PL191200B1 - Pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn 2(1H)-onu, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz pochodna 1,6-naftyrydyn-2-(1H)-onu - Google Patents
Pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn 2(1H)-onu, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz pochodna 1,6-naftyrydyn-2-(1H)-onuInfo
- Publication number
- PL191200B1 PL191200B1 PL338085A PL33808598A PL191200B1 PL 191200 B1 PL191200 B1 PL 191200B1 PL 338085 A PL338085 A PL 338085A PL 33808598 A PL33808598 A PL 33808598A PL 191200 B1 PL191200 B1 PL 191200B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- etoh
- naphthyridin
- substituted
- mecn
- Prior art date
Links
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- -1 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 148
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- ZQKMVHXJWJNEQG-UHFFFAOYSA-N 1h-1,6-naphthyridin-2-one Chemical class C1=NC=CC2=NC(O)=CC=C21 ZQKMVHXJWJNEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- JQOFKKWHXGQABB-UHFFFAOYSA-N radequinil Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3C=C(C(=O)NC=3C=CN=2)C=2N=C(C)ON=2)=C1 JQOFKKWHXGQABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YWEVENJWPJFBPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-thiophen-3-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C=12C=C(C=3ON=C(N=3)C3CC3)C(=O)NC2=CC=NC=1C=1C=CSC=1 YWEVENJWPJFBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBTIXRHVBKIRHL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorophenyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=C(F)C=CC=2)=O)=N1 RBTIXRHVBKIRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZNDEBZVDHLIAN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=CC(OC)=CC=2)=O)=N1 ZZNDEBZVDHLIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQYJMDBPAUBGKB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(C)=C3C=2)=O)=N1 SQYJMDBPAUBGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYBIEHYXRQRQII-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=CN=CC=2)=O)=N1 FYBIEHYXRQRQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWWYBYOZONVBPM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methylphenyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=O)=N1 OWWYBYOZONVBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKNWZEDHQKSGSK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylcyclopropyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C2C(C2)C)=O)=N1 DKNWZEDHQKSGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZJGOWYKXCNHDD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-thiophen-2-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2SC=CC=2)=O)=N1 PZJGOWYKXCNHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQBWDRGDIMOHNE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylphenyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C(=CC=CC=2)C)=O)=N1 NQBWDRGDIMOHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLUIKMNMEGJCAN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=CN=CC=2)=O)=N1 XLUIKMNMEGJCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMWYAFRMHSTVTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3C=C(C(=O)NC=3C=CN=2)C=2ON=C(C)N=2)=C1 DMWYAFRMHSTVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYSCTADJHPRSNU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=CC2=C1C=C(C=1N=C(C)ON=1)C(=O)N2 MYSCTADJHPRSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 19
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000755 benzodiazepine receptor inverse stimulating agent Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 322
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 77
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 62
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 61
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 15
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 10
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-sulfanylidene-2,6,7-trioxa-1$l^{5}-phosphabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OP2(=S)OCC1(C(C)(C)C)CO2 VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 7
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 6
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMCOPDWHWYSJSA-UHFFFAOYSA-N N-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)NC)=C2 QMCOPDWHWYSJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GADIKQPUNWAMEB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-6,7-dimethoxy-9H-pyrido[5,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2CC GADIKQPUNWAMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- OGIHPFMEYMOGTB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-thiophen-2-yl-1h-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1C1=CC=CS1 OGIHPFMEYMOGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AYUPZBQOTRFJQK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-oxo-1h-1,6-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC2=C1C=CN=C2C AYUPZBQOTRFJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 102000027246 neurosteroid receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008567 neurosteroid receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJFNYMPUUYQPFF-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-thiophen-2-yl-1h-1,6-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(C#N)C(=O)NC2=CC=NC=1C1=CC=CS1 IJFNYMPUUYQPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVYGSROKPDLPK-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n'-propanoyl-5-thiophen-2-yl-1h-1,6-naphthyridine-3-carbohydrazide Chemical compound N1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)NNC(=O)CC)=CC2=C1C1=CC=CS1 DIVYGSROKPDLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KXPACMFBGARVAL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-thiophen-2-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2SC=CC=2)=O)=N1 KXPACMFBGARVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKMXEYBSSMFBLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C=1C=2C(C)=NC=CC=2NC(=O)C=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 YKMXEYBSSMFBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGKORPCZBVDDH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-thiophen-2-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C)C1=NN=C(O1)C=1C(NC2=CC=NC(=C2C1)C=1SC=CC1)=O LFGKORPCZBVDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BPHCKZKXAHIRPD-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC(=O)C=1C=C(C#N)C(=O)NC=1C BPHCKZKXAHIRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101000773908 Archaeoglobus fulgidus (strain ATCC 49558 / DSM 4304 / JCM 9628 / NBRC 100126 / VC-16) Acetate-CoA ligase [ADP-forming] II Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229940084657 Benzodiazepine receptor inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEHIEPXCABDALO-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-5-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1H-1,6-naphthyridine-3-carboximidamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3C=C(C(=O)NC=3C=CN=2)C(N)=NO)=C1 HEHIEPXCABDALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIFUQACRHFPZCH-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1H-1,6-naphthyridine-3-carboximidamide Chemical compound N1C(=O)C(C(N)=NO)=CC2=C1C=CN=C2C PIFUQACRHFPZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008856 allosteric binding Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I): znamienna tym, ze Het oznacza grup e oksadiazolilow a, R 1 oznacza atom wodoru, grup e ni zsza alkilow a, grup e ni zsza cykloalkilow a, grup e trifluorometylow a, grup e ni zsz a alkenylow a, grup e ni zsz a alkinylow a, grup e ni zsz a alkoksylow a, grup e ni zsz a alkoksylo-ni zsz a alkilow a, grup e hydroksylo-ni zsz a alkilow a, grup e fenylow a lub naftylow a, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, grupy ni zszej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy ni zszej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i gru- py nitrowej, lub 5- do 6-cz lonow a grup e heteroaromatyczn a zawieraj ac a 1 do 2 heteroatomy wybrane spo sród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, grupy ni zszej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy ni zszej alkoksylowej i grupy aminowej, i R 2 oznacza atom wodoru, grup e ni zsz a alkilow a, grup e ni zsz a cykloalkilow a, grup e ni zsz a cykloalkilome- tylow a, grup e ni zsz a alkenylow a, grup e ni zsz a cykloalkenylow a, grup e ni zsz a alkinylow a, grup e fenylow a lub naftylow a, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, grupy ni z- szej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy ni zszej alkoksylowej, grupy trifluorometoksy- lowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej, lub 5- do 6-cz lonow a grup e heteroaromatyczn a zawie- raj ac a 1 do 2 heteroatomy wybrane spo sród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która mo ze by c podstawio- na 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, grupy ni zszej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy ni zszej alkoksylowej i grupy aminowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu, kompozycja farmaceutyczna i lek do działania na receptor benzodiazepiny oraz pochodna 1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu.
Związki benzodiazepinowe (BZP), takie jak diazepam, który jest związkiem reprezentatywnym, mają aktywność przeciwlękową, skutkiem tego opracowano je jako leki przeciwlękowe, ale mają one także aktywność przeciwdrgawkową, uspokajającą i nasenną, dlatego związki te są stosowane w wielu dziedzinach klinicznych jako (1) lek przeciwlękowy, (2) lek uspokajający (nasenny), (3) lek zwiotczający mięśnie, i (4) lek przeciwpadaczkowy.
Związki BZP wykazują głównie aktywności farmakologiczne takie jak (1) aktywność aklimatyzująca, (2) aktywność nasenna, (3) aktywność zwiotczania mięśni, (4) aktywność przeciwdrgawkowa. Zrozumiałym jest, że te aktywności nie są przejawiane oddzielnie przez niezależny mechanizm, ale są one indukowane przez blisko spokrewnione neurofarmakologiczne mechanizmy.
Od późnych lat 1970, z postępem badania farmakologicznego związków BZP, stwierdzono dwie podstawy dla wyjaśnienia mechanizmu wykazywania ich aktywności, jedną z nich jest fenomen nasilania przez leki BZP mechanizmu neuroprzekaźnikowego agonistycznego wobec kwasu γ-aminomasłowego (GABAergicznego) ośrodkowego układu nerwowego, a pozostałą jest nowe odkrycie specyficznego miejsca wiązania BZP (receptora BZP) i udowodnienie mechanizmu połączenia funkcjonalnego między receptorem BZP w mózgu i receptorem GABA. Wskutek takiego badania, niemal ustalono, że mechanizm neuroprzekaźnika GABAergicznego bierze udział w aktywnościach farmakologicznych związków BZP.
Podawanie związków BZP wywołuje skutki uboczne takie jak ataksja, senność, zwiotczenie mięśni lub obniżenie zdolności poznawczych lub odruchów ruchowych, a następnie tworzenie oporności i uzależnienia na leki, a zatem istnieje wiele problemów, które należy ulepszyć w związkach BZP. Przeprowadzono badania na związkach nie-BZP, które mają strukturę chemiczną różną od związków BZP, ale mają podobne funkcje w mechanizmach aktywacji. Te związki, obejmujące takie związki nie-BZP, nazywa się lekami agonistycznymi wobec receptora benzodiazepiny. Jako związki nie-BZP znane są na przykład związki mające wzory chemiczne (A), (B) i (C) jak pokazano poniżej.
Związki o wzorach (A) i (B) ujawniono w Journal of Medicinal Chemistry, tom 34, str. 2060 (1991).
gdzie Ra oznacza atom wodoru, Rb - Rd oznaczają grupę metylową, itp., i Re oznacza grupę metoksylową, itp.
Związki o wzorze (C) ujawniono w EP-A2-0588500
gdzie Het oznacza grupę oksadiazolilową, R oznacza grupę benzylową, itp., i R oznacza grupę metoksylową, itp.
PL 191 200 B1
Jednak, z postępem badań, odkryto wśród związków nie-BZP pewien związek, który ma podobnie wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny (BZP), ale wykazuje całkowicie odmienne aktywności [Braestrup, C. i in., Neuropharmacol., 22, str. 1451-1457 (1983)]. Gdy podaje się te związki, to wykazują one aktywności farmakologiczne takie jak aktywność zwiększająca drgawek, aktywność indukowania lęku, wzmożone napięcie mięśni. Odpowiednio, stare związki BZP, które były dotąd stosowane jako leki przeciwlękowe, są zdefiniowane jako agonista, a związki wykazujące tak odmienne aktywności są zdefiniowane jako odwrotny agonista.
Od kiedy odkryto tych odwrotnych agonistów, przeprowadzono intensywne badania korelacji między sposobem modyfikowania (wiązania) i aktywnościami farmakologicznymi związków, które wiążą się (wykazują powinowactwo) do receptora BZP. Zgodnie z tymi badaniami stwierdzono, że receptor BZP jest obecny między receptorem GABA (neuroprzekaźnikiem tłumiącym) i kanałem jonu chlorkowego, i stanowi jednostkę cząsteczkową tworząc kompleks. Receptor GABA obejmuje receptor GABAA typu kanału jonowego i receptor GABAA typu regulującego metabolizm, zaś receptor GABAA tworzy kompleks z receptorem BZP i kanałem jonu Cl. Związki wiązane do receptora BZP klasyfikuje się obecnie jako agonistów (z kolei klasyfikowanych dalej jako agonistów pełnych i agonistów częściowych), agonistów odwrotnych (z kolei klasyfikowanych dalej jako agonistów odwrotnych pełnych i agonistów odwrotnych częściowych) i antagonistów.
Agonista wiąże się selektywnie do związków BZP, a przez to działa zwiększając sprzężenie receptora GABA i kanału jonu Cl i zwiększa przepływ jonów Cl do komórek dzięki zwiększeniu częstotliwości otwierania-zamykania kanału jonu Cl, a następnie stymuluje aktywności komórek wskutek zmniejszenia ujemnego ładunku elektrycznego (zwiększa stymulację komórek). Stwierdzono, że antagonista nie zmienia ich funkcji sprzęgania, ale hamuje wiązanie agonisty lub agonisty odwrotnego do receptora BZP.
Jest wiele sposobów sprawdzania sposobu wiązania związków do receptora benzodiazepiny, i jednym ze znanych sposobów jest test wią zania TBPS. Jak wspomniano wcześ niej, receptor GABAA tworzy kompleks z receptorem związku BZP i kanałem jonu Cl, i wiadomo, że receptor neurosteroidowy jest obecny na błonie receptora GABAA, a miejsce rozpoznające wiązanie TBPS (bicyklofosfonotionianu t-butylu) jest umiejscowione dookoła kanału jonu Cl. Funkcja GABA wobec układu nerwowego jest modyfikowana i regulowana przez regulację otwierania kanału jonu Cl i transmisji jonu Cl do komórek w obrębie cząsteczki kompleksu receptora GABAA przy skomplikowanych działaniach wzajemnych. Przez sprawdzenie wielu leków, które działają wprost lub pośrednio na funkcję kompleksu receptora GABAA, wiadomo, że istnieje dobra korelacja odwrotna między danymi z testu wiązania TBSP i danymi z testu wychwytu jonu Cl do komórek. Na przykład wychwyt jonu Cl do komórek zmniejszają agoniści receptora GABAA (np. Muscimol), agoniści receptora neurosteroidowego, diazepam, który jest reprezentatywnym agonistą receptora benzodiazepiny, lub klonazepam, który jest agonistą częściowym, a zwiększają agoniści odwrotny receptora benzodiazepiny [np. DMCM (6,7-dimetoksy4-etylo-e-karbolino-3-karboksylan metylu)] i agonistą odwrotny częściowy [np. FG7142 (N-metylo-β-karbolino-3-karboksamid)]. Odpowiednio, test wiązania TBPS jest przydatny do wyjaśniania funkcji receptora GABAA, biochemicznych badań przesiewowych in vitro leków działających przez allosteryczne miejsce wiązania leków bezodiazepinowych, kompleksu receptora GABAA, itp., i mechanizmów działania leków.
Większość ze starych związków BZP takich jak związki o wzorach (A), (B) i (C) ma właściwości agonistyczne. Dla odróżnienia, znane są pewne związki mające właściwości odmienne agonistyczne, na przykład, związki o następujących wzorach (D) i (E) (DMCM i FG7142):
DMCM i FG7142 ujawniono w: Colin R. Gardner, Drugs of the Future, tom 14, str. 51-67 (1987).
PL 191 200 B1
Ponadto przeprowadzono także wiele badań korelacji między sposobem wiązania z receptorem benzodiazepiny i aktywnościami farmakologicznymi związków. Jak wspomniano wyżej, agoniści BZP są stosowani jako lek przeciwlękowy, środek leczący zaburzenia senności (lek nasenny) lub lek przeciwpadaczkowy, ale wiadomo, że oprócz tych aktywności, mają one także aktywność amnezyjną u zwierząt, w tym ludzi. Odpowiednio oczekuje się, że agoniści odwrotni BZP mają aktywności odwrotne do aktywności indukującej amnezję, to znaczy aktywność przeciwamnezyjną, aktywność psychoanaleptyczną. Ponadto wiadomo, że aktywność acetylocholiny, która jest istotnie związana z funkcją poznawczą, jest zmniejszana przez agonistów BZP i jest zwiększana przez agonistów odwrotnych BZP, a przeto oczekuje się, że antagoniści odwrotni BZP wykażą aktywność wzmagania funkcji poznawczej. Zatem oczekuje się, że antagoniści odwrotni BZP mogą być przydatni jako lek psychoanaleptyczny i lek do leczenia zaburzeń pamięci w otępieniu starczym, naczyniowo-mózgowym i chorobie Alzheimera.
Nie ma sprawozdania dotyczącego związków według niniejszego wynalazku, które mają wzór (I) opisany dalej i mają wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny i szczególnie działają jako agonista odwrotny BZP.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I):
w którym Het oznacza grupę oksadiazolilową,
R1 oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, grupę niższą cykloalkilową, grupę trifluorometylową, grupę niższą alkenylową, grupę niższą alkinylową, grupę niższą alkoksylową, grupę niższą alkoksylo-niższą alkilową, grupę hydroksylo-niższą alkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej i grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej i grupy aminowej, i 2
R oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, grupę niższą cykloalkilową, grupę niższą cykloalkilometylową, grupę niższą alkenylową, grupę niższą cykloalkenylową, grupę niższą alkinylową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej, lub 5- do
6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej i grupy aminowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.
Korzystnie R1 oznacza grupę C1-C3 alkilową, grupę C3-C4 cykloalkilową, lub grupę C2-C3 alkeny2 lową, i R oznacza atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową, grupę C3-C6 cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona jednym podstawnikiem wybranym spośród atomu fluorowca, grupy C1-C3 alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3 alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą jeden heteroatom wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona atomem fluorowca, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu. 12
Korzystnie R oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę C3-C4 cykloalkilową i R oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową, grupę C3-C4 cykloalkilową, grupę fenylową, która może być podstawiona jednym podstawnikiem wybranym spośród atomu fluorowca, grupy C1-C3 alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3 alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, lub 5- do 6-człoPL 191 200 B1 nową grupę heteroaromatyczną zawierającą jeden heteroatom wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona atomem fluorowca, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna 5- podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu wybrana z grupy obejmującej następujące związki lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu:
3-(5-Etylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-metylocyklo-propylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-metylofenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(5-Etylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-metylo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-fluorofenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-metylofenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on, i
3-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on.
Przedmiot wynalazku stanowi również 3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do działania na receptor benzodiazepiny, charakteryzująca się tym, że zawiera związek określony wyżej w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Przedmiot wynalazku stanowi również lek do działania na receptor benzodiazepiny, charakteryzujący się tym, że zawiera jako składnik aktywny związek określony wyżej.
Wynalazek dotyczy również pochodnej 1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I'):
w którym R oznacza grupę cyjanową, grupę karbamoilową, grupę karboksylową, grupę niższą alkoksykarbonylową, lub grupę benzyloksykarbonylową, która może mieć podstawnik wybrany spośród grupy niższej alkilowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, i R2 oznacza grupę niższą alkenylową, grupę niższą cykloalkenylową, grupę niższą alkinylową, lub grupę fenylową lub naftylową, która jest podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej.
Pochodna 1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I') według wynalazku jest przydatna jako związek pośredni do wytwarzania pochodnych 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o powyższym wzorze (I) przydatnych jako lek.
Podczas intensywnych badań związków nie-benzodiazepinowych mających powinowactwo do wewnątrzmózgowego receptora benzodiazepiny stwierdzono, że pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o powyższym wzorze (I) mają wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny (BZP), a przeto są przydatne jako lek agonistyczny wobec receptora benzodiazepiny, a następnie że te związki obejmują związek mający aktywność agonistyczną BZP i związek mający aktywność agonistyczną odwrotną BZP, które zależą od rodzajów połączenia podstawników R1 i R2.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu związków o wzorze (I) obejmuje nieorganiczne sole addycyjne kwasów takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, i organiczne sole addycyjne kwasów takie jak szczawian, maleinian, fumaran, malonian, mleczan, jabłczan, cytrynian, winian, benzoesan, metanosulfonian, lub tosylan.
PL 191 200 B1
W opisie okreś lenia „grupa niż sza alkilowa” i reszta „niż sza alkilowa” oznaczają grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 6 atomów węgla, na przykład grupy metylową , etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, pentylową, i heksylową.
Określenie „grupa niższa cykloalkilowa” oznacza grupę cykloalkilową mającą 3 do 6 atomów węgla, na przykład grupy cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, i cykloheksylową, gdzie pierścień może być podstawiony grupą C1-C3 alkilową lub atomem chlorowca.
Określenia „grupa niższa alkenylowa” i reszta „niższa alkinylowa” oznaczają grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 2 do 6 atomów węgla, i obejmują na przykład grupy allilową, 1-propenylową, propargilową, i 2-metylo-1-etynylową.
Określenie „grupa niższa cykloalkenylowa” oznacza grupę cykloalkilową mającą 5 do 6 atomów węgla, na przykład grupę cykloheksenylową.
Określenia grupa niższa alkoksylowa” i reszta „niższa alkoksylowa” oznaczają grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 6 atomów węgla, i obejmują na przykład grupy metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropyloksylową, butyloksylową, izobutyloksylową, tertbutyloksylową, pentyloksylową, i heksyloksylową.
Określenie „grupa heteroaromatyczna” oznacza 5- lub 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą, takie same lub różne, 1 do 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom azotu, atom tlenu, i atom siarki, i obejmuje, na przykład, grupę furylową, tienylową, pirolilową, oksazolilową, izoksazolilową, pirydylową, pirydazynylową, i pirymidynylową, które to grupy heteroaromatyczne mogą ewentualnie mieć 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C3 alkilową, grupę hydroksylową, grupę C1-C3 alkoksylową, i grupę aminową.
W „grupie benzyloksykarbonylowej podstawionej lub niepodstawionej”, podstawnik jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-C3 alkilową , grupę C1-C3 alkoksylową, grupę cyjanową i grupę nitrową.
Określenie „atom fluorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć sposobami 1 do 4 jak wspomniano poniżej.
(Sposób 1)
W przypadku zwią zku o wzorze (la):
w którym R i R są takie same jak zdefiniowano powy ż ej, lub o wzorze (Ib):
2 1 w którym R i R są takie same jak zdefiniowano powyż ej, gdy R oznacza grupę inną niż grupa niższa alkoksylowa, związek można wytworzyć poddając związek o wzorze (II):
PL 191 200 B1 w którym R1' jest taki sam jak R1 inny niż grupa niższa alkoksylowa, i R2 oznacza jak zdefiniowano powyżej, lub o wzorze (III) :
w którym R1' jest taki sam jak R1 inny niż grupa niższa alkoksylowa, i R2 oznacza jak zdefiniowano powyżej, reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji.
Reakcję cyklizacji można prowadzić w obecności środka odwadniającego, ale zazwyczaj można ją prowadzić ogrzewając związek we właściwym rozpuszczalniku, który nie wpływa na reakcję. Rozpuszczalnik obejmuje węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksylen), etery (np. tetrahydrofuran, dioksan), N,N-dimetyloformamid. Te rozpuszczalniki można stosować same lub w połączeniu dwóch lub więcej z nich. Temperatura reakcji może się zmieniać zależnie od rodzaju materiałów wyjściowych, itp. ale zazwyczaj leży w zakresie 50 do 150°C, korzystnie 80 do 120°C.
(Sposób 2)
W przypadku związku o wzorze (la), gdy R1 oznacza grupę niższą alkoksylową, związki można wytworzyć poddając związek o wzorze (IV):
2 w którym R oznacza grupę niższą alkoksylową, Ph oznacza grupę fenylową, i R jest taki sam jak zdefiniowano powyżej, reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Synthesis, str. 843 (1986).
Reakcję cyklizacji zazwyczaj prowadzi się ogrzewając związek wyjściowy we właściwym rozpuszczalniku. Rozpuszczalnik obejmuje węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksylen), etery (np. tetrahydrofuran, dioksan). Temperatura reakcji może się zmieniać zależnie od rodzaju materiałów wyjściowych, itp. ale zazwyczaj leży w zakresie 50 do 150°C, korzystnie 80 do 120°C.
(Sposób 3) 1
W przypadku związku o wzorze (Ib), gdy R oznacza grupę niższą alkoksylową, związek można wytworzyć poddając związek o wzorze (V):
1,, 2 w którym R oznacza grupę niższą alkoksylową, i R jest taki sam jak zdefiniowano wyżej, reakcji z hydroksyloaminą w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Journal of Heterocyclic Chemistry, tom 18, str. 1197 (1981).
PL 191 200 B1
Reakcję zazwyczaj prowadzi się we właściwym rozpuszczalniku. Rozpuszczalnik obejmuje alkohole (np. metanol, etanol), wodę. Temperatura reakcji może się zmieniać zależnie od rodzaju materiałów wyjściowych, itp. ale zazwyczaj leży w zakresie 50 do 90°C.
(Sposób 4)
Związek o wzorze (Ic):
w którym R i R są takie same jak zdefiniowano powyżej, można wytworzyć poddając związek o wzorze (VI):
w którym R1 i R2 są takie same jak zdefiniowano powyżej, reakcji wewną trzcząsteczkowej cyklizacji.
Reakcję cyklizacji można prowadzić w obecności środka odwadniającego, ale zazwyczaj można ją prowadzić ogrzewając związek we właściwym rozpuszczalniku, który nie wpływa na reakcję. Rozpuszczalnik obejmuje węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksylen), etery (np. tetrahydrofuran, dioksan) N,N-dimetyloformamid. Te rozpuszczalniki można stosować same lub w połączeniu dwóch lub więcej z nich. Temperatura reakcji może się zmieniać zależnie od rodzaju materiałów wyjściowych, itp. ale zazwyczaj leży w zakresie 50 do 150°C, korzystnie 80 do 120°C.
Reakcję cyklizacji można także prowadzić w sposób podobny jak opisano w EP-A2-0588500 we właściwym rozpuszczalniku, który nie wpływa na reakcję, w obecności związku fosforu trójwartościowego (np. trifenylofosfiny) i estru kwasu dialkiloazodikarboksylowego. Temperatura reakcji może się zmieniać zależnie od rodzaju materiałów wyjściowych, itp., ale zazwyczaj leży w zakresie 0 do 110°C, korzystnie 0 do 60°C.
Związki (I) według niniejszego wynalazku wytworzone powyższymi sposobami 1 do 4 można wydzielić i oczyścić typowymi procedurami takimi jak chromatografia, rekrystalizacja, lub ponowne strącanie.
Związki (I) według niniejszego wynalazku można otrzymać w postaci wolnej zasady lub ich soli addycyjnej kwasu zależnie, na przykład, od rodzaju wybranych do zastosowania materiałów wyjściowych, warunków i procedur reakcji. Sól addycyjną kwasu można przekształcić w wolną zasadę działając na nią typową zasadą taką jak węglan metalu alkalicznego i wodorotlenek metalu alkalicznego. Ponadto, wolną zasadę można przekształcić w sól addycyjną kwasu działając na nią rozmaitymi kwasami w zwykły sposób.
Sposoby wytwarzania związków wyjściowych objaśniono poniżej.
Związki o wzorach (II) do (VI) stosowane w powyższych Sposobach 1 do 4 to związki nowe i można je wytworzyć w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 1.
PL 191 200 B1
Schemat reakcji 1
1' 1 2 w którym R jest taki sam jak R z wyjątkiem grupy niższej alkoksylowej, i R jest taki sam jak zdefiniowano powyżej.
Związek (1) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą w zwykły sposób otrzymując związek (2), i ten związek poddaje się reakcji z reaktywną na grupie karboksylowej pochodną kwasu karboksylowego o wzorze: R1'COOH (w którym R1' oznacza jak zdefiniowano powyżej) w obecności zasady otrzymując związek o wzorze (II).
Związek o wzorze (III) stosowany w powyższym Sposobie 1 można wytworzyć w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 2.
Schemat reakcji 2
1' 1 2 w którym R ' jest taki sam jak R z wyjątkiem grupy niższej alkoksylowej, i R jest taki sam jak zdefiniowano powyżej.
Związek (3) lub jego pochodną reaktywną na grupie karboksylowej poddaje się reakcji z rozmaitymi amidoksymami (4) w warunkach reakcji typowego amidowania otrzymując związek o wzorze (III).
Związek o wzorze (IV) stosowany w powyższym Sposobie 2 można wytworzyć w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 3.
PL 191 200 B1
Schemat reakcji 3
Η Η (11) (IV) w którym R1' oznacza grupę niższą alkoksylową, R' oznacza grupę niższą alkilową lub grupę benzylową podstawioną lub niepodstawioną, Ph oznacza grupę fenylową i R2 jest taki sam jak zdefiniowano powyżej.
Związek (5) redukuje się środkiem redukującym takim jak borowodorek sodu, borowodorek tetrabutyloamoniowy, glinowodorek litu we właściwym rozpuszczalniku otrzymując związek (6), a następnie ten związek utlenia się aktywowanym dwutlenkiem manganu we właściwym rozpuszczalniku otrzymując związek (7).
Związek (7) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą w warunkach reakcji typowego tworzenia oksymów otrzymując związek (8), a następnie ten związek poddaje się reakcji z N-chloroimidem kwasu bursztynowego w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Journal of Organic Chemistry, tom 45, str. 3916 (1980), otrzymując związek (9).
Związek (9) poddaje się reakcji z azydkiem sodu we właściwym rozpuszczalniku w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Synthesis, str. 102 (1979), otrzymując związek (10), a następnie ten związek poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze: XCOR1 (w którym X oznacza atom fluorowca i R1 oznacza grupę niższą alkoksylową) we właściwym rozpuszczalniku w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Synthesis, str. 843 (1986), otrzymując związek (11), a następnie ten związek poddaje się reakcji z trifenylofosfiną otrzymując związek o wzorze (IV).
Związek o wzorze (V) stosowany w powyższym Sposobie 3 można wytworzyć w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 4.
PL 191 200 B1
Schemat reakcji 4
„ 2 w którym R oznacza grupę niższą alkoksylową i R jest taki sam jak zdefiniowano powyżej.
Związek (3) lub jego pochodną reaktywną na grupie karboksylowej poddaje się reakcji z tiocyjanianem metalu alkalicznego we właściwym rozpuszczalniku otrzymując związek (12), a następnie ten związek poddaje się alkoholizie otrzymując związek (V).
Związek o wzorze (VI) stosowany w powyższym Sposobie 4 można wytworzyć w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 5.
Schemat reakcji 5
w którym R1 i R2 są takie same jak zdefiniowano powyżej.
Związek (3) lub jego pochodną reaktywną na grupie karboksylowej poddaje się reakcji z hydrazydem (13) o wzorze: R1CONHNH2 (w którym R1 jest taki sam jak zdefiniowano powyżej) metodą typowej reakcji amidowania otrzymując związek o wzorze (IV).
Związek (VI) można także wytworzyć metodą reakcji dwuetapowej, to znaczy, poddając związek (3) lub jego pochodną reaktywną na grupie karboksylowej reakcji z hydrazyną metodą typowej reakcji amidowania, a następnie poddając produkt reakcji z pochodną reaktywną na grupie karboksylowej kwasu karboksylowego o wzorze: R1COOH (R1 jest taki sam jak zdefiniowano wyżej).
Sposób wytwarzania związku pośredniego o wzorze (I') objaśniono poniżej.
Związki o wzorze (I'), którym R oznacza grupę cyjanową lub grupę karboksylową, to znaczy, związek (1) i związek (3) stosowane na schemacie reakcji 1 i schemacie reakcji 2 można wytworzyć w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Journal of Heterocyclic Chemistry, tom 27, str. 2085 (1990) lub Journal of Medicinal Chemistry, tom 35, str. 4858 (1992) w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 6.
PL 191 200 B1
Schemat reakcji 6
I
Η (5) gdzie X oznacza grupę di-niższą alkiloaminową, cykliczną grupę aminową, grupę hydroksylową, atom chlorowca, lub grupę niższą alkoksylową, R' oznacza grupę niższą alkilową lub grupę benzylową 2 podstawioną lub niepodstawioną, i R jest taki sam jak zdefiniowano powyżej.
Na powyższym schemacie reakcji związek (16) można wytworzyć poddając związek (14) reakcji z acetalem dimetylowym N,N-dimetyloformamidu lub estrem kwasu ortomrówkowego we właściwym rozpuszczalniku w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Heterocycles, tom 29, str. 1517 (1989) lub w Journal of Heterocyclic Chemistry, tom 27, str. 511 (1990), otrzymując związek (15), a następnie poddając go reakcji z cyjanoacetamidem w obecności właściwej zasady.
Tak wytworzony związek (16) poddaje się następnie reakcji z acetalem dimetylowym N,N-dimetyloformamidu we właściwym rozpuszczalniku otrzymując związek (17), a następnie ten związek poddaje się reakcji z amoniakiem lub solą amoniową we właściwym rozpuszczalniku otrzymując związek (1). Tak otrzymany związek (1) hydrolizuje się kwasem lub zasadą typowym sposobem otrzymując związek (3).
Ponadto, związki o wzorze (I'), w którym R oznacza grupę niższą alkoksykarbonylową lub grupę benzyloksykarbonylową podstawioną lub niepodstawioną, na przykład, związki (5) można wytworzyć estryfikując związek (1) lub związek (3) typowym sposobem.
Doświadczenia Farmakologiczne
Właściwości farmakologiczne związków (I) według niniejszego wynalazku są zobrazowane przez następujące doświadczenia ze związkami reprezentatywnymi.
Doświadczenie 1 Test wiązania do receptora benzodiazepiny
Test wiązania do receptora benzodiazepiny przeprowadzono zgodnie ze sposobem ujawnionym w Life Science, tom 20, str. 2101 (1977).
PL 191 200 B1
Surową frakcję membrany synaptosomów wytworzoną z mózgów szczurów Wistar (wiek: 7 do 8 tygodni) zawieszono w 15 mM buforu Tris-HCl (pH 7,4) zawierającego 118 mM chlorku sodu, 4,8 mM chlorku potasu, 1,28 mM chlorku wapnia i 1,2 mM siarczanu magnezu, w stężeniu równym 1 g (wagi na mokro) mózgu na 20 ml buforu otrzymując źródło membrany receptorów. Jako ligand znaczony zastosowano [3H]-diazepam.
Związek testowy (znaną ilość), [3H]-diazepam (stężenie końcowe; 1,5 nM), membranę receptorów i powyższy bufor dodano do probówki (objętość końcowa: 1 ml). Reakcję rozpoczęto dodając membranę receptorów. Probówkę inkubowano w temperaturze 0°C przez 20 minut, i reakcję zakończono gwałtownie filtrując przez filtr z włókna szklanego Whatman GF/B podłączony do urządzenia zbierającego komórki (produkcji Brandell). Zebraną membranę receptorów ze związanym ligandem znaczonym natychmiast przemyto trzy razy lodowatym buforem 50 mM Tris-HCl (pH 7,7, po 5 ml). Radioaktywność na filtrze mierzono licznikiem scyntylacji cieczy dla ustalenia ilości [3H]-diazepamu związanego z membraną receptorów (wiązanie całkowite). Oddzielnie powtórzono te same procedury z tym wyjątkiem, że dodano 1 μM diazepamu, i tak podobnie zmierzono ilość [3H]-diazepamu związaną z membraną receptorów (wiązanie niespecyficzne). To wiązanie niespecyficzne odjęto od wiązania całkowitego otrzymując wiązanie specyficzne. Na podstawie tak otrzymanego wiązania specyficznego metodą probit określano aktywność hamującą (IC50) związku testowego.
Wyniki pokazano w następujących tabelach 1 do 4.
T a b e l a 1
Test wiązania do receptora benzodiazepiny
| Nr przykładu | Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM) | Nr przykładu | Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM) |
| 1 | 2,28 | 26 | 0,67 |
| 3 | 3,58 | 27 | 0,96 |
| 4 | 1,65 | 28 | 1,25 |
| 5 | 1,64 | 29 | 5,28 |
| 6 | 2,98 | 31 | 1,64 |
| 7 | 2,39 | 32 | 3,29 |
| 9 | 1,62 | 33 | 5,50 |
| 10 | 8,08 | 37 | 3,91 |
| 11 | 9,77 | 38 | 1,31 |
| 12 | 7,89 | 39 | 2,86 |
| 14 | 9,45 | 40 | 7,45 |
| 15 | 6,16 | 44 | 2,62 |
| 16 | 3,69 | 45 | 0,96 |
| 17 | 0,69 | 46 | 2,15 |
| 18 | 2,04 | 47 | 2,33 |
| 19 | 6,37 | 48 | 1,49 |
| 20 | 2,77 | 49 | 1,11 |
| 21 | 4,21 | 50 | 0,88 |
| 22 | 3,76 | 51 | 0,79 |
| 23 | 1,76 | 52 | 0,74 |
| 24 | 4,47 | 54 | 1,21 |
| 25 | 1,84 | 55 | 1,66 |
PL 191 200 B1
T a b e l a 2
| Nr przykładu | Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM) | Nr przykładu | Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM) |
| 56 | 2,71 | 104 | 5,18 |
| 57 | 1,55 | 105 | 1,08 |
| 58 | 1,52 | 106 | 1,96 |
| 59 | 1,98 | 107 | 6,56 |
| 60 | 2,01 | 108 | 2,14 |
| 61 | 1,04 | 109 | 1,75 |
| 86 | 2,21 | 110 | 1,16 |
| 87 | 2,35 | 111 | 2,06 |
| 88 | 4,63 | 112 | 2,68 |
| 89 | 10,5 | 113 | 2,18 |
| 91 | 0,61 | 114 | 1,08 |
| 92 | 0,75 | 115 | 1,52 |
| 93 | 1,75 | 116 | 1,17 |
| 94 | 4,49 | 117 | 1,41 |
| 95 | 1,09 | 118 | 1,28 |
| 96 | 2,82 | 119 | 2,53 |
| 97 | 4,64 | 120 | 1,59 |
| 98 | 8,56 | 121 | 0,78 |
| 99 | 1,67 | 122 | 0,87 |
| 100 | 1,31 | 123 | 1,12 |
| 102 | 0,81 | 173 | 0,94 |
| 103 | 0,83 | 175 | 1,21 |
T a b e l a 3
| Nr przykładu | Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM) | Nr przykładu | Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 176 | 2,13 | 203 | 1,97 |
| 176 | 2,33 | 204 | 5,51 |
| 178 | 2,31 | 205 | 4,77 |
| 179 | 4,73 | 206 | 1,16 |
| 180 | 1,22 | 207 | 3,42 |
| 183 | 1,55 | 208 | 4,14 |
| 186 | 1,55 | 209 | 1,28 |
| 187 | 6,42 | 210 | 3,41 |
| 188 | 1,20 | 211 | 0,82 |
| 189 | 0,84 | 212 | 1,26 |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 190 | 1,57 | 213 | 2,07 |
| 192 | 4,22 | 215 | 2,47 |
| 193 | 4,10 | 216 | 1,17 |
| 194 | 1,06 | 217 | 1,34 |
| 195 | 4,01 | 218 | 2,58 |
| 196 | 4,60 | 219 | 2,03 |
| 197 | 1,97 | 220 | 0,93 |
| 198 | 1,03 | 221 | 0,72 |
| 199 | 1,55 | 222 | 1,49 |
| 200 | 0,92 | 224 | 3,57 |
| 201 | 1,84 | 225 | 2,12 |
| 202 | 2,09 | 226 | 1,41 |
T a b e l a 4
| Nr przykładu | Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM) | Nr przykładu | Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM) |
| 227 | 1,46 | 238 | 1,38 |
| 228 | 1,59 | 240 | 2,51 |
| 229 | 1,12 | 241 | 6,08 |
| 230 | 0,9 | 242 | 1,87 |
| 231 | 0,71 | 243 | 1,81 |
| 232 | 6,48 | 244 | 4,12 |
| 233 | 1,58 | 245 | 0,81 |
| 234 | 0,84 | 246 | 1,46 |
| 235 | 0,91 | 247 | 1,39 |
| 236 | 1,61 | 311 | 1,91 |
| 237 | 1,86 |
Doświadczenie 2 Test wiązania TBPS (Metoda)
Test wiązania TBPS (bicyklofosfonotionianu t-butylu) i wytwarzanie próbki membrany zrobiono w sposób podobny do sposobu Biggio, G. i in. [por. European Journal of Farmacology, tom 161, str.
173-180 (1989)].
Próbki membran wytworzono z kory mózgowej szczurów Wistar (wiek: 7 do 8 tygodni) następującą procedurą. Do kory mózgowej dodano 50-krotną objętość lodowatego buforu (buforu 50 mM Tris-cytrynianu zawierającego 100 mM chlorku sodu, pH 7,4) i mieszaninę homogenizowano w temperaturze 0 - 4°C, a następnie wirowano przy 20000 g przez 20 minut. Tak otrzymane pastylki poddano raz homogenizowaniu w buforze i wirowaniu procedurą taką samą jak wyżej, a następnie przechowywano w stanie zamrożonym w temperaturze -80°C przez ponad 20 godzin. W dniu testu zamrożone pastylki rozmrożono, a następnie poddano dwukrotnie procedurze homogenizacji-wirowania jak opisano wyżej. Tak otrzymane pastylki zawieszono w buforze w stężeniu 1 g (waga na mokro) na 25 ml buforu otrzymując próbkę membrany stosowaną w teście wiązania.
Test wiązania prowadzono następującą procedurą stosując jako ligand znaczony [ S]TBPS (stężenie końcowe; 0,4 nM) i jako ligand nie znaczony pikrotoksynę (stężenie końcowe; 100 μΜ) w obecności GABA (stężenie końcowe; 1 μΜ).
PL 191 200 B1
Związek testowy (znaną ilość), ligand znaczony [35S], próbkę membrany, GABA i bufor dodano do probówki (objętość końcowa; 1 ml). Reakcję rozpoczęto dodając próbkę membrany (200μ1). Probówkę inkubowano w temperaturze 25°C przez 90 minut, i reakcję zakończono metodą sączenia przez filtr z włókna szklanego Wattman GF/B (poprzednio zanurzony w 0,01% polietylenoiminie na jeden dzień) podłączony do urządzenia zbierającego komórki (produkcji Brandell), i tak na filtrze zebrano membranę ze związanym ligandem znaczonym. Zebraną membranę ze związanym ligandem znaczonym natychmiast przemyto trzy razy lodowatym buforem 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,7, po 5 ml). Z kolei filtr przeniesiono do fiolki do zliczania scyntylacji cieczy i dodano do niej ciekły koktajl scyntylacyjny (ACS-II, produkcji Amersham, USA, 10 ml) i zostawiono na ustalony okres czasu. Po czym radioaktywność na filtrze zmierzono licznikiem scyntylacji cieczy (typu 2000CA, produkcji Paccard, USA) dla ustalenia ilości wiązania całkowitego. Oddzielnie powtórzono te same procedury w obecności pikrotoksyny dla określenia ilości wiązania niespecyficznego. Ilość wiązania niespecyficznego odjęto od ilości wiązania całkowitego otrzymując ilość wiązania specyficznego. Aktywność wiązania związku testowego obliczano jako proporcję zmiany, tj, proporcję ilości wiązania specyficznego związku testowego do ilości wiązania specyficznego w próbce kontrolnej (przy użyciu rozpuszczalnika).
(Kryteria oceny)
Wartość +% oznacza wykazywanie właściwości agonistycznych odwrotnych, wartość -% oznacza wykazywanie właściwości agonistycznych i 0% oznacza wykazywanie właściwości antagonistycznych.
Wyniki pokazano w tabeli 5 i tabeli 6.
T a b e l a 5 Test wiązania TBPS
| Nr przykładu | Proporcja zmiany (%) | Nr przykładu | Proporcja zmiany (%) |
| 2 | 53 | 48 | 18 |
| 3 | 12 | 50 | 40 |
| 4 | 20 | 52 | -11 |
| 5 | 21 | 55 | -16 |
| 6 | 15 | 58 | -15 |
| 7 | 12 | 86 | 12 |
| 8 | 13 | 87 | 32 |
| 11 | 21 | 88 | 41 |
| 13 | 24 | 89 | 22 |
| 14 | 38 | 91 | 38 |
| 16 | 38 | 92 | 32 |
| 17 | 25 | 93 | 34 |
| 18 | 10 | 94 | 34 |
| 20 | -13 | 95 | 13 |
| 21 | 21 | 96 | 16 |
| 23 | -23 | 100 | -23 |
| 24 | 22 | 102 | 33 |
| 36 | 15 | 103 | 21 |
| 38 | 25 | 105 | 25 |
| 43 | 28 | 106 | 20 |
| 45 | -9 | 107 | 17 |
| 47 | -11 | 123 | 12 |
PL 191 200 B1
T a b e l a 6
| Nr przykładu | Proporcja zmiany (%) | Nr przykładu | Proporcja zmiany (%) |
| 173 | 18 | 194 | 32 |
| 175 | 28 | 196 | -9 |
| 176 | 39 | 198 | 11 |
| 177 | 29 | 200 | 17 |
| 178 | 25 | 202 | 22 |
| 179 | 37 | 203 | 17 |
| 180 | 13 | 206 | -13 |
| 181 | 13 | 210 | 15 |
| 182 | 19 | 211 | 24 |
| 183 | 8 | 212 | 27 |
| 184 | 17 | 213 | 26 |
| 185 | 19 | 224 | -12 |
| 186 | 21 | 228 | -10 |
| 187 | 27 | 229 | 10 |
| 188 | 34 | 233 | 31 |
| 189 | 29 | 240 | -13 |
| 190 | 34 | 241 | -14 |
| 191 | 18 | 244 | -15 |
| 192 | 13 | 245 | 13 |
| 193 | 44 | 247 | 16 |
Doświadczenie 3 Test zwiększania aktywności drgawek wywoływanych przez pentylenotetrazol
Wiadomo, że agoniści odwrotni receptora benzodiazepiny zwiększają drgawki wywoływane przez pentylenotetrazol [por. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, tom 12, str. 951 (1988)]. Niektóre związki według niniejszego wynalazku testowano na aktywności zwiększania drgawek wywoływanych przez pentylenotetrazol.
Związek testowy (związki ujawnione w przykładach roboczych) podano doustnie samcom myszy ddY (waga; 22-25 g, pięć myszy/grupę) w ilości 5-100 mg/kg. Po piętnastu minutach pentylenotetrazol (70 mg/kg, którego ilość nie wywoływała drgawek tonicznych powodowanych przez sam ten związek) wstrzykiwano myszom podskórnie, i natychmiast obserwowano pojawianie się drgawek tonicznych na tylnej łapce myszy przez 30 minut. Wyniki to liczba myszy wśród pięciu myszy, u których obserwowano działanie zwiększania drgawek. Wyniki pokazano w tabeli 7.
T a b e l a 7
| Nr przykładu | Dawka (mg/kg, doustnie) | Działanie (liczba zwierząt) |
| 1 | 2 | 3 |
| 4 | 10 | 4/5 |
| 5 | 5 | 5/5 |
| 6 | 100 | 4/5 |
| 11 | 10 | 4/5 |
| 18 | 20 | 3/5 |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 7
| 1 | 2 | 3 |
| 86 | 10 | 2/5 |
| 88 | 10 | 5/5 |
| 89 | 50 | 5/5 |
| 94 | 50 | 4/5 |
| 102 | 10 | 5/5 |
| 103 | 10 | 2/5 |
| 105 | 50 | 4/5 |
| 173 | 20 | 5/5 |
| 183 | 20 | 4/5 |
| 184 | 50 | 5/5 |
| 186 | 50 | 4/5 |
| 191 | 10 | 5/5 |
| 192 | 100 | 5/5 |
| 200 | 50 | 4/5 |
| 210 | 10 | 4/5 |
| 213 | 10 | 5/5 |
| 220 | 20 | 4/5 |
| 247 | 50 | 4/5 |
Jak pokazano w powyższych wynikach, związki stanowiące odmianę niniejszego wynalazku wykazywały wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny, a przeto są przydatne jako lek do działania na receptor benzodiazepiny. Chociaż niektóre ze związków według niniejszego wynalazku mają także właściwości agonistyczne, to związki według niniejszego wynalazku są szczególnie przydatne jako agoniści odwrotni. Oczekuje się, że związki mając właściwości agonistyczne odwrotne będą stosowane w dziedzinach klinicznych zupełnie różnych od dziedzin dla agonistów, na przykład jako lek psychoanaleptyczny lub lek do leczenia zaburzeń pamięci w otępieniu starczym lub chorobie Alzheimera.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo albo doodbytniczo, gdy stosuje się je jako lek do działania na receptor benzodiazepiny, ale korzystnie doustnie. Dawkowanie związków zmienia się zależnie od drogi podawania, stanu i wieku pacjentów, lub typów leczenia (np. profilaktyka lub leczenie) itp., ale zazwyczaj leży w zakresie 0,01 do 10 mg/kg/dzień, korzystnie w zakresie 0,02 do 5 mg/kg/dzień.
Niniejsze związki można podawać w postaci typowego preparatu farmaceutycznego w mieszaninie z typowym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem może być dowolny typowy materiał, który jest stosowany w tej dziedzinie i nie reaguje z niniejszym związkiem, na przykład laktoza, glukoza, mannit, dekstran, skrobia, cukier biały, glinometakrzemian magnezu, glino-krzemian syntetyczny, celuloza krystaliczna, karboksymetylo celuloza sodowa, karboksymetyloceluloza wapniowa, skrobia hydroksypropylowa, żywica jonowymienna, metyloceluloza, żelatyna, guma arabska, hydroksypropyloceluloza, niżej podstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, krzemionka lekka, stearynian magnezu, talk, polimer karboksywinylowy, tlenek tytanu, ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu, laurylosiarczan sodu, gliceryna, ester kwasu tłuszczowego i gliceryny, lanolina oczyszczona, glicerożelatyna, polisorbinian, macrogol, olej roślinny, wosk, parafina ciekła, wazelina, niejonowy środek powierzchniowo czynny, glikol propylenowy, woda, itp.
Preparaty farmaceutyczne stanowią tabletki, kapsułki, granulki, proszki, syropy, zawiesiny, czopki, żele, preparaty do wstrzykiwania, itp. Te preparaty można wytworzyć typowym sposobem. Gdy
PL 191 200 B1 wytwarza się preparat ciekły, to może on poprzednio być w postaci preparatu stałego, który przy użyciu rozpuszcza się lub zawiesza w wodzie lub rozpuszczalniku. Ponadto, tabletki lub granulki można powlekać typowym sposobem, a preparaty do wstrzykiwania wytwarzać rozpuszczając związek (I) według niniejszego wynalazku lub jego sól addycyjną kwasu w wodzie destylowanej do zastrzyków, albo w roztworze soli fizjologicznej, ale jeśli to konieczne, to można go rozpuścić w roztworze izotonicznym, a następnie dodać do tego regulator pH, bufor lub środek konserwujący.
Te preparaty farmaceutyczne mogą zawierać niniejszy związek w ilości ponad 0,01% wagowo, korzystnie 0,05 do 70% wagowo, i mogą zawierać inne składniki farmakologicznie aktywne.
Związki według niniejszego wynalazku zobrazowano następującymi Przykładami. Symbole w tabelach oznaczają jak następuje. Me: metyl, Et: etyl, n-Pr: n-propyl, i-Pr: izopropyl, c-Pr: cyklopropyl, n-Bu: n-butyl, t-Bu: tert-butyl, Ph: fenyl. Położenie podstawników jest wskazane podobnie jak tu, na przykład, 3-Me-Ph oznacza podstawnik 3-metylofenylowy.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 3-(5-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-metylo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu:
(1) Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (4,17 g) w wodzie (50 ml) dodano węglan sodu (3,18 g) mieszając i chłodząc lodem. Do roztworu z kolei dodano etanol (200 ml) i 1,2-dihydro-5-metylo-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karbonitryl (3,70 g), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę, i wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia. Produkt przemyto kolejno wodą, izopropanolem, eterem diizopropylowym, i osuszono otrzymując 1,2-dihydro-5-metylo-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-amidoksym (4,2 g). Ten związek zastosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
(2) Do zawiesiny powyższego amidoksymu (1,09 g), węglanu sodu (0,83 g) i ketonu metylowoetylowego (200 ml) dodano chlorek cyklopropanokarbonylu (0,57 g) mieszając i chłodząc lodem, i mieszanin ę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodano wodę, i wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia, przemyto kolejno wodą, izopropanolem i eterem diizopropylowym, a następnie osuszono. Do powstałych kryształów dodano dimetyloformamid (DMF) (50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 130°C przez 5 godzin. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano izopropanol, i kryształy oddzielono metodą sączenia. Powstałe kryształy przekrystalizowano z etanolu-chloroformu otrzymując związek tytułowy (0,65 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. 259-260°C.
P r z y k ł a d y 2 do 85
W taki sam sposób jak opisano w przykł adzie 1, odpowiednie materiał y wyjś ciowe poddano reakcji otrzymując związki z przykładów 2 do 85 jak pokazano w tabelach 8 do 12.
T a b e l a 8
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 2 | Me | Me | >300 | CHCla-EtOH |
| 3 | Me | i-Bu | 231-233 | MeCN |
| 4 | Me | Ph | 302-303 | EtOH |
| 5 | Me | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 6 | Me | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 8
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 7 | Me | 3-Cl-Ph | >300 | CHCla-MeOH |
| 8 | Me | 4-Cl-Ph | >300 | CHCl3-MeOH |
| 9 | Me | 3-Me-Ph | 285-287 | EtOH |
| 10 | Me | 4-Me-Ph | >300 | MeCN |
| 11 | Me | 4-MeO-Ph | 298-300 | CHCl3-MeCN |
| 12 | Et | H | 249-251 | MeCN |
| 13 | Et | Me | 246-247 | CHCl3-EtOH |
| 14 | Et | Et | 239-240 | EtOH |
| 15 | Et | n-Pr | 222-223 | MeCN |
| 16 | Et | i-Pr | 288-289 | MeCN |
| 17 | Et | c-Pr | 266-268 | MeCN |
| 18 | Et | 2-Me-c-Pr | 285-287 | EtOH |
| 19 | Et | n-Bu | 223-225 | MeCN |
| 20 | Et | i-Bu | 227-229 | MeCN |
T a b e l a 9
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 21 | Et | c-Bu | 271-272 | EtOH |
| 22 | Et | n-pentyl | 216-218 | MeCN |
| 23 | Et | c-heksyl | 295-296 | CHCl3-MeCN |
| 24 | Et | c-heksylo-CH2 | 235-237 | EtOH |
| 25 | Et | 3-c-heksenyl | 281-282 | EtOH |
| 26 | Et | Ph | 289-290 | EtOH |
| 27 | Et | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 28 | Et | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 29 | Et | 3-Cl-Ph | >300 | CHCl3-MeOH |
| 30 | Et | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 31 | Et | 3-Me-Ph | 290-291 | CHCl3-EtOH |
| 32 | Et | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 33 | Et | 4-MeO-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 34 | n-Pr | Me | 252-254 | EtOH |
| 35 | n-Pr | Et | 216-218 | MeCN |
| 36 | n-Pr | i-Pr | 273-274 | MeCN |
| 37 | n-Pr | c-Pr | 234-236 | MeCN. |
| 38 | n-Pr | Ph | 284-285 | EtOH |
| 39 | n-Pr | 3-F-Ph | >3,00 | EtOH |
| 40 | n-Pr | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 41 | i-Pr | Me | 266-267 | EtOH |
PL 191 200 B1
T a b e l a 10
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 42 | i-Pr | Et | 247-249 | MeCN |
| 43 | i-Pr | i-Pr | 265-267 | MeCN |
| 44 | i-Pr | c-Pr | 276-278 | EtOH |
| 45 | i-Pr | Ph | 280-281 | EtOH |
| 46 | i-Pr | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 47 | i-Pr | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 48 | c-Pr | Et | 233-236 | MeCN |
| 49 | c-Pr | n-Pr | 217-219 | MeCN |
| 50 | c-Pr | i-Pr | 268-269 | MeCN |
| 51 | c-Pr | c-Pr | 242-245 | MeCN |
| 52 | c-Pr | Ph | 281-282 | EtOH |
| 53 | c-Pr | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 54 | c-Pr | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 55 | c-Pr | 3-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 56 | c-Pr | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 57 | c-Pr | 3-Me-Ph | 274-276 | EtOH |
| 58 | c-Pr | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 59 | c-Pr | 4-MeO-Ph | 297-299 | EtOH |
| 60 | i-propenyl | c-Pr | 265-268 | MeCN |
| 61 | winyl | c-Pr | 250-252 | MeCN |
T a b e l a 11
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 62 | i-Pr | 2-Cl-Ph | ||
| 63 | i-Pr | 3-Cl-Ph | 283-285 | EtOH |
| 64 | i-Pr | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 65 | i-Pr | 2-Br-Ph | ||
| 66 | i-Pr | 3-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 67 | i-Pr | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 68 | i-Pr | 2-Me-Ph | >300 | MeCN |
| 69 | i-Pr | 3-Me-Ph | 281-283 | MeCN |
| 70 | i-Pr | 4-Me-Ph | 293-294 | EtOH |
| 71 | i-Pr | 3-MeO-Ph | 202-204 | MeCN |
| 72 | i-Pr | 3-CFa-Ph | 258-261 | EtOH |
| 73 | i-Pr | n-Pr | 217-219 | MeCN |
| 74 | n-Bu | Ph | 264-266 | MeCN |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 11
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 75 | i-Bu | Ph | 281-283 | MeCN |
| 76 | t-Bu | Ph | 294-296 | MeCN |
| 77 | c-heksyl | Ph | 276-277 | MeCN |
| 78 | CH2OCH3 | Ph | ||
| 79 | Ph | Ph | >300 | DMF |
| 80 | 2-Cl-Ph | Ph | >300 | CHCla-EtOH |
| 81 | 3-Cl-Ph | Ph | >300 | DMF |
| 82 | 4-Cl-Ph | Ph | >300 | DMF |
T a b e l a 12
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 83 | 4-Me-Ph | Ph | >300 | DMF |
| 84 | 3-pirydyl | Ph | >300 | CHCla-EtOH |
| 85 | 2-furyl | Ph | >300 | EtOH |
P r z y k ł a d 86
Wytwarzanie 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu:
Do roztworu kwasu octowego (0,90 g) w DMF (100 ml) dodano N,N'-karbonylodiimidazol (2,43 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Do roztworu dodano 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenylo)-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-amidoksym (3,10 g) wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1(1), i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze 130°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, i do pozostałości dodano wodę, i wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia i przemyto kolejno wodą, izopropanolem i eterem diizopropyłowym, a następnie osuszono. Powstałe kryształy poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i eluowano chloroformem-metanolem (50:1). Powstałe kryształy przekrystalizowano z chloroformu-etanolu otrzymując związek tytułowy (2,22 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. 286-288°C.
Chlorowodorek związku tytułowego, (rekrystalizowano z etanolu). T.t. 281-282°C P r z y k ł a d y 87 do 172
W taki sam sposób jak opisano w przykładzie 86, odpowiednie materiały wyjściowe poddano reakcji otrzymując związki z przykładów 87 do 172 jak pokazano w tabelach 13 do 17.
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 87 | Me | 2-F-Ph | 287-288 | EtOH-i-PraO |
| 88 | Me | 2-Cl-Ph | 262-264 | CHCls-MeOH |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 13
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 89 | Me | 2-Me-Ph | 244-245 | MeCN |
| 90 | Me | 2-MeO-Ph | 260-262 | MeCN |
| 91 | Me | 2-furyl | 291-294 | MeOH |
| 92 | Me | 2-tienyl | >300 | CHCla-MeOH |
| 93 | Me | 3-tienyl | 292-294 | MeCN |
| 94 | Me | 4-pirydyl | >300 | EtOH-i-Pr2O |
| 95 | Et | 2-F-Ph | 235-236 | EtOH-i-Pr2O |
| 96 | Et | 2-Cl-Ph | 167-168 | EtOH |
| 97 | Et | 2-Me-Ph | 221-222 | EtOH |
| 98 | Et | 2-MeO-Ph | 229-230 | EtOH-i-Pr2O |
| 99 | Et | 3-MeO-Ph | 246-247 | EtOH |
| 100 | Et | 1-naftyl | 248-250 | MeCN |
T a b e l a 14
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 101 | Et | 2-naftyl | 231-233 | MeCN |
| 102 | Et | 2-furyl | 278-280 | CHCl3-MeCN |
| 103 | Et | 2-tienyl | 291-294 | CHCl3-MeCN |
| 104 | Et | 5-Cl-2-tienyl | 280-281 | CHCl3-EtOH |
| 105 | Et | 3-tienyl | >300 | EtOH |
| 106 | Et | 3-pirydyl | 292-293 | EtOH |
| 107 | Et | 4-pirydyl | >300 | CHCl3-MeOH |
| 108 | n-Pr | 2-F-Ph | 242-243 | MeCN |
| 109 | n-Pr | 2-furyl | 264-266 | EtOH |
| 110 | n-Pr | 2-tienyl | 269-271 | EtOH |
| 111 | n-Pr | 3-tienyl | 296-297 | EtOH |
| 112 | i-Pr | 2-F-Ph | 265-267 | MeCN |
| 113 | i-Pr | 2-furyl | 274-276 | EtOH |
| 114 | i-Pr | 2-tienyl | 273-275 | MeCN |
| 115 | i-Pr | 3-tienyl | 297-299 | EtOH |
| 116 | c-Pr | 2-F-Ph | 133-135 | MeCN |
| 117 | c-Pr | 2-Cl-Ph | 270-272 | MeCN |
| 118 | c-Pr | 2-Me-Ph | 265-267 | MeCN |
| 119 | c-Pr | 2-MeO-Ph | 175-177 | MeCN |
| 120 | c-Pr | 3-MeO-Ph | 146-148 | EtOH |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 14
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 121 | c-Pr | 2-furyl | 280-282 | CHCh-EtOH |
| 122 | c-Pr | 2-tienyl | >300 | CHCh-EtOH |
| 123 | c-Pr | 3-tienyl | 289-290 | EtOH |
T a b e l a 15
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 124 | n-Pr | 2-Cl-Ph | 213-215 | MeCN |
| 125 | n-Pr | 3-Cl-Ph | 298-300 | EtOH |
| 126 | n-Pr | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 127 | Me | 2-Br-Ph | 270-273 | MeCN |
| 128 | Et | 2-Br-Ph | 149-151 | MeCN |
| 129 | c-Pr | 2-Br-Ph | 260-262 | MeCN |
| 130 | n-Pr | 2-Br-Ph | 293-296 | MeCN |
| 131 | Me | 3-Br-Ph | >300 | CHCls-EtOH |
| 132 | Et | 3-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 133 | c-Pr | 3-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 134 | n-Pr | 3-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 135 | :Me | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 136 | Et | 4-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 137 | c-Pr | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 138 | n-Pr | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 139 | n-Pr | 2-Me-Ph | 208-210 | MeCN |
| 140 | n-Pr | 3-Me-Ph | 226-228 | MeCN |
| 141 | n-Pr | 4-Me-Ph | 253-255 | MeCN |
| 142 | Me | 2-OH-Ph | ||
| 143 | Et | 2-OH-Ph | ||
| 144 | Me | 3-OH-Ph | ||
| 145 | Et | 3-OH-Ph | ||
| 146 | Me | 4-OH-Ph |
T a b e l a 16
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 147 | Et | 4-OH-Ph | ||
| 148 | n-Pr | 2-MeO-Ph | 193-194 | MeCN |
| 149 | n-Pr | 3-MeO-Ph | 239-241 | MeCN |
| 150 | Me | 3-CF3-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
PL 191 200 B1
c.d tabeli 16
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 151 | Et | 3-CFa-Ph | >300 | EtOH |
| 152 | c-Pr | 3-CFa-Ph | >300 | EtOH |
| 153 | n-Pr | 3-CFa-Ph | 286-288 | EtOH |
| 154 | Me | 4-CFa-Ph | >300 | CHCls-EtOH |
| 155 | Et | 4-CFa-Ph | >300 | EtOH |
| 156 | c-Pr | 4-CFa-Ph | >300 | CHCls-EtOH |
| 157 | Me | 3-CFaO-Ph | >300 | EtOH |
| 158 | Et | 3-CFsO-Ph | 271-273 | MeCN |
| 159 | c-Pr | 3-CFsO-Ph | 237-239 | MeCN |
| 160 | Me | 4-CFsO-Ph | ||
| 161 | Et | 4-CFsO-Ph | >300 | EtOH |
| 162 | c-Pr | 4-CFsO-Ph | >300 | EtOH |
| 163 | Me | n-Pr | 269-271 | MeCN |
| 164 | Me | i-Pr | 292-294 | MeCN |
| 165 | Me | c-Pr | >300 | MeCN |
| 166 | Me | n-Bu | 232-233 | MeCN |
T a b e l a 17
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 167 | n-Pr | n-Bu | 220-222 | MeCN |
| 168 | Me | c-heksyl | 283-286 | MeCN |
| 169 | CF3 | Ph | ||
| 170 | CH2OH | Ph | ||
| 171 | 2-tienyl | Ph | >300 | CHCl3~EtOH |
| 172 | 3-furyl | Ph | >300 | EtOH |
P r z y k ł a d 173
Wytwarzanie 3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu:
Do roztworu kwasu 1,2-dihydro-5-(2-tienylo)-2-okso-1,6 naftyrydyn-3-karboksylowego (3,81 g) w DMF (50 ml) dodano N,N'-karbonylodiimidazol (3,41 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Do roztworu dodano propionoamidoksym (1,85 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze 130°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, i do pozostałości dodano wodę, zaś wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia i przemyto kolejno wodą, izopropanolem i eterem diizopropylowym, a następnie osuszono. Powstałe kryształy poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i eluowano chloroformem-metanolem (50:1). Powstałe kryształy przekrystalizowano z chloroformu-etanolu otrzymując związek tytułowy (2,60 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. 265-268°C.
P r z y k ł a d y 174 do 307
W taki sam sposób jak opisano w przykładzie 173, odpowiednie materiały wyjściowe poddano reakcji otrzymując związki z przykładów 174 do 307 jak pokazano w tabelach 18 do 24.
PL 191 200 B1
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 174 | Me | Me | >300 | EtOH |
| 175 | Me | Ph | >300 | EtOH |
| 176 | Me | 2-F-Ph | >300 | EtOH |
| 177 | Me | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 178 | Me | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 179 | Me | 2-Cl-Ph | 263-265 | MeCN |
| 180 | Me | 3-Cl-Ph | >300 | CHCla-EtOH |
| 181 | Me | 4-Cl-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 182 | Me | 2-Me-Ph | 266-267 | MeCN |
| 183 | Me | 3-Me-Ph | 286-287 | EtOH |
| 184 | Me | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 185 | Me | 2-MeO-Ph | >300 | MeCN |
| 186 | Me | 3-MeO-Ph | 276-278 | EtOH |
| 187 | Me | 4-MeO-Ph | 287-289 | EtOH |
| 188 | Me | 2-furyl | >300 | EtOH |
| 189 | Me | 2-tienyl | >300 | EtOH |
| 190 | Me | 3-tienyl | 294-295 | MeCN |
| 191 | Et | Me | 259-260 | EtOH |
T a b e l a 19
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 192 | Et | n-Pr | 202-204 | MeCN |
| 193 | Et | i-Pr | 222-224 | MeCN |
| 194 | Et | c-Pr | 255-257 | MeCN |
| 195 | Et | n-Bu | 196-198 | MeCN |
| 196 | Et | i-Bu | 198-200 | MeCN |
| 197 | Et | c-heksyl | 254-257 | MeCN |
| 198 | Et | Ph | 276-277 | EtOH |
| 199 | Et | 2-F-Ph | 242-243 | EtOH-i-Pr2O |
| 200 | Et | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 19
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 201 | Et | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 202 | Et | 2-Cl-Ph | 260-261 | MeCN |
| 203 | Et | 3-Cl-Ph | >300 | CHCla-MeOH |
| 204 | Et | 4-Cl-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 205 | Et | 2-Me-Ph | 245-246 | MeCN |
| 206 | Et | 3-Me-Ph | 270-272 | MeCN |
| 207 | Et | 4-Me-Ph | 267-269 | EtOH |
| 208 | Et | 2-MeO-Ph | 225-226 | MeCN |
| 209 | Et | 3-MeO-Ph | 250-252 | MeCN |
| 210 | Et | 4-MeO-Ph | 266-268 | EtOH |
| 211 | Et | 2-furyl | 254-256 | EtOH |
| 212 | Et | 3-tienyl | 286-288 | EtOH |
T a b e l a 20
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 213 | Et | 4-pirydyl | >300 | MeCN |
| 214 | n-Pr | Me | 217-218 | EtOH |
| 215 | n-Pr | c-Pr | 201-202 | MeCN |
| 216 | n-Pr | Ph | 224-225 | EtOH |
| 217 | n-Pr | 2-F-Ph | 220-221 | EtOH |
| 218 | n-Pr | 3-F-Ph | 259-261 | EtOH |
| 219 | n-Pr | 4-F-Ph | 261-263 | EtOH |
| 220 | n-Pr | 2-furyl | 221-223 | EtOH |
| 221 | n-Pr | 2-tienyl | 225-227 | EtOH |
| 222 | n-Pr | 3-tienyl | 244-246 | EtOH |
| 223 | i-Pr | Me | 244-245 | EtOH |
| 224 | i-Pr | c-Pr | 275-277 | MeCN |
| 225 | i-Pr | Ph | 273-275 | MeCN |
| 226 | i-Pr | 2-F-Ph | 257-259 | MeCN |
| 227 | i-Pr | 3-F-Ph | 297-299 | EtOH |
| 228 | i-Pr | 4-F-Ph | 284-286 | EtOH |
| 229 | i-Pr | 2-furyl | 258-260 | EtOH |
| 230 | i-Pr | 2-tienyl | 260-262 | EtOH |
| 231 | i-Pr | 3-tienyl | 263-264 | EtOH |
| 232 | c-Pr | Me | 251-253 | MeCN |
PL 191 200 B1
T a b e l a 21
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 233 | c-Pr | i-Pr | 224-227 | MeCN |
| 234 | c-Pr | c-Pr | 241-243 | MeCN |
| 235 | c-Pr | Ph | 278-280 | EtOH |
| 236 | c-Pr | 2-F-Ph | 219-221 | MeCN |
| 237 | c-Pr | 3-F-Ph | 289-291 | EtOH |
| 238 | c-Pr | 4-F-Ph | 298-300 | EtOH |
| 239 | c-Pr | 2-Cl-Ph | 262-263 | MeCN |
| 240 | c-Pr | 3-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 241 | c-Pr | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 242 | c-Pr | 2-Me-Ph | 239-240 | MeCN |
| 243 | c-Pr | 3-Me-Ph | 246-248 | EtOH |
| 244 | c-Pr | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 245 | c-Pr | 2-furyl | 277-278 | EtOH |
| 246 | c-Pr | 2-tienyl | 281-282 | EtOH |
| 247 | c-Pr | 3-tienyl | 280-281 | EtOH |
| 248 | n-Pr | 3-Cl-Ph | 293-295 | MeCN |
| 249 | i-Pr | 3-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 250 | n-Pr | 4-Cl-Ph | 287-289 | MeCN |
| 251 | i-Pr | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 252 | Me | 2-Br-Ph | 275-278 | MeCN |
| 253 | Et | 2-Br-Ph | 254-255 | MeCN |
T a b e l a 22
| Nr przykładu | R1 | R2 | T. t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 254 | c-Pr | 2-Br-Ph | 259-261 | MeCN |
| 255 | n-Pr | 2-Br-Ph | 226-229 | MeCN |
| 256 | i-Pr | 2-Br-Ph | 238-239 | MeCN |
| 257 | Me | 3-Br-Ph | >300 | CHCla-EtOH |
| 258 | Et | 3-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 259 | c-Pr | 3-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 260 | n-Pr | 3-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 261 | i-Pr | 3-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 262 | Me | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 263 | Et | 4-Br-Ph | >300 | MeCN |
| 264 | c-Pr | 4-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 265 | n-Pr | 4-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 266 | i-Pr | 4-Br-Ph | >300 | EtOH |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 22
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 267 | n-Pr | 2-Me-Ph | 228-230 | MeCN |
| 268 | i-Pr | 2-Me-Ph | 223-226 | MeCN |
| 269 | n-Pr | 3-Me-Ph | 220-221 | MeCN |
| 270 | i-Pr | 3-Me-Ph | 247-249 | MeCN |
| 271 | n-Pr | 4-Me-Ph | 252-253 | MeCN |
| 272 | i-Pr | 4-Me-Ph | >300 | MeCN |
| 273 | Me | 2-OH-Ph |
T a b e l a 23
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 274 | Et | 2-OH-Ph | ||
| 275 | Me | 3-OH-Ph | ||
| 276 | Et | 3-OH-Ph | ||
| 277 | Me | 4-OH-Ph | ||
| 278 | Et | 4-OH-Ph | ||
| 279 | n-Pr | 2-MeO-Ph | 220-222 | MeCN |
| 280 | i-Pr | 2-MeO-Ph | 267-269 | MeCN |
| 281 | n-Pr | 3-MeO-Ph | 219-220 | MeCN |
| 282 | i-Pr | 3-MeO-Ph | 225-226 | MeCN |
| 283 | n-Pr | 4-MeO-Ph | 220-222 | MeCN |
| 284 | i-Pr | 4-MeO-Ph | 272-274 | MeCN |
| 285 | Me | 3-CFa-Ph | >300 | EtOH |
| 286 | Et | 3-CF3-Ph | >300 | EtOH |
| 287 | c-Pr | 3-CF3-Ph | 288-290 | EtOH |
| 288 | Me | 4-CF3-Ph | >300 | EtOH |
| 289 | Me | 3-CF3O-Ph | >300 | EtOH |
| 290 | Et | 3-CF3O-Ph | 293-295 | MeCN |
| 291 | c-Pr | 3-CF3O-Ph | 252-254 | MeCN |
| 292 | Et | 4-CF3O-Ph | 279-281 | EtOH |
| 293 | c-Pr | 4-CF3O-Ph | 279-281 | MeCN |
T a b e l a 24
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 294 | Me | n-Pr | 242-244 | MeCN |
| 295 | c-Pr | n-Pr | 204-205 | MeCN |
| 296 | Me | c-Pr | >300 | EtOH |
| 297 | Ph | Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 24
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 298 | 2-Cl-Ph | Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 299 | 3-Cl-Ph | Ph | 263-265 | DMF |
| 300 | 4-Cl-Ph | Ph | >300 | DMF |
| 301 | 2-Me-Ph | Ph | >300 | EtOH |
| 302 | 3-Me-Ph | Ph | 266-267 | CHCl3-EtOH |
| 303 | 4-Me-Ph | Ph | 286-287 | CHCl3-EtOH |
| 304 | 2-pirydyl | Ph | >300 | EtOH |
| 305 | 3-pirydyl | Ph | >300 | EtOH |
| 306 | 4-pirydyl | Ph | >300 | EtOH |
| 307 | 2-tienyl | Ph | >300 | EtOH |
P r z y k ł a d 308
Wytwarzanie 3-(5-etylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu:
(1) Roztwór kwasu 1,2-dihydro-5-(2-tienylo)-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karboksylowego (1,36 g)
N,N' -karbonylodimidazolu (1,22 g) w DMF (50 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Do roztworu dodano hydrazyd propionylu (0,53 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, i izopropanol dodano do pozostałości, zaś wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia. Produkt przemyto kolejno izopropanolem i eterem diizopropylowym, i osuszono otrzymując 1,2-dihydro-N'-propionylo-5-(2-tienylo)-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karbohydrazyd (1,21 g) jako żółte kryształy. Ten związek zastosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
(2) Do zawiesiny powyższego karbohydrazydu (1,09 g), trifenylofosfiny (1,57 g) i trietyloaminy (1,06 g) w tetrahydrofuranie (THF) (50 ml) dodano kroplami azodikarboksylan dietylu (1,04 g) chłodząc lodem. Mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do mieszaniny dodano wodę, a następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i do pozostałości dodano izopropanol. Wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia i osuszono. Powstałe kryształy poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i eluowano chloroformem-metanolem (50 : 1). Kryształy przekrystalizowano z etanolu otrzymując związek tytułowy (0,21 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. >300°C.
P r z y k ł a d y 309 do 368
W taki sam sposób jak opisano w przykładzie 308, odpowiednie materiały wyjściowe poddano reakcji otrzymując związki z przykładów 309 do 368 jak pokazano w tabelach 25 do 27.
T a b e l a 25
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 309 | Me | Me | >300 | MeCN |
| 310 | Et | Me | 258-259 | EtOH |
| 311 | Et | Ph | 258-259 | MeCN |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 25
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 312 | n-Pr | Me | 209-210 | MeCN |
| 313 | i-Pr | Me | 250-251 | EtOH |
| 314 | c-Pr | Me | >300 | EtOH |
| 315 | Me | 3-F-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 316 | Et | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 317 | c-Pr | 3-F-Ph | 288-290 | EtOH |
| 318 | n-Pr | 3-F-Ph | 277-279 | EtOH |
| 319 | i-Pr | 3-F-Ph | 241-243 | MeCN |
| 320 | Me | 3-Br-Ph | 246-248 | EtOH |
| 321 | Et | 3-Br-Ph | 292-293 | CHCl3-EtOH |
| 322 | c-Pr | 3-Br-Ph | >300 | MeCN |
| 323 | Et | 4-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 324 | c-Pr | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 325 | c-Pr | 2-Me-Ph | 283-285 | MeCN |
| 326 | Me | 3-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 327 | Et | 3-Me-Ph | 258-260 | MeCN |
T a b e l a 26
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 328 | c-Pr | 3-Me-Ph | 244-246 | MeCN |
| 329 | n-Pr | 3-Me-Ph | 233-235 | MeCN |
| 330 | i-Pr | 3-Me-Ph | 187-189 | MeCN |
| 331 | Me | 4-Me-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 332 | Et | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 333 | c-Pr | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 334 | n-Pr | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 335 | i-Pr | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 336 | Me | 2-OH-Ph | ||
| 337 | Et | 2-OH-Ph | ||
| 338 | Me | 3-OH-Ph | ||
| 339 | Et | 3-OH-Ph | ||
| 340 | Me | 4-OH-Ph | ||
| 341 | Et | 4-OH-Ph | ||
| 342 | Et | 2-MeO-Ph | 267-269 | MeCN |
| 343 | Me | 3-MeO-Ph | >300 | EtOH |
| 344 | Et | 3-MeO-Ph | 272-273 | MeCN |
| 345 | c-Pr | 3-MeO-Ph | 294-296 | MeCN |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 26
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 346 | n-Pr | 3-MeO-Ph | 199-201 | MeCN |
| 347 | i-Pr | 3-MeO-Ph | 228-230 | MeCN |
| 348 | Me | 2-tienyl | >300 | CHCla-EtOH |
| 349 | c-Pr | 2-tienyl | >300 | EtOH |
| 350 | n-Pr | 2-tienyl | 292-294 | EtOH |
T a b e l a 27
| Nr przykładu | R1 | R2 | T.t. (°C) | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| 351 | i-Pr | 2-tienyl | 293-296 | EtOH |
| 352 | Me | Ph | >300 | EtOH |
| 353 | c-Pr | Ph | >300 | MeCN |
| 354 | n-Pr | Ph | >300 | MeCN |
| 355 | n-Bu | Ph | 281-283 | MeCN |
| 356 | c-heksyl | Ph | 251-253 | MeCN |
| 357 | Ph | Ph | >300 | DMF |
| 358 | 2-Cl-Ph | Ph | >300 | CHCls-EtOH |
| 359 | 3-Cl-Ph | Ph | >300 | DMF |
| 360 | 4-Cl-Ph | Ph | >300 | DMF |
| 361 | 2-Me-Ph | Ph | >300 | EtOH |
| 362 | 3-Me-Ph | Ph | >300 | CHCls-EtOH |
| 363 | 4-Me-Ph | Ph | >300 | CHCls-EtOH |
| 364 | 2-pirydyl | Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 365 | 3-pirydyl | Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 366 | 4-pirydyl | Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 367 | 2-tienyl | Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 368 | 2-furyl | Ph | >300 | EtOH |
P r z y k ł a d 369
Wytwarzanie 1,2-dihydro-5-metylo-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karbonitrylu:
(1) Mieszaninę acetyloacetonu (41 ml), acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu (106,2 ml) i THF (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano kroplami do roztworu wytworzonego przez rozpuszczenie metalicznego sodu (13,8 g) w etanolu (600 ml) i dodano do tego cyjanoacetamid (33,6 g), zaś mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono lodem, a wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia. Kryształy rozpuszczono w wodzie (1 litr), a następnie słabo zakwaszono 3N kwasem solnym. Wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia i rekrystalizowano z DMF-metanolu otrzymując 5-acetylo-6-metylo-1,2-dihydro-2-okso-3-piry-dynokarbonitryl (60 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. 230°C.
(2) Roztwór powyższego karbonitrylu (30 g), acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu (25 ml) i DMF (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia, przemyto metanolem, a następnie osuszono. Tak otrzymane kryształy i octan amonu (21,9 g) dodano do DMF (300 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze 130°C przez 3 godziny.
PL 191 200 B1
Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i do pozostałości dodano wodę, zaś powstałe kryształy oddzielono metodą sączenia i rekrystalizowano z DMF otrzymując związek tytułowy (Związek nr 1) (25 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. 278°C.
W taki sam sposób jak opisano w przykł adzie 369, odpowiednie materiał y wyjś ciowe poddano reakcji otrzymując związki o numerach 2 do 43 jak pokazano w tabelach 28 do 29.
T a b e l a 28
I
| Nr związku | R2 | T.t. (°C) |
| 2 | H | >290 |
| 3 | Et | 268 |
| 4 | n-Pr | 259 |
| 5 | i-Pr | 283 |
| 6 | c-Pr | 276 |
| 7 | 2-Me-c-Pr | 242 |
| 8 | n-Bu | 259 |
| 9 | i-Bu | 236 |
| 10 | c-Bu | 270 |
| 11 | n-pentyl | 265 |
| 12 | c-heksyl | >290 |
| 13 | c-heksylo-CH2 | 269 |
| 14 | 3-c-heksenyl | >290 |
| 15 | Ph | >290 |
| 16 | 2-F-Ph | >290 |
| 17 | 3-F-Ph | >290 |
| 18 | 4-F-Ph | >290 |
| 19 | 2-Cl-Ph | >290 |
| 20 | 3-Cl-Ph | >290 |
| 21 | 4-Cl-Ph | >290 |
T a b e l a 29
| Nr związku | R2 | T.t. (°C) |
| 1 | 2 | 3 |
| 22 | 2-Br-Ph | 291-294 |
| 23 | 3-Br-Ph | 280-282 |
| 24 | 4-Br-Ph | |
| 25 | 2-Me-Ph | >290 |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 29
| 1 | 2 | 3 |
| 26 | 3-Me-Ph | >290 |
| 27 | 4-Me-Ph | >290 |
| 28 | 2-CF3-Ph | |
| 29 | 3-CF3-Ph | 291-294 |
| 30 | 4-CF3-Ph | >300 |
| 31 | 2-MeO-Ph | 289 |
| 32 | 3-MeO-Ph | >290 |
| 33 | 4-MeO-Ph | 278 |
| 34 | 3-CF3O-Ph | 264-266 |
| 35 | 4-CF3O-Ph | >300 |
| 36 | 1-naftyl | >290 |
| 37 | 2-naftyl | >290 |
| 38 | 2-furyl | >290 |
| 39 | 2-tienyl | >290 |
| 40 | 5-Cl-2-tienyl | >290 |
| 41 | 3-tienyl | >290 |
| 42 | 3-pirydyl | >290 |
| 43 | 4-pirydyl | 285 |
P r z y k ł a d 370
Wytwarzanie kwasu 1,2-dihydro-5-(2-tienylo)-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karboksylowego: Mieszaninę 1,2-dihydro-5-(2-tienylo)-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karbonitrylu (10,0 g), etanolu (300 ml) i 10N NaOH (300 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zobojętniono kwasem octowym, a wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia, przemyto kolejno wodą, izopropanolem i eterem diizopropylowym, a następnie osuszono otrzymując związek tytułowy (Związek No. 44) (10,5 g) jako bladożółte kryształy. T.t. 278°C.
W taki sam sposób jak opisano w przykładzie 370, odpowiednie materiały wyjś ciowe poddano reakcji otrzymując związki o numerach 45 do 86 jak pokazano w tabelach 30 do 31.
T a b e l a 30
| Nr związku | R2 | T.t. (°C) |
| 1 | 2 | 3 |
| 45 | H | 246 |
| 46 | Me | 273 |
| 47 | Et | 268 |
| 48 | n-Pr | >290 |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 30
| 1 | 2 | 3 |
| 49 | i-Pr | >290 |
| 50 | c-Pr | >290 |
| 51 | 2-Me-c-Pr | 286 |
| 52 | n-Bu | 248 |
| 53 | i-Bu | 259 |
| 54 | c-Bu | >290 |
| 55 | n-pentyl | 263 |
| 56 | c-heksyl | >290 |
| 57 | c-heksylo-CH2 | >290 |
| 58 | 3-c-heksenyl | >290 |
| 59 | Ph | >290 |
| 60 | 2-F-Ph | >290 |
| 61 | 3-F-Ph | >290 |
| 62 | 4-F-Ph | >290 |
| 63 | 2-Cl-Ph | >290 |
| 64 | 3-Cl-Ph | >290 |
T a b e l a 31
| Nr związku | R2 | T.t. (°C) |
| 1 | 2 | 3 |
| 65 | 4-Cl-Ph | >290 |
| 66 | 2-Br-Ph | 288-291 |
| 67 | 3-Br-Ph | >300 |
| 68 | 4-Br-Ph | >300 |
| 69 | 2-Me-Ph | >290 |
| 70 | 3-Me-Ph | >290 |
| 71 | 4-Me-Ph | >290 |
| 72 | 2-CFa-Ph | |
| 73 | 3-CF3-Ph | 275-278 |
| 74 | 4-CF3-Ph | >300 |
| 75 | 2-MeO-Ph | 286 |
| 76 | 3-MeO-Ph | >290 |
| 77 | 4-MeO-Ph | >290 |
| 78 | 3-CF3O-Ph | 265-268 |
| 79 | 4-CF3O-Ph | >300 |
| 80 | 1-naftyl | >290 |
| 81 | 2-naftyl | >290 |
| 82 | 2-furyl | >290 |
| 83 | 5-Cl-2-tienyl | >290 |
| 84 | 3-tienyl | >290 |
PL 191 200 B1
c.d. tabeli 31
| 1 | 2 | 3 |
| 85 | 3-pirydyl | >290 |
| 86 | 4-pirydyl | >290 |
P r e p a r a t 1
Kapsułki:
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksy- 5 g fenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on
Skrobia kukurydziana 57 g
Laktoza 10 g
Celuloza krystaliczna 25 g
Hydroksypropyloceluloza 2 g
Krzemionka lekka 0,5 g
Stearynian magnezu 0,5 g
Zgodnie z typowym sposobem, powyższe składniki miesza się i zagniata otrzymując granulki, które pakuje się do 1000 kapsułek otrzymując preparat kapsułek (po 100 mg).
P r e p a r a t 2
Tabletki:
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksy- 5 g fenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on
Skrobia kukurydziana 20 g
Laktoza 30 g
Hydroksypropyloceluloza 5 g
Nisko-podstawiona hydroksypropyloceluloza 10 g
Zgodnie z typowym sposobem, powyższe składniki miesza się i zagniata, i do tego dodaje się lekką krzemionkę i stearynian magnezu, zaś mieszaninę tabletkuje się otrzymując tabletki zawierające w każdej tabletce 5 mg składnika aktywnego.
P r e p a r a t 3 Proszek:
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksy 5 g fenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on
Skrobia kukurydziana 173 g
Laktoza 300 g
Hydroksypropyloceluloza 20 g
Zgodnie z typowym sposobem, powyższe składniki miesza się i zagniata, proszkuje, i do tego dodaje się lekką krzemionkę (q.s.) otrzymując proszek-50.
Związki według niniejszego wynalazku mają wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny i są przydatne jako lek działający na receptor benzodiazepiny. Chociaż niektóre ze związków według niniejszego wynalazku mają właściwości agonistyczne, związki według niniejszego wynalazku są szczególnie przydatne jako agoniści odwrotni. Oczekuje się, że związki mające właściwości agonistyczne odwrotne będą stosowane w dziedzinach klinicznych zupełnie różnych od dziedzin dla agonistów, na przykład, jako lek psychoanaleptyczny lub lek do leczenia zaburzeń pamięci w otę pieniu starczym lub chorobie Alzheimera.
Claims (8)
1. Pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I):
PL 191 200 B1 znamienna tym, że Het oznacza grupę oksadiazolilową,
R1 oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, grupę niższą cykloalkilową, grupę trifluorometylową, grupę niższą alkenylową, grupę niższą alkinylową, grupę niższą alkoksylową, grupę niższą alkoksyloniższą alkilową, grupę hydroksylo-niższą alkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej i grupy aminowej, i
R2 oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, grupę niższą cykloalkilową, grupę niższą cykloalkilometylową, grupę niższą alkenylową, grupę niższą cykloalkenylową, grupę niższą alkinylową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej i grupy aminowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.
2. Pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu według zastrz. 1, znamienna tym, że R1 oznacza grupę C1-C3 alkilową, grupę C3-C4 cykloalkilową, lub grupę C2-C3 alkenylową, i R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową, grupę C3-C6 cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona jednym podstawnikiem wybranym spośród atomu fluorowca, grupy C1-C3 alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3 alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą jeden heteroatom wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona atomem fluorowca, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.
3. Pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6- naftyrydyn-2(1H)-onu według zastrz. 1, znamienna tym, że R1 oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę C3-C4 cykloalkilową i R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową, grupę C3-C4 cykloalkilową, grupę fenylową, która może być podstawiona jednym podstawnikiem wybranym spośród atomu fluorowca, grupy C1-C3 alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3 alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą jeden heteroatom wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona atomem fluorowca, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.
4. Pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu, znamienna tym, że jest wybrana z grupy obejmującej następujące związki lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu:
3-(5-Etylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-metylocyklo-propylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-metylofenylo)-1,6-naftyrydyn-2 (1H)-on,
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3- (5-Etylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-metylo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-fluorofenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-metylofenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-metoksy-fenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,
3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on, i
3-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on.
5. 3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.
6. Kompozycja farmaceutyczna do działania na receptor benzodiazepiny, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 do 5 w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
PL 191 200 B1
7. Lek do działania na receptor benzodiazepiny, znamienny tym, że zawiera jako składnik aktywny związek określony w zastrz. 1 do 5.
8. Pochodna 1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I'):
znamienna tym, że R oznacza grupę cyjanową, grupę karbamoilową, grupę karboksylową, grupę niższą alkoksykarbonylową, lub grupę benzyloksykarbonylową, która może mieć podstawnik wybrany spośród grupy niższej alkilowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, i 2
R oznacza grupę niższą alkenylową, grupę niższą cykloalkenylową, grupę niższą alkinylową, lub grupę fenylową lub naftylową, która jest podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20717997 | 1997-07-15 | ||
| PCT/JP1998/003134 WO1999003857A1 (fr) | 1997-07-15 | 1998-07-14 | Derives de 5-substitue-3-oxadiazolyl-1,6-naphtyridin-2(1h)-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338085A1 PL338085A1 (en) | 2000-09-25 |
| PL191200B1 true PL191200B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=16535559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338085A PL191200B1 (pl) | 1997-07-15 | 1998-07-14 | Pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn 2(1H)-onu, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz pochodna 1,6-naftyrydyn-2-(1H)-onu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6172079B1 (pl) |
| EP (1) | EP1010699B1 (pl) |
| JP (1) | JP3390453B2 (pl) |
| KR (1) | KR100508392B1 (pl) |
| CN (1) | CN1134437C (pl) |
| AR (1) | AR013222A1 (pl) |
| AT (1) | ATE297923T1 (pl) |
| AU (1) | AU735960B2 (pl) |
| BR (1) | BR9811474B1 (pl) |
| CA (1) | CA2296427C (pl) |
| DE (1) | DE69830595T2 (pl) |
| DK (1) | DK1010699T3 (pl) |
| EE (1) | EE04372B1 (pl) |
| ES (1) | ES2244065T3 (pl) |
| HK (1) | HK1028895A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0004671A3 (pl) |
| ID (1) | ID24047A (pl) |
| IL (2) | IL133512A0 (pl) |
| NO (1) | NO314999B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501814A (pl) |
| PL (1) | PL191200B1 (pl) |
| PT (1) | PT1010699E (pl) |
| RU (1) | RU2188199C2 (pl) |
| SI (1) | SI1010699T1 (pl) |
| SK (1) | SK285913B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000103T2 (pl) |
| TW (1) | TW486479B (pl) |
| WO (1) | WO1999003857A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA985870B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI298068B (en) * | 2000-06-21 | 2008-06-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Pharmaceutical composition for schizophrenia |
| TW200533371A (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-16 | Dainippon Pharmaceutical Co | Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative |
| CN101541311B (zh) | 2006-10-25 | 2013-01-23 | 大日本住友制药株式会社 | 不易结块的颗粒制剂 |
| MX2010009207A (es) * | 2008-02-22 | 2011-03-03 | Irm Llc | Compuestos y composiciones heterociclicos como inhibidores de c-kit y pdgfr cinasa. |
| WO2010002451A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Naphthyridin derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4415580A (en) | 1982-08-02 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same |
| US4650806A (en) * | 1985-01-14 | 1987-03-17 | Sterling Drug Inc. | Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones |
| US4567186A (en) * | 1985-01-14 | 1986-01-28 | Sterling Drug Inc. | 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| AU1625192A (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| AU664912B2 (en) * | 1992-09-02 | 1995-12-07 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives |
| JP2002241379A (ja) * | 1997-03-21 | 2002-08-28 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体 |
-
1998
- 1998-07-03 TW TW087110767A patent/TW486479B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-03 ZA ZA985870A patent/ZA985870B/xx unknown
- 1998-07-14 TR TR2000/00103T patent/TR200000103T2/xx unknown
- 1998-07-14 PT PT98931076T patent/PT1010699E/pt unknown
- 1998-07-14 WO PCT/JP1998/003134 patent/WO1999003857A1/ja active IP Right Grant
- 1998-07-14 AT AT98931076T patent/ATE297923T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 AU AU81294/98A patent/AU735960B2/en not_active Ceased
- 1998-07-14 JP JP50689699A patent/JP3390453B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-14 NZ NZ501814A patent/NZ501814A/en unknown
- 1998-07-14 EP EP98931076A patent/EP1010699B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 ID IDW991683A patent/ID24047A/id unknown
- 1998-07-14 ES ES98931076T patent/ES2244065T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 BR BRPI9811474-3A patent/BR9811474B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 US US09/462,412 patent/US6172079B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-14 HU HU0004671A patent/HUP0004671A3/hu unknown
- 1998-07-14 KR KR10-2000-7000388A patent/KR100508392B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 RU RU2000103445/04A patent/RU2188199C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 EE EEP200000029A patent/EE04372B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 CN CNB988072262A patent/CN1134437C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-14 DK DK98931076T patent/DK1010699T3/da active
- 1998-07-14 IL IL13351298A patent/IL133512A0/xx active IP Right Grant
- 1998-07-14 CA CA002296427A patent/CA2296427C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-14 SI SI9830774T patent/SI1010699T1/xx unknown
- 1998-07-14 SK SK53-2000A patent/SK285913B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 PL PL338085A patent/PL191200B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 DE DE69830595T patent/DE69830595T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 AR ARP980103452A patent/AR013222A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-12-14 IL IL133512A patent/IL133512A/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 NO NO20000183A patent/NO314999B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 US US09/654,782 patent/US6277993B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-21 HK HK00108261A patent/HK1028895A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101903925B1 (ko) | 헤테로아릴 화합물의 합성 및 정제 방법 | |
| KR101121292B1 (ko) | Ｍｇｌｕｒ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘 | |
| CN100404535C (zh) | 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物 | |
| KR101571720B1 (ko) | 신규 Syk 억제제로서의 치환된 피리도피라진 | |
| JP2000515851A (ja) | ＧＡＢＡ▲下Ａα５▼レセプターサブタイプの逆アゴニストとしての置換のあるトリアゾロピリダジン誘導体 | |
| JP2012514044A (ja) | Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
| WO1998042701A1 (fr) | Derives de 3-oxadiazolylquinoxaline | |
| US6313125B1 (en) | Therapeutically active 1,2,4-triazolo[4.,3-B] pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| RU2579513C2 (ru) | Ингибиторы активности акт | |
| PL191200B1 (pl) | Pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn 2(1H)-onu, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz pochodna 1,6-naftyrydyn-2-(1H)-onu | |
| JP2003516994A (ja) | 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン | |
| GB2352631A (en) | Inverse agonist of GABA-A alpha-5 receptor subtype & spheron disruption inhibitor combination for treating neurodegenerative conditions eg Alzheimer's disease | |
| JP2002525282A (ja) | 不安治療および認知促進のためのトリアゾロピリダジン誘導体 | |
| US6355638B1 (en) | Pyrazolo[1,5-d][1,2,4] triazines for enhancing cognition | |
| US6613766B1 (en) | Pentaaza-cyclopental[a]naphthalene derivatives as ligands for GABAa α5 receptors | |
| RU2107686C1 (ru) | Производное 3-оксадиазолил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина и производное 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина | |
| CZ200046A3 (cs) | Deriváty 5-substituovaného-3~oxadiazoIyl-l,6- naftyridin-2(lH)-onu | |
| TW202342013A (zh) | 雜環化合物、其組成物及用其進行治療之方法 | |
| MXPA99000990A (en) | Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| DK161022B (da) | Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090714 |