN

3 8 n-Pr Ph 284-285 EtOH

3 9 n-Pr 3-F-Ph >300 EtOH

4 0 n-Pr 4-F-Ph >300 EtOH

4 1 i-Pr Me 266-267 EtOH 表 1 0

(表 8に続く）

実施例融 F¾ ΤΤ結

R ¹ Π晶ΗΗ

R ²

(°C ) 溶媒

4 2 i-Pr Et 247-249 MeCN

4 3 i-Pr i-Pr 265-267 MeCN

4 4 i-Pr c-Pr 276-278 EtOH

4 5 i-Pr Ph 280-281 EtOH

4 6 i-Pr 3-F-Ph >300 EtOH

4 7 i-Pr 4-F-Ph >300 EtOH

4 8 c-Pr Et 233-236 MeCN

4 9 c-Pr n-Pr 217-219 MeCN

5 0 c-Pr i-Pr 268-269 MeCN

5 1 c-Pr c-Pr 242-245 MeCN

5 2 c-Pr Ph 281-282 EtOH

5 3 c-Pr 3-F-Ph >300 EtOH

5 4 c-Pr 4-F-Ph >300 EtOH

5 5 c-Pr 3-Cl-Ph >300 EtOH

5 6 c-Pr 4-Cl-Ph >300 EtOH

5 7 c-Pr 3-Me-Ph 274-276 EtOH

5 8 c-Pr 4-Me-Ph >300 EtOH

5 9 c-Pr 4-MeO-Ph 297-299 EtOH

6 0 i -フ。 D ニル c-Pr 265-268 MeCN

6 1 ヒ、、ニル c-Pr 250-252 MeCN 表 1 1

(表 8に続く）

実施例融点

R ¹ R ²

番号 (°C ) 溶媒

6 2 i-Pr 2-Cl-Ph

6 3 i-Pr 3-Cl-Ph 283-285 EtOH

6 4 i-Pr 4-Cl-Ph >300 EtOH

6 5 i-Pr 2-Br-Ph

6 6 i-Pr 3-Br-Ph >300 CHCl₃-EtOH

6 7 i-Pr 4-Br-Ph >300 CHCl₃-EtOH

6 8 i-Pr 2-Me-Ph >300 MeCN

6 9 i-Pr 3-Me-Ph 281-283 MeCN

7 0 i-Pr 4-Me-Ph 293-294 EtOH

7 1 i-Pr 3-MeO-Ph 202-204 MeCN

7 2 i-Pr 3-CF₃-Ph 258-261 EtOH

7 3 i-Pr n-Pr 217-219 MeCN

7 4 n-Bu Ph 264-266 MeCN

7 5 i-B Ph 281-283 MeCN

7 6 t-Bu Ph 294-296 MeCN

7 7 c-へキシル Ph 276-277 MeCN

7 8 CH₂0CH₃ Ph

7 9 Ph Ph >300 DMF

8 0 2- Cl-Ph Ph >300 CHCl₃-EtOH

8 1 3-Cl-Ph Ph >300 DMF

8 2 4-Cl-Ph Ph >300 DMF 表 12

(表 8に続く）

実施例 86

3—（ 5—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 5—（ 3 ーメトキシフエ二ル）一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オンの製造酢酸（0.90 g)の DMF( 1001111)溶液に，：^，一カルボ二ルジィミダゾール（ 2.43 g)を加え 70°Cで 3時間攪拌した。この溶液に、実施例 1 ( 1 )と同様にして得られる 1, 2—ジヒドロ一 5—(3—メトキシフエ二ル）一 2—ォキソ一 1， 6—ナフチリジン一 3—アミドォキシム（ 3. 10 g)を加え 70°Cで 2時間撹拌した後、 130°Cに上げ更に 1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に水を加え析出結晶を濾取し、水、イソプロパノール、ジイソプロビルエーテルで順次洗浄し乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム一メタノール（50： 1 )で溶出した。得られた結晶をクロ口ホルム一ェ夕ノールから再結晶して無色の結晶の標記化合物（2.22 g)を得た。融点286〜288°( 。標記化合物 '塩酸塩：融点 28 1~282°C (エタノールから再結晶）。

実施例 87〜： L 72

対応する原料化合物を用いて、実施例 86と同様に反応させて、実施例 87〜172の化合物を得た。結果を表 13~17に示す。

実施例融点

R ¹ R ²

番号 (。c) 溶媒

8 7 Me 2-F-Ph 287-288 EtOH-i-Pr₂0

8 8 Me 2-Cl-Ph 262-264 CHCl₃-MeOH

8 9 Me 2-Me-Ph 244-245 MeCN

9 0 Me 2-MeO-Ph 260-262 MeCN

9 1 Me 2-フリル 291-294 MeOH

9 2 Me 2-チェニル >300 CHCl₃-MeOH

9 3 Me 3-チ iル 292-294 MeCN

9 4 Me 4-ヒ。リシ、、ル >300 EtOH-i-Pr₂0

9 5 Et 2-F-Ph 235-236 EtOH-i-Pr₂0

9 6 Et 2-Cl-Ph 167-168 EtOH

9 7 Et 2-Me-Ph 221-222 EtOH

9 8 Et 2-MeO-Ph 229-230 EtOH-I-Pr₂0

9 9 Et 3-MeO-Ph 246-247 EtOH

1 0 0 Et 1-ナフチル 248-250 MeCN

1 0 1 Et 2-ナフチル 231-233 MeCN

1 0 2 Et 2-フリル 278-280 CHCl₃-MeCN

1 0 3 Et 2-チェニル 291-294 CHCl₃-MeCN

1 0 4 Et 5-Cト 2-チェニル 280-281 CHC1₃ - EtOH

1 0 5 Et 3-チル >300 EtOH

1 0 6 Et 3-ヒ。リシ、、ル 292-293 EtOH 表 1 4

(表 1 3に続く）

実施例融点ロロ

R ¹ R ²

番号 (°C ) 溶媒

1 0 7 Et 4-ヒ°リシ、、ル >300 CHCl₃-MeOH

1 0 8 n-Pr 2-F-Ph 242-243 MeCN

1 0 9 n-Pr 2 -フリル 264-266 EtOH

1 1 0 n-Pr 2-チ ι ル 269-271 EtOH

1 1 1 n-Pr 3 -チ ηル 296-297 EtOH

1 1 2 i-Pr 2-F-Ph 265-267 MeCN

1 1 3 i-Pr 2-フリル 274-276 EtOH

1 1 4 i-Pr 2 -チ r:ル 273-275 MeCN

1 1 5 i-Pr 3-チ; レ 297-299 EtOH

1 1 6 c-Pr 2-F-Ph 133-135 MeCN

1 1 7 c-Pr 2-Cl-Ph 270-272 MeCN

1 1 8 c-Pr 2-Me-Ph 265-267 MeCN

1 1 9 c-Pr 2-MeO-Ph 175-177 MeCN

1 2 0 c-Pr 3-MeO-Ph 146-148 EtOH

1 2 1 c-Pr 2-フリル 280-282 CHCl₃-EtOH

1 2 2 c-Pr 2 -チ r:ル >300 CHCl₃-EtOH

1 2 3 c-Pr 3-チ匸ル 289-290 EtOH

1 2 4 n-Pr 2 - Cl-Ph 213-215 MeCN

1 2 5 n-Pr 3 - Cl-Ph 298-300 EtOH

1 2 6 n-Pr 4-Cl-Ph >300 EtOH

1 2 7 Me 2-Br-Ph 270-273 MeCN

1 2 8 Et 2-Br-Ph 149-151 MeCN 表 15

(表 13に続く）

実施例融点再結 B日

R ¹ R²

ち' (°C) 溶媒

129 c-Pr 2-Br-Ph 260-262 MeCN

130 n-Pr 2-Br-Ph 293-296 MeCN

13 1 Me 3-Br-Ph >300 CHCl₃-EtOH

132 Et 3-Br-Ph >300 EtOH

133 c-Pr 3-Br-Ph >300 CHCl₃-EtOH

134 n-Pr 3-Br-Ph >300 CHCl₃-EtOH

135 Me 4-Br-Ph >300 CHCl₃-EtOH

136 Et 4-Br-Ph >300 EtOH

137 c-Pr 4-Br-Ph >300 CHCl₃-EtOH

138 n-Pr 4-Br-Ph >300 CHCl₃-EtOH

139 n-Pr 2-Me-Ph 208-210 MeCN

140 n-Pr 3-Me-Ph 226-228 MeCN

141 n-Pr 4-Me-Ph 253-255 MeCN

142 Me 2-OH-Ph

143 Et 2-OH-Ph

144 Me 3-OH-Ph

145 Et 3-OH-Ph

146 Me 4-OH-Ph

147 Et 4-OH-Ph

1 8 n-Pr 2-MeO-Ph 193-194 MeCN

149 n-Pr 3-MeO-Ph 239-241 MeCN 表 1 6

(表 1 3に続く）

実施例融点再結 a日

R ¹ R 2

番号 (°C ) 溶媒丄 O U we _ρτ

*3 し f₃ ΓΙ1 ゝ qnn し ίΐし丄 3 ϋιΤΛΙίΙ

1 o 丄 3 -し]? ₃ - >oUU LtUH

1 0 2 c-Pr 3-CF₃-Ph >300 EtOH

1 5 3 n-Pr 3-CF₃ - Ph 286-288 EtOH

1 5 4 Me 4-CF₃-Ph >300 CHCl₃-EtOH

1 5 5 Et 4-CF₃-Ph >300 EtOH

1 5 6 c-Pr 4-CF₃-Ph >300 CHC1₃- EtOH

1 5 7 Me 3-CF₃0-Ph >300 EtOH

1 5 8 Et 3-CF₃0-Ph 271-273 MeCN

1 5 9 c-Pr 3-CF₃0-Ph 237-239 MeCN

1 6 0 Me 4-CF₃0-Ph

1 6 1 Et 4-CF₃0-Ph >300 EtOH

1 6 2 c-Pr 4-CF₃0-Ph >300 EtOH

1 6 3 Me n-Pr 269-271 MeCN

1 6 4 Me i-Pr 292-294 MeCN

1 6 5 Me c-Pr >300 MeCN

1 6 6 Me n-Bu 232-233 MeCN

1 6 7 n-Pr n-Bu 220-222 MeCN

1 6 8 Me c-へキシル 283-286 MeCN

1 6 9 CF₃ Ph

1 7 0 CH₂OH Ph 表 17

(表 13に続く）

実施例 1 Ί 3

3—（ 3—ェチルー 1, 2,4—ォキサジァゾール— 5—ィル）一 5—（ 2 一チェ二ル）一 1， 6—ナフチリジンー2( 1H)—オンの製造

1，2—ジヒドロー 5—（2—チェニル）一 2—ォキソ一 1, 6—ナフチリジン一 3—力ルボン酸（ 3.81 g)の DMF(501111)溶液に ]^，一力ルポニルジイミダゾ一ル（3.41 g)を加え 70。Cで 4時間攪拌した。この溶液にプロピオン酸アミドォキシム（ 1.85 g)を加え 70°Cで 1時間撹拌した後、 130°Cに上げ更に 2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に水を加え析出結晶を濾取し、水、イソプロパノール、ジィソプロビルエーテルで順次洗浄し乾燥した。得られた結晶をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム一メタノール（ 50 ： 1 )で溶出した。得られた結晶をクロ口ホルム一エタノールから再結晶して無色の結晶の標記化合物（ 2.60 g)を得た。融点 265〜268°C。

実施例 174〜307

対応する原料化合物を用いて、実施例 173と同様に反応させて、実施例 174〜307の化合物を得た。結果を表 18〜 24に掲載する。表 1 8

(>»8 ΐ辇)

6 ΐ挲

t^ei£0/86<If/lDd ム S8£0/66 O 表 20

(表 18に続く）

実施例融点面

丹ホロ日日

R ¹ R 2

番号 (°C) 溶媒

2 1 3 Et *t >300 MeCN

2 1 4 \g

n-rr Me 217-218 F†0H

2 1 5 n-Pr c-Pr 201-202

2 1 R n-Pp

Ph 224-225

2 1 7 n-Pr

2-F-Ph 220-221

9 1 fi - r F十 ΠΗ

3-F-Ph 259-261 UIl

2 1 n-Pr

4-F-Ph 2t)丄- 263

2 20J 2—フリル 221-223 F Eitn UHIl

2 2 1 n-Pr nor- \c\ry

2—チエニル 225 - 227 Ft OH

2 2 t 2-t n-Pr 3—チェニル 244-246

2 23 i一 Pr Me 244-245 F† OH

2 24 i-p_r

c-Pr 275-277

2 2 5 i一 Pr f7CT

Ph Z73- 75

2 26 i-Pr O V O

L ∑ ril LD ( 60V MeCN

2 27 i-Pr 3-F-Ph 297-299 EtOH

2 28 i-Pr 4-F-Ph 284-286 EtOH

2 29 i-Pr 2-フリル 258-260 EtOH

230 i-Pr 2-チ r:ル 260-262 EtOH

23 1 i-Pr 3 -チェニル 263-264 EtOH

2 3 2 c-Pr Me 251-253 MeCN 表 2 1

表 1 8に続く )

実施例融点

R ¹ 再結晶

R ²

番号 (°C ) 溶媒

2 3 3 c-Pr i-Pr 224-227 MeCN

2 3 4 c-Pr c-Pr 241-243 MeCN

2 3 5 c-Pr Ph 278-280 EtOH

2 3 6 c-Pr 2-F-Ph 219-221 MeCN

2 3 7 c-Pr 3-F-Ph 289-291 EtOH

2 3 8 c-Pr 4-F-Ph 298-300 EtOH

2 3 9 c-Pr 2-Cl-Ph 262-263 MeCN

2 4 0 c-Pr 3-Cl-Ph >300 EtOH

2 4 1 c-Pr 4-Cl-Ph >300 EtOH

2 4 2 c-Pr 2-Me-Ph 239-240 MeCN

2 4 3 c-Pr 3 - Me- Ph 246-248 EtOH

2 4 4 c-Pr 4-Me-Ph >300 EtOH

2 4 5 c-Pr 2 -フリル 277-278 EtOH

2 4 6 c-Pr 2-チ r:ル 281-282 EtOH

2 4 7 c-Pr 3—チ； αレ 280-281 EtOH

2 4 8 n-Pr 3-Cl-Ph 293-295 MeCN

2 4 9 i-Pr 3-Cl-Ph >300 EtOH

2 5 0 n-Pr 4-Cl-Ph 287-289 MeCN

2 5 1 i-Pr 4-Cl-Ph >300 EtOH

2 5 2 Me 2-Br-Ph 275-278 MeCN

2 5 3 Et 2-Br-Ph 254-255 MeCN 表 22

(表 18に続く）

失观 ' J 兩: 日曰日

R¹ R²

；¾号しノ

ί ± レ丄 1 L·^JΌ 丄 pPN

£ 9j ς ς n IX— P Γr L u Di ΓΙ1 MPPN

9t \ ςJ R \ i上_p Γ_r 1 u DI ill MPPN

DI ill pしu 11rし]丄 3一 F十 υ ΠυΗη

?《 πJ s Ο し DI i ll £ι tun

し Γ i 0 DI ΓΙ1 F L十し Π UΗn ο RJ η W n-Pr 0 DI ΓΙ1 1 C?i十し Π uΗn ο β 1 ΐ丄一 P Γr 1 0 DI ΓΙ1

9 fi υ ? M Di i ll し 11し 13 £ tun

? fi \J Q F Htレ *x DI ΓΠ

2 fiJ 4 し Γ丄 DI i ll

2 i-i fi \J 5 11 i 1 *t DI H Dレリ Π

2 fi R i-Pr *± DI ΓΠ u iリ n

267 n-Pr 2-Me-Ph 228-230 MeCN

268 i-Pr 2-Me-Ph 223-226 MeCN

269 n-Pr 3-Me-Ph 220-221 MeCN

270 i-Pr 3-Me-Ph 247-249 MeCN

27 1 n-Pr 4-Me-Ph 252-253 MeCN

272 i-Pr 4-Me-Ph >300 MeCN

273 Me 2-OH-Ph

表 2 4

(表 1 8に続く）

実施例 308

3— ( 5—ェチルー 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一ル— 2—イリレ）— 5 -( 2 一チェ二ル）— 1, 6—ナフチリジン一 2( 1H)—オンの製造

( 1) 1,2—ジヒドロー 5—（2—チェニル）一 2—ォキソ一 1,6—ナフチリジン一 3—力ルボン酸（ 1.36 g)と N,N，一力ルポニルジイミダゾ一ル（ 1.22 g)の DMF( 50ml)溶液を 70°Cで 4時間攪拌した。この溶液にプロピオニルヒドラジド（ 0.53 g)を加え 70°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取した。イソプロパノール、ジイソプロビルェ一テルで順次洗浄、乾燥し、黄色結晶の 1， 2—ジヒドロ— N， —プロピオ二ルー 5— (2—チェニル）一2—ォキソ一 1， 6—ナフチリジン一 3—カルボヒドラジド（ 1.

2 lg)を得た。この化合物はさらに精製されることなく次の反応に用いられた。

(2)上記カルボヒドラジド（ 1.03 g)、トリフエニルホスフィン（ 1. 57 g)およびトリエチルァミン（ 1.06 g)のテトラヒドロフラン（TH

F)(50ml)懸濁液に氷冷下ァゾジカルボン酸ジェチル（ 1.04 g)を滴下した。滴下後、 70°Cで 4時間攪拌した。冷後水を少量加え、減圧下に濃縮し、残渣にイソプロパノールを加えた。析出結晶を濾取、乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム一メタノール（50 ： 1 )で溶出した。得られた結晶をエタノールから再結晶し無色の結晶の標記化合物（ 0.21 g)を得た。融点 300°C以上。

実施例 309〜 368

対応する原料化合物を用いて、実施例 308と同様に反応させて、実施例 309〜368の化合物を得た。結果を表 25〜27に示す。

実施例融点 ■Η·ΐί¾日日

R¹ R²

番号 (。c) 溶媒

309 Me Me >300 MeCN

3 10 Et Me 258-259 EtOH

3 1 1 Et Ph 258-259 MeCN

3 12 n-Pr Me 209-210 MeCN

3 13 i-Pr Me 250-251 EtOH

3 14 c-Pr Me >300 EtOH

3 15 Me 3-F-Ph >300 CHCl₃-EtOH

3 16 Et 3-F-Ph >300 EtOH

3 17 c-Pr 3-F-Ph 288-290 EtOH

3 18 n-Pr 3-F-Ph 277-279 EtOH

3 19 i-Pr 3-F-Ph 241-243 MeCN

320 Me 3-Br-Ph 246-248 EtOH

321 Et 3-Br-Ph 292-293 CHCl₃-EtOH

322 c-Pr 3-Br-Ph >300 MeCN

323 Et 4-Br-Ph >300 EtOH

324 c-Pr 4-Br-Ph >300 CHCl₃-EtOH

325 c-Pr 2-Me-Ph 283-285 MeCN

326 Me 3-Me-Ph >300 EtOH 表 2 6

(表 2 5に続く）

実施例 R i R2 融点再結日日番号 (°C) 溶媒

327 Et 258-260 MeCN

328 c-Pr Q-Mp.p, 244-246 MeCN

Q 9 Q ΤΊ一 ΡΓ

330 i一 Pr 187-189 MpPW

Q Q 1 MP

3 E† >遍 E†0H

333 -Ρρ lie >3on F† OH

Q 34 lie >¾no

33 i-Pr >30Q EtOH

33 R Mo

337 Et 9-OH-Ph ii

338 Mp f

339 Et

340 Me

341 Et 4-OH-Ph

342 Et 2-MeO-Ph 267-269 MeCN

343 Me 3-MeO-Ph >300 EtOH

344 Et 3-MeO-Ph 272-273 MeCN

345 c-Pr 3-MeO-Ph 294-296 MeCN

346 n-Pr 3-MeO-Ph 199-201 MeCN

347 i-Pr 3-MeO-Ph 228-230 MeCN 表 27

(表 25に続く）

実施例 Ώ XV 1 2 融点再結日日番号 (°C) 溶媒 ^J 0 ώ フル ^oUU し riし丄。 βΐυίΐ

Ο Λ Ω

t y し Γ L 9— 7· τ^—ル 11, ρ JCi+LΠUΗll ο ϋ Π π υ η ΓΓ 9—ーフ 0_—ル 1Ϊ, 9Q9-9Q1 d !3 丄 1 ΓΓ 一すエール LO ά Ό

Q c

0 ώ rfl >oUU

q c q

0 C ΓΓ rll oUU し W q c /1

J3 η ΓΓ rfl oUU し J c c nu Q 9QQ

O 0 0 η U rll 丄ー f½し W c

0 0 C \τノル rll ώ3丄 ϊ3ύ J¾eし IN

Q

rfl rfl

q c o

0 o L-Ρし1 i-Ρ f>llι rn し ίΐし丄₃ TAJtt

Q C Q ¹ o y し i ril QnUn nut

U

β Ό n nvn? U し丄 ffl rfl ^oUU

Q C 1

O Ό 丄 L Θ rfl rfl IjtUn

3リ 62

Ph >300 CHC1 -EtOH

363 4-Me-Ph Ph >300 CHC1₃- EtOH

364 2-ヒ°リシ、、ル Ph >300 CHCl₃-EtOH

365 3-ヒ°リシ、、ル Ph >300 CHCl₃-EtOH

366 4 -ヒ。リシ、、ル Ph >300 CHCl_rEtOH

367 2-チル Ph >300 CHCl₃-EtOH

368 2 -フリル Ph >300 EtOH 実施例 369

1,2—ジヒドロ一 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 6—ナフチリジン一 3 一カルボ二トリルの製造

( 1 )ァセチルアセトン（4 lml)、 N，N—ジメチルホルムアミドジメチルァセ夕一ル（ 106.2ml )および THF( 20 Oml )の混合液を室温で 3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を、金属ナトリウム (13.8 g)をエタノール（ 600ml)に溶解させた後シァノアセトアミド（33.6 g)を加えた溶液に滴下し、 1時間加熱還流した。反応液を氷冷し析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水（ 1 L)に溶かし、 3N塩酸で弱酸性にした。析出結晶を濾取し、 DMF—メタノールから再結晶して、無色の結晶の 5—ァセチル— 6—メチルー 1， 2—ジヒドロ— 2—ォキソー 3—ピリジンカルボ二トリル（ 60 g)を得た。融点 230°C。

( 2 )上記カルボ二トリル（ 30 g)、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミドジメチルァセ夕一ル（ 25ml )および DMF( 150 m 1 )の溶液を室温で終夜撹袢した。析出結晶を濾取し、メタノールで洗浄した後乾燥した。得られた結晶と酢酸アンモニゥム（ 21.9 g)を DMF( 300ml )に加え、 1 30°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水を加え結晶を濾取した。 DMFから再結晶し、無色の結晶の標記化合物 (化合物番号 1)(25g)を得た。融点 278°C.

対応する原料化合物を用いて、実施例 369と同様に反応させて、化合物番号 2〜43の化合物を得た。結果を表 28~ 29に示す。

融点化合物番号 R ²

(°C )

2 H >290

3 Et 268

4 n-Pr 259

5 i-Pr 283

6 c-Pr 276

7 2-Me-c-Pr 242

8 n-Bu 259

9 i-Bu 236

1 0 c-Bu 270

1 1 n - ンチル 265

1 2 c-へキシル >290

1 3 c-へキシル - CH₂ 269

1 4 3-c-へキセニル >290

1 5 Ph >290

1 6 2-F-Ph >290

1 7 3-F-Ph >290

1 8 4-F-Ph >290

1 9 2-Cl-Ph >290

2 0 3-Cl-Ph >290

2 1 4-Cl-Ph >290 表 2 9

(表 2 8に続く）

融点化合物番号 R ²

(°C )

2 2 2-Br-Ph 291-294

2 3 3-Br-Ph 280-282

2 4 4-Br-Ph

2 5 2-Me-Ph >290

2 6 3-Me-Ph >290

2 7 4-Me-Ph >290

2 8 2-CF₃-Ph

2 9 3 - CF₃-Ph 291-294

3 0 4-CF₃-Ph >300

3 1 2-MeO-Ph 289

3 2 3-MeO-Ph >290

3 3 4-MeO-Ph 278

3 4 3-CF₃0-Ph 264-266

3 5 4-CF₃0-Ph >300

3 6 1 -ナフチル >290

3 7 2 -ナフチル >290

3 8 2-フリル >290

3 9 2-チ; ル >290

4 0 5-C1-2-チ ηル >290

4 1 3-チェニル >290

4 2 3-ヒ°リシ、、ル >290

4 3 4-ヒ°リシ、、ル 285 実施例 370

1， 2—ジヒドロ一 5—（2—チェニル）一 2—ォキソ一 1,6—ナフチリジン一 3—力ルボン酸の製造

1， 2—ジヒドロー 5—（2—チェニル）一 2—才キソ一 1， 6—ナフチリジン一 3—カルボ二トリル（ 10.0 g)、エタノール（ 300ml )および 10NNaOH( 300ml)の混合溶液を終夜加熱還流した。冷後、酢酸で中和し、析出結晶を濾取した。水、イソプロパノール、ジイソプロビルエーテルで順次洗浄、乾燥して、淡黄色結晶の標記化合物 (化合物番号 4 4(10.5 g)を得た。融点 278。C.

対応する原料化合物を用いて、実施例 370と同様に反応させて、化合物番号 45-86の化合物を得た。結果を表 30〜31に示す。

占化合物番号 R ²

(。c )

4 5 H 246

4 6 Me 273

4 7 Et 268

4 8 n-Pr >290

4 9 i-Pr >290

5 0 c-Pr >290

5 1 2-Me-c-Pr 286

5 2 n-Bu 248

5 3 i-Bu 259

5 4 c-Bu >290

5 5 n- ンチル 263

5 6 c一へキシル >290

5 7 c-へキシル -CH₂ >290

5 8 3-c-へキセニル >290

5 9 Ph >290

6 0 2-F-Ph >290

6 1 3-F-Ph >290

6 2 4-F-Ph >290

6 3 2-Cl-Ph >290

6 4 3-Cト Ph >290 表 3 1

(表 3 0に続く）

融点化合物番号 R ²

(。C)

6 5 4-Cl-Ph >290

6 6 2 - Br-Ph 288-291

6 7 3-Br-Ph >300

6 8 4-Br-Ph >300

6 9 2-Me-Ph >290

7 0 3-Me-Ph >290

7 1 4-Me-Ph >290

7 2 2-CF₃-Ph

7 3 3-CF₃-Ph 275-278

7 4 4-CF₃-Ph >300

7 5 2-MeO-Ph 286

7 6 3-MeO-Ph >290

7 7 4-MeO-Ph >290

7 8 3 - CF₃0-Ph 265-268

7 9 4-CF₃0-Ph >300

8 0 1 -ナフチル >290

8 1 2 -ナフチル >290

8 2 2-フリル >290

8 3 5-C1-2-チェニル >290

8 4 3-チェニル >290

8 5 3-ヒ°リシ、、ル >290

8 6 4- リシ、、ル >290 製剤例 1

カプセル剤

• 3—（5—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー

3—ィル）一 5—（3—メトキシフエ二ル）一 1,6—

ナフチリジン一 2( 1H)—オン 5 g

• トウモロコシデンプン 57 g

'乳糖 10 g

•結晶セルロース 25 g

• ヒドロキシプロビルセルロース 2 g ·軽質無水ケィ酸 0.5g

•ステアリン酸マグネシウム 0.5g 常法に従って、上記成分を混和し、顆粒状としたものをカプセル 100 0個に充填し、 1個 10 Omgのカプセル剤を製造する。

製剤例 2

錠剤

• 3— ( 5—メチル— 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー

3—ィル）一5—（3—メトキシフエ二ル）一 1, 6—

ナフチリジン一 2( 1H)—オン 5g • トウモロコシデンプン 2 Og '乳糖 30g

• ヒドロキシブ口ピルセルロース 5g '低置換度ヒドロキシプロビルセルロース 1 Og 常法に従って、上記成分を混和造粒後、軽質無水ケィ酸、ステアリン酸マグネシウムを加えた後 1錠あたり主薬 5 mgを含む錠剤とする。

製剤例 3 散剤

• 3—（ 5—メチル— 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ル—

3—ィル）一 5— ( 3—メトキシフエ二ル）ー 1， 6—

ナフチリジンー2 ( 1 H )—オン 5 g • トウモロコシデンプン 1 7 3 g

'乳糖 3 0 0 g

• ヒドロキシプロピルセルロース 2 0 g 常法に従って、上記成分を混和、造粒、整粒後、軽質無水ケィ酸を適量加え 5 0倍散とする。

産業上の利用可能性

本発明の化合物はべンゾジァゼビン受容体に対して選択的な高い親和性を有し、ベンゾジァゼピン受容体作用薬として有用である。本発明の化合物にはァゴニス卜としての性質を有するものもあるが、特にィンバースァゴニストとして有用である。ィンバースァゴニス卜としての性質を有する本発明の化合物はァゴニストとは全く異なった臨床応用、例えば脳賦活薬、老年性痴呆およびアルツハイマー病などの記憶障害に対する治療薬として期待される。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（

の

(式中、 He tはォキサジァゾリル基を意味し、

R¹は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルォロメチル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換ァリ一ル基または置換若しくは非置換へテロアリ一ル基を意味し、 R ²は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級ァルキルメチル基、低級アルケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しくは非置換ァリ一ル基または置換若しくは非置換へテロアリール基を意味する）

で表される 5—置換一 3—ォキサジァゾリル— 1 , 6—ナフチリジン— 2 ( 1 H)—オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩。

2. R¹が ^ Caアルキル基、 C₃〜C₄シクロアルキル基または C₂

〜C₃アルケニル基であり、 R²が水素原子、（^〜〇₄アルキル基、 C₃ 〜 C ₆シクロアルキル基、置換若しくは非置換ァリール基または置換若しくは非置換へテロアリ一ル基である請求の範囲 1記載の 5—置換— 3—ォキサジァゾリル一 1， 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩。

3. 1 ¹が〇₁〜(：₃ァルキル基または〇₃〜( ₄シクロァルキル基でぁり、 R ²が水素原子、（^〜（^アルキル基、 C。〜C ンクロアルキル基、置換若しくは非置換フヱニル基または置換若しくは非置換へテロアリ一ル基である請求の範囲 1記載の 5—置換一 3—ォキサジァゾリル— 1 , 6—ナフチリジン— 2( 1 H)—オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩 _c 4. 3 -( 5—ェチルー 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ル— 3—イリレ）一 5一 (2—メチルシクロプロビル）一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3—（ 5—メチルー 1,2,4—ォキサジァゾール一 3—ィノレ）一 5—（ 2— メチルフエニル）一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3—（ 5—メチルー 1,2,4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィノレ）一 5—（4一メトキシフエ二ル）一 1, 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン、

3— ( 5—ェチルー 1,2,4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 5— ( 2— チェ二ル）一 1，6—ナフチリジン一 2( 1H〉一オン、

3 -( 5—メチルー 1,2,4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）— 5— (4— ピリジル）一 1， 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン、

3— ( 3—ェチルー 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一 5—メチル一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3— ( 3—ェチルー 1,2,4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一 5—（ 3— フルオロフェニル）一 1， 6—ナフチリジンー2( 1 H)—オン、

3—（ 3—メチルー 1,2,4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一 5— ( 3— メチルフエニル）一 1， 6—ナフチリジン一 2( 1H)—オン、

3—（ 3—メチルー 1,2,4—ォキサジァゾール一5—ィル）一5—（3— メトキシフエ二ル）一 1, 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン、

3— (3—ェチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一 5— (4— メトキシフエ二ル）一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン、

3— ( 3—ェチルー 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）— 5—（4一ピリジル）一 1 , 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オンおよび

3—( 3—シクロプロビル一 1, 2,

4—ォキサジァゾ一ル— 5—ィル）一 5 一（3—チェニル）一 1, 6—ナフチリジン一 2( 1 H)—オン

から選択されるいずれか一つの 5—置換— 3—ォキサジァゾリルー 1, 6 —ナフチリジン一 2( 1H)—オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩。

5. 3— ( 5—メチルー 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）— 5一 (3—メトキシフエ二ル）一 1， 6—ナフチリジン一 2( 1H)—オンまたはその生理的に許容される酸付加塩。

6. 請求の範囲 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物と薬学的に許容される添加物を含んでなるベンゾジァゼピン受容体作用薬用組成物。

7. 請求の範囲 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物を有効成分とするベンゾジァゼピン受容体作用薬。

8. 下記一般式（Γ)

(式中、 Rはシァノ基、カルパモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基または置換若しくは非置換ペンジルォキシカルボ二ル基を意し、

R²は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、シク口低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しくは非置換ァリール基または置換若しくは非置換へテロアリール基を意味する。但し、 R²はメチル基およびピリジル基でない）

で表される 1, 6—ナフチリジン一 2 ( 1H)—オン誘導体。