KR20020053091A - 인식 증강용 피라졸로[1,5-ｄ][1,2,4]트리아진 - Google Patents

인식 증강용 피라졸로[1,5-ｄ][1,2,4]트리아진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 치료 방법에서의 이의 용도, 및 인식, 특히 알츠하이머 질환에서의 인식 증강용 치료제의 제조를 위한 이의 용도, 및 상응하는 치료 방법을 제공하며, 상기 화합물은 GABA-A 알파 5 수용체 서브유형에 대한 리간드이며 역성 효능제이다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 할로겐, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-8바이사이클로알킬, C6-10아릴, C3-7헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 디(C1-6)알킬아미노이며, 상기 그룹 모두는 치환되지 않거나 치환될 수 있고,
L은 O,S 또는 NRn(여기서, Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다)이고,
W는 치환되지 않거나 치환되는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고,
X는 NR4R5이거나, X는 융합되지 않거나 벤젠 또는 피리딘 환에 융합되며 치환되지 않거나 치환되는 5 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
Y는 치환되지 않거나 옥소 그룹으로 치환되는 비측쇄 또는 측쇄인 C1-4알킬렌이거나 Y는 산소 원자가 그룹 X에 가장 근접하고 j가 2, 3 또는 4인 그룹 (CH2)jO이며,
Z는 치환되지 않거나 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로방향족 환이다.

Description

인식 증강용 피라졸로[1,5-ｄ][1,2,4]트리아진 {Pyrazolo[1,5-d][1,2,4] triazines for enhancing cognition}
본 발명은 치환된 피라졸로트리아진 유도체 부류 및 치료법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 α5 서브유니트를 함유하는 GABAA수용체에 대한 리간드이며 따라서 인식 증강이 요구되는 치료에서 유용한 치환된 피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진 유도체에 관한 것이다.
주요 억제성 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체들은 두 가지 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-차폐된 이온 채널 슈퍼패밀리의 구성원인 GABAA수용체 및 (2) G-단백질 결합된 수용체 슈퍼패밀리의 구성원일 수 있는 GABAB수용체. 처음으로 개별적인 GABAA수용체 서브유니트를 암호화하는 cDNA가 클로닝된 이후로, 지금까지 포유동물 패밀리의 공지된 구성원 수는 13개(6개의 α서브유니트, 3개의 β서브유니트, 3개의 γ서브유니트 및 하나의 δ서브유니트)에 이른다. 추가의 서브유니트들이 밝혀질 수 있지만, 1993년 이후로는 아직 보고되지 않고 있다.
GABAA수용체 유전자 패밀리의 다양성에 대한 지식으로 이러한 리간드-차폐된 이온 채널에 대한 우리의 이해가 크게 진전되었지만, 서브유형 다양성의 정도에대한 통찰력은 여전히 초기 단계에 머물러 있다. α서브유니트, β서브유니트 및 γ서브유니트는 세포내로 cDNA를 일시적으로 형질감염시킴으로써 발현된 완전히 기능성 GABAA수용체를 형성하기 위한 최소 필요 조건을 구성하는 것으로 나타났다. 상기 지적된 바와 같이, δ서브유니트도 또한 존재하지만, 이는 천연 수용체에서는 명백히 통상적이지는 않다.
전자 현미경에 의한 수용체 크기 및 구상화에 대한 연구 결과, 리간드-차폐된 이온 채널 패밀리의 다른 구성원과 마찬가지로, 천연 GABAA수용체는 오합체 형태로 존재한다. 13개의 레퍼토리로부터 하나 이상의 α, 하나의 β 및 하나의 γ서브유니트의 선택으로 10,000개 이상의 오합체 서브유니트 조합의 존재가 가능해 진다. 또한, 이러한 계산은 이온 채널 주변의 서브유니트의 배열이 제약을 받지 않는 경우 가능하게 될 추가의 순열을 간과한 것이다(즉, 5개의 상이한 서브유니트로 구성되는 수용체에 대해서 120개의 가능한 변이체가 존재할 수 있다).
존재하는 수용체 서브유니트 조합체는 α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βδ 및 α4βδ를 포함한다. α1 서브유니트를 함유하는 서브유형 조합체는 랫트에서 뇌의 대부분의 영역에서 존재하며 GABAA수용체의 40% 이상에 해당한다. α2 및 α3 서브유니트를 함유하는 서브유형 조합체는 랫트에서 각각 GABAA수용체의 약 25% 및 17%에 해당한다. α5 서브유니트를 함유하는 서브유형 조합체는 랫트에서 주로 해마에 존재하며 수용체의 약 4%에 해당한다.
특정 GABAA수용체의 특이적인 특성은 수 많은 조절성 부위가 존재한다는 것이며, 이 중에서 연구된 대부분의 부위는 이를 통해서 디아제팜 및 템아제팜 같은 불안완화제가 이의 효과를 발휘하게 되는 벤조디아제핀(BZ) 결합 부위이다. GABAA수용체 유전자 패밀리를 클로닝하기에 앞서, 벤조디아제핀 결합 부위를 방사성 리간드 결합 연구에 기초하여, 역사적 사실에 입각하여 BZ1 및 BZ2의 두 가지 서브유형으로 세분하였다. BZ1 서브유형은 β2 및 γ2와 조합하여 α1 서브유니트를 포함하는 GABAA수용체에 약리학적으로 등가물인 것으로 나타난다. 이는 가장 풍부한 GABAA수용체 서브유형이며 뇌에서 모든 GABAA수용체의 거의 절반에 해당한다.
알츠하이머 질환 같은 수 많은 치매성 질환은 환자에서의 인식의 진행성 악화에 의해 특성화된다. 상기 치료를 소망하는 환자, 예를 들면, 치매성 질환으로 고통받는 환자에서 인식을 증강시키는 것은 매우 바람직할 것이다.
문헌[McNamara and Skelton in Psychobiology, 21: 101-108]의 보고에 의하면, 벤조디아제핀 수용체 역성 효능제 β-CCM은 모리스 수 미로(Morris watermaze)에서 공간 학습을 증진시켰다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조디아제핀 수용체 역성 효능제들은 경련유발제이며, 이로 인해 이들은 사람에서 인식 증강제로서 사용할 수 없다.
그러나, 본원에 이르러, 본 발명자들은 벤조디아제핀 수용체 부분 또는 완전 역성 효능제를 사용시 이전에 기술되었던 경련유발 효과의 위험이 거의 없이 사용할 수 있는 인식 증강 효과를 갖는 의약을 수득할 수 있다는 것을 발견하였다.
본원에 이르러, α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 상대적으로 없는 α5 수용체 부분 또는 완전 역성 효능제를 사용하여 인식 증강용으로 유용하지만 경련유발 활성이 감소되거나 제거된 의약을 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다. α1 및/또는 α2 및/또는 α3에서 활성이 없지만 α5에 대해서 기능적으로 선택적인 α5에서의 역성 효능제가 또한 사용될 수 있다. α5에 대해서 선택적이며 α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 상대적으로 없는 역성 효능제가 바람직하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
R1은 할로겐, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-8바이사이클로알킬, C6-10아릴, C3-7헤테로사이클로알킬, 6개의 원자(이중 1, 2 또는 3개는 질소이다) 또는 5개의 원자(이중 1, 2 또는 3개는 독립적으로 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되지만 이중 최대 하나가 산소 또는 황이다)를 함유하는 방향족 환으로서 정의되는 헤테로아릴, 또는 디(C1-6)알킬아미노이며, 상기 그룹 모두는 치환되지 않거나 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4R5(C1-6)알킬, NR4R5C(O), NR4R5C(O)(C1-6)알킬, CN, 시아노(C1-6)알킬 또는 R6으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬(C1-6)알킬, 시아노(C1-6)알킬, 또는 하이드록시C1-6알킬이며, R3은 플루오르화되지 않거나 일-, 이- 또는 삼-플루오르화되고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 CF3이거나, R4및 R5는 이들이 공통적으로 부착되는 질소 원자와 함께, 상기 질소 원자 및 임의로 O, N 및 S로부터 선택되는 다른 헤테로원자 하나를 함유하며 치환되지 않거나 하나 이상의 R3그룹에 의해 치환되는 4 내지 7원 헤테로지방족 환을 형성하고,
R6은 C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬(여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다)이며, R6은 치환되지 않거나 할로겐 원자 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시 및 C2-4알키닐옥시그룹(상기 그룹 각각은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된다)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
L은 O,S 또는 NRn(여기서, Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다)이고,
W는 치환되지 않거나 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐; 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; 시아노; 하이드록시; 또는 할로겐이고,
X는 NR4R5이거나; X는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며 헤테로원자 중 최대 하나가 산소 또는 황인 5원 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이며, 이들 5원 또는 6원 헤테로방향족 환은 융합되지 않거나 벤젠 또는 피리딘 환에 융합되며, 치환되지 않거나 Rx및/또는 Ry및/또는 Rz(여기서, Rx는 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, C(O)OR3, NR4R5, NR4C(O)R5, OH, 트리(C1-6알킬)실릴C1-6알콕시C1-4알킬, CN 또는 R6이고, Ry는 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4C(O)R5, NR4R5(C1-6)알킬 또는 CN이며 Rz는 R3, OR3또는 OC(O)R3이다)로 치환되고, 단, X가 피리딘 유도체인 경우, 상기 피리딘 환은 N-옥사이드 형태일 수도 있고, X가 테트라졸 유도체인 경우, 이는 C1-4알킬 그룹에 의해 보호되거나; X는 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되는 페닐이고,
Y는 치환되지 않거나 옥소 그룹으로 치환되는 비측쇄 또는 측쇄인 C1-4알킬렌이거나, Y는 그룹 (CH2)jO(여기서, 산소 원자가 그룹 X에 가장 근접하고 j가 2, 3 또는 4이다)이며,
Z는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 헤테로원자 중 최대 하나가 산소 또는 황이며 단, 원자 중 하나가 산소 또는 황인 경우 하나 이상의 질소 원자가 또한 존재하는 5원 헤테로방향족 환, 또는 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환(피라진은 제외)이며, 상기 환들은 치환되지 않거나 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4R5(C1-6)알킬, NR4R5C(O), NR4R5C(O)(C1-6)알킬, CN, 시아노(C1-6)알킬 또는 R6으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 R1, L, Y 및 Z가 상기와 같고, X가 융합되지 않거나 벤젠 환에 융합되며 치환되지 않거나 Rx및/또는 Ry및/또는 Rz(여기서, Rx는 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, C(O)OR3, NR4R5, NR4C(O)R5, OH, 트리(C1-6알킬)실릴C1-6알콕시C1-4알킬, CN 또는 R6이고, Ry는 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4C(O)R5, NR4R5(C1-6)알킬 또는 CN이며 Rz는 R3, OR3또는 OC(O)R3이다)로 치환되는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 헤테로원자 중 하나 이하가 산소 또는 황인 5원 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이며, 단, X가 피리딘 유도체인 경우, 피리딘 환은 N-옥사이드 형태일 수도 있고, X가 테트라졸 유도체인 경우, 이는 C1-4알킬 그룹으로 보호되거나; X가 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 그룹으로 치환되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "C1-6알킬"은 메틸 및 에틸 그룹, 및 직쇄 및 측쇄의 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 그룹을 포함한다. 특히, 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸이다. "C1-4알킬", "C2-4알케닐", "C2-6알케닐", "하이드록시C1-6알킬", "C2-4알킬" 및 "C2-6알키닐" 같은 유도된 표현들은 유사한 방식으로 해석된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "C3-6사이클로알킬"은 사이클릭 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 그룹, 예를 들면 사이클로프로필 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "C3-6사이클로알킬(C1-6)알킬"은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다.
전형적인 C4-7사이클로알케닐 그룹은 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "C1-4알킬렌"은 충족되지 못한 원자가가 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상에 존재하는 탄소수 4 이하의 알칸디일 그룹이다.
전형적인 C6-8바이사이클로알킬 그룹은 바이사이클로[2.1.1]헥실 및 바이사이클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.
전형적인 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "아릴(C1-6)알킬"은 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 및 나프틸메틸을 포함한다.
적합한 헤테로사이클로알킬 그룹은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 그룹을 포함한다.
특별히 언급하지 않는 한, 5 및 6원 헤테로방향족 환은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 티아디아졸릴 그룹 및 이의 벤조-융합된 유사체를 포함한다. 4개의 질소 원자를 함유하는 적합한 5원 헤테로방향족 환은 테트라졸릴이다. 3개의 질소 원자를 함유하는 적합한 6원 헤테로방향족 환은 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진을 포함한다. 헤테로방향족 환이 치환체로서 하이드록시 그룹을 포함하며, 케토-에놀 토우토머화가 가능한 경우, 토우토머 둘 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다. 따라서, 예를 들면, 3-하이드록시-1,2,4-트리아졸 환은 3-케토 토우토머에 대해 등가물로서 고려될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "헤테로아릴(C1-6)알킬"은 푸릴메틸, 푸릴에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피라졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 옥사졸릴에틸, 이속사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사디아졸릴에틸, 티아디아졸릴메틸, 티아디아졸릴에틸, 트리아졸릴메틸, 트리아졸릴에틸, 테트라졸릴메틸, 테트라졸릴에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리다지닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸 및 퀴녹살리닐메틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하며, 이중에 불소 및 염소가 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6알콕시"는 메톡시 및 에톡시 그룹, 및 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필메톡시를 포함한다. "C2-6알케닐옥시", "C2-6알키닐옥시", "C1-4알콕시", "C2-4알케닐옥시" 및 "C2-4알킬옥시" 같은 유도된 표현은 유사한 방식으로 해석된다.
의약으로서 용도를 위해서, 화학식 I의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염일 것이다. 그러나, 다른 염들도 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우, 적합한 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들면, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 비대칭성 중심을 갖는 경우, 따라서, 이는 에난티오머로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 두 개 이상의 비대칭성 중심을 갖는 경우, 이는 부가적으로 디아스테레오이성체로서 존재할 수 있다. 상기 이성체 및 이의 특정 비율의 혼합물 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
적합하게는, 상기 화학식 I의 화합물에서 치환체 R1은 할로겐이거나 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 상기 그룹 모두는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. R1은 비치환될 수 있다. R1은 일치환될 수 있다.
치환체 R1의 적합한 값은 브로모, 3급-부틸, 1,1-디메틸프로필, 페닐, 피리디닐, 푸릴 또는 티에닐을 포함하며, 상기 그룹 모두는 치환되지 않거나 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
그룹 R1상에서 전형적인 임의의 치환체의 예는 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸을 포함한다. 특정 치환체는 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸, 특히 플루오로를 포함한다.
그룹 R1의 적합한 값의 전형적인 예는 브로모, 3급-부틸, 1,1-디메틸프로필, 페닐, 피리디닐, 푸릴 및 티에닐을 포함한다.
치환체 R1의 적합한 값의 추가의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸-사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부테닐, 바이사이클로[2.1.1]헥스-1-일, 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일, 피롤리디닐, 메틸-피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 클로로-티에닐 및 디에틸아미노를 포함한다.
바람직한 구체적인 양태에서, 치환체 R1은 브로모, 티에닐, 3급-부틸, 페닐 또는 푸릴, 특히 브로모, 3급-부틸, 페닐 또는 푸릴이다. 바람직하게는, R1은 3급-부틸이다. R1은 또한 하이드록시3급부틸 또는 에테닐일 수 있다.
R3은 바람직하게는 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 하이드록시C1-4알킬이며 플루오르화되지 않거나 일-, 이- 또는 삼-플루오르화된다. 가장 바람직하게는, R3은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되는 C1-2알킬, C2알케닐 또는 하이드록시C1-2알킬이다.
R4및 R5는 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이거나, R4및 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 상기 질소 원자 및 임의로 산소 및 질소로부터 선택되는 다른 하나의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로지방족 환을 형성한다.
R6은 바람직하게는 치환되지 않거나 할로겐, 또는 C1-4알킬로 치환되는 페닐 또는 피리딜이다. R6은 특히 피리딜이다.
바람직하게는, L은 산소 원자이다. L은 또한 S 또는 NRn(여기서, Rn은 바람직하게는 수소 또는 메틸이다)일 수 있다. Rn은 수소일 수 있다.
W는 일반적으로 치환되지 않거나 할로겐 또는 하이드록시로 치환되는 C1-4알킬이거나, W는 수소, 할로겐 또는 하이드록시이다. W는 특히 수소 또는 C1-6알킬, 특히 메틸 또는 수소이다. 일반적으로, W는 수소이다.
X는 융합되지 않거나 벤젠 또는 피리딘 환에 융합되며 치환되지 않거나 Rx및/또는 Ry및/또는 Rz(여기서, Rx는 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4C(O)R5, OH, 트리(C1-6알킬)실릴C1-6알콕시C1-4알킬, CN 또는 R6이고, Ry는 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4C(O)R5, NR4R5(C1-6)알킬 또는 CN이며 Rz는 R3, OR3또는 OC(O)R3이다)로 치환되는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며 상기 헤테로원자 중 최대 하나가 산소 또는 황인 5원 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이며, 단, X가 피리딘 유도체인 경우, 피리딘 환은 N-옥사이드 형태이며 X가 테트라졸 유도체인 경우, 이는 C1-4알킬 그룹으로 보호되거나; X는 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 그룹으로 치환되는 페닐이다.
X는 일반적으로, 치환되지 않거나 할로겐 원자 또는 그룹 R3, OR3, NR4R5또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환으로 치환되며 융합되지 않거나 벤젠 환에 융합되는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐; 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 헤테로원자 중 최대 하나가 산소 또는 황이며, 치환되지 않거나 할로겐 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나, 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 또는 C1-6알킬 또는 CF3그룹에 의해 치환되는 피리디닐, 페닐 또는 벤질 환에 의해 치환되는 5원 헤테로방향족 환; 또는 치환되지 않거나 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되는 페닐이다.
대안으로, X는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 헤테로원자 중 최대 하나가 산소 또는 황이며, 벤젠 또는 피리딘 환에 융합되거나, 케토 토우토머로서 존재할 수 있는 OH 또는 NH2로 치환되는 5원 헤테로방향족 환일 수 있거나, X는 C1-4알킬 치환체를 갖는 테트라졸 환일 수 있다.
X가 치환된 6원 헤테로방향족 환인 경우, Rx는 바람직하게는 할로겐, R3, OR3, NR4R5또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환이며 보다 바람직하게는 메틸, CF3, 메톡시, 브롬, 염소, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이며; Ry및 Rz는 바람직하게는 부재한다.
X가 치환된 5원 헤테로방향족 환인 경우, Rx는 바람직하게는 할로겐, R3또는 피리딜, 페닐 또는 벤질 환(이때, 환은 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 또는 C1-6알킬 또는 CF3그룹으로 치환된다)이며, 보다 바람직하게는Rx는 메틸, CF3, 염소, 또는 페닐, 피리딜 또는 벤질 환(이때, 환은 치환되지 않거나 염소 또는 CF3으로 치환된다)이며; Ry및 Rz는 바람직하게는 할로겐 또는 R3이거나 부재하며, 보다 바람직하게는 메틸, CF3또는 염소이거나 부재한다.
한 가지 구체적인 양태에서, X는 CH2NR4R5또는 CH2CH2NR4R5로 치환된다.
X의 특정 값은 2-피리딜, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 및 2-메틸티아졸-4-일이다.
X의 추가의 특정 값은 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 6-트리플루오로메틸피리드-3-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 티아졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아졸-3-일, 피리다진-3-일, 피리지닐, 퀴녹살린-2-일, 피리미딘-4-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 5-(피리드-4-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 2-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-3-일 및 피리미딘-5-일이다.
또한, X의 추가의 특정 값은 5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일, 2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)피리딘-5-일, 2-(2-(모르폴린-4-일)에틸)피리딘-5-일, 2-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리딘-5-일, 2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피리딘-5-일, 2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)피리딘-5-일, 2-(2-아미노에틸)피리딘-5-일, 2-(2-아미노에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일, 2-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-5-일, 2-하이드록시메틸피리딘-5-일, 5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일, 5-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-2-일, 5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일, 4-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 5-아미노메틸피리딘-2-일, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)피리딘-2-일, 1-메틸-3-하이드록시메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일, 6-하이드록시메틸피리딘-2-일, 6-(2-(모르폴리노-4-일)에틸)피리딘-2-일, 6-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 6-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피리딘-2-일, 1-메틸-3-(아제티딘-1일메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-3-((2,6-시스디메틸피페리딘-1-일)메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일, 2-메틸-3-하이드록시메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 2-메틸-3-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일, 2-메틸-3-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-3-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-3-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-3-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸)-1,2,4-트리아졸-5-일, 5-(N-에틸아미노메틸)피리딘-2-일, 5-(N,N-디에틸아미노메틸)피리딘-2-일 및 디메틸아미노이다.
Y의 적합한 값은 치환되지 않거나 옥소 그룹으로 치환되는 CH2, CH(CH3), CH2CH2및 CH2CH2CH2및 CH2CH2O 및 CH2CH2CH2O이다. 예를 들면, Y는 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2O 또는 CH2CH2CH2O일 수 있다. 바람직하게는, Y는 CH2또는 CH2CH2이며 가장 바람직하게는 CH2이다. Y는 CH2C(O)일 수 있다.
상기로부터, 특히 적합한 그룹 L-Y-X는 OCH2X 그룹(이때, X는 피리딜 또는 트리아졸릴이다), 특히 1- 또는 2-위치에서 메틸로 치환된 1,2,4-트리아졸-3-일임을 이해할 것이다.
Z의 적합한 값은 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐, 트리아지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴 그룹을 포함한다.
Z는 하나의 산소 및 1 또는 2개의 질소 환 원자를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 5원 헤테로방향족 환이 매우 적합하다.
Z의 바람직한 값은 치환되지 않거나 치환된 이속사졸 및 옥사디아졸을 포함한다.
Z 상의 전형적인 치환체는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시C1-6알킬, 피리딜, 티에닐 또는 아미노, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 티에닐 또는 피리딜을 포함한다.
Z는 치환되지 않을 수 있다.
Z는 메틸로 치환되는 것이 매우 바람직하다.
Z의 특정 값은 5-메틸이속사졸-3-일을 포함한다.
Z의 추가의 특정 값은 5-에테닐이속사졸-3-일, 5-하이드록시메틸이속사졸-3-일, 5-(2-아미노에틸)이속사졸-3-일, 5-아미노메틸이속사졸-3-일, 5-(2-3급 부톡시카보닐아미노)에틸)이속사졸-3-일, 요오도, 5-(2-하이드록시에틸)이속사졸-3-일,5-(2-아제티딘-1-일)에틸)이속사졸-3-일 및 5-(2-모르폴린-4-일)에틸)이속사졸-3-일이다.
본 발명에 따른 화합물의 특정 아-부류는 화학식 IIA의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상기식에서,
R1a는 브로모, 3급-부틸, 1,1-디메틸프로필, 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 피리디닐, 푸릴 또는 티에닐이고,
X'는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 옥사졸로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐이며, 상기 그룹들은 치환되지 않거나 C1-6알킬, 아미노, 피리딜, CF3, 아릴(C1-6)알킬, 피리딜(C1-6)알킬, 할로겐, 시아노, 시아노(C1-6)알킬, 하이드록시메틸, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬(C1-6)알콕시, 하이드록시 또는 이의 케토 토우토머, 디(C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬피페리디닐, 피롤리디닐(C1-6)알킬, 피페라지닐(C1-6)알킬 및 모르폴리닐(C1-6)알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
Z'는 치환되지 않거나 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환되며, 하나의 산소 및 1또는 2개의 질소 환 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환이다.
화학식 IIA의 화합물의 서브세트에서, X'는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 옥사졸로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐이며, 상기 그룹 모두는 치환되지 않거나 C1-6알킬, CF3, 아릴(C1-6)알킬, 피리딜(C1-6)알킬, 할로겐, 시아노, 시아노(C1-6)알킬, 하이드록시메틸, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬(C1-6)알콕시, 하이드록시 또는 이의 케토 토우토머, 디(C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬피페리디닐, 피롤리디닐(C1-6)알킬, 피페라지닐(C1-6)알킬 및 모르폴리닐(C1-6)알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
그룹 X' 상에서 특정 치환체의 예시적인 값은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 벤질, 피리디닐메틸, 클로로, 시아노, 시아노메틸, 하이드록시메틸, 에톡시, 사이클로프로필메톡시, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 디메틸아미노에틸, N-메틸피페리디닐, 피롤리디닐에틸, 피페라지닐에틸 및 모르폴리닐메틸을 포함한다.
그룹 X' 상에서 특정 치환체의 추가적인 예시적인 값은 트리플루오로메틸,아미노, 피리딜 및 하이드록시 또는 이의 케토 토우토머를 포함한다.
그룹 X'의 선택된 치환체들은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필, 특히 메틸을 포함한다.
그룹 X'의 추가의 선택된 치환체들은 트리플루오로메틸, 아미노, 피리딜 및 하이드록시 또는 이의 케토 토우토머를 포함한다.
X'의 특정 값은 피리딜, 메틸-트리아졸릴, 에틸-트리아졸릴, 프로필-트리아졸릴 및 이소프로필-트리아졸릴을 포함한다.
X'의 추가의 특정 값은 1,2,4-옥사디아졸릴, 메틸-티아졸릴, 5-하이드록시-1,2,4-트리아졸릴(이는 5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸릴과 등가물이다), 트리플루오로메틸피리딜, 메틸-이미다졸릴, 티아졸릴, 아미노-티아졸릴, 아미노-1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 피리미디닐, 메틸-테트라졸릴, 피리딜-트리아졸릴, 옥사졸로피리디닐 및 메틸-피라졸릴을 포함한다.
X'의 바람직한 값은 메틸-트리아졸릴이다.
상기 화학식 IIA의 화합물의 특정 서브세트는 화학식 IIB의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상기식에서,
R1b는 브로모, 티에닐, 3급-부틸, 페닐 또는 푸릴이며,
R7은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
화학식 IIB의 화합물의 서브세트에서, R1b는 브로모, 3급-부틸, 페닐 또는 푸릴이다.
상기 화학식 IIB의 화합물의 특정 구체적인 양태에서, R7은 메틸이다.
본 발명의 범위내의 특정 화합물은,
7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-3-페닐피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진;
3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진;
3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진;
3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(피리드-2-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진;
3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(피리드-3-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진; 및
3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(피리드-4-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 GABAA수용체의 α5 서브유니트에 대해서 우수한 결합 친화도(Ki)를 갖는다. 바람직한 구체적인 양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 서브유니트에 비해 α5 서브유니트에 선택적으로 결합한다. 또 다른 바람직한 구체적인 양태에서, 본 화합물은 α1, α2 및 α3 서브유니트에서 실질적으로 길항제인 반면에 부분적인 또는 완전한 역성 효능제로서 α5 서브유니트에 대해 기능적으로 선택적이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 하나 이상과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장내 투여용으로 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여용으로 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 입제, 멸균 비경구 용제 또는 현탁제, 계량된 에어로졸 또는 액체 분무제, 점적제, 앰풀제, 경피 패치, 자가-주입 장치 또는 좌제 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 정제 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서, 주요활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들면, 통상적인 타정 성분(예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 슈크로오스, 솔비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 이칼슘 포스페이트 또는 검), 또는 계면활성제(예를 들면, 솔비탄 모노올레에이트 및 폴리에틸렌 글리콜) 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들면, 물과 함께 혼합하여 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성시킨다. 상기 예비제형 조성물을 균질한 것으로 인용하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제 같은 동일하게 유효한 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 고체 예비제형 조성물은 이후 본 발명의 활성 성분 약 0.1 내지 약 500㎎을 함유하는 상기된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 전형적인 단위 투여 형태는 활성 성분 1 내지 100㎎, 예를 들면, 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100㎎을 함유한다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 제피될 수 있거나 그밖에 혼합되어 연장된 작용의 잇점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 상의 외피 형태이다. 상기 두 성분들은 위장에서의 붕해에 내성을 제공하여 내부 성분이 십이지장내로 온전하게 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층으로 분리시킬 수 있다. 다양한 물질을 상기 장용 층 또는 제피로 사용할 수 있으며, 이러한 물질은 수 많은 중합체성 산, 및 셜락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트 같은 물질과 중합체성 산의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 사람 신체의 치료 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 치료는 α5 서브유니트를 포함하는 GABAA수용체와 관련된 질환 및/또는 인식 증강을 위한 것이다. 바람직하게는, 상기 질환은 알츠하이머 질환 같은 치매 질환 같은 인식 장애와 관련된 신경병적 결함이다. 치료하고자 하는 기타 질환은 외상, 발작, 파킨슨 질환, 다운 증후군, 노화 관련된 기억 결핍, 주의 결핍 질환 등으로 인한 인식 결핍을 포함한다.
본 발명은 추가로 인식 증강용 약제, 바람직하게는 알츠하이머 질환 같은 치매 질환으로 고통받는 사람에서의 인식 증강용 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환 같은 치매 질환으로부터 초래되는 것과 같은 인식 결핍으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 기술한다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구적으로 투여되거나 주사로 투여되도록 혼입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합하게는, 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 식용유(면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 낙화생유)를 함유하는 풍미 유제, 뿐만 아니라 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들면, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
인식 증강을 위해서, 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 250㎎/㎏ 체중/일,바람직하게는 약 0.01 내지 100㎎/㎏ 체중/일, 특히 약 0.01 내지 5㎎/㎏ 체중/일, 보다 특히 0.02 내지 2.5㎎/㎏ 체중/일이다. 상기 화합물은 1일 1 내지 4회의 섭생으로 투여될 수 있다. 그러나, 특정의 경우, 이러한 범위를 벗어나는 투여량을 사용할 수도 있다. 전형적인 체중은 70㎏이다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 III의 화합물의 폐환화를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, L, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 폐환화는 화학식 III의 화합물을 승온, 예를 들면, (i) 다우썸 A(Dowtherm A) 같은 고-비점 매질의 존재하에서 180 내지 200℃의 영역에서의 온도로, 또는 (ii) 트리에틸아민 하이드로클로라이드 같은 양성자 공급원의 부재 또는 존재하에서, 자일렌 같은 불활성 용매의 환류 온도로 승온시켜 가열함으로써 용이하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 III의 중간체는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 하이드라지드 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, W, L, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV 및 V의 화합물 사이의 반응은 트리에틸아민 하이드로클로라이드 같은 양성자 공급원의 부재 또는 존재하에서, 반응물을 전형적으로는 자일렌 같은 불활성 용매 중에서 환류시켜 가열함으로써 용이하게 수행한다.
또 다른 방법에서, L이 O인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
X-Y-G
상기식에서,
R1, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
G는 적합한 이탈 그룹이다.
이탈 그룹 G는 적합하게는 할로겐 원자, 전형적으로는 염소이다.
화학식 VI 및 VII의 화합물 사이의 반응은 탄산세슘 또는 탄산칼륨 같은 염기의 존재하에서, 전형적으로는 N,N-디메틸포름아미드 같은 적합한 용매 중에서 반응물을 교반시킴으로써 용이하게 수행된다.
유사하게, L이 O인 화학식 IV의 중간체는, 화학식 VI 및 VII 사이의 반응에 대해서 상기 기술된 것과 유사한 조건하에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 케토 토우토머와 반응시킨 후 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물 사이의 반응으로부터 생성되는 중간체에서의 CH2OW 측쇄의 화학식 IV의 상응하는 중간체에서의 알데하이드 CHO 측쇄로의 산화는 적합하게는 이산화망간과의 처리로 수행되며, 상기의 경우에 반응은 70℃ 영역의 승온에서 클로로포름 중에서 용이하게 수행된다.
대안적인 방법을 사용하여 X가 NR4R5C1-6알킬로 치환된 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, C1-6알킬 그룹이 CH2인 경우, 화학식 XVI의 화합물을 예를 들면, 약 1시간 반 동안 약 0℃에서 일반적으로 디클로로메탄 중 티오닐클로라이드로 염소화시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득한다.
HO-Y-X-CH2-OP
Cl-Y-X-CH2OP
상기식에서,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고,
P는 TBS 같은 적합한 보호 그룹이다.
상기 화합물 XVII을 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물에 커플링시켜 화학식 XVIII의 화합물을 수득한다.
상기식에서,
L, R1, W, X, Y, Z 및 P는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XVIII의 화합물을 탈보호시켜 X가 CH2OH로 치환된 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 화합물을 예를 들면, 대략 실온에서 약 1시간 동안 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에서 일반적으로 디클로로메탄 같은 용매 중에서 MsCl로 메실화시킬 수 있다. 수득되는 화합물을 HNR4R5(이때, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 X가 -CH2NR4R5로 치환된 화학식 I의 바람직한 화합물을 수득할 수 있다.
C1-6알킬이 CH2CH2인 경우, 화학식 XIX의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물에 커플링시켜 화학식 XX의 화합물을 수득한다.
Cl-Y-X-CHCH2
상기식에서,
L, R1, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
아세트산 같은 산 및 메탄올 같은 용매의 존재하에서 일반적으로 밀봉된 튜브내에서 HNR4R5(이때, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다)와의 반응으로 X가 -CH2CH2NR4R5로 치환된 화학식 I의 바람직한 화합물이 제조된다.
NR4R5C1-6알킬 중 C1-6알킬 그룹이 CH2및 CH2CH2이외의 것인 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
추가의 방법에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물을 반응시킴을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
X-Y-L-H
상기식에서,
R1, L, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
G'는 적합한 이탈 그룹이다.
이탈 그룹 G'는 전형적으로 아릴설포닐옥시 잔기, 예를 들면, p-톨루엔설포닐옥시(토실옥시)이다.
화학식 IX 및 X의 화합물 사이의 반응은 수산화나트륨 같은 염기의 존재하에서, 전형적으로는 N,N-디메틸포름아미드 같은 적합한 용매중에서 반응물을 교반시킴으로써 용이하게 수행된다.
상기 화학식 IX의 중간체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물과 화학식 XI의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
W, Z 및 G'은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V 및 XI의 화합물 사이의 반응은 트리에틸아민 하이드로클로라이드같은 양성자 공급원의 부재 또는 존재하에서, 반응물을 전형적으로는 자일렌 같은 불활성 용매 중에서 환류시켜 가열함으로써 용이하게 수행한다.
또한 추가의 방법에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 전이 금속 촉매의 존재하에서 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
R1-M
상기식에서,
R1, L, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
G''는 적합한 이탈 그룹이며,
M은 -B(OH)2또는 유기 디올과 함께 형성된 이의 사이클릭 에스테르, 예를 들면, 1,3-프로판디올이거나, M은 Sn(Alk)3(이때, Alk는 C1-6알킬 그룹, 전형적으로 n-부틸이다)이다.
이탈 그룹 G''는 전형적으로 할로겐 원자, 예를 들면, 브로모이다.
M이 -B(OH)2또는 이의 사이클릭 에스테르인 경우, 전이 금속 촉매는 적합하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(O)이며, 이러한 경우, 화학식 XII 및 XIII 사이의 반응은 전형적으로는 트리-3급-부틸포스핀 및 탄산세슘의 존재하에서, 1,4-디옥산 같은 용매 중에서 승온에서 용이하게 수행된다.
M이 -Sn(Alk)3인 경우, 전이 금속 촉매는 적합하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)이며, 이러한 경우, 화학식 XII 및 XIII의 화합물 사이의 반응은 전형적으로는 요오드화구리(I)의 존재하에서, 1,4-디옥산 같은 용매 중에서 승온에서 용이하게 수행된다.
L이 O인 상기 화학식 XIII의 화합물은 화학식 VI 및 VII의 화합물 사이에서의 반응에 대해서 상기 기술된 것과 유사한 조건하에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
W, Z 및 G''은 상기 정의된 바와 같다.
이탈 그룹 G''이 브로모인 화학식 XIV의 중간체는 화학식 XV의 화합물을 브롬화시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
W 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
브롬화 반응은 전형적으로는 빙초산 중에서 화학식 XV의 적합한 화합물을 브롬으로 처리시킴으로써 용이하게 수행된다.
상기 화학식 VII 및 X의 중간체들은 문헌[WO 제98/04559호]에 기술된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
이들이 시판되지 않는 경우, 화학식 V, VI, VIII, XI, XII, XV, XVI, XIX 및 HNR4R5의 출발 물질들은 첨부된 실시예에서 기술된 것과 유사한 방법 또는 당해 분야에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.
상기 방법 중 하나로 처음 수득된 임의의 화학식 I의 화합물은 필요한 경우 후속적으로 당해 분야에 공지된 기술에 의해 추가의 화학식 I의 화합물로 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 진정으로, 인식될 수 있는 바와 같이, G''가 할로겐인 화학식 XIII의 화합물은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물이다. 예로서, X가 치환되지 않은 처음으로 수득된 화학식 I의 화합물은, 전형적으로 표준 알킬화 방법에 의해서, 예를 들면, 수산화나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 할로알킬 유도체로 처리하거나, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에서 하이드록시알킬 유도체로 처리함으로써 X가 치환된 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 추가로, X 치환체가 할로겐 원자, 예를 들면, 클로로로 치환된 처음 수득된 화학식 I의 화합물은, 적합한 디(C1-6)알킬아민으로 처리하여, 전형적으로 밀봉된 튜브 중에서 1,4-디옥산 같은 용매 중에서 가열시켜 디(C1-6)알킬아미노 잔기로 치환된 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
하나 이상의 이성체가 반응으로부터 수득될 수 있는 경우, 이성체의 수득된 혼합물은 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있다는 것을 또한 이해할 것이다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 방법으로 스테레오이성체의 혼합물이 수득되는 경우, 이러한 이성체들은 예비 크로마토그래피 같은 통상적인 기술로 분리시킬 수 있다. 신규한 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개별적인 에난티오머를 에난티오머-특이적인 합성 또는 분해에 의해서 제조할 수 있다. 신규한 화합물은 또한 예비 HPLC, 또는 광학 활성 산, 예를 들면 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과의 염 형성 후 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의해 디아스테레오머 쌍 형성 같은 표준 기술에 의해 이의 성분 에난티오머들로 분해시킬 수 있다. 신규한 화합물은 또한 디아스테레오머성 에스테르 또는 아미드를 형성시킨 후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분해시킬 수 있다.
상기 합성 과정 중 임의 단계 동안, 관심 대상 분자 중 하나 상에서 민감성또는 반응성 그룹을 보호할 필요가 있고/있거나 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같은 통상적인 보호 그룹을 사용하여 달성할 수 있다. 보호 그룹은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 용이한 후속 단계에서 제거할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 Ltk-세포에서 안정하게 발현된 α5 서브유니트를 함유하는 사람 GABAA수용체의 벤조디아제핀 결합 부위에 대한 [3H]-플루마제닐의 결합을 강력하게 억제한다.
시약
ㆍ 포스페이트 완충된 염수(PBS).
ㆍ 분석 완충액: 실온에서 10mM KH2PO4, 100mM KCl, pH 7.4.
ㆍ 분석 완충액 중 [3H]-플루마제닐(α1β3γ2 세포에 대해서 18nM; α2β3γ2 세포에 대해서 18nM; α3β3γ2 세포에 대해서 10nM; α5β3γ2 세포에 대해서 10nM).
ㆍ 분석 완충액 중 플루니트라제팜 100μM.
ㆍ 분석 완충액 중에 재현탁된 세포(1 트레이 당 10㎖).
세포 수거
상등액을 세포로부터 제거한다. PBS(대략 20㎖)를 부가한다. 세포를 긁어 모으고 50㎖ 원심분리 튜브내로 위치시킨다. 상기 공정을 추가의 PBS 10㎖를 사용하여 반복하여 대부분의 세포 제거를 확인한다. 상기 세포를 벤치탑 원심분리기에서 3000rpm으로 20분 동안 원심분리시켜 펠렛화시키고, 바람직한 경우 동결시킨다. 상기 펠렛을 세포의 트레이(25㎝ x 25㎝) 당 완충액 10㎖내에 재현탁시킨다.
분석
깊은 96-웰 플레이트 또는 튜브 중에서 수행할 수 있다. 각각의 튜브는 다음을 함유한다:
ㆍ 분석 완충액 300㎕
ㆍ [3H]-플루마제닐 50㎕(α1β3γ2에 대한 최종 농도 1.8nM; α2β3γ2에 대한 최종 농도 1.8nM; α3β3γ2에 대한 최종 농도 1.0nM; α5β3γ2에 대한 최종 농도 1.0nM).
ㆍ 화합물이 10% DMSO(전체)에 용해되는 경우 완충액 또는 용매 담체(예를 들면, 10% DMSO) 50㎕; 시험 화합물 또는 플루니트라제팜(비-특이적인 결합을 측정하기 위해서), 최종 농도 10μM.
ㆍ 세포 100㎕.
분석물은 40℃에서 1시간 동안 항온처리한 후, GF/B 필터 상에서 톰텍(Tomtec) 또는 브랜델(Brandel) 세포 수거기를 사용하여 여과한 후 빙냉시킨분석 완충액 3㎖로 3회 세척한다. 필터를 건조시키고 액체 신틸레이션 계수법으로 계수한다. 전체 결합에 대한 예측 값은, 액체 신틸레이션 계수법을 사용하는 경우 전체 계수에 대해서 3000 내지 4000dpm이며 비-특이적 결합에 대해서는 200dpm 미만이며, 멜틸렉스 고체 신틸레이터를 사용하는 경우 전체 계수에 대해서 1500 내지 2000dpm이며 비-특이적인 결합에 대해서는 200dpm 미만이다. 결합 변수는 비-선형 최소 제곱 회귀 분석에 의해 결정되며, 이로부터 억제 상수 Ki가 각각의 시험 화합물에 대해서 산출될 수 있다.
첨부된 실시예의 화합물들은 상기 분석법으로 시험되었으며, 모든 화합물이 사람 GABAA수용체의 α5 서브유니트로부터 [3H]Ro 15-1788의 치환에 대해서 100nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 확인되었으며, 대부분은 50nM 이하, 다수가 10nM 이하, 및 일부가 1nM 이하의 Ki 값을 가졌다.
본 발명의 화합물은 랫트 수 미로 시험[Morris, Learning and Motivation, 1981, 12, 239ff]에서 인식을 증강시키는 것으로 나타날 수 있다. 이는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물에 대해서 입증되었다. 본 발명의 화합물이 인식을 증강시킨다는 것을 입증하기 위한 추가의 방법론의 상세 설명은 문헌[WO-A-제9625948호]에서 확인할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 이의 모든 구조들은 NMR에 의해 확인되었다.
실시예 1
7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-3-페닐피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
단계 1: 5-하이드록시메틸-4-페닐피라졸-3-온
4-하이드록시-3-페닐-2-푸라논(5g, 28.3mmol)을 하이드라진 수화물(6.9㎖, 0.142mol)과 함께 EtOH(60㎖)에 용해시키고 밀봉된 튜브에서 140℃에서 64시간 동안 가열하였다. 추가의 하이드라진 수화물(4㎖, 82mmol)을 부가하고 혼합물을 추가의 48시간 동안 140℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 10% MeOH/DCM 및 이후 20% MeOH/DCM을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 크림색 고체로서 표제 화합물(3.62g, 67%)를 수득하였다. 융점 165 내지 168℃.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ4.45 (2H, d, J = 5.0Hz), 5.30 (1H, t, J = 5.0Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.7Hz), 9.90 (1H, brs), 11.75 (1H, brs).
단계 2: 5-하이드록시메틸-3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-4-페닐피라졸
DMF(20㎖) 중 피라졸론(1.2g, 6.3mmol)의 용액에 미분된 K2CO3(5.23g, 39mmol) 및 3-클로로메틸-1-메틸-1H[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1.06g,6.3mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 무색 발포체로서 표제 화합물(0.60g, 33%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ4.00 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.2Hz), 5.35 (2H, s), 5.55 (1H, t, J = 5.2Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.43-7.51 (2H, m), 7.65 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.58 (1H, s), 12.23 (1H, s). MS (ES+) 286 (M + 1).
단계 3: 5-포르밀-3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-4-페닐피라졸
CHCl3(30㎖) 중 알콜(0.6g, 2.1mmol) 및 이산화망간(0.73g, 8.4mmol)의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 추가의 이산화망간(0.37g, 4.2mmol)을 부가하고 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 "Hyflo"를 통해서 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.47g, 78%)을 수득하였다. 융점: 202 내지 205℃
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 3.84-3.87 (3H, m), 5.26-5.33 (2H, m), 6.47 and 6.72 (1H, 2 x d, J = 7.4 and 8.6Hz), 7.26-7.42 (3H, m), 7.65 and 7.86 (1H, 2 x d, J = 7.4 and 8.6Hz), 7.69-7.71 (2H, m), 8.46-8.98 (1H, m).
단계 4: 5-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-3-페닐피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
자일렌(5㎖) 중 알데하이드(0.15g, 0.53mmol)의 현탁액에 5-메틸이속사졸-3-일 하이드라지드(75㎎, 0.53mmol) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(73㎎, 0.53mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 DCM(2 x 50㎖) 및 물(50㎖) 사이에서 분배시켰다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔사를 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 표제 화합물(34㎎, 17%)을 수득하였다. 융점 194 내지 196℃.
C19H16N8O2ㆍ1.2(H2O)에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.66; H, 4.52; N, 27.33%
실측치: C, 55.44; H, 4.13; N, 26.93%
1H NMR (CDCl3, 360MHz) δ2.62 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.35-7.39 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 8.04 (1H, s), 9.42 (1H, s). MS (ES+) 389 (M + 1).
실시예 2
3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
단계 1: 4-3급-부틸-5-하이드록시메틸-피라졸-3-온
3-3급-부틸-4-하이드록시-2-푸라논(6.6g, 42mmol)을 하이드라진 수화물(6.6㎖, 0.21mol)과 함께 EtOH(75㎖)에 용해시키고 환류하에 16시간 동안 가열시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 자일렌(3 x 50㎖)과 함께 공비등시켜 무색 고체로서 표제 화합물(7.2g, 100%)을 수득하였다. 융점 169 내지 172℃.
1H NMR (360MHz, d6-DMSO) δ1.26 (9H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.2Hz), 4.97-5.01 (1H, m), 9.30 (1H, br s), 11.05 (1H, br s). MS (ES+) 171 (M + 1).
단계 2: 4-3급-부틸-5-하이드록시메틸-3-[(4-메틸페닐)설포닐옥시]피라졸
DCM(140㎖) 중 피라졸론(7.2g, 42mmol)의 현탁액에 4-톨루엔 설포닐 클로라이드(9.7g, 51mmol) 및 이후에 Et3N(7.7㎖, 55mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염수(150㎖)로 세척한 후 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔사를 5 내지 10% MeOH/DCM을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 크림색 고체로서 표제 화합물(9.3g, 68%)을 수득하였다. 융점 62 내지 65℃.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.28 (9H, s), 2.43 (3H, s), 4.49 (2H, d,J = 5.2Hz), 5.32 (1H, t, J = 5.2Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 12.28 (1H, s). MS (ES+) 325 (M + 1).
단계 3: 4-3급-부틸-5-포르밀-3-[(4-메틸페닐)설포닐옥시]피라졸
실시예 1, 단계 3에서 기술된 바와 동일한 방식으로, 표제 화합물(9.2g, 100%)을 담황색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.37 및 1.49 (9H, 2 x s), 2.47 (3H, s), 3.80-3.90 (0.7H, br m), 6.70 (0.7H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.92-7.97 (2H, m), 10.10-10.25 (0.6H, m). MS (ES+) 323 (M + 1).
단계 4: 3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-[(4-메틸페닐)설포닐옥시]피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
자일렌(100㎖) 중 알데하이드(1.5g, 4.7mmol)의 현탁액에 5-메틸이속사졸-3-일 하이드라지드를 부가하고 상기 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 잔사를 에테르로 분쇄시켰다. 수득되는 고체를 여과시켜 수집하여 갈색 고체로서 표제 화합물(1.3g, 67%)을 수득하였다. 융점 212 내지 216℃.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.57 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.61 (3H, s), 6.81(1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.0Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.0Hz), 9.50 (1H, s). MS (ES+) 428 (M + 1).
단계 5: 3-3급-부틸-2-하이드록시-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
MeOH(200㎖) 중 토실레이트(11.85g, 28mmol)의 현탁액에 NaOH 용액(4N, 13.9㎖, 56mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 물(200㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 산성화(1M HCl)시키고 수득되는 고체를 여과시켜 수집하였다. 상기 고체를 MeOH로 분쇄시키고 여과시켜 수집하여 담황색 고체로서 표제 화합물(5.20g, 69%)을 수득하였다. 융점 275 내지 278℃
1H NMR (360MHz, d6-DMSO) δ1.46 (9H, s), 2.56 (3H, s), 6.95 (1H, s), 9.48 (1H, s), 12.03 (1H, s). MS (ES+) 274 (M + 1).
단계 6: 3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
DMF(5㎖) 중 하이드록시 피라졸로트리아진(0.1g, 0.37mmol)의 용액에 3-클로로메틸-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(68㎎, 0.40mmol) 및 미분된K2CO3(0.2g, 1.47mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 DCM(2 x 50㎖) 및 물(50㎖) 사이에서 분배하였다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔사를 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 에테르로 분쇄시켜 무색 고체로서 표제 화합물(76㎎, 56%)을 수득하였다. 융점 161 내지 164℃.
C17H20N8O2ㆍ0.475(H2O)에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.17; H, 5.60; N, 29.73%
실측치: C, 54.55; H, 5.37; N, 29.35%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.57 (2H, s), 7.06 (1H, s), 8.04 (1H, s), 9.40 (1H, s). MS (ES+) 369 (M + 1).
실시예 3
3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
실시예 2, 단계 6과 동일한 방식으로, 5-클로로메틸-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(37㎎, 0.22mmol)를 사용하여 표제 화합물(54㎎, 73%)을 크림색 고체로서 수득하였다. 융점 171 내지 174℃.
C17H20N8O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.43; H, 5.47; N, 30.42%
실측치: C, 55.70; H, 5.33; N, 30.60%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.60 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.90 (1H, s), 9.42 (1H, s). MS (ES+) 369 (M + 1).
실시예 4
3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(피리드-2-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
실시예 2, 단계 6과 동일한 방식으로, 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(36㎎, 0.22mmol)를 사용하여, 표제 화합물(47㎎, 64%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 융점 175 내지 178℃.
C19H20N6O2ㆍ0.1(CH2Cl2)에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.52; H, 5.46; N, 22.54%
실측치: C, 61.40; H, 5.16; N, 22.30%
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ1.57 (9H, s), 2.59 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.25-7.29 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.62-8.64(1H, m), 9.42 (1H, s). MS (ES+) 365 (M + 1).
실시예 5
3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(피리드-3-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
실시예 2, 단계 6에서와 동일한 방식으로, 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(33㎎, 0.20mmol)를 사용하여, 표제 화합물(30㎎, 45%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 융점 139 내지 141℃.
C19H20N6O2ㆍ0.3(H2O)에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.71; H, 5.61; N, 22.72%
실측치: C, 61.78; H, 5.30; N, 22.34%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.61 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.32-7.36 (1H, m), 7.87-7.92 (1H, m), 8.58-8.62 (1H, m), 8.80-8.84 (1H, m), 9.40 (1H, m). MS (ES+) 365 (M + 1).
실시예 6
3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(피리드-4-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
실시예 2, 단계 6에서와 동일한 방식으로, 4-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(33㎎, 0.20mmol)를 사용하여, 표제 화합물(32㎎, 48%)을 크림색 고체로서 수득하였다. 융점 119 내지 121℃.
C19H20N6O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.62; H, 5.53; N, 23.06%
실측치: C, 62.37; H, 5.43; N, 22.86%
1H NMR (400MHz, CDCl3), δ1.56 (9H, s), 2.59 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 5.8Hz), 8.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 9.42 (1H, s). MS (ES+) 365 (M + 1).
실시예 7
3-브로모-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
단계 1: 톨루엔-4-설폰산 5-하이드록시메틸-1H-피라졸-3-일 에스테르
질소하에 무수 디클로로메탄(50㎖) 중 5-하이드록시메틸-1H-피라졸-3-올(1.024g, 8.98mmol)[J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 505-508]의 교반시킨 현탁액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.8825g, 9.87mmol)을 부가한 후 5분 동안 무수 트리에틸아민(1.50㎖, 10.8mmol)을 적가하였다. 상기혼합물을 질소하에 실온에서 16.5시간 동안 교반시킨 후, 염수(50㎖)로 세척하였다. 수층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출액을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5 내지 7% MeOH/CH2Cl2)하여 담녹색 고체로서 표제 화합물 1.3067g(54%)을 수득하였다.
1H NMR (360 MHz,d 6 -DMSO) δ2.42 (3H, s), 4.38 (2H, d,J= 5.7 Hz), 5.32 (1H, t,J= 5.7Hz), 5.82 (1H, d,J= 2.2 Hz), 7.47 (2H, d,J= 8.3 Hz, 7.77 (2H, d,J= 8.3 Hz), 12.55 (1H, s).
단계 2: 톨루엔-4-설폰산 5-포르밀-1H-피라졸-3-일 에스테르
클로로포름(800㎖) 중 톨루엔-4-설폰산 5-하이드록시메틸-1H-피라졸-3-일 에스테르(8g, 30mmol)의 용액에 이산화망간(13g, 150mmol)을 부가하고 현탁액을 환류에서 20시간 동안 가열하였다.
냉각시킨 혼합물을 모든 생성물이 용출될 때까지 1:1 CHCl3:MeOH(뜨거움)로 세척하면서 "Hyflo"를 통해서 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 냉장고에서 냉각시킨 뜨거운 MeOH(30㎖)로 분쇄시키고 여과시켜 고체를 분리하여 MeOH로 1회 세척하여 회색 고체로서 표제 화합물(4.3g, 54%)을 수득하였다.
핑크색/회색 고체의 2차 회수물(0.5g)을 증발시킨 액체의 MeOH 분쇄로부터 분리시켰다. 전체 수율(4.8g, 60%) MS (ES+) 267 (M+1), TLC, 실리카, 3% MeOH/DCMrf = 0.32.
단계 3: 톨루엔-4-설폰산 7-(5-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진-2-일 에스테르
자일렌(150㎖) 중 전술한 알데하이드(4g, 15mmol) 및 3-메틸이속사졸-5-일 하이드라지드(2.2g, 15mmol)의 교반시킨 현탁액을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 다우썸 A(100㎖)에 현탁시키고 200℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물에 DCM(150㎖)을 부가하고 혼합물을 커다란 실리카 플러그 컬럼에 붓고 DCM:MeOH(100:0 →98:2)로 용출시켰다. 갈색 오일로서 조악하게 생성물이 분리되었다(3g). 오일을 0.5% MeOH:DCM으로 용출시키면서 실리카 플러그 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(2g, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,d 6 -DMSO) δ2.45 (3H, s), 2.58 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.53 (2H, d,J= 9.0 Hz), 7.94 (2H, d,J= 8.4Hz), 9.66 (1H, s) MS (ES+372 (M+1).
단계 4: 7-(5-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진-2-올
MeOH(75㎖) 중 토실레이트(2g, 5.4mmol)의 교반시킨 용액에 NaOH 용액(4N, 2.7㎖, 10.8mmol)을 부가하고 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기용매를 증발시키고 잔사를 물(50㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 산성화(1N HCl)시키고 수득되는 고체를 여과시켜 수집하고 물로 1회 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(1g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,d 6 -DMSO) δ2.57 (3H, s), 6.39 (1H, s), 7.02 (1H, s), 9.42 (1H, s), 11.91 (1H, s). TLC 실리카 5% MeOH/DCM rf = 0.32.
단계 5: 3-브로모-7-(5-메틸이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진-2-올
AcOH(20㎖) 중 전술한 피라졸(1g, 4.6mmol)의 교반시킨 용액에 브롬(0.26㎖, 5.10mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물(50㎖)을 부가하고 고체를 여과시켜 분리한 후, 물 및 이후에 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(1g, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (360 MHz,d 6 -DMSO) δ2.58 (3H s), 7.00 (1H, s), 9.41 (1H, s), 12.86 (1H, s). MS (ES+) 296 (M+1).
단계 6: 3-브로모-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
무수 DMF(10㎖) 중 전술한 하이드록시 피라졸로트리아진(170㎎, 0.57mmol)의 교반시킨 용액에 5-클로로메틸-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(106㎎, 0.63mmol) 및 탄산칼륨(320㎎, 2.3mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 DCM(50㎖) 및 물(50㎖) 사이에서 분배하였다. DCM 층을 분리시키고 수층을 DCM(3 x 50㎖)으로 재추출하였다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔사를 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 표제 화합물(180g, 80%)을 수득하여 이를 디에틸 에테르로 분쇄시켜 무색 고체를 수득하였다. 융점 239 내지 241℃.
1H NMR (360 MHz,d 6 -DMSO) δ2.60 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.11 (1H, s),7.97 (1H, s), 9.53 (1H, s).
C13H11N8O2Br에 대한 원소 분석
계산치: C, 39.92; H, 2.83; N, 28.64%
실측치: C, 40.28; H, 2.77; N, 28.45%.
실시예 8
3-(푸란-2-일)-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
2-트리-n-부틸스태닐푸란(146㎎, 0.41mmol)을 함유하는 디옥산(10㎖) 중 3-브로모-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진(실시예 7)의 교반시킨 혼합물을 질소로 20분 동안 탈기시켰다. 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐(O)(50㎎) 및 요오드화구리(I)(5㎎)를 부가하고 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 추가의 스탠난(146㎎, 0.41mmol) 및 팔라듐 촉매(50㎎)를 부가하고 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 상에서 정제하여 황색 고체(149㎎)를 수득하였다. 황색 고체를 5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 상에서 재-크로마토그래피하여 황색 고체(29㎎)를 수득하여 이를 디에틸 에테르로 분쇄시켜 황색 고체로서 표제 화합물(15㎎, 19%)을 수득하였다. 융점 226 내지 228℃.
1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.58 (9H, s), 2.61 (3H, s), 4.10 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.52-6.56 (1H, m), 6.75-6.79 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.91 (1H, s), 9.71 (1H, s).
C17H14N8O3.0.05(CH2Cl2).0.25(H2O)에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.90; H, 3.80; N, 28.95%.
실측치: C, 52.68; H, 3.47; N, 28.64%.
실시예 9
7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메톡시)-3-티오펜-3-일피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진
디옥산(20㎖) 중 브로마이드(실시예 7)(100㎎, 0.26mmol), 티오펜-3-붕소산(49㎎, 0.38mmol) 및 탄산세슘(167㎎, 0.51mmol)의 교반시킨 혼합물을 고 진공하에서 증발시켜 냉각될 때까지 탈기시킨 후 N2를 재충전시키고 해동시킨다. 이러한 동결/해동 과정을 3회 반복하였다. Pd2(dba)3(23㎎, 0.026mmol) 및 트리-3급-부틸포스핀(디옥산 중 0.1M 용액)(0.6㎖, 0.06mmol)을 부가하고 탈기 공정을 2회 반복하였다. 상기 혼합물을 질소 유동하에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 추가의 특정량의 시약: 티오펜-3-붕소산(49㎎, 0.38mmol), 탄산세슘(167㎎, 0.51mmol), Pd2(dba)3(23㎎, 0.026mmol) 및 트리-3급-부틸포스핀(0.6㎖, 0.06mmol)을 실온에서 부가하고 탈기 공정을 3회 반복하였다. 가열은 추가로 24시간 동안 90℃에서 계속하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 여액을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔사를 1% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 플러그 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(35㎎, 37%)을 수득하였다.
MS (ES+) 395 (M+1) .1H NMR (400 MHz,d 6 -DMSO) δ2.61 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.74, (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.69-7.71 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.03-8.05 (1H, m), 9.85 (1H, s).
실시예 10 내지 40
화학식 IIA의 하기 화합물을 하기 표에서 지시된 바와 같이, 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예번호 R1a Z' X' 방법
10 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
11 브로모 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 7
12 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
13 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
14 2-푸릴 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 8
15 브로모 이속사졸-3-일 실시예 7
16 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
17 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
18 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
19 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
실시예번호 R1a Z' X' 방법
20 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
21 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
22 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
23 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
24 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
25 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
26 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
27 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
28 t-부틸 이속사졸-3-일 실시예 2
29 t-부틸 이속사졸-3-일 실시예 2
30 t-부틸 이속사졸-3-일 실시예 2
실시예번호 R1a Z' X' 방법
31 t-부틸 이속사졸-3-일 실시예 2
32 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
33 3-티에닐 이속사졸-3-일 실시예 9
34 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
35 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
36 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
37 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
38 t-부틸 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 2
39 브로모 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 7
40 3-티에닐 5-메틸이속사졸-3-일 실시예 9
실시예 41 내지 90
하기 실시예는 또한 유사한 방법으로 제조되었다.
실시예 W X R3c
41 H 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 에테닐
42 H 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 하이드록시메틸
43 H 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 2-아미노에틸
44 H 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 아미노메틸
45 H 5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일 메틸
46 H 2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)피리딘-5-일 메틸
47 H 2-(2-(모르폴린-4-일)에틸)피리딘-5-일 메틸
48 H 2-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리딘-5-일 메틸
49 H 2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피리딘-5-일 메틸
50 H 2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)피리딘-5-일 메틸
51 H 2-(2-아미노에틸)피리딘-5-일 메틸
52 H 2-(2-아미노에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일 메틸
53 H 2-(모르폴린-4-일)메틸)피리딘-5-일 메틸
54 H 2-하이드록시메틸피리딘-5-일 메틸
55 H 5-(4-메틸피페라진-1-일메틸 메틸
56 H 5-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-2-일 메틸
57 H 5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일 메틸
58 H 4-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일 메틸
59 H 5-아미노메틸피리딘-2-일 메틸
60 H 5-(N,N-디메틸아미노메틸 메틸
61 H 1-메틸-3-하이드록시메틸-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
62 H 1-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
63 H 1-메틸-3-(피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
64 H 6-하이드록시메틸피리딘-2-일 메틸
65 H 6-(2-모르폴린-4-일)에틸)피리딘-2-일 메틸
66 H 6-(2-피페라진-1-일)에틸)피리딘-2-일 메틸
67 H 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일 메틸
68 H 6-(2-피페리딘-1-일)에틸)피리딘-2-일 메틸
69 H 1-메틸-3-(아제티딘-1-일메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
70 H 1-메틸-3-((2,6-시스디메틸피페리딘-1-일)메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
71 H 2-메틸-3-하이드록시메틸-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
72 H 2-메틸-3-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
73 H 2-메틸-3-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
74 H 1-메틸-3-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
75 H 1-메틸-3-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
76 H 5-(N,N-디에틸아미노메틸)피리딘-2-일 메틸
77 H 1-메틸-3-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸)-1,2,4-트리아졸-5-일 메틸
78 H 5-(N-에틸아미노메틸)피리딘-2-일 메틸
79 H 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 2-(3급 부톡시카보닐아미노)에틸
80 메틸 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 메틸
81 메틸 5-하이드록시메틸피리딘-2-일 메틸
82 메틸 5-(N,N-디메틸아미노메틸)피리딘-2-일 메틸
83 메틸 5-(N,N-디에틸아미노메틸)피리딘-2-일 메틸
84 H 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 요오도
85 H 1,2,4-트리아졸-3-일 메틸
86 H 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 2-하이드록시에틸
87 H 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 2-아제틴-1-일 에틸
88 H 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 모르폴린-4-일 에틸
89R1=에테닐 H 2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일 메틸
90 H LYX=CH2CON(CH3)2 메틸

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 할로겐, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C4-7사이클로알케닐, C6-8바이사이클로알킬, C6-10아릴, C3-7헤테로사이클로알킬, 6개의 원자(이중 1, 2 또는 3개는 질소이다) 또는 5개의 원자(이중 1, 2 또는 3개는 독립적으로 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되지만 이중 최대 하나가 산소 또는 황이다)를 함유하는 방향족 환으로서 정의되는 헤테로아릴, 또는 디(C1-6)알킬아미노이며, 상기 그룹 모두는 치환되지 않거나 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4R5(C1-6)알킬, NR4R5C(O), NR4R5C(O)(C1-6)알킬, CN, 시아노(C1-6)알킬 또는 R6으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬(C1-6)알킬, 시아노(C1-6)알킬, 또는 하이드록시C1-6알킬이며, R3은 플루오르화되지 않거나 일-, 이- 또는 삼-플루오르화되고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 CF3이거나, R4및 R5는 이들이 공통적으로 부착되는 질소 원자와 함께, 상기 질소 원자 및 임의로 O, N 및 S로부터 선택되는 다른 헤테로원자 하나를 함유하며 치환되지 않거나 하나 이상의 R3그룹에 의해 치환되는 4 내지 7원 헤테로지방족 환을 형성하고,
    R6은 C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬(여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다)이며, R6은 치환되지 않거나 할로겐 원자 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시 및 C2-4알키닐옥시 그룹(상기 그룹 각각은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된다)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    L은 O,S 또는 NRn(여기서, Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다)이고,
    W는 치환되지 않거나 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐; 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; 시아노; 하이드록시; 또는 할로겐이고,
    X는 NR4R5이거나; X는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며 헤테로원자 중 최대 하나가 산소 또는 황인 5원 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이며, 이들 5원 또는 6원 헤테로방향족 환은 융합되지 않거나 벤젠 또는 피리딘 환에 융합되며, 치환되지 않거나 Rx및/또는 Ry및/또는 Rz(여기서, Rx는 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, C(O)OR3, NR4R5, NR4C(O)R5, OH, 트리(C1-6알킬)실릴C1-6알콕시C1-4알킬, CN 또는 R6이고, Ry는 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4C(O)R5, NR4R5(C1-6)알킬 또는 CN이며 Rz는 R3, OR3또는 OC(O)R3이다)로 치환되고, 단, X가 피리딘 유도체인 경우, 상기 피리딘 환은 N-옥사이드 형태일 수도 있고, X가 테트라졸 유도체인 경우, 이는 C1-4알킬 그룹에 의해 보호되거나; X는 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되는 페닐이고,
    Y는 치환되지 않거나 옥소 그룹으로 치환되는 비측쇄 또는 측쇄인 C1-4알킬렌이거나, Y는 그룹 (CH2)jO(여기서, 산소 원자가 그룹 X에 가장 근접하고 j가 2, 3또는 4이다)이며,
    Z는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 헤테로원자 중 최대 하나가 산소 또는 황이며 단, 원자 중 하나가 산소 또는 황인 경우 하나 이상의 질소 원자가 또한 존재하는 5원 헤테로방향족 환, 또는 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환(피라진은 제외)이며, 상기 환들은 치환되지 않거나 할로겐, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4R5(C1-6)알킬, NR4R5C(O), NR4R5C(O)(C1-6)알킬, CN, 시아노(C1-6)알킬 또는 R6으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
  2. 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIA
    상기식에서,
    R1a는 브로모, 3급-부틸, 1,1-디메틸프로필, 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 피리디닐, 푸릴 또는 티에닐이고,
    X'는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 옥사졸로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐이며, 상기 그룹은 치환되지 않거나 C1-6알킬, 아미노, 피리딜, CF3, 아릴(C1-6)알킬, 피리딜(C1-6)알킬, 할로겐, 시아노, 시아노(C1-6)알킬, 하이드록시메틸, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬(C1-6)알콕시, 하이드록시 또는 이의 케토 토우토머, 디(C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬피페리디닐, 피롤리디닐(C1-6)알킬, 피페라지닐(C1-6)알킬 및 모르폴리닐(C1-6)알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
    Z'는 치환되지 않거나 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환되며, 하나의 산소 및 1또는 2개의 질소 환 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환이다.
  3. 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIB
    상기식에서,
    R1b는 브로모, 티에닐, 3급-부틸, 페닐 또는 푸릴이며,
    R7은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
  4. 7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-3-페닐피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진;
    3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진;
    3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진;
    3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(피리드-2-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진;
    3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(피리드-3-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진; 또는
    3-3급-부틸-7-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-(피리드-4-일메톡시)피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 외과수술, 치료법 또는 진단에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 인식, 특히 알츠하이머 질환에서의 인식 증강용 약제 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  8. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 알츠하이머 질환으로 고통받는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환으로 고통받는 환자 같은 환자에서 인식을 증강시키는 방법.
  9. 화학식 III의 화합물을 폐환시킴을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 III
    상기식에서,
    R1, L, W, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 IX
    화학식 X
    X-Y-L-H
    상기식에서,
    R1, L, W, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    G'는 적합한 이탈 그룹이다.
  11. 전이 금속 촉매의 존재하에서 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 XII
    R1-M
    화학식 XIII
    상기식에서,
    R1, L, W, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    G''은 적합한 이탈 그룹이며,
    M은 -B(OH)2또는 유기 디올과 함께 형성된 이의 사이클릭 에스테르이다.
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