KR20010021824A - 5-치환-3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘-2(1에이치)-온유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식(I)의 5-치환-3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염은 벤조디아제핀 수용체에 대해서 고선택성 친화력을 갖고, 벤조디아제핀 역효능약, 예를 들면 정신흥분약, 또는 노인성 치매, 또는 알즈하이머병의 저작장해 치료약으로서 특히 유용하다.
[화학식 I]
식 중, Het는 옥사디아졸릴기이고, R1은 H, 저급알킬기, 시클로-저급알킬기, 트리플루오로메틸기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 저급알콕시기, 저급알콕시-저급알킬기, 히드록시-저급알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기이고, R2는 H, 저급알킬기, 시클로-저급알킬기, 시클로-저급알킬메틸기, 저급알케닐기, 시클로-저급 알케닐기, 저급알키닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기이다.

Description

5-치환-3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘-2(1에이치)-온 유도체{5-SUBSTITUTED-3-OXADIAZOLYL-1,6-NAPHTHYRIDIN-2(1H)-ONE DERIVATIVES}
대표적인 화합물로서 디아제팜(diazepam)과 같은 벤조디아제핀(BZP) 화합물은 항불안 효과를 가지므로 항불안약으로서 개발되어왔으나, 이 화합물은 또한 진경, 진정 및 최면 효과를 가지므로 (1) 항불안약, (2) 진정(최면)약, (3) 근육이완제, 및 (4) 항간질약 등의 넓은 임상분야에 사용되어 왔었다.
BZP 화합물은 주로 (1) 순화 효과, (2) 최면 효과, (3) 중추근육이완 효과, (4) 진경 효과 등의 약리 효과를 갖는다. 이러한 효과들은 별도로 독립된 기전(機轉)에 의해서 나타나는 것이 아니고, 밀접하게 관련된 신경약리학적 기전에 의해서 유발된다.
1970년대 말 이래, BZP 화합물의 약리학적 연구의 진전으로, 이 화합물의 효과를 나타내는 기전을 명료화시키는데 두 가지 터전을 발견해냈는데, 그 중 하나는 BZP약에 의해 중추신경계의 γ-아미노부티르산 효능(GABAergic) 신경전달기전을 증가시키는 현상이고, 다른 하나는 BZP 특이결합부위(BZP 수용체)의 새로운 발견 및 뇌 BZP 수용체와 GABA 수용체 사이에 기능결합의 기전을 제공하는 것이다. 그 결과, 이와 같은 연구에서 GABAergic 신경전달기전이 BZP 화합물의 약리효과에 관계하는 것을 거의 확립하게 되었다.
BZP 화합물의 투여는 운동실조, 최면, 근육이완, 또는 인식능력 저하 또는 반사운동저하와 약물내성 및 약물의존상태의 형성 등 부작용을 유발시키므로, BZP 화합물에 있어서 개량해야할 많은 문제가 있다. BZP 화합물과 다른 화학적 구조를 갖지만, 활성화 기전에 있어서 유사한 기능을 갖는 비BZP 화합물에 관한 연구가 행해져 왔었다. 이와 같은 비BZP 화합물을 포함하는 화합물을 벤조디아제핀 수용체 효능약으로 칭힌다. 비BZP 화합물로서, 예를 들면, 아래에 나타낸 화학식 (A), (B) 및 (C)를 갖는 화합물에 알려졌다.
화학식 (A) 및 (B)를 갖는 화합물은 Journal of Medicine Chemistry, Vol. 34, P. 2060(1991)에 기재되어 있다.
[화학식 A]
[화학식 B]
상기 식 중, Ra는 수소원자이고, Rb-Rd는 메틸기 등이고, Re는 메톡시기 등이다.
화학식(C)의 화합물은 EP-A2-0588500에 기재되어 있다.
[화학식 C]
상기 식 중, Het는 옥시디아졸릴기이고, R1은 벤질기 등이고, R2는 메톡시기 등이다.
그러나, 연구의 진전으로, 벤조디아제핀(BZP) 수용체와 비슷한 높은 선택적 친화성을 갖지만, 완전히 역효과를 갖는 비BZP 화합물 중에서 특정 화합물이 발견되었다[Braestrup, C. et al., Neuropharmacol., 22, pp.1451-1457(1983)]. 이들 화합물을 투여했을 경우, 이 화합물들은 경련증가효과, 불안유발효과, 근육긴장항진 등의 약리효과를 나타냈다. 그리하여, 이제까지 항불안약으로서 사용되어왔었던 구BZP 화합물은 효능약(agonist) 으로서 정의되었으며, 역효과를 갖는 화합물은 역효능약(inverse agonist)으로서 정의되었다.
이들 역효능약들이 발견된 이래, BZP 수용체에 결합(친화성을 나타냄)하는 화합물들의 변형(결합) 방식과 약리효과 사이의 상호관계에 대해서 집중적인 연구가 행해져 왔었다. 이러한 연구에 의해서, BZP 수용체가 GABA 수용체(억울 신경전달체)와 염소이온채널 사이에 존재하며, 상기 BZP 수용체가 복합체를 형성하는 분자 단위체인 것이 발견되었다. GABA 수용체는 이온채널형 GABAA수용체와 대사조절형 GABAB수용체를 포함하고, GABAA수용체는 BZP 수용체 및 Cl이온 채널과 복합체를 형성한다. BZP 수용체에 결합되는 화합물은 이제 효능약(후에 전체 효능약 및 부분 효능약으로 더욱 분류됨), 역효능약(후에 전체 역효능약 및 부분 역효능약으로 더욱 분류됨) 및 길항약(antagonist)으로 분류된다.
효능약으로 BZP화합물에 선택적으로 결합하므로, GABA 수용체와 Cl 이온 채널의 결합을 증가시키고, Cl 이온 채널의 개폐빈도(open-close frequency)의 증가 때문에 Cl 이온의 세포로의 유입을 증가시키고, 이어서 음전하의 감소 때문에 세포활성을 자극시킨다(세포자극을 증가시킨다). 길항약은 그의 결합기능을 변화시키지는 않지만, BZP 수용체에 효능약 또는 역효능약의 결합을 의미한다.
화합물이 벤조디아제핀 수용체에 결합하는 방법을 검사하는데 여러가지 방법이 있는데, 기지의 방법 중 하나가 TBPS 결합분석법이다. 전술한 바와 같이, GABAA수용체는 BZP 화합물 수용체 및 Cl 이온 채널과 복합체를 형성하며, 신경스테로이드 수용체가 GABAA수용체막상에 존재하고, TBPS(t-부틸비시클로포스포노티오네이트) 결합인식부위가 Cl 이온 채널 주위에 배치되어 있는 것은 알려졌다. GABA의 신경계에 대한 기증은 Cl 이온 채널의 개방을 조절하고, 복잡한 상호효과하에서 GABAA수용체 복합체 분자 내에서 Cl 이온의 세포로의 전달을 조절함으로써 변경되고 제어된다. GABAA수용체 복합체의 기능에 대해서 직접 또는 간접적으로 작용하는 많은 약을 검사함으로써, TBPS 결합의 시험 데이터와 Cl 이온의 세포로의 흡수에 관한 시험 데이터 사이에 좋은 역상호관계가 있는 것이 알려졌다. 예를 들면, Cl 이온의 세포로의 흡수는 GABAA수용체 효능약(예, Muscimol), 신경스테로이드 수용체 효능약, 대표적인 벤조디아제핀 수용체 효능약인 디아제팜, 또는 부분적 효능약인 클로나제팜에 의해 감소되고, 벤조디아제핀 수용체 역효능약[예, DMCM(메틸-6,7-디메톡시-4-에틸-β-카볼린-3-카복실레이트)] 및 부분적 역효능약[예, FG7142(N-메틸-β-카볼린-3-카복사미드)]에 의해서 증가된다.
그리하여, TBPS 결합분석은 GABAA수용체 기능, 벤조디아제핀약, GABAA수용체 복합체 등의 이성입체 결합부위를 통해서 작용하는 약의 시험관 내 생화학적 스크리닝 및 약의 작용기전을 명료화시키는데 유용하다.
상기 화학식 (A), (B) 및 (C)의 화합물과 같은 대부분의 구BZP화합물은 효능성을 갖는다. 이와 반대로, 역효능성을 갖는 일부 화합물은, 예를 들면 하기 화학식(D) 및 (E)로 알려졌다(DMCM 및 FG7142).
[화학식 D]
[화학식 E]
상기 DMCM 및 FG7142는 Colin R. Gardner, Drugs of the Future, Vol. 14, pp. 51-67(1987)에 기재되어있다.
그외에, 벤조디아제핀 수용체에 대한 결합방법 및 이 화합물의 약리활성 사이의 상호관계에 대해서 또한 많은 연구가 행해져왔었다. 전술한 바와 같이, BZP 효능약은 항불안약, 최면병 치료제(수면 유도약) 또는 항간질약으로서 사용되어왔으나, 이들 효과 외에, 인간을 포함한 동물에 있어서 건망증 활성을 갖는 것으로 알려졌다. 그리하여, BZP 역효능약은 건망증 유도효과에 반대되는 효과, 즉 항건망증 효과, 정신흥분효과를 갖는 것으로 기대된다. 또한, 인식기능에 중요한 관계를 갖는 아세틸콜린의 효과는 BZP 효능약에 의하여 감소되고, BZP 역효능약에 의하여 증가되는 것으로 알려졌으므로, BZP 역효능약은 인식증대효과를 나타내는 것으로 기대된다. 그래서, BZP 역효능약은 정신흥분약, 및 노인성 치매, 뇌혈관성 치매 및 알츠하이머 치매에 있어서 저작장해 치료약으로서 유용해질 수 있는 것으로 기대되어 왔었다.
하기 화학식(I)을 갖는 본 발명의 화합물과, 이 화합물이 벤조디아제핀 수용체에 대해서 고선택성 친화력을 갖고, 특히 BZP 역효능약으로 작용하는 것에 관해서 아무런 보고가 없었다.
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 5-치환-3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염, 및 의약으로서 그의 용도 및 상기 화합물의 제조용 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 벤조디아제핀 수용체에 대하여 고선택성 친화력을 갖는 하기 화학식(I)을 갖는 신규 5-치환-3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 및 제약성 허용되는 그의 산부가염과 의약으로서 그의 용도를 제공한다.
[화학식 I]
식 중, Het는 옥사디아졸릴기이고, R1은 수소원자, 저급알킬기, 시클로-저급알킬기, 트리플루오로메틸기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 저급알콕시기, 저급 알콕시-저급알킬기, 히드록시-저급알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기이고, R2는 수소원자, 저급알킬기, 시클로-저급알킬기, 시클로-저급알킬메틸기, 저급알케닐기, 시클로-저급알케닐기, 저급알키닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기이다.
본 발명은 또한 의약으로서 유용한 상기 화학식(I)의 5-치환-3-옥사디아졸릴 -1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 제조용 중간체로서 유용한 하기 화학식(I')을 갖는 신규 1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체를 제공한다.
[화학식 I']
식 중, R는 시아노기, 카바모일기, 카복실기, 저급알콕시카보닐기, 또는 치환 또는 비치환 벤질옥시카보닐기이고, R2는 저급알킬기, 시클로-저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로-저급알케닐기, 저급알키닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로 방향족기이되, 단, R2는 메틸기 또는 피리딜기가 아니다.
본 발명자들은 뇌내의 벤조디아제핀 수용체에 대해서 친화성을 갖는 비벤조다아제핀 화합물에 대해서 집중적으로 연구하는 도중에, 상기 화학식(I)을 갖는 5-치환-3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체가 벤조다아제핀(BZP) 수용체에 대해서 고선택성 친화력을 가지므로 벤조디아제핀 수용체 효능약으로서 유용하고, 또한 상기 화합물이 치환체 R1및 R2의 조합의 종류에 의존해서, BZP 효능효과를 갖는 화합물과 BZP 역효능효과를 갖는 화합물을 포함하는 것을 발견했다.
본 발명의 화합물 중에서, 바람직한 화합물은, R1이 C1-C3알킬기, C3-C4시클로알킬기 또는 C2-C3알케닐기이고, R2가 수소원자, C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기인 화학식(I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은, R1이 C1-C3알킬기 또는 C3-C4시클로알킬기이고, R2가 수소원자, C1-C3알킬기, C3-C4시클로알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기인 화학식(I)의 화합물이다.
또, 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물이다.
3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-메틸시클로프로필)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(4-피리딜)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(4-피리딜)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 및,
3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-티에닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온.
화학식(I)으로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 산부가염은 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 인산염 등의 무기산부가염, 및 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 말론산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 주석산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 또는 토실산염 등의 유기산부가염을 포함한다.
본 명세서에서, "저급알킬기" 및 "저급 알킬" 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 및 헥실기를 의미한다.
"시클로-저급알킬기" 는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 의미하며, 여기서 고리는 C1-C3알킬기 또는 할로겐 원자에 의해서 치환될 수 있다.
"저급알케닐기" 및 "저급알키닐기"는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬을 갖는 기로서, 예를 들면 알릴기, 1-프로페닐기, 프로파르길기, 및 2-메틸-1-에티닐기를 포함한다.
"시클로-저급알케닐기"는 5 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 예를 들면 시클로헥세닐기를 포함한다.
"저급알콕시기" 및 "저급 알콕시" 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬 알콕시키, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 이소부틸옥시기, tert-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 또는 헥실옥시기를 포함한다.
"아릴기" 및 "아릴" 부분은 페닐기 또는 나프틸기를 의미하며, 그의 고리는 할로겐 원자, C1-C3알킬기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, C1-C3알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 아미노기, 및 니트로기로 부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 가질 수 있다.
"헤테로 방향족기"는 질소원자, 산소원자, 및 황원자로 부터 선택된 서로 동일하거나 또는 다른, 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기를 의미하며, 예를 들면 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기 및 피리미디닐기를 포함하며, 이들 헤테로방향족기는 임의로 할로겐 원자, C1-C3알킬기, 히드록시기, C1-C3알콕시기, 및 아미노기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다.
치환 또는 비치환 벤질옥시카르보닐기에서, 치환체는 C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 시아노기 및 니트로기로부터 선택한다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 취소 또는 옥소 원자를 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기 방법 1 내지 4에 의해서 제조될 수 있다.
(방법 1)
하기 화학식 (Ia)의 화합물,
[화학식 Ia]
(식 중, R1및 R2는 위에서 정의한 것과 동일함)
또는 화학식 (Ib)의 화합물에 있어서,
[화학식 Ib]
(식 중, R1및 R2는 위에서 정의한 것과 동일함),
R1이 저급알콕시기 이외의 기인 화합물은 하기 화학식(II)의 화합물,
[화학식 II]
(식 중, R1'는 저급알콕시기 이외의 R1과 동일하고, R2는 위에서 정의한 것과 동일함),
또는 하기 화학식(III)의 화합물을
[화학식 III]
(식 중, R1'는 저급알콕시기 이외의 R1과 동일하고, R2는 위에서 정의한 것과 동일함)
분자내 고리화 반응에 제공해서 제조할 수 있다.
고리화 반응은 탈수제 존재하에 행할 수 있으나, 일반적으로는 반응에 영향을 미치지 아니하는 적당한 용매 중에서 화합물을 가열해서 행할 수 있다. 용매로서는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 키실텐), 에테르(예, 테트라하이드로푸란, 디옥산), N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 이들 용매는 단독으로, 또는 두가지 이상의 용매를 조합해서 사용할 수 있다. 반응온도는 출발물질 등의 종류에 의존해서 변할 수 있지만, 통상으로 50°∼ 150℃, 바람직하기로는 80°∼ 120℃이다.
(방법 2)
화학식(Ia)의 화합물에 있어서, R1이 저급알콕시기인 화합물은, 하기 화학식(IV)의 화합물을,
[화학식 IV]
(식 중, R1"는 저급알콕시기이고, Ph는 페닐기이고, R2는 위에서 정의한 것과 동일함)
예를 들면, Synthesis, P.843(1986)에 기재한 것과 유사한 방법으로 분자내 고리화 반응에 제공해서 제조할 수 있다.
상기 고리화 반응은 통상으로 출발물질을 적당한 용매 중에서 가열해서 행한다. 용매로서는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 키실렌), 에테르(예, 테트라하이드로푸란, 디옥산)를 포함한다. 반응온도는 출발물질 등의 종류에 의존해서 변할 수 있지만, 통상으로 50°내지 150℃, 바람직하기로는 80°내지 120℃이다.
(방법 3)
화학식(Ib)의 화합물에 있어서, R1이 저급알콕시기인 화합물은 하기 화학식(V)의 화합물을
[화학식 V]
(식 중, R1"는 저급 알콕시키이고, R2는 위에서 정의한 것과 동일함)
예를 들면, Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 18, P.1197(1981)에 기재된 것과 유사한 방법으로, 히드록실아민과 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 반응은 통상으로 적당한 용매 중에서 행한다. 용매로서는 알코올(예, 메탄올, 에탄올), 물을 포함한다. 반응온도는 출발물질의 종류에 의존해서 변할 수 있으나, 통상으로 50°∼ 90℃ 범위이다.
(방법 4)
하기 화학식 (Ic)의 화합물은
[화학식 Ic]
(식 중, R1및 R2는 위에서 정의한 것과 동일함)
하기 화학식(VI)의 화합물을
[화학식 VI]
(식 중, R1및 R2는 위에서 정의한 것과 동일함)
분자내 고리화반응에 제공해서 제조할 수 있다.
상기 고리화반응은 탈수제 존재하에 행할 수 있으나, 통상으로 상기 화합물을 반응에 영향을 미치지아니하는 적당한 용매 중에서 가열해서 행할 수 있다. 상기 용매로서는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 키실렌), 에테르(예, 테트라하이드푸란, 디옥산), N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 이들 용매는 단독으로, 또는 두가지 이상의 용매를 조합해서 사용할 수도 있다. 반응온도는 출발물질 등의 종류에 의존해서 변할 수 있으나, 통상으로 50°∼ 150℃, 바람직하기로는 80°∼ 120℃ 이다.
고리화 반응은, 또한 3가 인화합물(예, 트리페닐포스핀) 및 디알킬아조디카복실산 에스테르 존재하에, 반응에 영향을 미치지 아니하는 용매 중에서 EP-A2-0588500에 기재된 것과 유사한 방법으로 행할 수 있다. 반응온도는 출발물질 등의 종류에 의존해서 변할 수 있으나, 통상으로 0∼110℃, 바람직하기로는 0∼60℃이다.
상기 방법 1 내지 4에 의해 제조된 본 발명의 화합물(I)은 크로마토그래피, 재결정 또는 재침전 등의 통상의 방법으로 단리하고, 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은, 예를 들면 선택해서 사용되는 출발물질들의 종류, 반응조건 및 과정에 따라서 유리염기, 또는 산부가염의 형태로 얻을 수 있다. 산부가염은, 이것을 통상의 염기, 예를 들면 알칼리금속 탄산염 및 알칼리금속 수산화물로 처리해서 유리염기로 전환시킬 수 있다. 그외에, 유리염기는, 이것을 통상의 방법으로 여러가지 종류의 산으로 처리해서 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
출발물질들의 제조방법은 이하에서 설명한다.
상기 방법 1 내지 4에서 사용한 화학식(II) 내지 (VI)의 화합물은 신규 화합물이며, 하기 반응식 1에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1
상기 식 중, R1'은 저급알콕시기를 제외하고 R1과 동일하고, R2는 위에서 정의한 것과 동일하다.
화합물(I)의 통상의 방법으로 히드록실아민과 반응시켜서 화합물(2)을 얻고, 이 화합물을 화학식 R1'COOH(여기서, R1'는 위에서 정의한 것과 동일함)의 카복실산의 카복실기에서 반응성 유도체와 염기 존재하에 반응시켜서 화학식(II)의 화합물을 얻는다.
상기 방법 1에서 사용한 화학식(III)의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 2
상기 식 중, R1'는 저급알콕시기를 제외하고 R1과 동일하고, R2는 위에서 정의한 것과 동일하다.
화합물(3) 또는 그의 카복실기에서 반응성 유도체를 통상의 아미드화 반응조건하에서 여러가지 종류의 아미독심(4)과 반응시켜서 화학식(III)의 화합물을 얻는다.
상기 방법 2에서 사용한 화학식(IV)의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 3
상기 식 중, R1"는 저급알콕시기이고, R'는 저급알킬기, 또는 치환 또는 비치환 벤질기이고, Ph는 페닐기를 의미하고, R2는 위에서 정의한 것과 동일하다.
화합물(5)을 적당한 용매 중에서 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 테트라부틸암모늄, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제로 환원시켜서 화합물(6)을 얻고, 이어서 이 화합물을 적당한 용매 중에서 활성화 이산화망간으로 산화시켜서 화합물(7)을 얻는다.
화합물(7)을 통상의 옥심형성반응 조건하에서 히드록실아민과 반응시켜서 화합물(8)을 얻고, 이어서 이 화합물을, 예를 들면 Journal of Organic Chemistry, vol. 45, p.3916(1980)에 기재한 것과 유사한 방법으로 N-클로로숙신이미드와 반응시켜서 화합물(9)을 얻는다.
화합물(9)을, 예를 들면 Synthesis, p.102(1979)에 기재된 것과 유사한 방법으로 적당한 용매 중에서 아지드화 나트륨과 반응시켜서 화합물(10)을 얻고, 이어서, 이 화합물을, 예를 들면, Synthesis, p.843(1986)에 기재된 것과 유사한 방법으로 적당한 용매 중에서 화학식 XCOR1"(여기서, X는 할로겐 원자이고, R1"는 저급알콕시기임)의 화합물과 반응시켜서 화합물(11)을 얻고, 이 화합물을 트리페닐포스핀과 더욱 반응시켜서 화학식(IV)의 화합물을 얻는다.
상기 방법 3에서 사용한 화학식(V)의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 4
상기 식 중, R1"는 저급알콕시기이고, R2는 위에서정의한 것과 동일하다.
화합물(3) 또는 그의 카복실기에서 반응성 유도체를 적당한 용매 중에서 알칼리금속 티오시아네이트와 반응시켜서 화합물(12)을 얻고, 이어서 이 화합물을 알코올 분해시켜서 화합물(V)을 얻는다.
상기 방법 4에서 사용한 화학식(VI)의 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 5
상기 식 중, R1및 R2는 위에서 정의한 것과 동일하다.
화합물(3) 또는 그의 카르복실기에서 반응성 유도체를 통상의 아미드화반응에 의해서 화학식 R1CONHNH2(여기서, R1은 위에서 정의한 것과 동일함)의 히드라지드 (13)와 반응시켜서 화학식(IV)의 화합물을 얻었다.
화합물(VI)은, 또한 2단계 반응, 즉 화합물(3) 또는 그의 카르복실기에서 반응성 유도체를 통상의 아미드화 반응에 의해서 히드라진과 반응시키고, 이어서 생성물을 화학식 R1COOH(R1은 위에서 정의한 것과 동일함)의 카복실산의 카복실기에서 반응성 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(I')의 중간체의 제조방법을 다음에서 설명한다.
R이 시아노기 또는 카복실기인 화학식(I')의 화합물, 즉 반응식 1 및 반응식 2에서 사용한 화합물(1) 및 화합물(3)은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 예를 들면 Journal of Heterocyclic Chemistry, vol.27, p.2085(1990) 또는 Journal of Medicinal Chemistry, vol.35, p.4858(1992)에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 6
상기 식 중, X는 디-저급 알킬아미노기, 시클릭아미노기, 히드록시기, 할로겐 원자, 또는 저급 알콕시기이고, R'는 저급알킬기, 또는 치환 또는 비치환 벤질기이고, R2는 위에서 정의한 것과 동일하다.
상기 반응식에 있어서, 화합물(16)은, 화합물(14)을, 예를 들면 Heterocycles, vol.29, p.1517(1989) 또는 Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 27, p.511(1990)에 기재된 것과 유사한 방법으로 적당한 용매 중에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 오르토포름산 에스테르와 반응시키고, 이어서 생성물을 적당한 염기 존재하에 시아노아세트아미드와 반응시켜서 제조할 수 있다.
이와 같이하여 제조한 화합물(16)을 적당한 용매 중에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시켜서 화합물(17)을 얻고, 이어서 이 화합물을 적당한 용매 중에서 암모니아 또는 암모늄염과 반응시켜서 화합물(1)을 얻는다. 이와 같이하여 얻은 화합물(1)을 통상의 방법으로 산 또는 알칼리에 의해서 가수분해해서 화합물(3)을 얻는다.
그외에, R이 저급 알콕시카보닐기, 또는 치환 또는 비치환 벤질옥시카보닐기인 화학식(I')의 화합물, 예를 들면 화합물(5)은 화합물(1) 또는 화합물(3)을 통상의 방법으로 에스테르화시켜서 제조할 수 있다.
약리실험
본 발명의 화합물(I)의 약리특성을 대표적인 화합물로 다음 실험을 수행해서 설명한다.
실험 1. 벤조디아제핀 수용체 결합 분석
Life Science Vol. 20, p.2101(1977)에 기재된 방법에 의하여, 벤조디아제핀 수용체 결합분석을 행했다.
위스타 쥐(Wistar rats, 7 내지 8주령)의 뇌에서 만든 조 시냅토솜 (Synaptosome) 막단편을 염화나트륨 118mM, 염화칼륨 4.8mM, 염화칼슘 1.28mM 및 황산 마그네슘 1.2mM을 함유하는 15mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 중에 완충액 20㎖당 1g(습식 중량)의 농도로 현탁해서 수용체막소스를 얻었다. [3H]-디아제팜을 표지 리간드로서 사용했다.
시험화합물(기지량), [3H]-디아제팜(최종농도 1.5mM), 수용체막 및 상기 완충액을 시험관(최종용적 1㎖)에 넣었다. 수용체 막을 첨가해서 반응을 개시했다. 이 시험관을 0℃에서 20분 동안 배양하고, 반응 혼합물을 Cell-harvester(Brandell 제품)에 부착한 Whatman GF/B 글라스화이버 필터를 통해서 급속하게 여과시켜 반응을 종결시켰다. 이어서, 즉시로 수집한 표지 리간드-결합 수용체막을 빙냉 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.7, 각 5㎖)으로 3회 세척했다. 필터상의 방사능을 액상 신틸레이션계수기로 측정하여 수용체막에 결합된 [3H]-디아제팜의 양(총 결합량)을 결정했다. 별도로, 1μM 디아제팜을 첨가한 것을 제외하고, 동일한 과정을 반복해서 수용체막에 결합된 [3H-디아제팜]의 양을(비특이 결합량)을 마찬가지로 측정했다. 이와 같이하여 얻은 특이결합에 기초해서, 시험화합물의 억제활성(IC50)을 프로비트 방법(Probit method)에 의해서 측정했다.
결과를 하기 표 1 내지 4에 나타냈다.
벤조디아제핀 수용체 결합분석
실험번호 BZP-수용체 결합 IC50(nM) 실험번호 BZP-수용체 결합 IC50(nM)
1 2.28 26 0.67
3 3.58 27 0.96
4 1.65 28 1.25
5 1.64 29 5.28
6 2.98 31 1.64
7 2.39 32 3.29
9 1.62 33 5.50
10 8.08 37 3.91
11 9.77 38 1.31
12 7.89 39 2.86
14 9.45 40 7.45
15 6.16 44 2.62
16 3.69 45 0.96
17 0.69 46 2.15
18 2.04 47 2.33
19 6.37 48 1.49
20 2.77 49 1.11
21 4.21 50 0.88
22 3.76 51 0.79
23 1.76 52 0.74
24 4.47 54 1.21
25 1.84 55 1.66
실험번호 BZP-수용체 결합 IC50(nM) 실험번호 BZP-수용체 결합 IC50(nM)
56 2.71 104 5.18
57 1.55 105 1.08
58 1.52 106 1.96
59 1.98 107 6.56
60 2.01 108 2.14
61 1.04 109 1.75
86 2.21 110 1.16
87 2.35 111 2.06
88 4.63 112 2.68
89 10.5 113 2.18
91 0.61 114 1.08
92 0.75 115 1.52
93 1.75 116 1.17
94 4.49 117 1.41
95 1.09 118 1.28
96 2.82 119 2.53
97 4.64 120 1.59
98 8.56 121 0.78
99 1.67 122 0.87
100 1.31 123 1.12
102 0.81 173 0.94
103 0.83 175 1.21
실험번호 BZP-수용체 결합 IC50(nM) 실험번호 BZP-수용체 결합 IC50(nm)
176 2.13 203 1.97
176 2.33 204 5.51
178 2.31 205 4.77
179 4.73 206 1.16
180 1.22 207 3.42
183 1.55 208 4.14
186 1.55 209 1.28
187 6.42 210 3.41
188 1.20 211 0.82
189 0.84 212 1.26
190 1.57 213 2.07
192 4.22 215 2.47
193 4.10 216 1.17
194 1.06 217 1.34
195 4.01 218 2.58
196 4.60 219 2.03
197 1.97 220 0.93
198 1.03 221 0.72
199 1.55 222 1.49
200 0.92 224 3.57
201 1.84 225 2.12
202 2.09 226 1.41
실험번호 BZP-수용체 결합 IC50(nM)
227 1.46
228 1.59
229 1.12
230 0.9
231 0.71
232 6.48
233 1.58
234 0.84
235 0.91
236 1.61
237 1.86
238 1.38
240 2.51
241 6.08
242 1.87
243 1.81
244 4.12
245 0.81
246 1.46
247 1.39
311 1.91
실험 2. TBPS 결합분석
(방법)
TBPS(t-부틸비시클로포스포노티오네이트) 결합 분석 및 피검막의 제조를 Biggio, G. 등의 방법[European Journal of Pharmacology, vol. 161, pp.173-180(1989)]과 유사한 방법으로 실시했다.
피검막을 다음과 같은 방법으로 위스타 쥐(7 내지 8주령)의 뇌피질로부터 제조했다. 즉, 뇌피질에 50배 용적의 빙냉 완충액(100mM 염화나트륨을 함유하는 50mM 트리스-사이트레이트 완충액, pH7.4)을 첨가하고, 이 혼합물을 0∼4℃에서 균질화시킨 후, 20,000g에서 20분 동안 원심분리했다. 이와 같이하여 얻은 펠릿을 완충액 중에서 1회 균질화시키고, 상기 방법과 동일한 방법으로 원심분리시킨 후, -80℃에서 20시간 이상 냉동상태로 유지시켰다. 시험일에 냉동시킨 펠릿을 해동시킨 후, 상기와 같이 균질화-원심분리과정을 2회 실시했다. 이와 같이하여 얻은 펠릿을 완충액 25㎖당 1g(습식 중량)의 농도로 완충액 중에 현탁해서 결합분석에 사용할 피검막을 얻었다.
결합분석은 GABA(최종농도 1μM) 존재하에 표지 리간드로서 [35S]TBPS(최종농도 0.4nM) 및 비표지 리간드로서 Picrotoxin(최종농도 100μM)을 사용해서 다음과 같은 방법으로 행했다.
시험화합물(기지량), [35S]표지 리간드, 피검막, GABA 및 완충액을 시험관에 넣었다(최종용적 1㎖). 반응을 피검막(200㎕)을 첨가하여 개시했다. 시험관을 25℃에서 90분 동안 배양시킨 후, Cell-harvester(Brandell 제품)에 부착한 Whatman GF/B 글라스 화이버 필터(0.01% 폴리에틸렌 이민에 1일 동안 미리 담갔슴)로 여과시켜 반응을 종결하고, 여과에 의해서 표지 리간드-결합막을 필터상에 모았다. 이어서, 즉시 모은 표지 리간드-결합막을 빙냉시킨 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.7, 각 5㎖)으로 3회 세척했다. 이어서, 필터를 액상 신틸레이션 바이알로 옮기고, 여기에 액상 신틸레이션 칵테일(ACS-Ⅱ, Amersham, USA 제품, 10㎖)을 첨가한 후, 일정시간 동안 방치했다. 그후에, 필터상의 방사능을 액상 신틸레이션 계수기(2000 CA형, Paccard, USA 제품)로 측정하여 총결합량을 결정했다. 별도로, 동일한 과정을 Picrotoxin 존재하에 반복해서 비특이 결합량을 결정했다.
비특이 결합량을 총결합량에서 빼서 특이 결합량을 얻었다. 시험화합물의 결합활성을 변화율, 즉, 시험화합물의 특이 결합량대 대조물(용매 사용)의 특이결합량의 비율에 의해서 산출했다.
(평가 기준)
+%치는 역효능성을, -%치는 효능성을, 0%는 길항성을 각각 나타내는 것을 의미한다.
결과를 하기 표 5 및 표 6에 나타냈다.
TBPS 결합시험
실험번호 변화율(%) 실험번호 변화율(%)
2 53 48 18
3 12 50 40
4 20 52 -11
5 21 55 -16
6 15 58 -15
7 12 86 12
8 13 87 32
11 21 88 41
13 24 89 22
14 38 91 38
16 38 92 32
17 25 93 34
18 10 94 34
20 -13 95 13
21 21 96 16
23 -23 100 -23
24 22 102 33
36 15 103 21
38 25 105 25
43 28 106 20
45 -9 107 17
47 -11 123 12
실험번호 변화율(%) 실험번호 변화율(%)
173 18 194 32
175 28 196 -9
176 39 198 11
177 29 200 17
178 25 202 22
179 37 203 17
180 13 206 -13
181 13 210 15
182 19 211 24
183 8 212 27
184 17 213 26
185 19 224 -12
186 21 228 -10
187 27 229 10
188 34 233 31
189 29 240 -13
190 34 241 -14
191 18 244 -15
192 13 245 13
193 44 247 16
실험 3. 펜틸렌테트라졸-유발 경련에 대한 증가활성의 시험
벤조디아제핀 수용체 역효능약이 펜틸렌테트라졸에 의해 유발된 경련을 증가시키는 것이 알려졌다[신경-정신약리학 및 생물학적 정신의학에서 진보(Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biologicla Psychiatry) 제 12권, 제 951 페이지(1988) 참조].
본 발명의 화합물 중 일부를 펜틸렌테트라졸-유발경련을 증가시키는 활성에 대하여 시험했다.
시험화합물(실시예에 기재된 화합물)을 5-100 ㎎/㎏의 양으로 ddy 수컷 마우스(체중 22-25g, 5마리 마우스/군)에 경구로 투여했다. 15분 후에, 펜틸렌테트라졸 (70㎎/㎏, 이 양은 상기 화합물 단독에 의해 긴장성 경련을 유발하지 않음)을 마우스에 피하주사하고, 이어서 30분 동안 마우스 뒷 다리에서 긴장성 경련이 나타나는지에 대해서 관찰했다. 효과를 다섯마리 마우스 중 경련을 일으키는 마우스의 수효로 평가해서, 그의 경련증가효과를 관찰했다. 결과를 하기 표 7에 나타냈다.
실험번호 투여량(㎎/㎏, 경구) 효과(동물의 수효)
4 10 4/5
5 5 5/5
6 100 4/5
11 10 4/5
18 20 3/5
86 10 2/5
88 10 5/5
89 50 5/5
94 50 4/5
102 10 5/5
103 10 2/5
105 50 4/5
173 20 5/5
183 20 4/5
184 50 5/5
186 50 4/5
191 10 5/5
192 100 5/5
200 50 4/5
210 10 4/5
213 10 5/5
220 20 4/5
247 50 4/5
상기 결과에 나타낸 바와 같이 본 발명을 구현하는 화합물들은 벤조디아제핀 수용체에 대해서 고선택 친화성을 나타내므로 벤조디아제핀 수용체상에서 작용하는 약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물 중 일부의 화합물이 또한 효능성을 가질지라도, 본 발명의 화합물은 역효능약으로서 특히 유용하다. 역효능성을 갖는 화합물은 효능약과 전혀 다른 임상분야, 예를 들면 정신흥분약, 또는 노인성 치매 또는 알즈하이머병의 저작장해 치료약으로서 사용되는 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 제약상 용도
본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 수용체상에 작용하는 약으로서 사용될 때에, 경구, 비경구 또는 직장내로 투여할 수 있으나, 경구로 투여하는 것이 바람직하다. 화합물의 양은 투여경로, 환자의 건강상태 및 연령, 또는 치료의 유형(예, 예방 또는 치료) 등에 의해서 변하지만, 통상으로 0.01∼10 ㎎/㎏/일, 바람직하기로는 0.02∼5 ㎎/㎏/일의 범위이다.
본 발명의 화합물은 통상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합한 통상의 약제형으로 투여할 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제는 이 분야에서 사용되고, 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 통상의 것들, 예를 들면 다음과 같은 것들을 예시할 수 있다. 락토스, 글루코스, 만니톨, 덱스트란, 전분, 백설탕, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트, 합성규산 알루미늄, 결정형 셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 스타치, 이온교환수지, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 히드록시프로필 셀룰로스, 저급-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 라이트 규산 무수물, 스테아르산 마그네슘, 활석, 카복시비닐 폴리머, 산화티탄, 솔비탄 지방산 에스테르, 라우릴 황산 나트륨, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 정제 라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리솔베이트, 마크로골, 식물성유, 왁스, 액체 파라핀, 백색 와셀린, 비이온성 계면활성제, 프로필렌 글리콜, 물 등.
약제로서는 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 시럽제, 현탁제, 좌약, 겔제, 주사제 등을 들 수 있다. 이들 약제는 통상의 방법으로 제제할 수 있다. 액제를 제제할 경우, 이것은 사용시에 물 또는 용매 중에 용해시키거나 현탁시키는 고형제 형태일 수 있다. 그외에, 정제 또는 과립제는 통상의 방법으로 피복시킬 수 있으며, 주사제는 본 발명의 화합물 또는 그의 산부가염을 주사용 증류수, 또는 생리염용액 중에 용해시켜서 제제할 수 있으나, 필요에 따라서 등장용액 중에 용해시켜서 제제할 수 있고, 이 주사제에 또한 pH조정제, 완충제 또는 방부제를 첨가할 수도 있다.
이들 약제는 본 발명의 화합물을 0.01 중량% 이상, 바람직하기로는 0.05∼70 중량%의 양으로 함유할 수 있고, 기타 약리학적으로 활성인 성분들을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 하기 실시예들에 의해서 설명된다. 표 들에서 기호는 다음과 같은 의미를 갖는다, Me:메틸, Et:에틸, n-Pr:n-프로필, i-Pr:이소프로필, c-Pr:시클로프로필, n-Bu:n-부틸, t-Bu:tert-부틸, Ph:페닐. 치환체의 위치는 다음과 같이 예를 들면, 3-Me-Ph는 3-메틸페닐을 의미한다.
실시예 1
3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조
(1) 물(50㎖) 중에 용해시킨 히드록실아민 염산염(4.17g)의 용액에 빙냉하에 교반하면서 탄산나트륨(3.18g)을 첨가했다. 이어서, 이 용액에 에탄올(200㎖) 및 1,2-디히드로-5-메틸-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-카보니트릴(3.70g)을 첨가한 후, 이 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 유거한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 여과해서 분리했다. 생성물을 물, 이소프로판올, 디이소프로필 에테르 순서로 세척하고, 건조해서 1,2-디히드로-5-메틸-2-옥소-1,6-나프티리딘 -3-아미독심(4.2g)을 얻었다. 이 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용했다.
(2) 상기 아미독심(1.09g), 탄산나트륨(0.83g) 및 메틸에틸케톤(200㎖)의 현탁액에 빙냉하에 교반하면서 시클로프로판 카보닐 클로라이드(0.57g)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야교반했다. 용매를 감압하에서 유거한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 여과해서 분리하고, 물, 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르 순서로 세척한 후, 건조시켰다. 생성되는 결정에 디메틸포름아미드(DMF)(50㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 유거한 후, 잔류물에 이소프로판올을 첨가하고, 결정을 여과해서 분리했다. 생성되는 결정을 에탄올-클로로포름으로 재결정해서 표제 화합물(0.65g)을 무색결정으로 얻었다. M.P. 259-260℃.
실시예 2∼85
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, 대응하는 출발물질들을 반응시켜서 하기 표 8∼12에 나타낸 바와 같은 실시예 2∼85의 화합물을 얻었다.
실시예 86
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조
DMF(100㎖) 중에 용해시킨 아세트산(0.90g)의 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸 (2.43g)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반했다. 이 용액에 실시예 1(1)에 기재한 것과 동일한 방법으로 제조한 1,2-디히드로-5-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-아미독심(3.10g)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 130℃에서 1시간 동안 더욱 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시킨 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 여과해서 분리하고, 물, 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르 순서로 세척한 후, 건조시켰다. 생성되는 결정을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 사용해서 클로로포름-메탄올 (50:1)로서 용출시켰다. 생성되는 결정을 클로로포름-에탄올로 재결정해서 표제 화합물(2.22g)을 무색 결정으로서 얻었다. M.P 286-288℃. 표제 화합물의 염산염, M.P. 281∼282℃(에탄올에서 재결정).
실시예 87∼172
실시예 86에 기재된 것과 동일한 방법으로, 대응하는 출발물질들을 반응시켜서 하기 표 13∼17에 나타낸 바와 같은 실시예 87∼172의 화합물을 얻었다.
실시예 173
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조
DMF(50㎖) 중에 용해시킨 1,2-디히드로-5-(2-티에닐)-2-옥소-1,6-나프티리딘 -3-카복실산(3.81g)의 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸(3.41g)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반했다. 이 용액에 프로피온산 아미독심(1.85g)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 130℃에서 2시간 동안 더욱 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시키고, 이어서 잔류물에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 여과해서 분리시키고, 물, 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르 순서로 세척한 다음 건조시켰다. 생성되는 결정을 실리카겔 컬럼 크로마톡래피를 사용해서 클로로포름-메탄올(50:1)로 용출시켰다. 생성되는 결정을 클로로포름-에탄올로 재결정해서 표제 화합물(2.60g)을 무색 결정으로서 얻었다. M.P. 265∼268℃.
실시예 174∼307
실시예 173에 기재된 것과 동일한 방법으로, 대응하는 출발물질들을 반응시켜서 하기 표 18∼24에 나타낸 바와 같은 실시예 174∼307의 화합물을 얻었다.
실시예 308
3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조
(1) DMF(50㎖) 중에 용해시킨 1,2-디히드로-5-(2-티에닐)-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-카복실산(1.36g) 및 N,N'-카보닐디이미다졸(1.22g)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반했다. 이 용액에 프로피오닐하이드라지드(0.53g)를 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물 감압하에서 농축건조시키고, 잔류물에 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르 순서로 세척하고, 건조해서 1,2-디히드로-N'-프로피오닐-5-(2-티에닐)-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-카보하이드라지드(1.21g)를 황색 결정으로서 얻었다. 이 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용했다.
(2) 테트라히드로푸란(THF)(50㎖) 중에 현탁시킨 상기 카보하이드라지드 (1.09g), 트리페닐포스핀(1.57g) 및 트리에틸아민(1.06g)의 현탁액에 디에틸 아조디카복실레이트(1.04g)를 빙냉하에 적가했다. 이 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 냉각시킨 후에, 이 혼합물에 물을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 이소프로판올을 첨가했다. 석출된 결정을 여과하여 분리하고, 건조했다. 생성되는 결정들을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 클로로포름-메탄올(50:1)로 정제했다. 결정들을 에탄올로 재결정해서 표제 화합물(0.21g)을 무색 결정으로서 얻었다. M.P.〉300℃.
실시예 309∼368
실시예 308에 기재된 것과 동일한 방법으로, 대응하는 출발물질들을 반응시켜서 하기 표 25∼27에 나타낸 바와 같은 실시예 309∼368의 화합물을 얻었다.
실시예 369
1,2-디히드로-5-메틸-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-카보니트릴의 제조
(1) 아세틸아세톤(41㎖), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(106.2㎖) 및 THF(200㎖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 유거한 후, 잔류물을 에탄올(600㎖) 중에 용해시킨 금속 나트륨(13.8g)의 용액에 적가하고, 여기에 시아노아세트아미드(33.6g)을 첨가한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 환류했다. 반응혼합물을 빙냉시키고, 석출된 결정을 여과해서 분리했다. 결정을 물(1ℓ) 중에 용해시키고, 이어서 3N 염산으로 약하게 산성화했다. 석출된 결정을 여과해서 분리하고, DMF-메탄올로 재결정해서 5-아세틸-6-메틸-1,2-디히드로-2-옥소-3-피리딘카보니트릴(60g)을 무색 결정으로서 얻었다. M.P.230℃.
(2) 상기 카보니트릴(30g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(25㎖) 및 DMF(150㎖)의 용액을 실온에서 철야 교반했다. 석출된 결정을 여과해서 분리하고, 메탄올로 세척한 후 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 결정과 아세트산암모늄 (21.9g)을 DMF(300㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 생성되는 결정을 여과해서 분리하고, DMF로 재결정해서 표제 화합물(화합물 번호 1)(25g)을 무색 결정으로서 얻었다. M.P.278℃.
실시예 369에 기재한 것과 동일한 방법으로, 대응하는 출발물질들의 반응시켜서 하기 표 28∼표 29에 나타낸 바와 같은 화합물 번호 2∼43의 화합물을 얻었다.
실시예 370
1,2-디히드로-5-(2-티에닐)-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-카복실산의 제조
1,2-디히드로-5-(2-티에닐)-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-카보니트릴(10.0g), 에탄올(300㎖) 및 10N NaOH(300㎖)의 혼합물을 철야 교반했다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 아세트산으로 중화시키고, 이어서 석출된 결정들을 여과해서 분리하고, 물, 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르 순서로 세척한 후, 건조해서 표제 화합물(화합물 번호 44)(10.5g)을 담황색 결정으로서 얻었다. M.P.278℃.
실시예 37에 기재한 것과 동일한 방법으로, 대응하는 출발물질들을 반응시켜서 하기 표 30∼31에 나타낸 바와 같은 화합물 번호 45∼86의 화합물을 얻었다.
제제예 1
캡슐제 :
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5- 5g
(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온
옥수수 전분 57g
락토스 10g
결정형 셀룰로스 25g
히드록시프로필 셀룰로스 2g
라이트 규산 무수물 0.5g
스테아르산 마그네슘 0.5g
통상의 방법에 의해서, 상기 성분들을 혼합하고, 반죽해서 과립제를 제제하고, 이 과립제를 1000개의 캡슐로 포장해서 캡슐제를 제제했다(각 캡슐 100㎎).
제제예 2
정제 :
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5- 5g
(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온
옥수수 전분 20g
락토스 30g
히드록시프로필 셀룰로스 5g
저급-치환 히드록시프로필 셀룰로스 10g
통상의 방법에 의하여, 상기 성분들을 혼합하고, 반죽한 후에, 여기에 라이트 규산 무수물 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 이 혼합물을 타정해서 각 정제당 유효성분 5㎎을 함유하는 정제를 제제했다.
제제예 3
산제 :
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5- 5g
(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온
옥수수 전분 173g
락토스 300g
히드록시프로필 셀룰로스 20g
통상의 방법에 의하여, 상기 성분들을 혼합하고, 반죽하고, 분쇄한 후, 여기에 라이트 규산 무수물(충분량) 첨가해서 50- 배산제(倍散劑)를 제제했다.
본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 수용체에 대해서 고선택성 친화력을 갖고, 벤조디아제핀 수용체상에서 작용하는 약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물 중 일부의 화합물이 효능성을 가질지라도, 본 발명의 화합물은 역효능약으로서 특히 유용하다. 역효능성을 갖는 화합물을 효능약과 전혀 다른 임상분야, 예를 들면 정신흥분약, 또는 노인성 치매 또는 알즈하이머병의 저작장해 치료약으로서 사용되는 것으로 기대된다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식(I)을 갖는 5-치환-3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체, 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염.
    [화학식 I]
    식 중, Het는 옥사디아졸릴이고, R1은 수소원자, 저급알킬기, 시클로-저급알킬기, 트리플루오로메틸기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 저급알콕시기, 저급알콕시-저급알킬기, 히드록시기-저급알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기이고, R2는 수소원자, 저급알킬기, 시클로-저급알킬기, 시클로-저급알킬메틸기, 저급알케닐기, 시클로-저급알케닐기, 저급알키닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 C1-C3알킬기, C3-C4시클로알킬기 또는 C2-C3알케닐기이고, R2가 수소원자, C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기인 5-치환-3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체, 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 C1-C3알킬기 또는 C3-C4시클로알킬기이고, R2가 수소원자, C1-C3알킬기, C3-C4시클로알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기인, 5-치환-3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체, 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염.
  4. 하기 화합물로부터 선택된 5-치환-3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염:
    3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-메틸시클로프로필)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(4-피리딜)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(4-피리딜)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 및,
    3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-티에닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온.
  5. 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염.
  6. 벤조디아제핀 수용체상에 작용하고,제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나에 기재된 화합물과 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합해서 이루어지는 제약조성물.
  7. 벤조디아제핀 수용체상에 작용하고, 유효성분으로서 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나에 기재된 화합물로 이루어지는 약제.
  8. 하기 화학식(I')의 1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체
    [화학식 I']
    식 중, R는 시아노기, 카바모일기, 카복실기, 저급알콕시카보닐기, 또는 치환 또는 비치환 벤질옥시카보닐기이고, R2는 저급알킬기, 시클로-저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로-저급알케닐기, 저급알키닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족기이되, 단 R2는 메틸기 또는 피리딜기가 아니다.
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