TW486479B - 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives - Google Patents

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486479 經滴部中决標準局兵_τ消贽合竹社印f A7 B7五、發明説明（1 ) 抟術節園 本發明係有關新穎之5 -取代-3 -鸣二唑基-1,6 -萘啶-2 (1H)- 衍生物或其醫藥上可接受之酸加成塩，其適用為 藥物，並有闞其作為藥物之用途，及製備該化合物之中間 物。 背暑持蓊 苯并二氮雜簞（BZP)化合物（如其代表性化合物：苯甲 二氮箪（diazepan)具有解焦慮活性，因此已發展成解焦盧 藥物，但其亦具有抗痙孿、縝定及安眠活性，因此此等化 合物已廣泛用於臨床界，如（1)解焦慮藥物，（2)鎮靜（安 眠）藥物，（3)肌肉鬆弛劑，及（4)抗癱癇藥物。 BZP化合物主要具有醫藥活性，如：（1)適應活性，（ 2)安眠活性，（3)中樞肌肉鬆弛活性，（4)抗痙攀活性。咸 了解，此等活性並無獨立分開機轉，但均由極相近之神經 醫藥機轉誘發。 自從1970年代末期BZP化合物醫藥研究之發展，已發 現兩個可澄清其活性機轉之重點，其中一個為BZP藥物提 高中樞神經系統之r-胺基丁酸促效性（GABA激導性）神經 遞質機轉之現象，另一個則為BZP專一性结合位置（BZP受 體）之新發現，提供腦部BZP受體與GABA受體之間功能連接 之機轉。此等研究结果，幾乎已確立GABA激導性神經遞質 機轉有參與BZP化合物之醫藥活性。 投與BZP化合物會誘發副作用如··失調、嗜睡、肌肉 鬆弛或認知能力或反射動作降低且進一步形成對藥物之耐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度讳州中國®家標枣（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 3 9 8 9 1

486479 A7 B7 五、發明説明（2 ) 性與依賴性，因此BZP化合物仍有許多問題待解決。非BZP 化合物方面研究發現其化學结構不同於BZP化合物，但在 活化機_上具有類似功能。彼等化合物包括稱為笨并二氮 雜箪受體促效劑之非BZP化合物。已知之非BZP化合物為例 如：如下化學式（A)、 （B)與（C)之化合物。 式（A)與（B)之化合物已揭示於Journal of Medicinal Chemistry,第 34卷，第 2060頁（1991)。

Rb Ka (A) (B) 其中Ra為氫原子，Rb-Rd為甲基，等等，且Re為甲氧基， 等等。 式（C)化合物已揭示於EP-A2-0588500。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Η 經漓部中决標準局兵.X消贽合作社印製 (C) 其中Het為鸣二唑基，R1為苄基，等等；且R2為甲氧基， 等等。 然而，隨著研究進步，已在非BZP化合物中發現一類 化合物，其對苯并二氮雜箪（BZP)受體具有類似之高度選 擇性親和力，但具有完全逆向活性[C·布拉史奇（ 本紙張尺度過川中國®家標淨（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 2 3989 1 486479 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) Braestrup)等人，Heuropharua col.,22，第 IASI'S? 頁 （1983)] 。 當投與此等化 合物時， 其醫藥活性為 如：提高痙擊活性、誘發焦盧活性、肌肉張力過強。因此 迄今仍用為抗焦慮劑之老式BZP化合物則定義為促效劑， 而具有逆向活性之化合物則定義為逆向促效劑。 自從發現此等逆向促效劑之後，即積極探討與BZP受 體結合（具有親和力）之化合物之修飾（结合）方式與翳藥 活性之間之相關性。根據此等研究，發現BZP受體出現在 GABA受體（一種抑制性神經遞質）與氯離子通道之間，且為 形成複合物之分子單位。GABA受體包括離子通道型GABAa 受體及代謝控制型GABAb受體，且GABAa受體與BZP受體及 C1離子通道形成複合物。與BZP受體结合之化合物現在分 成促效劑（其再分成完全促效劑與部分促效劑）、逆向促效 劑（其再分成完全逆向促效劑與部分逆向促效劑）及拮抗劑 〇 促效劑與BZP化合物選擇性结合，藉Μ提高GABA受體 與C1離子通道之偶合，並因增加C1離子通道之開-閉頻率 而增加C1離子流入细胞之量，然後因減少負電價而剌激细 胞活性（提高细胞剌激性）。已知拮抗劑不改變其偁合功能 ，但抑制促效劑或逆向促效劑與BZP受體结合。 有許多方法可檢査化合物與苯并二氮雜箪受體之结合 性，已知其中一種方法為TBPS结合分析法，如上述，GABA 受體與BZP化合物受體及Cl離子通道形成複合物，且已知 GABAa受體膜上出現神經類固醇受體，且有一個TBPS(第三 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4规格（210/297公龄） 3 3 9 8 9 1 486479 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 丁基雙環亞磷羧基硫酸酯）鍵结辨識位置位在C1離子通道 周圍。在複雜之相互效應下，在GABAa受體複合分子内， 藉由控制C1離子通道之開放及C1離子進人细胞之傳送作用 ，可修飾及控制GAB A對神經系統之功能。當檢査許多種對 GABAa受體複合物功能直接或間接作用之藥物時，已知在 TBSP結合性之試驗數據與细胞吸收之ci離子之試驗數據之 間有良好之逆向相關性。例如：GABAa受體促效劑（例如： 慕希莫（Muscimol))、神經類固醇受體促效劑、苯甲二氮 革（其係代表性之苯并二氮雜箪受體促效劑）或苯甲氯氮箪 (Chlonazepam)(其係部份促效劑）會減少细胞吸收C1離子 ，且苯并二氮雜箪受體逆向促效劑（例如：DMCM(6,7-二甲 氧基-4-乙基-咔啉-3-接酸甲酯））及部份逆向促效劑（ 例如：FG7142(N-甲基-咔啉-3-羧醯胺）]則增加细胞吸 收C1離子。因此TBPS结合分析法適用於澄清GABAa受體功 能，為經由苯并二氮雜箪藥物，gaBAa受體複合物，等等 之異位性結合位置作用之藥物進行試管內生化學篩選及澄 清藥物之作用機轉。 大多數老式BZP化合物如式（A)、 （B)與（C)化合物具有 促效性質，反之，有些具有逆向促效劑性質之化合物係已 知者，例如：下式（D)與（E)化合物（DMCM與FG7142):

Et

(D) (E) DMCM FG7142

I I Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297.公筇） 3989 1 (請先閱讀背面之注意事項再填本頁) 486479 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Μ Ml五、發明説明（5 ) DMCM與FG7142已揭示於C.R·加登（Gardner),未來藥 物（Drugs of Future),第 14卷，第 51-67頁（1987)0 此外，亦有許多研究探討化合物與苯并二氮雜箪受體 之結合方式與化合物之翳藥活性之間之相關性。如上述， BZP化合物已用為解焦盧劑、睡眠失常治療劑（催眠劑）或 抗癲癎藥物，但已知除了此等活性外，其在動物（包括人 類）體內亦具有引起健忘活性。因此，BZP逆向促效劑對誘 發健忘活性具有逆向活性，亦即抗健忘活性，精神興奮活 性。然而，已知乙醯膽鹼（其與認知功能具有重要相關性 )之活性會受BZP促效劑降低，且受BZP逆向促效劑提高， 因此BZP逆向促效劑應具有加強認知之活性。因此，BZP逆 向促效劑應適用為精神興奮藥物及治療老年痴呆症、心血 管疾病及阿玆海默氏症中記憶障礙之藥物。 尚無報告有關如下文說明之式（I)且對苯并二氮雜箪 受體具有高度選擇性親和力並且特別具有BZP逆向促效劑 作用之本發明化合物。 發明撝示 本發明提供一種如下式（I)之新穎5 -取代-3 -呜二唑基 -1,6-萘啶-2(1H)_酮衍生物或其翳藥上可接受之酸加成塩 ,其對苯并二氮雜箪受體具有高度選擇性親和力，並有鼷 其作為藥物之用途。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X2W公棼） 5 3 9 89 1 486479 μ五、發明説明（6 ) 其中Het為鸣二唑基， R1為氫原子、低碳數烷基、環-低碳數烷基、三氟甲 基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數烷 氧基、低碳數烷基、羥基-低碳數烷基、經取代或未取代 之芳基、或經取代或未取代之雜芳基，及 R2為氫原子、低碳數烷基、環-低碳數烷基、環-低碳 數烷基甲基、低碳數烯基、環-低碳數烯基、低碳數炔基 、經取代或未取代之芳基、或經取代或未取代之雜芳基。 本發明尚提供新穎之下式U’）之1,6-萘啶- 2(1H)_酮 衍生物，其適用為製備適用為藥物之上式（1)5 -取代_3- B等 二唑基-1,6 -萘啶-2(1H)_嗣衍生物之中間物： R2

IN 0 Η R (工·） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R為氰基、胺甲醯基、羧基、低碳數烷氧羰基、或經 取代或未取代之苄氧羰基，且 R2為低碳數烷基、環-低碳數烷基、低碳數烯基、環 -低碳數烯基、低碳數炔基、經取代或未取代之芳基、或 經取代或未取代之雜芳基，但其限制條件為R2不為甲基或 吡啶基。 當深入探討對腦內苯并二氮雜箪受體具有親和力之非 笨并二氮雜箪化合物時，本發明者發現如上式（I)之5-取 代-3-1^二唑基-1,6 -萘啶- 2(1H)-酮衍生物對苯并二氮雜 箪（BZP)受體具有高度選擇性親和力，因此適用為苯并二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（ 210X 297公¢) 6 3 9 8 9 1 486479 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 Λ7 B7五、發明説明（7 ) 氮雜箪受體促效性藥物，此外彼等化合物包括具有BZP促 效劑活性之化合物及具有逆向促效劑活性之化合物，其係 依取代基R1與R2之組合種類而定。 本發明化合物中，較佳化合物為彼等式（I)化合物中 ,R1為Ci-C3烷基、C3-C4環烷基、或C2-C3烯基，且R2為 氫原子、Cl_C4烷基、C3-C6環烷基、經取代或未取代之芳 基、或經取代或未取代之雜芳基。 更佳化合物為式（I)化合物，式中R1為C1-C3烷基或 C3-C4環烷基，且R2為氫原子，Ci-C3烷基、C3-C4環烷基 、經取代或未取代之苯基、或經取代或未取代之雜芳基。 其他較佳化合物為下列化合物： 3-(5 -乙基-1,2,4 -B等二唑-3 -基）-5-(2-甲基環丙基）-1 , 6-萘啶-2 (1H)-嗣， 3-(5 -甲基-1,2,4 -B琴二唾-3 -基）-5-(2-甲基苯基）-1 , 6-萘啶-2 (1H)-酬， 3-(5 -甲基-1,2,4 -吗二唑-3-基）-5-(3-甲氧苯基）- 1.6- 萘啶-2(1H)_酮， 3-(5-甲基-1,2,4-n等二唑-3-基）-5-(4-甲氧苯基）-1 , 6-萘啶-2 (1H)-酮， 3-(5 -乙基-1,2,4-垮二唑-3-基）-5-(2-1¾ 吩基）-1 , 6-萘啶-2 (1H)-酮， 3-(5 -甲基-1,2,4-!^ 二唑-3-基）-5-(4-¾ 啶基）- 1.6- 萘啶-2(1H)_酮， 3-(3 -乙基-1,2,4-D等二唑-5-基）-5 -甲基-1,6_萘啶- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公玢） 7 3 9 89 1 486479 經漪部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7五、發明説明（8 ) 2- (1H) -_， 3-(3 -乙基-1,2,4 -B等二唑-5 -基）-5-(3-氟笨基）-1，6-萘啶-2 (1H)-酮， 3-(3 -甲基-1,2, 4-吗二唑-5-基）-5-(3-甲基苯基）-1, 6-萘啶-2(11〇-_, 3-(3 -甲基-1,2,4二唑-5-基）-5-(3 -甲氧苯基）-1, 6-萘啶-2 (1H)-嗣， 3 -（3 -乙基-1,2,4 -吗二唑-5 -基）-5-(4-甲氧苯基）-1, 6-萘啶-2 (1H)-酮， 3-(3 -乙基-1,2,4 - 吗二唑-5 -基）-5-(4-吡啶基）-1,6-萘啶-2 (1H)-酮，及 3-(3-環丙基-1,2,4-呜二唑-5-基）-5-(3-½ 吩基）-1， 6-萘啶-2 (1H)-酮， 式（I)化合物之醫藥上可接受之酸加成塩包括無機酸 加成塩如•·塩酸塩、氫溴酸塩、氫碘酸塩、硫酸塩、磷酸 塩、及有機酸加成塩如•·草酸塩、馬來酸塩、富馬酸塩、 丙二酸塩、乳酸塩、蘋果酸塩、檸檬酸塩、酒石酸塩、苯 甲酸塩、甲磺酸塩、或甲苯磺酸塩。 說明書中，”低碳數烷基”及”低碳數烷基”部份係指含 1至6個碳原子之直鏈或分支鐽烷基，例如：甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。 ”環-低碳數烷基”係指含有3至6碳原子之環烷基，例 如：環丙基、環丁基、環戊基、及環己基，其中環可經 Ci-C3烷基或鹵原子取代。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（210X297公焓） 〇 ο q 〇 q 1 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) # 486479 AI7 E7 --- 附件三 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 j㈣，: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ”低碳數烯基”及”低碳數炔基”等名詞具有含2至6個碳 原子之直鐽或分支鐽，且包括例如：烯丙基、1-丙烯基、 炔丙基、及2-甲基-卜乙炔基。 ”環-低碳數烯基”一詞係指含5或6個碳原子之環烷基， 例如：環己烯基。 ”低碳數烷氧基”及”低碳數烷氧基”部，份一詞係指含1 至6個碳原子之直鍵或分支鐽烷氧基，且包括例如：甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 三丁氧基、戊氧基、及己氧基。 ”芳基”與”芳基”部份一詞係指苯基或禁且其環可視需 要具有1至3個選自下列之取代基：鹵原子、Ci-C3烷基、 三氟甲基、羥基、Ct-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基及胺 、基、及硝基。 ”雜芳基” 一詞係指含有1至2個相间或相異之選自氮原 子、氧原子與碲原子中雜原子之5或6員芳香系雜環，且包 括例如：呋喃基、噬吩基、吡咯基、鸣唑基、異鸣唑基、 吡啶基、嗒胼基及嘧啶基，其中此等雜芳基可視需要含有 1至3個選自鹵原子、Ci-C3烷基、羥基'Ci-Cs烷氧基，及 胺基中之取代基。 在”經取代或未取代之苄氧羰基”中，取代基係選自 Ci-Cs烷基、Ci-C3烷氧基、氰基、及硝基。 ”鹵原子"一詞係指氟、氯、溴或碘原子。 本發明化合物巧依下文說明之方法1至4製備。 (方法1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 (修正頁） 3 9 8 9 1 486479 A7 B7 五、發明説明（l〇 ) 製備式（I a )化合物：

(la) 其中R1與R2如上述定義， 或式（I b )化合物：

(lb) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝· 其中R1與R2如上述之相同定義， 當R1為低碳數烷氧基Μ外之基時，該化合物之製法可由式 (I I)化合物： (II) 其中R1’與R1相同，但不為低碳數烷氧基，且R2如上述定 義， 或由式（I I I)化合物： JJ I 1 · (III) 、-口

NHOCOR1, Η 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 R2 9

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公烚） 10 39 89 1 486479 A7 B7 五、發明説明（11) 其中R1’與R1相同，但不為低碳數烷氧基，且R2如上述定 義， 進行分子內環化反應。 該環化反應可於脫水劑之存在下進行，但通常由化合 物於不影嚮反應之適當溶劑中加熱而進行。溶劑包括芳香 烴（例如：苯、甲苯、二甲苯）、醚類（例如：四氫呋喃、 二垮烷）、Ν,Ν -二甲基甲醯胺。此等溶劑可單獨使用或組 合其中二種或多種使用。反應溫度可依起始物種類，等等 變化，但通常在50至505之範圍內，Μ80至1201較佳。 (方法2 ) 在式（la)化合物中，當R1為低碳數烷氧基時，該化合 物之製法可由式（IV)化合物： .OCORr， (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

R2 N

Η N"PPh3 (IV) -t 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中R1”為低碳數烷氧基，Ph指苯基，且R2如上逑相同定 義， 類似述於例如：Synthosis, p,843(1986)之方法進行分子 内環化反應。 該環化反應通常由起始物於適當溶劑中加熱進行。溶 劑包括芳香烴（例如··苯、甲苯、二甲苯）、醚類（例如： 四氫呋喃、二垮烷。反應溫度可依起始物種類，等等變化 11 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210乂297公势） 3 9 8 9 1 486479 A7 B7 五、發明説明（l2 ) ，但通常在50至150¾之範圍內，W 80至1201C較佳。 (方法3) 式（lb)化合物中，當R1為低碳數烷氧基時，該化合物 之製法可由式（V)化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (V) 其中R1”為低碳數烷氧基，且R2如上逑相同定義， 與羥胺，類似述於例如：Journal of Heterocyclic Chemistry, vel. 18, p. 1197(1981)中之方法反應。 該反應通常於適當溶劑中進行。溶劑包括醇類（例如： 甲醇、乙醇）、水，反應溫度可依起始物種類，等等變化， 但通常在50至90¾之範圍內。 (方法4) 式（I c )化合物：

I 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製

(ic) 其中R1與R2如上述之相同定義 其製法可由式（VI)化合物：

CONHNHCOR (VI) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭枋（210X297公筇） 12 39 8 9 1 486479 經漓部中央標準局員工消费合作社印製 A7五、發明説明（13) 其中R1與R2如上述之相同定義， 進行分子内環化反應。 該環化反應可於脫水劑之存在下進行，但通常可由化 合物於不影響反應之適當溶劑中加熱。溶劑包括芳香烴（ 例如：苯、甲苯、二甲苯）、醚類（例如：四氫呋喃、二B琴 烷）、Ν,Η -二甲基甲醯胺。'此等溶劑可單獨使用或組合其 中二種或多種使用。反應溫度可依起始物種類，等等而定 ，但通常在50至15〇υ之範圍內，Μ80至120¾較佳。 環化反應亦可依EP-A2-0588500所述之類似方法，於 不影響反應之適當溶劑中，於三價磷化合物（例如：三苯 膦）及二烷基偶氮二狻酸酯之存在下進行。反應溫度可依 起始物種類，等等而定，但通常在〇至11 〇 t：之範圍內，Μ 0至60它較佳。 依上述方法（1)至（4)製備之本發明化合物（I)可依習 知方法分離及純化如：層析法、再结晶法、或再沉澱法。 本發明化合物（I)可依例如：所選用起始物之種類、 反應條件及方法而定，而製得游離鹼型或其酸加成塩。酸 加成塩可經習知鹼如：鹼金屬碳酸塩及鹼金屬氫氧化物處 理，而轉化成游離鹼。此外，游離鹼可依一般方式，以各 種酸處理，而轉化成酸加成塩。 起始物之製法說明如下。 上述方法1至4所採用之式（II)至（VI)化合物為新穎化 合物，且可依下列反應圖-1所示方法製備： 反應圓-1 13 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS ) Λ4規格（210Χ297公焓） 3 98 9 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 486479 A7 B7 五、發明説明（l4)

NHOCOR1’ (II)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1’與R1相同，但不為低碳數烷氧基，且R2如上述相 同定義。 由化合物（1)與羥胺依一般方式反應，產生化合物（2) ,且由該化合物與如式RPCOOH之羧酸（其中R1’如上述定 義）上羧基之反應性衍生物，於鹼之存在下反應，產生式（ I I)化合物。 上述方法1使用之式（III)化合物可依下列反應圖-2所 示方法製備。 反鼷圓-2

COOH (3) + R1 γΝΗ ΝΗΟΗ (4) R -►

Η〜Rl NH 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) /\4悅格（210 X 297公处) 14 3 9 89 1 486479 A7 ίΠ 五、發明説明（15) 其中R1’與R1相同，但不為低碳數烷氧基，且R2如上述相 同定義。 化合物（3)或其羧基之反應性衍生物與各種偕胺肟（4) 於習知醯胺化反應條件下反應，產生式（III)化合物。 上述方法2採用之式（IV)化合物可依下列反應圖-3所 示之方法製備。 u 反膜圃-3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° R2 R2 R2 I ^COOR* ^ch2oh ,N^V^r ^CHO I Η 1 H 1 H (5) (6) (7)

4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 /OCOR1” n I || R2 1 z〇C〇RJ N 一 nl"〇 八 N^PPh3 N^O | • H H (11) (IV) 其中R1”為低碳數烷氧基，R’為低碳數烷基或經取代或未 取代之苄基，Ph係指苯基且R2如上述相同定義。 化合物（5)於適當溶劑中，經還原劑如：氫硼化納、 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（210X2W公鲂） 3 9 8 9 1 486479 A7 五、發明説明（16) 四丁基銨氫硼化物、氫化鋰鋁遷原，產生化合物（6),該 化合物再經活化之二氧化錳於適當溶劑中氧化，產生化合 物（7) 〇 化合物（7)與羥胺於習知之肟形成反應條件下反應， 產生化合物（8),該化合物再與N -氯琥珀醯亞胺依述於例 如：Journal of Organic Chemistry，第 45卷，第 3916頁 (1980)之類似方法反應，產生化合物（9)。 化合物（9)與叠氮化納於適當溶劑中，類似述於例如： Synthesis,第102頁（ 1 979)之方法反應，產生化合物（10) ，該化合物再與如式：XC0R1”化合物（其中X為鹵原子且 R1”為低碳數烷氧基），於適當溶劑中，類似述於例如： Synthesis,第843頁（1986)之方法反應，產生化合物（11) ，該化合物再與三苯膦反應，產生式（IV)化合物。 上述方法3採用之式（V)化合物可依下列反應圖-4所示 之方法製備。 反膜園-4 R2 人0 Η (3) ^ ^JT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局员工消費合作社印¾

R

SA

NH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規松（210X297^^ ) 16 3 9 8 9 1 486479 A7 B7 五、發明説明（17) 其中R1”為低碳數烷氧基且R2和上述相同定義。 化合物（3)或其羧基之反應衍生物與鹼金屬硫氰酸塩 於適當溶劑中反應，產生化合物（12),該化合物再經醇解 ，產生化合物（V )。 上述方法4採用之式（VI)化合物可依下列反應圖-5所 示之方法製備。 反腱圓-5

COOH (3) R + R^ONHNH (13)

CONHNHCOR1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標糸局貝工消費合作社印製 其中R1與R2如上述相同定義。 化合物（3)或其羧基之反應性衍生物與如式： 1^(：0ΝΗΝΗ2醯肼（13)(其中R1如上述相同定義），依習知醯 胺化反應進行反應，產生式（V I)化合物。 化合物（VI)亦可由兩步驟反應製備，亦即，由化合物 (3)或其羧基之反應性衍生物與肼進行習知之醯胺化反應 ，然後由產物與如式RKOOH羧酸（R1如上述之相同定義）之 羧基之反應性衍生物反應。 式（I’）中間物之製法說明如下。 式（I’）化合物，其中R為氰基或羧基，亦即反應圖-1 與反應圖-2中採用之化合物（1)與化合物（3)可類似述於例 如：Journal of Heterocyclic Chemistry 第 27卷，第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公焓） 17 486479 A 7 1Π 五、發明説明（18) 2085頁（1990)或 Journal of Medicinal Chemistry,第 35卷，第4858頁（1992)之方法製備，如下列反應圖-6所示 反膜画 R2 . j 一

(14)

OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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COOR， (5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 其中X為二-低碳數烷胺基、環狀胺基、羥基、鹼原子或低 碳數烷氧基，R’為低碳數烷基或經取代或未取代之苄基， 且R2如上述之相同定義。 上述反應圖中，化合物（16)之製法可由化合物（14)與 Ν,Ν -二甲基甲醯胺二甲基縮醛或原甲醯酯，於適當溶劑中 ，類似述於例如：Heterocycles,第 29 卷，第 1517(1989) 或 J 〇 u r n a 1 〇 f H e t e r 〇 c y c 1 i c C h e m i s t r y ,第 2 7 卷，第 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公泠） 18 3 9 89 1 486479 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19) 1511頁（1990)之方法反應，產生化合物（15),然後，與氰 基己醯胺於適當鹼之存在下反應。 所得化合物（16)可與Ν,Ν -二甲基甲醯胺二甲基縮醛於 適當溶劑中反應，產生化合物（17),該化合物再與氨或銨 塩於適當溶劑中反應，產生化合物（1)。所得化合物（1)經 酸或鹼水解，產生化合物（3)。 此外，式（I’）化合物，式中R為低碳數烷氧羰基或經 取代或未取代之苄氧羰基，例如：化合物（5)可由化合物（ 1)或化合物（3)依習知方法酯化製備。 盤藥管賒 本發明化合物（I)之醫藥性質可由下列代表性化合物 之實驗說明。 管驗1 苯并二氮雜箪受體结合性分析法 根據Life Science第20卷，第2101頁（ 1 97 7 )揭示之 方法，進行苯并二氮雜箪受體結合性分析法。 由威斯塔老鼠（7至8週大）腦部製得之粗突觸體膜部份 懸浮於含118πιΜ氯化納4.81^氯化鉀1.281^氯化鈣及1.21^ 硫酸鎂之15mM Tris-HCl媛衝液（ΡΗ7.4)中，濃度為每20毫 升緩衝液含1克（濕重）腦，產生受體膜源。採用[3H]-苯甲 二氮革作為標記之配位體。 添加試驗化合物（已知量）[3H] -苯甲二氮箪（溶濃度 1.5mM)、受體膜及上述媛衝液至試管（終體積：1毫升）中 。添加受體膜開始反應。試管於Ot：下培養20分鐘，反應 混合物經附接於细胞收集器（布朗德公司（Brandell)製造） 19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公烚） 3 9 8 9 1 486479 A7 B7五、發明説明（20) 之華特曼GF/B玻璃纖維瀘紙迅速過漶，中止反應。所收集 之與標記之配位體结合受體膜立即使用冰冷之5 0 mM Tr is-H C 1媛衝液（ρ Η 7 . 7 ,各5毫升）洗滌3次。利用液體閃爍計數 器測定滹紙上之放射活性，決定與受體膜结合之[3H] -苯 甲二氮箪量（總结合量）。另外，重覆相同方法，但改添加 Ι/iM苯甲二氮雜箪，同樣測定與受體膜结合之[3H]-苯甲 二氮箪量（非專一性结合量）。由總结合量減去非專一性结 合量，產生專一性结合量。根據所得之專一性结合量，利 用槪率法（probit method)決定試驗化合物之抑制活性（ I C 5 0 ) 〇 結果示於下表1至4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4 經濟部中央標導局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4规格（21〇X29D>^ ) 20 3 9 8 9 1 486479 A7 B7 五、發明説明（21) 表1 苯并二氮雜箪受體结合性分析法 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 實例編號 BZP-受體结合性 ICso(nM) 實例編號 BZP:受體结合性’ IC5〇(nM) 1 2.28 26 0·67 3 3.58 27 0.96 4 1.65 28 1.25 5 1.64 29 5.28 6 2-98 31 1.64 7 2.39 32 3.29 9 1.62 33 5.50 10 8.08 37 3·91 11 9.77 38 1.31 12 7.89 39 2.86 14 9-45 40 7.45 15 6.16 44 2.62 16 3.69 45 0.96 17 0.69 46 2.15 18 2.04 47 2.33 19 6.37 48 1.49 20 2.77 49 1.11 21 4.21 50 0.88 22 3.76 51 0.79 23 1.76 52 0.74 24 4.47 54 1.21 25 1-84 55 1.66 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（210><297公垃） 2 1 3 9 8 9 1 486479 A 7 B7 五、發明説明（22) 表2 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 實例編號 BZP-受體结合性 IC50(_ 實例編號 BZP-受學结合性 ICso(nM) 56 2.71 104 5.18 57 1.55 105 1.08 58 1.52 106 1.96 59 1.98 107 6.56 60 2.01 108 2.14 61 1.04 109 1.75 86 2.21 110 1.16 87 2.35 111 2.06 88 4.63 112 2.68 89 10-5 113 2.18 91 0.61 114 1.08 92 0.75 115 1.52 93 1.75 116 1.17 94 4.49 117 1-41 95 1.09 118 1.28 96 2.82 119 2.53 97 4.64 120 1.59 98 8.56 121 0.78 99 1.67 122 0.87 100 1.31 123 1.12 102 0.81 173 0.94 103 0.83 175 1.21 j裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇） 22 3 98 9 1 486479 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 表3 實施編號I BZP-受體结合性 IC50(nM) 實施編號 BZP-受體结合性 IC5〇(nM) 176 、2.13 203 1.97 176 ' 2.33 204 5.51 178 2.31 205 4.77 179 4.73 206 1.16 180 1.22 207 3.42 183 1.55 208 4.14 186 1.55 209 1.28 187 6.42 210 3.41 188 1.20 211 0.82 189 0.84 212 1.26 190 1.57 213 2.07 192 4.22 215 2.47 193 4-10 216 1.17 194 1.06 217 1.34 195 4.01 218 2-58 196 4.60 219 2.03 197 1.97 220 0.93 198 1.03 221 0.72 199 1.55 222 1.49 200 0.92 224 3.57 201 1.84 225 2.12 202 2.09 226 1.41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4坭格（210'/297公泣） 23 3 9 8 9 1

486479 Α7 Β7 五、發明說明i_2^4— ---—-^ 一 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實.施编號 BZP-受體结合性 ICS0(nM) 227 1.46 228 1.59 229 1.12 230 0.9 231 0·71 232 6·48 233 1.58 234 0·84 235 0.91 236 1.61 237 1.86 238 1.38 240 2.51 241 6·08 242 1.87 243 1.81 244 4·12 245 0.81 246 1.46 247 1.39 304 9.08 305 4.82 311 1.91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ --------- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 24 (修正頁) 39891 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 486479 A7 B7 五、發明説明（25 ) 實驗-2 TBPS结合性分析法 (方法） 類似G比奇歐（Biggio)等人之方法[參見European Journal of Pharmacology,第 161卷，第 173-180頁（ 1989)]進行TBPS (雙環亞磷羧基硫羰酸第三丁酯）结合性分 析法及製備膜標本。 膜標本係由威斯塔老鼠（7至8週大）之腦皮質依下列方 法製備。亦即添加50倍體積之冰冷媛衝液（含ΙΟΟπιΜ氯化鈉 之50mM Tris-檸檬酸塩媛衝液，PH7.4)至腦皮質中，混合 物於0至4 1C下均質化，然後於20, 0 0 0 g下離心20分鐘。所 得沈澱塊於緩衝液中均質化，依上述相同方法離心，保存 在-8 0 t下冷凍2 0小時Μ上。次日，冷凍之沈澱塊解凍， 再依上述進行均質化離心法兩次。所得沈澱塊懸浮於媛衝 液中，湄度為每25毫升媛衝液含1克（濕重），產生用於结 合性分析法之膜樣本。 依下列方法進行結合性分析法，使用[35S]TBPS(終濃 度0.4nM)作為標記之配位體，及使用木防己苦毒素（終濃 度100uM)作為未標記之配位體，於GABA(終濃度luM)存 在下進行。 在試管中添加試驗化合物（已知量）、標記[35S]之配 位本，膜樣本、GABA及媛衝液（終體積1毫升）。添加膜樣 本（200微升）開始反應，試管於25t：下培養90分鐘。反應 經附接细胞收集器（布朗德公司製造）之華特曼GF/B玻璃孅 維瀘紙（先浸泡0.01%聚乙二亞胺1天）過漶中止反應，在 -------------—訂------L0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210乂297公泠） 25 39 8 9 1 486479 Λ7 B7 五、發明説明（26) 溏紙上收集與標記之配位體结合之膜。立即以冰冷之50mM Tris-HCl媛衝液（PH7.7,各5毫升）洗滌收集之與標記之配 位體结合之膜三次。隨後，將濾紙置入液體閃爍計數瓶中 ，添加液體閃爍計數混合液（ACS-II,美國艾曼珊公司（ Amersham)製造，10毫升），並靜置一段時間。之後，利用 液體閃爍計數器（ 2 0 0 0 CA型，美國帕卡公司（Paccard)製 造）測定漶紙上之放射活性，決定總结合量。另外於木防 己苦毒素之存在下重覆相同方法，測定非專一性結合量。 由總结合量減去非專一性结合量，得到專一性结合量。由 變化率，亦即試驗化合物之專一性结合量相對於對照組（ 使用溶劑）中專一性结合量之比率，計算試驗化合物之结 合活性。 評估標维 + %值表示具有逆向促效性質，一 ％值表示具有促效 性質，且0%表示拮抗性質。 結果示於表5與表6。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) έ 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公势) 26 3 9 8 9 1 486479 A 7 137 五、發明説明（27 ) 表5 TBS结合性試驗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例編號 變化率(％) 實例編號 翠化率(〆) 2 53 48 18 3 12 50 40 4 20 52 ，，-11 5 21 55 -16 6 15 58 -15 7 12 86 12 8 13 87 32 11 21 88 41 13 24 89 22 14 38 91 38 16 38 92 32 17 25 93 34 18 10 94 34 20 -13 95 13 21 21 96 16 23 -23 100 _23 24 22 102 33 36 15 103 21 38 25 105 25 43 28 106 20 45 -9 107 17 47 -11 123 12 --------裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210:< 297公ft ) 27 3989 1 486479 A7 137 五、發明説明（28) 表6 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 實例編號 變化率(〆） 實例編號 變化率(〆.） 173 18 194 32 175 28 196 -9 176 39 198 11 177 29 200 17 178 25 202 22 179 37 203 17 180 13 206 _13 181 13 210 15 182 19 .211 24 183 8 212 27 184 17 213 26 185 19 224 -12 186 21 228 -10 187 27 229 10 188 34 233 31 189 29 240 -13 190 34 241 -14 191 18 244 -15 192 13 245 13 193 44 247 16 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公發） 28 3 9 8 9 1 486479 A7 B7 五、發明説明（29) 管験3 提高戊四唑所誘發痙孿之活性試驗 已知苯并二氮雜革受體逆向促效劑會提高戊四唑所誘 發之痙孿（參見”神經-心理醫藥學與生物心理學之發展（ Progress in Neuro-Psychopharmacol igy and Biological Psychiatry第 12卷，第 951 頁（1988)]。測試 本發明某些化合物對提高戊四唑所誘發之痙孿之活性。 對ddY雄性小白鼠（體重22〜25克，5隻/組），經口投 與試驗化合物（揭示於操作實例中之化合物），劑量為5至 100毫克/公斤。15分鐘後，經皮下注射戊四唑（70毫克/公 斤，該化合物單獨在此劑量下不會誘發僵直性痙攣），立 即觀察後臃是否出現僵直性痙孿30分鐘。K5隻小白鼠中 出現痙攀之隻數來評估效果，其中觀察到痙孿提高之效果 。结果亦於表7。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁

i# 經濟部中央標準局負工消f合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ2ς>7公ft ) 29 3 9 8 9 1 486479 A7 B7 五、發明説明（30 ) 表7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例編號 劑量(毫克，公 斤，口服） 效果(動物隻數)( - 〆 4 10 4/5 5 5 5/5 6 100 4/5 11 10 4/5 18 20 3/5 86 10 2/5 88 10 5/5 89 50 5/5 94 50 4/5 102 10 5/5 103 10 2/5 105 50 4/5 173 20 5/5 183 20 4/5 184 50 5/5 186 50 4/5 191 10 5/5 192 100 5/5 200 50 4/5 210 10 4/5 213 10 5/5 220 20 4/5 247 50 4/5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )/\4规枱（2丨0/ 297公兑） 30 3 9 89 1 486479 Μ Β7 五、發明説明（31 ) 由上述结果可見，具體實施本發明之化合物對苯并二 苯促逆 於有有 用具具 作亦 〇 為物劑 用合效 適化促 此明向 因發逆 ,本為 力些用 和有適 親然別 性雖特 擇。物 選物合 度藥化 高之明 現體發 展受本 體箪但 受雜 ， 箪氮質 雜二性 氮并效 彼或 於症 同呆 不痴 全年 完老 , 療 上治 域或 領劑 床奮 臨興 在神 用精 可 ： 應如 物例 合 為 化用 之可 質 ， 性劑 效效 促 促 向等 礙 障 憶藥 記豁 之之 症物 氏合 默化 海明 玆發 阿本 涂 用 物佳 藥較 之口 體經 受 Μ 箪至 雜 ， 氮與 二 投 揚 ttff 苯直 於經 用或 作式 為腸 作經 當非 物 、 合 口 化經 明可 發 ， 本時 用 使 合 態 化型 〇 療 治 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇 克 毫 佳 較 龄在/^ 年常斤 與通公 狀但/ 症 ， 之化 者變至 患等02 ，等 ο 徑，w 途 }, 療 藥W內 投 圍 或 據力範 湏 量 天=Η ? 例公 物 t / 克 毫 5 至 醫 之 知 習 與 式 形 劑 製 藥 醫 之 知 習 呈 可 物 合 化 明 發 本 載任 之之 受應 接反 可物 上 合 藥化 翳本 。與 藥會 投不 合 且 混用 劑常 釋上 稀域 或領 體此 載為 之可 受劑 接釋 可稀 上或 藥體 訂 丨· 經漪部中央標準局員工消費合作社印製 、 晶 醇结 糖 、 露鋁 甘酸 、 矽 糖成 萄合 葡 、 ΑΕΛ 、 鎂 糖酸 乳鋁 : 酸 如矽 例偏 , \ 劑糖 釋白 稀 、 或粉 體澱 載 、 BE fcs 81 一 聚 何葡 粉基 澱丙 基羥 丙 、 羧膠 、 伯 鈣拉 素阿 、 纖膠 基明 甲 、 羧素 隹 納纖 素基 維甲 纖 、 基脂 甲樹 羥換 、 交 素子 維離 纖 、 聚 、硫 ,石基 素滑桂 維、月 纖鎂 、 基酸酯 甲脂酸 基硬肪 丙、脂 羥酐酐 ,酸醇 素矽糖 維輕梨 潘、山 基醇 、 丙烯钛 羥乙化 之聚氧 ^、、 取酮物 低烷合 、 咯聚 素吡烯 維烯乙 纖乙狻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公龄） 3989 1 486479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（32 ) 酸納、甘油、甘油脂肪酸酯、純羊毛脂、甘油基明膠、聚 山梨酸酯、聚乙二醇、蔬菜油、蠟、液態石臘、白色凡士 林、非離子性界面活性劑、丙二醇、水，等等。 醫藥製劑為錠劑、膠囊、粒劑、散劑、糖漿、懸浮液 、塞劑、凝膠、注射劑、等等。此等製劑可依習知方法製 備。當製備液體製劑時，可先製成固體製劑形式，使用時 方溶解或懸浮於水或溶劑中。此外，錠劑或粒劑可依習知 方法包覆包衣，且注射劑之製法為使本發明化合物U)或 其酸加成塩溶於注射用蒸餾水中或生理食塩溶液中，但若 必要時，可溶於等張性溶液中，此外可另添加pH調節劑、 媛衝劑或防腐劑。 此等翳藥劑製劑可包含〇.〇1重量上之本化合物， M0.05至70重量％較佳，且可包含其他醫藥活性成份。 推行太發明夕暴住椹忒 下列實例說明本發明化合物，表中代號之定義如下： Me:甲基，Et:乙基，n-Pr:正丙基，i-Pr:異丙基， c-Rr:環丙基，η-Βιι:正丁基，t-Bu:第三丁基，Ph:苯 基。取代基之位置表示法為例如：3-Me-Ph表示3 -甲基苯 基。 管例1 3-(5-環丙基-1,2,4 -B等二唑-3-基）-5 -甲基-1,6 -萘啶-2-( 1H)-酮之製法 (1)於冰冷却及攪拌下於含羥胺塩酸塩（4·17克）之水（ 50毫升）溶液中添加碳酸納（3.18克）。在溶液中依序添加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X2W公尨） 32 3 9 8 9 1 486479 A 7 B7五、發明説明（33 ) 乙醇（200毫升）與1,2-二氫-5-甲基-2-氧代-1,6-萘啶-3-腈（3 . 7 0克），混合物回流2小時。減壓蒸餾排除溶劑後， 加水至钱質中，過滤分離沈澱晶體。產物依序Μ水異丙醇 、二異丙醚洗滌，乾燥，產生1,2-二氫-5 -甲基-2-氧代-1,6-萘啶-3-偕胺肟（4.2克）。此化合物未純化即用於下一 個反應。 (2)於冰冷却及授拌下，添加環丙烷羰基氯（0.57克）至 含上述偕胺肟（1.09克）、碳酸鈉（0·83克）與甲基乙基酮（ 200毫升）之懸浮液中，混合物於室溫下攪拌。減壓蒸餾排 除溶劑後，加水至殘質中，沈澱晶體經過濾分離，Μ水、 異丙醇及二異丙醚依序洗滌後，乾燥，在所得晶體中添加 二甲基甲醯胺（DMFM50毫升），混合物於13它下授拌5小時 。減壓蒸餾排除溶劑後，添加異丙醇至殘質中，過濾分離 晶體，所得晶體自乙醇-氯仿中再結晶，產生標題化合物（ 0·65 克）之無色晶體，m.p.259-260t：。 2 例 管 應 反 物 始 起 之 應 對 由 式 方 同 相 之 1X 例 實 依 實 生 產 經濟部中夾標準局8ζ,τ-消费合作社印製 至 8 表 於 示 物 合 化 5 8 至 2 例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適州中國國家標净（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐） 33

3 9 8 9 I 486479 A7 ___ Η 7 五 發明説明（34 ) 表8

經濟部中央標率局貝工消费合作社印製

Η 實例編號 R1 R2 M-p. (°C) 再结晶用溶劑 2 Me Me >300 CHCl3-EtOH 3 Me i-Bu 231-233 MeCN 4 Me Ph 302-303 EtOH 5 Me 3-F-Ph >300 EtOH 6 Me 4-F-Ph >300 EtOH 7 Me 3-Cl-Ph >300 CHCl3-MeOH 8 Me 4-Cl-Ph >300 CHCl3-MeOH 9 Me 3-Me-Ph 285-287 EtOH 10 Me 4-Me-Ph >300 MeCN 11 Me 4-MeO-Ph 298-300 CHCl3-MeCN 12 Et H 249-251 MeCN 13 Et Me 246-247 CHCl3-EtOH 14 Et Et 239-240 EtOH 15 Et . n-Pr 222-223 MeCN 16 Et i-Pr 288-289 MeCN 17 Et c-Pr 266-268 MeCN 18 Et 2-Me-c-Pr 285-287 EtOH 19 Et n-Bu 223-225 MeCN 20 Et i-Bu 227-229 MeCN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梏（210Χ 297.公筇） 34 3 9 8 9 1 486479 A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印11

表，9 實例編號 R1 R2 M.p. (°C) 再结晶用溶劑 21 Et c-Bu 271-272 EtOH 22 Et 正戊基.： 216-218 MeCN 23 Et :環己基；.： 295-296 CHCl3-MeCN 24 Et 環己基-CH2 - 235-237 EtOH 25 Et 3-環己烯基 281-282 EtOH · 26 Et Ph 289-290 EtOH 27 Et 3-F-Ph >300 EtOH 28 Et 4-F-Ph >300 EtOH 29 Et 3-Cl-Ph >300 CHCl3-MeOH 30 Et 4-Cl-Ph >300 EtOH 31 Et 3-Me-Ph 290-291 CHCl3-EtOH 32 Et 4-Me-Ph >300 EtOH 33 Et 4-MeO-Ph >300 CHC13-EtOH 34 n-Pr Me 252-254 EtOH 35 n»Pr Et 216-218 MeCN 36 n-Pr i_Pr 273-274 MeCN 37 n-Pr c-Pr 234-236 MeCN 38 n-Pr Ph 284-285 EtOH 39 n-Pr 3-F-Ph >300 EtOH 40 n-Pr 4-F-Ph >300 EtOH 41 i-Pr Me 266-267 EtOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 έ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4%格（210Χ29Β>^ ) 35 3 9 8 9 1 486479 A7 137 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表10 實例編號 R1 R2 M.p· (°C) 再结晶用溶劑 42 i-Pr Et 247-249 MeCN 43 i-Pr i-Pr 265-267 MeCN 44 i-Pr c-Pr 276-278 EtOH 45 i-Pr Ph 280-281 EtOH 46 i-Pr. 3-F-Ph >300 EtOH 47 i-Pr 4-F-Ph >300 EtOH 48 c-Pr Et 233-236 MeCN 49 c-Pr n-Pr 217-219 MeCN 50 c-Pr i-Pr 268-269 MeCN 51 c-Pr c-Pr 242-245 MeCN 52 c-Pr Ph 281-282 EtOH 53 c-Pr 3-F-Ph >300 EtOH 54 c-Pr 4-F-Ph >300 EtOH 55 c-Pr 3-Cl-Ph >300 EtOH 56 c-Pr 4-Cl-Ph >300 EtOH 57 c-Pr 3-Me-Ph 274-276 EtOH 58 c-Pr 4-Me-Ph >300 EtOH 59 c-Pr 4-MeO-Ph 297-299 EtOH 60 異丙烯基 c-Pr 265-268 MeCN 61 乙烯基 c-Pr 250-252 MeCN % (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公泠） 36 3 9 89 1 486479 A7 B7 發明説明（37 )

表11 五 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 實例編號 R1 R2 M-p. (°C) 再结晶用溶劑 62 i-Pr 2-Cl-Ph 63 i~Pr 3-Cl-Ph 283-285 EtOH 64 i-Pr 4-Cl-Ph >300 EtOH 65 i-Pr 2-Br-Ph 66 i-Pr 3-Br-Ph >300 CHCl3_EtOH 67 i-Pr 4-Br-Ph >300 CHCl3-EtOH 68 i-Pr 2-Me-Ph >300 MeCN 69 i-Pr 3-Me-Ph 281霸283 MeCN 70 i-Pr 4-Me-Ph 293-294 EtOH 71 i-Pr 3-MeO-Ph 202-204 MeCN 72 i-Pr 3-CF3-Ph 258-261 EtOH 73 i-Pr n-Pr 217-219 MeCN 74 n-Bu Ph 264-266 MeCN 75 i-Bu Ph 281-283 MeCN 76 t-Bu Ph 294-296 MeCN 77 環己S Ph 276-277 MeCN 78 CH2OCH3 Ph 79 Ph Ph >300 , DMF 80 2-Cl-Ph Ph >300 CHCl3-EtOH 81 3 - Cl-:Ph Ph >300 DMF 82 4-Cl-Ph Ph >300 DMF (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（210X 297公筇） 37 3 9 8 9 1 486479 A 7 B7 五、發明説明（38 ) 表^ 12

實例編號 R1 R2 M.p. (°C) 再结晶用溶劑 83 4-Me-Ph Ph >300 DMF 84 3-吡啶基丨 Ph >300 CHCl3-EtOH 85 2-咲喃基 Ph >300 EtOH 窨例86 3-(5 -甲基-1, 2, 4 -fli 二唑-3- 基）-5-(3 -甲氧苯基）- 1 , 6-萘啶-2 (1H)-酮之製法： 添加Ν, Ν’-羰基二眯唑（2·43克）至含乙酸（0·90克）之 D M F (1 0 0毫升）溶液中，混合物於7 0 1C下搅拌3小時。在溶 液中添加依實例1(1)所述之相同方法製備之1, 2 -二氫-5- (3 -甲氧苯基）-2 -氧代-1 , 6 -萘啶-3 -偕胺肟（3 · 1 0克），混 合物於70¾下攪拌2小時後，於1301C下攪拌1小時。反應 混合物減壓濃縮至乾，加水至殘質中，過滤分離沈澱晶體 ，依序以水、異丙醇與二異丙醚洗滌後，乾燥。所得晶體 經矽膠管柱層析，K氯仿-甲醇（50: 1)溶離。所得晶體自 氯仿-乙醇中再结晶，產生標題化合物（2 . 2 2克）之無色晶 體。in.P.286-2881C。標題化合物之塩酸塩，in.p.281-282 C (自乙醇中再結晶）。 當例87 g 1 7 2 依實例86之相同方式，由對應之起始物反應，產生實 例87至172之化合物，示於表13至17中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝·

、1T 經滴部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公犮） 38 3 9 8 9 1 486479 Α7 Β7 、 五

發明説明（39 ) .表13 R2 N—00cCnAri I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Η 實施編號 R1 R2 M.p. (°C) 再结晶用溶_~ 87 Me 2-F-Ph 287-288 Et0H-i-Pr20 88 Me 2-Cl-Ph 262-264 CHCl3-MeOH 89 Me 2-Me-Ph 244-245 MeCN 90 Me 2-MeO-Ph 260-262 MeCN 91 Me 2-呋喃基.、 291-294 MeOH 92 Me 2-¾吩基 >300 CHCl3-Me〇H 93 Me 3-噬吩基 292-294 MeCN 94 Me 4-吡啶基. 々300 、〆 ' EtOH-i-Pr20 95 Et 2-F-Ph 235-236 EtOH-i-Pr20 96 Et 2-Cl-Ph 167-168 EtOH 97 Et 2-Me-Ph 221-222 EtOH 98 Et 2-MeO-Ph 229-230 Et0H-I-Pr20 99 Et 3-MeO-Ph 246-247 EtOH 100 Et 1-萘基 248-250 MeCN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、v'〆 it 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枋（210X2Q7公#) 39 3 9 8 9 1 486479 Λ7 B7 五、發明説明（40 ) 表14 經漓部中央標準局貝工消費合作社印製

實例編號 R1 R2 Μ·ρ· (°C) 再结晶用溶劑~ 101 Et 2-萘基 231-233 MeCN 102 Et 2-呋哺基 278-280 CHCl3-MeCN 103 Et 2-趣吩基 291-294 CHCl3-MeCN 104 Et 5-C1-2-ax吩基 280-281 CHCl3-EtOH 105 Et · 3-噬吩基 >300 EtOH 106 Et 3-¾唆基 292-293 EtOH 107 Et 4-吡啶基 >300 CHCl3-MeOH 108 n-Pr 2-F-Ph 242-243 MeCN 109 n-Pr 2-呋喃基 264-266 EtOH 110 n-Pr 2-噬吩基f 269-271 EtOH 111 n-Pr 3-噬吩基 296-297 EtOH 112 i-Pr 2-F-Ph 265-267 MeCN 113 i-Pr 2-呋喃基 274-276 EtOH 114 i-Pr 2 -1*吩基 273-275 MeCN 115 i-Pr 3-癌吩基η 297-299 EtOH 116 c-Pr 2—F—Ph 133-135 MeCN 117 c-Pr 2-Cl-Ph 270-272 MeCN 118 c-Pr 2-Me-Ph 265-267 MeCN 119 c-Pr 2-MeO-Ph 175-177 MeCN 120 c-Pr 3-MeO-Ph 146-148 EtOH 121 c-Pr 2-咲喃基 280-282 CHCl3-EtOH 122 c-Pr 2-¾吩基：： >300 CHCl3-EtOH 123 c-Pr 3-噬吩基· 289-290 EtOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210/ 297，公犮） 40 3 9 8 9 1 486479

7 7 A B /{ ? 經齊部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41) 表 15 ,r::t 實例缤號 R1 R2 Μ·ρ· (°C) 再结晶用溶劑 124 n-Pr 2-Cl-Ph 213-215 MeCN 125 n-Pr 3-Cl-Ph 298-300 EtOH 126 n-Pr 4-Cl-Ph >300 EtOH 127 Me 2-Br-Ph 270-273 MeCN 128 Et . 2-Br-Ph 149-151 MeCN 129 c-Pr 2-Br-Ph 260-262 MeCN 130 n-Pr 2-Br-Ph 293-296 MeCN 131 Me 3 - Bit-Ph >300 CHCl3-EtOH 132 Et 3-Br-Ph >300 EtOH 133 c-Pr 3-Br-Ph >300 CHC13 - EtOH 134、 n-Pr 3-Br-Ph >300 CHCl3-EtOH 135 Me 4一Br-Ph >300 CHC13 - EtOH 136 Et 4-Br-Ph >300 EtOH 137 c-Pr 4-Br-Ph >300 CHCl3-EtOH 138 n-Pr 4-Br-Ph >300 CHCl3-EtOH 139 n-Pr 2-Me-Ph 208-210 MeCN 140 n-Pr 3-Me-Ph 226-228 MeCN 141 n-Pr 4-Me-Ph 253-255 MeCN 142 Me 2-OH-Ph 143 Et 2-OH-Ph 144 Me 3-OH-Ph >300 Et0H-H20 145 Et 3-OH-Ph 146 Me 4-OH-Ph (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 41 (修正頁） 39891 486479 A7 B7 五、發明説明（ 42 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

表16 實例編號 R1 R2 M.p· (°C) 再结晶用溶劑 147 Et 4-OH-Ph 148 n-Pr 2-MeO-Ph 193-194 MeCN 149 n-Pr 3-MeO-Ph 239-241 MeCN 150 Me 3-CF3-Ph >300 CHCl3-EtOH 151 Et . 3-CF3-Ph >300 EtOH 152 c-Pr 3-CF3-Ph >300 EtOH 153 n-Pr 3-CF3-Ph 286-288 EtOH 154 Me 4-CF3-Ph >300 CHCl3-EtOH 155 Et 4-CF3-Ph >300 EtOH 156 c-Pr 4-CF3-Ph >300 CHCl3-EtOH 157 Me 3-CF30-Ph >300 EtOH 158 Et 3-CF30-Ph 271-273 MeCN 159 c_Pr 3-CF30-Ph 237-239 MeCN 160 Me 4-CF30-Ph 161 Et 4-CF30-Ph >300 EtOH 162 c-Pr 4-CF30-Ph >300 EtOH 163 Me n-Pr 269-271 MeCN 164 Me i-Pr 292-294 MeCN 165 Me c-Pr >300 MeCN 166 Me n-Bu 232-233 MeCN (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（210X29?公餘） 3 9 8·打 486479 A7 B7 五、發明說明（43 修正補充 a

表1 實例編號 R1 R2 M.p· (°C) 再结晶兩溶劑 167 n-Pr n-Bu 220-222 MeCN 168 Me 環己基.. 283-286 MeCN 169 、cf3 Ph 170 ch2〇h Ph 280-283 CHC13 - Et〇H 171 2吩基 Ph >300 CHC1 广 Et〇H 172 3-呋喃基 Ph >300 EtOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 窨例1 7 3 3-(3 -乙基-1， 2, 4-嗅二哩-5-基）-5-(2-¾ 吩基）-1， 6'察啶，2 (1H) - _之製法： ....... —·添加N ,1 ’ -续基二眯唑（3 · 4 1克)至含1「2 -二氧〜5二（ 2-®吩基）-2 -氧代-1, 6*萘啶-3-羧酯（3.81克）之DMF(50 毫升）溶液中，混合物於70¾下授拌4小時。在溶疲中添加 丙酸偕胺肟（1 . 8 5克），混合物於7 0 Ό下授拌1小時後，於 130C下授拌2小時。反應混合物減壓濃縮至乾，加水至殘 質中，過涟分離沈澱之晶體，依序以水、異丙醇及二異丙 S洗滌，乾燥。所得晶體经矽膠管柱層析，Μ氛仿-甲醇（ 50 : 1)溶離。所得晶體自氯仿-乙醇中再结晶，產生標題化 合物（2 · 6 0克）之無色晶體。m · ρ · 2 6 5 - 2 6 8它。 管例 1745 3 07 依實例173之相同方式，由對應之起始物反應，產生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 43 (修正頁） 39891 486479 Λ7 B7 五、發明説明（44 ) 實例174至307化合物，示於表18至24。 經滴部中央標準局貝工消费合作社印製

實例編號 R1 R2 M.p. (°C) 再结晶用溶劑· 174 Me Me >300 EtOH 175 Me Ph >300 EtOH 176 Me 2-F-Ph >300 EtOH 177 Me 3-F-Ph >300 EtOH 178 Me 4-F-Ph >300 EtOH 179 Me 2-Cl-Ph 263-265 MeCN 180 Me 3-Cl-Ph >300 CHCl3-EtOH 181 Me 4-Cl-Ph >300 CHCl3-EtOH 182 Me 2-Me-Ph 266-267 MeCN 183 Me * 3-Me-Ph 286-287 EtOH 184 Me 4-Me-Ph >300 EtOH 185 Me 2-MeO-Ph >300 MeCN 186 Me 3-MeO-Ph 276-278 EtOH 187 Me 4-MeO-Ph 287-289 EtOH 188 Me 2-呋喃基.、 - >300 EtOH 189 Me 2-1«吩基 >300 EtOH 190 ' Me 3-α吩基 294-295 MeCN 191 Et Me 259-260 EtOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R2 Ο-ίϊ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ 297公筇） 44 3 9 89 1 486479

A 五、發明説明（45 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

表19 實例編號 R1 .R2 M.p. (°C) 再结晶用溶劑· 广 192 Et n-Pr 202-204 MeCN 193 Et i-Pr 222-224 MeCN 194 Et c_Pr 255-257 MeCN 195 Et n-Bu 196-198 MeCN 196 Et · i-Bu 198-200 MeCN 197 Et 環己基 254-257 MeCN 198 Et Ph 276-277 EtOH 199 Et 2-F-Ph 242-243 EtOH-i-Pr20 200 Et 3-F-Ph >300 EtOH 201 Et 4-F-Ph >300 EtOH 202 Et 2-Cl-Ph 260-261 MeCN 203 Et 3-Cl-Ph >300 CHCl3-MeOH 204 Et 4-Cl-Ph >300 CHCl3-EtOH 205 Et 2-Me-Ph 245-246 MeCN 206 Et 3-Me-Ph 270-272 MeCN 207 Et 4-Me-Ph 267-269 EtOH 208 Et 2-MeO-Ph 225-226 MeCN 209 Et 3-MeO-Ph 250-252 MeCN 210 Et 4-MeO-Ph 266-268 EtOH 211 Et 2-呋喃基 254-256 EtOH 212 Et 3-DX吩基 286-288 EtOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂·— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4故格（21〇X 297公笳） 45 3 9 8 9 1 486479 修正 五、發明說明Ο ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

表20 實例編號 R1 R2 H.p. (°C) 再结晶甩溶劑 213 Et 4-吡啶基 >300 MeCN 214 n-Pr Me 217-218 EtOH 215 n-Pr c-Pr 201-202 MeCN 216 n-Pr Ph 224-225 EtOH 217 n-Pr . 2-F-Ph 220-221 EtOH 218 n-Pr 3 —F—Ph 259-261 EtOH' 219 n~Pr 4-F-Ph 261-263 EtOH 220 n-Pr 2-呋哺基 221-223 EtOH 221 n-Pr 2-¾吩基 225-227 EtOH 222 n-Pr 3-QS吩基 244-246 EtOH 223 i-Pr Me 244-245 EtOH 224 i-Pr c-Pr 275-277 MeCN 225 i-Pr Ph 273-275 MeCN 226 i-Pr 2-F-Ph 257-259 MeCN 227 i-Pr 3-F-Ph 297-299 EtOH 228 i-Pr 4-F-Ph 284-286 EtOH 229 • i-Pr 2-呋哺基 258-260 EtOH 230 i-Pr 吩基 260-262 EtOH 231 i-Pr 3-¾吩基 263-264 EtOH 232 c-Pr Me 251-253 MeCN ----------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 46 (修正頁) 39891 486479 A7 137 經滴部中央標準局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（47 )

表21 實例編號 R1 R2 M.p. (°C) 再结晶用溶劑Λ 233 c-Pr i-Pr 224-227 MeCN 234 c-Pr c-Pr 241-243 MeCN 235 c-Pr Ph 278-280 EtOH 236 c-Pr 2-F-Ph 219-221 MeCN 237 c-Pr . 3-F-Ph 289-291 EtOH 238 c-Pr 4-F-Ph 298-300 EtOH 239 c-Pr 2-Cl-Ph 262-263 MeCN 240 c-Pr 3-Cl-Ph >300 EtOH 241 c-Pr 4-Cl-Ph >300 EtOH 242 c-Pr 2-Me-Ph 239-240 MeCN 243 c-Pr 3-Me-Ph 246-248 EtOH 244 c-Pr 4-Me-Ph >300 EtOH 245 c-Pr 2-呋喃基 277-278 EtOH 246 c-Pr :2-¾吩基 ： :281 -282 EtOH 247 c-Pr 3 -1*吩基丨 ,280-281 EtOH 248 n-Pr 3-Cl-Ph 293-295 MeCN 249 i-Pr 3-Cl-Ph >300 EtOH 250 n-Pr 4-Cl-Ph 287-289 MeCN 251 i-Pr 4-Cl-Ph >300 EtOH 252 Me 2—Br*—Ph 275-278 MeCN 253 Et 2—Bit—Ph 254-255 MeCN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝. 、-口 it 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210X297公疗） 47 39 89 1 486479 A7 B7 ~48 五、發明説明（） 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 表22 實铜編鉍 R1 R2 M.p. (°C) 再结晶用溶劑^ 254 c-Pr 2-Br-Ph 259-261 MeCN 255 n-Pr 2-Br-Ph 226-229 MeCN 256 i-Pr 2-Br-Ph 238-239 MeCN 257 Me 3—Bit—Ph >300 CHCl3-EtOH 258 Et . 3-Br-Ph >300 EtOH 259 c一Pr 3-Br-Ph >300 EtOH 260 n-Pr 3-Br-Ph >300 EtOH 261 i-Pr 3-Br-Ph >300 EtOH 262 Me 4-Br-Ph >300 CHCl3-EtOH 263 Et 4-Br-Ph >300 MeCN 264 c-Pr 4-Br-Ph >300 EtOH 265 n-Pr 4-Br-Ph >300 EtOH 266 i-Pr 4-Br-Ph >300 EtOH 267 n-Pr 2-Me-Ph 228-230 MeCN 268 i-Pr 2-Me-Ph 223-226 MeCN 269 n-Pr 3-Me-Ph 220-221 MeCN 270 i-Pr 3-Me-Ph 247-249 MeCN 271 n-Pr 4-Me-Ph 252-253 MeCN 272 i-Pr 4-Me-Ph >300 MeCN 273 Me 2-OH-Ph (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 210Χ2^:'>« ) Τ9ΤΌΤ 486479 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（49 )

表23 實例編號 R1 R2 M.p. (°C) 再结晶用溶劑 274 Et 2-OH-Ph 275 Me 3-OH-Ph 276 Et 3-OH-Ph 277 Me 4-OH-Ph 278 Et . 4-OH-Ph 279 n-Pr 2-MeO-Ph 220-222 MeCN 280 i-Pr 2-MeO-Ph 267-269 MeCN 281 n-Pr 3-MeO-Ph 219-220 MeCN 282 i-Pr 3-MeO-Ph 225-226 MeCN 283 n-Pr 4-MeO-Ph 220-222 MeCN 284 i-Pr 4-MeO-Ph 272-274 MeCN 285 Me 3-CF3-Ph >300 EtOH 286 Et 3-CF3-Ph >300 EtOH 287 c-Pr 3-CF3-Ph 288-290 EtOH 288 Me 4-CF3-Ph >300 EtOH 289 Me 3-CF30-Ph >300 EtOH 290 Et 3-CF30-Ph 293-295 MeCN 291 c-Pr 3-CF30-Ph 252-254 MeCN 292 Et 4-CF30-Ph 279-281 EtOH 293 c-Pr 4-CF30-Ph 279-281 MeCN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4ML格（210X 297公垃） 4g 3 9 8 9 1 486479 A7 B7 五、發明説明（50 )

表24 實例編號 R1 R2 M.p· (°C) 再结晶用溶劑 294 Me n-Pr 242-244 MeCN 295 c-Pr n-Pr 204-205 MeCN 296 Me c-Pr >300 EtOH 297 Ph Ph >300 CHCl3-EtOH 298 2-Cl-Ph Ph >300 CHCl3-EtOH 299 3-Cl-Ph Ph 263-265 DMF 300 4-Cl-Ph Ph >300 DMF 301 2-Me-Ph Ph >300 EtOH 302 3-Me-Ph Ph 266-267 CHCl3-EtOH 303 4-Me-Ph Ph 286-287 CHCl3-EtOH 304 2-吡啶基、 Ph >300 EtOH 305 3-吡啶基 Ph >300 EtOH 306 4-¾¾ 基 Ph >300 EtOH 307 2-¾吩基 Ph >300 EtOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、1 4 經漪部中央標準局員工消f合作社印製 啻例308 3-(5 -乙基-1, 3, 4-Bf 二 _ 基）-5-(2-πΧ 吩基）-1， 6 -萘啶-2UH) -麵之製法： (1)取含1, 2 -二氫- 5- (2-¾吩基）-2 -氧代-1, 6 -萘啶 -3 -羧酸（1·36克）與N, H’-羰基二咪唑（1.22克）之DMF(50 毫升）溶液於70C下授拌4小時。在溶液中添加丙醯肼（〇· 53克），混合物於701C下授拌2小時。反應混合物減壓湄縮 至乾，添加異丙醇至殘質中，過漶分離沈澱晶體。依序Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4AL彳Μ' 210Χ?97公筇） 50 39 8 9 1 486479 Μ Β7 五、發明説明（51 ) 異丙醇及二異丙醚洗滌產物，乾燥，產生1, 2 -二氫-N’- 丙醯基- 5- (2-¾吩基）-2 -氧代-1, 6 -萘啶-3-甲醯肼（1· 2 1克）之黃色晶體。此化合物未再純化即用於下一個反應 Ο (2)於冰冷却下，滴加偶氮二羧酸二乙酯（1·〇4克）至 含上述甲醯肼（1.09克）、三苯膦（1.57克）及三乙胺（1.06 克）之四氫呋喃（THF)(50毫升）懸浮液中。混合物於70它下 攪拌4小時。冷却後，加水至混合物中，混合物減壓濃縮， 添加異丙醇至殘質中。過滤分離沈澱晶體，乾燥。所得晶 體經矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇（50:1)溶離。晶體自乙 醇中再結晶，得到標題化合物（0 · 2 1克）無色晶體。m · P · > 3 00 TC 〇 啻例 3 09^3 68 依實例308之相同方式，由對應之起始物反應，產生 實例309至368化合物，示於表25至27中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 I# 經滴部中央標準局負工消f合作社印t 3 9 8 9 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^彳M 210X2W.公玷） 486479 Α7 Β7 五 發明説明（52 ) 表25

經滴部中央標準局員工消费合作社印製

Η f例編號 R1 R2 M.p· (°C) 再结晶用溶劑 309 Me Me >300 MeCN 310 Et Me 258-259 EtOH. 311 Et Ph 258-259 MeCN 312 n-Pr Me 209-210 MeCN 313 i-Pr Me 250-251 EtOH 314 c-Pr Me >300 EtOH 315 Me 3—F—Ph >300 CHCl3-Et〇H 316 Et 3-F-Ph >300 EtOH 317 c-Pr 3-F-Ph 288-290 EtOH 318 n-Pr 3-F-Ph 277-279 EtOH 319 i-Pr 3-F-Ph 241-243 MeCN 320 Me 3-Br-Ph 246-248 EtOH 321 Et 3-Br-Ph 292-293 CHCl3-EtOH 322 c-Pr 3-Br-Ph >300 MeCN 323 Et 4—Bir—Ph >300 EtOH 324 c-Pr 4-Br-Ph >300 CHCl3-EtOH 325 c-Pr 2-Me-Ph 283-285 MeCN 326 Me 3-Me-Ph >300 EtOH 327 Et 3-Me-Ph 258-260 MeCN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,ιτ 本纸張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4ML彳Μ 210Χ 297公筇 52 3 9 8 9 1 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 486479 A7 B7 五、發明説明（5 3 ) 表26

實例編號 R1 R2 M.p. (°C) 再结晶用溶劑* 328 c-Pr 3-Me-Ph 244-246 MeCN 329 n-Pr 3-Me-Ph 233-235 MeCN 330 i-Pr 3-Me-Ph 187-189 MeCN 331 Me 4-Me-Ph >300 CHCl3-EtOH 332 Et 4-Me-Ph >300 EtOH 333 c-Pr 4-Me-Ph >300 EtOH 334 n-Pr 4-Me-Ph >300 EtOH 335 i-Pr 4-Me-Ph >300 EtOH 336 Me 2-OH-Ph 337 Et 2-OH-Ph 338 Me 3-OH-Ph 339 Et 3-OH-Ph 340 Me 4-OH-Ph 341 Et 4-OH-Ph 342 Et 2-MeO-Ph 267-269 MeCN 343 Me 3-MeO-Ph >300 EtOH 344 Et 3-MeO-Ph 272-273 MeCN 345 c-Pr 3-MeO-Ph 294-296 MeCN 346 n-Pr 3-MeO-Ph 199-201 MeCN 347 i-Pr 3-MeO-Ph 228-230 MeCN 348 Me 2-¾吩基 >300 CHCl3-EtOH 349 c-Pr . 2 - BX吩基 >300 EtOH 350 n-Pr 2-¾吩基 292-294 EtOH 本纸張尺度適用中國國家榀皁（CNS ) Λ4^格（210 X 297.公龄） 3 9 89 1

486479

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

表27 實例编號 R1 R2 M.p. (°C) 再结晶用溶劑 351 i-Pr 2-噻吩基 293-296 EtOH 352 Me Ph >300 EtOH 353 c-Pr Ph >300 MeCN 354 n-Pr Ph >300 MeCN 355 n-Bu Ph 281-283 MeCN 356 環己基 Ph 251-253 MeCN 357 Ph Ph >300 DMF 358 2-Cl-Ph Ph >300 CHCl3-EtOH 359 3-Cl-Ph Ph >300 DMF 360 4-Cl-Ph Ph >300 DMF 361 2-Me-Ph Ph >300 EtOK 362 3-Me-Ph Ph >300 CHCl3-EtOH 363 4-Me-Ph Ph >300 CHCl「EtOH 364 •2-吡啶基 Ph >300 CHCl3-EtOH 365 3-吡啶基 Ph >300 CHC1疒EtOH 366 4-吡啶基 Ph >300 CHCl3-EtOH 367 2-®吩基 Ph >300 CHC1 广 Et〇H 368 吩基 Ph >300 EtOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 會 訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 54 (修正頁) 39891 486479 經滴部中央標隼局員工消费合作社.印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 5 ) 啻例369 1, 2 -二氫-5-甲基-2 -氧代-1, 6 -萘啶-1, 3 -腈之製 法： (1) 取含乙醯基丙酬（41毫升）、Ν, Ν’-二甲基甲醯胺 二甲基縮醛（106.2毫升）與THF(200毫升）之混合物於室溫 下搜拌3小時。減壓蒸餾排除溶劑後，滴加殘質至下列溶 液中··取金屬納（13.8克）溶於乙醇（600毫升）中，添加氰基 乙醯胺（33.6克），混合物回流1小時。反應混合物經冰冷 却，過滹分離沈澱晶體。晶體溶於水（1升）中後，M3N塩 酸弱酸化。過滤分離沈澱晶體，自D M F -甲醇中再结晶，產 生5 -乙醯基-6 -甲基-1, 2 -二氫-2-氧代-3-吡啶腈（60克） 之無色晶體。πι.0.23010 (2) 取含上述腈（30克），N, N -二甲基甲醯胺二甲基縮 醛（25毫升）與DMF(150毫升）之溶液於室溫下攪拌一夜，過 滹分離沈澱晶體，以甲醇法滌後，乾燥。添加所得晶體及 乙酸銨（21.9克）至DMF( 3 00毫升）中，混合物於130¾下攪 拌3小時。反應混合物減壓濃縮，加水至殘質中，過漶分 離所得晶體，自DMF中再结晶，產生標題化合物（化合物編 號1)(25克）之無色晶體，ιη·Ρ·278υ。 依實例369之相同方式，由對應起始物反應，產生化 合物編號2至43化合物，示於表28至29。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· d 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4ML格（210Χ?97 :Ί 55 3 9 8 9 1 486479 Α7 Β7 五、發明説明（56 ) 表28 R2

I 經滴部中央標隼局貝工消费合作社印製 Η 化合物編號 R2 Μ·ρ. (°C) 2 Η >290 3 Et 268 4 n-Pr 259 5 i-Pr 283 6 c-Pr 276 7 2-Me-c-Pr 242 8 n-Bu 259 9 i-Bu 236 10 c-Bu 270 11 正戊基 265 12 環己基： >290 13 環己基-CH2 V 269 14 3-環己烯基: >290 15 Ph >290 16 2-F-Ph >290 17 3-F-Ph >290 18 4-F-Ph >290 19 2-Cl-Ph >290 20 3-Cl-Ph >290 21 4-Cl-Ph >290 W 丨Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公筇） 56 39 89 1 486479 A7 B7 五、發明説明（57 ) 經漪部中央標隼局貝工消費合作社印製 表29 化合物編號 R2 M.p. (°C) 22 2-Br-Ph 291-294 23 3-Br-Ph 280-282 24 4-Br-Ph 25 2-Me-Ph >290 26 3-Me-Ph >290 27 4-Me-Ph >290 28 2-CF3-Ph 29 3-CF3-Ph 291-294 30 4-CF3-Ph >300 31 2-MeO-Ph 289 32 3-MeO-Ph >290 33 4-MeO-Ph 278 34 3-CF30-Ph 264-266 35 4-CF30-Ph >300 36 1-萘基 >290 37 2-萘基 ' . >290 38 2-呋喃基· >290 39 2-DS吩基 >290 40 5-C1-2-1« 吩基： >290 41 3-傻吩基 >290 42 3-吡啶基f >290 43 4-吡啶基 285 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) Φ Λ1Τ 4 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梠（2丨0X 297.公筇） 57 3 9 8 9 1 486479 A7 B7 五、發明説明（58 ) 啻例37 0 1, 2 -二氫- 5- (2-1¾吩基）-2 -氧代-1, 6 -萘啶-3-羧酸 之製法： 取含1, 2 -二氫-5M2-DS吩基）-2 -氧代-1, 6 -萘啶- 3- 腈（10.0克）、乙醇（300毫升）與ION Na0H(300毫升）之混合 物回流一夜。冷却後，反應混合物Μ乙酸中和，過滤分離 沈澱晶體，依序Μ水、異丙醇及二異丙醚洗滌，然後乾燥 ，產生標題化合物（化合物編號44)(10.5克）之淺黃色晶體 ,in · p · 2 7 8 Ό 〇 依實例370之相同方式，由對應之起始物反應，產生 化合物編號45至86之化合物，示於表30至31。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4坭枋（210χ297 :Μί ) 58 39 89 1 486479 ΡκΊ Β7五、發明説明（） 表30 COOH 0

.經濟部中央標準局員工消f合作社印製 Η 化合物編號 R2 M.p. (°C) 45 Η 246 46 Me 273 47 Et 268 48 n-Pr >290 49 i-Pr >290 50 c-Pr >290 51 2-Me-c-Pr 286 52 n-Bu 248 53 i-Bu 259 54 c-Bu >290 55 正戊基 263 56 環己基 >290 57 環己基-CH2 >290 58 3-環己烯基 >290 59 Ph >290 60 2-F-Ph >290 61 3—F—Ph >290 62 4—F—Ph >290 63 2-Cl-Ph >290 64 3-Cl-Ph >290 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

Γ'訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規估（210x 公兌） •5^ ^9-891 486479 Λ7 Β7 五、發明説明（6()) _經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表31 化合物編號， R2 M.p. (°C) 65 4-Cl-Ph >290 66 2-Br-Ph 288-291 67 3-Br-Ph >300 68 4-Br-Ph >300 69 2-Me-Ph >290 70 3-Me-Ph >290 71 4-Me-Ph >290 72 2-CF3-Ph 73 3-CF3-Ph 275-278 74 4-CF3-Ph >300 75 2-MeO-Ph 286 76 3-MeO-Ph >290 77 4-MeO-Ph >290 78 3-CF30-Ph 265-268 79 4-CF30-Ph >300 80 1-萘基： >290 81 2-萘基 >290 82 2-呋喃基 >290 83 5 一 C1_2-i® 吩基： >290 84 3H*吩基； >290 85 3-吡啶基 >290 86 4-吡啶基 >290 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297*轱） 486479 Λ7 B7 五、發明説明（61 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 靱 1 膠 囊 ♦ • 3- (5 -甲基- 1 , 2 $ 4- η μ Β弓 二 唑 -3 -基）-5 - (3 -甲氧苯基）-1 $ 6- 萘 啶 -2 (1H) -嗣 5克 玉 米 澱 粉 57克 乳 糖 10克 結 晶 纖 維 素 25克 羥 丙 基 纖 維 素 2克 輕 矽 酸 酐 0 · 5克 硬 脂 酸 鎂 0 · 5克 根 據 習 知 方 法 f 混 合 上 述 成 份並 捏 拌 形成 顆粒 ,填入 1 0 0 0 個 明 膠 囊 中 % 產 生 膠 囊 製 劑 (各 100 毫 克）〇 製 劑 2 錠 劑 • ♦ 3- (5 -甲基- 1 , 2 t 4- nUtf n弓 二 唑 -3 _ 基）-5 - (3 -甲氧苯基）-1 > 6 _ 萘 啶 - 1 (1H) -酮 5克 玉 米 澱 粉 20克 乳 糖 30克 羥 丙 基 纖 維 素 5克 低 取 代 之 羥 丙 基 纖 維 素 10克 根 據 習 知 方 法 f 混 合 上 述 成 份並 捏 拌 ,添 加輕 矽酸酐 與 硬 脂 酸 鎂 9 混 合 物 製 成 錠 劑 9 產生 各 含 5毫克活性成份 之 錠 劑 〇 m 劑 3 衣 .1， . ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標皁（CNS ) Λ4規怡（210X297公玷） 。Λ 1 61 39891 486479 Λ7 H7 五、發明説明（62 ) 散劑： 3-(5 -甲基-1, 2, 4 -B等二嗤-3-基）-5- (3-甲氧苯基）-1, 6-萘啶- 2(1H)_酮 5克 玉米澱粉 173克 乳糖 300克 羥丙基纖維素 20克 根據習知方法，混合上述成份並捏拌，磨粉，添加輕 矽酸酐（適量），產生50份研製劑。 丁業用涂 本發明化合物對笨并二氮雜箪受體具有高度選擇性親 和力，適用為對苯并二氮雜箪受體作用之藥物。雖然有些 本發明化合物具有促效性質，但本發明化合物特別適用為 逆向促效劑。具有逆向促效性質之化合物應可用於臨床領 域，其完全不同於彼等促效劑，例如··作用精神興奮劑藥 物或治療老年痴呆症或阿茲海默氏症之記憶障礙。 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4规枱（210X2^:M6 ) 6 2 3 9 89 1

Claims (1)

1. 486479 JL H3 第87110767號專利，里Jt.寨一―.一 ί ! 、 ,；1·^ Td '申請專利範圍修_ % 泰 -------------一一1 --- (9 j 年3月7曰) 1· 一種下式（1)之5-取代曙二唑基-1，6·萘啶酮衍生物： Γ I.補充 聲

   (I) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 其中Het爲噚二唑基， R1爲氫原子、CVC6烷基、（：3-<：6環烷基、C2-C6烯基、羥 基烷基、可經1個鹵原子或烷基取代之苯基、或 含有1個氮原子、氧原子、或硫原子雜原子之5-至6-員雜芳基， 及 R2爲氫原子、〇VC6烷基、C3-C6環烷基、甲基-0：3-(：6環 烷基、C3-C6環烷基甲基、C5-C6環烯基.、可經1個鹵原子、 烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、或三氟甲氧基取 代之苯基或萘基、或含有1個氮原子、氧原子、或硫原子雜原 子之5-至6-員雜芳基，該雜芳基可經1個鹵原子取代， 或其醫藥上可接受之酸加成塩。 2.如申請專利範圍第1項之5-取代噚二唑基-I，6-萘啶-2(1H)-嗣衍生物，其中R1爲CV C3烷基、C3-C4環烷基、C2- C3、烯基、 或羥基-CVC3烷基，且R2爲氫原子、C4烷基、C3- <：6環烷 基、可經1個鹵原子、烷基、三氟甲基、羥基、C^-Cs 烷氧基、或三氟甲氧基取代之苯基或萘基、或含有1個氮原子、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（ 210 X 297公釐） 1 39891 486479 ji 氧原子、或硫原子雜原子之s_至6_員雜芳基，該雜芳基可經i 個鹵原子取代’或其醫藥上可接受之酸加成塩。 3·如申請專利範圍第1項之5-取代_3-噚二唑基“，“萘啶-2(1H)-酮衍生物，其中：^爲Cl- c3烷基、C3- C4環烷基、或羥基^厂^ 烷基，且R2爲氫原子、cv C3烷基、c3- C4環烷基、可經1 個鹵原子、烷基、三氟甲基、羥基、Cl-c3烷氧基 '或三 氟甲氧基取代之苯基、或含有1個氮原子、氧原子、或硫原子 雜原子之5-至6-員雜芳基，該雜芳基可經i個鹵原子取代，或 其醫藥上可接受之酸加成塩。 4·如申請專利範圍第1項之5_取代-3-噚二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物，係選自下列化合物或其醫藥上可接受之酸加成塩： 3-(5-乙基-1，2,4-噚二唑基）-5-(2-甲基環丙基）-1,6-萘啶 -2(1H)-酮， 3-(5-甲基-1，2,4-噚 2(1H)-酮， 3-(5-甲基-1，2,4-噚 2(1H)-酮， 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 :唑-3·基）-5-(2-甲基苯基）-1，6-萘啶-•哗-3-基）-5-(4 -甲氧苯基）-1，6 -奈陡_ :唑-3-基）-S-(2_噻吩基）-1，6-萘啶-:唑-3-基）-5-(4-吼啶基）·1，6-萘啶-:唑-5-基）-5-甲基-1,6-萘啶-2(1Η)-二唑-5-基）-5-(3-氟苯基）-1，6-萘啶- 3-(5 -乙基-1，2,4 -曙 2(1H)-酮， 3-(5-甲基-1，2,4-噚 2(1H)-酮， 3-(3-乙基-1，2,4-噚 酮， 3-(3-乙基-1，2,4-瞟 ^纸K度適用中國國家標準(21() X 297公釐） 486479 ____ _ H3_ 2(1H)-酮， 3-(3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）-5-(3-甲基苯基）-l，6-萘啶-2(1H)-酮， 3-(3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）-5-(3-甲氧苯基）-1，6-萘啶-2(1H)·酮， 3-(3-乙基-1，2,4-曙二唑-5-基）-5-(4-甲氧苯基）-1，6-萘啶-2(1H)-酮， 3-(3-乙基-1，2,4-噚二唑-5-基）-5-(4-¾ 啶基-1,6-萘啶-2(1H)-酮，及 3-(3-環丙基-i，2,4-噚二唑-5-基）-5-(3-噻吩基）-1，6-萘啶-2(1H)-酮。 5·如申請專利範圍第1項之5-取代-3-噚二唑基-I，6-萘啶_2(1H)_ 酮衍生物，係3-(5-甲基-1，2,4-噚二唑-3-基）-5-(3-甲氧苯基）-I，6-萘啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之酸加成塩。 6· —種作用於苯并二氮雜草受體之醫藥組合物，包括如申請專利 範圍第1至5項中任一項所示之化合物與醫藥上可接受之載體 或稀釋劑之混合物。 7· —種式（I，）之1,6-萘啶-2(1以_酮衍生物： 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   (I.) 其中R爲氰基、羧基、（^-(^烷氧羰基、或可經選自烷 基' 烷氧基、氰基、及硝基取代基取代之苄氧羰基，且 …爲C5-C6環烯基、可經1個鹵原子、Ci-q烷基、三氟甲 基、羥基' Ci-q烷氧基、或三氟甲氧基取代之苯基或萘基。 本紙張尺度適用中 國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 39891